JP5813511B2 - 有機化合物 - Google Patents
有機化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5813511B2 JP5813511B2 JP2011539522A JP2011539522A JP5813511B2 JP 5813511 B2 JP5813511 B2 JP 5813511B2 JP 2011539522 A JP2011539522 A JP 2011539522A JP 2011539522 A JP2011539522 A JP 2011539522A JP 5813511 B2 JP5813511 B2 JP 5813511B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- salt form
- free
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
本発明は、下記の式Iの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として有用な新規の化合物である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
第一の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式II:
[式中、
(i)Lは、S、SOまたはSO2であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}、例えば、1−ヒドロキシプロパン-2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、
所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキル(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)で置換されていてよい。}、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J〔式中、
Gは、単結合、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。〕であり;
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、または
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
好ましくは、R10は、フェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル,ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
R4が、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル,ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
そして
R3が、式IIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、
C3−8シクロアルキル
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)
アリール(例えば、フェニル)、または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。]
で示される化合物を提供する。
[式中、
(i)Lは、S、SOまたはSO2であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}、例えば、1−ヒドロキシプロパン-2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、
所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキル(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)で置換されていてよい。}、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J〔式中、
Gは、単結合、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。〕であり;
1)−D−E−F〔式中、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)で置換されていてよいヘテロアリール{ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕であるか;または
3)式Iのピラゾロ部分上の窒素のうち1個と結合し、そして式A:
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;
好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}から選択され;
(vi)R13は、−、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして、
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
1.1 式I(式中、R3は、−D−E−Fである。);
1.2 式1.1(式中、Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.3 式1.1(式中、Dは単結合である。);
1.4 式1.1(式中、Dは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.5 式1.1(式中、Dはメチレンである。);
1.6 式1.1(式中、Dは、アリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.7 式1.1(式中、Dは、ベンジレンまたは−CH2C6H4−である。);
1.8 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、単結合、C2−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−)で置換されていてよい。};所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.9 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、単結合である。);
1.11 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、メチレンである。);
1.12 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、エチニレンである。);
1.13 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、プロプ−2−イン−1−イレンである。);
1.14 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}である。);
1.15 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、フェニレンまたは−C6H4−である。);
1.16 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)である。);
1.17 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、ピリジニレンである。);
1.18 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、ピリミジニレンである。);
1.19 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)である。);
1.20 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、アミノ(例えば、−N(H)−)である。);
1.21 式1.1−1.7の何れか(式中、Eは、所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.24 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、ハロ(例えば、F、Br、Cl)である。);
1.25 式1.1−1.22の何れか(式中、Fはフルオロである。);
1.26 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)である。);
1.27 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、イソプロピルである。);
1.28 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、イソブチルである。);
1.29 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.30 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、トリフルオロメチルである。);
1.31 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.32 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、フェニルである。);
1.34 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.35 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.36 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}である。);
1.37 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリド−2−イルである。);
1.39 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル)である。);
1.40 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル)である。)、
1.41 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である。);
1.42 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)である。);
1.43 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、C−1−6アルキル−オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)である。);
1.44 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、アミノ(例えば、−NH2)である。);
1.45 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、C1−6アルコキシである。);
1.46 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。);
1.47 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、−C(O)−R13である。);
1.48 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、−N(R14)(R15)である。);
1.49 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、C1−6アルキルスルホニルである。);
1.50 式1.1−1.22の何れか(式中、Fは、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3である。);
