JP2019510039A - 新規組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、１つ以上の認知症に関連する障害の予防方法または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む方法、ならびに（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年３月２８日に出願された米国仮特許出願番号第６２／３１４,３１４号の優先権および利益を主張する（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
技術分野
本発明は、（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、例えば、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本明細書に記載の置換複素環縮合γカルボリン、および（ｉｉ）環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−オン化合物を、認知症に関連する１つ以上の障害（行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害を含む）の予防または治療のため、または、例えば統合失調症もしくは認知症における認知の亢進のための、組合せ（連続的または同時）で、または固定用量組合せの形態で使用することに関する。
認知症は、記憶、理性、判断および行動に影響する認知能力の喪失によって特徴付けられる障害である。認知症の初期段階で、個人の年齢および教育に基づいて予測されるものを超えるが、日常活動を妨げるほどには顕著ではない認知障害である、軽度認知障害（ＭＣＩ、初発認知症または孤立性記憶障害（isolated memory impairment）としても知られる）を経験する人もいる。この人たちは年間約１０％〜１５％の割合で推定アルツハイマー病まで進行する傾向があることが、研究により示唆された。アルツハイマー病は、認知症の最も一般的なタイプであり、記憶、知覚、理性、判断、情報処理、感情的行動、人格ならびに社会的および職業的機能を破壊する不可逆進行性神経変性疾患である。現在、５４０万人のアメリカ人がアルツハイマー病を抱えて生きていると考えられ、全世界で約３６００万人がアルツハイマー病または他の認知症を抱えて生きていると考えられる。
現在、認知症の治療法または標準的処置は存在しない。利用可能な処置は、対症療法であり、事実上症候性であり、疾患の認知症状を管理し、その進行を遅らせる目的のものである。米国で承認されたアルツハイマー病処置用薬物は、一般的に認知症を処置するためにも使用され、当該薬物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばタクリン、リバスチグミン（イクセロン）、ドネペジル（アリセプト）およびガランタミン（ラザダイン、後にレミニールと呼ばれる））およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン（ナメンダ））を含む。これらの薬物は、精神的機能（例えば記憶、注意力、社会的相互行為、論理的能力、言語能力および日常生活活動実行能力）を改善するが、しばしば、胃の不調、下痢、悪心、嘔吐、筋痙攣、疲労、入眠困難もしくは睡眠困難または過剰な眠気、うつ病、徐脈および他の副作用を含む副作用を生じる。さらに、これらの薬物は、認知症に一般的な情動症状および／または他の行動障害、例えば気分変動、激越、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、および妄想性障害を処置しない。事実、アルツハイマー病の承認薬であって認知症にもよく使われるメマンチンは、一般的に、精神神経機能に対して、特に激越／攻撃性、パラノイアまたは幻覚に対して幾らかの副作用を有し得ることが、幾つかの研究で示されている。これらの処置されない、時々悪化する行動障害は、しばしば、患者が社会に戻るのを阻み、さらに介護者を悩ませ、最終的に患者の施設収容に至る。認知症、特にアルツハイマー病における攻撃性および精神病を制御するために、抗精神病薬が用いられる。しかし、抗精神病薬、例えばハロペリドール、リスペリドンおよびクエチアピンは、錐体外路副作用（アキネジアまたはアカシジア）、骨髄抑制、発作、起立性低血圧症、不眠、鎮静、傾眠および体重増加を含む深刻な副作用に関連している。多くの非定型抗精神病薬はまた、心不全のリスクが高い。従って、抗コリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせたこれらの抗精神病薬の使用は、望ましくない。
行動障害および気分障害に加えて、多くの認知症患者、特に疾患のより深刻な段階にある患者はまた、一般的に睡眠障害を経験し、患者は、入眠困難または睡眠維持困難の何れかを有するか、または睡眠−覚醒サイクル／パターンの変化を経験する。これらの患者はまた、午後遅くや夕方に、不穏や激越を感じることがある（しばしば「日暮れ時兆候」と呼ばれる）。事実、視交叉上核（ＳＣＮ）神経細胞集団の喪失が、アルツハイマー患者の認知症の段階と一致しているという証拠が、研究により示された。このＳＣＮ神経細胞集団の喪失は、併発する睡眠障害の根底にあるメラトニンリズムの観察された撹乱の原因のようである。テマゼパム（レストリル）、ゾルピデム（アンビエン）またはザレプロン（ソナタ）などの薬物、または鎮静抗鬱剤、例えばトラゾドン（デジレル、モリパキシン）は、不眠症を管理するのに有用であるかもしれないが、これらの薬物によって引き起こされる眠気や精神運動機能低下に起因して陥る関連リスクに加えて、これらの薬物が睡眠の質を改善できないことから、これらの薬物は、認知症、特にアルツハイマー病の患者に望ましくない。
特に、認知症の後期には、患者は精神病に罹患し得る。精神病は、しばしば、若い人々における統合失調症に関連するが、認知症の人々は、該疾患が進行するにしたがって、激越から、パラノイア、妄想および幻覚などの精神病の陽性症状までの行動のスペクトラムを示し得る。該患者はまた、感情離脱、受動的な社会離脱および常同思考などの陰性症状、ならびに能動的社会回避、不安、緊張および身体的関心を含む全般的精神病理学の症状にも罹患し得る。これらの陰性症状は、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。まとめると、これらの残遺期症状は、現在市販されている多くの抗精神病薬によって十分に治療されておらず、したがって、より劇的な陽性または活動期症状が抗精神病薬によるコントロール下に置かれた場合に最も顕著である。
認知症およびそれに関連する障害の予防または処置のための、特に認知症または認知症に関連する精神病に罹患している患者における行動障害／気分障害（例えば、激越、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior））および睡眠障害を緩和するための、有効な治療レジームについて、依然として緊急の必要性がある。
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の処置に有用な、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５および特許文献６において、５−ＨＴ２Ａ受容体調節に関連する障害、例えば肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、および社会恐怖症の処置に有用な新規化合物として開示されている。特許文献７および特許文献８はまた、置換複素環縮合γカルボリンの合成方法、および、中枢神経系障害、例えば嗜癖行動および睡眠障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらのγカルボリンの使用を開示している。特許文献９および特許文献１０（それぞれ、出典明示により本明細書の一部を構成する）は、精神病とうつ病性障害の組合せ、および精神病またはパーキンソン病に罹患している患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のための、ならびに、認知症に関連する障害、特に行動障害もしくは気分障害、例えば激越、焦燥、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発、および認知症に関連する精神病および睡眠障害の治療のための、具体的な置換複素環縮合γカルボリンの使用を開示している。