1.51 式Iまたは1.1−1.21の何れか(式中、R3は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。);
〔式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;
好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。);
1.54 式1.52(式中、R3は、式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、そしてR10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。);
1.55 式1.52(式中、R3は、式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、そしてR10は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリド−2−イルである。);
1.56 式1.52(式中、R3は、式Aの部分であり、そしてX、YおよびZは全てCである。);
1.57 式1.52(式中、R10は、ピリミジニルである。);
1.58 式1.52(式中、R10は、5−フルオロピリミジニルである。);
1.59 式1.52(式中、R10は、ピラゾール−1−イルである。);
1.60 式1.52(式中、R10は、1,2,4−トリアゾール−l−イルである。);
1.61 式1.52(式中、R10は、アミノカルボニルである。);
1.62 式1.52(式中、R10は、メチルスルホニルである。);
1.63 式1.52(式中、R10は、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである。);
1.64 式1.52(式中、R10は、5−フルオロピリミジン−2−イルである。);
1.65 式1.52(式中、R10は、トリフルオロメチルである。);
1.66 式1.52(式中、R3は、式Aの部分であり、XおよびZは、Cであり、そしてYはNである。);
1.69 式1.66(式中、R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、トリフルオロエチル)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン-2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよい。)である。);
1.70 式1.66(式中、R2は、イソブチルである。);
1.71 式1.66(式中、R2は、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
1.72 式1.66(式中、R2は、1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。);
1.73 式1.66(式中、R2は、所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)。);
1.75 式1.66(式中、R2は、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。);
1.76 式1.66(式中、R2は、1−メチルピロリジン−3−イルである。);
1.77 式1.66(式中、R2は、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)である。);
1.78 式1.66(式中、R2は、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である。);
1.79 式1.66(式中、R2は、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)である。);
1.80 式1.66(式中、R2は、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である。);
1.81 式1.66(式中、R2は、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)である。);
1.82 式1.66(式中、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.83 式Iまたは1.1−1.66の何れか(式中、R2は、−G−J;Gは、単結合、またはアルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.85 式1.83(式中、Gはメチレンである。);
1.86 式1.83(式中、Jは、所望によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.87 式1.83(式中、Jは、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである。);
1.88 式1.83(式中、Jは、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.89 上記の式の何れか(式中、R4は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、またはアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル,ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。)である。);
1.91 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)である。);
1.92 式1.89(式中、R4は、イソプロピルである。);
1.93 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。);
1.94 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
1.95 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である。);
1.96 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、4−ヒドロキシフェニルである。);
1.97 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、4−フルオロフェニルである。);
1.98 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)である。);
1.99 式1.89(式中、R4またはR5の何れかは、フェニルである。);
1.100 上記の式の何れか(式中、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールである。);
1.102 式1.100(式中、R13は、−NH2である。);
1.103 式1.100(式中、R13は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.104 式1.100(式中、R13は、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)である。);
1.105 式1.100(式中、R13は、−OCH3である。);
1.106 式1.100(式中、R13は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.107 式1.100(式中、R13は、トリフルオロメチルである。);
1.108 式1.100(式中、R13は、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.109 式1.100(式中、R13は、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。);
1.110 上記の式の何れか(式中、R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.111 式Iまたは1.1−1.110の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、独立して、Hである。);
1.112 式Iまたは1.1−1.110の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.113 式Iまたは1.1−1.110の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、メチルである。);
1.114 式Iまたは1.1−1.110の何れか(式中、R14およびR15は、メチルである。);
1.116 式1.115(式中、R3は、4−(ピリミジン−2−イル)ベンジルである。);
1.117 式1.115(式中、R3は、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジルである。);
1.118 式1.115(式中、R3は、4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンジルである。);
1.119 式1.115(式中、R3は、4−(1−メチルピペリド−2−イル)ベンジルである。);
1.120 式1.115(式中、R3は、4−(ピリド−2−イル)ベンジルである。);
1.121 式1.115(式中、R3は、4−(ピラゾール−1−イル)ベンジルである。);
1.122 式1.115(式中、R3は、4−(ピロリジン−3−イル)ベンジルである。);
1.124 式1.115(式中、R3は、4−(イミダゾール−1−イル)ベンジルである。);
1.125 式1.115(式中、R3は、4−(ピリミジン−4−イル)ベンジル)である。);
1.126 式1.115(式中、R3は、4−(オキサゾール−2−イル)ベンジルである。);
1.127 式1.115(式中、R3は、4−(ジメチルアミノ)ベンジルである。);
1.128 式1.115(式中、R3は、4−(メチルスルホニル)ベンジルである。);
1.129 式1.115(式中、R3は、4−(ピロリジン−3−イル)ベンジルである。);
1.130 式1.115(式中、R3は、(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メチルである。);
1.131 式1.115(式中、R3は、−CH2−C2H4−C(O)−NH2である。);
1.133 式Iの化合物が以下である、上記の式の何れか。
(ii)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iv)R3は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルである。ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
(v)R4は、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(vi)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vii)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;そして
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである、
化合物(以下、式I(i)の化合物)である。
(i)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R2は、H、アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iii)R3は、D−E−F〔式中、
1.Dは、単結合、アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2.Eは、アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば、−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば、−N(H)−)であり;そして