ＰＤＥ１は、Ｃａ2+カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）であり、これらの環状ヌクレアーゼをそれらのそれぞれの不活性５'一リン酸（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することによって細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達をダウンレギュレートすることができる。ＰＤＥ１は、脳細胞、特に基底核または線条体として知られる脳領域でのシグナル伝達に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度を増加させ、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＰＤＥ１の活性化をもたらし、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを減少させる。ドパミンＤ１受容体活性化は、他方で、カルシウム依存性ヌクレオチドシクラーゼを活性化させ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを増加させる。これらの環状ヌクレオチドは、次にＤＡＲＰＰ−３２（ドパミンおよびｃＡＭＰ制御リン酸化タンパク質）およびｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ）および／またはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ）を活性化する。かくして、ＰＤＥ１の阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによってドパミンＤ１アゴニストの効果を強めることができ、同様に、ＰＤＥ１活性を阻害することによってドパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害することができる。特許文献１１（例えばＰＤＥ１阻害剤の開示について、出典明示により本明細書の一部を構成する）は、例えばＣＮＳ疾患または障害の発症リスクを有する個体におけるＣＮＳ疾患または障害の発症を予防するための、神経保護薬および／または神経再生薬としてのＰＤＥ１阻害剤の使用を記載している。細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベル上昇を促進することによって、ＰＤＥ１阻害剤は、神経損傷後の再生のミエリン阻害を克服するため、ＣＮＳ疾患、障害または損傷の場合の神経突起伸長および／または軸索再生を促進するため、かくして、軸索再生および／または神経保護を促進するために必要な遺伝子の転写を開始することができると同時にＰＤＥ１のカルモジュリン活性化をもたらし得る慢性的に上昇した細胞内カルシウムレベルに関連する損傷を減少または軽減させることができる。
米国特許第６５４８４９３号明細書 米国特許第７２３８６９０号明細書 米国特許第６５５２０１７号明細書 米国特許第６７１３４７１号明細書 米国再発行特許第３９６８０号明細書 米国再発行特許第３９６７９号明細書 ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０ 米国特許第７０８１４５５号明細書 国際公開第２００９／１４５９００号 国際公開第２０１３／１５５５０６号 国際公開第２０１４／１４５６１７号
認知症を有する患者のクオリティ・オブ・ライフを処置および改善する新たな方法ならびに認知症の進行を遅らせる新たな方法が緊急に必要となっている。
本発明の概要
本発明は、例えば統合失調症または認知症に罹患している患者における、認知症（関連障害、例えば、行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害を含む）の治療方法、および／または認知亢進の方法であって、有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、例えば本明細書に記載の、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、置換複素環縮合γカルボリンを、（ｉｉ）本明細書に記載のＰＤＥ１阻害剤と一緒に投与することを含む方法を提供する。５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２リガンドは、睡眠の質を改善し、激越を減少させるが、一方、ＰＤＥ１阻害剤は、認知機能を改善する。該投与は、連続的であっても同時であってもよい。本発明は、また、例えばこのような方法に用いるための、医薬組成物であって、（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
詳細な説明
本明細書に記載のＰＤＥ１阻害剤の投与は、認知を亢進させ、また、細胞内ｃＡＭＰのレベルを上昇させるように働き、軸索再生の阻害を克服するため、ならびに、神経突起伸長および／または軸索再生を促進するため、かくして、神経変性プロセスを阻害するために必要な遺伝子に転写を開始するように働く。例えば、ＰＤＥ１阻害によって生じるような細胞内ｃＡＭＰの増加は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のようなｃＡＭＰ依存性タンパク質の活性の増加をもたらす。
本発明のＰＤＥ１阻害剤の投与の別の利点は細胞内ｃＧＭＰの増加である。この細胞内ｃＧＭＰの増加は、ＰＫＧの活性の増加をもたらし、細胞内カルシウムレベルのさらなる増加を予防し得る。かくして、ＰＤＥ１阻害剤の投与は、例えば、軸索再生（および／または神経保護）における有益な役割を果たすと同時に細胞内カルシウムレベル増加に関連し得る有害作用を減少させるという二重の利益を得ることができる。
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドは、セロトニン−２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）受容体をアンタゴナイズし、および／主要細胞内リン酸化タンパク質のレベルでドパミン受容体シグナル伝達を調節する化合物であり、したがって、急性症状だけではなく、精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の治療に有用である。ドパミンＤ２受容体にて、これらの化合物は二重の特性を有し、シナプス後アンタゴニストとシナプス前部分アゴニストの両方の機能を果たす。それらは、また、中脳辺縁系の特定の方法でグルタミン酸作動性ＮＭＤＡ ＮＲ２ＢまたはＧｌｕＮ２Ｂ受容体のリン酸化を刺激する。セロトニン作動性、グルタミン酸作動性、およびドパミン作動性の相互作用と一緒になって抗精神病薬の有効性を媒介すると考えられる脳領域におけるこの領域選択性は、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、活動性症状および認知症状に対して抗精神病活性をもたらし得ると考えられる。該化合物は、また、セロトニン再取り込み阻害を呈し、統合失調感情障害および併存性うつ病の治療のため、および／または大うつ病性障害の単独治療として、抗うつ活性を提供する。上記の５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドは、また、双極性障害、ならびに他の精神障害および神経変性障害、特に認知症、自閉症および他のＣＮＳ疾患に関連する行動障害の治療に有用である。これらの特徴は、また、統合失調症患者のクオリティ・オブ・ライフを改善することができ、社会的機能を高めて該患者が自身の家族および職場にさらに十分に溶け込むことができるようにすることができる。低用量で、かくして、ＰＤＥ１阻害剤と５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドとの組合せは、例えば認知症または精神病（例えば、統合失調症）およびそれらに関連する障害の治療において、特に有用である。低用量で、それらは、睡眠、攻撃性および激越の治療に有用である。高用量では、それらは、急性増悪および残遺の統合失調症、双極性障害、および気分障害を治療することができる。
本開示において使用される５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド化合物は、精神病の急性症状だけではなく残遺症状の治療にも有効であるので、神経保護効果を提供すると思われる本明細書に記載のＰＤＥ１阻害剤とそれらの組合せは、認知症、または精神病（例えば、統合失調症）に関連する広範囲の症状および障害の治療に有用である。
したがって、特定の実施態様において、本発明は、認知症に関連する１つ以上の障害（例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、およびプリオン病を含み；さらに、行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害を含む、軽度〜重度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害、ならびに統合失調症または認知症における認知亢進）の予防方法または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の、
（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、例えば、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
［式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であり；
Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物（該化合物は、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
および
（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する（好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）か；または、Ｒ2およびＲ3は各々メチルであり、Ｒ4はＨであるか；または、Ｒ2およびＲ4はＨであり、Ｒ3は、イソプロピルであり（好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する）；
Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
で示される化合物
を含む、方法（方法Ｉ）を提供する。
例えば、方法１は、以下のとおりであり得る：
１.１．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−である、方法Ｉ；
１.２．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(Ｈ)である、方法Ｉ、または１.１；
１.３．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(ＣＨ3)−である、方法Ｉ、または１.１；
１.４．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｏ−である、方法Ｉ、または１.１；
１.５．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−である、方法Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.６．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(＝Ｏ)−である、方法Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.７．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、方法Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.８．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−である、方法Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.９．式Ｉの化合物におけるＲ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルが、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである（該化合物は、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；例えば、式Ｉの化合物におけるＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキル、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキルであるか；または式Ｉの化合物におけるＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキルである、方法Ｉ、または１.８。
１.１０．式Ｉの化合物が、
である、方法Ｉ、または１.１〜１.５のいずれかもしくは１.７。
１.１１．式Ｉの化合物が、
である、方法Ｉ、または１.１〜１.５のいずれかもしくは１.７。
１.１２．式Ｉの化合物が、
である、いずれかの上記方法１、または１.１〜１.３、１.５、または１.９。
１.１３．式１の化合物がトシレート塩の形態である、方法１.１２。
１.１４．式１の化合物が遊離塩基の形態である、方法１.１２。
１.１５．式ＩＩの化合物において、Ｒ6がフェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノである、いずれかの上記方法。
１.１６．式ＩＩの化合物において、Ｒ10が３−フルオロピリダ−２−イルまたはメチルカルボニルである、いずれかの上記方法。
１.１７．式ＩＩの化合物において、Ｒ6がフェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノであり、Ｒ10が３−フルオロピリダ−２−イルまたはメチルカルボニルである、いずれかの上記方法。
１.１８．式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
または
である、いずれかの上記方法。
１.１９．式ＩＩの化合物が一リン酸塩の形態である、方法１.１６。
１.２０．式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えばトシレート塩形態の、
であり；式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えば一リン酸塩形態の、
である、いずれかの上記方法。
１.２１．式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の両方の有効量を含む医薬組成物の投与を含む、いずれかの上記方法。
１.２２．式１の化合物の日用量が１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記方法。
１.２３．式１Ｉの化合物の日用量が０.１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記方法。
１.２４．式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
であって、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの日用量で投与され；
式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
であって、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば０.５〜２ｍｇ、または１〜５ｍｇの日用量で投与される、
いずれかの上記方法。
１.２５．式１の化合物が、トシレート塩形態であって、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な日用量で投与され、式ＩＩの化合物が、一リン酸塩形態であって、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な日用量で投与される、方法１.２１。
１.２６．式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物が重水素化されており、例えば、分子における特定の位置での重水素：プロチウム比が、天然の同位体比よりも有意に高い、例えば、少なくとも２倍高い、例えば少なくとも１０倍高い、いずれかの上記方法。
１.２７．式Ｉの化合物が、国際公開第２０１５／１５４０２５号（その内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載の式１の化合物であり、例えば、Ｘおよび／またはＹに隣接する−ＣＨ2−が−ＣＨＤ−または−ＣＤ2−である、いずれかの上記方法。
１.２８．方法が、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、経口投与用単位投与量、例えば錠剤またはカプセル剤の１日１回投与を含む、方法１.２２。
１.２９．認知症に関連する障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病に関連する障害である、いずれかの上記方法。
１.３０．認知症に関連する障害が、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症および血管性認知症を含む軽度認知障害および認知症性疾患に関連する障害である、いずれかの上記方法。
１.３１．認知症に関連する障害が、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症および血管性認知症に関連する障害である、いずれかの上記方法。
１.３２．認知症に関連する障害が、アルツハイマー病に関連する障害である、いずれかの上記方法。
１.３３．認知症に関連する障害が、軽度認知障害に関連する障害である、いずれかの上記方法。
１.３４．治療されるべき認知症に関連する障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における、（１）行動または気分障害、例えば、激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；ならびに（４）睡眠障害からなる群から選択される、いずれかの上記方法。
１.３５．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者の精神病である、いずれかの上記方法。
１.３６．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者におけるうつ病である、いずれかの上記方法。
１.３７．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における、行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発である、いずれかの上記方法。
１.３８．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における睡眠障害である、いずれかの上記方法。
１.３９．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における、睡眠維持障害、頻発覚醒（frequent awakenings）、および目覚め時にすっきりしないこと（waking up feeling unrefreshed）である、方法Ｉおよびそれに続くもののいずれか。
１.４０．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における睡眠維持障害である、いずれかの上記方法。
１.４１．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における睡眠相前進症候群である、方法Ｉおよびそれに続くもののいずれか。
１.４２．治療されるべき障害が、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における睡眠相後退症候群である、いずれかの上記方法。
１.４３．認知症に関連する障害が、行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害から選択される、いずれかの上記方法。
１.４４．例えば統合失調症または認知症における、認知を亢進させることを含む、いずれかの上記方法。
１.４５．さらに、認知症（特に、アルツハイマー病）の予防または治療に有用な１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含む、いずれかの上記方法。
１.４６．認知症（特に、アルツハイマー病）の予防または治療に有用な治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである、上記方法；
１.４７．コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（イクセロン）、ドネペジル（アリセプト）およびガランタミン（ラザダイン、以前はレミニールと称されていた））からなる群から選択される、上記方法；
１.４８．コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドネペジルである、上記方法；
１.４９．患者がさらにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば遊離形態または薬学的に許容される塩形態のメマンチンを投与される、いずれかの上記方法；
１.５０．さらに、認知症（特に、アルツハイマー病）の予防または治療に有用な１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含み、認知症（特に、アルツハイマー病）の予防または治療に有用な治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）およびＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストの組合せである、いずれかの上記方法。
１.５１．認知症（特に、アルツハイマー病）またはその症状の予防または治療に有用な１つ以上の治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドネペジルおよびメマンチンの組合せである、上記方法。
１.５２．さらに、認知症（特に、アルツハイマー病）の予防または治療に有用な１つ以上の治療薬を投与することを含み、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗うつ化合物、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬から選択される１つ以上の治療薬を投与することを含む、いずれかの上記方法。
別の態様において、本発明は、
（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、例えば、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
［式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物（該化合物は、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
および
（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ
［式中、
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する］か；またはＲ2およびＲ3は各々メチルであり、Ｒ4はＨであるか；または、Ｒ2およびＲ4はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する］；
Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノ；例えば、フェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノであり；
Ｒ10は、メチルカルボニル、(ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
で示される化合物
を含む、医薬組成物（組成物１）［例えば、１つ以上の認知症に関連する障害（例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病を含む軽度〜重度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害）の予防または治療のため、例えば方法１およびそれに続くもののいずれかで用いるため］を提供する。
例えば、組成物１は、特に下記の実施態様を包含する：
１.１．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−である、組成物Ｉ；
１.２．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(Ｈ)である、組成物Ｉ、または１.１；
１.３．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｎ(ＣＨ3)−である、組成物Ｉ、または１.１；
１.４．式Ｉの化合物におけるＸが−Ｏ−である、組成物Ｉ、または１.１；
１.５．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)である、組成物Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.６．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(＝Ｏ)である、組成物Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.７．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)である、組成物Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.８．式Ｉの化合物におけるＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)である、組成物Ｉ、または式１.１〜１.４のいずれか；
１.９．式Ｉの化合物におけるＲ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルが、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、該化合物が加水分解して天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成し；例えば、式Ｉの化合物におけるＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキル、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキルであるか；または式Ｉの化合物におけるＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキルである、組成物Ｉ、または１.８。