3.Fは、アルキル(例えば、イソブチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、または−O−ハロアルキル(例えば、−O−CF3)である。〕であり;
(iv)R4は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)であり;そして
(v)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(viii)R14およびR15は、独立して、Hまたはアルキルである、
(ここで、他に特に記載されない限り、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを意味し、“シクロアルキル”は、C3−8シクロアルキルを意味する。)
化合物(以下、式I(ii)の化合物)である。
(a)本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物の中間体および/または出発物質は、PCT/US2007/070551に記載の方法および手段を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、引用によりその内容を本明細書中に包含させる。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸セリウム(IV)アンモニウム、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルforアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
(式中、R1は、HまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]である。)
(式中、P1は保護基[例えば、p−メトキシベンジル基(PMB)]であり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。)
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したPDE1発現または減少したcAMPおよびcGMP発現がもたらされるような、cAMPおよびcGMP仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。cAMPおよびcGMPの分解をPDE1Bにより阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における、cAMPおよび/またはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または
(vi)低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の1種以上の処置方法であって、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Iまたは1.1−1.135の何れかの化合物、または本発明の化合物を含む組成物、例えば、式Iまたは1.1−1.135の何れかの化合物、または本明細書に記載の何れかの化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式Iまたは1.1−1.135の何れか、またはI(i)もしくはI(ii)、または本明細書に記載の何れかの化合物、および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、該PDE1阻害剤が医薬組成物の形態である、上記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記式IIの化合物を、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式I、1.1−1.135の何れかまたはI(i)もしくはI(ii)の化合物、または本明細書に記載の何れかの化合物、および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物である、上記の方法を提供する。
1.房水(aqueous humor)のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト(キサラタン)、ビマトプラスト(ルミガン)およびトラボプラスト(トラバタン)のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3.体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4.小柱網および場合により恐らくβ2−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性(less−selective)交感神経刺激剤。
5.毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経興奮薬)。
6.毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤。
7.緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
(i)遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のPDE1阻害剤;ならびに
(ii)抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフルオペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap);
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ジオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
(i)医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、本発明の化合物
(ii)上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
(iv)上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
a)緑内障または高眼圧、
b)精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
c)外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および/または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(200mg、0.847mmol)、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(202mg、0.847mmol)およびK2CO3(117mg、0.847mmol)を、5mLの無水DMF中に懸濁する。反応混合物を、室温で5時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させる。残渣を水で処理し、次いでジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させて、337mgの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 394.2 [M+H]+。
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(52mg、0.132mmol)および二硫化メチル(12μL、0.13mmol)を、2mLの無水CH2Cl2中に溶解し、次いで、THF中、1.0M LiHMDS(190μL、0.19mmol)を滴下する。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。常套の後処理後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る。MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]+。
5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程1で、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いる。MS (ESI) m/z 441.2 [M+H]+。
5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程1で、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、そして工程2で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]+。
2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程1で、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに4−メトキシ臭化ベンジルを用い、そして工程2で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。MS (ESI) m/z 465.2 [M+H]+。
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(2.7g、5.9mmol)を、TFA(4.2mL)およびTFMSA(1.0mL)を含むCH2Cl2(20mL)中に溶解する。混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(250mL)中に溶解し、次いで飽和NaHCO3および水で順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次工程に用いる。
2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程1で、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに4−メトキシ臭化ベンジルを用いる。MS (ESI) m/z 403.2 [M+H]+。
2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例5と同様であり、ここで、2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンの代わりに2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを用い、そして1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−ピラゾールを用いる。MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]+。
5−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例5と同様であり、ここで、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを用いる。MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]+。
5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例1と同様であり、工程1で、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジンを用い、工程2で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。MS (ESI) m/z 512.3 [M+H]+。