１.１０．式Ｉの化合物が、
である、組成物Ｉ、または１.１〜１.５のいずれかもしくは１.７。
１.１１．式Ｉの化合物が、
である、組成物Ｉ、または１.１〜１.５のいずれかもしくは１.７。
１.１２．式Ｉの化合物が、
である、組成物Ｉ、または１.１〜１.５のいずれかもしくは１.７。
１.１３．式Ｉの化合物が、
である、組成物Ｉ、または１.１、１.３、１.５もしくは１.７のいずれか。
１.１４．式Ｉの化合物が、
である、組成物Ｉ、または１.１、１.３、１.５もしくは１.６のいずれか。
１.１５．式Ｉの化合物がトシレート塩の形態である、組成物１.１４。
１.１６．式ＩＩの化合物において、Ｒ6がフェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノである、いずれかの上記組成物。
１.１７．式ＩＩの化合物において、Ｒ10が３−フルオロピリダ−２−イルまたはメチルカルボニルである、いずれかの上記組成物。
１.１８．式ＩＩの化合物において、Ｒ6がフェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノであり、Ｒ10が３−フルオロピリダ−２−イルまたはメチルカルボニルである、いずれかの上記組成物。
１.１９．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩの化合物が、
または
である、いずれかの上記組成物。
１.２０．式ＩＩの化合物が一リン酸塩の形態である、いずれかの上記組成物。
１.２１．式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、例えばトシレート塩形態の、
であり；式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、例えば一リン酸塩形態の、
である、いずれかの上記組成物。
１.２２．式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の両方の有効量を含む、いずれかの上記組成物。
１.２３．式１の化合物を１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇ含む単位連日投与剤形（unit daily dosage form）の、いずれかの上記組成物。
１.２４．式ＩＩの化合物を０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１ｍｇ〜５ｍｇ含む単位連日投与剤形の、いずれかの上記組成物
１.２５．さらに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、いずれかの上記組成物。
１.２６．錠剤の剤形の、いずれかの上記組成物。
１.２７．カプセル剤の剤形の、いずれかの上記組成物。
１.２８．経皮パッチ剤の剤形の、いずれかの上記組成物。
１.２９．式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物が、生体内分解性マトリックス、例えば生体内分解性コポリマー、例えばポリ(ラクト−コ−グリコール酸)内にある、例えばデポーを形成するための注射による投与のための、いずれかの上記組成物。
１.３０．式Ｉの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇの量、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
であり；
式ＩＩの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇの量、例えば、１〜５ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
である、
単位投与剤形の、いずれかの上記組成物。
１.３１．遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形の、組成物１.３０。
１.３２．式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物が重水素化されており、例えば、分子における特定の位置での重水素：プロチウム比が、天然の同位体比よりも有意に高い、例えば、少なくとも２倍高い、例えば少なくとも１０倍高い、いずれかの上記組成物。
１.３３．式Ｉの化合物が、国際公開第２０１５／１５４０２５号（その内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載の式１の化合物であり、例えば、Ｘおよび／またはＹに隣接する−ＣＨ2−が−ＣＨＤ−または−ＣＤ2−である（ここで、Ｄは重水素を示す）、いずれかの上記組成物。
方法１およびそれに続くもののいずれかにおいて用いるためのいずれかの上記組成物。本開示は、さらに、例えば、方法１およびそれに続くもののいずれかにおいて用いるための組成物１およびそれに続くもののいずれかに従った、医薬の製造に用いるための、上記の式ＩＩの化合物と組み合わせた上記の式Ｉの化合物の使用を提供する
上記方法および組成物で使用するための５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドは、例えば、以下のいずれかに記載されている５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド化合物、例えば上記の式Ｉの化合物であってよい：米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；米国再発行特許第３９６８０、米国再発行特許第３９６７９号；例えば、米国特許第８,５９８,１１９号または国際公開第２０１１／１３３２２４号または国際公開第２０１５／１５４０２５号。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および塩結晶は、以下の特許または出願のいずれかにおいて記載および例示されている方法を用いて製造され得る：米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；米国再発行特許第３９６８０号；米国再発行特許第３９６７９号；ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０；米国特許出願第１０／７８６,９３５号；国際公開第２００９／１１４１８１傍および国際公開第２０１１／１３３２２４号（それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
上記の式Ｉの化合物は、選択的受容体プロファイルを有し、低用量では、例えば５〜１０ｍｇでは、それらは５−ＨＴ２Ａ受容体を完全に飽和し、ドパミンＤ２受容体を部分的にしか占有せず（例えば、占有率５％〜１５％）、高用量では、ドパミンＤ２受容体とより広範に結合し、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）と結合する。したがって、本発明の化合物は、現在市販されている認知症およびアルツハイマー病用薬物による治療が不十分である、１つ以上の認知症に関連する障害、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病を含む軽度認知障害および認知症性疾患に関連する１つ以上の障害、特に行動／気分障害（例えば、激越、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior））および睡眠障害の治療、ならびに認知症に罹患している患者における精神病およびうつ病性障害の治療に有効である。
ＰＤＥ１阻害剤は、例えば、以下のいずれかに記載のＰＤＥ１阻害剤化合物であり得る：国際公開第２００６／１３３２６１号、国際公開第２００７／０２５１０３号、国際公開第２００７／１４３７０５号、国際公開第２００９／０７５７８４号、国際公開第２００９／０７３２１０号、国際公開第２０１０／０６５１５３号、国際公開第２０１０／０６５１４８号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１４９号、国際公開第２０１０／０６５１４７号、国際公開第２０１０／０６５１５２号、国際公開第２０１１／０４３８１６号、国際公開第２０１１／１５３１２９号、国際公開第２０１１／１５３１３５号、国際公開第２０１１／１５３１３６号、国際公開第２０１１／１５３１３８号、国際公開第２０１２／１７１０１６号、国際公開第２０１３／１９２５５６号、国際公開第２０１４／１５１４０９号、国際公開第２０１４／２０５３５４号、または国際公開第２０１４／１４５６１７号、例えば、国際公開第２００９／０７５７８４号（それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、上記の式ＩＩの化合物であり得る。
記載した組合せ（すなわち、上記の式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物の組合せ）は、上記の認知症または認知症性疾患、特にアルツハイマー病またはその症状を治療することができる１つ以上の他の活性薬剤と、同時に、別々に、または連続して、投与され得る。
上記の、例えば上記方法１および２に記載の、認知症、特にアルツハイマー病の予防または治療に有用な第２のまたはさらなる治療薬としては、コリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
コリンエステラーゼ阻害剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は当該技術分野で知られており、および／または、例えば米国特許第４,８９５,８４１号；および米国特許第４,９４８,８０７号（各内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明の化合物と一緒に用いることができる好ましいコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネペジル、リバスチグミン（rivastignmine）、ガランタミンおよびタクリンが挙げられる。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもまた当該技術分野で知られており、米国特許第５,０６１,７０３号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明の化合物と一緒に用いることができる好ましいＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはメマンチンである。
ドパミン受容体アンタゴニストとは異なり、式Ｉの化合物は、特に前頭前野において、脳ドパミン活性を正常化する。式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体およびドパミンＤ２受容体と結合する。式Ｉの化合物はまた、既知の抗うつ薬と比べてＳＥＲＴに対するナノモル結合親和性を示す。したがって、式Ｉの化合物は、認知症（特に、アルツハイマー病）に罹患している患者における、（１）行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；および（４）睡眠障害の治療に有用である。したがって、認知症の治療に有用な治療薬に加えて、上記の本発明の方法は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗うつ化合物、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、、および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬から選択される１つ以上の治療薬を含んでもよい。このような方法において、該治療薬は、本発明の化合物にとって補助的であってよい。本明細書で用いる場合、用語「補助的」とは、治癒の機会を増加させるために、または第１の治療の効力を増大させるために、別のものと併せて用いられる治療をいう。言い換えれば、補助療法は、主たる治療の補助として働く。本発明の組合せとしては、組み合わせた薬物の混合物、ならびに個々の組成物を例えば同時または異なる時に患者に一緒に共投与することができるこれらの薬物の２つ以上の個別組成物を挙げることができる。
本発明に有用な抗うつ薬は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸、プロトリプチリン（protiptyline）、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン（velafaxine）から選択され得る。ある実施態様において、抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。。さらなる実施態様において、ＳＳＲＩ化合物は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、シタロプラム、エスシタロプラムシュウ酸、フルオキセチン、フルボキサミンマレイン酸、パロキセチン、セルトラリン、およびダポキセチンからなる群から選択される。
式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物およびさらなる治療薬を用いる併用療法の投与量は、薬物の承認された投与量、臨床的もしくは文献試験投与量、または単剤療法として薬物について用いられる投与量と同じかまたはそれよりも低くてよい。特定の実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および／またはさらなる治療薬の投与量は、単剤療法で使用する場合よりも低い。
用語「ＧＡＢＡ」とは、γアミノ酪酸をいう。ＧＡＢＡ化合物は、ＧＡＢＡ受容体と結合する化合物であり、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１（Evotec Pharmaceuticals）またはエスタゾラムのうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
５ＨＴ２Ａアンタゴニストとしては、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）、ＭＤＬ １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）およびピゾチフェンが挙げられる。
５ＨＴ１Ａアゴニストとしては、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）が挙げられる。
メラトニンアゴニストとしては、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンが挙げられる。
ラモトリギン、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのイオンチャネルブロッカー。
オレキシン受容体アンタゴニストとしては、例えば、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体が挙げられる。
セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）としては、Ｏｒｇ ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンおよびトラゾドンが挙げられる。
ニューロキニン−１薬としては、カソピタント（GlaxoSmithKline）が挙げられる。
本発明に有用なさらなる治療薬の特定の例としては、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）、ピゾチフェン、ＭＤＬ １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリギン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラムe、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸（phenlzine sulfate）、プロトリプチリン（protiptyline）、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン（velafaxine）、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン（molidone）、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール（aripiparazole）、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドンおよびカリプラジンが挙げられる。
市販されていない場合、これらのプロセスの出発物質は、既知の化合物の合成と同様または類似の技術を用いて製造することができる。本明細書で引用された全ての文献は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
用語「治療」および「治療すること」とは、したがって、疾患の症状の予防および治療または寛解、および／または該疾患の原因の治療を包含するものとして理解されるべきである。特定の実施態様において、用語「治療」および「治療すること」とは、疾患の症状の予防または寛解をいう。
用語「患者」としては、ヒト患者または非ヒト患者を挙げることができる。
用語「認知症」とは、記憶、思考、言語、判断および行動に影響を及ぼす、認知能力の喪失によって特徴付けられる状態または障害をいうことが意図される。認知症の初期症状としては、幾分思考を要するタスク（収支バランスをとる、ゲーム（例えばブリッジ）をする）の実行困難；新規情報の学習困難；よく知っている道での迷子；言語障害（よく知っている対象物の名前を見つけるのが困難）；以前楽しんだ事に対する興味の喪失；社会的技能の喪失を挙げることができる。認知症のより重篤な症状としては、睡眠パターンの変化、しばしば夜間起床；基本的タスク、例えば歯磨き、食事の準備の実行困難；現在の出来事についての詳細を忘れること；幻覚、暴力行動、妄想、うつ病、激越；読み書き困難；判断力の低下または危険を認識する能力の欠如；家族を認識するまたは言語を理解する能力の欠如が挙げられる。用語「認知症」とは、病因にかかわらず、本明細書に記載の認知症性疾患のいずれかをいい、従って、軽度または重度認知障害および認知症性疾患、例えば老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施態様において、認知症とは、軽度認知障害をいう。別の実施態様において、認知症とは、アルツハイマー病をいう。
用語「認知症に関連する障害」とは、認知症に関連する一般的な併存性精神障害または状態を意味し、（１）行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；および（４）睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施態様において、認知症に関連する障害は、アルツハイマー病に関連する障害である。
用語「軽度認知障害」（mild cognitive impairmentまたはmild cognition impairment）（ＭＣＩ、初発認知症または孤立性記憶障害としても知られる）は、個人の年齢および教育に基づいて予測されるものを超えるが、日常活動を妨げるほど顕著ではない認知障害である。ＭＣＩの症状は、一定時間で１つより多い課題を行うこと、問題を解決すること、または決定をすることが困難となること、最近の出来事または会話を忘れること、および、より難しい精神活動を行うのに長く時間がかかるなることを含む。
他に特記されない場合または文脈から明らかでない場合、本明細書中の下記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、本明細書で用いる場合、特記しない限り、例えば１〜２１個の炭素原子鎖長の、直鎖であっても分枝鎖であってもよい（例えばｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、好ましくは直鎖の、飽和または不飽和炭化水素部分である。例えば「Ｃ1-21アルキル」は、１〜２１個の炭素原子を有するアルキルを表す。一の実施態様において、アルキルは、１個以上のヒドロキシ基またはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルは、１〜２１個の炭素原子を含み、好ましくは直鎖であり、飽和されていても不飽和であってもよく、例えば、Ｒ1は、１〜２１個の炭素原子、好ましくは６〜１５個の炭素原子、１６〜２１個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、例えば、Ｒ1が結合している−Ｃ(Ｏ)−と一緒に、例えば式Ｉの化合物から切断されるとき、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成する。
本開示の方法および組成物において用いるための、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、例えば、本明細書に記載の置換複素環縮合γカルボリン、および／または、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態でああり得る。薬学的に許容される塩としては、例えば、式１の化合物の場合のトシレート塩、式ＩＩの化合物の場合のリン酸塩、および上記の他の塩が挙げられる。塩の投与量または量が重呂で、例えばｍｇ／日またはｍｇ／単位投与量で示される場合、塩の投与量は、特記しない限り、対応する遊離塩基の重量として示される。
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンド、および／または、ＰＤＥ１阻害剤は、いくつかの場合には、プロドラッグ形態で存在してもよい。プロドラッグ形態は、体内で該活性化合物に変換する化合物である。例えば、ヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む化合物は、生理的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いられる場合、「生理的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解されて、酸（ヒドロキシ置換基を有する化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する化合物の場合）を生じる、投与されるべき投与量でそれ自体生理的に耐容性であるエステルを意味する。例えば、式Ｉの化合物のＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキルであるとき、これらの化合物は、生理学的条件下で加水分解されて、Ｙが、一方では−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)であり、他方ではＣ1-21アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、例えばＣ3アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ9アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨである式Ｉの化合物を生じる。従って、認められるときは、該用語は、慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。プロドラッグ（例えば、Ｒ１がＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである式（Ｉ）の化合物）を用いるとき、投与量は、遊離塩基形態の、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ(ＯＨ)−である式（Ｉ）の化合物の量に基づいて算出される。
用語「同時に」とは、治療的使用についていうとき、２つ以上の活性成分を、同時にまたはほぼ同時に、同じ投与経路によって投与することを意味する。
用語「別々に」とは、治療的使用についていうとき、２つ以上の活性成分を、同時にまたはほぼ同時に、異なる投与経路によって投与することを意味する。
用語「アルツハイマー病に関連する障害」とは、アルツハイマー病に罹患している患者における、（１）行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；および（４）睡眠障害を含むが、これらに限定されない。
本発明を実施するのに用いられる投与量は、例えば処置される特定の疾患または状態、用いられる特定の化合物、投与様式および望ましい療法に応じて、当然に変化する。特記しない限り、活性化合物の投与量とは（遊離塩基形態として投与される場合であっても塩形態として投与される場合であっても）、遊離塩基形態の該化合物の量をいうかまたはそれに基づく（すなわち量の計算は活性部分の量に基づくのであって、塩の場合に対イオンの重量を考慮しない）。プロドラッグ（例えばＲ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである式（Ｉ）の化合物）を用いるとき、投与量は、遊離塩基形態の、ＹがＣ(＝Ｏ)である式（Ｉ）の化合物の量に基づいて計算される。本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、非経口または経皮を含むあらゆる適切な経路によって投与されてよいが、好ましくは経口で投与される。本発明の化合物は、経口、非経口または経皮を含むあらゆる適切な経路によって投与されてよいが、好ましくは経口で投与される。
誤解を避けるために、数値範囲のあらゆる記載は、例えば「Ｘまで」の量は、上限数値Ｘを含むことを意図される。したがって、「６０ｍｇまで」という記載は、６０ｍｇを含むことを意図される。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製薬業界で既知の技術を用いて調製され得る。したがって、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。

Claims (28)

  1. １つ以上の認知症に関連する障害の予防方法または治療方法であって、該予防または該治療を必要とする患者に、治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む、方法。
  2. ５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
    ［式中、
    Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
    Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
    Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
    で示される化合物であり、該化合物が、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する、請求項１記載の方法。
  3. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ
    ［式中、
    Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する（好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）か；または、Ｒ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4はＨであるか；または、Ｒ2およびＲ4は、Ｈであり、Ｒ3は、イソプロピルであり（好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する）；
    Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
    Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
    で示される化合物である、請求項１または２記載の方法。
  4. 式Ｉの化合物が、
    である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  5. 式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    または
    である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  6. 有効量の式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の両方を含む医薬組成物の投与を含む、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  7. 式１の化合物の日用量が１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  8. 式１Ｉの化合物の日用量が０.１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  9. 式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    であって、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの日用量で投与され；
    式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    であって、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば０.５〜２ｍｇ、または１〜５ｍｇの日用量で投与される、
    いずれかの上記請求項に記載の方法。
  10. 式Ｉの化合物がトシレート塩形態であって、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な日用量で投与され、式ＩＩの化合物が一リン酸塩形態であって、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な日用量で投与される、請求項９記載の方法。
  11. 該方法が、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む経口投与用単位投与量（例えば、錠剤またはカプセル剤）の１日１回投与を含む、請求項１０記載の方法。
  12. 該１つ以上の認知症に関連する障害が、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、およびプリオン病を含む、軽度〜重度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害から選択される、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  13. 該認知症に関連する障害が、行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害のうち１つ以上を含む、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  14. 認知症の患者における認知の亢進を含む、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  15. 該障害が、アルツハイマー病またはその症状である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
  16. 治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を含む、医薬組成物。
  17. ５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
    ［式中、
    Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
    Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
    Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
    で示される化合物であり、該化合物が、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ：
    ［式中、
    Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する（好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）か；またはＲ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4は、Ｈであるか；またはＲ2およびＲ4は、Ｈであり、Ｒ3は、イソプロピルであり（好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する）；
    Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
    Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
    で示される化合物である、請求項１６または１７記載の医薬組成物。
  19. 式Ｉの化合物が、
    である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    または
    である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. さらに、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、請求項１６〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 錠剤、カプセル剤または経皮パッチ剤の剤形である、請求項１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 生体内分解性マトリックス、例えば、生体内分解性コポリマー、例えばポリ(ラクト−コ−グリコール酸)中に式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、請求項１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 式Ｉの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    であり、
    式ＩＩの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１〜５ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    である、
    単位投与剤形の、請求項１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. 遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である、請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 請求項１６〜２５のいずれかに記載の組成物の投与を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  27. 本明細書に記載の方法１およびそれに続くもののいずれかから選択される、方法。
  28. 本明細書に記載の組成物１およびそれに続くもののいずれかから選択される組成物。
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