5−メチル−2−(4−(1−メチルピペリジン−2−イル)ベンジル)−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例5と同様であり、ここで、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチルピペリジンを用いる。MS (ESI) m/z 532.3 [M+H]+。
5−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例5と同様であり、ここで、2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンの代わりに2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを用い、そして1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1−(ブロモメチル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを用いる。MS (ESI) m/z 451.1 [M+H]+。
5−メチル−3−(メチルスルフィニル)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(11.4mg、0.022mmol)を、CH2Cl2(200μL)およびCH3CN(100μL)中に溶解し、次いで、30% H2O2水溶液(75μL、0.66mmol)を添加し、次いで酢酸(6.6mg、0.11mmol)を添加する。反応混合物を室温で週末中撹拌し、次いで準分取HPLCにより精製して、6mgの生成物を白色固体として得る。MS (ESI) m/z 467.1 [M+H]+。
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルスルフィニル)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(16mg、0.036mmol)を、CH2Cl2(500μL)およびMeOH(500μL)中に溶解し、次いで、オキソン水溶液(22.4mg、0.036mmol)を添加する。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで準分取HPLCにより精製して、8mgの生成物をオフホワイト色固体として得る。MS (ESI) m/z 456.2 [M+H]+。
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルスルホニル)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例13と同様である。2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(メチルスルホニル)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンが、その反応の微量生成物として得られる。MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]+。
5−メチル−2−(4−(1−メチルピペリジン−2−イル)ベンジル)−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
この化合物の合成方法は、実施例5と同様であり、ここで、2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルチオ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンの代わりに2−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(メチルチオ)−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを用い、そして1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに2−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチルピペリジンを用いる。MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]+。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1ユニットの酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たり、1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液を平底96ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で10分間、予めインキュベートする。
雌ラットにおける性反応に対するPDE1阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するPDE1阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを2μgのエストロゲンで刺激し、次いで24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油ビヒクル(対照)を脳室内(icv)注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)(LQ=前弯症数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのLQは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。
Claims (19)
- 遊離形または塩形態の、式II:
[式中、
(i)Lは、S、SOまたはSO2であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキルであり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル{ここで、該アルキル基は、所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。}、
所望により1個以上のアミノで置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ハロC1−6アルキル、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールC1−6アルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル
であり;
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;そして、R10は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
ハロC1−6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、または
アミノカルボニルであり、
ここで、該ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R4は、
H、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8ヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール{ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。}であり;
(vi)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物。 - 式IIが、式:
- R4がC1−6アルキルである、請求項2記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R4が、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよいアリールである、請求項2記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R4がフェニルである、請求項2記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R3が、式A:
で示される部分である、請求項5記載の遊離形または塩形態の化合物。 - R3が、式A:
で示される部分である、請求項5記載の遊離形または塩形態の化合物。 - R3が、式A:
で示される部分である、請求項5記載の遊離形または塩形態の化合物。 - R4が、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8ヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール{ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。}であり;
R3が、式IIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
C3−8シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、またはアルキルオキサジアゾリル
である。]
で示される部分である、請求項1記載の遊離形または塩形態の化合物。 - R3が、式A:
で示される部分である、請求項3記載の遊離形または塩形態の化合物。 - R10が、所望によりC1−4アルキル、ハロまたはハロC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロアリールであるか;またはR10が、所望によりNおよびOからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい、C3−8シクロアルキルである、請求項3記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R2が、2,2−ジメチルプロピルである、請求項11記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R10が、所望によりC1−4アルキル、ハロまたはハロC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロアリールであるか;またはR10が、所望によりNおよびOからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい、C3−8シクロアルキルである、請求項5記載の遊離形または塩形態の化合物。
- R2が、2,2−ジメチルプロピルである、請求項13記載の遊離形または塩形態の化合物。
- 遊離形または塩形態の、式II:
(i)Lは、SまたはSO2であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキルであり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル{ここで、該アルキル基は、所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。}、
所望により1個以上のアミノで置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}、
ハロC1−6アルキル、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールC1−6アルキル、または
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル
であり;
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
C3−8シクロアルキル、
ハロC1−6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アルキルオキサジアゾリル
アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、または
アミノカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R4は、
H、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8ヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール{ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。}であり;
(vi)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1記載の遊離形または塩形態の化合物。 - 遊離形または塩形態の下記の化合物:
- 遊離形または塩形態の下記の化合物:
- 遊離形または塩形態の、下記の化合物:
- 遊離形または塩形態の、下記の化合物:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12044408P | 2008-12-06 | 2008-12-06 | |
US61/120,444 | 2008-12-06 | ||
PCT/US2009/006443 WO2010065152A1 (en) | 2008-12-06 | 2009-12-07 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012510995A JP2012510995A (ja) | 2012-05-17 |
JP5813511B2 true JP5813511B2 (ja) | 2015-11-17 |
Family
ID=42233536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011539522A Expired - Fee Related JP5813511B2 (ja) | 2008-12-06 | 2009-12-07 | 有機化合物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8859564B2 (ja) |
EP (1) | EP2367430B1 (ja) |
JP (1) | JP5813511B2 (ja) |
KR (1) | KR20110098731A (ja) |
CN (1) | CN102227167A (ja) |
AU (1) | AU2009322904A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0922351A2 (ja) |
CA (1) | CA2740396A1 (ja) |
CL (1) | CL2011001265A1 (ja) |
CO (1) | CO6390081A2 (ja) |
CR (1) | CR20110309A (ja) |
DO (1) | DOP2011000172A (ja) |
EA (1) | EA201170772A1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011183A (ja) |
GE (1) | GEP20146046B (ja) |
IL (1) | IL213315A0 (ja) |
MA (1) | MA32941B1 (ja) |
MX (1) | MX2011005934A (ja) |
PE (1) | PE20120120A1 (ja) |
SG (1) | SG171777A1 (ja) |
WO (1) | WO2010065152A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201103629B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104825418B (zh) * | 2015-05-07 | 2018-05-15 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种硝苯地平软胶丸及其制备方法 |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2645371T3 (es) | 2005-06-06 | 2017-12-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
US9255099B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-02-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors |
EP2081431B1 (en) * | 2006-11-13 | 2013-01-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2008070095A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
KR20100094551A (ko) * | 2007-12-06 | 2010-08-26 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
CN101970444A (zh) * | 2007-12-06 | 2011-02-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
SG171776A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
EP2367431B1 (en) | 2008-12-06 | 2015-08-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
SG171777A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US8664207B2 (en) * | 2008-12-06 | 2014-03-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
MX2011005933A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
BRPI0922809A2 (pt) | 2008-12-06 | 2018-05-29 | Intracellular Therapies Inc | compostos orgânicos |
US11464781B2 (en) | 2009-02-25 | 2022-10-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP2013507360A (ja) | 2009-10-08 | 2013-03-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | ホスホジエステラーゼ1−標的トレーサーおよび方法 |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US9371327B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
EP2576551A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-04-16 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS |
US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
US10561656B2 (en) | 2011-06-10 | 2020-02-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
JP6437519B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-12 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
JP2016518343A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-23 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規使用 |
WO2015106032A1 (en) | 2014-01-08 | 2015-07-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Products and pharmaceutical compositions |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
JP6810613B2 (ja) | 2014-06-20 | 2021-01-06 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
WO2016018993A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
TWI686394B (zh) | 2014-08-07 | 2020-03-01 | 美商內胞醫療公司 | 有機化合物 |
EP3725789B1 (en) | 2014-09-17 | 2022-03-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns) |
US10934291B2 (en) | 2014-09-25 | 2021-03-02 | Duke University | Kinase inhibitors and related methods of use |
TW201629064A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-08-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之***並吡酮 |
AU2015357496B2 (en) | 2014-12-06 | 2019-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
CN107205993B (zh) | 2014-12-06 | 2021-03-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
TW201643167A (zh) * | 2015-04-22 | 2016-12-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之咪唑並三酮 |
JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
WO2017172795A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
EP3509589B1 (en) | 2016-09-12 | 2021-11-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
ES2967489T3 (es) | 2016-10-18 | 2024-04-30 | H Lundbeck As | Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1 |
WO2018078038A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders |
EP3532053A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-09-04 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones |
KR102590848B1 (ko) | 2016-12-28 | 2023-10-19 | 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 | Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물 |
JP7254078B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-04-07 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Pde1阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物 |
US11839614B2 (en) | 2018-01-31 | 2023-12-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression |
US11628171B2 (en) | 2019-03-13 | 2023-04-18 | Children's Medical Center Corporation | Method for treating brain or nerve injury |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3689863A (en) | 1969-12-08 | 1972-09-05 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Voltage dependent resistors in a surface barrier type |
GB1447426A (en) | 1974-03-20 | 1976-08-25 | Lepetit Spa | Pyrrolo 3,4-d- pyrimidines and methods for their preparation |
JPS6032638B2 (ja) * | 1976-09-01 | 1985-07-29 | 武田薬品工業株式会社 | 3−アミノピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン誘導体 |
EP0063381A1 (de) | 1981-04-22 | 1982-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
US4603203A (en) | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
US4663326A (en) | 1985-04-04 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs |
US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
JPS6310788A (ja) | 1986-03-14 | 1988-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 3−アミノピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン誘導体 |
EP0237289A3 (en) | 1986-03-14 | 1988-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use |
US4912104A (en) | 1987-08-31 | 1990-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals |
JPH01265027A (ja) | 1988-04-14 | 1989-10-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 肝疾患治療剤 |
EP0353941A3 (en) | 1988-08-02 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicament for psoriasis containing derivatives of 3-aminopyrazolo [3,4-d]pyrimidine |
JPH02289518A (ja) | 1989-02-15 | 1990-11-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシン拮抗剤 |
JP3116230B2 (ja) | 1989-02-15 | 2000-12-11 | 武田薬品工業株式会社 | 三環式縮合ピリミジン誘導体 |
KR920004437B1 (ko) | 1989-09-12 | 1992-06-05 | 삼성전자 주식회사 | 금전등록기의 거래선 관리방법 |
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
IL98559A0 (en) | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
DE69132291T2 (de) | 1990-12-21 | 2000-12-14 | Beecham Group Plc | Xanthinderivate |
US5202328A (en) | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
US5223501A (en) | 1991-05-10 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
JPH08507068A (ja) | 1993-02-26 | 1996-07-30 | シェリング・コーポレーション | 2−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法 |
GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US5656629A (en) | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
IT1277392B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina |
GB9626643D0 (en) | 1996-12-21 | 1997-02-12 | Astra Pharma Prod | Compounds |
DE19709126A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Arylamin-, -oxy-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine |
SE9701398D0 (sv) * | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
IT1291372B1 (it) | 1997-05-21 | 1999-01-07 | Schering Plough S P A | Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie |
GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
EP1067123B1 (en) | 1998-03-31 | 2011-01-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
US6133273A (en) | 1998-05-08 | 2000-10-17 | American Home Products Corporation | Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides |
US6166019A (en) | 1998-07-16 | 2000-12-26 | Abbott Laboratories | Piperazinyl pyrimidine dione compounds selective for adrenoceptors |
DE60006541D1 (de) | 1999-06-30 | 2003-12-18 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
DE19931206A1 (de) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Stief Christian | Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung |
TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
EP1222190A1 (en) | 1999-10-11 | 2002-07-17 | Pfizer Limited | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
IL139073A0 (en) | 1999-10-21 | 2001-11-25 | Pfizer | Treatment of neuropathy |
IL139457A0 (en) | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
JP2004500425A (ja) | 2000-04-19 | 2004-01-08 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パーキンソン病の処置に対する環状gmp特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 |
DE60204760T2 (de) * | 2001-03-16 | 2006-05-18 | Pfizer Inc. | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
SE0102315D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
IL160307A0 (en) | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Univ Rockefeller | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
HN2002000317A (es) | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
SE0203825D0 (sv) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Astrazeneca Ab | Novel fused heterocycles and uses thereof |
US20050048573A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
EP1613747A1 (en) | 2003-03-31 | 2006-01-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof |
BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
US7247639B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-07-24 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
US7557113B2 (en) | 2003-08-26 | 2009-07-07 | Teijin Pharma Limited | Substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives |
CN1878773A (zh) | 2003-09-05 | 2006-12-13 | 神经能质公司 | 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶 |
ES2645371T3 (es) | 2005-06-06 | 2017-12-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
EP1919287A4 (en) | 2005-08-23 | 2010-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY |
EP1931668A2 (en) | 2005-09-16 | 2008-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US9255099B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-02-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors |
US20070286890A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | John Garnett Walt | Eyelash applicator and method |
US20090137549A1 (en) | 2006-11-09 | 2009-05-28 | Paul John Edward | Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflamatory diseases |
EP2081431B1 (en) | 2006-11-13 | 2013-01-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2008070095A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
KR20100094551A (ko) | 2007-12-06 | 2010-08-26 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
CN101970444A (zh) | 2007-12-06 | 2011-02-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
AU2009239535A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Schering Corporation | Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use |
BRPI0922809A2 (pt) | 2008-12-06 | 2018-05-29 | Intracellular Therapies Inc | compostos orgânicos |
MX2011005933A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
SG171776A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
EP2367431B1 (en) | 2008-12-06 | 2015-08-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
SG171777A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US8664207B2 (en) | 2008-12-06 | 2014-03-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP2013507360A (ja) | 2009-10-08 | 2013-03-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | ホスホジエステラーゼ1−標的トレーサーおよび方法 |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US9371327B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
EP2576551A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-04-16 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS |
US10561656B2 (en) | 2011-06-10 | 2020-02-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
-
2009
- 2009-12-07 SG SG2011036605A patent/SG171777A1/en unknown
- 2009-12-07 GE GEAP200912256A patent/GEP20146046B/en unknown
- 2009-12-07 BR BRPI0922351A patent/BRPI0922351A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-07 CA CA 2740396 patent/CA2740396A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-07 JP JP2011539522A patent/JP5813511B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-07 WO PCT/US2009/006443 patent/WO2010065152A1/en active Application Filing
- 2009-12-07 CN CN2009801478728A patent/CN102227167A/zh active Pending
- 2009-12-07 MA MA33972A patent/MA32941B1/fr unknown
- 2009-12-07 US US13/133,096 patent/US8859564B2/en active Active
- 2009-12-07 EA EA201170772A patent/EA201170772A1/ru unknown
- 2009-12-07 KR KR20117013118A patent/KR20110098731A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 EP EP20090830747 patent/EP2367430B1/en active Active
- 2009-12-07 MX MX2011005934A patent/MX2011005934A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 PE PE2011001171A patent/PE20120120A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 AU AU2009322904A patent/AU2009322904A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-17 ZA ZA2011/03629A patent/ZA201103629B/en unknown
- 2011-05-30 CL CL2011001265A patent/CL2011001265A1/es unknown
- 2011-06-02 IL IL213315A patent/IL213315A0/en unknown
- 2011-06-06 DO DO2011000172A patent/DOP2011000172A/es unknown
- 2011-06-06 CR CR20110309A patent/CR20110309A/es unknown
- 2011-06-29 CO CO11081331A patent/CO6390081A2/es active IP Right Grant
- 2011-07-05 EC ECSP11011183 patent/ECSP11011183A/es unknown
-
2014
- 2014-08-29 US US14/473,701 patent/US9487527B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104825418B (zh) * | 2015-05-07 | 2018-05-15 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种硝苯地平软胶丸及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102227167A (zh) | 2011-10-26 |
DOP2011000172A (es) | 2011-10-31 |
CR20110309A (es) | 2011-10-28 |
EP2367430A1 (en) | 2011-09-28 |
GEP20146046B (en) | 2014-02-25 |
CL2011001265A1 (es) | 2012-01-13 |
PE20120120A1 (es) | 2012-03-03 |
US8859564B2 (en) | 2014-10-14 |
EA201170772A1 (ru) | 2012-03-30 |
IL213315A0 (en) | 2011-07-31 |
ZA201103629B (en) | 2013-02-27 |
BRPI0922351A2 (pt) | 2018-06-05 |
KR20110098731A (ko) | 2011-09-01 |
CA2740396A1 (en) | 2010-06-10 |
JP2012510995A (ja) | 2012-05-17 |
ECSP11011183A (es) | 2011-10-31 |
SG171777A1 (en) | 2011-07-28 |
WO2010065152A1 (en) | 2010-06-10 |
MA32941B1 (fr) | 2012-01-02 |
MX2011005934A (es) | 2011-12-16 |
AU2009322904A1 (en) | 2010-06-10 |
US20150119370A1 (en) | 2015-04-30 |
US9487527B2 (en) | 2016-11-08 |
US20110281832A1 (en) | 2011-11-17 |
EP2367430B1 (en) | 2014-08-13 |
EP2367430A4 (en) | 2012-05-09 |
CO6390081A2 (es) | 2012-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5813511B2 (ja) | 有機化合物 | |
JP5710493B2 (ja) | 有機化合物 | |
JP5710492B2 (ja) | 有機化合物 | |
JP5778582B2 (ja) | 有機化合物 | |
US9434730B2 (en) | PDE1 inhibitor compounds | |
US9371327B2 (en) | PDE1 inhibitor compounds | |
JP5989993B2 (ja) | 有機化合物 | |
US9556185B2 (en) | Organic compounds | |
JP5784501B2 (ja) | 有機化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140508 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140515 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140612 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150526 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150724 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150818 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150916 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5813511 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |