PT96799B - Processo para a preparacao de compostos bifenilo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 96.799

REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG., suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse 141 CH-4002 Basel, Suiça

EPÍGRAFE: processo para a preparação de compostos bifeNILO

INVENTORES: Peter Buhlmayer, Franz Ostermayer e Tibur

Schmidlin

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suiça, 19 de Fevereiro e 5 de Julho 1 990, Nos.518/90-2 e 2234/90-9 ^J

INH. MOO 113 RF 1«a>

CIBA-GEIGY AG ''PROCESSO PARA Δ PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BIEENÍU.'

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O prssent-s invent-o diz respeito a 'reparação de um composto da fórmula (Ti!

Í..-J f‘ i c« p O C rc¹ cõ -5 O f-¹ rS ) ‘ r*^

R, Φ.

!)a qual R, representa um radical hidrocarboneto al i f ático,· o qual

'génio ou	bidroxiIo,	ou
o ou a. r	a 1 i f ã t i c o	X1
o àtomo	de carbono	do
mostrado	na fórmula	i;
alifático	divalente,	o

qual está insubstituido ou substituído por hidroxilo, carboxilo, amino, guanidino ou um radical cicloalifático ou aromático, ou representa um radical hidrocarboneto cicloalifático divalente, sendo possível, relativasiente a um átomo de carbono do radical hidrocarboneto alifático, que este seja adicionalmente ligado em ponte por meio de um radical hidrocarboneto alifático divalente;

R.-, representa carboxilo, o qual, se desejado, está esterif içado ou amidado, amino substituído ou insubstituído, formilo, o qual, se desejado, está acet-alisado, ÍH-tetrazol-5-i lo, piridilo, hidroxilo, o qual, se desejado, está eterifiçado, S(0) -R onde m m representa 0, 1 ou 2 e R representa hidrogénio ou um radical hidrocarboneto alifático, alcanoilo, sulfamoilo insubstituído ou

N-substi tuído ou F'0 H._, onde n representa 2 ou 3; X._, representa um n z. .· hidrocarboneto alifático divalente; R_o representa carboxilo, 5-tetrazoJ. í lo, SO.._,H, P0..,H._,, P0._,H._, ou haloalqui lsul famoi lo; e os aneis A e B, independentemente um do outro, estão substituídos ou insubstituidos; na forma livre ou na forma de sal. Estes compostos podem ser utilizados, por exemplo, como ingredientes activos e m m e dica m e n t· o s .

O referido processo consiste em, por exemplo, num composto da fórmula (II):

X₂-R2 ou num seu sal, na qual Z^ representa um radical que pode ser convertido em R..,, se converter Z. em R._,.

•fu* itt

invento diz respeito a compostos da fórmula:

R, (D.

na qual R^ representa um radical hidrocarboneto alifático, o qual está insubstituído ou substituído por halogônio ou hidroxilo, um radica) hidrocarboneto c i c ioal i fát-ico ou ara) i f át-i co representa CO, S0._,, ou --0—C(=0)— estando o átomo de carbono· grupo carbonilo ligado ao átomo de azoto m astrado na r ep resenta um

.) hidrocarboneto alifático d:

'mula

4- λ

OU

V

J.

do

T · q u a 1 e s t á 1 nsubs t i t u i d o o u s u b s t- i t u i d o p o r h i d r o x i 1 o , :arboxilo, a m i η o, gua n i d i η o o u m radical c i c 3 oal i f át-i co ou aromático.

ou representa um radical hidrocarboneto c ic loal i fát-ico divalent-e, sendo possível, rei ativamente a um átomo de carbono do radical

Hidrocarboneto alifático, que este seja adicionalmente ligado em ponte por meio de um radical hidrocarboneto alifático divalente)

R.-, representa carboxilo, o qual, se desejado, está esterificado ou amidado, awino substituído ou i nsubs t-ituído, formilo, o qual, se desejado, está acetalisado, lH-tetrazol-5-ilo, piridilo, hidroxilo, o qual, se desejado,· está eterif içado, 3(0.1 -R onde m m representa 0, 1 ou 2 e R representa hidrogénio ou um radical hidrocarboneto alifático, alcanoilo, sulfamoilo insubstituído ou N-substituído ou PO H._, onde π representa 2 ou 3,' X._, representa um hidrocarboneto alifático divalent-e; R._, representa carboxilo, 5-tetrazol j. lo, S0.-.H, ΡΟ.-,Η..,, P0..,H._, ou haloalqui lsul famoi 3o,‘ e os xl xL O xL anéis A e B, independentemente um do outro, estão substituídos ou insubstit-uídos; na forma livre ou na forma de sal; a um processo para a preparação destes compostos e a preparações farmacêuticas

C ΐ“ΐ l- £= Π 0 O t,. 3. 7 55 C O Frt f-^! O S t.- 05 0 <5. f Ó P frt U ). 3. J Π 3 f Ο 0 Γ0 3. .' λ V P 3 O U Π 3 f Ο Γ Fi'i 3.

de upí sal f armaceut-icarnente acei tável .

5315,- em

Os compostos da fórmula I podem estar presentes cowo Pd r t· 11u 13 r sais f 3i*o)3csu 11 c amen te ac e i tave i s compostos de fórmula I têm, por exemplo, pelo menos um básico, eles podem formar sais de sdicáo de ácidos, formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes.· os c ent ro Estes são tais como fosfóri c o tais como ác idos isinerais, por exemp 1 o ác i.do su 1 f úr i. co , um ác ido ou um ácido halidrico, com ácidos carboxihcos fortes, ácidos a 1 cano (C —C )-carboxí1icos os quais, por sxsnpio, são .nsubsti tuidos ou substituídos, por exemplo, por balogénio, por i. c i.o s s a. t ura d o s ou insaturados, po ma) ei r o , f umár .i co , f tá 1ico ou t-eref té. 1 ico.

ta 3 ' · 11 C O t ác i dos b idro.x i ca rboxí 1 i cos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutámico, ou tal como ácido bsnzoico, ou com ácidos sul fónicos orgânicos, tais como ácidos alca.no <C ou ari3 sulfónicos os quais são insubstituidos ou substituídos, por exemplo por balogénio, por e.xmpio ácido metano- ou tol ueno—sul. f óni co . Os sa.i.s de adição de ácidos correspondentes tendo, se desejado, um centro básico adic ionaIntente presente podem ser também formados. Para aiám disso, os coapostos de acordo com o invento tendo pelo menos um grupo ácido fpor exemplo COOH ou 5-tetrazolilo> podem também formar sais com bases. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amoníaco ou com uma. amina orgânica, tais como morfolina, ti omor f ol ina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trifalquil inferior)-arnina, por exemplo etil-, terc-buti 1-, diet.il-, di-isopropi1-, t r i e t i 1 -, t r í butil- ou di met· i 1 propi lam i na , ou uma mono- ,· d i - ou

t P 7. Γ, 7 d P _· /-. 7 « 1 q U 7 1 7. Π f e P 7 _.· P a fil 7. 17 O .

V* ( ;ς7.ί;'.'Ί 7 -=,,-..

>p exemplo ·<<·.···.·

Γ,'; HC

7- OU letartolamina - Adi c. ioiialwente, podes» se»* formados os sais i~l '.· e i ΐ ,O S L »_ i P (3 τ-Ρ ι_ι nd e Π f e S . ΐ3ΓεΙ -.=-.7 -ζ-'Γ',' 07 SP O SStctO T.-aiOOém 7.Prf 1 UldOS sais n£o adequados para utilizações farmacêuticas, que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purifiracSo de compostos de fórmula 1 ou de seus sais farmaceuticamente aceitáv sis.

Um radical hidrocarboneto alifático é, por exemplo, alquxlo inferior, alquenilo inferior e, secundariamente, alquiiíí lo i nfer ior

	Um radical	a 1 .i f á t i c	:o subs t7.	fui	do por h	* 1 osê!	nio ou por
h7 drox	7 .10 é, por	t~ Χ^ΓΐΊΡ 1 O ; '*'0. j. 0“^.	qu 7	10 i nfer	5 Ο Γ _·	-alquenilo
i o f e ’ ’ 7.	0r ou -aiquin	X í. Ο ΐ· Hf i9 P X Ο V ) OU	H	idroxi-al	qu 1 .1 O	7nf e>'ior,
a 1 que	n 7 1.0 i nf e r i. 0 r	o t4 - a 1 q u i n i J o i n f	e r i	or .
	Um radical	hidroca.·.	-toneto	c i c	loali fâti	c o é,	ero pai'ti-

c u 7 a. r , i c 1 o a .1 qu i .1 -...- e · c u nda r 7 a m ente, c i. c 1 o a j. que n i 7 o .

Um radical aralifát-ico adequado é, em particular, f eni 1 -alquilo inferior, e também feni 3. -alqueni. 3 o inferior ou -alquinilo inferior.

Um radical hidrocarboneto divalente que li9a em ponte um átomo de C de um radical alifático X..., é, por exemplo, al.quileno C.-,-C._, em particular alquileno C-C_c.

Um radical cicloalifático é, por exemplo, um cicloa1quilo e, secundar lamente, cicloalquenilo, os quais est-âo insubst i tu i dos, mono-subs t i tu ΐ dos ou, para a 1 ém d isso, po 1 i. -subs t· i. tu í dos, por exemplo di-subst-i tuidos, por exemplo por carboxilo o

•.O*-··,:

qual, se desejado, está, esterificado ou anu dado, ou por forno lo o qual, se desejado, está acetalisado

Urn radical aromático é, por exemplo, um radical carbocíclico ou heterocíc1ico, em particular fenilo ou em particular um radical monocíclico e de 5 ou 6 membros o qual tem ate quatro beteroátomos idênticos ou diferentes, tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, de preferência um, dois, três ou quatro átomos de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre. Os radicais heteroarílo de 5 membros apropriados são, por exemplo, radicais mono-aza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, mono-oxa- ou mono-1 i a-ar i 1 o cíclico, tais como pirrolilo, pirazoli lo, irnídazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo e tienilo, enquanto que os adequados radicais de t· membros apropriados são, em particular, piridilo. Radicais aromáticos apropriados são radicais que podem ser mono-substituídos ou poli-substituidos, por exemplo diou tri-substituídos, por exemplopor radicais idênticos ou diferentes, por exemplo seleccionados a partir do grupo constituído por; halogénio, hidroxilo, o qual, se desejado, está eterifiçado, SCO) -R e um radical hidrocarboneto alifático, o qual pode estar interrompido por -0- e o qual está insubstituido ou substituído por halogénio ou hidroxilo e o qual pode estar adicionalmente substituído, por exemplo por carboxilo, o qual, se desejado, está esterificado ou amidado, ou por formilo, o qual, se desejado, está acetalisado.

Um radical hidrocarboneto alifático divalente CX_?) é, por exemplo, alquileno ou alquilideno.

Um radical hidrocarboneto cicloalifático divalente é, po r exernplo, c i c1oa1qu i1eno.

Carboxilo esterifiçado é, por exemplo, carboxj lo o qual, é est-er i f i c. ado por um álcool, o qual é derivado de um radical hidrocarbonet-o aiifát-ico ou arai i fá.ti co, rior, feni1-alquilo inferior, alquenilo mente, alquinilo inferior, e o qual pode estar interrompido, se desejado, por -0-, tal como alcoxi inf er .ior-alqui .lo inferior, -alquenilo inferior e -alquinilo inferior. Exemplos que podem ser mencionados são alcoxi inferior-, fenil-alcoxi inferior-, alquecarboxjlo tal i nfer i a ecu ndd i * i a niloxi inferior- e alcoxi í nf er ior-a 1. cox i inferior-cai

Carboxilo amídado é, por e.xemplo, carbamoilo no qual o grupo ami.no está, se desejado, i. nsubsti tuido ou mono-substi tuído, ou, independentemente um do outro, di—subst-i tuido por um radical hidrocarbonet-o aí if ático ou arai if ático ou di—substituído por um radicai hidrocarbonat-o alifático divalent-e o qual, se desejado, pode estar interrompido por -0-, ou pode estar condensado em dois átomos de carbono adjacentes com um anel de benzeno, em particular, alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi-alqui1eno inferior. Exemplos de grupos amino apropriadamente substituídos que podem ser mencionados são alquil inferior-, alquenil inferior-, alquinil inferior-, fenil-alquil inferior-, fenii-alqueni1 inferior-, f eni 1 -a .1 qui n i 1 inferior-, di-alqui.l inferior-, N-al~ quil inferior-N-feni1-alqui1 inferior- e difeni1-alqui1 inferior-a.m i no e também qu i no 1 -1 - i 1 o, i soqu i no 1 -1 - i 1 o, alquil eno i nf e~ rior- e alquileno .inf er ior-oxi—alqui leno .inferior—amino.

Amino substituído tem os significados indicados em relação a carbamoilo substituído e representa, para além disso, tais como alcanoil inferioi—, feni1-alcanoi1 inferior-, benzoil-, alcano inferior-sulfoni .1- ou benzeno-sulfonilamino.

Formilo acetalisado é, por exemplo, di-alcoxi inferior-metilo ou o.xi-alqui leno inferior-oxi-metileno.

Hidroxilo esterifiçado é, por exemplo, hidroxilo esterificado por um álcool alifático, em particulkar alcoxi inferior ou alquenil inferior-oxi e é também um radical fenil-alcoxi inferior ou fenoxi.

Em sulfamoilo N-substituído, o grupo amino substituído tem os significados indicados em relação a carbamoilo substituído .

Um radical hidrocarboneto alifático que é interrompido por -0- é, em parti cu3 ar, alcoxi inferior—alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou alquenil .inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo infer i o r .

Quer anteriormente quer a seguir, os substituintes insaturados alifáticos, cicloa)ifãticos e aralifáticos estão, em primeiro lugar, não ligados a um radical aromático através do átomo de C no qual começa uma ligação múltipla

Os radicais vheterolaromáticos, se não forem definidos de maneira diferente, são, em particular, em cada caso insubstit-uídos ou mono—substituídos ou poli—substituídos, por exemplo dí-substituídos ou tri-substituídos, em particular, por exemplo, por um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxilo, o qual, se desejado está eterif içado,

S<0) -R e um radical hidrocarboneto o qual est-á substituído ou m insubstituído, por exemplo por halogénio ou hidroxilo, e o qual pode estar interrompido por -0-.

Os aneis A e E·' são, priroariamente, um sistema de anel 4-bifeni1ilo, também 2- ou 3-bifeni1ilo, onde o radical R._, está, de preferência, localizado na posição ort-o do anel B. Be modo correspondente, os aneis A e B estSo insubstituídos ou mono-subst· i t-uí dos ou poI i -subst i tu í dos , por exemplo di -subs t i t uí dos ou tri-substituidos, por exemplo por radicais idênticos ou diferentes, por exemplo selec c ionados a partir do grupo constituído· por halogénio, hidroxilo, o qual, se desejado estã eterificado, S<0) -R e um radical bidrocarboneto o qual está substituído ou insubstituído por halogénio ou hidroxi.lo, e o qual pode estar i.nter rompido· por -0- .

As definições gerais utilizadas quer anteriormente quer a seguir têm, se não for definido de maneira diferente, os significados seguintes;

A expressão inferior significa compostos correspondentes em cada caso contém mais do que 7, de preferência nSo mais do *-d ·'./·’£? 03 9PUPO5 fc?

em particular nSo que 4, átomos de carbono.

Halogénio· é, em particular, não mais do que 35, tal como flúor, também iodo.

halogénio· de número atómico cloro ou bromo, e inclui

A1c a no i1o é, por exemp1o, particular, alcanoílo C..,-C₇, tal butí ri lo, isobutirilo ou pivaJoilo.

alcanoílo inferior, e é, em como, acetilo, propionilo, é preferido alcanoílo C._,-C_ .

x. O

Haloalqui1 sulfamoilo é, em particular, halo-alcano C^-C₇-sulfamoilo e é, por exemplo, trifluorometano-, difluorometa— no- ou 1,1,2-trifluoroetano- ou hepta-fluoropropano-sulfamoilo. é preferido halo-alquil C*-C^-sulfamoilo.

Alquilo inferior é, em particular alquilo C^-Cy, por exemplo, meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,

;‘/X · «r isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, e inclui pondentes radiçais pent·i .1 o, bexi 1 o e hept-i 1 o lo _Cl-C₄.

t a mb ê m o s correspreferido alquiAlquenilo inferior é, em particular, alquenilo 0,,-C-, e é, por exemplo, 2-propenilo ou 1-, 2- ou 3-butenilo. é preferido a 1 quen i 1 o C.,-0.

Alquinilo inferior è, em particular, alquinilo 0,,-Oy de preferência, propargilo.

Ha 1o-alquilo inferior é, lo 0^-0^, tal como trifIuorometi1o, ou clorometilo.

em particular, ha1o-alqui1,1,2-tr i f1uoro-2-c1oroet i1 o

Halo-alquenilo inferior é, nilo C._,-Cc , tal como 3-c loroal i. lo .	em	particular,	ha 1o-a 1que-
Halo-alquinilo inferior é,	em	particular,	ha 1	O-alqu i-
nilo 0.,-0(-, tal como 3-c1oropropargi1	o .
Hidroxi-alquilo inferior è ,	em	particular,	hidroxi-al-
quilo Cj-C^, tal como hidroximetilo,	2—	h i d roxi e t i1o ou	3-hidro-
xipropi1o.
Hidroxi-alquenilo inferior	é,	em particular	J	hidroxi-
-alquenilo 0,.-0(., tal como 3-hidro.xial i lo.
Hidroxi-alquini lo inf erior	é,	em particular	l	hidroxi-

-alquinilo tal como 3-hidroxipropargj. lo.

Cicloalquilo é, em particular, cidoalquilo C...-C-? e é, por exemplo, ciclopropi J.o, ciclobutilo, ciclopenti lo, ciclo-hexi.lo e ciclo-hept-ilo. SSo preferidos c i c lopent-i 1© e ciclo-bexilo.

'1^ Ci. c loalqueni lo é, em particular, c ic loa Iqueni. lo C.-,-C^ e é, de preferência, cíclopent-2- ou —3-enilo, ou cido-hex-2- e -3-eni1 o.

Peni1-alquilo inferior é, em particular, fenil-alqui1 o C, -C^ e é, de preferência, benzi, lo, 1- e 2-f ene ti lo, enquanto que feni1-alquenilo inferior e feni1-alquinilo inferior são, em particular, feni1-alquenilo e -alquinilo C.-_t-C_, em particular ,j\ O

3-fenilalilo e 3-fenilpropargi lo .

Pirrolilo é 3- ou 4-pi razo1i1o l i lo è, por exemplo — i I o . Tet rezo 3 i. 1 o é, , por exemplo, .2- ou 3-pirroliio. Pxrazolilo Imi dazo 3 i1o é 2- ou 3-i mi dazo1iI o. Tr i azo1, ·..>, 5 -1H tr iazo 1 —2— i lo ou 3. , 3,4 tr iazo 1 2 por exemplo, 1,2,3, 4-t e t,r azo I -S- i. 3 o , furilo z- ou tienilo ou 3-tienilo, enquanto que pi ri d 3 lo adeguado é 2-, e 4-pi ri. di lo .

Alquileno representa, em particular, alquileno Cj-C'^ nu alquileno inferior, tal como alquileno C^-C^, e tem cadeia linear ou ramificada e representa, em particular, meti leno, etneno, propileno e buti leno e -1,3-propileno ou 2,2-dimeti.1-1,3 leno Cj-C,..

Alquilideno inferior é, -Cj,_y tal. como etilideno, 1,1- ou

2,2-buti1ideno ou 1,1-, 2,2- ou também 1,2-propileno, 2-metilpropileno. é preferido alquiem particular, alquilideno C.,2,2-propiIideno, também 1,1- ou

3,3-pen t· i 1 i deno. é preferi do a 1 qu i 1 i deno C_o-Cj. .

ΡΟΓ

Cicloaiquiieno é, em par t i rui ar , r icJoaJ.qujJeno C..,~C_, e exemplo, 1,2-c. i c 1 opr op j I eno, 1,2- ou 1,3-c i. c 1. obut i 3 eno , , · ’· ·_ x c 1 op¹ i-r c i e)) o , 1 , , 1 i ..? o o 1,4 c i c 1 o b e i .1 e no e

1,3- ou 1,4-c i c 1 o-hept i 3 eno . SSo preferi dos 1 3-c i c .1 opentileno e 1,4—ciclo-bexileno.

Alcoxi representa, em particular, alcoxi Cj-C-, e é, por

é?X©fflP' O )	metoxi,	etoxi, propiloxi , i .sopropiloxi, n-butiloxi,
isobutilo	'.xi e terc-	-butiloxi e inclui também os correspondentes
radi cais	pent i1ox i	hexiloxi e heptiloxi. é preferido alco-

°1 ^C4'

A1 c ox i inferi o r-a 1 q u i 1 o alcoxi C -C -a.lquilo C ~CX , tal como 1 4 1 4 ’ n F’ r op i 1 ox 3- f t, 1 o <_..u tu.x i mt ,·. 1 o n for xo r é, «em 2—me toxie t i1 o,

A1 c o.x i inferior ê, em -a 1 qu i. n 3.1 o C...-C_c , .inferi o r-a 1 quen i 1 o particular, alcoxi inferior ou -alquinilo C-C_c -a. 1 queni. 1 o C_,-C₌ ou

Alcoxi ínferior-carbonilo é, em -C_n-carbonilo e é, por exemplo, metoxi—, pivaloiloxi-carbonilo. é preferido alcoxi particular, alcoxi C..,e t o x i. -, p r o p i 1 o x i — o u

C..,-C_c-carboni lo

Fenil-alcoxí ínferior-carbonilo é, em particular, fenil-alcoxi Cj-C^-carbonilo, e é, por exemplo, bensiloxi-, 1- ou 2-feni let-oxi-, 3-f eni lpropi loxi- ou 4-f eni lbuti loxicarboni lo é preferido o benziloxicarbonilo.

Alquenil inferior-oxicarbonilo é, em particular, alquenil C..,-C_t--oxi carboni lo, de preferência al i loxi carboni. lo, enquanto que alquinil inferior-oxicarbonilo e, em particular, alquinil C^-C^-oxicarbonilo, tal como propargiloxicarbonilo.

culdi',

Alcoxi inferior-alcoxi ínferior-carbonilo é, em parti— alcoxi Cj-C^-alcoxi 0, -C -carboni 1 o .· de preferência et-oxietoxicarboni lo, roetoxistoxicarboni lo e isopropi loxietoxicarbonilo.

Alqui1eno inferior-oxi-a 1qui1eno i nferior cu.l ar , a 1 qui 1 eno C-C^-oxi -a 1 qu i 3 eno C._,-C^, de e t i1eno-oxi —e t i1eno.

ê, em pa r tipreferência

Alquil inferior-amino é, em particular, alquil C^-C^-amino e e, por exemplo, metil-, et.il-, n-propil- e i sopropi lamino. é preferido alqui .1 Cj-C^-amino.

Alquenil inferior-aisino é, de preferência, alque~am ι no, ta 1 c omo a 1i 1 e me ta 1 i 1 am i no .

Alquinil inf er.ior-amino é, de preferência, alquin i j.

^{1 r};,-C_c.-ami.no, tal como propargi3amino

Fenil-alquil inferior-astino é, de preferência, fenil-alquil C'i-C^-amino, em particular benzil-, 1- e 2-feni 3 eti lamino .

Feni1-alqueni1 inferior-awino ê, de preferência, fenil-alquil C..,-C_c-amino, em particular fenilaii1amino e 3-fenilmetalilamino.

Feni1-alquini1 inferior-amino é, de preferência, feni1-alquini1 -amino, em particular 3-fenjIpropargilamino.

·-> ·->

Di-alquil inferior-amino ê, em particular, di-alquil Cj-C^-amino, tal como dimetil-, dietil-, di-n-propi1-, metiIpropi1-, metiletil-, metilbutilamino e dibutilamino.

N-al qui 3. inf er i or-N-f eni. l-alqui 1 inferior-amino é , em particular N-alquil C,-C ,-N-fenil-alqui1 C,-C ,-amino, da prefe.1. *+ .1. λΣ rência meti Ibenzi lamino e etiIbenzilamino

Di.-f eni l-alqui. 3 i d í - f e 1i i 1 - a 1 q u i1 C - C ^-am i η o , nf er ior-ami no è, em particular ds preferência dibenzi lamino

Alquileno inferior-amino é, ? i ·Ί J P:». .· 'ΣΙ cí J-⁵ P f P t* C j i-í j~^: X P P 'Σ? .* •am r? r 11 ·-. u 1 a r i a 1 qu i i e~ áin-J-iJo ou p.iper i din-3ΛIquileno intevior-oxi-alquileno inferior-amino è,· em Part?cujar , a)aui leno 0 oxj —a.Jqu’ Jeno C,,^-C,.-emino. em parti —

o.· ).nj o

Alcanoil inferior-amino é, em particular, alcanoil C^C^-amino, tal como formi1-, acetil-, propionil-, butiril Pivaloilamino £ preferido alcanoil C._,—C._,—ami no .

ou

Feni1-alcanoi1 inferior-amino é, em particular, fenil· -alcanoil -am i. no, tal como f eni 3 aceti 1 - ou feni. lpropioni. 3.· <m i no *>

Alcano inferior-sulfonil-amino é, em particular,

a.Jcano -C_,—su3 foni 3 — arnino, tal como metano—, etano-, propano— ou butano-sulfonil-amino.é preferido alcano C,-C ,-sul f oni l-arnino .

4

Alquenil inferior-oxi é, eni particular, alqueniJ. C._,-C^-oxi e e, por exemplo, aliloxi ou but-2-eni loxi. ou but-3-eni. loxi . £ preferido alquenil C._,-C_c-oxi .

•2» O

Γ¹4

I- & Π λ 3 S.C Ο 1- I X Π f e Ρ 7 Ό Ρ tal como benzi 1οχi, ou 4-feniIbutiloxi.

P a r t i. c u 3 a p >~r eni IproA .1 qijgn i ]. inferi o r—οχ 1 o i n fsr i o;

ar, al queni 3 Ο.-,-Ο^-ο'χ j-alqui lo 0,-0,.- ta.3 como >u alqueni’ inferior-oxi-alqueniJo inferior ou ?, em particular, aiquenil C..-C„-oxi-aieuenilo =3 ζσ, investigações fariDacológicaj opostos de fórmula I e seus m part-icui 3 0x7 eti 3 o , i · i.nferio p ~alqui—

Zz í ¹ <5 C·· ^:-f Líiz¹ ace itáeis tem acentuadas propriedades antagonist-as de ansiot· è conhecido, a angiotensina I I tem dades vasoconstritoras, estimula adiciona1mente a a3 doesterona, e deste modo provoca retenção de sódxo/água dis· tinta A consequência da actividade da angiotensina

Π · ·Ξ* Π 1 festada num

3.'_Jfflfc*Π t-ΰ Hct PP^;? SíjcíO 3. Pt*3cí

ΓΛΡΌΡ unea antagonistas de angiotensina II está na supressão dos vasoconstritores e de estimulação da secreção de a3 doesterona ovocados pela angiotensxna por inibição competit igaçSo da angiotensina II aos receptores

As propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de acordo com o invento podem ser detectadas no teste de ligação da angiotensina Foram utilizadas neste teste células de músculos lisos de ratazanas obtidas a partir da aorta hornogenizada das ratazanas. 0 centrifugado sólido é suspenso em tampão tris 50 mM, pH 7,4, utilizando inibidores de peptidase. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 25°C com ^'^I-angiotensina III >'0,175 nM) e uma concentração variável de angiosubstância de teste. A tensina II ou da

completada pela adição de solução salina tamponada com fosfato arrefecido por gelo,· s a. i»i<5t-ura é filtrada através de filtros Whatman GF7F. Os filtros são contados utilizando um contador partir da curva do a_, efeito da dose. Os valores CI_c,-, a partir de cerca de 10 nM foram determinados relativamente aos compostos de fórmula I e seus sais f a rma c eu t i c arnente a c e i. tá vei. s .

'-'a.1.ores 01, d e t e '· ro i n a d o s x iduz x da por anel aor ta do i s

Os aneis são em a 37 °C e arejados i-· ar a a d e t e r mi n a ç ã o d a angiotensina II, podem ser utilizadas investigaçfies sobre o da aorta isolada de coelho. Com esta finalidade, anais de são dissecados a partir de cada tórax e fixados entre grampos paralelos a uma tensão inicial de 2 g seguida, imersos em 20 ml de um banho de tecido com uma mistura de 95% de 0.., e 5% de C0._,. As reacçfles isowéricas são medidas. Com intervalos de 20 minutos, os aneis são alternativamente estimulados com angiotensina II (H/pertensin-CIBA) lOnM e cloreto de noradrenalina 5nM. Os aneis são em seguida incubados com concentrações seJeccionadas das substâncias de teste antes do tratamento com os agonistas. Os dados são analisados utilizando um computador digital Buxco. As concentrações que provocam uma inibição da 50% do valor do controlo inicial são dadas como valores Cl

Os valores de CI,-^ a partir de cerca de 5nM foram determinados reiativamente aos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuti camente acei táveis.

.*) 0 facto dos compostos fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis puderem reduzir a pressão sanguínea induzida por angiotensina II pode ser verificado no modelo de t-est-e em ratazanas anestesiadas normotensi vas . Depois da cal. ibração das preparações com NaCl 0,9% <1 ml/kg i.v ), noradrenalina (í jug/kg i.v.) ou angiotensina II (0,3 >jg/kg i.v.) em cada caso, são injectadas intravenosamente doses crescentes (3-6) da substância * -W*

de teste, por mjecçeo de bolus, spés o que é admi ni strada angiot-ensina II ou iloradres;aI ina depois da cada ·,·?·:ϊ inter• ales de 5 siinutos sanguínea é medida directamente na artéria carot-ida e registada utilizando um sistema da •scsifrsc i — óffinto de dados en 1 inha ion-I ine”') íSuxcq) . A esper j f i c i dade do antagonxssío d sngiotensina II é isostn^ada pela inibição seíect-iva do efeito de pressSo produzido pela angiofensina J 7 .· -.ias não do produzido pela nonadrenalina bestas investigações ,· os cowpostos ia idraula I e seus sais farniaceut 1 camente aceitáveis Mostraram um efeito inibidor -a partir de uma dose de csvca de n.. 3 mg/kg

A actividade snti-hipertensiva dos compostos da fórmula I a s e u s s a j s f a r m a c e u t i c a. m e n t e arei, t é v e i s p a d e s e r t a m b é rn manifestada no modelo de teste em ratazanas renalmente bipertensivas. A pressão sanguínea elevada é produzida em ratazanas macho por constrição de uma artéria renal de acordo com o método de *>

Goldblatt. São adrninistradas doses da substância às ratazanas por meio de um tubo no estômago Os animais de controlo recebem um volume equivalente de solvente. A pressão sanguínea e o batimento do coracão são medidos indirectamente com intervalos em animais conscientes pelo· método do grampo na. cauda de Geroid et. al .

'· He 1 v . F‘h y s 1 o 1 . Ac ta. 24 , ('13.56), 533 antes da administração das substâncias ou do solvente e durante o decurso das experiências. 6oi possível detectar o efeito anti-hipertensivo acentuado a partir de uma dose de 30 mg/kg p.o.

Os compostos da fórmula 1 e seus sais farmaceut-icamente aceitáveis podem, por conseguinte, ser utilizados, por exemplo, como ingredientes farmacêuticos activos, tais como anti-bipertensivos, por exemplo para, o tratamento da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. O invento diz também respeito à utilização dos compostos de acordo com o invento e seus

Sa 7 r» f O. Pma C ΌU t 7 0 a.Γί’ϊrzrn ta¹ SCSI T.-áVe7 S pa.PS a pPOdUÇá.O uí? me d 7 C cr^it/n f-OS apropriados a para o t-ratalento terapêutico da pressão sanguínea e.' e v c? o a d a 7 n s u f 7 c 7 e n c 7. a ca. r '77 j, a ca η p p o d u ç á o 7. n 'd u s t r 7 a. 7. o a s subs tá nc 7. as act-ivas está também incluída na produção dos ρ-rodut-os f a p m a c è u 17 c o s f O p mu .1 invsnt-o diz respeito, em especialj e seus sa. ? a , π a gual F^ represent a CORPOStos de a u r* 1 7' a. d 7 c a1 h 7. d r oi nsubst 7. tui do ot

’.u» jbstituido por halogénio ou hidroxi lo, ou um radical hidrocarboneto cicloalifá 7 c a .1 a r a 17.7 il 7 d P O ( ’epresenta C0 ou st .1.

um

to a 17. f a 17 c 0	d i va 1 en te,	0 qual	está insubs-
do por hidro>	<3. lo ou um t	•adicei	cicloalifático
resenta um -	adical hidr	•oca rbon	eto c i c 1. oal i. -

':s v~ * ·..» ‘-^J f—^: ·—^{^5 ~5 í. V *3 oival ente a rbono radi ca.1

1.7 c

.1 a t i v a me 171 e a u	Γι'. rnt-C:»YiO	de
a 1 ifático, que	θ'Ξί	seja
i0 de um radie a1	bidro	car-
enta c a rbox310,	O J f	se

a. d 1 c i o n a 1 m a n t e 1 .i 3 a d o e m p o n t e p o p bone t o a I i f á 1i. c o d i va 3 e n t eR r ep r dese j ado, está este r i f :i. c ado ou am i dadoam i no subst i tu i.do ou f ísUij Ώ ·_- i »..'U x do 1 f u p m i 1 o; u qual, se dese j ado , es tá a c e tal i sa do , hidroxilo, o qual, se desejado, está eterifiçado, S<0) -R onde representa 0, 1 ou 2 e R representa hidrogénio ou um radical bidrocarbonsto alifático, alcanoilo, sulfamoilo insubstituído ou N-substi tuído ou PO^H.-, onde n representa 2 ou 3; X._, representa um hi. drocarboneto a 3. i. fático diva 3 ente 3 R.~, representa carboxilo,

5-tetre.zo3 3. lo, S0._,H, P0..,H._,, P0._,H._, ou haloalqui 3 sulf arnoi 3 o J e os anéis A e B, independentemente um do outro, estSo substituídos ou i nsubsti tu í dos.

invento diz respeito, em particular, a compos t o s da fórmula I, e seus sais, na qual R^ representa um radical hidroc a r bone to a 1 i. f á t, i co, o qua 1 está, i nsubs t i tu í do ou subs t i tui do po r halogénio ou hidroxilo, ou um radical b i d r o c a r bone t o

C ί Γ X O a 1 ΐ Τ Ο t ί C O O U a Ρ á. λ X f á t 1 C , X P e p P e S e Π 1- <5 V· b O U -„· U t X representa um radical hidrocarbonet-o alifático diva! ente, o qual está insubstituído ou substituído por hidroxilo ou uss radical c x c x o.*a 1 x. f a t x c o* ou a rorna t x. c o ,’ R;.-, pί·ρ resenta c a rbo.x x 1 o, o qua 1 .< se desejado, está e s t e r i f i c a d o o u a mx d a d o, a m i η o s u b s> t i t u í d o o u .1 nsubs ti tuído.· formilo, o qual, se desejado, está acetal isado, hi droxi lo, o qual , se desejado, está eterifiçado, S(Õ'- -R onde m ep r ss e n t a ú, 1.

h!

•epresenta hidrogénio ou um radical tidrocarboneto alifático, aicanoilo, sulfamoilo insubsti tuído ou N-substi tuído ou onde n representa 2 ou 3; X._, representa —CH..,—R.-, representa carboxilo, 5 — tetrazol i .1 o, SO.-,Η, PO._,H.._t, RO._,H._. uu í 'et 1 ocí x. qu .i x su 1f amo x 1 o ; e os a ne is at e b, i ndependen temen te um do outro, estão substituídos ou insubstituídos invento diz respeito, em particular fórmula 1, e seus sais, na qual R representa alquib da i nferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, hi.dro.xi. -alqui lo inferior, -alquenilo inferior ou —alquinilo inferior, cicloal— quilo, cicloalquenilo, feni.i-alqui]o inferior, feni1-alquenilo inferior ou f eni 1-abquíni lo inferior,' X representa CD ou SO..,; X.., xL À.

representa alquileno ou alquiIideno, os quais estão insubstituídos ou substituídos por hídroxilo, um radical cidoalquilo ou cicloalquenilo, um radical fenilo ou um radical heteroaromático monocídico, de 5 ou 6 membros, tendo até quatro beteroa tomos idênticos ou diferentes, onde os radicais cíclicos, por seu lado, estão insubstituídos ou substituídos por carboxilo, o qual está livre ou esterifiçado por meio de um álcool, o qual é derivado de alquilo inferior, feni1-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alcoxi. inf er i or-alqui lo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituído ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior, alquenilo

«ημμημννηημημμιμμβ

i n f e r i.		uí do
1 eno i	Π f £? P 7. O Γ O X 7 ã*. .1. *—i Lí 7.	3 eno
i o·-meti	1 O OU ·”“ X í c* 1 I	leno
carboxi3	O ; O ‘7 1-ri tZ·. ? C? ZZ 1.· C* ?	i vre
cool, o	q u a .1 ».é· d s v i v a d o	de

inferior, alquinilo inferior, feni1—alqui3o inferior, feni 1- al· q u e n i 1 ο i n f e j * i o» o u f e n i .1 - a 1 q u i > » i 1 o por alqui3eno inferior- ou alqu: i nf e r i or , f o r m i 1 o ,· d i - a 1 c o.x i i nf e) inf er i or—oxi meti ) eno ; Rrepresenta ou esterificado por meio de um á.' alquilo inferior, feni1-alqui3 o inferior, alquenilo inferior, alqumilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior! carbamoiJo no qual o grupo amino está insubstituído ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído poi' alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, feni1—alquilo inferior, fenil-al— quen.i lo inferior ou f eni 1-alqui ni Io inferior ou di-substi tuído

P o r a 1 q u i 1 e η o i n f e i * i. o r inferior; amino, no qual mono-subs t- i tu í do ou, ou alquileno inferior-oxi-alquileno o grupo amino está insubstituído ou di-substituído por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, f eni 1-alqui lo inferior,· f eni 1-alqueni lo inferior ou fenil-alquinilo inferior ou di-substituído por alquileno inferior- ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; alcanoil inferior-, f eni. 1-alcanoi 1 inferior-, benzoil-, alcano inferior-sulfoni1- ou benzeno-sulfoni 1-amino,' formi lo, oxi-a1qu i 3 eno inferi or-oxi met i 3 eno, d i-a1c ox i inferi o r-me tilo, h i d r o x. i 1 o , alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, fenil-alcoxi inferior, fenoxi, S<‘0> -R onde m m representa 0, 1 ou 2 e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior; alcanoilo inferior, sulfamoilo, no qual o grupo amino está insubstituído ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, feni1-alquilo inferior, feni1-alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior ou di-substituído por alquileno inferior- ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior, ou representa F‘0 onde n representa 2 ou 3; X._, representa -CH..,-; R._, representa

carboxilo, 5-tet-razol i. Io, SO...H , , PO.-.H.-, ou ha 3 o-a Iqui 1 i nf er i. or-su 1 f amoi. 1 o.! onde os radicais ·. hetero la romá t 1 c os, inc 1 u i ndc ane .i £·’, est-ão, i. ndependentewent-e uns do

O U t1' o s, por um ou mais que c omp reende em cada caso, i. nsubsti tuí dos ou substituídos substituivites seleccionados a partir do grupo n a 1 ogén i. o, h i d r o x i. I o, a 1 c ο χ j. i _n f e r i o r , a 1 q ue n i 1 o :< i i n f © r i o r , ou alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, inferior ,· alqueni .loxi infer· inferior e -alquinilo inferiot insubstituidos ou substituídos a 1 quen i .. o

inf er i or ,	-al
i n f e r i o r ,	-al
estão, em	í <zt czi

C. 9. 50 _} balogénio oy íj i. πven to d i z respe i t·o, 'órmula T .· e seus sais, na qual ,X._

ÍU3 íicsno

O -j q U 3. x->

> X $)ΞίUC^;'X> T.· X t-U i uOS da ou

?.»-»p .droxilo, um radical cicloalquiio ou c i c loalqueni lo,· um radical no C..-C e os radicais cíclicos, por seu lado, estão en;io ou um radical heteroaroniático monocíclico, iemtros, tendo· até quatro bet-eroãtomos idênticos ou sendo possível , rei ativamente a um átomo de C do al.quileno ou do ->'* alquilensubst i. de 5 ou β d i ferentes, alquilideno, que este seja ligado em ponte por meio tía adc qual está livre ou tuidos ou substituídos por carboxilo, c esterificado por meio de um álcool, o qual, é derivado de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, carbamoilo no qual o grupo amino está i nsubsti. tuido ou mono-substi tuido ou, independentemente um do outro, di-substituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, f eni. 1-aIqui lo inferior, f eni 1.-alqueni lo inferior ou feni1-alquinilo inferior ou di-subst.i tuido por alqui leno inferior- ou alqui. leno infer ior—oxi-alqui. leno inferior, formilo, di-alcoxi inferior-metilo ou oxi-alquileno inferior-oximeti 1 eno, ou X..., representa c i c loalqui leno X._, cicloalquileno

'epresenta alquileno inferio variáveis X ₁ .· R, , Lamente atrás e os raaicais ou

alquilideno inferior; e as . caaos i na 1 caaos b e t e ? * o ) a r o m á 1i c o s ,

51 í ur.ediai i nac anéis A e B, podem ser substituídos como indicado i.medi atamente a t r á s .

invento diz respeito, em particular, a compos Tórmula I, e seus sais, na qual R^ representa alquilo i; aiquenilo inferior, halo-alquilo inferior ou -alquenilo infer hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo de 3a* da ;r i or, r , ros ou feni 1 representa .-,1 I .

OU átomo o • f o s t r a d o ¹1 a c a r b ο η o d o 3 r u ρ o c a r b on i 1 o 1 i g a d o a. o fórmula IJ X.., representa, alquileno C as ou a i qu 11 I. d eno C ₁ — C ,· por bidroxil .1. 13 estão i nsubst· i tuídos ou substituídos carboxi .1 o, ami no , guanidino, um radical i -alquilo de 3 a 7 membros, cicloalquenilo de 3 a. 7 membros, fenilo, pi razolilo, imidazolilo, f ur i 1 o, t j eni 1.o ou pi r i di 1 o, os quais 7. nsubst i tuídos ou adi c iona 1 mente substituídos por carboxilo, a1c ox i i nf e r i o r-car boni1 o, feni1-a1cox i i nferior-carbon i1o, carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di—substituido por alquilo inferior ou f eni 1— alqui lo inferior; formilo, di-alco.xi i n f e r i o r -me t i 1 o a u o x i — a 1 q u i. 3 e η o i n f e r i. o r - o x i m e t· i 1 eno; R.. senta carboxilo, alcoxi inferior-, feni.l-alco.xi triazolilo, tetrazolilo, por seu lado, podem estar reprei nf er i or-, a 1 quen i 1 o.x i i nf er i o r a 1 c o.x i i n f e r i o r-a 1 c o.x:

infer i o r -car boni lo, carbamoilo no qual o grupo amino est-á insubs ti tuido ou mono-substi t-uído ou, independentemente um do outro, di-substituido por alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou di-substituido por alquileno inferior, o qual pode facultativamente ser condensado em dois átomos de carbono adjacentes com um anel de benzeno, ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; amino, no qual o grupo amino está, insubsti tuido

ΗΜΚΗΒΜ!

'Λ ou mono-substi tui do ou, indepencent-smente um do outro, d i-substituído por aiquilo .inferioi· ou fenil-alquilo inferior, fenil~a. Iquenilo inferior ou d i-substi tuído por alqui leno inferior ou alqui leno inferior-oxi — alqui leno inferior! alcanoil inferior-, feni 1—a) canoi. 1 inferior-, benzoil-, a) cano jnferior-sulfonil- ou benzeno-sulfoni1—amino, formilo, oxi-alqui leno inferior-oxisieti 1 eno, b i dr oxi 1 o ,· a 1 c oxi i. nf er i o r , f eni 1 —a 1 c o.xi S(O\.-R onde m representa 0, 1 ou 2 i n f e r i o r ,* alçai io i .1 o i n f e r i o r , s u 1 f a m o i 1 o , est-á i n s u b s t i t u i d o o u m ο η o - s u b s t i t u í d o d i-a 1coxi inferior-meti1o,

ΙΗ-tetrazoJ-5-ilo, piridilo, fe-xor, fenoxi,

R represe n t a a 1. q u i 1 o :>o amino uni « u t1 · o d i - s u b s t i tui d o P o) · a 1. q u i 1 o inferior ou feni1-alquilo 3; X.., representa meti leno; o·'.-, representa carbox? lo, 5— tetrezol i lo, SO.-.H, PO._.H._., RO...H._, ou halo-alquj1 inferior-sul fastoi lo; onde os radicais <heterolaroiaát-1 c o s , i n c 1 u i n d o o s a π e i s A e E‘, e s t ã o, i n d e p e n d e 111- e e n t e u -1 s do s outros, em cada caso·, i nsubsti tuídos ou adicionalmente substituídos por um ou ma is substituintes seleccionados a partir do grupo que compreende halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, e alquilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior, os quais estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo.

inferior; PO H._, onde n representa 2 oi invento diz respeito, em particular, a compostos da fórmula I, e seus sais, na qual R' representa alquilo inferior, alquenilo inferior, halo-alquilo inferior ou -alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 membros ou feni1-alquilo inferior; X₁ representa C0 ou S0._,; X._, representa

Λ jC ui alquileno C^-C^ ou alquilideno C^-C-,, os quais estão insubstituidos ou substituídos por hidroxilo, um radical cicloalquilo de 3 a 7 membros, cicloalquenilo de 3 a 7 membros, fenilo, pirroli— lo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furílo, tienilo ou piridilo, os quais, por seu lado, podem estar μμμμμηηημι

insubstituídos ou adi c i.onal mente substituídos por carboxi lo, alcoxi inferior-carboni lo, feni 1-alco.xi inferior-carboni lo, carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-subst i tuido ou, independentemente um do outro, di—substituído por alquilo inferior ou fen? 1-alqui 1 o inferior,' formilo, di-alcoxi ínferior-metilo ou oxi—alquileno inferior-oximet-i leno · R._, representa carboxilo, alcoxi inferior-, feni1-a1coxi inferior-, alqueniloxi inferior— ou alcoxi inferior-alcoxi inferior-carboni.-o, carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-substituido ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior ou di-substituído por alqui leno infer ior-,· ou alqui leno inferior-ox:i-al — quileno inferior; amino, no qual o grupo amino está insubsti t-uído ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou f eni .1.-alqui lo inferior ou di-substituído por alquileno inferior- ou alquileno inferxor-oxi-alquileno inferior; alcanoil inferior-, fenil~alcanoi1 inferior-, bensoil-, alcano inferior-sulfoni1- ou benzeno-sulfoni1-arn i no, for m i 1 o, d j. -a 1 c oxi inferi or-me t i lo, ox i -a 1 qu i 1 eno inf e— rior-oximetileno, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, fenoxi, S<0) —R onde m representa 0, 1 ou 2 e R repre— m

senta alquilo inferior,’ alcanoilo inferior, sulfamoilo, no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-substituido ou, indepen— dentemente um do outro, di-substituido por alquilo inferior ou feni 1-a.lqui lo inferior; ou PO H.., onde n representa 2 ou 3; X_, ri jí. o representa meti leno; R._, representa carboxilo, 5-tetrazol. i lo, •2'

SO.-,Η, ΡΟ.,Η,., Ρϋ,-,Η.-, ou balo-alquil inferior-sulfamoilo; onde os radicais (het-erolaromáticos, incluindo os aneis A e B, estão, em cada caso, insubstituídos ou adicionalmente substituídos por um ou mais subst-i tuintes selecc ionados a partir do grupo que compreende halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, e alquilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior, os quais estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo.

*···

rormuSa ;. , e set 'tt 1 qu i .1 x dfnu C- os qua i s estão i nsutsti tuxdos ilqueniJo de o .· e m p a r ti c u x a r ,· a c o m ϊ-^: o s τ.· o s d a sais, na qual X... representa alqui 1 eno C\-C₁ ... ou 3u sufcst ituidos rebros, renuo, pirroJ.do, pi. razol i lo, imidazolilo, t-riazol i lo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piri — dilo, os quais, por seu .lado, podem estar insubsti tu idos ou adieionalmente substituídos por carboxilo, alco?xi inf erior-carboni.lo, feni 1-akoxi inferior-carbonilo, carbareoilo no qual o grupo amino está insubsti tu ido ou mono-substi tuido ou, independentenient-e um do outro, di-substituido por alquilo inferior ou f e n i 1 — a 1. q ui 1 o i n f e¹ * i o p ; f o i * m i .1 o , d i — a 1 c o x i i n f e r i ο i * - m · :-u por

i.l.qu! leno jnferior“oxi»ieti leno, onde o a tomo· de C do alquileno ou alquilideno pode estar ligado em ponte me i o alqui leno C._,ou ?P r esen t a c i c 1 o a 1 q u i J e η o de

V epresenta alqui1eno ou alquilideno inferior e as variévei x_r ^R1' & R.._:, têm os mesmos signiçados indicados j medi.atar.iente atrás e os radicais <'heterolaromáticos, incluindo os aneis A e E; podem ser substituídos como indicado imediatamente atrás.

invento diz respeito, em particular, a compostos da fórmula 1, e seus sais, na qual as variáveis R^ , X_í e R... têm os significados em cada caso anteriormente indicados,¹ X._, representa alquileno inferior ou alquilideno inferior, os quais estão insubsti t-uidos ou substituídos por bidroxilo, um radical cicloalquilo de 3 a. 7 membros, fenilo ou imidazolilo e R._, representa carboxilo, alcoxi inferior-, f eni 1. -al coxi inferior- ou alcoxi inferior-alcoxi inferior—carbonilo, carbamoilo o qual está insubstituido ou mono-substituido ou, independentemente um do outro, di-substituido por alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior, amino, alcanoi1 inferior-, feni1-alcanoi1 inferior- ou alcano inferior-sulfoni 1-, bidroxilo, alco.xi inferxior, fenil-alcoxi inferior ou fenoxi,’ X... representa -CH-; onde os radicais «aateiMt

( het-ero )aromâticos, incl uir.dc estão, sm cada aso, insubsti tuídos ou substituídos por um ou maia substituintss slecrionados a partir do grupo que compreende halogénio, tri· fluorometilo, hidroxilo, alcoxi hi.d roxi-a1qu i1 o inferi o r ou a1coxi i nf er i or , a 1 qui 1 o·· í nf er i or , infer i or-alquilo infer ior e s t, ã o j. n sub s t i t u í d o s ou subs-i i n entu diz respei to, em particular, a c omp*us tos da fórmula I, e seus sais, na qual X._, representa alquileno inferior ou alquilideno inferior, os quais tituidos por hidroxilo, um radical cidoalquilo de 3’ a cicloalquenilo de 3 a 7 membros, fenilo ou imidazolilo, ondo o átomo de C do alquileno inferior ou alquilideno inferior pode estar 1 i.gado em ponte por meio 3 =enta c 3 c-íoaiqui j eno C e as variãveis X, X.-,, R^ , R.__t e mediatamente atrás e os anéis A i ndicado imedia tamente atrás.

•embros, preR.„, têm os significados indicados B podem ser substituidos como invento di.z respeito, em particular, a compostos da f 6 r mu 1 a

significados em cada caso indicados atrás e os anéis A e B podem ser substituídos como indicado imediatamente atrás.

(Ia)

O invento diz respeito, em particular, a compostos da fórmula Ia, e seus sais, na qual X._, representa alquileno inferior ou a1qu i1i deno inf eri o r, os qua i s es tão i nsubst i tuí dos ou

I—wmwnin I» MiM*lft1W'lltMWHBMlil>limíllMl>t>HlíWWMl!r>lWM>WHB

j i I o de 3 a 7 ^!! f e I f f b }' O 3 , O ! 7 d e inferior pode em pa. r t i c u .· a r alqujJeno C.-,fiçados em ca. 3 U b 3 l- 1 t U 3. d O S o átomo da C do alqui leno infe''io estar ligado em ponte por meio de aiqu! 1 eno C.· í·-.. . ou na quaj. a.-, r

4· ·_' ..i

C__: e as variáveis R^ X., , R._, e R da. caso indicados atrás e os aneis cuPíu 1 nb i cabo líírediafâfôsnte atrás .

c i c 1o— s i. gn i. Γί 'sá S P r ou a 1 qu 3.

invento diz respeito, em f fórmula Ia, e seus sais, na. qual X, f Or mui a. ;

ti cuia.!', a compostos da representa um grupo da <^χ4\ (CH₂)- C P

-<CH₂) — r k^x5/q (Ib) na qual p representa 0 ou J. , q representa .1 e r representa <’J ou 1 ou na qual, p representa 1 a 3 e q e r representam em cada caso 0; '^4 rept*esenta alquilo inferior ou feni lo, os quais est-So insubstituídos ou substituídos por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 membros, feni. lo ou imidazolilo e X.representa hidrogénio ou alquilo inferior; R.,, representa, carboxilo, alcoxi inf er i or-carbonilo, feni1-alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carboniIo, hidroxilo, alcoxi inferior, feni1-alcoxi inf er ior , f enoxi , amino, a 1 canox 1 i nf er ior-awino, f eni 1 -a 1 canoi 1 inferior-amino ou alcano inferior-sulfoni1-amino; e as variáveis Fj, Xj e R.., têm os significados em cada caso anteriormente indicados,' onde os radicais <hetero laroroá t .i c os, aneis A e B, estão, em cada caso, insubstituídos ou por halogénio, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi a 1 qu i. I o inferi, o r ou h i dr oxi. -a. 1 qu i 1 o i nfer i. o r .

incluindo os substituídos inferior, ει^μμμημημμμηΙιμμ μμμμμμνβμμμηι··

	0 invento	diz r	espeit-o, em particular, a compostos da
fórmula Ia	i t=? 3 3 LJ 3	sais	, na qual X._, repr	‘ Π ί..-*ΓΟ '3Γ	•upo da
fórmula Ib	) Πθ 1	P r	epresenta 0 ou .1 ,	q representa	1 e r
representa	0 ou 1 ou	na	qual p representa 1	ei ·· 3 3 í *	repre-
sentam em	cada, caso	o; x4	representa a1quiIo	inferi o r ou	fenilo,

os qua^s estão insubsti t-uídos ou substituídos por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 membros, fenilo ou imidazolilo e X_c representa hidrogénio ou alquilo inferior,' ou X

C: —C - c feni.l-al coxi e X,_, em conjunto, representam alquileno C₉-C_c, em particular alquileno C -C , ou X._, representa cicloalqui3eno C_o-C^, em particular cicloalquileno representa carboxilo, a.lcoxi. inferior-carbonilo, inf e ’' i o r — c ar boni1o, a 1c oxi i nfe rior-a1cox i i n fe— ior-carboniIo, hidroxilo, alcoxi inferior, feni 3 -a.lcoxi inferior, fenoxi, amino, alcanoil inferior-amino, feni .l-alcanoi 1 inferior-amino ou alca.no infer ior-sul foni 1 -amino.; e as variáveis Rj , Xj e R-, têm os significados em cada caso anteriormente indicados; onde os radicais (heterolaromáticos, .incluindo os anéis A e B, estão, em cada caso, insubst i t-uídos ou substituídos por halogénio, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior.

invento diz respeito, em particular, a compostos da fórmula Ia, e seus sais, na qual. representa alquilo inferior, em particular alquilo ou alquenilo inferior, em particular alquenilc C._,-C_c; X. representa CO ou também SO.-J X.., representa um grupo da fórmula Ib, na qual per representam 0 ou 1 e q representa 1; representa alquilo inferior, em particular alquilo Cj-C , o qual está insubstituído ou substituído por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 membros, tal como ciclo-hexilko, ou por fenilo ou imidazol i lo, os quais estão i nsubs ti t-uídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo, tal como 4-imidazolilo, ou representa fenilo; Xj. representa hidrogénio ou alquilo inferior, tal como alquilo C^-C^, ou e X^, em conjunto, representam ·«

NMBH

NMHW

a 1 q Li i j e η o G.... i. ... , t a. 3. c i c 3 oa 1 quj 5 eno G.-_.,-C_,, ’ 4 c ? c 3. *..· ί”ί·χ* ^:'^: 3 3 eno ΐ R — c a i ’ b o n i 1 o .· tal c o m o rxor-carbonilo, tal i n f e; r i o r - a 3 c o x i n f e r como a3.qui 3 eno G^-G_cj ou X tal como c i. c 3 oa 1 qui 3 eno C_r.-O 5· ¹ representa carboxílo, alco a 1 c o x i G- C _c -- c a r b o c ο m o fenil-alc o x i o r - ca r bo n i 1 o., t a 3.

ni lo.· fenil-alcoxi G i -G^-c a rboni 1. o , corno a1c ox i apresenta ta 3 como : n feri o r -i nf ea1coxi

-C

-ai c οχ i C- C_c- c a rbon i 3. o, h i d r ox i 3. o ou a 3. c ox j. i π f e r i o r , ta 3 c omo a 3. coxi 0,-6,; R._, representa carboxilo ou 5-tetrazol x .lo; onde os

Λ ** -7' radicais betero· iaromá t i cos , incluindo os aneis A e 5_: estão.· em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio, trif luoromet-i lo, hidroxilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou hi droxi -alqui i nferi o r . .1 ην^ίΠ tu diz respex tu , em p*articular ,· a compus c-os da fórmuJa ía, e seus sais, na qual R representa alquilo inferior, em particular alquilo ou alquenilo inferior, em particular alquenilo G.-.-Gj.; X^ representa C0 ou também -'Ξ·Ό._,; X-, representa um grupo da fórmula Ib, na qual p e r representam O ou 1 e q -epresent-a 1 3 1

X^ representa alquilo inferior, em particular alqui

C.-C,, o qual está insubstituído ou substituído por hidroxilo,

J. *+ cicloalquilo de 3 a 7 membros, tal como cido-bexilo, ou por fenilo ou imidazolilo, os quais estão insubsti tuídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo, tal como 4-imidazolilo, ou representa fenilo; X^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, tal como alquilo C.-C.; R-, representa carboxilo, alcoxi infe14 z.

rior-carbonilo, tal como alcoxi C._,-C^-carboni lo, feni l-alcoxi inferior-carbonilo, tal como fenil-alcoxi Cj-C^-carbonilo, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo, tal como alcoxi C^-C^-alcox i C._,—C_ — c a rbon i lo, h i. d r ox i. 1 o ou a 1 c ox i i n f e r i. o r , tal c orno d

alcoxi C^-C^; R,-, representa carboxilo ou 5-tetrazolilo; onde os radicais (heterolaromáticos, incluindo os aneis A e S', estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio t r i f 1 uorofset i 1 o, b i dro>; i iarox;

•aiqui to ιητβνιor invento respei t'

OU da fórmula Ta, e seus sais, na qual R^ representa alquilo inferior, em particular alquilo < particular alquenilo C._,-C c ·' ou também alquenilo inferior, representa Cd ou tamoém Pif.,,’

-P ?m epresenta um grupo da fórmula Ib, na qual p representa, l -y e q e ., r ep r esen t·a h i d r o.x i 1 o, f en i .1. a 1 c o x i inferi o r :·. I I, . — t.

... „ ₄,

-C ,-ami no, noi1 Cj-C^-ami no, a 1 c ano C. v.· .

4 alcoxi inferior, tal t a 1 c o m o f e n i 1 - a 1 c o tal como alcanoil C,1. -4' f e 11 o x' i , a 1 c a η o i 1 i n f e r i o r - a m i η o, fenil-alcanoil inferior-aetino, tal como fenii-alcaou alcano inferior-sulfoni1amino, tal como amino,' R.., representa carboxilo ou, em primeiro lugar, S-tet razol i lo,' onde os radicais <' heteroaromá. t i cos , incluindo os anéis A e B, estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por balogénio, tr i f luoromet i 1 o, hidro.xi lo, alco.xi inferior, alquilo inferior ou hidroxi-alqui. 1 o inferior.

invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da. fórmula Ia, e seus sais, na qual R* 'representa alquilo 0.-,-0,., ou em segundo lugar alqueni lo 0..,-0,-1 Xj representa 00 ou também SÚ.-.1 X.., representa um grupo da fórmula Ib, na qual p e r representam, independentemente ou do outro, 0 ou 1 e q representa 1,' ta 1 c orno me t i .1 o , representa alquilo 0j-C^, etil. o, propilo, isopropilo, ou 1- ou 2-butilo, bidroxi-alquilo 0^-0^, tal como hidroximet-i lo, cicloalquil 0.^-C^-al qui lo C -C₃, tal como ciclot-al como benzi lo, ou imidarepresenta tal como meti 3 o,’ ou X

-hexiImetilo, f eni 1.-alqui lo C^-C^, zol. i 1-alqui lo C^-C^, tal como imidazo1-4-iImetilo,‘ Χ_ς drogénio ou alquilo C,-C„.

4 '4 ~ '5' conjunto, representam tetrametileno ou também pentametileno;

em

R_o

X.

também representa carboxilo, alcoxi C.-C: -carboni lo, z P ou ·**\

fenil-alcoxi 0'^-C^-carboni lo, tal como benzi loxicarboni Io; R._, representa carboxilo ou, em particular, 5-tetrazo1i1 o.

invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula Ia, e seus sais, na qual. R^ representa alquilo C_,-C , X^ representa C0 ou também ou em segundo lugar a Iqueni lo C... -C

30.-,; X._, representa um grupo da fórmula Ib, na qual per representam, em cada caso,0 ou 1 e q representa 1 ;

representa alquilo Cj-C^, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ou 1 · ou 2-butilo, bidroxi-alquilo C,-C,, 1 4 ₇ .-₄, ,, tal como benzi lo

M· ,, ·. α x u ·...· m o i m i d a z o 1 - 4 - i 1 m e t i 1 o; X cicloalquil C..,-C_,-a 1 qui 1 o C,-C„, tal f eni1-a 1qu i1o 0, ta 1 c orno *^r:' ’ d= t.-. representa carboxi lo ou alcoxi 0..,—C,--carboni lo , tal corno bidroximeti .1 o, c omo ci c1o-bexi1metilo, ou *. m i dai repr esen t a b i d i o g o , i i o ; R ou também

- a 1 c o x i 0’, - 0 - c a r b o nu 1 o, t a 1 c o m o senta carboxilo ou 5-tetrazoli1 o.

benzi loxi carboni 1 o; R._, repre0 invento diz respeito da fórmula la, e seus sais, na qual R representa alquilo

c.

5' reprefórmula Ib, na qual q e r representam 0 e p ou na qual p e q representam 1 tal como propilo, butilo ou pentilo; X, representa 00; X.-.

senta um grupo da representa 1 a 3, em particular e r representa 0; X representa alquilo 0 -C , tal. como metilo, 1 4 etilo, propilo, isopropilo, ou 1- ou 2-butilo; X_c hidrogénio ou alquilo Ο,-Οζ, tal como metilo; R_, 14 2 carboxilo ou alcoxi 0.-,-0,.-carboni lo, tal como metoxi· carboni lo; R._, representa carboxilo ou 5-tetrazolilo.

representa representa ou etoxi0 invento diz respeito, em primeiro lugar, compostos da fórmula Ia, e seus sais, na qual R^ representa alquilo ^C3'^CS>

representa um grupo da fórmula Ib, na qual p representa 0 ou 1, e r tal como propilo, butilo ou pentilo; X, representa C0; X...

2 representa 0 e q representa .1 ! representa alquilo C^-C^, tal

d.

• ’ '* t ‘ ···

como meti. J.o, etilo, propilo, isopropilo, ou 1- ou 2-buti lo; X,_ representa hidrogénio ou alquilo C^-C,,, tal como met-ilo ou atilo; ou X₄ e Xj., em conjunto, representam tetrametileno ou pentamet- i 1 e η oRreprese n t· a c a r h o x i 1 o o u a 1 c o x i 2- C _c - c a r b ο π i .1 o, t a 1 λ·.^ como met-oxi- ou etoxi carboni lo; R.., representa 5-tetrazol i lo .

O invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da. fórmula Ja, e seus sais, na qual R₁ representa alquilo 2..,-0,., tal como propilo, butilo ou pentilo; X₁ representa 23; X._, representa um grupo da fórmula Ib, na qual. p representa 0 ou 1 e e r representa 0 e q representa 1; X^ e X,., em conjunto, representam tetrametileno ou também pentametileno; R.., represent a carboxilo ou al coxi. 2..,-2,.-carboni lo, tal corno met-oxi- ou etoxi carboni lo; R.., representa 5-t-etrazol ilo.

invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula. Ia, e seus sais, na qual R^ representa alquilo 2.,-C,., tal como propilo, butilo ou pentilo,* X^ representa 20; X.., representa um grupo da fórmula Ib, na qual per representam 0 ou 1 e q representa 1; X representa alquilo 2,-2., tal como metilo, 4 14 et-ilo, propilo, isopropilo, ou 1- ou 2-butilo; Χ_ς representa hidrogénio; R.., representa carboxilo ou alcoxi 2..,-2_c-carboni lo, tal como metoxi- ou etoxi carboni lo ; R._, representa 5-tetrazo3 i lo .

invento diz respeito, em particular aos novos compostos mostrados nos exemplos e aos modos de preparação ai desc r i tos.

invento diz também respeito aos processos para a preparação dos compostos de acordo com o invento. A preparação dos compostos de fórmula I e seus sais é levada a cabo de uma maneira conhecida per se e compreende, por exemplo;

num composto da fórmula:

'Λ,

ou num seu sal, na qual Z^ representa um radical que pode ser convertido em R.-,, a conversão de Z, em R.-,, ou ·-* X S-*

b) a reacção de um composto da fórmula R^-X^OH (Illa), de um seu derivado reactivo ou de um seu sal com um composto da fórmula:

R₂—X₂—NH-X

r₃ (inb)

ou com um seu sal e, se desejado, a conversão de um composto I, obtenível de acordo com o processo ou de outra maneira, na forma livre ou na forma de sal, em outro composto I, a separação de uma mistura de isómeros, obtenível de acordo com o processo, e o isolamento do isómero desejado e/ou- a conversão de um composto livre I, obtenível de acordo com o processo, num sal ou a conversão de um sal de um composto I, obtenível de acordo com o processo, no composto livre I ou em outro sal.

Os sais dos materiais de partida que têm pelo menos um centro básico , por exemplo da fórmula Illb, sSo sais de adição de ácidos apropriados, enquanto que os sais de materiais de partida que têm um grupo acidico, por exemplo da fórmula ClIIa),

:δ — estão presentes sob a forma de sais com bases, em cada caso como anteriormente mencionado em relação com os sais correspondentes da fórmula I.

Os radicais Z, que podem ser convertidos na variável R.-, — são, por exemplo, ciano, mercapto, halogénio, o grupo -N._, A no qual A é um anião derivado de um ácido, arnino e diferentes formas modificadas na sua função de COOH, 30....H, F’O.-,H._, ou F'O.-,H._, bem cimo 5—tetrazolilo N-protegi

Os derivados reactivos de compostos da fórmula são, por exemplo, ésteres activados ou anidridos reactivos derivados, e também amidas cíclicas reactivas.

Illa de 1 es

As reaccçfies descritas anteriormente e a seguir levadas a cabo de uma maneira conhecida per se, por exemplo, ausência ou de maneira habitual na presença de um solvente são na ou diluente adequado ou uma sua mistura, sendo a reacçSo levada a cabo, conforme requerido, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo, numa temperatura na gama de desde cerca de -80°C até ao ponto de ebulição do meio reaccional, de preferência desde cerca de -10°C até cerca de +260⁰C, e, se necessário, num vaso fechado, sob pressão, numa atmosfera inerte e/ou sob condições anidras.

Variante de processo a);

Os radicais Z^ que podem ser convertidos em R.^ 5-tetrazolilo são, por exemplo, ciano ou 5-tetrazolilo protegido.

A fim de preparar compostos da fórmula I na qual R._, é 5-tetrazolilo, é utilizado, por exemplo, um material de partida da fórmula II, na qual Z* é ciano, e este é feito reagir com um

azeto, tal corno HN._, cu, em particular, um seu sal, tal como um sal de metal alcalino, ou com um azeto de organo-estanbo, tal como azeto de tri.<alqui.l inferior)- ou tr i ar i 1 -estanho . Os azetos preferidos são, por exemplo, azeto de sódio e azeto de potássio e azeto de tri-alquil C^-C^-, por exemplo, triet-il- ou iributilestanbo, e azeto de trifeni1-estanho De preferência a formação de tetrazol-5-ilo é levada a cabo com os compostos da fórmula II na qual R é diferente de carboxilo.

	Os	grupos de protecção adequados	para 5-tetr	azolilo	são
os grupos	de	protecção utilizados habitua1mente na	qu i mi c a	do
tetrazole,	em	particular trifenilmetilo, <	?enzilo que	está insu-
bsti. t.-u ido	ou	substi tuí do, por exemp1o,	por nitro,	ta 1	c orno
4-ni troben	zi 1	o, a 1 c o x i i n f e r i o r - m e t i 1 o,	tal como	me t-ox i -	e

etoxieti. lo, alqui.1. inferior-tiometilo, meti 1 ti orne ti lo, si li lo, tal como tri-alquil inferior-si1ilo, por exemplo dimeti1-terc-butil- e tri-isopropiIsi1ilo, e 2-cianoetilo, também alcoxi inferio»—alcoxi inferior-metilo, tal como 2-metoxietoximetilo, benziloximeti lo e fenacilo.

Os grupos de protecção são removidos utilizando métodos conhecidos, por exemplo como descrito em J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience <1980). Deste modo, por exemplo, o grupo trifenilmetilo é habitua1mente removido por hidrólise, em particular na presença de um ácido, ou por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenaçSo, o 4-nitrobenzilo é removido, por exemplo, por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenaçSo, o metoxi- ou etoximetilo é removido, por exemplo, por meio de tratamento com um brometo de alquil inferior-estanho, tal como brometo de trietilou tributi1-estanho, o meti 1tiometilo é removido, por exemplo, por meio de tratamento com ácido trifluoroacético, os radicais si li lo são removidos, por exemplo, por meio de tratamento com .?* ' 2 '-· , ' ·. · ·'i-* · *·

-«q

f1uoretos,	tais cc-rno f‘	* u *.. * r e t o s	de tetra-alquil	inferior-	-amónio*,
por e.xempl	. »„.· · JíJí nr ·- ·„· ' j-zr	tetrabut	ilamónio, ou fluo;	>etos de	meta x s
al cal i.nos,	por exemplo	f1uoreto	de sódio ou o	x.’—c .T c». noist·.’ 1 o è

mov 1. α

OOP =*O Γ solução de hi d ró xi d o de pio, por hid bens j1ox imeti hidrogenáli se sódio, o 2—metoxi etc*ximeti lo e removido* rólise, por exemplo, com ácido clorí lo e o fenaciIo são removidos, por e na presença de um catalisador de bidrog· , por d r i c o , xemp3 o, ene cão* xemir’ O por

Um radical que pode ser convertido em R..., — -SO.-H é_; por exemplo, o* grupo mercapto. Os compostos de partida da fórmula III contendo um grupo* deste tipo são, por exemplo, oxidados por meio de processos de oxidação conhecidos per se de modo a obterem-se os compostos da fórmula. I na qual ê SO....H . Os agentes de oxidação adequados são, por exemplo, perácidos inorgânicos, tais como peraeidos de ácidos minerais, por exemplo ácido periódico ou ácido persulfúrico, peré.cidos orgânicos, tais como ácidos perca r t* o i. 11 c o s o u persulfónic o s a p r ορ r x a *d o s , ρ o i · e x e m ρ 1 o , á c i d o perfórmico, peracético, trifJuoroperacético ou perbensoico ou ác ido* p-toluenopersul f óni co, ou misturas da peróxide

Hidrogénio e ácidos, por exemplo, uma mistura de peróxido de hidrogén i *_.* c o* á c 3. d *„* a c ê 11 c o

A oxidação é vulgarmente levada a cato na presença de cataiisadores adequados, sendo mencionados como cataiisadores os â cidos adequados, ta is corno á c idos ca rboxi1i cos i nsubstituí dos ou substituídos, por exemplo ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou óxidos de metais de transição, tais como óxidos de elementos do sub-grupo VII, por exemplo, óxido de vanédio, óxido de molibdénio ou óxido de tungsténio A oxidação é levada a. cabo sob condições suaves, por exemplo, a temperaturas desde cerca de -50°C até cerca de +100°C.

Um grupo que pode en t end i d o c o m o s i g n i f i c a n d o ρ o r e x e m p 1 υΠΊ 3PUF’O .X.

N._,' A

A é um aniSo de u.m ácido, tal como um ácido minerai deve ser no qual Os compostos diazónio deste tipo são, por exemplo, feitos reagir de uma maneira conhecida per se com, um haleto de RflII), tal como PCI-, ou F‘Br..,, e processados por meio de hidrólise, sendo obtidos aqueles compostos da fórmula I na qual R._, é FO._,H..,.

Um radical Z idequadu que pode ser :on'

R._, ha 1 oa 1 qu i I su 1 f amo i 1 o é , po r sxenip lo, am i no pr i má r i o

A fim de preparar compostos da fórmula I na qual R.., é haioalqui3sulfamoi.lo, as anilinas correspondentes, por exemplo, são feitas reagir com um ácido haioalquiIsulfóníco esterificado reactivo de maneira habitual, sendo a reaccSo levada a cabo, se desejado, na presença de uma base. Um ácido halosulfónico esterificado reactivo adequado preferido è o haleto correspondente, tal como um cloreto ou um brometo.

radical Z^ que pode ser convertido em R._, = COOH é, por exemplo, um carboxilo modificado na sua função, tal como cia no, c a rbo.x i 1 o es te r i f i c ado ou am i dado , h i dr ox i me t· i 1 o ou f o r m i 1 o .

Carboxi1 o ester i f i cado é es te r i f i c ado c om um tico, substituído ou ã1c oo1 alifático, p o r e x e m ρ 1 o, c a r b ο x 11 o cicloalifático ou aromáinsubstituído. Um álcool alifático é, por exemplo, um alcanol inferior, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec- ou ter-butanol, enquanto que um álcool cicloalifático adequado è, por exemplo, um cicloalcanol de a S membros, tal como ciclopentanol, -hexanol ou -beptanol

Um álcool aromático é, por exemplo, um fenol ou álcool heterocíc 1 i c i.

qual pode, em cada caso, ser substituído ou

nr exempw ester i f i cz .!. nsubs f i tu i do , em partícujar ΝίοΓοχιρ? rioina.· í..- u d f j. d ΐ¹ -...-i pr 1 d í na i.-a r íz· o .x i 1 -...- í-¹ o o e t- a r,* ο ό m se7* um álcool si li lado e é. em part-icular, tri-e.3. -aicoxi ( C.\ ~C_Λ )-carboni lo, em particular , tris' DOn31O qu i 1 < C _Λ '> ~S 3 1 3 1 ,= t.·

J j J e t o x: 7 c a)

Larbu-ai 1 u amidado e, por ezcemplo , cavbamoi lo , carba™ mo ΐ; o que é mono-subst i t-u ido por hidroxilo, amino ou feni 3 o s u b s t, 1t u í d o o u i nsu b s t· i t- u í d o, c a i' b a m o i 3. o q u e é m >ο > j o - o u d i - s u b s— tituido por alquilo inferior ou carbamoilo que é di-substi t-uido por a 3. qu 7..3. ·== no ;_3e d a / membros ou ·.?—aza—, · alqui. inf e r ·. c.< r aza— , ·-* u.xu uu x· t- 3. a alqui 3 eno . Ecxemp 3 os que pooem ser menc xonados são cavbamoi lo, M—mono— ou u.-id—di <'alqui 3. inferior 3-carbamoi lo,· tal como N-met-7.3 —, N-etil.-., N,N—dimeti1—, Ν,Ν-djetil- ou N,N-dipro— =-.!. ,l a i o a -n f o 11 o.· p* i , ’ r ·..* 1 ,i d i ηι_, ο u ρ i pe r 1 d i -, o c a ϊ * o ^jo η * 1 o, n,c, -f 1ι η o .· p i. p e r a z i π ·ζ> — ou d—m e t· i 1 p i pe r az i η o ~ e t a m b é m t i o m o r f o 1 i π o c a. r b o n i 1 o , anilinocarbonilo ou ani 3. í nocarboni lo substituído por alquilo 7.511~ e r 7. r , ale o 3<. 7. 1 nf e r 3 o r e / cr u o a. 3. crqé n 3 o .

3arbo.xi.lo modificado unção pυeter i.oo exemp 1 o , a 1 c o?< i i n f e r i o r — c a r bon i 3. o . ta 1 c orno e, po ί ο torci — i rboni1o í- 3' 7. —a qu ilfC^-C (l-silil-alcoxifC^Cp -carboni l o , em ciano. Os compostos ser preparados, por

W particular, t-r i meti 1 s i 1 i .1 e torci c arbon i lo , ou da. fórmula I na qual R._, é carboxilo podem exemplo, partindo de compostos da fórmula ΐI na qual Z, é carboX xilo modificado na sua função, de uma maneira cc?nhecida per se, por exemplo por meio de hidrólise, em particular na presença de uma base, no caso de derivados tr í-alqui 1 <C,-C , 3-si .1 i 1-al coxil d (Cj-C^>-carbonilo, por exemplo por meio de tratamento com um fluo reto de amónio, tal como fluoret-o de te t-r a-alqui. 1 inferior-amónio, por exemplo fluoreto de tetra-n-buti3 amónio ou no caso de derivados benziloxi carbonilo por meio de hidrogenólise na presença, de um catai izador de hidrogenação, ou partindo daqueles

compostos da por meio de <

d r m u j a j J í i a q u a 1 x_ ê h i d r c :idacão utilizando agentes de ·:

A o.x i da ç ã o ê inerte,· ta. 1 como um e :< e m p 1 o á c i d o a c é t:;. c o, p o r e x e m p 1 o t e t r a - h i d r c !. .1 c, f-'·.-· r exernp.1 ·...· p.·. ϊ

C e S: Si c*. P λ O C OP») £». P Pe í e C j cerca de f!°ç até cerca .:3 0.¹..¹ ; f- ‘ P X£‘ f· ? p O » P Oúf·’¹ pC

P a i · t j. c u 1 a ι · o s f o; ~ m a. d o <=

V s .* -^f . CAcPitPzOS 'qUc? pOO£ imet-ilo ou formilo, ida ç ão nabi1uai s.

·. V Pt Lj cr* C-Ft.O¹—· ; ρ»...’Γ e.^:<’erOP^s .L O OUft 1 «'e · ΐ tê

-ácido akano inferior-carboxíl ico, por uma c et •-•na, pur ex.emp 1. ·,..· a c yLona, um éter , ofura.no, um composto aromático heterocíi.dina, ou água,· ou uma sua mistura se m e n to ou a que c i m en to , po r e xemρ 1 o d es de de 1.50°C Agentes de oxidação adequados «tos οχ;dantes de metais de transição, em com elementos dos sub-grupos ΐ, VI ou m ser pyrc ioma.oos smo. compostos oe prata,

tais co·	'!*·_· Hl ·.- '?'<?. ρ ϊ1 -’ct f.- ; õc'. .t O·-.1	de prata, ou pic	olinato de
P>’a ta ,	·- ·_ Γί»ρ l.i ~j t.O ÍS de C PCfil j O .< t-cí. i C	o»mo trsôxido de	crómio ou
dicroma	: t o d e p o t & s s i o, c ο ro p o s t- o s d e	manganês, tais co	Γ'* ο ρ p e ro Sí ϊ i *
gana to·	de potássio, permsngansto de	te t rabut i 3 amón i. o	ou perrnan-
gana to·	de í.j e 11 õl.1 í L)1 ι yti .1 i c? . ·...· u t-)1	o· s a gsn t·es de o x i	dação· são,

por exemplo, compostos adequados com elementos do grupo principal I¹-¹. ta I como· dióxido de chumbo, ou compostos de ha logéni o-o.xi génio, tais como io>dato de sódio ou periodato de potássio·.

Deste modo, por i. d a d o s até R..., c a r o o· exernp1o, o hidroximeti1o e o lo .

Esta variante é de preferência adequada para a preparação daqueles compostos da fórmula I na qual as variáveis têm significados que sejam diferentes de radicais insaturados.

Bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos, hidretos, ametos, alcanolatos, carbonatos, trifeniImetiletos, difalquil inferiorl-ametos, aminoalquilametos ou alquil inferior-si3i1ametos, de metais alcalinos, naftalenaminas, alquil inferior-aminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio, s aminas carbocídicas. Exemplos que podem ser mencionados 'sSo o hidróxido de sódio, hidrato de sódio, amet-o de sódio, metóxioo de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, trife— nilmetileto de Jítio, di-j sopropi larneto de lítio, 3- <' am i nopropil.larneto de potássio, bisftrimetisi1i1larneto de potássio, di me t i 1 ami nonaf ta J eno, di- ou tr ie t i 1 am i na, ou et, i 1 -dí -i sopropi lamina, N-meti Ipiper idina .· piridina, hidróxido de benzi Itrimet i 1. a m ó n i o , 1,5 - d i s z a b i c i c I o C 4.3.0.1 η o n - 5- en o f D S N '> c iclo 15.4 . ólundec-7-eno <'CSLJ) .

-di azabi material de partida da fórmula 1.1 é obtenível, por um composto da fórmula a ) C'.,m um composto oa τ órmu.· a ί

ia qual x._, é — X._,—d _ή e

4Í. ·Σ· ?xemp.lo na presença de :> b t i do da f ó r m u 1 a :

Z_A é hidroxilo esterificado reactivo, por uma base, reacçSo do composto dete modo r₂— x₂-nh-x₃

(IIc) no passo de reacçSo seguinte com um composto da fórmula IIIa, por exemplo analogamente á variante b).

'·' ·: V.

MHM

HjdroxiJo esterificado rsactivo é, em particular, hidroxi l.o esterificado com ui» ácido inorgânico forte ou orgânico sul f ómlu, por exemplo halogénio, tal como c loro, bromo ou iodo, sulf oni 1 oxi , tal. como h.idroxi-sul. f oni 1 oxi , halo-sulfoniloxi, por *>A exemp 1 o 11 uo r o -sulf o n i 1 ox i ,· a 1 c ano C, -C₇-su 1 f o n i 1 o: i que está substituído ou insubsfituido, por exemplo por halogénio, por exemplo metano- ou tri f luorometano-su.1 foni loxi , cicloalcano C^-C-.-SU.1 foni. loxi , por exemplo cido-hexano-sulfoniloxi, ou benzeno-sulfoniloxi que está insubstituido ou substituído, por exemplo por alquilo Cj-C? ou halogénio, por exemplo p-bromobenzeno- ou p - to 1 ueno-su 1 f on i. 1 oxi. .

Os compostos da fórmula Ilb, por seu lado.· são conhecidos, por exemplo, a partir da. EP 253 310 ou podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Compostos da fórmula Cila) são essencialroente conhecidos ou são obteníveis anal.ogamentea processos de preparação conhecidos per se.

Variante de processo b.C ésteres activados de compostos da fórmula Illa são em particular ésteres que são insaturados no átomo de carbono ligante do radical de esteri f i cação, por exemplo do tipo éster de vinilo, tais como ésteres de vinilo «.obteníveis, por exemplo, por transesterificação de um éster apropriado com acetato de vinilo; método do éster de vinilo activado), ésteres de carbamolvinilo (obteníveis, por exemplo, por tratamento do ácido apropriado com um agente isoxazólio) método do 1,2-oxazólio ou de Woodward) ou ésteres de 1—alcoxi inferir-vinilo (obteníveis, por exemplo, por tratamento do ácido apropriado com um alcoxi inferior-acetileno) método do etoxiacetileno), ou ésteres do t-ipo amidina, tais como ésteres de amidino N,N'-di-substituídos (obteníveis, por exemplo, por tratamento do ácido apropriado com uma carbodi-imida

Λ-·· Wr*·. .-·« >

w '*>

ΜΗΒΝΗΝΒΜΜαΜΗΗΙ

N. n ’ -d i. -subs t i tu I da. adequada □or exemplo N,N-dicic1o-hexj1carbodi-imida; método da carbodi—imida) o ·-<

ésteres da amidino

N. N~di.-substi. tuídos (obteníveis, por exemplo, por tratamento do acido apropriado com cianamida N_:N-di-substituída; método da ciana.mi.da'·, ésteres de arilo adequados, em particular ésteres de fenilo substituído substi tu:intes at-ractores de electrões (obteníveis, por exemplo, por tratamento do ácido apropriado com um fenol adequadamente substituído, por exemplo 4-nitrofenol, 4—me 17 Jsulf on i 1 f eno 3 , 2,4,5-tr j c lorofenol , 2 3,4 _: 5 6-pen tac 1 o rofenol ou ^-fenildiazofenol, na presença de um agente de ondensação, tal como N,N'-diciflo-nexi.lcarbodi-j.mida,‘ método o'o éster de arilo activado), ésteres de C7.anometilo <'obteníveis_: por exempo . pp,p f.pa tarnento do ácido apropr i aoo com c ’ oroacoton i. tr í } o na presença de urna base; método do éster de c’,anometilo).· tioési-eres, em patjcular tioésterss de fenilo que estão i.nsubsti tuídos ou substi. tuídos, por exemplo por nitro (obteníveis, por eí^emplo, cor tratamento do acido apropriado corn tjofenois que estão insubsti tuídos ou substi tuídos, por exemplo po>· nitro, inta>· a 1 ia com a ajuda do método do anidi· ido ou da carbodi-imida; método do e s t e r d e t i o 3. a c t i v a d o·, i n u © m p a r t i. c u 3 a r a m i. η o — o u a m i d o ésteres (obteníveis, por exemplo, poi· tratamento do ácido apropriado corn um composto N-bidroxiamino ou N-hidroxi.arnido e seus derivados a. c t i va d o 3 , p o r e x e m p 1 ο ϊ Ί- b i d r o x i -suc c í n i r,, i d a , N—b i d r o x i p i pe r i dina, N-hi.droxi ftaiimida, N-hi droxi — 5-norborneno- ou norbornano-2,3-dicarboximida, 1-bidroxibenzotr.iazoIe ou sais de benzotriazol-1-i. 3 oxi f osf óni o ou sais de bensotriazol-l-ilurónio, ou 3-bidroxi-3,4-di-hidro-l , 2,3-benzotr iazi n-4-ona.· por exemplo por peio do método do a.nidrido ou da carbodi-imida; método do N-hidroxiéster activado).

Os anidvidos de ácidos podem ser simétricos ou, de preferência, anidridos mistos destes ácidos, por exemplo ani.dridos com ácidos inorgânicos, tais como baletos de ácido, em i

!

I j

-’>Λ particular cloretos de ácido < tratamento do ácido apropriado cor rytu oe rósToro ou cxoreto de c ácido), azidas íobteniveis, por e ácido apropriado através da hi

1t e n i v e x loreto . 1 .1 5.

,.:: 1 ?or exemplo por

o :	m é t o d o d o c 3.r e t o	de
o,	a ρ· a r t x · · d o éster	de
da	c o rrespondente e	seu
da.	azida), anidridos	c om
AX	:emp 1 o hem — és ter es	de

carbonato a i q u i 1 o i n f e r i o r <' o b t e n í v e i s , ãc ido ã* Ρ P C'P‘ P 1 c? Ci

-í.~.

c oni .nferior ou com roqu i no j. .1. p-*:

1-a 1coxi inferior-carbonil-2-alcoxi Ρ o r exem p .1 o 1 - e t o x i. c a r bon i 1-2 anidrido ’ x-hâ .* ι*:-5$π

P o)' e x e m pο, ρ o r de alquilo n f e) · i o r — ¹ .;.·,· Í - 3.

lqux1 carbónico •J f .1. / ,Z.~

?.-di □ PP ' t-em i 5 •0Ϊ C CPI

c. t»I

V*. 4 1-;

á c i do ixicloreto de fósforo: método do oxicloreto de anxdrxdos com uutrus derivados á c i do f os f ó r i c o í po |* exemplo aqueles que podem ser obtidos com N-feni1fosforamidoclodoto de fenilol ou com derivados de ácido fosforoso, ou anidr idos com ácidos orgânicos, tais como anidridos mistos com á c i d o s c a r b o ;< i 1 x c o s o r g á π i c o s ( o b t eni v eis, ρ o i · e x e m pio, por trata-7,ento do ácido apropriado com um ha) eto de a. 1 cano inferi orou fenil-alcano xnferxor-carbonilo, substituído por exemplo cloreto de fenilacetilo, pivaloilo ou trifluoroacetxlo; método do anidrido carbónico misto) ou com ácidos sulfóni»u i nsubs t i tu i do, cos orgânicos (obteníveis, por exemplo, por tratamento de um sal, tal como um sal de metal alcalino, do ácido apropriado com um haleto de sulfonilo orgânico apropriado, tal como cloreto de alcano inferior- ou arilsulfonilo, por exemplo cloreto de metanoou p-tolueno-sulfonilo; método do anidrido sul fónico misto), e também anidridos simétricos (obteníveis, por exemplo, por condensação do ácido apropriado na presença de uma carbodi-imida ou de 1 -dieti 1.aminopropino; método do anidrido simétrico).

As am i Oâs c ic ) i c. as adequa o as são em pa r t 3, c u 1 a r aro 3. das t e n d o c o m p o s t o s d i a z a c í c 1 i c o s :o membro carácter < obt-eni veis , por exerapIo, por tratamento do ácid

N, N’ — carboni 3.di- j midazole; método do imi dazo. e) , ou pirazolss, por exemplo 3 .· 5—dimeti Ipi razole (obteníveis, por exremplo, por meio da hidrazida de ácido por tratamento com acetilacetonaj m ό t o d o d a p i r azo 1 .i d a ) .

A raaccSo de condensação para a preparação do composto a.mida pode ser levada a cabo de uma maneira conhecida per se, por

o como	desc r .·. to	em	textos padrão, tais co	mo Houhen	-Uey 1
den der	organisc	hen	i.-í íem i e ( há todos oa (^ui	mica Orgâ	*11 C
ição, V	οIume 15/	71,	Qeorg 75‘hieme Verlag,	C; r 4·.	1 O '7 .1 .! Σ’ f M-

''The Peptidss ('edi tores E. Sross e ..T. Meienhoferb volumes 1 e 2, Academi c Press, Londres e Nova Iorque.· 3 979/1930, ou M. Eiodanszky, F’r inc iples of Eeptide S/nthesis, Sprinser-Verlag, Per .: 3. η j. —34 .

A Peaccau de condensação pode ser .cevada a cabo na presença de um dos agentes de condensação habituais. São agentes de condensação habituais, por e.xemplo, carbodi — imidas, por exemplo dieti1-, dipropil- ou N-eti3.-N'-(3-dimetilaminopropi1)carbodi-imida ou em particular diciclo-hexi1carbodi-imida, e tambèmcompostos carbonilo adequados, por exemplo carboniIdi-imidazole, compostos 1,2-oxazó.l io, por exemplo 2-eti1-5-feni1-1,2-o.xazó 1 io-3 ’ -sul f onato e perdorato de 2— terc-buti 1-5-meti 1 isoxazólio, ou um composto aciulamino adequado, por exemplo, 2-etoxi-1 -e tox i carboni 1-1,2-di. -hi dr oqui no 1 ina , e também der i vados de ácido fosfórico activados, por exemplo difenilfosfori1-azida, cianeto de dieti1fosforilo, N-feni1fosforamidocloridatos de fenilo, cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidini1>fosfinoilo ou hexaf1uorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris<dimeti1amino)fosfónio.

LIS μ- fw •'Λ or j ado >

st d i c i. onadé exemplo uma tri — alquil inferior-amin po r exemp 1 o e t i 1 d i exemplo piridina, N-met. j1morfoiina.

A — H ’ !':'s 1=.· 4 lanunop.1

4·5 f*'j o O t’·?.Sc¹ * P ’3— ’ C ? } ρ·Ο Γ t- ΐ? ^:Σι f“* 1' c! Ó 1 -· '·.*. 1 'z? V L.^; .1 Uf^:'*zS O 5 /

UM8 ne ΐ.'Ετ Γ OC i C 7 1 C. c*. _} pO Γ idina ou, de preferência,

A condensação dos anidridos deácido com aisinas pode ser levada a cabo, por exemplo, na presença de carbonatos inorgânicos, por exemplo carbonatos ou hidrogenocarbonatos ds metal alcalino, tais como carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio (babitualmente juntamente com um sulfato).

'eacção decondensação é de preferènci num solvente, ou mistura de solventes, inerte po cabo de preferência anidro, por exemplo numa carboxamida, por exemplo formamida ou dimetϊ1formamida, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de meti leno, tetrac loret-o de carbono ou cloro— benzeno, uma ce to na, por exemplo· ace to.· na, éteres cíclicos, por exemplo tet-ra-hidrofurano, um éster, por exemplo acetato de etilo, ou um nitrilo, por exemplo acetonitrilo, ou misturas, se desejado a temperatura reduzida ou ele\ em suas por exemplo numa, gama de temperaturas de desde cerca de -40°C até cerca de +100°C, de preferência, de desde de -10°C até cerca de +5-0°C, e se desejado exemplo uma atmosfera de sob uma atmosfera de gês inerte, azoto

Os derivados de ácido recetivos podem também formados in si tu.

por ser material de partida da fórmula Illb pode ser preparado, por exemplo, por meio de reacçSo de um composto da fórmula lia com um composto da fórmula;

'nni^rf KrtW tfn i btti

(nic), na qua a z.-. representa e 2., representa bidroxilo esterifi— • ” ·.”' 4 -4 — o»..» i eac t j. vo.- trn parti cu/ar na presença de uma oas bases ante

-Μ qual X.., representa-CH^-, compostos da fôrmul· $'o utilizado;

m a. t e) * x a i s d e ρ a ι t x d a exemp a o : feitos reagir com compostos da fórmula JIIc na qual. Z._, representa formilo. As bases de Schxff obteníveis por esta via são em seguida reduzidas com a ajuda de um agente de redução, tal c o roo cianoboro-hidreto de sódi bidroxilo esterificado reactivo 2. representa, em 4 particular, bidroxilo esterifiçado com um ácido inorgânico forte ou sulfónico orgânico,· por exemplo halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como bi droxi-sul. f oni 1 oxi , hal o-sulfoniloxi, por exemplo fluoro-sulfoniloxí, alcano C -C<-sul1 / foniloxi que está substituído ou i nsutxsti. tuido , por exemplo por halogénio, por exemplo metano- ou trifluorometano-sulfoniloxi, c i. c 1. oa. I c a no C _c -C₇~su 3 f on i. 3. ox i. , po r exemp I o c i c 1 o-bexano-su 3 f on i loxi, ou benzeno-sulfoniloxi que está xnsubstituído ou substituído, por exemplo por alquilo ou halogénio, por exemplo p-bromobenzeno- ou p-tolueno-sul f oni .1 oxi .

Um composto de acordo com o pelo processo, pode ser convertido em com o invento de uma maneira conhecida .invento, que é obtenível outro composto de acordo

ΜΜΜΜΜΜΝΙΜΜΜΜΗΜ

	l Iro	r ompOS t		de acordo com	O j. π	ven to	c ontendo h i dr ox i1 o pode
3 3)'	ete>	i f í C 3.00	p	o»- m é t o d os c	onhec	idos p	*.T7 ) ó 3 . ·τΓ ,·3 ·-· 3 f ·. » .1 C 3 Ç 3 L5
	set	- levada	3	cabo, pop	xempl	o, ut	ilizando um álcool, tal
como	um	•â 1 (7 3. ΠΟ 1	i	nferior sub<=t	i tu i d	o ou i	nsubs ti tu £ do, ou um seu

e s t e ι ΐ' e a c Ιο e s e j a do s ., inorgânicos *· 05 , ã 3 C ô Π O dos ou insu· ivo. São ésteres react-ivos adequados dos álcoois por exemplo, aqueles formados com ácidos orgânicos e fortes, tais como os correspondentes haletos, sulfai π f e r i o r - s u 1 f o n a. t c> s o u benzen o - s u 1 f ona t o s subs t, i t u í bstituídos, por exemplo cloretos, brometos, iodetos,

m e t a η o	-, benzeno- r	íu p-tol ueno-sul fonatos . A	3 t· 3 Γ í f 7.	cação	pode
ser le	vada a cabo,	po í- exemp1o, na pressnç a	de uroa	d -5 3 3 j	uro
h i d r e t	o, hidróxido	»...· u a r o o n a r- o de m e t a 1 ta. I c	31 i no ,	ou de	ΜΓΠθ
ami na	Tn v e r s a m e > 11 e,	o s é t e res c o r r esρo nden tes	t-3 Í 3	c o roo	c o roo

c o m ρ o s t o s d e a 1 c o por meio de ácidoi nf er i.or, podem ser c1i vados, por exemp1o, ort-es, tais como ácidos minerais, tais como os ácidos halidricos, por exemplo ácido bromidrico ou iodidrico, os quais podem vantajosamente estar presentesna forma de haletos de piridínio, ou por meio de ácidos de Lewis, por exemplo haletos de elementos do grupo principal III ou dos correspondentes sub-grupos. Estas reacçôes podem ser levadas a cabo, se necessário, com arrefecimento ou aquecimento, por temperaturas de cerca de —20°C até cerca de ausência de um solvente ou diluente, iob exemplo numa gama de 100°C, na presença ou gás inerte e/ou sob pressão ap r op r i ado, num vaso fechado.

Os compostos de acordo com o invento contendo grupos hidroximetilo podem ser preparados, por exemplo, partindo dos compostos correspondentes contendo carboxilo ou carboxilo esterificado, sendo os compostos correspondentes reduzidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de redução com um hidreto o qual, se desejado, pode ser complexo, tal como um hidreto formado a partir de um elemento dos grupos principais I e III da tabela periódica dos elementos, por exemplo boro-hidreto

ΜΜΜ····

ο u a 5 u m i no -h s d r e t ο , p o r e x e m p a 1 um í n i o e li t i o ,· h i d s · e t- o de ntíCSSbcirju um pa.sso da redução b o r o h i d r a t ·_· -.., e w e t- a .1. a 1 cal x n o, s ó d i o '· , e t a m b é m d i b o r a η o .

tjo, nidret-o de 'pode ser aquente ut-i 1 izanco um cianotai como cianoboro-hidret-o de di- isobut-i la 1 umiηx o

Se um componente estrutural aromático está substituído por alqui) (. xnferiorl-tio, íem S(0> -R, m representa zero), este m pode ser oxidado de uma maneira habitual, até ao correspondente alcanofxnferioid-sulfinilo ou -sulfonilo. Os agentes de oxidacSo adequados para a oxidação até ao passo sulfóxido são, por exem— • i !-» r, iZi n b r i Η ,-ί cz 4 w-. * - .-i x -i 4 r· ·~~ é -. ·» #- »» r- -i .-4.-..- .-4.-. p j nunspio, perácxdos inorgânicos, tais como perácxdos de rais.· por exemplo ácido periódico ou ácido persulfúrico, perá— eidos orgânicos, tais corno· ácidos percarboxílicos ou persulfó— nicos apropriados, por exemplo, ácido perfórmico, peracét-ico, trif1uoroperacético ou perbenzoico ou ácido· p— toluenopersul f ó— nico, ou misturas de peróxido de hidrogénio e ácidos, por exemplo uma mistura de peróxido de hidrogénio com ácido acético

A oxidação é normalmente levada a cabo na presença de catalisadores adequados, sendo· catalisadores que podem ser mencionados os ácidos adequados, tai· c o m o á. c i. d o· s c a r b o x í 1 i. c os substi tuido?

insubstx tuidos, por exemplo ác ido acéti co ou ácido trifluoroacético, ou óxidos de metais de transição, tais como· óxidos de elementos do· sub—grupo VII, por exemplo·, óxido de vanádio, óxido de molibdénio ou óxido de tungsténio. A oxidação é levada a cabo sob condições suaves, por exemplo, a temperaturas de cerca de -50°C até cerca de +100°C.

A oxidação até ao passo sulfona pode ser também levada a cabo apropriadamente a. temperaturas baixas utilizando tetróxido de diazoto como catalizador na presença de oxigénio, prec isament-e como para a oxidação directa de alqui 1 < infer ior 1-t-io até • - ·.

• , 'íés. W '

alcanof inferior i-sul foni. lo . Contudo, neste caso, o agente de uxidaç^u e habitualmente empregado em excesso .

S#	uma
respondentes	da
N-a .1 qui 1 ados	de
semelhante pc	>dern

das var i á ve xs c ontem smi no, os c ompostos c or fórmula I, seus tautómeros ou sais podem ser urna maneira conhecida per se; de urna maneira ser N-alqui lados o carbarnoiio ou os radicais c on tendu c a r ua mu i 1 o . m r a,¹ i 1 ) a 1 qu 11. a ç a o ê 1 e va da a c abo, po r exemplo, utilizando um éster reactivo de um haleto de íarillalqui.lo C,-por exemplo um brometo ou iodeto, um faril.lai— □ui 1 C “ί·.₇-“3ΐμ 1 f onato_; por exemplo metano-sul f onato ou p-tolue **_· ό'.ρ J. í ·..?)· i..:u tjn* d i *3.1 p'-.·· i 1 C “*...· __ sul f <3 t-c* i por oxorrp¹.1 ο ο ς po t- i 1

4. /

sulfato, oe	prefevênc	ia sob condiçõe-	43 Τ’ □ * C d -Ό ·.· '.·?. X	•7. Ο PO XiO
Γ O S Ο ϊ Ί Ç c*. d O	SO .1 UÇ raO	de hidróxido de	sódio ou de s	olucão de
hidróxido de	P!OtáSS 1 o,	e v a 111 a j o s a m e i 11 e	na presença de	um· ca ta-
3 .f s o. d o r d ο Γ-	ransferênc	ia de fase, tal	corno brometo de	te t-rabu-

tilamónio ou cloreto de benzi 1trimetilamónio, onde, todavia, podem ser necessários agentes de condensação mais fortes.· tais como ametos, hidretos ou alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo ameto de sódio, hidreto de sódio ou etóxido de sódio. 0 amino pode ser também acilado duma maneira conhecida per se, por exemplo analogamente ã variante b).

Em compostos da fórmula (I) que contém urn grupo carboxilo esterifiçado ou amidado como· subst i tui nte, um grupo deste tipo pode ser convertido nurn grupo carboxilo livre, por exemplo por meio de hidrólise, por exemplo na presença de um agente básico, ou de um agente acidico, tal como um ácido mineral. O terc-butiloxicarbonilo, por exemplo, pode para além disso ser convertido em carboxilo, por exemplo de uma maneira, conhecida per se, tal como por meio de tratamento com ácido tri-haloacético, tal. corno ácido tr i f luoroacéti co, o benzi loxicarboní lo pode ser convertido em carboxilo, por exemplo por hidrogenação catalítica

BMMROnMHM

=* CG *·$. t !‘G 7. )'G». d CG íG L p i T· ·?.

^-, ,-,-Γ.·:·-, - 4. i . ._r,4_e..._f c-_rr.:r_U-4,_r p. f n p

OCG GGf COnVfirt-ldO HL-f·) 3 -ⁿ í-^pC* c p rboxi 1 o cs ter i f :i c5 do_; por axen^pIo, por nr?i o de t-rat3-'·»?n to coro orn «.kool , tal corno ura alcanol inferior; na presença de ura agente grupo carDox.· .’o corno» e r e π t e o e c a. r t> o x ? / o». e s t e • h ÚJ I *·· ζΖ í· -“· » i '» + < .—. ···. .—{ ..·—1 > 1 ». i , • --ó t ·. · .f. ·.., <·:» ·., rd. ·_ _ -;·-<·*'-* L··..¹ · <·$ x i.. orno

Uw reaognte exemplo um ácido orgânico ou inorgânico ou um ácido ce Lewis, por exemplo c 1 o r s t o zinco, ou um agente ds condensação que se •dl como í i c i c 1 o—h,=x i 1 c a rbod i — i m i da . ou por meio de tratamento : jíYí reagente disso, tal como um diazo—alcano inferior, por h¹-' c exemp 1 o •d lazome ta no Isto pode se>’ também obtido se compostos da fórmula I na qual o grupo carboxilo está presente na forma livre ou na forma sal ima, tal como na forma de sal de amónio ou sal de metal, por exemplo na forma de sal de metal alcalino, tal como na forma de sal de sódio ou sal de potássio, forem tratados com um éster r e a. c t i v o d e u m h a 3 e t o d e a 1 q u i. 1 o < C — C , p o p e χ © r,> p j m b r o m e t o o u iodeto de meti lo ou etilo, ou um éster de ácido sulfônico orgânico, tal como um éster de alqui Ioí C^-C^i apropriado, por exemplo metano—sulfonato ou p-tolueno-sulfonato de meti lo ou etilo.

Os conpostos da fórmula <' I ) que contêm um grupo carboxilo esterificado como substituinte podem ser transesterificados noutros compostos éster da fórmula iI) por meio de transesteri— ficação, por exemplo por meio de tratamento com um álcool, de maneira Habitual um álcool apropriado mais elevado do que o do grupo carboxilo ester i. f i. cado no material de partida, na presença de um agente de transesterificacão adequado, tal coroo um agente básico, por exemplo um alcanoatofCj-Cy1 de metal alcalino, um alcanol a tofC j-C-, > de metal alcalino ou um cianeto de metal

a 1 c a 1	ino, tais como acet	3. t-O	de sódio, me	4- ,A . 4 .-4.—.	oe bõox0;	etóxido
	dio, terc--butóxido	di?	sódio ou c	i eneto	.~4.—, ^*4 .-4 i .	OU UPi
agent	•rí 3. C 3.00 3. Cíír^iU 3.00 .<	5 <3	apropriado	com ·	* 3 Γη O Ç S O O O	álcool
resul	t a! 11e, por exemp1o	por	meio de dest	ΐ 1 3. Ç -¾ O	Modero ser	também

'Λ utilizados coro materiais de partida os chamados ésteres activados apropriados da fórmula <' I i , os quais contêm um grupo carboxi. l.o este ri ficado ac ti vado como substi tui. nte (ver a seguir'), e estes podem se;· convertidos em outro éster por meio de tratamento com um a 1 cano 1 < C·, -f:_ ') num de ri' drido mi; de ácido

Em compostos da fórmula ( J. ) que contêm o grupo c oiiiu subs t r tu i n te .i es te pude tamoém se r ρ r ? me j r o c ur lo reactivo, z a 11 d o u u n · sal Ha 1nfήn ca rboe r t i do tal como um anidrido, incluindo um ani1 como um halet-o de ácido, por exemplo um cloreto exemplo por meio de tratamento com um haleto de u t i 1 i a 1quial, tal como de um ácido tal como um éster de ácido c3orofórmico, tal como um

I ^l..J mi co

por ex	emplo· cl	oreto de tionilo), ou um	a. n i d r i
éster	de ácido	fórmico, por e x e m ρ 10 u m	W <5 t O ' '
( ρο Γ	exernp]0	po r me i. 0 d e t r a t a. m e n t, 0 d e	ΟΓΓΙ 1
amóni	0 ou de	metal alcalino, com um és	too do

aiqui loi C₄.), ou num éster activado,· tal como um u m por de éste>' de éster de cianometilo, um éster de nitrofenilo, por exemplo éster de 4-nitrofenilo, ou um éster de poli-halofenilo, exemplo um éster de pentaclorofenilo (por exemplo por meio tratamento com um composto hidroxi. lo apropriado na presença de um agente de condensa cão adequado, tal como N,N'-diciclo-bexi1carbodi-imida), e em seguida um derivado reactivo deste tipo pode ser feito reagir com uma amina e podem sei· obtidos deste modo compostos amida da fórmula (I) que contêm um grupo carboxilo amidado como substituinte. Neste caso, estes podem ser obtidos di. rec tamente ou através de compostos intermediários,' deste modo, por exemplo, um éster activado, tal como um éster de 4-nitrofeni lo de um composto da fórmula I contendo um grupo carboxilo

P o d e p r i m e i. r o	a e r Texto r	^53 x P c oro	um :· m	1 dê»ZO J	e 1	— insubst ituído e
o composto 1'	-imi dazo1i1c	ai-bonilo o	b t i do	.-i 1.	·=' 0'i	odo ê levado a
regi.r com uma	amína. Cont	; '.-U '-· t	s est	p θ ·Ζζ ;-ξ	%o
c o mo é s t e! · e s <	de al.qui lo<	de	compo	3 tOS	d 3	f 4, 11 1,7—, i T , z— f I hío/- X 4 ' ·. 7 ; ·,.«
q u a i. s c ο n t ê m .	por exemp1	o, alcoxi<	C..-C,.,	) —♦ r “-i1 ‘ K	o n x	lo como substi—
fui. n te, podem	s e r t a m b é m	1 e v a do s a.	r θ 3 3 X	r c o ro	3. ro i	nas .

•~*e um ane1 ar ·.^;mat.1 cu cunt subs t i tu i n te, este ú 1t i. mο ρode ser h a 1 o g é! i i o c o m a a j u d a d & u m a g e n t e LíSsUd 3. , ρ *..>Γ e ·.e,i,p .1. O OrOftlãQO COfíi DTC b i · o m 1t o s d e a c i 1 o e o u t r o 3 c o m p o 3t o 3 d e e ·' e m p 1 o - b r o m o - suc c i n j m i d a, N - b r o m o a c e t a m i perbroweto de p.iridínio, dibrometo de diox - d i me t i .1 - h j d a n t o í na o u 2,4,4 , S -1 e t r e b r o m o -ona, ou clorado com cloro elementar, por boneto halogenado, tal como clorofórmio, e exemplo de desde abaixo de cerca de -10°C a

5sí um átomo de hidrogénio como suostituído por um átomo de os o a I u gei ia c ão de unia •manei ra mo, ácido hipobrómico, hipobromo orgânicos, por da , N-brorno f ta 1 i m i da., ano, 1,3-difaromo-5,.5-2,5-cic1o-hexadien-1exemplo num hídrocar— com arrefecimento, por té cerca de +100°C.

c ompos tos de acordo pode ser diazotado me io de t ra tame n to o, na presença de um ido mineral, sendo a

Se um anel aromático» nos invento contem um grupo arnino, este maneira habitual, por exemplo por nitri to, por exemp1o ni tri to de sódi protónico adequado, por exemplo um ác c om o de uma c om um ác ido teroperatura da reaccão mantida vantajosamente abaixo de cerca de 5°C·. O grupo diezónio presente na forma salina e obtenível por este meio pode ser substituído por processos análogos, por exemplo como se segue: pelo grupo hidroxilo analogamente à ebulição do fenol na presença de água; por um grupo alcoxi por meio de tratamento com um álcool apropriado, tendo de ser adicionada energia; pelo átomo de flúor analogamente â reaccão de Schiemann na termólise dos tetrafluoroboratos de diezónio correspondentes; pelos átomos de halogénios cloro, bromo ou .iodo e também o grupo

ΜΜΜΜΙ

c * dfidJ ugdrííSnte — rt*e.c cão de oãndnie/sr na cea.c ç<r·.<. com aa. i s de Cuf ΐ ) correspondentes, inicialmente com arrefecisiento, por exemplo até abaixo de cerca de 5°C, e em seguida aquecimento, por exewplo, até cerca de 60 °C a cerca de 15O°C.

Se os compostos da fórmula (I) contém radicais j.nsaturados, tais como grupos alquenilo(inferior) ou alquinilo(inferiorl, estes podem ser convertidos em radicais saturados de uma maneira conhecida per se. Oeste modo, por exemplo, as ligações múltiplas são bidrogenadas por meio de hidrogenação catalítica na presença de catalisadores de hidrogena.ção, sendo catai izadores adequados para este fim, por exemplo, níquel, tal como níquel Kaney, e metais nobres ou seus derivados, por exemplo óxidos, tais como paládio ou óxido de platina, os quais podem ser aplicados, se desejado, a materiais de suporte, por exemplo a carvão ou carbonato da cálcio·. A hidrogenacSo pode, de preferência, ser levada a cabo a pressões entre 1 e cerca, de 100 atm, ã temperatura ambiente, entre cerca de —S'0°C até cerca 200°C, em particular entre a temperatura ambiente e cerca de 100°0 A reacçSo é vantajosamente levado a cabo num solvente, tal como água, um alcanol inferior, por exemplo etanol, isopropanol ou n-butanol, um éter, por exemplo dioxano, ou um ácido alcano inferior-carbox í 1. i c o, ρ o r e x e m p lo á c i d o acético .

Para além disso, em compostos da fórmula .1 na qual, por exemplo, um dos radicais Fb e/ou X._, contem halogénio, tal como

4Ú cloro, o halogénio pode ser substituído· por reaccSo com uma amina substituída ou insubst-i t-u ida, um álcool, ou um mercaptano.

invento diz respeito, em particular, aos processos desc r i tos nos exemplos.

Sais de compostos da fórmula < 7 > podem ser preparados de uma maneira conhecida pe>* se. Oeste modo, por exemplo, são obtidos sais de adição de ácidos de compostos da fórmula <' I) m ácido tónica adequado Os sais podem ser convertidos

«... -43 V'· livres de uma maneira habitual podem ser convertidos, por exemplo, por meio de tratamento com um agente bãs i co adequado.

>ependendo do procedimento e das condições de reaccSo, de acordo com o invento, tendo proí formação de sais, em particular básicas, podem ser obtidos na i _.*i ,,ia 1 .*. v r e uu , oe preT erénc * a, na f or ma de sais.

Tendo em vista a relação estreita entre o novo composto na forma livre e na forma de seus sais, nas partes anteriores e a segui, r du tex to·, u compostu 1 ívre ou seus sais podem correspon dentemente e vantajosaroente também ser entendidos como significando os sais correspondentes ou o composto livre.

ÍJí compostos incluxndo seus sai s de formadores de sais podem ser também obtidos na forma dos hidratos ou podem incluir outros solventes utilizados c r .istal .izacão para

Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos procedimentos, os novos compostos podem estar presentes na forma de um dos isómeros possíveis ou sob a forma das suas misturas, por exemplo, como isómeros ópticos puros, tais como antípodas, ou ie isómeros, tais como racematos, como misturas misturas de de diastereómeros ou misturas de racematos, dependendo do número átomos de carbono assimétricos. Por exemplo, compostos da fórmula Ia na qual X.-, é o grupo da fórmula Jb na qual q é 1 e na. qual. X.

----- ... .. ---------------- - - - r- ~iairw>fbliirrtr ri<>>—tWl—ltfWrtBMÍBitfWilMtfKgrmMrtBrtMiliMBÉMBWBBMMnmHMttl í

e Χ_ς têm significados diferentes, têm um átomo de C assimétrico, cm compostos correspondentes da fórmula 1 na qual R.,_; por exemplo ê carboxilo o qual se desejado esta. esterificado ou amidado ou

Hidroxilo o qual se desejado, está eterificado, o átomo da C :’í>\ assimétrico da estrutura, parcial da f órmul a-X._,-R.-, envolvida tem >1 .d de preferência a configuração L..

Os racematos e as misturas de diastereomesOS obtidos podem ser separados, nos isémeros puros ou nos racematos de maneira conbeci da componentes, por r _ umu t ·—· s •...•b t x dos com base nas di f erenças f isí co—qu3.,,11 cas exemplo por cristalizaçSo fraccionada podem para além disso· ser resolvidos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por ume.

dos

Os nos re0 >· . s t a 1 i sacão a partir de um solvente opticament-e act-ivo, cromatografia sobre adsorventes quirais, com a. ajuda de microorganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo utilizando éteres coroa quirais, sendo apenas um enantiómero complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por meio de reacçSo de um racemato substância final básico com um ácido opticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfónico,· por exemplo ácido canforo-sulfónico, e separação da mistura, de d 1astereómeros obtida deste modo, por exemplo com base nas suas diferentes solubi. 5 i dades, nos di astereómeros a partir dos quais o enantiómero desejado pode ser libertado pela acção de agentes adequados. 0 enantiómero mais act-ivo é vantajosamente isolado.

invento diz também respeito aqueles modelos de realização do processo, de acordo com os quais é utilizado como material de partida um composto obtenível como intermediário em qualquer passo do processo, e são levados a cabo os passos que faltam, ou é utilizado um material de partida na forma de um *>

lerivaao ou s , 1 - A f u íar

ou ant-ipOOaS ,reac ç %>

part ilo processo do presente invento, são de aqueles materiais d® partida que conduzem a>

tos descritos como particularmente úteis no principio.

•eterenc? a ? ί- ί-? f» ι q*t j invento . z r e s p e i t o d e u m m o do semelhante a o s η o v o s m a t. e! · i a i<z de p a r t i d a que tenham si d «pecif icamente desenvolvidos para.

H :-s

Preparação dos compostos de acordo com o invento, á sua utilização e a processos para, a sua preparação, tendo· as variáveis R, R , R._,, c w, P; q e r os c^.dd Co.so os q ΐ' u p o s de? corr-post-os pvof ον τ cios cio * ó: * «ϊ· t j 1 -·· I particular, os compostos da fórmula TTa, seus tautómeros e s, ^A1 s 3. gn i f j c ados i r,d i c sdos em

Em oíj;

ciano, são preferidos como materiais de pa ΐ· 11oa invento diz do mesmo modo respeito á utilização dos compostos da fórmula I ou de sais f armaceuti carnente aceitáveis de compostos deste tipo com propriedades de formação de sais, em particular como substâncias activas farmacológicas, principalmente antagonistas de angiot-ensina II. Neste contexto, eles podem ser utilizados, de preferência na forma de preparações farmaceuticarnente aceitáveis, num método para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do corpo humano ou animal, em particular como antagonistas de angitensina II.

O invento diz do mesmo modo respeito í farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como activos, e a processos para a sua preparação.

preparações o invento ou ingredientes

As preparações farmcêuticas de acordo com o invento que contêm o composto de acordo com o invento ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são aquelas para administração entérica, n

t.-c*. .·. C L/filL.1 P <zi J. } /—3-ΪΞ*. Pô. S 1 lÉrfl) *ΣΪ	j sso r	(7 '-· cit .1. f	{—' ' f·**1}» q· bri Γ* * í” cd 1	a f um )
c? ϊ ϊ I Π · q·» ). í êt í 3 ) όθ 3 31) '3		stando 0	xngrediente	a c t i vo
P r e s e n t e i. s 01 a d a m e n t e 0 u e m	conjunt	0 c om um	Π1 õ? U S Γ ’ d. J O dd	supor te
fai‘macauticamente aceitável .	Φ doss	<í Ϊ )k 1 Cfa	0 ingrediente	aeti vo

e aa condxção xndxvi dual e também do* modo de

-** depende da idade administração.

.*u pa ϊ'en t-ó v i c a sa o, um. a a u n x t a r ? a de o o s &; t s 15 açúcar, compi· i midos , cápsulas

Aa ϊiuvas p reP^! a r a ç dea f a i ma c âut x. cas cm t·éπ?, desde cerca de 10% até cerca de S0%, de preferência· de 20% até cerca de 60%, do ingediente activo. As farmacêuticas de acordo com o invento para administração entérica por exemplo, aquelas que se apresentam em * - como comprimidos revestidos de supositórios, e para além disso ampolas. Estas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento de açúcar, dissolução ou 1iofx1ização. Deste modo, as preparações farmacêuticas para uti1ização oral podem sei- obtidas por mexo de combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, se desejado granulação da mistura obtida, e processamento da mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, depois da adição de excipientes adequados de modo a obterem-se comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos de açúcar.

Supo r tes adequados são, em pa. r t icular, agen tes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogenofofato de cálcio, para além disso ligantes, tais como pasta de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, meti 1 celulose e/ou polivinilpirrolidona, se desejado , desintegrantes, tais como os amidos anteriormente mencionados, para além disso carboximeti1-amido,

polivinj ipjrro)’dona de ligação rruzads, sgar.· ácido slgínico ou um seu sal, tal como alsina·

P r .·. me3. r o 1 u ga p oss 1 3. z a n v.· · tais como estearato de cáloo ou ce magnésio, e/ou poJ ieti. Jeno-gl icol . i..is núc i.eos de compr ímidos revestidos de açúcar são fornecidos com revestimentos adequados os quais são, se desejado, resistentes ao suco gástrico, ut.i 1 izando inter al .ta . soluções concentradas de açúcar as quais, se desejado.· contêm goma arábira, talco, poliviniIpirroJidoni t-o 1 jeti 1 eno-g1 i co1 a 3 0X3. do f—¹ ΐ”' í—¹ o*. í' * ct '7* revestimentos resistentes ao suco gástrico, soluções de rreper orno ftalato de scetilcelulc ou ftalato de hidroxipropi lmeti 1 celu iose •iSP ^; ?.G I L Ο Π-5 Uvc aos comprimidos ou aos revestimentos de comprimidos revestidos de açúcar, corantes ou p· i gmentos, por exemplo para ident i f i car ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

Uu tr as prepa racSles f a rma c êu t i c a s o r a .1 mente u t i 1 i záve i s são as cápsulas de gelatina duras, e também cápsulas fechadas moles feitas

‘..j e ia elatina e d<=

- *-vi d S cçf >-·. . .— l·· -i 4- .-4.-, i» + —. 7

Ό · · U· x z-λ Z.' í. I .1. «_} ·-' } ; ·..· -31 A ou sorbito.l . As cápsulas de gelatina duras podem contei’ o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo numa mistura comi agentes de enchimento, tais como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais corno· talco ou estearato de magnésio, e, se desejado, estabiIízadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleos parafínicos ou pol iet-i leno-gi i cois líquidos, sendo· também possível adicionar estabi1izadores.

i ^;W

Η z> p· P hr P c·. Ρ Ct Ç ôc.‘ 5 f Ί^:·. Ρ Γ*) ã*. (~ kr? Uí t· 5 C zi z?

<r» b ur g Lz» o L J d S CzjíoÍO ; pC¹)' 'i?XΛΞγ'η?ρ T O / urna, ccmbinação do ingrediente activo > ‘ 1 f_J zj , ~·*á O b a '3£? a dΰ g í.J d di3 S

3 i cer í deos naturais ou si. r P·-·¹ 1 i fcí t- ί 1 Pr^;_^;~ 3 3. Cu i s o <a 1 c a no i s supna p i o p os. í~'a p a a 3. ^;í?r?) d i s so t podsw também ser utilizadas cápsulas de gelatina rectais as quais c ontêro urna combinação do i ngredí ente ac t i vo cor») urna substânc i a de *-·' —* —^} ·-.’<»t»_.» *j.'j u l.' s t é. n c i. a s o b a. s t? ct b e g u <p o a. s ρ o p e .··. e rn p .»»_.»< t p *. g 3 ? c e ~~ * -·. d e o s 1 i g u i d o s , ρ o 1 i e t i 1 e η o—g i i c o i s o u h i d ρ o c a p b o > i e t o s p a i a t £ π i — rec t& i ωen t,e u t.· ·

S CJLA9 Ϊ õ C Oníõ 1 'S ΐ-^ίϊ?

o c om	LhÍCí-S» OõnSkS p£k	p 3	supôsi tó-
OS .3. t-ó 1	pop o;	:<ep)p	lo ; tri —
h i d r :	c a r too π e t o s	pa p	af i. η1c os,

• r epa r a c õ e s a d & q u a d a s p a ι · a a d m i»ιi s t >' a ç ã o p a ·, · > t e t · f c. a * g u o c> a.:

um ingrediente a c. *, ι vo ^uma forma solúvel em água.· por exempio um sal solúvel em águ ρ a r a a. a em d i 3so susps suspensões oleosas par;

ό 1 eu de sésamo

iões	do ingrs	di ent e	âC	t i V	o.. ta	3 '5	c 0(1)0
n j ec ç	,=ΐu api*·3p	Ϊ ’ i a d a 3 i	. . + t.·	i 1 i	za ndo	50	1 ven-
cos a	dequados	, ta 3 sí	c o	mo	ó 1 eos	30	rdos.,
iamo,	ou ést	eres sin	f	tic	os de	á	c idos
ito de	e t i 1 o	ou trigl	i c er í	deos,	ou	SΙΛ S

pensões aquosas para itijecção as quais contêm substâncias para «>

aumentar a viscosidade, por sódio, sorbitol e/ou dext-rano, 1ιzado res.

exemplo carboximeti1 celulose de e, se necessário, também est-abiA dose do ingrediente activo depende da espécie de animal de sangue quente, da idade e da condição individual e do modo de administração No caso normal, pode-se estimar uma dose diária aproximada de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg no caso de administração oral para um paciente pesando aproximadamente kg.

.................. aim ίι 11 whh ’ν*κ

ÚS ?Χ£?Γ»·ρ·J Ο ~

.eguem i 1 us t ηam . nvento ment-e descrito; contudo.· eles não tém

i. n tenς ão de 1 i ··· i ta r , qualquer niodu, a sua. extensão. As tempera tunas são mojra.dãs graus C e 1 s i u s de em

S S o utilizados os seguintes si s tema < o i uma togi afia nos ex.amp 3 us que se seguem eluentes para a stemas neutros

Acetato

Acetato j izí dz¹1· ? j. O f Ci £* ··. ct !^í \ dato de e13. lo/tsxano

Acetato de Acetato de tzf Λ ·...' / Γ~! 'Z* C?. Γ< '*_?

e t. !. .1 o / S~> e x a 1) o

N3 «3 N i O

Di c 1onometano/metano1 D i c 1 o i * o m e t a η o / m e t a 1i o 1 D i. c 1 o r o m & t a η o / m e t a η o 1 D i c . o r o m e t a η o / m e t a»i o 1 ui c. l.uroRietsno/metanol ; *4·

35; í 3; i 4 ·' 1 •7. ' 1 i; i

B2

3i stemas b-ás i cos

Di c 1 o nome ta no/metanol /NH., c oncentrado Dic 1orometano/metano1 /NH.-, concentrado Diclorometano/wetanolconcentrado Dic lorometano/metanol /NH.-, concentrado Dic lorometano/metanol /NH.-, concentrado Acetato de etilo/etanol/NH₀ concentrado Tol ueno/ isopropano 1 /NH._, concentrado

40:	10;	1
50 :	.1. o;	1
60:	1 o ;	1
30:	to;	1
100	: 10	: 1
24;	12:	4
170	: 30	i X.

ΜΜΜιΚ

b 7 c ) o r o m e t a η o / m e t a π o .1 / água / á c j d o a c ê t i. c o

...

T *_ 1 u e no / i s op r opa π á C Ί. d O a C é t 1 C O

Os produtos cromatograf ados coro s oásicos <'isto é, com aqueles que contêm amónia concentrada) e tendo grupos funcionais acidicos são tomados num solvente orgâdieti1 íe et-ilo ou dicloroi’-’ !

iepols da cromatografia. Esta mistura orgânica é em seguida lavada com ácido clorídrico <aproximadamente 1 N), água e solução saturada de cloreto de sódio e a fase orgânica é seca e d produto que contem o grupo funcional ta do é, deste modo, obtido

Exemplo 1 iberN-Carboxi, meti. 1-N-pentanoi 1—N-C2 ' -< 1H—tetrazol.— 5— 1. 1. )bi. f eni 1 -4—1 1 — meti 1 1-ami na.

1,2 g de N-<2'-cianobifeni1-4-iImeti1>-N-metoxicarboni 1 meti 1 -N-pentanoi. 1 - ami. na , 2,18 g de azeto de tributilestanho e 40 ml de xileno são, aquecidos ao refluxo durante 24 horas. Depois disto, a reacção é concentrada, é adicionado NaOH IN ao resíduo, esta mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 horas e em seguida extraída com éter dietilico, e a fase aquosa é tornada acídica e extraída subsequentemente com éter dietílico. Esta segunda fase éter é lavada com salmoura, seca e concentrada. Este produto bruto é purificado por meio de cromatografia flash (100 g de gel de sílica; sistema BI). Produto amorfo CR^ (CH_,CL.._,/metanol /amónia concentrada = 30:10:1)1.

0,29

ú Kiateria.1 ée partida. pode ser ob or exernp.lo», no-4-fi

250 3 de 4-bromomet i I -2 '-c i ano-bi f eni 1 o . 150 g de acetato de sódio e 2,5 ). de ácido acético glacial sSo aquecidos ,.Ί,·...* < ·.—f Iuao de Ur·, dia para o outro '-iistura e em seguida concentrada num alto vácuo, e o resíduo é tomado em acetato de etilo Esta mistura de acetato de etilo é extraída em sucessão '-.'i t?gua, τ’'-'.¹ uçd¹..¹ oe ru orugeriocsrbonato de sódio s? sai Moura e em seguida evaporada ruis evaporador rotativo. 0 produto bruto é dissolvido em 3,1 1 de etanola solução é tratada com 430 ml de t»'a uK χη.. .¾ sustuva è agitada de um dia para o outro 4 tempera— tura ambiente e em seguida concentrada, e o resíduo é tomado em :.? c e f a e t x 11...·, p m i. s t u ? * a. ê 1 a v a d a e n · s o u e s s a ·_· c ·...· m á g u a e

solução de	c. a r b o n a. i o d e	sódio e conc	entrada. 0	resíduo· é suspenso
em bexano,	óS *5 L- .ο ρ ic? ϊT 3 όο O	é filtrada c	o m s u c ç ã o ,	e o boio de fil-
tração· é la	'râGO éõ* SílCCi	a 50 °C num	alto vácuo	durante 20 horas.
Deste modo	é obtido o :	2'-ci ano-4-bi	droximeti1-	o i f en11o na f o rma

de um pó branco C³ H-RMM <‘DMS0-d i' t, 1H > ‘ 7,6 a S, 0 ppm (m, 8H > 3

RR ρ

m

H) ppm

solução dG 53 ml	de	cloreto de oxal	11 o em	2 1	de
d 3 C i O P Ofíl© t-S P<O tb a Ρ Ρ θ f C X dô a. t-é?	-60 0	0. é ad ic ionada,	gota a	gota,
í.'ã ystd t-SPiPGpa tuPcí; Ufosi solução	de	SS m1 de d i me t i	1su1fóx	ido	em

.1.50 ml. de di. c lorometa.no e a. mistura é em seguida agitada durante 2 minutos. Depois disto, é adicionada, gota a gota, a -60’C, uma solução de 1.1.7 g de 2'-c i.ano-4-hi droximeti 1-bi f eni 1o em 1 3 de dicloro»etano. Depois da adição ter terminado «'depois de cerca de 5 minutos), a mistura é agitada durante 1.5 minutos. Depois disto, são adicionados, gota a gota, 390 ml de tr .iet-i lamina . Esta mistura é agitada a -60°C durante 2 minutos, em seguida deixada

MM

aquecer até à tsrípereturs ambiente e vertida sobre égua. A mistura é extraída cor·· di c .1 oroisetano .· e a fase orgânica é lavada

	. r.·. .···. r... 4. f. C ; ? ’} _ 3} η h.) -.a i.'j i~; , ίi * ;,3 «s i	i do c 1 or ídr i co di. 3 duo é suspenso em	u í do	G Sc1, j PIOU Γc·· ; SÍC O £’
3! Ί O ; *5 3 U 3P'i“?) ! 3 dj	O '.z?
	τ ? t.· t' 3. d .,. c? m zó t..4 c £ -S □ ,	o boi o de í i 1 traç	ão é	lavaoo, e o pro	duto
	assim obtido é seco	a 60 °C num alto	v£. c uo	* 3.11-3.1 .13- -3 L 3? P1 ;3 ϊ Ί	t· 3. i ‘ í
	} f X» Cí V- ,i *+ f S> X» d d?	Μ } £· > / X· d© N . .<· t' %	de 0)
	·, Í-J___,·' ·~1 ·’	-Cianob i f eni1-4-ilm	· ’ ·· ’.zf ·· t	N-me tox i c a r bon i 1 m	e

«ejl f τ i - ami na mistura ia g de g de hjdrocloreto do éster meti. 3 ico do ácido '2 —aminoeta— ,· 8 .· 6 g de crivo molecular 6A e '26 mi de t-etra-hidrofurano é temperatura amoiente durante p6· horas e em seguida ar ref ec i da a té O a ão adi c i o nados 6 & 0 rr c ianoboro-hi· dreto de sódio (30%) dissolvidos em 4,8 ml de metanol. . A e a .L t a d a á t m ρ r a tu r a a. mo ι en ( e d u r d n t e c 4 h e r as e e m concentrada in vacuo 0 pmriut.n hrut.ii ί.· di,r t f t ”flash” (180 omaiograti ;mi o,

5|« pe t ró1eo . , de gel. de sílica; acetato !1). 'Ή—RNN (DMSO-d^)! 3,63 ppm :, 0 ppm ( m , 1 OH ) ; 2,6 ppm ( 1H) .

m i. stura seguida de de etif s,3H > J

N-(2'-C1anobi f en11-4-i1me111)~N-metoxiçai'bomlme~

111 - N-pen tanoi .1 - ami na

O,· 36 g de N-(2’ -c ianobi f eni .1 -4-i Imet,i I )-N-metoxi carbonilrneti1-amina são dissolvidos em 3 ml de diclorometano. A solução é tratada com 1,7 ml de trietilamina e em seguida a 0°C com 1,6 ml de cloreto de pentanoilo. A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro θ em seguida evaporada até à secura. 0 resíduo é tomado em éter dietílico e a mistura de éter dietílico é lavada em sucessão com solucáo de

ΜβόΜΝΚι

h c.

hi.drogenocarbon <· 1 30 g d© ge 1 d deu origem ao ρ s ód i o © s a. 1 roou r a

Zi +.:-:

rodu to axo d© ©t1 o·' ét©!· da pstró 'orrna de um pó branco ER,: 0,6 f3 ash = 1 :1) i stema *3

Exemplo 2 i' S ') — N - ( 1 — C a r b o x 1 © t, i 3. i — N - p e n t a. η o i 3. — N - C 2 ¹ 1H -t e t r a z o 1 - 5 -1 3. > b i f e— n i 3. -4- j i me t 1 3 3 -ami. na

	Par t indo	da 1,24 g do
L ' 4~.	-cianobifen i1	-4-i 3 imeti3 3-
de tr	ibuti1 estanho	a. na 1 oga. men te

depois de cromatografia flash'·' cão a partir de acetato de eti F‘. f . ; 3.15°C (dec . >

éster de meti lo da N-valeril-N(LO-a lamina e de 2,73 g de ase to ao Exemplo 1, o produto é obtido «' 63 > e subsequente rec r i s ta 3 i za3. o, soo a forma de um pó branco.

material obtido, mp .1 o,

a) 0 ti 3 3!-f L >-a3 anina de i do , 1 .· 34 g de

630 mg de cianobo 5 A e subsequente < TLC ; si stema NI >

C <2' —c ianobi f eni 3.-4-3.3. )me— Ξ ' - c 3 a η o b i f e n i 3 - 4 - c a r b a 3 de me t i .1 o da <’ L ) -a 1 a n i na , 2,4 g de crivo molecular utili zando o si s tema N3.

s ter d e r· .· e t .í 1 o d a tí *^— ar tindo de 2,0 3 de i d r o c 1 o r e t o· d o éster o-hidreto de sódio e '' om a t o· g r a f i a f 1 a sh b ’> 0 éster de metilo da N-valeri1-N-C<2'-cianobife— ni 3 -4-i. 3. (meti 3 □ — <’L )-a.3 anima partindo de 1,65 g do éster de metilo da N—C <2'—c ianobi f eni 1—4—i 1 )met-i 1 3 —<L )—alanina, 2,7 ml de trietilamina e 2,35 ml de cloreto de n-valerilo e subsequente croraatografia flash CN21. <TLC: sistema N.2.) R^ : 0,62.

Exemplo 3 i S)—N—( t-Met-oxicarboni 1—et-i1 )-t!-pent-anoi 1—i\i—fr i 1 me t- i 1.1 - am i na

0,3 9

-á .1 c oo I met í .1 i c o, me t j. 1 i c o e a m i de á c i d o d o E :: e m p .1. ο sSo d i ss o 1 v i c tratados com o,5 ml ácido cloridr s tu)‘ci é agi tada a Ltfh<Ptf)'a furs a.mc os em 5 ml de ic o em álcool i e n t e d ura n t e horas A mistura reaccional é em cloreto de meti leno, a solução orgânica e seca e concentrada num è o b t i d o d s ρ o i s d e c r o m a t o g r a f .ia a ;·o r f o ; 57—5 9 ⁰ C um segui da cotic sntrsoa, tomada é extraída com água, e a fase evapora d o r r o t ativo. 0 p r odu t· o 'flash (BI). Ff do material

Exemplo 4

N- C 1 -Ca r bo.x i-2-(4-f1 uo r o f en i 1 ) -e t i. 1 J -hl-pen ta no i 1 -N- C 2 ‘ - < 1H- te t razo 1 -5-i 1 ) b i f eni 1-4-1 1 met i. 1 3 -arni na

F’ai‘tindo de 2,3 g do éste!· de meti lo da N-valeril-N' 1 (2 ' -c i anobi f eni 1 -4-i 1 )met i. 1 J-<'DL )-p-f 1 uorofeni Jalanina e de •',25 g de azeto de tributi1 estanho, o produto é obt ido depois de c r orna tograf i. a flash (BI) por rnei» álcool, terc—buti 1 i. c·.

BAR-EM: m/e de liofilização a parti, r de 502 < M+H)⁺ .

material de partida pode ser obtido, poi’ exemplo, c orno se segue:

a) 0 éster de metilo da N-C<2'-cianobifeni1-4-i1)met,i 1 l-(DL)-p-f 1 uorofeni lalanina partindo de 2,33 g de 2'-cianobifeni1-4-carbaldeído, 2,53 g do éster de metilo da (DL)-p-fluorofenilalanina, 790 mg de cianoboro-hidreto de sódio e 11,0 g de ?'^;r- í '-

’· j C? !·. &C L·' Λ Z? 'C 'Σ-ί-τ £·' r roraatografia f 1 asn ut ' ni .1.--4-3 1 imetil l-CDLi-p-f Juorofeni laJani na partindo de ± , i g do éster de meti lo da i>i-í!'2'-cÍanobifeniI-4-il)P9til]-iOL'i-p-flyorofenilaJanma, 1,0 ml de trietilaMina e 0,85 ml de florete o-R c* lo e subsequente c >-ome togra f i a. flash

Exeaplo 5 rj uo r o f e n 1 1 1 - me t o .-< i c a r bon i 1 — e t i 1 1 - N -pe n t a π c> 1 1 — N

- <' 1H-tetra;

3b ifeni1-4—i 1 meti 3j—eiaina de t 7 í c ;

Partindo de	1,29	g de N-va 3 er i .3.-N-£ C 2 ' -	- (1H — t e Ί	:,razol-5-
-i13 b i f en il-4-i1)me t i1	.1- (DL.	. i — p—f 1! j o j · o f e n i 3. ala n i n a	de aco)	' c j c* c o ro o
E x e m p 1 o 4, a n a 3 o g a m e n t	e ao	Exemplo 3. SAR-EM: m/e	= 5.1 5 (	: H+H i+ .

Exemplo 6

Η— í 2 — (4—F .3 uo r o f en i 1 > — 1 - h i d r o x i m e t i 1 — e t i 1

- te t r a zo 3. -5- i. 1 1 b i f en 3 3. -4 - i lmeti 3 1-amina

-penta.no 1 .1 -N- L' 2 ' - ( 1H3 éster de meti lo da N-va.3 er i 1 -N-C ( 2 '-< IH-tetrazo 1-5-i 1 1bi f eni 1 -4-i 3. imeti 1.1-CDL. ')-p—f .1 uorofeni 1alanina do Exemplo 5 em 5 ml de tetra-hi drof ura.no a -70°C· são tratados com 1,9 ml de hidret-o de di-isobuti laluminio Depois de .20 minutos, são adicionados 0,2 ml de álcool metílico e a mistura, é deixada aquecer até ã temperatura ambiente. A mistura reaccionai é tratada com éter e égua, e a fase orgânica é separada, lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia flash (.62) deu origem ao correspondente aldeído. Este é tratado em 5 ml de éter etílico a

ΜΜΜΜΗΜΜΜ

filtração e concentração, ι vuutu e <.ilj 3 d·...· por Piei de *... roma togi^af 3 a ? j a.sm >. .* e j 7 of de álcool te r c - bu € í 1 i co . BAR—EH ‘ m/e

4.8.5· ,· 4.1 U-p ;

Exemplo 7

-tarboxi. b x f en i. 1

3. ί? 1 et · I * 1*4 l .1 carooxi (** f 3¹ etl .11~ i*4 pentai-oi 1 aminí éster de meti lo da N-vaI©>· i 1 -Μ-Γ c' 2 ’· -4-3.I ísiet? Jl-fDLl-p-f luorofenj 5a)anina em IA ml de lico e 3 ml de água é tratado com 0,45 ml de Na OH N . stura é .-ftic< 03 e. para o outro a temperatura amo3 ei ? em com o,45 ml de ácido clorídrico 2N. 0 produto amorfo é obtido depois de croraatograf ia flash s'Bl> e 3 of 3. 1 ização a. partir de terc-butanol. 3AR-EH: m/e = 478 (M+H)⁺.

segu 3. da í3eutr a 1 izadt

4- ...

Exemplo 8

N-< 2'-Carbo;xibi f eni 1-4—3 Imetl 1 >—N-E2-f 4-f luorof eni 1 )-l-metoxicar bon i1-e 1113-N-pentanoi1-am i na

840 mg do éster de metilo da N—va ler i .1 —N— C (' 2 ’ — <’ tr i me— t i 1 si. 1 i 1 etoxi carboni 1 >bi f eni 1 -4-i 1 )meti 1 3DL >-p-f 1 uorofeni 1 a 1 an—

4*| xna em 10 ml de dimeti1formamida foram tratados com 15,5 ml de uma solução 0,5 i4 de fluoreto de tetrabuti larnónio em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada de um dia para o outro â temperatura, ambiente. A mistura de reacção foi concentrada, o resíduo foi tomado em acetato de et-ilo, e a solução foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. 0 produto é obtido

- ..... _r.. — ----------— ... ftumff ύήΊ

depois de cromatografia flash <'B4) e 3 i of i 3. ização a partir

-Ã.

terc-butanol. BAR-EM: m/e = 492 <M+H)‘.

de

1.1 í!.·a te'

Η:·=» part id

14,2 g de 4-meti1-2'—carboxibifenilo fEP 253 310) são bssolvidos em 60 ml de acetonitrj.lo e 10,7 ml de piridina e são nados 1 1 .· 4 ml de tr imeti lsi 1 i let-anol . A mistura é tratada a rii Ο Ϊ C ’·.

Pi 0 c oro

15.,.1 g de dic i clo-hexi. 3 carbodi-imida. e agitada a esta e v s». p o · grafia met i. Is ó 3 eo 3 0,42.

atura durante 3 horas. Depois disto, a mistura reaccional é ada em alto vácuo, o resíduo é tratado com éter, e a o-he.xi I ure í a ê separada por i 1 tração Depois de cromato— flash facet-ato de eti. 3 o/hexano 35 ; .5 ) , r, 4-meti 3 -2'-( tr i — i 1 i 111 e t o x i c a r o o n 1.1) b i f e n 1 1 o sbt·ido soo a forma um evemente amarelado. CTLC: acetato de eti 3 o/hexano 35.:5) R^ :

31.2 mg de 4-meti 1-2 ^Jtr imeti Isi l i letoxicarboni l )bi fenilo, 173 mg de N-bromo-succinimida, 5 mg de asoi sobutd roni tri, lo e 15 ml de tetracloreto de carbono são aquecidos ao refluxo durante uma hora. Depois de arrefecimento, a mistura é evaporada. A cromatografia flash facetato de etilo/bexano 95;5) dá origem ao 4-bromomet j. 1-2 ’-C tr imet i 3 si 1 i 1 etoxi carboni 1 ibifenilo sob a forma de um óleo .levemente amarelado. ^H-RMN (CFC!.-,): O ppm <s,9H), 0,7 ppm Ct,2H>, 4,5 ppm (s,2H), 7,1-3 ppm aromáticos.

2,3 g de 4-bromometi1-2'-Ctrimeti1si 1i1etoxicarboni1)bifenilo e 1,17 g de acetato de sódio anidro são agitados de um dia para o outro a 65°C em ácido acético glacial e em seguida levados à ebulição sob refluxo durante 3 horas. A mistura reac — cional é evaporada, o resíduo é tomado em acetato de etilo e lavado com água e hi.drogenocarbonato de sódio, e a fase orgânica

MMi

é seca e concentrada. 0 resíduo é introduzido dentro de 25 ml de e t a n _· I i 'n a d i l i o na do s t*>; i · 1 de Na ·_'3 1N e a mi s t ura è g 11 a d a á temperatura ambiente durante 30 minutos. é evaporada i.n va.cuo, e o resíduo é tratado com acetato de etiJ.o, lavado com água e salmoura, seco e evaporado A cromatograf ia flash > N4) dá origem ao 4-hidroxi.meti. 1-2 ’ -( trimeti. 1 si 1 i letoxi carboni 1 )bi feni lo 1 sob a forma, de um óleo incolor. H—RMN (DMS03: 0 ppm (s,3H),

0,75 ppm ; t, 1H > , (t,.2H3, 4, .1. ppm <t,2H>, 4,73 ppm Cd,2H), x- / , / p ρ m a romã t i cos ppm

2 ' - <’ tr i meti 1 si 1 i letoxi carboni 1 >bi f em 1 -4-carbal de ido e obtido analogamente ao Exemplo 1 a) partindo de 6,5 g de

4-hidroximet.i 1-2' trimeti Isi 1 i letoxicarboni 1 )bi feni lo, 1,37 ml de cloreto de oxalilo, 3,1 mi de dimetilsulfóxido e 13,3 ml de trietilamina e subsequente croroatografia flash utilizando 1,

Ή-RNN fCDC1: 0 ppm (s,9H), 0,8 ppm •2>

8,1 ppm aromáticos, 10,1 ppm <'s,lH).

c 1 o r e to de met· i 1 eno .

( t, 2H > , 4,2 ppm ( t., 2H ) ,

Partindo de 1,0 g de 2'-ftrimetilsi1iletoxicarboni1 Ιοί feni 1 -4-carbaldeido, 3,0 g de crivo molecular 5A, 0,715 g do bidroc 1 ore to do éster de meti lo da (DL. )-p-f luorof eni lalani na e 215 mg de c i.anoboro-hi dreto de sódio e subsequente cromatografia flash (N3> é obtido o éster de metilo da N-C(2'-trímetilsi1i1etoxi carboni 3 bi f eni 1 -4-i 1 )meti 1.1 -(DL. )-p-f 3 uorofeni 3 a1anina analogamente ao Exemplo 1 b) . (TLC: N3.) : 0,64

Partindo de 0,8 g do éster de metilo da N-C(2'-(tnmetilsi1i 3 etoxi carboni 1 )bi feni. 1-4-i. 1 )met i 1 3-( DL )-p-f luorofeniulalanina, 0,28 ml de t-r ieti lamina e 0,25 ml de cloreto de n-valerilo é obtido o éster de metilo da N-valeri1-N-E(2'-(trimetilsi1iletoxi carboni 1)bifeni1-4-i1Imeti1l-(DL)-p-fluorofenilalani na analogamente ao Exemplo 1 c) depois de cromatografia flash (N3>. (TLC: N3) valor de R^ = 0,65.

-W•Λ

Exemplo '3

-Carbox.!. b i f en i 1 -4--i 1 met ,i l1—N· sti1-N-pentanoi1-amina

230 mg de N— C 3—i f em 1 1- 1. —hidroxi—2—f>ropi 11 —o— C > 2 ’ —( t ri — meti 1 si 1 i . etox! carboni 1 1-4-i. 1 imeti 1 3 va)eraidda em 3 ml de dirne— τ.-x 1 f ormamida foram tratados a tempera tura ambiente durante <·, mJ ie um a s o1 u ς ão tetrabutilamónio em tetra-hidrofuran<

urano. « misturtomadr ate to o concentrado 0 produto é obtido depois do ç -j .·>

T- o t orma oronco o‘AR—fc.M m/e ~ 446 c orno material ;e segue ;

le partida pode ser obtido,· exernp1o,

Partindo de 1,5 g de 2 ' — < tr i. met i 1 s i 1 i leto.x i c a rbon i 1 Ιό ifeni. 1—4—carba1de3do, 4,5 g de crivo molecular 5A, 0,634 g de * DL i—3—f eni l —,2—am i nopropan—1 —o 1 e 321 mg de cianoboro-hidreto de sódio, é obtido o N—C<2’—trimeti1 si 1iletoxicarboni1bifeni1—4—i11 — meti 11—3~* p-fluorof eni11-2-aminopropan-1—ol analogamente ao

Exemplo 1 bl depois de cromatografia flash <BS>. 0 ppm <'2s,3W>, 0,73 ppm C2t,2Hl, 2 ppm <1,1 Hl, 2, ·.', u ppm ·. m , H ) , u, oj ppm i s , 2H l , 4 , 1 ppm < 21,2H 1 , 7,15-7,.3 ppm, m <SH1.

H-RMN íDMSO i ppm fm,3H t,1H1,

lo de 365	mg de N~ L ( .2 ' ·	trimetiIsi1	i 1 e t o x i c a r b o—
meti 1 J-3-	-< feni1i-2-ami	nopr opa η-1-o 1	d O j 1 d£>	m 1.
de 0,112	ml de cloreto	de valerilo	Ef S t i' cS O 3	de
i togr a f i a	flash <N3l,	é assim obti.	da, a N-E3~<	fe

ni 1 l-l-bidro.xi-2-propi 1 3-N-t f'2 ·· -( ir da a na j. ogarnen τ,-e 30

?t i 1 s i. 1 i 1 et-oxi carboni 1 > -4- i 1 )met, i. 1 3 va 1 eram: 8AR-EM: m/e - 546 (M+K>⁺Exeap1 q 10 (3 > -N-(2 * -Ca r box i b i f en i 1 -4- i 1 me t- i 1. ) -N- < 1 - h i :i siet i 1-2 — i m i· szoJ.

-4-i ,1 -et i 1-N-pentanoi 1-am.ina .•aierar ar tndo

2/2 mg ' L · ? · i IY» i j 3 2Γ Ci 1 )-l -hidroxi-2-

E f2’-ftr imeti1s	jli 3etoxicarboni1 )bi	f eni	1. -4-3.	1 imeti 13-
e de 5,54 g de	solução de fluoreto	de	te t r	abuti1amó—
duto é obtido	ana 1 0gament e ao E <:		'3 3	depois de
ia flash'·' fB1 '>	BAR-ΕΜ: m/e = 436	f d+H	t

material de partida pode ser s n a 1 o 9 a m e n t e a o E x e m p .1. o 9 como se segue:

ob 11 do 1 po r e.xemp lo.

A reacçSo de 1,5 g de 2'-<trimetils.ililetoxicarbonil>bi f eni 1-4—carbal.deído, 09-34 g do di— hi droc loreto do 3—fimidazol— —4-,i 11 -2'— ( S) — am i nopropan-1 — o 1, 321 mg de cianoboro-bidreto de sódio e 4,5 g de crivo molecular 5 A dá origem ao N-E <'2 'ir imet i I s i 1 i 1 e t o x i c a r b o n i 1) b i f e n i 1 - 4 - i 1 ) m e t i 11 - 3 -i p i d a z o 1-4-i 1 ) - 2 -amínopropan-i-ol depois de cromatograf ia flash” CB3) . < TLC) valor de R, <O,36).

A reacçSo de 0,45 g do N-E f .2 tr imeti Isi .1 i letoxi carboni 1 )bi feni 1-4-i 1 Imeti 1 3-3-C imidazol-4— i I )—2-aminopropan—1-o 1. , 0,152 ml de trietilamina e 0,132 ml de cloreto de valerilo dá origem ao N-E3-Í imidezol-4-i 1. )-l-hidroxi-2-propi 1 3-N-E <2 ' -< trimeti Isi 1 i letoxi carboni 1 )b i f en í 1 -4- i .1 )met i .13 va 1 eram ida depois de cromatograf ia flash'' (cloreto de meti 3 eno—metanol.—amónia concentrada : 120-10—1). Durante o processamento a fase aquosa e tornada ligeiramente básica. BAR-EM: m/e = 536 CM+H)⁺.

Exemplo 11

-*s

1' ,1. —Carboxieti 1 l—N—pentanoi .1—N—C2¹ — ( 1H—tetrasol—5-i 1 )bi fe~ n 11 -4- i. 1 me t i 1 Ί -am 1 na

Partindo de O, 34 g do éster de met-ilo da N-valeri1-N-C (2' —c ianob i f eni 1 -4-i 1 )met i 1 3-< D )-a 1 ani na e de 73 3. mg de azeto de t-ributilest-anho, o produto é preparado analogamente ao Exemplo 3. depois de cromatograf ia flash fBl). BAR-EM: m/e - 403 (N+H)⁺ o material de partida pode ser obtido, por a na 1 o game n t e a. o Exemp.!. o 3. o 7 ί emp1o,

A reacção de 2,0 g de 2'

3,5 g de crivo molecular 5A, 1,34 g meti lo da <'0 > —a1anina e 330 mg de c dê origem ao és te r de meti, lo da N—E<‘. -fD)-alanina depois de cromatografia 1,21 ppm ld,3Hi, 3,33 ppm <s,3H), i'd,2H>, 4,53 ppm id,2H>, 5,31 ppm < t, — cianobif eni1-4 d e h i d r o c 1. o* r e t o íanoboro-hi dret 2' -c i anob i f en.i 1 flash” < N3 '> ^l 3,7 5 ppm C d d, 3. 1H >, · ,4—3 ppm

-carbaldeido, do éster de •o de sódio e -4-i3 imeti13H-RMN CDdSO): H) , 4,55 ppm arornaticos.

A reaccSo de 1,25 g dc< éster de meti lo da N-[(2'-cianob i f eni 1 -4— i 3 )me t i. 3 3 - f D - -al an i na , 2,1 ml. de tri.etilamina e 1,3 ml. de cloreto de n-valerilo, analogamente ao Exemplo 1 ci, dá origem ao éster de meti lo da N—vai er i 1—N—C < 2' —c ianobi f eni 1. —4—i 3.—«D > — —alanina depois de cromatograf ia flash (N.^) <TLC’ N2 > 3^.· 0,51.

Exemplo 12 < 13 i , f23.)—N- (' 1 -Carboxi -2-met x lbut-1 ~ i I i - N-pen tano i 1-N- C2 ' - <' 1 R-tetrazol-5-1 .1 )bi f eni 1-4-i lmet-i 1 l-amina produto pode ser preparado partindo de 2.· O g do éster de meti lo da N-va 3 er i. 3.-N-E < 2 ' — c ianobi f eni 1 - 4-i 1 Imeti 3 2 L >- iso— ^1-í:- 3; 19 ’3 Ηλ :4:=1 c ροίϊΐθ t-ogr3. f ? e» ' f .1 cish * B1 > . 3^R~EM 1 M+H ) ~ 450 .

material de partida pode ser obtido, por exemplo, 'r*na3 ugamente a.o &.xemp3. o 1 o ) ' •eaccao de 2,0 g c ano b i f ta n 11 4 c a roa 1 d e i d o,

8,6 g de crivo molecular 5 A, 1,76 g de hidrocloreto do éster de metilo da ('Ll-isoleucina e 680 mg de cianoboro-hidreto de sódio e dá origem ao éster de metilo da N-C<‘2'-cianobi feni 1-4-i. 3. Imeti. 3. 3-(L)-isoleucina depois de crornatografia flash (acetato de e t i 1. o / hexano 1 3 . ¹H-RMN (s,3H>, 3,75 ppm Cdd,lH), (DMSO): 1,21 ppm (d,3H>, 3,63 ppm 4,56 ppm i'd,2H), 4,53 ppm <d,2H>, •5,31 ppm <t, l.H), 7,4-8 ppm aromáticos.

A reacçSo de 1,80 g do éster de metilo da N-C(2’-cianobi f eni 1-4-i 1 lmet-i 1 3-CL )-.isoleuc ina , 2,7 ml de tr .ieti lamina e

2,35 ml de cloreto de n-va3er.il.o, analogamente ao Exemplo 1 c), dá origem ao éster de metilo da N-vale»*i 1-N-C <2*-c ianobi f eni .1-4-i 3. )-< L )-j soleuc ina depois de c romatograf ia flash < TLC :

N3> R : 0,43.

-ias’.>s:

Exemplo 13 * 1,8) , f2S)-N-<' 1-Metoxicarboni 1-2-meti lbut-1-i 1 )-M-pent-anoi 1 -o — í 1H—tet- í~azo 1 -5 — x 1 .-·b i f &> i i 1 —4 —;;. } n·;o t. x 3 3—a m 1 na produto pode ser obtido partitido de 200 mg do de meti lo da N-vai er i 1— N-C < 2 ’-r i.anobi f eni 1 — 4-i 1 3meti 1 .1 ~< L. 1 leucina e de azeto + » κ 1 3-.. I ·►

».4U7 ·.· í X u»'Jv • ·..· 'Λ I f .· 'i í-1? ! ‘ ~ j “í L?

He

Omatograf xa f 3 ash” (til . E3AR-E. 11 m/e ~ 464 i H+H >

Exemplo 14

-3 ) — N — t 1—0 -5 r bo x i b u t — 1 — 1 1 '> — N-pen t a η o i 1 —N — l 2 ·' - f 1K — t e t r a zo 3 —5 - i 1 3 b i eni 1—4—1 1 m e 11. 1 1 — a r* i x. n a d P'r^;..xdufo pode ser preparado analogamente ao exemplo 1 , partindo de ο, <·θ g do éster de meti lo da N vajsri 1 N—1*2’ fiano— bifen11—4—i1)meti11 — fL) — 110rva1ina e de 490 mg de azeto de tribu— t i 3 es tanho, depo x s de c roma tog r a f i a. ” f 3 ash” * £? 1. - . E'AN—Erl x r1+H - —

466 material de partida analogamente ao Exemplo 1 b > :

lo , DQ ί exemp1o.

g de 2'-cianobifenil-4-carbalde£do,

3,6 g de crivo molecular 5A, 1,34 g de hidrocloreto do éster de meti lo da <‘L>—norval ina e 680 mg de cianoboro-hidreto de sódio dá origem ao éster de metilo da N-C ( 2'-c ianobi f eni 1-4-i. 1 Imeti 1 J-( L>-norvalina depois de c romatograf ia flash <N3). 'Ή-RhN íDh-SO): 0,63’ ppm >t,3H3, 1,33 ppm 1,55 ppm Cm,2H), 3,62 ppm (s,3H>, 3,1 ppm (m,lH3,

Ρpm a r omé. t i c o s ,

WTMfiiri

	Λ	- & Γ £ cl C l, d	t*! H £	1.S 3 do	és τ-	e p c e	met	λ O d<‘G N L !· d	-c 3	-j
£-ϊ Ϊ	X1-4-i1	imetϊϊ	3 ~ í' L ;	- 510 I' \S Λ } X	η a ,	/-:.11%	ml	. j.-. f p 7 jiu 1. 7 ] ,¾ r;’i	i na	e
5	-ϊ -* de c	.· Ο Γ £ T.· O	GG Π	\' õ?. ? G Γ )	£i 1	e cG Λ G?	game	nte ao Exemplo	1	r > ,
í i ; '	λ 3 <-·’·'· ri Ο	£ £ t· £ 1 *	d £ .0'?	etilo da	!\í—	X- i m	i 1. -N	-Ϊ<2'— cianobif	eni	1.-4-
j-	í L ' — n 0 r	vg. .1 i na	depo	3 S GG C	P Ο ΓΠ Gi	togra	f i a	flash <acet	e. 10	de
10	í híxsno	1 : ;	< TLC	51) R, ;	0 ; 9
				f

Exemplo 15

S > —n— < 1 -Netoxl carboni 1 but-l-i 1 >-N-pentanoi 1-N-E2 ' -(lH-t.etrazol -5- .1 1 ) b i f en i 1-4-7 1. me t j. 1 j -ami na produto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 3 partindo oe uJO mg do composto de acordo; com o Exempl o 14 e depois de c romatograf ia flash fBll. BAR-EM: m/e = 464 <d+K')⁺.

Exemplo 16

3)—N—< 1—Carboxi—2~mefci· lprop-í —i 1 )-N-pentanoi 1,-N-C2'—f IH-t-et* o 1 -5-3 1 >bi. f en3 1 - 4-i 1 meti .1 1-ami. na

í.í produto pode se)· preparado, partindo de 1. ,40 3 do éster de meti, lo da N—valer i. 1—N—C f 2' —c ianobi. f eni 1—4—i. 3. imetd. 1 3 —f L > ^— -valina e de 2,25 g c i' orna tog r a f 3. a ” flash de azeto de tributi 1estanho, depois +

de

-ii <61 ). 3AR--EM < rl+H > = 436, intervalo de fusão 105·— 115 ⁰ C ( a pa r t i r de a c e t a to de eti 1 o ) .

O material de partida pode sei' obtido, por exemplo, analogamente ao Exemplo 1 b):

A reacçSo de 0,5 g de 2'-cianobifeni1-4-carbaldeido, 2,5 g de crivo molecular 5A, 0,315 g de hídrocloreto do éster de meti lo da CLl-valina e 130 mg de cianoboro-hidreto de sódio· dá

‘ Ρ Χ· 3*^ i -τΑΟ tdS t te* P θ Γ0 S t λ 1. P? d 3. t'4 L X χλ* ^} í* 5 P P? P7 7. T *—,^; }P 7 ?

J. X, Oôã uSPP»! '2 PjG ·- »'‘OR)íl tO^:3’ ‘<X * X

A reacçSo de 1,15 g do éster de meti 3 o da N—£f2’—ciano-

fc i f e	ni 1-4-7. 1 lmeti 1	7 — < L.	7 «'a .1 .i na. ,	O.. 625 m 1 de	trieti1amina e
u , 56	ml de cloreto	de	n-valeri 3	o, analogamente a	.-> Exemplo 1 c),
dá o	rigem a.o éster	de	metilo da	N-va ler i 1-N-r<2'	-cianobifeni1-4-
-i 1. i.	meti 3. 3-i' L. )-va. 1	i. na	depois de	«» . r.·, —. 4 i »«t —, -f -J —, · l f 'í t. ! Vtild *..··_.« i o i .» cd · .·	ash <N3> (TLC;

W:-: ) p

Exemplo 17 • N — <. 1 — C a r b o x i e t i 1 > ~ N—h e x a η o i X — N — C 2 ¹ • tmazol -5-i 1. ) ni3-4-7lmeti31-em i na produto pode ser preparado, partindo de 2,4 g do éster de metilo da N-va3 er i 3.-N-C < 2'-c ) anobi f eni 3.-4-7 3. )met i 3 3-(L )-alanina e de 4,05 g de azeto de tributi1estanho, depois de cromatografia flash (Bl>. BAR-Eh: m/e = 436 <M+H>⁺.

material de partida pode ser obtido, por exemplo, a π a 3 o g a m e n t e ao E x e m ρ 1 o 2 :

W

A reacção de 2,0 g do éster de metilo da N-C<2'-cianobi f eni J.-4-i 3. >met i 1 J-< L >-al ani na , 1,23 ml de trietí3amina, e 1,22 ml de cloreto de n-caproilo, dá origem ao éster de metilo da N-caproi 3.-N-C (2 ’ -c ianobi f eni 1 — 4— i 3. lmeti 1 3~( L )-a3 anina . ( TLC N2) R_fi 0,5.

ξ

X «rW:'· ‘ v®‘.Í

I

ΗΜΜΜΜΜΗΜΜΜΜΗΜ

Lxempl o (Sl-N-Sutanoi 1-N~( 1-carboxleti. 1 1-N-E2' -( IH-tetra

-4-1 1 me t 1, 1 3 -ami na

-5- i. .1 )b i. f eni 1. 0 produto pode ser preparado, partindo de 2,25 g do éster de metilo da IM-buti r j. 1-N-C (2 ’-c ianobi f eni 1-4-j. 3. >roet i 3 J-( L >-alamna e de 4,11 g de azeto de tr ibuti lestanho, depois de cromatografja flash í BI ). BAR—EM: m/e — 394 (N+H¹ material de partida pode ser obtido, po n.v 1 ugamente ao Exemp! o 4 ' θ'

O g do éster de meti lo da N-C (2' -c ianob i. f e n 1 1-4-i 1. > me ti 11 - (L > -a 3 a n i na , 0,92 ml de cloreto de n-butirilc

1,23 ml de trieti 1 ami.na, e dá origem ao éster de metilo da

N-butiri 3 -N-C < 2 '-c i anobi f eni 1-4-i .1 Imeti .1 3-<L)-alanina (TLC

N2) c;

Exemplo 19

(33-N-(1-Ca rboxiprop-1-i1)-N-pentano i1-N-C2'-(lH-tetrazol-5-i l )bifeni1-4-iImeti11-amina

produto éster de metilo da -2-a m ϊ ηobu tira to e ta 1. i za.ç So a pa r t i. r pode ser preparado, partindo de 0,69 g do N-valer i 1-N-E (2 ' -c i. anobi feni. 3. -4-i 1 Imeti. 11-( Lide 1,15 g de azeto de tributilestanho. C-risde éter. P.F.: 102-104°C. BAR-EM (M+H)⁺ = 422.

material de pai-ti da analogamente ao Exemplo 1 b):

pode ser obtido, por exemplo, .-4 ο

' -c 3 anobi f eni .1. -4-carbaldeído,

Η Ρ '<-} &. C Ç ο:».'

A C .— -4.-. ,- ,. -; . ,....

í L. )-2-smi nocuti r 1 c ο!' i g e m a o M — C < 2 ’ — c i. a 11 o b i f e η i .1 — 4 - i 1 ) m e t i 1 1 — í L ’>

r.íSil 4 1 ϊ”>ι3··_·ΐt· X Pd X·O ’’ H—#MN í‘ C/rlSú ’) :

0,33 ppm 1,62 ppm í'm,2H), 2,53 ppm ( 1 , 1Η) , 3,1 5 ppm <'m,iH>, 3,63 ppm f's,3H), 3,62 <d,2H>, 3,31 ppm Cd,lH>.

A veacçgo de A,54 g do N-E<2'-cianobifenil-4-i1>m®ti13-<L!-2-aminobuti.rato de meti lo, 0,33 ml de trieti1amina e 0,29 ml de c loret-o de n—valer i. lo, analogamente ao Exemplo .1 c), dá origem a o N - v a 1 e r i 1 — N - E í 2.' ~ c 3. a. π o b i. f e n i. 1 - 4 - i 1 ) m e t i 1 1 — <' L > - 2 - a. m i. η o b u 13. r a t, o de meti lo < TLC ; Μ2 · R _f : 0.62.

(S 1 -Carboxi-2-c i c lo-bexi 1 eti 1 l-N-pentanoi 1-N-C2' -< IH-tetraτ eni me t 1 .1 ] a ib i n a éster de meti lo da i -c i. c. 1ç-O.;-,.· j 1 a 1ani na er i 1 — N- E f 2 ’ — c 3. anobi f eni 1 -4- 3 1 '·met i 1 .1 — < L ) az e tc t r i b u t i .1 e 3 t a 13 b o depois de cromatografia flash ('Bli EAR-BM fK+Hl = 430.

material de partida pode ser obtido, por exemplo, analogamente ao Exemplo 1 h>:

A reaccão de 3,35 g de 2'-cianobífeni1-4-carbaldeido, 46 g de crivo molecular 5A, 10,0 g de hidrocloreto do éster de meti lo da < í_ ) — c 1 c lo—he.xi lalanina e 3,3 mg de c ianoboro-hidreto de sódio dá. origem ao éster de meti lo da N-C<2'-cianobífeni1-4-i1>met i 1.1 —< L >-c i c .1 o-be.xi 1 a 1 ani na depois de cromatografia flash <N3>. CTLC:N3> R_#: 0,45.

-Hl

>. d.u c ) , dá origem ao éster de metilo da N-valei-il-W-EQ^cianobife1 -4-.i 1 )meti 1 1-«' L, )-c i c 1 o-hexi I ~al anina depois de cromatograf ia

1ash (N3) CTEC;

N.3 ') j-.’· i j. x.x c c.

:> - N - i’ x - C i c 1 o - b e x i 1 -1 - m e t- o x 1 c a r b o n i .1 - e t 1 1 ) - N - pen t a η o i 1 - N - r

- (' 1 H — t e t r a z ο I - 5 - i 1 ') bife η ι 1-4-1. 1 m e t1 1 J—a m i n a produto pode ser obtido analogamente ao Exemplo partindo de 1,02 g do 5AR—EM: m/e = 504 (M+H) c o m p Cf s to de a c o r d o c o m

Ί o Exemplo 20

Exemplo 22

R.j—M-j l-Carboxi-2-metx lprop-í—i 1 )-N-pentanoi l-N-E.2 ' — ' IH-tetrailibifeni 1-4-1 Imet i 1.1 -am i na produto pode ser preparado, analogamente ao Exemplo 11, partindo de 3,8 g do éster de metilo da N-valeri1-N-E<2'-cianob i f eni 1 -4-i 1) met i 1.1 — < D)-va 1 .i na e de 6,17 g de azeto de tr.ibu—

4t:> 1 estanho e depois de cromatograf ia flash” CNS') . BAR-ΕΝ = 436 .

material de partida pode ser obtido, por exemplo, analogamente ao Exemplo .1 b):

A reacção de 4,0 g de 2'-cianobifeni1-4-carbaldeido,

19,3 g de crivo molecular 5A, meti 1 o da ( D)-valina e 1,43 mg :,8 g de hidrocloreto do éster de de cianoboro-hidreto de sódio dá

UM

ao esi-sr met· 3 ΐ o da •a li na depois de ,·· Μ·*

-4--7 .1 ma» 7 1 ,1~(D' -; r- ; M-.· -j Z.; ; ,-j c.r h reaccão de ·.-., 4 g do éster de met .i . o da ív l ' 4 c 3, ano bi f eni 1-4-i 1 >meti 1.1-(D)-vai ina .· 1,3.2 ml de trietilamina e 1,6 ml de cloreto de n—valer? lo, analogamente ao Exemplo 1 c, dâ origem ao éster de metilo da N—valeri. 1-N—t <2'~c ianobif eni 1—4-i .1 )meti I 3 — —' D ' vu. 3 ΐ na depo i s de c r oma. tog r a. ria ^! f .· ash’ *·M4 i

0,55. BAR—EM: m/e = 407 <M+H⁺)

ExsfilP 1 o 23

TLC ; 33 ·- R „ :

t ΐ--·' 2-Mi5t-oxieti 1 l-M-pent-anoi 1.-M-C2 ' -f lH-tetrazol-5-i 1 '> bi f eni 1 -4- .7.1 me 11.1.1 -am i na

Oma solução de 1,5 g <4,5 mmol ) de N-C<2'-cianobifeni1-4-i 1 ('meti 1. 3-N-f 2-met-oxi eti 1 >val eramida bruta, e 1,8 g <5,5 mmol) de azeto de tri-n-outi1estanho em 15 ml de o- xileno é aquecida sob refluxo durante 20-24 horas enquanto se faz passar uma. corrente suave ds azoto através dela. Depois de arrefecimento, a solução s diluída com cerca de 30 ml de tolueno, tratada com ml de solução aquosa IN i ntens i vamente durante horas hidróxido de A sódio s agitada separada e tornada acidica com 16 ml de ácido clorídrico aquoso IN. 0 produto precipitado e isolado por meio de extracção com acetato de etilo. 0 composto em epígrafe bruto é obtido, deste modo, sob a forma de um óleo o qual cristaliza a partir de uma pequena quantidade de acetato de etilo, p f. 120-122°C.

material, de partida pode sei' preparado, por exemplo, como se segue:

— C N — ('2—ΪΊ e t- o x i e t i 1 ) a. m i η o m e t- i .11—2.' —c 1 a η o b i. f e n i. 3. o

Uma solução de 5,45 g (20 mrnol ') de -c ianobi feni .lo em 40 ml de 1,4-dioxano é t-ra (ICO mrnol’) de 2-met-oxi.eti 3 araina e em seguida ebulição sob refluxo durante 3-10 horas. Depois

- b r o m o m e t i 1. - 2 ’ -* ~^j c o m 7.5 g af.ii á q L< 3* C 1 '3 c*.

de evaporação total num vácuo de jacto de água dissolvido em 50 ml de ácido ’-ί'Χ' tx¹ T. -xí P rA

Γ £*:? 3 dLtO dí? c? V8PO P ôÇ ctO *=?

com 60 ml e tornada lorídrico 2W © extrai· c .· or í dr 3 c o· é separa o.

·«·* q _óle, alcalina com solução concentrada de hidróxido de sódio precipitado· é extraído· com éter, e a solução etérea é lavada com agua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada epígrafe bruto é obtido· qual e dissolvido numa pequena quantidade de éter ««tanólica de gás cloreto de hidrogénio D hidrocIodes t-e modo é recristalizado a partir de ^: deste modo, sob a forma de um óleo

í..-< ΠI crt x»». · / C4 Ç -xt '7? Γ; 1 r e t o· c r i. s t a 1 i η o ob t i d

-propanol e funde a J.74-176°C.

N-E2 ¹ -( c iano·bifenil-4-i I ')mati .1.1 -N-metoxieti 1 )1; £ g ( 15 m.mu 1 1 de c 1 o· reto· de n valei* i 1 o· são adiei o·na dos, gota a gota, a uma mistura de 3,7 g (12,2 mrnol > de hidro— c loreto de 4-CN-(2-metoxiet:i 1 > ami nome ti .1 3-2’ -c ianobi feni lo e 3,1 g (31 mrnol '> de trietilamina em 50 ml de 1,4-dioxano enquanto se procedia a agitação e arrefecimento com gelo-água. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 4-5- horas. Depois evaporação num vácuo de jacto de água, a mistura reaccional partilhada entre 20 ml de água e 200 ml de acetato de et-ilo. fase orgânica é lavada sucessivamente, com 10 ml de cada um, ácido clorídrico· 2N, solução saturada de NaHC0_o e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vácuo. 0 composto em epígrafe obtido dest-e modo é obtido sob a forma de um óleo (R^ :

de é

A de

iP^ i «..-a

N-j 2-5'enz :i. loxieti l

-4-j. ,1 me t i 1. 3 -am i na

ρ í_.'O t? P ·_.· 3 t a r 3 Ο r Γΐ i a* i^-) t 3 e r I e 3. t O

XPfttC'] Γι nt-anoi 1-W-C2 ·’-<' 1Hem .1 na

é deste modo obtido e, depois pequena quantidade de acetato pa r · se»' obtido, da fuΛ π·=~ C θ.

z>·:

a .· ixieti .1 )ami nomet;

ianobif enilo composto em epígrafe é obtido a partir í-oenziio— x ’ e t. d. 1 am i na (J. As. Pharm. Assoe , Sei Ed 1952, 41,257) analogamente ao Exemplo 23 a) depois de purificacão por crornatografia flash fgel de sílica.' tolueno-metanol 19'. 1) sob a forma ae um Óleo amarelado o qual tem um valor de R^ de 0,43 sobre TLC em sistema B7.

b) N-f2-Benzi loxieti 1 )-N-C (2·' -c ianobi f eni 1-4-i 1 )me11.1 3 π vale ram i da composto em epígrafe é obtido a partir de 4-CN-C2-benz i 1 oxieti 1 ) a.m i nome ti 3. 3-2 ’ -c i anobi f eni lo analogamente ao

Exemplo 26 b). Tem um valor de R^ de 0,71 sobre TLC en'· sistema E'7

e pode ser ut

Γ·Ί3.

C.

'·· C

N~-( R-Hetoxiprop-1 — ϊ 11 -fj-pen tai ιοί 1 — Li— Ç 2 ' — ( TH— te t· r azo l — 5 - i 1 )bife— η í 1 — 4— i 1 »j!s t i 1 '! — Λ.-ί, i na ϋ composto e.'« epígrafe é obtido analogamente ao Exemplo 23 a partir de 2., í g (-5,3 mmol de N~E2’—C c i e.nobi feni. 1—4—i .1 )me~ ★ .·. I .3 —N— < 3—metoxipropi .1 )-n-va 1 eramida e 2,3 g <6,9 m.mol 1 de azet-o oe tr j-n-butj lestanbo em 20 ml de o-xileno e cor,'! purificação por cromat-ograf ia ”flasb, sob a ^:orma de um óleo viscoso tendo um valor de R, de 0,33 em sistema 37 de TLC

Cl material de partida pode ser obtido, ίΘ νΘ }. Pâ AbiE? SE? SE^:‘3bí£? >

da a 1 4—CN—í'·:;—Miatoxipropi 1 )aminomet1 1.1—2' —c ianobi feni lo propilamma analogamente ao Exemplo 23 a) e forma um hi droc loret-o de p.f. 1S3-1S4°C <'a partir de éter 2-propi 1 ico)

N—C f 2. ’ -Ci anobi feni 3 -4-i 3. )meti. 3 3-N-3-metoxipropj 3 )

C.i c. o m posto e m e p i g r a f e ana3 ogameπte ao txemplo 28 bi. Tem

TLC em sistema E'7 e pode ser feito ο, u t a .

é obtido a partir de um valor de R^ de 0,55 reagi. r poster ior ment-e na

a) sobre forma

- 84 Exemplo

N - (3 -Se n z i 1 o i p r o p -1 - i .1. '> - N -pen t a η o 1 1 - N - L 2 tetrazo l 3 3bi eni 3 -4-i 3 met i 3 3-amina •·»Λ\

	5, S g ( .13	m.mo 1 ) do
tr i-n-but-	i. 3 estanho	sSo feitos
ao Exempl1	-» 3 3 . 0 c o	mposto em
fo rma de t	JFÍI Ó J SG o	q u s j £ r & c

g de azeto de sSo feitos reagir e processados analogamente -d.grafe é deste modo obtido sob a sta3 izado a parti i- de uma pequena quantidade de éter 2-propanóiico, e em seguida funde a. 112-115°C.

material de partida pode ser preparado, como se segue:

cemplo,

4-CN-(3-E.'enzi loxipropi 1 la.minometi 1 .3cienobife-

a solução	de 6	,0 g i'22 mmol )	• *-* !- í 'JimUpjc ·..· t	l-2'-c ia-
6,3 g (35	mmo 3	) ·2?L/tz.1 l·*'1 χΣ 7 1	*7·'·. 3. ρ Γ Ê’P 7 .5 SFAlPô ’Έ·	3,6 g de
em 50 mi	de	1,4-dioxano é	aquecida até á	ebulição

'.· í' X •í’ L1 i j sob refluxo durante 13 horas. Depois de processamento analogamente ao Exemplo 23 a), é obtido um óleo o qual, depois de ι-u r i. f i cação pu r c. r oma tog r a f i a flash'' r e ta no 3. : a c e ta to de e t i 1 o 1 :4 , da origem ao composto em epígrafe (sistema .67 de TLC; valor de R. 0,39 '> .

b) N-( 3-beni loxipropi .1 3-N-Ç2' -1 ç i anobi feni 1 -4-i 1 ) meti 13-n-valeramida

2,0 g (16,7 mmol) de cloreto de n-valerilo são adicionados, gota a gota, enquanto se procede a arrefecimento com um banho de água e a agitação, a uma solução de 5,5 g (15,4 mmol) do

BOM

C OfilpOS χΐήζ· e*. ) © 4 ; M 3 d© t.· P j. © •ί Ϊ “> t-LJ Γ 5í PSSC C 3 ΟΠ51 © «4 9 í t-*5lÓS

5-10 horas e processada coro» t i .1 ami na em 40 m 1 ítí *£· 4x? π f p^: 4=* ' a 1* u)' CT no Exemplo 23 b de 1j4—dioxano. A a m b 3. e í 3t e du r an t e composto em

epí g rafe		ob t i do	•jGS t·©	•o o d c* s o fc»	a forma de um	ó .1 eo	(Rf em
s js tema E pos te r i o r	»7 » • t 1	0,51 )	O qual	é sufi c:	jentemente puro	pa ra	reac cão

Exemplo 27

N-< 2—Hi droxiet-i 1 i-N-pentanoi .1 -N—E2' — (' .1H— tet-razol —5-11 )bi feni 1 -4-11 me t- i 1 .1 -am i na

Hma solução de 2,6 g (5,5 mmol) do composto descrito no :co.n o» de um total de 2,0 g de catalisado)· (5%) de paládio sobre carbono até o material de partida não poder mais se)· detectado (cerca de 70 horas) num ensaio de TLC ('sistema 86). 0 catalisador é separado por filtração, o filtrado é evaporado i n vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de et-ilo. Por meio de lavagem da solução de acetato de etilo com água, secagem e evaporação in vacuo, é obtida uma espuma incolor cujo espectro de ¹ Η—PMN concorda com a estrutura do composto em epígrafe e que tem um R_f de 0,60 (sistema B6 de TLC).

é rd d r o gena d a temperatura

Exemp1

N-(3-Hidroxiprop-l-i 1 )-N-pent-anoi 1-N-C2'-( l.H-tetrazo.l-5-i 1 )bi feio i 1 -4- i 1 me til)-am i na

2,7 g (5,5 mmol) do composto descrito no Exemplo 26 são hidrogenados e processados analogamente ao Exemplo 27. é obtido um óleo amarelado o qual, depois de purificação por cromatografia ík;/.

St ma im ‘ ljPMjcí *jS t.JΓ·;3 ·Ξ?ϊ5Ρ·_λ,

3U*

ompos ti em “jC? 0 <τί ’ί^

SjVip 1 Ο

Μ— ι t —Hetox x c at'boni Ιχο ti 1. st

-W!' a x 1 me t i 1.1 -am i na

**, Uma mistura, de 10,9 g <40 mmol> de 4—bromometi 1—2'' —c xa— nobi feni lo, 18,4 g <120 mmol > de hidrocloreto de 2-amino-2-meti1propanoato de met-ilo ('D. Leibfritz st· al , Tetrahedron 19-82, 88,

21651 e 22 g de carbonato de potássio em 100 ml de dimetx 1 formamida é aquecida com agi tacão num banho a 80°C durante 18-20 horas. A suspensão é filtrada, o filtrado è evaporado 1n vacuo e o resíduo é parti lhado entre 200 ml de acetato de et-ilo e 50 ml de

IBM

ΜβΜΚΜΒΜ

c? 5 Uí c? . . b“i ’ d. 5 c¹ C* Γ *5 <$- 2. C c?. í? S> ix* P P j *_/· <77*. itó *.O <77*. 3. Π ? L_‘ ί~·1 i ' «Lí . ? ÍZÍ *.. •'TÍ Vi 1“ \Z /-Λ ·—^: O oesi-e muco ootido - 5”θΓΓ'ΐ5 um partir de 2-propanol ' .

2-ami πο-N-r(2 •c ianobifeni 1-4meti 1 •valerjlpropanoato de met

Uma solução de 7,4 g (24 mmoi) do composto 23 a) fsob a forma fce base; e 3,7 g <29 mmol ) de eti. 3 di-isopropi. lamina em 10O mi de cloreto de meti leno é tratada, gota a gota, com 3,6 g í 2y mmol. de cloreto de valeri lo com agitação A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 20-25 horas até não poder sei' detectada mais amina de partida por 7Í..C <sistema 67 ). íj processamento analogamente ao Exemplo 23 b) deu origem ao composto em epígrafe bruto sob a for,ma. de um óleo amarelado de R^ 0,40 íssstema 57) o qual foi pósteriormente utilizado em forma

Exemplo 30 u-fd-Carboxleti 1 )-N-pentanoi .1 -N-t2 ' tet )bi t eη i 1 4 11 me 111.1 a m i na

393 mg de

-arn i nopropanoa to de

N-E <2' — c ianobi f eni 1-4-i 1 Imeti .1 ✓aler i1—3— e t i. 3. o ^: e i t o s r e a g i r anal o g a. m ente a o bruto é purificado sobre gel de sílica. 60 (40-63 .um) utilizando CH...Cl._-MeOH 95

R, = 0,15 (sis tema NS) f

O material como se segue;

de pa r t, i da pode er prepsrsdo por exernp1o «UM

c i a.noo

J.-x * .3 7 me t 7 3 3 a. m 7. r<op r opa noa •obtido a partir de 4,145 g de 2” ~c. ianobi f em J.-4-cai·ddeido e 3,3.35 g h i dror 3 oret-o de 3-sm i noprcpanoa to de feitos reagir aiidlogareente ao Exemplo 1. b) e purificado sobre gel de si 3 7 ca 50 <40-53 ,um'J uti 3 izando CH..,C'l.-,-MeOH 35:5, = 0,21 ' ί Ξ? Τ,··£·ΓΠόέί <’*?£:· ’ .

i. anob i fenil-4-il) me t i 1 Ί-Μ

-'aier < , —am· x no— panoato de eti1o —¹17 3 í=* ϊ·ΐ 7. nu ρ^: r opa r 0,55 «sistema N5 partir de 1,542 g de 3-t u a tue 17. 7 o ana. 7 oga.men c-*.

a 1 Çi,

Exemplo 31 •f 2-Carbox.iprop-.t-i 1 3-ti-pentano i 1-N- C 2 ^J -«' 15 -1 e t r a z o ] ib-i fer .ί. 1 -3 »:- P-.

735 mg de rac-t'-Cf2'-cianobifenil-4-il)!SíetiÍl-N-valeam3. no-2—meti 1 propa.noa.to de meti 3 o são tratados analogamente emplo 1 e purificados por extraccão, = 0,23 «'sistema N8>.

O material de partida pode ser preparado, por exemplo, c orno se segue ·' ' 'ίϊ,ΖΪί. · .. ·

ΙΜΜΝΜΜΒΜ

ΜΗΝΗΝ

Η i d ρ ο c . ο r e tο de r a amiηο-2-meti ' p-r opa, noa, to de é '.obtido a psrtií' os 1.(.).-312 g de ác 100 rac^-··' a Pino 2— metilpropenoico em .1.00 ml de metanol por meio de edição, gota o ta, de 7,3 ml de cloreto de tionilo, R ~ 0,30 ('sistema NP).

d.' eac· op a 110a to d e m e t i 1 o

-C (' 2 ' -C;i anob i f eni .1 -4-11) me t í 1 ami no 1 -2-meti 1 é obtido a partir de 4,145 g de 2’ '-c ianobi f eni l-4-carrac ...ο am 1 no 2 me t ? .ípropa ;-?! «'· ·· f ί .·baldeido e 3.072 g de hidroc3oreto de noato de metilo analogamente ao Exemplo 1 b) e pur?ccado sobrs gel de sílica 30 <40-33 um) utilizando CH.Cl.-MeOH 97:3. R. = 2 ' t

0,31 (' s i stema N6 )

-am1no-\ c ' rac-N- C < 2' -Cl anobi feni 1 -4-.i .1 Imeti 11-N-va lei -11’ e t i 1 p r o pa η o a t- o d a m e t i 1 o

É obtido a partir de 1,542 3 de rac-3-Ε<2'-cianobifeni ’ -4— i 1 imeti. 1 aminol- 2-met i. Ipropanoa to de metilo analogamente ao Exemplo 1 c) e purificado sobre gel de sílica 30 í'40-33 ,um) utilizando CH._,C'l ,-,-rleOH 9S:2, - 0, 66 (sistema N6 >

Exemplo 32

N~< 1 —Carboxi. — .1 —met i 1 et i. 1 ) —N—penta.noi 1 —N— í2 ’ — ( 1H— tetrezo 1 —5— i I )bi. — feni 1 -4- i 1 me t i. 1 3 -am i na

Uma solução de 2,6 g <6 mmol) do éster descrito no Exemplo 29 em 30 ml de metanol é tratada com 35 ml de solução aguosa de hidróxido de sódio C20:X) e aquecida até á ebulição sob

qo tr.' f O t* C Ο ΓΗ 3/3?. 1. -3, C—ri O >. C tr Γ C cri. Cé? -_>/> '*{.(/ Γι ί”» P cri 3 ·

P'ri 1' L-1CÍ3 ?)^Ο POdSP ^!'jclÍ5 5'3Γ ^;3^;3tu3C t-300 P-Oi* ^Γ;/9 1 C.· e ^vaporado ιn vacuo e a solucâo aguusa guo Dormaifece é levada até pH 1— 2 cosi ácido clorídrico concentrado. 0 produto precipita^,_^,,...^t a^- e·.· C- r a i do c um zl) m .· ce a c e ta to o e e t ι λ o , & a rase o r gâ n' ca O separada, lavada com salmoura e seca sobre MgSO^. 0 produto bruto isolado depois da evaporação do solvente e purificado por croma— t og pa f i a ” f 1 a sh po r me i o de a mjst-ura de ·%η r,·, j, o 3 meio leno, 40 ml de metanol, 4 jr».1. de água e 2 ml de ácido acético As fraccCes homogéneas contendo apenas o produto são cosómadas c evaporadas e dão origem ao composto em epígrafe sob a forma dc

_.·;¹ espⁱuma ncu.l ur a gua 1 tem um r eni-er i ormente menc 7 onado >

Exempb \l-( 5-Ri droxl pen t-1 -1 l-H-pentanoi1-R-I í 1. R-tet '01 r ΟΙ 01,31i.1.1 — am i na (20,4 mmol) de azeto da tr i-n-buti .1 -estanho em 70 mi de o-xi leno

	e f e	i ta. r	eagj >'	3 Γ O	·. 'Ξ: 3 3 cri cri 3. Π cri. 3 O 3 ’ · i 3	te	a o	C? ·. .·	mplo 23 3 c	oro—
	pLriS t	0 em	epi gr	0 f d&	z“ +.;·*- {‘inf 7 r$;~;	é p	L* i ‘	i f i c a	do por meio	i,4
	c r om	,a togr	a f i a	flash	rí < s i s t·erna B5)	r4S		f r a c c	3 e s c o nte n d o	o
7	prod	uto (	Rf ‘'!; -	0.) são	3 V 3 P 0 p 3 Ηλ 3 π f. »3	tra	£ i ”,	1 e I i	vre * libert	ado
por	me i 0	de a c	1 dO C 1	ú?‘ídrico IN a par	ti r		do sa	1 de amónio	do
	c omp	os to	em epi	grafe	dtrst-f roo do i soJ a. do	e	e	t r a i d	i_,i c* Cf t a. c tí t a t o	de
	etil	0, 0	c orop os	to em	ep í g r a f e é das te rr·		o	b t i do	s o· b a forme	um
	só 1 i	do vi	treo,	cri ΓΠ 3. Γ te*	lado, de 0,20 r	( s	is	tema	66 ) , o gua 1	é
	obti	do a	pa r t i r	de ac	e ta to de e t i 1 o na	f o r	Fíia	c r i s	ta 1 i na , p . f .	117
	-116	0 C.

t.U ViMlMU uni inirn-niniiiiiiniMihninw>iMiiii«Íí ιΓΙιιίΜΜι ι»ιι»ΐΜ) riWlW

msteria). de partida pode ser preparado, por exerapJo, da maneira que se segue;

a ' 4 - £ N- ( 5 - H i d > o x i ρ e n t i 1 ) - a m i nome t .i .1 1 —2 ' i anob i feni·

Uma s b i f e n i .1 o e 3 2 ., 3 olução de 6,3 g <26 mmol ') de 4-biOiseti 1-2 ' -c i anog *. 3. mmo 1 * de 5 aiíiifiu 1 pentano.i em p(í ml de aquecida até à ebulição sob «;···. O QU i' o 11 tô cando acetato >. epígrafe sob a

-ocessaniento analogamente ao txemplo 2.3 b) utilixe e ·. ί 1 u Lumu so 1 vente da ungei·.· a o *... ompos to em forma do hidrocloreto de p.f. 3.83-3 3O°O (a partir

L <· .tf. 5·.· X X t 1~ » 1 X X «4 A Λ t >>«.·? V X Λ .4 · * A. \-J l » ? . ·· )—·· i—v a I e r 1 i a. m ida íítilisando 9 ml de etild de metiJeno analogamente ao i sopropi1amina Exemplo 26 b > ,

C í j f.*. 1 .—4* ob tido o r i r

compo	sto em epigr	a f e	a part i r	de 5,1 g (17,3 mmc	1) do composto	33
74 } jA	2,3 (29 mmol	Ί d e	c1 c>retc	de n—va3 er i1 o sob	a. forma de um	de
1	36 (sistema	87 :>	o qua 1	f ο ί ρ o s t e i i o r m e n t e	feito 1‘eagi r	sem
pur i f	.i cação a d i c i	o na 1

Exemplo 34

N-f l-Carboxiprop-2-i .1 )-N-pentanoi 1-N-C2 ' -( IH-tetra.zol-5- i 1 )bi f en i 1-4-i1me t i13-am i na

3,390 g do rac-N-C<2'-cianobifenil-4~i1>meti13-N-valer i. 1-3-aminobutanoato de etilo são fei. tas reagir analogamente ao Exemplo 1 e purificadas por meio de extracçSo, R^ = 0,30 (sistema N8) .

material de partida pode ser preparad ?nio se segue .' o, por exemplo.

a ') rac-N-E < 2' -C ianob i f en11 -4- i 1)set i 1 assinolbutanoato de etilo

É obtido a partir de 4,145 g de 2'-nanobife»iI-4-carbal.de ido e de 4,634 ml de rac-3-arai.nobutanoa to de etilo analogamente ao Exemplo 1 b) e purificado sobre gel de si lica 60 <40— -63 um) ut il izando CH...C1. ._,-MeCH ‘38:2, R. = 0,25 'sistema N6’>

rac-N-E<2'-Ci anobifeni •i 1 imeti 1 3-N-val er

-aminobutanoato de etilo έ obtido a partir de 7,070 g de ml—4-il )meti1aminoJbutanoato de etilo analogamente ao Exemplo 1 c) e purificado sobre gel de sílica 60 <40-63 ,um) utilizando

CH.-.C1.MeOH '53: 1, R. - 0,36 (sistema N6) .

Exemplo 35

N-<2-Etoxicarboni 1-1-metilbut-1-i 1 l-M-pentanoi 1-N-E2^J-< IH-tetrazo 1 -5-1.1 ) b i f eni 1 -4 - i .1 me t i .1.1 - a m i na

2,184 g de rac—3-C<2'-cianobifenil-4-il)metilj-N—valer .i. 1-2-< ami nomet i 1 >-3-met i 1 butanoa to de etilo sSo feitos reagir analogamente ao Exemplo 1 c) e purificados sobre gel da sílica 60 <40-63 ym) utilizando CH._,C3..-,-NeOH, R, = 0,48 (sistema N8)

-lá Já T material, de partida pode ser preparado, por exemplo, c omo se segue;

Ç ·

S * rac-N-E <

- C i 5 π o bife n i 1-4-3. 1 ϊ m e t, i 1. a m i η o m e t i 1 3 - 3 met71butanoato de e t i1o £ obt-ido a parti)· de 4,145

2'-c ianobifenii-4-car>a 3. dei do e de 3,130 ml íe rac-2-aminometi 3—3-meti1butanoato de eti 1 o ( M i y a a te i e t a 3 . , ...1 •ipn

15 i' 1357 ) iiialogamente ao Exemplo 1 b) e purificado sobre gel de sílica 60

40-63 .um) utilizando CH. Cl .. -deCH 97:3, R.

.’ · .1 · * l sistema N6>

a m i nome rac-N-C ( 2 ’ —C j anobi feni 1 -4-j 1 )meti. 1 3-N-va.3eri 1-2·

-me t i 1 b u t a η o a t o d e e t i. 1 o d obtido a partir de 2,519 g de ί1!-4-11Imeti1ami nomet113-3-metiIbutanoato de etilo ana 1ogamente ;O Exemplo i r s & purificado sobre gel de sílica 60 (40-63 .um) utilizando CH .,C 1 .^-MeOH 99:1, R^ = 0.57 «'sistema N6>.

Exemplo 36 'i-:'2-Cai-boxi-3-metl lbut-1-i .1 )-N-pentanoi 1-N-C2' -(lH-tetrazol-5- i 1 ) b i f en i .1 -4— i 1 me ti 1 3 —ami na

950 mg de rac-N—Γ t i 1 -N-va 3 er i 3. -2- < a.m i nome t i. .1 cJe Na0H <‘N idos a cão com 3,3. ml de HC1 2N p roduto, R_t- = 0,30 ('sis tema <'2'-C IH-tetrazol—5-i 1 )bifeni 1-4-il )me— )-3-me ti. 3 butanoa to de eti lo em 3,1 ml 100°C durante 72 horas. A neutralizae exctraccSo com CH_C3..., produziu o N8) .

ζο 1 -5- 1 1 3 b i feni ~e.m :

: -j\j ‘pgnt8.no? 1 ‘'ί

'.· e Τ.· Γ θ. '

4,2 η λ .·. ’ 4· i J. ' míO t.- ’ 3 3 ΐ L.. ' ν s. 3. ι ρ>ο. oro 40 ro 3 do x i 3 o no sãd refluxo com 5,7 3 de azeto de iri-n-butilestaibo o

Depois disto, a mistura é evaporada até à secura ρ r e a s ã o nornia .· u fe f x car sacurado. 0 catalisador é separado por filtração, a s>:...........

evaporada, o resíduo é tomado em éter e o produto é extraído com «ter, seguias ce a.i.ia;.ticacSo com um excesso de âc?do clorídrico TN, extraída com acetato de et.ilo. A recristalizaçSo a partir de éter di-i sopropí .1 i co dá origem ao produto puro de p.f 1 16-1 .1 7°C .

í j m a t e 1 · i a 1 d e par 11 d a p o d e ser ρ r e p· a. r ad o .· ρ o > * e x e m p 1 o , C '2.'Γ· ιΟ SÊ 3 Εΐ· 3 í-rt & ί • le benzi lo da N—C2 ' — c ianobi feni .1-4-1 Imisti 1 )’ 1. - va. 11 na

4,38 g de 2' - c i ano-4-c a rba 1dei do, sal ácido tolueno-sulfónico do éster de benzi lo da ·' L. 3-va.l i na e 25 g de crivo molecular 5A em 80 ml de tetra-hidrofurano são agitados à temperatura ambiente durante 36 horas e em seguida, arrefecidos até 0°C. São adicionados 2,13 g de cianoboro-hidreto de sódio (30%), dissolvidos em 10 ml de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida concentrada in vacuo A mistura reaccional é em seguida filtrada, o filtrado é concentrado, o resíduo é tomado em doretro de meti leno, e a

BM

O. v & ·.

;-. r/í ΙΖι .--ί 1-1

vesss a-gua, secs e concenr-raca + Ϊ ·' £1 f, d=4 ;*.;- f :^—ií : Γ:’: tZs .· í“ :Xi ι“ Η .-Z. :Ó · !

' X’ ^{* l}_ ί~' C.·** ’.J ^:.7j •snco concentrado. d produto ê precipitado sob a forsp c ioniidroj i— partir de acetato de eti lo/hexano 1 ! 3 > é obtido o produto bruto de p f. 1S3-1S5^OC :e>' de benzi lo da N—valeril—N—f2*—cianobifeni imeti 1 ‘J-ci

5,5 g do hidrocloreto do éster ds benzi lo da N-(2'-cianobjfenil^-ilwetiP-fD-valina, 4,33 g de di-i sopropi 3 eti 3 amina e 3 ml ds cl. oreto da valer ilo são agitados à temperatura ambiente durante db horas e a. mistura é em seguida evaporada ate á secura. 0 resíduo e tomado em éter e lavado com bicarbonato ds sódio e salmoura. 0 produto bruto é posteríormente processado sem puri — f ica cão.

E x e m ρ I o 3 3 »· —, ” f. ,««. Λ-. .

·.· -d .rit' fc-»n r·'—'

De uma maneira análoga ao anteriorment-e aqui descrito é s s i ve 3. p r e p a. r a. r o s s e g u i n tes c om po s t o s :

w-< 3-Eenoxiprop-1-i 1 >-N-pentanoi 1-N-C2'IH-tetrazo .1 -5- i 3 > b i f en i 1-4-i 3 met i 11 - am i na.

N-C2-< 4-Hidroxi f eni 1 3eti 1 l-N-pentanoi 1-N-C2' 1.H-tetrezol-5-i 3. )bi f eni 1-4-i. Imeti. 3 3-amina;

. N-C3-(4-Widroxi f eni 1 iprop-l-i 1 J-.N-pentanoi 1.-N-L2'¹ ·< íH-tetrazol-5-i 3. )bi feni 1-4-i Imeti 3. 3-amina.:

ir ·<ΤΜΐ κμμμμνμι

ο,ς

N — < 8—H i d r o x i. o c t—1. — i 1 ') -N-pe n t a r, o i. 1 — N - £ 2 ’ - ·. 1H — tetra• i 1 )bi f en11 -4-i 1 met-i I 1 -amina ..¼

N-( 2-·Metano—su 1 fonaminoet i 3. N-pen ta.no i 3 -N-C2 ' — • f 1. H -1- e t r a z o 1 - 5 - i 3 ') bi feni 1-4-3. .1 m et- i 1 1 - a mina ;

6. N-<3-Acet-i 3 aminoprop-1-i. 1 )-N-pentanoi 1-N-C2’-C1H tetr azo 1 -5-i 1 )bi f eni 1 -4-i 1 me t i 1 .1 - amina ;

. N - f 2 - N e t, o x i - 2 - o x o -1 - f e n i 3 e t i 3 > - N - pentano i 1 - N - £ 2 ’ ·< lK-fetrazol-5-.ι. 1 )bi feni 1-4-i l.meti 1 3-amma .:

ι -c ~5- ΐN — < 4—H i d r o x i b u t—2 — i.3 — N -pen

Ό . N- (' 2-H i dr ox i -1 -feni 3 et i 1 >~N~ pen ta no i 3. -N- £ 2 ' - < 1H•t-etrazol-5-i 1 )bi feni 1 -4-i l.meti 13-amina .1.0. N-£ 8-<'4-H 3 dr ox i benz 3 3 c a rbon i 1 am i no 4 prop-J - 3 3 )-N-pentanoi 1 -N-C.2 ’ - < 1H- tetrazo 1 -5-i 1 )bi feni 1 -4-.i Imet i 1 3-amina

Exemplo 39

N-j' 2-Etoxi carboni 3. -2,2-te trame ti 3 eno-et i 3.3-N-pentano i 1 -N- £2' - < 1H-tetrazol-5-i 1. Ibifeni 1-4-j 3meti 1 3-amina

3,75 g de N-C <2'-c ianobi f eni 1-4-i 1 )meti 3 3-N-va3 er i. 1-1—am i nomet i 1 c i c lopentano- 1-carboxi l a to de et-ilo em 200 ml de xileno são tratados com 10,4 g de azeto de tri-n-buti1-estanho e aquecidos ao refluxo durante 41 horas. A mistura é em seguida evaporada in vacuo, e o resíduo é tomado em 50 ml de NaOH 2N e extraído 3 vezes com éter A fase aquosa é em seguida acidificada com 30 ml de ácido clorídrico 4N e extraída com di c loromet-ano 0 ‘V- - , *- h>< ' jw.

produto é obtido sob a forma de um urna espuma incolor por meio de evaporâÇfáu da fase orgânica, a qual foi prevxamente seca sobre Na.-,3U^ , R = 0,39 (sistema N8) . EM (BAR) ! m/e 490 (Μ +H) .

material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira que se segue:

a) 1-aminometiIciclopentano-l-carboxilato de etilo é obtido por hidrogenacão de 33 g de 1-c ianoc i. c lopentano-l-carboxi 1 ato de etilo CAlfred Bader Chemicals* na presença de lo g *.,e níquel Raney, a 45^0 e sob pressão normal em -.p3O m 1 de etano.1. que contem cerca de 4% de amoníaco Depois de separação do catalisador por filtração e de remoção do solvente i n 'aruo, o produto è obtido por meio de destilação, p e. 71-74°C a 0,75 mbar.

b) N- E(2'-C i anob i f en i 1. -4-1 1 ) met 1.13-1 -ami nome t i 1 c 1. c 1 open t a. η o -1-c a. r b o x i 1. ato de e t i 1 o

É obtido a partir de 4,15 g de 2'-cianobifeni1-4-carbaldeído e 4,15 g de 1-aminometi1ciclopentano-l-carboxi1 ato de etilo analogamente ao Exemplo .1 b) e purificado sobre gel de sí li ca 60 (40-63 /jm) utilizando CH.-.Cl. ,-,-MeOH 99,5:0,5, R^ = 0,38 (sistema N6'> .

c) N-E(2'-Cianobi feni1-4-i1)meti13-N-va1er i1-1-ami norostilciclopentano-l-carboxilato de etilo é obtido a partir de 4,70 g de N-E(2'-cianobifeni1-4-i1Irneti13-1-aminometi1c iclopentano-l-carboxilato de etilo analogamente ao Exemplo 1 c) e purificado sobre gel de sílica 60 (40-63 .um) utilizando CH^Cl_-MeOH 99,5:0,5, R, = 0,69 (sistema x. T

N6) .

!*ϊ* v ^:,ν'4(η.·ϊΐ:

íimfngfiíiimfttfrfcaMEaMfcgWteÍK

MWaMfiMM

Bxemp 3 o 4 o

N - < 2 -C a r b o x 3. - 2 , X -te t r a m e t. d 3 e η o - e t i 1 > - N -pen t a π o i 1 - N - E X ' - ( 1H -1 e t r a zo.1 -5- i 3. )b3. f eni 1-4-i 3.meti 1 3—amina

0,9/9 g

N- C ( 2 ’ — ( 1H- t-et razo 1 -5- i 1 b i f en 11 -4- i .1 3 me·· t i. 3 3 - N—v a 3 e r 3 .1. -1 - a rn i η o rn e 1i .1. c i c 3 o pen ta π o - 3 - c a r b o 3< i .1 a t o s S. o d i s s >:> 3 vides em .1.0 ml de etanol e tratados com 4 mi de solução de NaOH . Π i a? a r- i 3 s t u r a e aquec i d a uepo3 s arrefecissento até ^eíspe^!>atura ambiente e adi cão oe 4p. ml dc

50j aoo por meio de c rrmíatograf i a sobre gel de sílica 60 (40-63 .um 3 zar-do CH.-,C3..-.-MeOH 95:5, R t ? 3 db ’ · ‘cr ·'1 ci⁴ t Μ í BAR '· ;

m / e 4 6'2 ( M + H )

Exemplo 41

5-Eti· ¹ .·< 1 cai- b ο η i 1 c 1 c 1 e - b e :x i 1 ) - O- p e n t a 13 o i 1 - N - C 2'' - <’ .1. H -1 e t raz e 1-5i13b ifeni1-4-ilme t il3-amina ( 3-Carboxi ciclo-bexi 13-N-pent« noi 1-M-E2 ’ -( IH-tet-rasol-S-i 1 3bi f eni 1-4-i imeti 3 3-amina cianobif eni 3-4-i 1 3meti 1 3• 1 er i .1 p(-anunometilcjc)c-hexano-l-carboxilato de etilo sSo feitos reagir analogamente ao Exemplo 1 e a mistura é purificada por meio de extracçSo. 0 produto é purificado sobre gel de sílica 60 (40-63 ,um 3 u t i 1 i zando CH..,C 1 ..,-NeOH 99,5 ; 0,5 ,

Rf = 0,33 ('sistema N8 3 0,67 ('sistema N33 para o éster. EM (BAR3.’ m/e para o a c i do e R

462 (Μ +H3, 434 (M +Na3 e m/e 490 (Μ +H3, 512 (M +Ma3.

material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue!

ri*-..»·.·».*; UAJJ

ΜΜΜΗΜΜΙ

• E i 2 ' — C i anob i f en i 3. — 4 - i .1 ) me t, i. 3 am i no;

c 3 o-he- a r. o — 3 — c a r b o x i 3 a t o de s é obtido b i. f e n i 3 o presença e 2,055 de N-met.il partir de 2,711 g de 4-bromometi1-2‘-ciano! - a m i n oc i c 3 o-h e x a η o -1. - c a r b o x i 3 a t o d e e t i 3 o n a orfoli na com aquecimento durante 10 minutos a

160 ⁰ C * 4 (7 produto bruto é purificado sobre gel .umi utilizando CH...C1 ,_,-neOH 9:1, R, = 0,73 oe s i 3. χ c a 60 .1 stema Nyi .

rac-N-í (2 ' -Cianobi f eni 1-4-i 1 imeti 11-N-valer i 1-3• amiηoc ic 3 o—h©xano-1-c arboxi1a to de e t i1o ment d obtido r ’ 3 , me 11 am i n< ? ao Exemplo 1 im) uti 3 i zando a partir de 0,766 g de rac — 3-í ' 2 ’ — ç ianobi f ej c i c 3 o ne '· a η o 3 — c a r b* o x i 3 a t o d e e t ? 3 o a n a 3. oga — cl e purificado sobre gel de sílica 60 (40CH.-.C3.MeOH 99,5:0,6, R^ = 0,56 (sistema N6>.

Exemp3 o 42 c1s-N-(4—Carboxiciclo-hexi.1)-N-pentanoi1—N-Í2’—(1H—tetrazol-5— — 1 3. ibifeni 3.-4-i 3.meti 3 3-amina

Ác ido c i s—4 — EN— E ( 2' — ( IH-Tetrazo1-5-i 3. 1 bi f eni 1-4-i 1 1 meti 1 3 -N-va 1 er i .1 amino3c i c 1 o-bexano-1 -carboxi I i co

2,700 g de c i s-N-C ( 2 '-c i anobi feni 1-4-i 1 1 met i .1 1-N-val er i 3 -4-aminometi. 3. c i c 1 o-hexano-1 -carboxi 3 a to de eti 3o são feitos reagir analogamente ao Exemplo 1 e a mistura é purificada por meio de extracção. R_f = 0,40 (sistema NS) . EM (BAR): m/e 462 (N⁺+H1.

material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue:

« UWu^CiAaBSIW!

a > c i s-4~E < 2 ’ -Ci anobi feni 3 -4-7 3 biet:

boxaldeído • ido a partir de 4,145 3 de 2 ' ianobi feni l-M-rar5 j 1·.·ί7 3 oe 4 and. nor ? c ao hsxâno ' csrbox? .1 ato de e 11 1 o anal o 3 a m e n t e a o & x e w ρ 1 o .1. b .) e pu p 1 ge .1 de s í .3 ca 60 <40-63 .um > utilizando CH._,C3. ,.,-MeOH 33,5:0,5, R, = 0,18 ('sistema N6) b ^} i sC < 2' -C i anob i f en χ 1 -4- i l) me t i 1 3-N-va 1 er i 1-4•a m i nocjc1o—hexano—1 — carboxi.1ato de eti1 o ·*· .·”· K·. * ·} .—1 . —. —, j—. . t 1 + ·» 5 , íx ·..·/_· ’.· .1 a pa i t. χ .

77.’— 4— ? 3. 'meti3amino3ciclo—hexano—3 —carboxi3 ato de eti’ lente ao Edcemplo 1 c). 0 produto bruto é pur .·. f i cadc so

·. 17 O o 3. t e ma3 oga ge .3. de .um) utilizando CH...C1MeCH 38:2, 'sistema N6

Exemplo 4-.Σ* c is—N—^{ 2—E to.xi carboni 1 c ic 1 o—bexi 1 ) -N-pentanoi .1 —frí— C2 * — < t n— tetra— zo 1 -5- i .1 ) b i f e>713,-4- j j n>e t. j 1 ] χ -,-)¾

1,350 g de rac-c is-N-C (2'-c ianobi f eni 1-4-i .1 )meti 11-N-valeri i-2-aminoriclo-he;<ano-l-carbo;d.3ato de eti lo são feitos reagir analogamente ao Exemplo 1. 0 produto bruto è purifiçado sobre gel de sílica 60 (40-63 um) utilizando CH...C1 ._,-MeOH 35:5, R^ = 0,53 (sistema N8) . EM (E.'AR): m/e 430 <M⁺+H) .

material de partida pode ser preparado, por exemplo, omo se segue:

nH' ·Π ίΜίΜΊίΤΤϊ.Μ ΚΤίΒίΙΓΈΚΒΜ

- ί. ο ι a) rac-r i s-2-C < 2' -C3 anobi f en i .1 -4-i 1 >met· 1 .1 ami no3 c 1 c 3 o— car box i 3 a to de e t i 1 o é obtido a partir de 4,145 g de ci a 11 ob if e t»i1-4-carboxaldeído e 5,137 g de rac-cis-2-aminocic3o-hexano-l-carboxi3ato de etilo analogamente ao Exemplo 1 b) e purificado sobre gel de sílica 60 <40-63 .um ) utilizando CH.-.C 1 .-.-MeOH 395 ; 0 5 , R^. = 0,24 (sistema N6 '> .

b ) r a c -c i s-N- £ < 2' -C i anob i f eni 1 -4- i 1.) me t i 1.1 -H-va 1er i1- 2 - a m j no ç i c 1 o - hex a no-1 - c a r box i .1 a t o d e e 111 o ⁷ohj3—4 jv i f i ca do -MeOH 93 : 2 é obtido a partir de 2,110 g de rac-cii > met i) am i r.o 1 c i c ) o-hexano-1 - c ar box i 3 a to 63 um) utu sobre gel de sílica 60 <40¹ - cίanobi e t i 1 o (

Exemplo 44 c is-N-(2-Carboxic i c lo-bexi 1 .)-N-pentanoi 1-N-C2' -< .1H-tet-razol-5-i 1 )bi feni 1-4-i lmet-i 1. 3-amina

849 mg de rac-c is-N-C <2'-< IH-tet-razoi 1-5-i 1 )bi feni 1.-4-i1Imeti3 3-N-va)eri1-2-aminociclo-hexano-l-carboxilato de etilo são feitos reagir a 80°C juntamente com 10 ml de et-anol e 2 ml de NaOH 2N. A mistura é neutralizada com 2 ml de HC1 2N e evaporada. 0 produto bruto é purificado sobre gel de sílica 60 <40-63 ,um.) utilizando CH_oCl..-Me0H 95:5, R, = 0,30 (sistema N8) . EM <BAR):

+ ’ m/e 462 <M +H>, 434 <M +Na).

4^^

ΜΑ£Β «SeMWWOMeWM3H

'-aroon3 .*.

•st 3 :· Db l-pentanoi o 1 —5— 1 1 3 b i. f en j .1 i j-ami n

-am 3. nomet i. 3.-2-et i 3. bui 3 r a to de et-ilo são feitos reagir analogamente 30 b3<eí33p lo 1 O!J1* 1 f '! rsHnc: 1- r,·,i i'“: Ηλ ^,l:-r r ^l73P /ι p·’

4s 3. s tema fly ) l! * BAR:) ; m/e 4Ό2 (.Μ +H ) , 514 t. H +f’4a.

-'ι.-a te í 3. -41 i..3e partida pode se*' p s'sparado ,· pop o· m o s e

Ap i nome t i 1 -2-et i ·. bu t i >· a to de e t í. 1 o έ obtido po!· hidrogenação de 1.2,33 g de 2'-eti l-2'-c ianoburirat-o de et-ilo <F’íaItz & Bauer Inc . ') na. presença de 4 g de níquel Fíansy, a 44°C e sob pressão normal em 130 mi de etanol que contem cerca de 4% de anoniaco. Depois de separação do catalisador a Mistura e evaporada 1n vácuo, e o líquido remanescente é desti lado .?.n vácuo R' e . 50—51 °C a. o . 70 mbar b ) N - r ( 2 ' - C j a η o b i f e n i 1 - 4 - i 1 ) m e t i l .3 - 2 - a i *) o m e t i 1 - 2 - e t i .1 b u t- i r a t o d e e t i 1 o é obtido a partir de 2,711 g de 4-bromet-i 1-2’-c ianobi — ^<**) fenilo e 4,332 g de 2-aminomet-i 1-2-eti 3 buti rat-o de etilo analogamente ao Exemplo 41 a) e purificado <40-63 .um) utilizando CH._,C 1 .-.-MeOH 37:3, sobre gel de sílica 60 <_ — o,54 (bistema Nfc»).

'íêt

ι d τ en

Exemplo i cie purificado uti 1 izando CH.-,C5...,-MeOH 39:1, but, i ra to sobre gel Rf - 0,67 ie eti lo analogareent de sílica 60 <40—6 :s i stema 061.

.1. -4ao ym)

PP.1 o-(2-£toxi carboni. 1-2-meti lprop-1-i 1 zo 1 -5— 3 1 ; bi. f en 1 1-4—3 1. me t 1. .1 J - ami na

N-pentanoi. 1.

H — 11=< +. r a —

4,41 g ce N-E ( 2 ' — c anob i f en i .1 -4-i ). ime t i 1 1 ~0—va 1 er i 1 -3—

-amino-2,2~dimeti1	propionat-o de	e t i 10 s	3o feitos reagir	ana1oga-
mente ao Exemplo	1 . 3	produto	bruto é	P u 3' i f i c a. d 0 s 0 0 r e	gel. de
s í1i c a 60 (40—63	,υω )	uti 1 izan·	do CH...C	1.,-MeÕH 3:1, R,	- 0,60
				T
(sistema 03). EM (	BAR > ;	?>/''e 464	(M++H),	436 (M +Na).
0 ma teri	a 1 de	pa r t ida	pode se	r preparado, por	!.?x’©í»)p 10 j
como se segue:
a) N-E	(2'-C	i a nob i f en 11 -4-1.1	) m e t i 11 - 3 - a m i n 0 - 2,	2-d1 me—
tiIpropionato de e	t i 10

é obtido a partir de 2,711 g de 4-brometi1-2'-cianobifenilo e 3,630 g de 3-amino-2,2-dimetiIpropionato de et? lo analogamente ao Exemplo 41 a) e utilizado posteriormente sob a forma de produto bruto, R^ = 0,54 (sistema. N6>.

) i

I j

I i

f *, L ' ,:X «... A '3 , *·_'_* A 1 IZ· ! I X A *» pai· t-.i r

-il Jmet-i. 1 J-3-ami.no~2.· 2~dimeti Iprop.ionato de etjjo an« Exemplo 1 c) e purificado por wsio de ext-racçSo (sistema N6'>

7meπte ao

2-C2-( 4-Hidrox.i feni 1 )eti laminocarfeoni 1.1-.2.- 2-tetrameti Igno-et 1 3. l-N-psntaiio i 1.—N tetrazol· ifsni’ — i 1 )meti.11-Nd i s s o 1 ·-' i d o s 6 de t .7 r am i na ., '·'·· 1 S t· ίJ ΐ * <3 <z? 5 l Ί g de ácido Nva 3 er i 3. -1 - am i nomet i m 4 ml de DWF e tra 0-225 ml de base efecida até 0°C e

C (2' -<· 1H-tetrazo 1-5-i 1 )b Jcif 1 openta.no-i -carboxi 1 ta dos com 0,-.210 g de hid de Hunig e 0,154 g de '3 ai »._· a d x c i O¹) 7 a d o s - ).- .274 g if en i1-4.7. C O SãO roc loret-o H06T. A

Depois de agitação a temperatura ambiente mistura é evaporada in vacuo, o resíduo é acetato de et-ilo e a solução é lavada com 25 r .* l o iN . A fase orgánita é seca soo r e N a. s o 1 ven t.- e i. n vac uo . 0 p r o d u t o b r u t o d este m o d o sobre gel de sílica = 0,4-3 (sis tema NS)

6·0 ( 40—63 EM (BAR) .um) utilizando m/e 55:1 (M⁺+H>

CTlf- 7 U' \_· A

durante	43 horas, a
tomado	em 75 ml de
m 1 de	ácido clorí-
30 e	3 ibertada do
obt i do	ê purificado
CH...C 1	MeOH 35;5, R
íA -A.	+
, 603 (	M +Na> .

-Λ-MS -A iAMnrwnfci

1.95 Exemp1 o

4-Hidroxi f eni 1 let.i 1 aiainocaróoni 1 3· p^: P '·· H^;' ·} J

- M - p- e n t, a η o j 1 - ,M - £ 2; ' - (l H -t e t r a z o 1 - 5 - 1. 1 > b 1. f e n i 1 - 4 - i 1 m eti 3 3 - a m 1. n a

0,5 g do composto do Exemplo 16, 0,21 g de hidrocloreto de tiramina, 0,225 ml de N-etx Idi-isopropi lamina, 0,164 g de l-hidroxicenzotriazole e 0,296 g de dici c l.o-hexi 1 carbodi-imida são agitados â temperatura ambiente em 4 ml de OMp durante 45' h. Depois de evaporação do solvente i n vácuo, o resíduo é agitado numa mistura de 4 ml, de CH.-,C1.^-MeCH—AcOH 34:3:3 durante 1 h. Depois de evaporação, a mistura é separada por meio de cromatografia flash <100 g, sistema N5). Depois de liofilizacão a partir de t-SuOH, o produto é obtido sob a forma de um pó amorfo, tri i pAR ) : m/e 555 í Μ +H > .

Exemplo 49 boxi-2,2-dimetilprop-1-i1)-N-pentanoi1-M-C2’-(IH-tetrazol-5-χ1 ibi feni1-4-jlmeti1]-amina

Partindo de 240 mg do éster de metilo da N-valeril—N— -D<2'-cianobifeni1-4-i1>roeti13-<L)-terc-Jeucina e de 399 mg de azeto de tributiI —estanho, o produto é obtido depois de cromato— graf i a f1ash ¹64 J 6 . f . : 142—124 ⁰ C.

material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue,' >.«·. ÍAL/fc.' ». U

Partindo de 2,5 g de 2'—cianobifeni1-4—carbaide ido, 4 , 39 g de h j dror1 oreto do éster de metdo da <L)-terc-l euc ina · 835 mg de cianoboro-bidreto de sódio <35%) e 12,5 g de r p 7 yrj

».r SA, come subsequente cromatograf ia flash utilizando o • oec sistema N3 fTI.C; sistema 02) .6 . : 0.58 eti lo

-ο- Γ ianobif e1 'rUC I ⁵ Pt»

Ra. ! 11 ndo da 1,2 g do da meti lo da

ι. ' 2 — c iano•i.l.)metil3-fL)-terc-5eucina, 0,65 ml. de trietilamine fa ι. 1 ·...<ϊ’e7.·u ds ι}~va 1 ei‘ ι 1 o , flash <N4). < TL..C; sistema N3) R, 0,-55

565 mi de cloreto de n-valerilo, com subsequente cromatografia

Exernp 1 o 50 ' 5)~N-(.1-Metoxi carboni1-2-metiIprop-i-i1)-N-pentanoi1-N-i2'-C1H- tetrazol. -5—1 3 )bi feni 3.-4—j Imeti 1 3-amína

0,3 g do éster de meti lo da N-vaJerj1-N-C<2'lH-tetra: o 1 — 5 — i 1 ) b ifenil—4— i 1 ) m e t i 11 — < !_.)—v a 1 i n a s £ o o b t i d o s a na 1 o g a m e n t e ao Exemplo 3, partindo de 4,4 g valeri 1-N—C<'2’ — ( 1H—tetrazol — —5-1 1 )bi f eni 1-4-í 1 imeti 1 .] — <L ) — va 1 .i na , os quais são est-erif içados em MeOH/Hcl. Cromatograf i a flash facetato de etilo/bexano J. ;3). EM < BAR): m/e 450 (M+H)

Ω*7

Jti.

ζ~υ~5--? ; >bi feni 1—4~; Jmeti J J-arnina.

t).£ ;-Jj£» Gst-Gp i',jí3 ou?ti 1 o Cj& N-vs 1 9P ·. 1 “fu—Ci’2'-í' ΐ H—1»=? t r«i — -' -' —' ’ ·^! ' t^J λ t 1 47 · ' Γη*5 t 3. ? J * L 7 V9 ? 1 Bcí 9 cí ·-.· Ό 3 ?Ό A V ’ dO ·9ΓΠ O FO 3.

r~. o i aq }. t /SdO:

• çx¹ ···f~^:9 P 9 t U P 9 9 FóO } t'Pi tc? du P 3Π t *9 x_.*4- Γϊϋ P9. . 9

Γh 3 Ξ> t U Γ 9.

•sau c ί ona 1 concentrada, tratadc» cop) água 9 ajustada

Γυπι ácido clorídrico, formando-se um precipitado bpanco

·...·?·? 9 sairnours, secs e f j na1mente separada por meio de cromatograf ia fiasn (. CH.-.C 3.-MeOH 5f 1 ' Eri «BAR'; : m/e 422 (M+H’)⁺.

••b ·.··./* t 9 9 extraída com acetato de ©tilo.· b svada

Exemp 1 o 52

N-f4-Fenoxibut-l-i 1 3-N-pentanoi 1-Ν-ί2'-(' IH-t-et-razol-B-i l íbifeni 1-4-i .1. mat x i 1—am i no.

3,3 g <7,5 Btmol) de N-C <2 '-c ianobi f eni 1-4-i 1 Imeti 1 J--N-(4-feno?<ibuti 1 i-n-valeramida e de 3,0 g (9 mmoll de azeto de t-r ibutx lestanbo são feitos reagir e sâo processados analogamente ao Exemplo 23. 0 composto em epígrafe é deste modo obtido, e pui’ificado adicioiialment-e por meio de cromatografia flash ( to 3 ueno-mete.no 1 4 1 ') , sob a forma de um óleo viscoso, .-*·*, «sis tema 66 > .

material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira que se segue •·*ι

^j-' c ο m ρ ο s t ο e ί ή epígrafe, c υ j ο π ί droc j o rei.· -. .tí')3-iO4°C >a partir de isopropanol-acet-ato de et-ilo), é partir de 4-fenoxibutilamina analogamente ao Exemplo 23 funde a btido a b ) N-C < 2' - c ianobi feni 1. -4-i 1 )-N- < 4-fenoxi bui, i 1 )-n-va1 eram i da descrito ern composto em epígrafe é obtido a partir do composto a) analogamente ao Exemplo '23 b> sob a forma de um >1eo amarx i ormente em í e 63. «3-71 (si· orma bruta.

P7) .

qual e utilizado ρ o s Le

Exemp· 1 o

N-<2-Hidro.xi-l-f eni l-.2-oxoeti .1 )-N-pentanoi 1-N-C2'-< .lH-tetrazol-5— i 1) b i f en i 1—4— 1 1 me t i 1.1 — am i na

11,0 3 «'21 mmol) de éster de benzi lo da

C <2' -c ianobi f eni 1-4-i 1. imeti 133-N-val eri 1-feni lgl i c ina são feitos reagir com 8,5 g <25,-5 mmol) de azeto de tr i-n-buti 1-estanho em 60 ml de o—xileno analogamente ao Exemplo 1 e em seguida hidrolisada utilizando 100 ml de KOH 2N durante 3 horas.

epígrafe bruto é obtido por meio de acidificação da. com ácido clorídrico 2N e extracção com tolueno e c ompos to em ?btido na forma cristal, ina a partir de uma pequena quantidade de to 3 ueno. Os cristais deste modo obtidos de p.f 145-148°C, contêm 1/3 de equiva.1ente mo1 de to1ueno.

material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira que se segue:

•t -· 1.09 a ) éster de benzi lo da rac-N-C<2'-cianobifeni1-4-11>me ti 11 - f en i. 1 g 1 i c 1 na

24,8 g <60 mmol ) de t-osilato do éste»· de benzi lo da rac-fenilglicina e 8,2 g <3(3 mmol.) de 4-bromometi 1-2 '-c ianobi fenilo são mantidos a 80°C com agitação durante 2 horas juntamente com 15,5 g de di-isopropí 1 eti lamina ('base de Hunig) em 60 ml de

DM

A mistura reaccional é em seguida

- ertida dentr de gelo-água e extraída com acetato de etilo. O separado e agitado com ácido clorídrico 2N composto em epígrafe, que precipita sob a acetato de etilo é 0 hidrocloreto do forma de um óleo, separado, convertido na base utilizando solução de carbonato de sódio e utilizado pósteriormente em forma bruta (R* 0,65 sistema 87).

em

b.) éster de benzilo da N-C f 2'-c ianobi feni 1-4-i 1 Imeti 1 3 -N-va 1 er i 1 -f en i 1 g 1 i c i na

8,4 g <21,7 mmol.) do produto bruto descrito em a) são dissolvidos em 45 ml de cloreto de metileno juntamente com 5,7 g <44 mmol.) de base de Hunig e tratados com 3,14 g <26 mmol.) de cloreto de valerilo. A solução é deixada a repousar durante

W 30-40 horas. 0 processamento analogamente ao Exemplo .1. c ) dá origem ao composto em epígrafe bruto sob a forma, de um óleo viscoso de 0,73 (.sistema 87) o qual é posteriormente utilizado em forma bruta.

1.10 ( 3 > -N- ( 1 -Ca rbox? -2-met i lprop-1 -i. 13 -N-pen ta no 1 3 -N- í 2 ' - < 1H-te t raso .1 — 5- i 1 ) b i. f en 1 1 -4— 1 3.met, 1 1 3 —am i na

Oma solução de 21,1 g ('40 mmol) de éstí . .. de benzi lo da

N- C C 2 ' -< ΙΗ-tetr azo 3. -5- i 1 >b i feni 3. -4- i. 3. )met i 3. 3 -N-va 3 er i 3 - ( L ')-va 3. i. na em 210 ml de metanol é hidrogenada à temperal-wa ambiente com a

adi cã	~i G	si	g de Pd/C <20%·)	a té que a.	q u a n i	1 C 3 1 C ί,.·ϊ 7 õ?	da de
h i óro	gén	I O	seja a b s ο i · vi da f24	horas.) 0	á c i do	3—. %»* «4 — H. 4 * .Ή »J 1 L.J ··- i.. i. i..j,	o por
me i o	!Zj É?	f 1 Λ	t r a ç ão e e v a po r a. ç	a l 3 d a. s o 1	ução .	H ptri Γ T.· 1 ... Ho.CiO	entre
50 ml	ds		lução de hidróxido	de potás	sio 2N	e 50 mi d® bt	er. A
fase	3 bí	O 3 ô	é s e P‘ a. r a d a. e t o r	nada acidi	ca, e	o composto, ern	ep í -

srafe ê isolado por meio de ext-racçSo com acetato de eti lo .'DT.-ÀGO Hcít 7 OPrfícn ·>'is ta li na a. pe. rt.ir de acetato de eti lo

τ.-em um intervalo de fusão de 105—3 15°C e uma rotação óptica Coc3_ ' de

-69,95°±0,05° (c = 1% em metanol).

material de partida pode ser preparado, por como se segue;

exemp1o, a ) éstei¹ ti 1 3-t'L )-va 1 i na de bensilo da N-í f 2 '-c ianobi feni 1-4-i .1 )me-

3,6 g	f 50	mmol) de 4-b	rowowetι1	__ ·’ * —
mmo 1 )	de	tosi. 3.ato de	('D-ValCB	z e
i 100	ml	de DflF, é agi	ta da a	30 °C
reac c	ional	é em seguida	arrefec	ida,
1 gelo	-água	e ex t ra ida c	om 1 50 m 1	de

! to) a solu c ão de -cianobifenilo, 22,3 g <6<

34.1 ml de base de Hunig c durante 1 hora. A mistura vertida dentro de 300 ml <

acetato de etilo. Por meio de lavagem do extracto com solução aguosa de bicarbonato de potássio, secagem e evaporação, é obtido o produto bruto em epígrafe sob a forma de um óleo, o qual forma um hidrocloreto de p.f

7O_ 1 7Ϊ0, en:

nob i f

7. ' me— •N-va .1 a r 7 3 — í L. * — ··

6,2 g (15,5 mmol > és te)· de benzi lo d o N-E(2'-cianobi-A aΐΐ 7 3 A. j 3. me t7*1 * L.. > va 3 7 ns e ?.', o m .* idos em 50 ml da cloreto ds meti leno, base de Hunig, di sso 1a:X,-, tratados com 2,3 ml de loreto de valerilo com agitação e pósteriormente processados nalogamente ao Exemplo .29 b. O composto em epígrafe é dest-e um d,eo amareio o joster 7 os'

..ente utilizado em forma bruta < '3 o 51 , to lueno—metanol 19 ·' 1 ) c ·’ '·'^:~·· -¹ ~N~^! 1 -θ^πζi .1 o i carboni 1 -2-meti 1 -prop-1 — 1. I .*—N-pentanoi 1-N-E.2 ’ ( tH-tetrazol-5-i 1 )bi f eni 1-4-i Imeti l I-amina de éster de benzi lo da L .* —vai x na e 6 , o g 7-but 11-estanho em 75 ml de o-xileno bi f eni 1. -4- i 3. 'met i 3 1-N-valer i 3 a z e t o o e t ϊ ’ i até à ebulição com agi. tação durante 4S horas. Depois de são adicionados 2 _: C> g de azeto de tributil-estanbo. ,o .2 ' — c ianommol'* de aquecidos 24 horas, processamen to a. na J o gam e n te ao hidi'ó>ido de potássio em epígrafe bruto sob 3, de 0,40 (sistema A = 1 % em metanol*.

Exemplo 23 utilizando 110 ml de solução de 2N durante 20 minutos dá origem ao composto a forma de um óleo amarelado o qual tem um :) e uma rotação ópt-ica lalp'·¹'’ de -35,6° (c

E.xempl o 55 f g)-N-( 1 -Benzi lo.xi carboni 1 -2-meti lprcp-1-i 1 1-N-pentanoi .1 -N-E2 ' ~(1H-te t razo1-5-i1)b i f eni1-4-i1me ti11-am i na

Uma solução de 91 g (cerca de 100 mmoi.') de éster de benzi lo bruto da N-E(2'-(1-trifeni1meti1-tetrazol-5-i1 >bifenil-4~i 1.*meti .1 l-N-valeixi 1-(L 3-val ina em 300 mi de dioxano é tratada a

°C com 300 ml de ácido clorídrico IN e mantida a 60°C durante

U x dil>J ci£|UuSâ á e n · s e q u i d a e v a p o p a d o ijx vac uo e cm solução da hidróxido de ,χ N As porç Cj£?s nsut ps. s sáο £?x t pa. i das c. orn d tsp , A τ a.bE¹ a.qucsa. dá opxgero ao produto »9Γ·*ι epígrafe bruto sr«H ~ íorw do up* ήΐ^η f R „ τ

0, 78' am s i s t ema a c a t a t o d e e 1ι1 o .

oor me3 o de aod

Hi f i rar Z,-.

açSo e extracção com c omo m a t· e r i a 1 d a par t i d a p o d a ip-j SSqiUS ·.

ή j» i ‘ o ·. * a benzilo da N—C<2'-f.t-trifeniImeti I-tet-rai 1 Ibifeni l-4-i.l imeti 1 '-va 11 na compost ii em -a i s tema 6' è obtido a partir da 4-bromometi1-2'-(t-trifeniImetil-tetrazol-5-i1ibifenilo analogamente ao Exemplo 57 a> e pode ser utilizado poste— • dormente na forma bruta b Éster da benzilo da N-C (21-t-r i feni Imeti l-tetrazo1-5-i1i b i f eni1-4-i1i ma til1-N-valer i1- f L1 - va1i na composto mencionado em ai é feito reagir e processdo utilizando 2,5 equivalentes de cloreto de valerilo· e 5 equivalentes da base da Húnig am cloreto da meti.leno analogamente ao Exemplo 29 b>. 0 composto em epígrafe deste modo obtido é poste— riormente feito reagir em forma bruta ημμμμμημμμμμηημμμηιι

Exemplo 56

N-Butanoi1-N—<1-carboxi-í-metileti1)-N-C2'-<lH-tetrazol-5-?13bif en x1 —4—j1me t i13-am 1na

Uma solução de 2,1 g <4,2 mmol) de 2-amino-N-butirx1-2-rneti 1-N—C <2' -< IH-tetrazol-5-i 1 3bi feni 1-4-i 1 3 me ti .1 lpropanoato de benzi lo em 20 ml de metanol é hidrogenada a uma pressão inicial de 5 bar com a adição de 0,2 g de F'dz^/C <10%') até não poder ser detectado mais éster de benzi lo de partida por TLC (sistema B6, A23. 0 composto em epígrafe de p.f. 187-189°C é obtido por meio de filtração, evaporação do solvente e recristalização do rsíduo a partir de CH._,CN material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue;

a ’ 2-Amino-N-<2 ' -c ianobi feni 1-4-i Imeti 1 3-2-meti Ipropanoato de benzi lo composto em epígrafe é obtido utilizando 2-amino-2-met.·i 1 propanoato de benzi lo analogamente ao Exemplo 29 a) e forma um hidrocloreto de p.f. 200-202^eC (acetato de etilo-HCl 4N em etanol absoluto).

b3 2-Amino-N-buti ril-(2'-c ianobi feni1-4-iImeti13-2-met-i lpropanoato de benzi lo

Uma solução de 6,3 g <15 mmol3 do hidrocloreto do composto descrito em a) e 10,2 ml <60 mmol3 de base de Hunig em 60 ml de cloreto de metileno é tratada com 1,8 g <16 mmol3 de cloreto de butirilo e a solução é agitada de um dia para o outro. A reaccão é completada por adições posteriores de cloreto de

ΗΜΗΜΜΙ

- 114 ácido e de base de Hunig. 0 processamento analogamente ao Exemplo 23 b) dá origem ao composto em epígrafe o qual é posteriormente utilizado em forma bruta.

c ) 2-Amíno-N-butiri 1—2—meti 1-N-C <2' —< IH-t-etrazol—51.1 )bi feni 1-4-i 1 Imeti 1 Ipropanoato de benzi lo acetato de d e s c r i t o e m de ο-χίIeno composto em epígrafe de p etilo é obtido a partir b) e de 5,2 g de azeto de analogamente ao Exemplo 23

f. 203-204⁰ do c o mp os t o tr ibuti1-est a partir de g, bruto) iho em 50 ml

Exemplo 57

Ν-ί'4-Hidroxibut-í-i l l-N-pentanoi1-N-C2 ' -c IH-tetrazol-5-i .1 )bi feri i 1 -4- i .1 me t· i 1 3 -am i na

O composto em epígrafe de p acetato de etilo é obtido a partir de meti 1 3-N-C 4-hidroxibut-i 1 )-n-valeramida f 110-111° <a partir de N—C f 2'-c ianobif eni1-4-i1)analogamente ao Exemplo material de partida pode sei· preparado, por exemplo, como se segue:

a ) 4-CN-(.'4-Hidroxibut i 1 laminomet i 1 3-2' - c 1 anobi feni lo composto em epígrafe é obtido utilizando 4-aminobutanol analogamente ao Exemplo 33 a) sob a forma de um óleo <R^ 0,18 em sistema B7) o qual é pósteriormente utilizado em forma bruta.

rfuaafe «evtSMaaWIB

MtM

b') N-C <2' -Clanobi feni 1-4-i 1 )meti 1 3-N-< 4-h i droxi.but, j .1 ') -n-va leram ida

IJ descrito eni ó1eo (R 0 bruta.

composto em epígrafe é obtido a partir do composto a > analogamente ao Exemplo 33 a) sob a forma de um 37) o qual é pósteriormente feito ' reagi!· em forma

Exemplo 53 i 3 )-N-< 1 -Benzi loxi carboni 1 -2-meti lprop-1-i 1 )-N-C3-bromo-2 ' -<' 1H-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti 1. J-N-pentanoi 1-amina

Uma solução de 4,5 g <3 mmol) de éster de benzi lo da e de

N-C3-bromo-2 '-c ianobi. feni 1-4-i 1 )meti 1 3-N-valeri. l-<L)~val i na 3,4 g <10,4 mmol) de azeto de tributil-estanho em 50 ml de leno proé aquecida até à ebulição sob refluxo durante 20 horas. 0 cessarnento analogamente ao Exemplo 54 e a purificação por meio de cromatografia flash < tol ueno-metanol 4 1 ) dá origem ao composto ?m epígrafe sob a forma de uma espuma incolor <R'^ 0,57, sistema m ate ria1 de pa i ti da pode ser ob ti do, por ?FGO Sc¹ t exeroplo.

a ) 3' -Bromo-4 ' -meti 1-1, .1 ' -bi feni lo-2-carboni tr i lo

Orna suspensão de 21,0 g <0,157 mmol) de cloreto de alumínio anidro em -300 ml de tetrac loroetano é tratada com 25,0 g <0,123 mol) de 4'-meti 1-1,1'-bifenilo-2-carbonitrilo e levada até uma temperatura interna de 60°C com agitação. Logo que o cloreto de alumínio entre em solução, é adicionada, gota a gota, uma solução de 20,7 g <0,123 mol) de bromo em 100 ml de tetrac1oreto .- ! Li 4·

.1.1.6 a qu ^w (.- Í.jU!*aiit-s -.-.4 hcms uapcib ca adição de oe a. .· um z π i o e aquec i rutfnto a. re ρ·υ / -' L., o a t-e ri al de pa r t i da não >ods ma is se»· dst-ectado por TLC ^; tciue> h mjsi-urs rsacrional.

de c ompos ta . om zU m 1 de

i. do c 1 or í di i cu concentrado com arrefecimento por gelo, e a fase gani ca ô separada e svaporaoa m vacuo. d s s o 1 v i d o e m a c e t a t o d e rbonat-o de sódio, seco (MgSO ,) e evaporado. 3 produt f 1 r ΰ H.--I £-: *.

i-dicac jam obtidos x’2,y g (624 do valor teórico) meio de cromatografia flash, da qual resulta que dissolvidos em 20 ml di strac 1 oroet-ano, são adicionados gota a gota a 1.00-1 l.o°C i rraq í Ci. CiCÇx mo 1 .) de , i '-bireni lo-Z-carbonit-rj 1 »□ em 300 ml tetrac 1 oroetano depois áe adição de o. l g de peróxido de benzoilo Depois de 30> minutos, < mistura reaccional é arrefecida e evaporada i.n vacuo 0 resíduo •rjstaJino é recristal izado a partir de.· acetat-o de etilo e dá rigem a 4,1 g do composto em epígrafe de p f 152-153^ÚC és te r d e b e r» z i 1 o d a N - £ < 3—b r o m o ; _r._s X ; T -l „ Z I ·..

•«»1 tr; T.· .·. -J < L- / ima solução de 4,63 g (12,2 mmol.) de t-osilato do éster r-enzi 1 o

LJ '_io. ' u_ ia e 4,3 ml de base de Hunig em 20 ml de g (’3,4 mmol) do composto

OOP, è tratada com uma solução de descrito em b) e a mistura é agitada, a 1.00°C durante 4 horas. O processamento analogamente ao Exemplo -54 a) e a purificação po Γ

meio de rromstograf ia flash” (n-hexano-acetato de etilo 4 í 1 '> conduz ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo castanho-avermelhado de R. 0.21 (n-hexano-acetato de eti lo 4; 1

-1 1 ) í‘'je t i 1.1—N — va lei· i. 1 — (L > — 1 j. na to em epígrafe é obtido a partir do composto oesc ri to em c analogamente ao cxempl o p** o sob a τ orma de um óleo amarelo de R _e O, 17 (n-hexa no—acetato de etilo)

Pvarântn PP

2' - ftH-tetrazo1-5-i1 )b i feni1 ··ρ e ? 7t a ί ί o 1.1 a m i na

Uma solução de .2,4 3 (4 mmol ) de este!· de benzi lo da

N - £ < 3 - b r o m o - 2 ' — < .1. H — t e t, r az o 1 — 5 — i 1 ) b i. f e ) me 17 1 li -N-va 1 er i 1

-(L)-va 1 i na A|-;7 900 ml de dioxano é hidrogenada a 5 bar e á temperatura ambiente com a. adição de 1,2 3 de Pdz^/L·' ( 10% > até que a quantidade calculada de hidrogénio seja absorvida 0c solvido em solução de hidróxido de sódio 2N e extraído composto em epígrafe é obtido por meio de extraccão com acetato de etilo, secagem e evaporação,· sob a fornia de uma. espuma incolor <P₊- 0,40, sistema A2), BAR-EM: m/e = 514 (M+H) ,V '

Exemplo 50

N - 2 - A c e 11 ,1 a m i η o a t i ,1. '> — N -psn t an o 3 1 - N - E 2 ·’ - < 1H — ·. e t1- a z o 1 - 5 - 3 1 3 b i f e π 1 3 4 x 1 m e t i 1 3 a m 3. π e

3_: '3 g < 22 mmol.) de N—<2—aceti Laminot^ti l.')—W—Γ <2 ’ —c iano— bi feni 1-4-1 1 )meti 3 J-n-va.3 erami.da bruta e 12,3 g <37 mmo3 ’) de azet-o de tr ibut-i I-estanho em 100 ml ds mistura de lenos são

aquecidos sob	Ρ *z? f 1 UXO ‘Ώ·~Α P 5? Π t.-£?	30 horas. 0 prec	i o : t.	ado	'lUê	se
deposita e isol	C3»_5 ; Lj u? P *.J 15 Pj S	a! · i e f e c i m e n t o·, p o! ·	me i	o de	dec	an-
tacão* e em segu	.7 dct 7 579.do c*. 917	t r a r e m s o 1 u c ã ο ρ o r	m e i.	o de	agi	ta-
ç ã O1 e n t > ’ e 10 0 m	1 Cjí? éter e 1'	00 m1 de so1u ção	de b	idróx	i do	de
ρ o t a s s i o 1N <	” 4-1 j f~V7> Γ c*. zi j . U Pi	omposto em ep ígra	f e ê	i so	3 ado	a

part-i!· da fase alcalina aquosa por meio de sc idif icstc^o com HC1 x’N e extracção com uma grande quantidade de acetato de etilo e purificado por meio de cromatografia flasb ('sistema A2) 0 composto em epígrafe é deste modo obtido sob a forma de um sói ido tendo um intervalo de fusão de 74—SO°C.

material de partida, pode ser preparado, por exemplo, C^l—*fOO 59 í

N-Ç < 2-< 2 ·' -Gianobi feni I -4-i 1 3) me ti 1 aiftino ieti 1 laceta.m i. da dioxano analogamente ao o qual é pósteriormente composto em epígrafe é obtido a partir de 3,2 g <30 mrnol) de 2-aminoeti3acetamida e 5', 1 g <30 mrnol) de 4-bromomet-i .1-2' —c ianobi feni lo em 100 ml de

Exemplo 23 a) sob a forma de um óleo utilizado em forma bruta

b > N-íS-Acet? laminoeti 1 )-N-Ci'2’-c?ancb? fen? 1-4 — 7 1, >met? 3 3-n-vai eram? da '* tma solução do 4,2 g < 6, 3 mmol.’) do composto mencionado em a) e 2,4 ml '20 mmol ) de base de Hunig em 40 ml ,ce cloreto de metii. eno e tratada co··· ...',4 g ? 2'i mmolde c lore to de vale?·- lo e a a mistura ê aquecida até à et-ul i cão sob refluxo durante 24 horas, d processamento analogamen te ao Exemplo 23 b) e a purificação por me? o de c romatograf ? a flash f r-he?<'3no-areía to de ~t? lo 4:3 > dá 'Ο-ϊ·? ao composto 7.-,9..-,,5 7,.,0 a 2 -·'· de um Oí.eo ν·η u,;. de ·-< - ú, · ' ' η-'ί··..',-.-...-;.·._: 7.;;·. cie etilo 4:1 ’

ΟιΌ2Ξ222_2ίο.

U-U.2--Í ·,·ο?· 1 )-,2,2~tetrameti lono-etm. 1 3 - m-..nc u .-, n,;. ? 1

- ?,2' - < 1H-tetrazo 1 --5- i 1 )bi f eni 1 -4-11 met i 13 ~ami na (-,460 3 de ácido N-C <'2'IH-tetrazol-5-i 13bi f eni 1-4- ¹ 1. ) me t, i .1 3 -N-va ler? 1-3 -am i nomet i 1 c i c 1 opentano- í-ra rbox il .? co sSo dissolvidos em 20 ml de 1-butanol, ta-atados co··· crivo, molecijlar 4A e 0,5 ml de ácido clorídrico 4N e aquecidos ao ,'efluxo durante 46 horas A m t -5 tu ? a reaccional e evaporada 1 ?? vac uo a purificada sobre gel de sílica 60 '4(3-63 ,υηι) utilizando CH..,Cl.^-MeOH 35:5, F?

0,73 < s ? eterna u5') EM < ‘BAR ? : m/e 516 < M⁺+H > · 540 <M‘+Na>.

Exemplo, 62 !±2i'..gz£.to^lcarboni 1-2,2-pentameti leno-etl 1 i-N-pentanoi1-N-C2'1H-tetrazol-5-i 1 )bifeni 1 -4-1 lmeti 1 3-amina

6,70 g de N-C f 2 ’-c ianobi f eni 1-4-i 1 l>met-i 1.1-N-vale»·i 1-1-aminometi 1. c i c lo-hexano-1 -carboxi 1. ato de etilo são feitos reagir analogamente ao Exemplo 1. 0 produto bruto é pui-if içado sob ιό gel

HmanN

·Λ\

a ) 1 -am i nopet· ilc icl o~b··;

«bar.

• [ (’ 2' —Cianobi feni 1-4-i meti 13mi nome ti Icic a r oo

de 4-bi‘ometi 1-2 ' -c ianobio-bexano-1 -carbccn lato de

C l 2'-Cl anobi f e η i 1 ί1imeti1l-N-valev •ami nc > s t i 1 -1 - c a i * b o x 11 a t o d e e t i 1 o é obtido a partir de 7,12 g de N-C<2'-cianobifeni1-4-3 1 imeti 11 -1 -amincmeti Icic 3.o-hexano- 1-carboxi 3 ato de eti 1 o analogamente ao Exemplo 1 c) e purificado por meio de extracção. R, = 0,6Õ (sistema N6.

Exemplo 63 * z Εόό? .1 am 1 no· c a r oon ?.1 4, 4 tetrameti .· eno er·?. ? ? Ό ‘pente.no? 1. ~ ***

-E2 ’ -(1H-tetrazol -5-1 1 )bi feni 1-4-i lmeti 3 3-amina

0,507 9 de ácido N-C(2'-(.1H-tebrazol-S-i3 )bifeni1-4— — 11.) m & t i 1 Ί - N—v a 1 e r i .1. — 1 - a m i η o m © t i 1 c i c 1 o p e n t a η o -1 — c a t · b o x i 1 i c o s 3 o f ei. tos reagir rom 0,214 3 de benzi 3a.Mi.na analogamente ao Exemplo 43 e o produto bruto é purificado sobre gel de sílica 60 (40-63 .um ) uti1izando CH._,C1. .-.-MeuH 35)5, R _f ía?atema 08) ( Μ +H), 573 ( M +.\.'a )

P.,1

-( 2-Carboxi -2-eti l.but-3 -1. 1 l-H-pentanoi 1 -N-E2 ' -( 1H-(etrazo1-3 i.1)b ifen i1-4-jlmeti11-amina j 1 Ai-, s~J ;'“·;Γ4 vidos 6!» 10 ui de etanol, tratados com 4,66 ml de solução de NaOH 2N e áquec 5 dos ao reflurxo durante 20 horas. Depois de arrefecimento até 3 temperatura ambiente e adição de 4,66 ml de acido clorídrico 4N, a mistura, é evaporada. 0 produto é isolado por meio de crowatografia sobre gel de sílica 60 <40-63 uml utilizancio CH..,C 1 ...,-MeOH 30 · 20 ,

436 (M’+Na), 502 (M⁺+K).

0,38 (sistema N8'> EM (EíAR): m/e

Exemplo 65 < s > -N-( 1 -Carboxi-2-met 1 prop-1. - i 1 ’> -N-etox i c arbon i 3. -N-- l 2 ' - < 1H—tetrazol-5-i 1 )bi feni. 1-4-i 3. meti 3 3-amina

0,34 3 do éster de benzi .lo da h)-carboetoxi-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i 1 Imet-i l ]-(L )-val ina e D. 17 g rje paládio carbono <10%· sSo hidrogenados até â saturação em 10 ml de tetra-hidrofurano sob pressão normal durante 20 horas. 0 catalisador é separado por f i 3. tração e o produto bruto é purificado por meio de croratografia flash (25 3 de gel de sílica,· eluente BI > . Produto amorfo BAR—EM: m/e = 424 (M+H i .

Mt-erial de partida pode ser obtido.· por exemplo, romo se segue!

a.· éster de benzi lo da N-carboet-oxi-N-C (2*-c ianobif enil-4-i 1 imet· 111-<'b')-va l j,na

10,0 g do éster de benzi lo da N-C<'2'-cianobifenil-4-i3imetiJJ-<L>-va3ina são dissolvidos em 150 ml de clorofórmio e tratados com 3,2 ml de di-isopropiletilamina a 0°. São adicionados 2,4 ml de rJoroformato de etilo e a mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional é lavada com ácido clorídrico 0, 1M e salmoura, seca e concentrada. Produto amorfo TLC·' (sistema N3) R^; 0,45.

b 1 Éster de benzi lo da N—carboet-oxi-N-C < 2'-<’lH-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-i1)meti13-(L)-vaiina

10,0 g do éster de benzi lo da N-carboetoxi-C(2'-cianobi f eni 1-4-i 1 )meti 1 3-( L )-val ina e 9,2 g de azeto de tributi3-estanho em 150 ml de xileno são aquecidos ao refluxo durante hor as. A ácido clorídrico etét

oncent!

lypart-s lo rsinutos mistura é novamente concentrada, e o resíduo e dissolvido em éter - extraído com solução de hidróxido de potássio 4M A fase aquosa e tornada acídica e extraída com acetato de etilo. Esta fase de acetato de etilo é lavada cow salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto bruto é puri ficado por meie, de croíoatografia flash <250 g de gel de sílica, eluente f-6). Produto amorfo, TLC < sistema N£·) ,. <> 22.

Exemplo o5 i-M-i'2-Carboxi-2-met i lprop-l-i 1 )-N-ppopl loxi ca rbon; 1-N-12 ' - f 1H-tetrazol.-5-i 1 *bi feni 1 -4-i 1 meti 1 ]-amina flash <81 > partindo de 0,14 g de N—carbopropoxi—N—C<2'—<1H—te— t r azol-5-j 1. 3 bi f eni 1 — 4— í 5 > met i 1 j-< L. '· — ve. 1 i na e 0,07 g de paládio— t Ê*

-caroono analogamente ao Exemplo 1 SAR-EMj m/e = 438 <H+H ).

material de partida pode ser obtido, por exemplo mo se segue:

a) 0 éster de benzilo da N-carbopropoxi-N— £ 02 ' — c ia· benzilo da N- C < 2' -c ianob i f eni 1 -4-i 1 .-'met· i .11-< L )-va 1 i na , 0,8 ml de di-i sopropi 1 eti .1 amina e 0,34 ml de cloroformato de Ρ'-ropilo e -subsequente cromatograf ia flash utilizando sistema N3. Produto amorfo. TLC < sistema N2'> R^ ; 0,38.

b) 0 éster de benzilo da N—carbopropo.xi-N—£<2' — ('lH— -1 e t r azo .1 —5—i 1. )b i f eni 1 —4—i 1. ) me t i 1 3 — < L ) — va 1 i na pode ser obtido partindo, por exemplo,· f} ,i λ 1 -rf ••Λητ ? 1 :

éster aa esm . 4 — i . c. i L.

Hf .· 3.3Π ' UI·? ? ·. ZS.hGO O '3? S Τ./3ΓΦ3

C 7 cri Fí '_J O ? í bz¹ ΐ~ϊ ? 1 ‘ 4 “ 'ibutiPestan^o· t .i-N-sut.·

•‘roauto a.nior

3iu1-N-í 1—carboxi ·„=,* · 1 1 — , _:ίγ_;·;λ tograf ia •tetrazol-5-.i 1 )bifeni 1-4-i lmet-i 1 3-amina 'flash (81 ' partindo de 0,40 3 •raroor, ub t1 do ...lep o .1 s de ... ruma tog pa f 1 a 'Rcarbobutoxi-M-í ' 2 ' -·' lH-tes μ ->

•ia 1 ogamen τ-e ao Exesiplo 1 . SAP'—EM ; m/e = 4-52 t M+H )

O material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue,'

a) 0 é s t e i d e be n z i 1 o d a N - c a r b o b u t o x i - N - C <' 2 ' - c i an o bi f eni J-4-i 1 )meti ! 3-í'L )~val ina partindo de 1,0 3 do éster de benzilo da N-C (2'-c ianobi f eni 1-4-i 1 )met-i 1 J-fLl-val ina , õ.-S ml de di-isopropiletilamina e 0,34 ml de cloroformato subsequente cromatografia flash utilizando sistem; amorfo. TLC ' sistema N2> P/ 0,41 .

Produto

T>

b) Cl éster de benzi.lo da N-carbobutoxi-N-E<2'-(lH-tetr azol —5—i 1 )b i f eni 1 —4—i 1 )met i 1. J - f L.) — va 1 i na partindo de 1.05 g do éster de benzi lo da N-carbobutoxil-N-E(2'-cianobifenil~4-il)meti. 1 J-< L >-vaí i na e de 1,05 g de azeto de tributi1-estanho, subsequente cromatografia flash utilizando o sistema , í LC ΐ s i s tema ME, ? R ; 0, 1.7 .

P r odu t. o a m o r f o e

N6.

x.e T.· 3 1 ρ r 3.

-N-metox3 ca

L2 ' - < 1H? 3. j n i f e n 3 ... 4 i. 1 i » i e t 3 3 am i. na

3	produto amorr0 e obt	ido depois	de c	romatografia
flash í81'	j partindo de 2,40 g de	N-carboraeto	x i — fd—	r í2'-(IH-te-
trazol-5-31	) b i f en 7 1-4- i 1 > me t i .1 .1 - ( L..)	-vaiina e 0,	60 g	de p-a. 3 ad i 0-
-carbono analogamente ao Exemplo 1.	BAR-EM: m/e	= 410	(M+H+).

material de part-ida pode sei ?btid<

exemp1o, como se segus

a.) O éster de benzilo da N-carbometoxi-N—t · bj.fenj 1-4-3 r)metil]-i'L)-valina partindo de 4-0 g do benzi lo da N-C <2'-c ianobi f eni 1 -4-i .1 Imeti 1 ]-<' L )-va 1 ina, de cloroformato de di —isopropi3eti3amina e 0,78 ml subsequente c romatograf ia flash uti 1 isando amorfo. TLC (sistema N3 '> R. : 0,34.

N3

l. A Gí O O ester de

3,3 m1 de me 13 3. o e Produto

b) 0 és ter de benzi 3. o da N- c a rfcome to.x i -N- C ( 2 ‘ - ( 1H- tet,razol — 5— i .3 )bi. f eni 1 -4-i 1 )meti 1 3-(L )—va 1 ina partindo de 3,21 g do éster de 'benzi lo da N-carbometoxi 1~3»-C (2' -c ianobi feni 1-4-i .1 )me13 3. 3 - c L..)—va I i .na e de 3,50 g de aze to de tributi 1—estanho, e subsequente cromatografia flash utilizando o sistema N6. Produto amorfo, TLC (sistema N6> R^ : 0,26

Exemplo 69

De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 47, é também possível preparar a N-(2'-dieti laminocarboni 1-2,2-tetrameti 3 eno-eti 1 )-N-pentano i. 1-N-C2 ' -(lH-tetrazol-5-i 1 )bi feni1-4-ilmeti1J-amina IR^: 0,47 (sistema N8)l.

Exemplo 70 i θ. Π t-* 3.

{?.Γ(ο. .1 O *3«·. õd úSrC Ρ 1 t. cA ’ΣΧχ/ίϊιρ o

47, t-'.vOft·Γπ PO3S í V lz? I «jssive t preparar a N—( 2-meti l.-2-morf ol in-4-i 1. carboni 1 propj.l ’> —N—pen tano 1. 1 —N—C 2 ’ - ( i H—te t r a 201. — 5— i 1 ibifeni 1—4—1 Ime— i 1 ]-amina CF! 0,61 (sistema NS)3.

Exemplo

Oe uma maneira análoga a das preparar

-caroc crita no Exemplo 64, é :i-2-meti Ipropj 1 l-N-pentaηοι 1-N-C2 ¹ -( 1H- tetrazol-5-i1)bi f eni 1 -4-i 1 met i 1 3-ami na CR _f : O . 39 f s1stema. NS)3.

Exernp1o

De uma maneira também possível preparar a análoga à descrit-a no Exemplo 40 é N-(2-carboxi-2,2-pentameti1eno-eti1)Penta.no 1.1-N-C2' - ( 1H-tet razol -5- i 1 ) b i f eni 1 -4-1 Imet· i l 3-am i na CR, 33 f s i3tema N3)3.

Exemplo 73

cão de 1,6	3 C 2,:	3 mmoi)	de N-ií-benz
N-pentanoiΙ-	N-C2'	-(1H-te	trazo1-5-11)bi
ΣΟ ml de di	o.x a no	é h i d r ι	ogenada com a

boni1ci c1open t i1

-i1met i13-am i na em

0,3 g de F'd/C (10%) de uma maneira análoga à descrita no Exemplo •56. Depois de purificação por meio de c romatograf ia flash (gel de sílica,¹ sistema 32) é obtida a N-( 1 -carboxi c i c lopent i 1 )-N-pentanoi 1-N-C2'-( lH-tetrazol-5-i 1 Ibifeni 1-4-i.lmeti 13-amina na forma de uma espurna CR,, ,.,_o , . .

f: 0,23 (sistema 6.2).3.

’· -3 ·:/ <rf.·

i p7 se parti;

p./Uc x, a? n.y.a mistura d© 2,72 g (IO ^ob de -ώ-br omoe 111-2 ' -cjanobifenilo, 2,63 g (12 mmoJ ) de éster de benzi 3 o de ácido l-aminociclopentano-carboxílico, 3,4 ml (20 mmol.) de base de Hunig e 10 m.) oe N.-N-dimeti ] f ormamida á aquecida até 130-140°C ‘ temperatura do banho) durante 2 horas, en«janto se agita Depois gel •'água. a extracção utilizando acetato de ©tilo dá origem á d-1. 1 -benz i 3 ox 1 c arboni 3 c i c 3 opent i 3 ) —N- í2’-ci anobi. f eni 3 -4 — 1 1 me til ’> — -amina, a qual forma um hidroc loret-o que funde entre ISO e 1S.2°C (e ta no 5. / é te r d * e t- i 3 i c o ) .

Uma solução de g (6,5 mmo1) de oruc loreto da

N-( 3 -benzi 3 oxi carboni lc i c 3 openti 3. )-N-(2' -c ianobi feni 3,-4-i Imeti 1 -amina e 4,4 ml ‘26 mmol) da base de Hunig em 50 ml de acetato de etilo é tratada com .1. , 1 g (3 mmo).) de cloreto de pentanoiJo, e a mistura © agitada durante .15 horas a 25—3')°C. Depois da adição de ma is u, íe cloreto de pentanoiJo a mistura é agitada durante mais 3 horas. A mistura reaccional é em seguida tratada com .10 ml de solução aquosa de amoníaco (5%) e agitada durante 0,5 horas. A fase de acetato de etilo é separada, .lavada em sucessão com ácido clorídrico 2N, água, e solução de hidrogenocarbonato de sódio, s e c a e e vapor a d a . A N— ( 1 — b enz i 1 o x .1 c a r b oni 1 c 1 c l <0 ρ e 11111) — N — ( 2 ’ — c 1 a —

4· s forma de utilizado para reaccSes posteriores em forma bruta.

um óleo castanho CR· : 0,53 (sistema -37)1, o qua I é c ) Uma mistura de 3 .· 2 g (6,5 mmol) de N-(1-benzi 1oxicarboni 3 c i c 3. openti 1>-N-<2'-cianobifeni1-4-i Imeti 3 )N-pentanoi1-amina, 3,3 g (9,3 mmol) de azeto de trxbuti1-estanho e 35 ml de o-xi.3eno é aquecida, ao refluxo durante 24 horas. 0 processamento ϊ rmirií rigiirmiiii

A, d a m i s tu r a t s urna m a na 3. r a a ná 3 o-ga or í gen λ u- <· 1 -benz 11 ox i c a vboni 1 c - < 1H-fst,rszo3 -S-3 3 )b3 f en3 1-4-i 3.meti ama ϊ ‘ i~‘!. ^!..f £ R - <), -.5 < < sis t ema -c-2 - 3 o :—¹ -...- S t & r 1 u rtís em f *...· ϊ * h · a d w t a á desc p i ta no íz.xemp3.o 2-8 da i c 3. o pen t i 1 -N-pentano i I — N— C 2’ ’ 3 j ami na na 7 orm,^ ce um 03 eo qual e utilizado para reacções

Exemplo 74

Γ J — i t — Ç.Xi) Η η χ i. ç - ç i ρ—h e x í 1 ') — N—ρ & n t a η o i1 —N — £ f eni 3. - 4 - í 1 p-j 1=· t j I 3 - _{a ri s} j _{n a}

1H-tetrazo1-5-11tbi3 3 c 3 c lo—hex.i 3 ) — N—penie.no3.1

-M~í <IH-tetrazol — 1 1 me t .11 3 —am i na em 40 ml de dioxano e hidrogenada com a adição de 0,5 g de Pd/C <10%) e processada, de uma Maneira análoga à descri ta no Exemplo 56. é deste modo obtida a N— < 1 -ca rbo.xí c i c lo— -hex i 3 )-N-pen tanoi 3. -N- E 2'-<1H~ te t razo 1 -5- i 3. )bi f eni 1-4- 3 1 me 113. 3 -amina na. forma, de cristais indores <a part-ir ds acetato de etilo) fundindo entre 334 e 136°C.

orno material de partida pode ser preparado, por í; S £· ’3 U * memp1 o,

a) A N-< .1. -benzi loxi carboni 1 c i c 1 o-hexi 1) -N-<2' - c i anobi feni 1-4-i Imeti 1 í-arnina, a qual forma um hidrocloreto que funde entre 164 e 166°C <1sopropano1), é obtida de uma maneira análoga à. descrita no Exemplo 73 a).

b) Uma solução de 2,3 3 (6,8 mmol) de N-<l-benzíloxicarboni 1 c ic lo-hexi 1 )-N-<'2'-c ianobi feni 1-4-i Imeti 1 )-amina. e 4,4 ml <26 mmol) da base de Hunig em 50 ml de acetato de et-ilo é tratada com 1,1 g <9 mmol) de cloreto de pentanoilo, e a mistura é aquecida ao refluxo durante 24 horas a 25-30°C. Depois de ^rrefec imento, a ro 7 s tu r

U x U Ç ^ζτ· ·. J «H g U O —? rz Ο θ ο Γí) O) *) 1 rt ' .

i_j p g§.π i C5. é sepa. r a.óa.1 a v « d a sacrional é tratada com :!·!) e agitada durante 1 ho e« sucessSo com ácido cio m .1. de solução saturada de bidrogenocarbonat-o de sódio ioura

3Stí

2N, a

e evaporada .A N— < .·. -benz i 1 ox i c a rbon i 1 c i c 1 o~hex i 1 ) —N— < 2 ' — c i anob i — feni 1 —4—11 met·i 1 )N—pentanoi 1 -amina é deste modo obtida na forma de um óleo castanho [R_f : 0,44 <to)ueno/metanol = .19 ϊ 1 ') 3 , o qual é utilizado para reacçfles posteriores em forma bruta.

c ) Uma mistura de 3,3 g <6,5 mmol') de N-< 1 .-benzi loxi. carbom 1 c i c lo-bexi .1 )-N-<2 ' -c ianobi f eni 1 -4-i Imet-i 1 )N-pentanoi .1 -amina, 4,1 g <12,3 mmol'-' de azeto de tr i bu ti 1-estanho e 30 ml de o—xileno è aquecida ao refluxo durante 44 horas. 0 processamento da wistura de uma. maneira análoga à descrita, no Exemplo 23 dá origem â N-<1-benziloxicarboni1c ic1o-bexi1)-N-pentanoi1-N-E2‘-<lH-tetrazol-S-i1)bifeni1-4-iImeti13-amina na forma de cristais castanho-claros, que fundem entre .133 e 130°C <a partir de acetato de etiΙο/éter dietílico).

De uma também poss í ve1

Exemplo 75 maneira análoga ã descrita no Exemplo 74, é preparar a N-< 1 -ca rbo.xi-1 -et i 1 prop-1 - i 1 )-N-pent-anoi 1-Ν-Γ2'-< lH-tetra.zol-5-i 1 )bifeni1-4-iImeti13-amina CR^. 5 O , 35 < s i s tema 32 ) 3 .

Exemp11

170 mg de <S)-N-<1-benziloxicarboni1-5-benziloxicarboni 1 am i nopent-1. - i 1. ) -N-pentano i 1 -N- £ 2 ' - < 1H- te t r azo 1 -5- i 1)b i f en i 1 -4-iImeti13-amina são dissolvidos em 5 ml de metanol. A solução é tratada com 170 mg de paládio /carbono hidrogenada até á saturação sob pressão mistura é temperatura <10%) e a normal e à arnb ί en te

nistura é fi3. trada sobre Hyf.lo e o ( P ) -Μ·- (5-arn i no· •carboxipen t, r a 20.

*•5 3 j. 3oif eni ] 4 3 ? met i. 3 a.mi. na d o é e v a ρ o i 1 > -N-pentaf onud de uma espuma oranca Lt.r1 ( t-AR ( : m/

466

ÇM+H )⁺3 pura na material de partida pode ser preparado, por* exemplo, como se segue:

a ) 5,. O g do éster de benzi lo do ácido

-benziloxicarbonilamino-haxanoico sSo dissolvidos i ·- t - c-am ί no-t·em 250 ml de

N,. N—d i me t i .1 f o r mam i da iolução é tratada com 4,33 mi de N,N-didurante 80 minutos, tratada com 4,44 g de 4—broimomet.il—2' t, ρ l · feni Imeti 3. — 1H—tet razol —5—i 1. 3—bi f eni 3o , agitada durante .16 horas a WO°C e em seguida evaporada. 0 resíduo é processado utilizando água e acetato de et-ilo. A fase orgânica é seca e purificada por meio de cromatografia flash (200 g de gel de sílica; sistema N4; é obtida a 1-benziloxicarboni1-5-benzi3ocarbonilamino-pent-l-i .1 .3-N-C 2 ’ -< 1-tr i feni Imeti l-lH-tetrazol-5-i 1 )bi feni1-4-iImeti33-amina na forma de um óleo castanho CR_#: 0,13 (sistema N333.

b) 1,1 g de (S>-N-<1-benzi 1oxicarboni1-5-benzi1ocarboni 3 amino-pent-l -i 1 3-N-C2' -( 1 - tr i feni Imet- i 1 ~1H~tetrazol -5-i. 3. >bif eni 1-4-i Imeti 1 3-am.ina são dissolvidos 20 ml de CH.-.CI. A solução é arrefecida até 0°C e tratada com 0,403 ml de Ν,Ν-di-isopropil-N-etil-amina e subsequentemente com 0,23 ml de cloreto de pentanoilo. A mistura é agitada durante 15 minutos num banho de gelo e en seguida durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura é em seguida diluída com CH_OC3...,, lavada em sucessão com «£» solução de hidróxido de sódio IN, ácido clorídrico IN, água e salmoura, e seca utilizando MgSO^. Depois de purificação por meio de cromatografia flash (200 g de gel de sílica; sistema N33 a

---------------- - .....na.....Illí I........................ lliiillllllllllllillllililJ mr l irillllll iWMWilíirBIBBlWl

csnzj iox c©roon3 :· -.^-oen

-T-Ί 1 .1 —am 1. na é obtida na s ’ s t e rf i a N 2’.1 .

arboni 1 am i no-psnt- .1 - i 1 i -N-pent-ano 1 1. -N- £ <' '2' - .1 - t-r i. f en i 1 me t i 1 -1H i :Xj i · 2~-i ~T s”: 1 — E2 ·~ ' · ‘ · ·· * ··· > i ' — /< — ·» 7 '···· - ό Ψ · 7 7 ·— — - r.·. » . -t — .· — Ύ. .--4 ·» .— — .—. 1 i j «- — . 1 !Z r· · 7

·..·_ _· ! Í..··. í ... ... ., .... _A , ei ll *-· ... ....4¹ V ·. 4 '..Ί ... .· x . .·<.? ·_· ’.j j. S lZ'·.' .1. V .!. 13 ‘f ί Z* R .í.

hidrngénio ii oxano <'7W) •-3 agitaaa ! P ©. ·.!·.·© ·* .ί Z> ί ί^}...» P ©. 'z? »* i.z d '.... # ·£. fi*j -- ©· ‘-^Lh 1 O©. © '*/©.pO P ©.ϋθ. i © P ©'© j. OUO c?

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00t i da e em segu i da <' 1 W~ + :Z ;1 τ i=s ~

- ί ι e r- - j j a - -, i n a

	Rf 0,42	' Z' z?	ema	N7i 1 ..		— ’-·	modo
	Exemplo	—τ -y
d	C s! .·-» _r ·.. ,· ._·-* zí ·~ι©	!\í~ híj	t a 11	o-sulfoni	ú ·~*·ί μ·~· ί		P f. © no
< 2	-e tox ir a r bo	ni 1 -2'		pentameti			1 t-
; j	de tribuí-il	-esta	iho	iXj ·> z“i .... 7	ds Ο -	·< i 1	eno é
ÍUP	ante 15 hor	©. S L/	© p c»	i s de arr	e f e c ί	R©n	to., a.
ϋ	)' ©’3 7. d*-·**-1	é tra	ta d	o c om 20	m I	d©	é C ί dO
i.	3N > e a m.>	s t u r a	è	agitada d	u p © n p	e	1 hora
a	U resíduo	è t-o	mad	o em éter	d i e t-	i .1 ΐ	co. A
r a	ida ut. i l iz	© Π d O	©0’	lução de	hi õ-	Ó'·-:' 3	do de
©a	è a c i d i f i	c © *□©	até	pH 3 c om	á c i d		c1or í-
é	©3<' t· P ©- 3. d©.	u t- i 1	1 ΖΣ©.	ndo CH._.C	1-,	As	f ases
				.1^	.4.
são seca.s ut i	1 izan	do	MgSO e s	•zí O C	onc	entra-

orgãnícas comb 1 naa« das. 0 resíduo é purificado por meio de cromatograf ia ''flash” ('200 g de gel de sílica; CH._, Cl.-,/acetona = 9,'11. A cristalização do resíduo antei-iorment-e obtido a partir de psntano deu origem á

U .1 ΐ !_>Π .!.

02' - ί tH~tetrazol· z-etox?.caroon)j f- '·. 1 met i 1 1 -am i na . —. %··. ·, ·—. I .—< .—·

Z¹ f «. ·-Λ X I..J ·_<

ΟΠΙΟ

Z0 © Lrt © :

□’ ’_? i?O 1 V .· Cb.lS fcrhf j...'7- Pi 7 C9 V 3 ._. . H 30 3 UÇá.O ττ tP3T.-3.O3. -z;t t. c.-^-pí¹·' P3.t,upa arnb ? ente coro 0 , 7 n*? 3 de cloreto de butano-sul f oni 3 o . A

Ηλγ,,-π·

3. p p & f © c i rn © n t. o

P ©© Λ © tOffictCÍO ©‘Γ0 © t© P d 7 © t j. 7 7 C O

SSe t d p © 3 © lavaii? í=i fp sucessão cor·'} ácido clorídrico 1.N © á gua · 3©C3

U ·..· · .· λ 3. íOd·-.^{1 1} ! ‘3oL * © ©/d-pt · P 3.'33 P © 3 3. Cí U O ''©3 7.10030 3 ! ’i í 3. P ©* 7 O , 3.

r j—Ç: u t. 311 ci ~ 3 u I f o n i 1 — N — <’ 2—© t o x i c a r b ο *1 i 1 — 2 ,· 2—p © 17t a o © t x 1 © no—© t- x 1 ) — a w i — η© tft ; 0,64 <' 3 i s tema N2) 1.- pod© ser utilizado papa reacçôes r

por te i* i ores se» purificação adicional b ' 3, 7 5 g d e N - b u t a η o - s u 1 foni 3 - N - < 2 - e t o x i c a r b o n i 1 —

-2, 2-pentameti ieno-et-i 1 1-amina são dissolvidos em 30 mi de t-âtra-hiorofurano A solução é arrefecida por meio de um banho de sódio < S0% em óleo’) Depois de aquecimento até à t e m p e r a t u t a •c ianobi feni Io .

4-o r o m o m e t i .·. ·

I f I ambiente, são adicionados

A mistura é agitada durante 30 noras a temperatura ambiente e em seguida durante 4 horas a 60°C, e è concentrada dep*ois de ser deixada arrefecer. 0 resíduo é tornado eni éter diatílico. A fase etérea é extraída em sucessão com ácido clorídrico IN e água, seca e evaporada. A cromatografia flash do resíduo <300 g de gel de sílica; hexano/ét-er ter-buti 1-metí 1 ico = 4fl) dá origem á N-butano-sul f oni 3-N-f 2'-c ianobi. f eni 1,—4—i lrneti .1. )-N-< 2-eto.xi carboni 1 -2, 2-pentameti 1 eno-eti 1 )-amina na forma de uma resina amarela [Rf. : 0,46 <hexa.no/éter terc-buti1-rnetí1ico = 1 : 1 1 .

úMeeMMbergui»

Z.

1,3 g de M-nutano-su 1 feni 1 -n-í' 2-efcoxj carbon? ; -2.· 2-pentamet 11 eno-et·i 1)-N- C2' -< 1 H-tetrazo 1 - 5-i 1. )bi f eni 3. -4-.i 1 met x 1 3 ~smχ na são tomados em 50 ml de metano), /água < 1 ’ 1 '> A mistura é tratada com 5,0 g de hidróxido de sódio, aquecida ao refluxo durante 20 horas, arrefecida a.té è temperatura ambiente, diluída com água, e extraída utilizando acetato de etilo A fase aquosa é acidificada até pH 3 utilizando ácido clorídrico concentrado, saturado com MaC'1 , e extraído utilizando CH..,CI. As fases orgânicas combinadas são secas e evaporadas. A recristalizacão a. partir de èt-er dietílico/hexano dâ origem à N—but-ano-sulfoni 1 — w-( 2-carbox i — 2 ,· 2—pentameti leno—eti .1 '>~N—C2 ' 1H—tetrazol -5—i 1 ibifeni l. -4-i Imet-x 1 l-am:iia C.p f 123°0 í'decomposxcao .1

5'P-P.lç ⁷'?

De uma maneira análoga è. descri ta no Exemplo 77, é também possível preparar a N—buíano-sulfonxI —N—f£—etoxicarboni1-2-metilprop-í-i11-N-E2'-<lH-tetrazol-5-i1ibifeni3-4-xImeti13-amina <’p f . : 104°C).

De uma maneira análoga á descrita no Exemplo 78, é t a. m b é m p o s s i v e 1 p r e p a. r a r a N - t-u t a η o-su 1 f ο π i 3. - N - 2 - c a. r b o. x i - 2 -met· x lprop-1-i 1 1-N-C2' - <' 1H-tetrazol -5-i. I )bx feni 1 -4- i lmet x 1.1-am i na .J (p.f.! 137°C'j.

134

Exemp3 o 3

L £? U Γ» i -S t a. m b é m ρ o s s £ v e 1. p xicsrboni leti. 1 '>—N par t i n d o d o é s t e r maneira ana/oga. a descrita no cxempio 7/ .· e ePa i a i· a í3) — N—butano-su 1 f on i 1 —N — > 1. — ter c - bo to— l 2 ¹ — ( 1H— te t r azo 3 -5- i .1 > b i f en i 1-4-i 1 me til! -am i na , de terc—but-í lo do ácido ( 3)— 2—a.mi nopropanoi co .

•Pi* F2 nileti1i-N-C.2 tratados dura, h i drogénio em «ij J zc? T.-Ij! P -:z* sílica] CH,-.C 1 _./a c e t 40 : 40 : .20 : 4 ) dá o r i gem —N- C 2 ·' - ( 1H— te t r azo 3. -5 pó branco amorfo Cp f mg de (3 ) -N-butano-su3. f oni 1 -N-< 1 - c 1H- te t r azo 1 -5- i .1 ) b i f eni 3.-4 - i 1 me te 2-4 horas a u^cb com uma sojuç ácido acético glacial <1,9 W). r o.· m t? t o g n a. f i a f .? a. a η * o o r e s i o u o

-1 e r c - b u t o x i c a. r bo t i 1 .1—a m i na são

to de etiΙο/tolueno/ácido á C 3 ) - N - b u t a i i o -=u 1 f o n i 1 - W - (1 i 3 ) b i feni 3. -4-i 3. me t i 3.1 - am i na na °C (decomposição a 127°O!

f ó)' mico = arboxieti1)forme? de um

De uma maneira, análoga á e Lambem possível preparar a < 3 χι-2-meti lprop-1-i 3. 2-N-C2’ -( IH-tet -amima Cp f ; 103°C (decomposição) nato do éster de benzi 3 o do ácido descrita, nos Exemplos 77 e 37.· l-N-butano-sui foni .1 —N— ( 1-carborazol -5-3 .1 3b.ifeni3.-4-i 3 meti 13.1, par 11 ndo do Pⁱ — to 1 ueno sui f o ( 3 )-2-amino-3-meti 3 -buta.noi co .

Exemp1 '4 também —i1)-N (p.f.;

De uma maneira análoga â descrita no Exemplo 43, é possível preparar a (3')-N-< 1 -aminocarboni.1-2-meti lprop-1pentanoi 1-N-C.2 ¹ -( lH-tetrasol-5-i 1 >bi feni 1-4-i Imet-i .11-amina 137 a 1 7S°O .

κ •sei'! c·49^

Γ.-.Α t.

uma

4, •<4 Μ.·/ίΗ?ΓΟ POSS I ν·~ í. P ? “ «·?ρΛ »' -:d ι s i :=; i -tí- c 1 -dimet-i 1 am i no ca. rbon i 1 - 2-me.j.;.prop-l-j 1 >-N-pen tano i 3-N-C2'-(IH-tetrazol-5-i 3 Ibifenj 3-4-i 3metill-afftina ( p f ' 179 a ISO⁰'.':).

file* file* ΪΊ£τ )ⁿ ct c* Hd. I C*9ô c*. ÓSS C ΓΪ tc*. Ρ’Ο E.XÊ*fOp ] O *+ί“ί j é* também possível preparar ni. ) — prop- 3 — i 3 )— N-pentanoi 3.

' ) -N- ( 2-me t i .1 -1 -mo r f ο .1 i n-4- j ]. c a rbo'.2’ -··' lH-tetrazol-5-i 3 3b:i feni 3 -4-i 1 — me 11 1.1 a m i na C ρ f . : 1. ..30⁰1... · dec ompos .i ç ão ) 1 £·:.·. e-mp 3 o 33

De uma. maneira análoga â descrita no Exemplo 8, também possível preparar a ·:'8 )-N-( 2'-carboxibi f eni 1-4-i Imeti 1 )-N-( 1-carboxi -2-meti lprop-.1.-i. 1 )-N-pentanoi. 1-amina (p.f.: 66 <

63°C).

Ε,χ&πΐρ 1 o

De uma maneira análoga á descrita no Exemplo 16, é também possível preparar a. (S )—N—(1,2—dicarboxieti 1 N—pentanoi 1 — —N— £ 2^! — ' 1H— te trazo 1 —5 — 11 ) b í f eni 1 — 4 — i 1 met i 1.1—a mi na (p . f : 903 a

⁰ Γ' )

De uma maneira análoga á descrita t ambém pos s i v& 1 p r epa r a r a ( S ') -N — ( 1 - c a r box i — < 5-oxopent-í-en-S-i .1 N—E2' — ( 1H—tetrazol—5- i til3-amina (p.f : 103 a 109°O.

-met i. 1P rop-1 - i 3. > — N— )bí fenil-4-iImeRxemplo 91 uma manePa análoga as desc r i tas aqui - e 1 p r e ρ* a. r a. r ο c o m Ρ¹ o sí t.... s *q u s* ,, a* — antei· lomente, (3 1 -varbox i -3-feni 1 prop-1- i 1 3 -N-pentanoi 1-Ní2 ’-<lH-tetrezol-5-i. 1 )bi feni 1-4-i lmeti 1 3-ami na (p.f ; 124 a

125°C3;

•tet

N-i'2-Cic lo-bexi l-1 -hidroximeti 1-et· azo3.-5-i 3.3bi f eni 1 -4- i 1 meti. 3 3 -amina )-N-penta·. P*. f i o 6 a . í R— N - ( .1 -Met o x i c a rbon i 1 - 2—m e t i .1 ρ ι * o p — 1 — i .1 3 -N-pentai3-N-C2’~(ÍH-tetrazol-5-i1)bifeni3-4-ilmeti33-amina (p.f.: 77 a S°C) :

. ( 3'3-N-(2-Hidroxi-1 -meto.xi c a rbon i1 -et i 13-N-pentanoi 1-N-C2' -í. 1H-tetrazol-5-i 3. 3bi. feni 1-4-i lmeti. 1 3-amina;

N-Pen ta no i 1 -N- ( 1H- tet- r azo 1 -5- i 1 me t i 1 3 -N- E 2 ' - (1H-t,et,razol.-5-i 1 )bi feni. 1-4-i lmeti 3 3-amina;

“ o Ç ;·0 N-M-f ϊ -Carboxi-3-meti lbut-1 ~ι 1 )-N-pentanoi 1-N £2 ' - ( 1H—tetrazo 1 -5-i 1 3 bi f eni 1 -4- i 1 met i .1 3 -am i na (ρ . f 300⁰ C 3 ;

w-c l-Ca)-boxi-2-bidroxieti 1 3-N-pentanoi l-N-E.2'-( 1H t e t r a z: o 1. - 5 - i 3. 3 b i f e n i. 1 - 4 - i. 1 m eti ) 3 - a. m i n a.;

(83-N-(l-Carboxi-2-bidro.xieti 1 3-N-pentanoi 1-N-C2'· (1H- tetrazo 1 -5-i 1 3bi f eni 1 -4-i 1 met i .1 3-am ina.!

. ( 6 3-N-C2-Met-i 1-1-( 2-f eni 1 et i 1 aminocarboni 1 ?-prop-1 ~.i 1 3-N-pen ta no i 3.-N-E 2' -( 1H- tetrazol -5-i 1 3bi feni 1 -4- i lmet i 1 3-amina (p.f : 109 a 111°C);

. ( S)-N-<. 2-Benzi loxi-l-hidroximet i 1-eti .1 3-N-pentanoi 1-N-E2' -(lH-tetrazoI-5-i 1 3bi feni 1-4-i Imeti .1. j-amina;

15. (S3-N-(l-Carboxi-2-metilprop—1-i13-N-pentanoi1-N- E2 ' - ( 1H-tet razo 1 -5- i 1 3bi f en i 1 -4- i. 1 met i. ] 3-ami. na (p.f : 73 a

79° C 3

. <S)~N-( 1-Carboxi -2-meti lprop-1 ~i 1 ’>

•3' - ( i H— te traze 1 -5— i. 1 )b i. f eni .1 -4- i lmeti 1.1 -am i na ⁰ 0);

N-pentanoi1-N(S)-w-E.2-Meti 1· arbonil prop-1 — '· 1 1 — N—pentanoi 1 — W

4-tetra-t <1H-tetra

i. no i - l-i 1? 1 )bi feni·

- 4 i .1) í * e til) a m ι n a ' R f

CiÇt

10‘ ( 6 ) —N—( 2-Met i .1 -3 -piper i din-1 - i 1 rart i. 1 .'-N-pentanoi 1—Μ—C2' — ( 1H— tetrazol— 5— i 1 )bi feni 1 —p . f . : 100°C;

ilmeti11-amina

? ) carboni 1 — prop-3 — i 1 1—N-pentanoi 1— N— E2: ’ — ( lH-tetrezo) —5—i 1 )bi fe— >xl-4-ilmeti11-amina «p f : 1.22°C) ;

. N— <' 2-H i drox i. laet i 1-2—meti lprop-2-j 1 )-N-pentanoi 1-NC2' -( 1H-tetrazol-5-.i 1 Ibifeni 1-4-i lmeti 1 1-amina 'R_f ; (),45 = 4:3)),*

Μ-Etoxicarboni1-N-<2-etoxi carbonil-2-mot i1prop-1- i 1 )- N- E2 ' — (1H—tet razo 1 —5— i 1 ) bi f en i 1. —4- i 1. me t i 1 1 ( υΗ.-,ΟΙ.-,/ΟΉ.-,ΟΗ - 4:D) ;

arn i na

N-í2-Carboxi-2-metilprop-1-í1)-N-etoxicarboni1-N ~ E 2' -(1H-tetrazo 1. -5-i 1)bi feni 1 -4-i 1.meti. 1 1 -amina (CH.-,C1..,/CH.-,OH = 4:3.)).

ER

Exemplo 92

Comprimidos, contendo cada um 50 mg de composto activo, por exemplo CS)-N-( l-carboxi.-2-meti lprop-1-i 1. )-N-pentanoi 1 -N-C2' -(lH-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-ilmeti11-amina, podem ser preparados

>mo se segue!

Composxção (para 10 OOCi comprimidos ng red i ent·e a c t i vo

Lactose

Amido de ua t a ta

Ge 5 a t i na

T-, 1 ....

.' r». λ L ·...·

l.sτ.-eara to oe magnésio •ôilica (altamente dispersa) Etanol ου .· - J

o. o ingrediente activo é mistur itata a mistura uraeoef ? o a.

.í izanoo uma solução alcoólica da gelat ina e granulada por meio de um

Depois de secagem, são misturados o restante do amido de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica altamente dispersa e é comprimida de modo a obterem -se comprimidos de peso •,o mg, cada um, e de conteúdo em ingrediente activo de 50,0 mg, gua- *, se oese jadu , puoem ser f ornec i dos c om ranhuras de a j u s t a me n t m a i p r e c

Exemplc o ys r Qmpoe t-O

Comprimidos revestidos, contendo cada um activo, por exemplo csj-w-f 1-carboxi-2-met· i lprop-1-χ 1 )·

-N-pen tano i 1 -N- C 2 - 1H - te t, razo 1 -5- i .1 ) b i f en i .1 -4- i 1 me t i 3 1 -am i na , podem ser preparados como se segue:

- n n n-riírr·! τ ^c i < >rr» f>rTmaiiiúiaiMni~fÍlr>MTiHl «tfMMM

HM

/1 >q=2£JtZ (para 1 u00 coap r:

10;).õô o

Amido de milho

Talco

E s v e a r a t o o e c a . c i o Hi droxipropi1ma ti 1 celulose She) 1 ac

Agua

I S . 36 g , 1 .-, d ingrediente a eti. vo, a lactose e 40 g do amido de milho são misturados a humedecidos e granulados com uma pasta preparada a partir de .1-5 g de amido de mi lho s ègua (com aquecimento). Os grânulos são são a d i c i o) lados do amido de milho, o talco, o estearato de cálcio e misturados com os grânulos. A mistura é comprimida de modo a obterem-se comprimidos (peso! 280 mg) e estes sSo revestidos com uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e da shellac em diclorometano (peso f ina.1. do compr i m i do r e ves t i do ; 283 mg) .

Exemplo 84

C ο π p r i m i d o s e c o m p r .i m i d o s r e ves t i d o s c o»> t e n d o o u t r o composto da fórmula 7 ou seu sal. farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, por exemplo como em um dos Exemplos 1 a

31, podem ser também preparados de uma maneira análoga á. descrita nos Exemplos 92 e 93.

nwhra

Claims (2)

1. Reivindicações na qual R representa um radical hidrocarboneto aiifátic =ual i nsubs ti tu i d*;

   suost1 tu ido f .* a 1 *.* g e η i *.* *.. ? u i · .i * ..^Jm radical hidrocarboneto c i c 1 oa 1 ?. í é t-i co o-u arai i f át-i co ; •epresenta CO, SO..,, ou --0-0(=0)- estando o átomo de carbono do gí'υρo carboni1 o ligado átomo de azoto mostrado na f órmula I

   X .-i represen t a. uni r a d i c e. 1 mi. d r oca r bo n e to* a 1 i f á 11 c o 0i. va 1 en t e , o· qual está insubstituído ou substituído por hidroxilo, carboxilo, ϊλΓιι j. Pf¹?? } 3· d 3. ΓΊΟ um r a. d,. cal c 3 c 1 o a. 1 i f á t x c o* ou a r o* má 11 c o* ou se representa um radicai hidrocarboneto c i c loal i fát-ico divalent-e, sendo possível, reiativamente a um átomo de carbono do radical hidrocarbonet-o alifático, que este seja adicionalment-e ligado em ponte por meio de um radical hidrocarboneto alifático* divalent-e; c-representa uarboxi iu, o* qual , se desejado*, está esterificado ou amidado, amino substituído ou insubstituído, formilo, o qual, desejado, está acetalisado, 1H-tet-razo 1 -5-i lo, piridilo, m

   hidroxilo, o qual, se desejado, está eterifiçado, S(0.) -R onde m representa 0, 1 ou 2 e R representa hidrogénio* ou um radical hidrocarboneto* alifático, alcanoilo, sulfamoilo* insubsti tuído ou N-subs ti tuído ou PO H_o onde n representa 2 ou 3; X.., representa um hidrocarboneto alifático* divalente; R.-, representa carboxilo, 5-tetrazo.l í lo, S0._,H, ΡΟ.-,Η..,, ΡΟ.-,Η.., ou haloalqui 1 sul famoi .1 o,‘ e os aneis A e 8, independent-ement-e um do outro, estão substituídos ou i! ·-t u i d u s, iia f ϊ * o í a .7. v ϊ' e *. .· u ,·, a f o, * í o a de s a. 1 , c a r a c ter i. zado po r c ompreender :

   a) num composto da fórmula:

   u num seu sal , na o, representa um rad,cal que ρ invertido em R... , a conversão de 1’^ em R._,, ou b> a reaccão de um composto da. fórmula R,-X OH T.TJa'), de um seu derivado reactivo ou de um seu sal com um :omposto da fórmula.:

   R₂— x₂- nh- x₃ (inb) ou com um seu sal e, se desejado, a conversão de um composto I, obtenível, de acordo com o processo ou de outra maneira, na forma livre ou na forma de sal, em outro composto I, a separação de uma mistura de isómeros, obtenível de acordo com o processo, e o isolamento do isómero desejado e/ou a conversão de um composto livre I, obtenível de acordo com o processo, num sal ou a conversão de um sal de um composto I, obtenível de acordo com o processo, no composto livre I ou em outro sal.

   sal ’.^;V-.

   MáttvHh

   2-a . - prorssso de acordo com a roivindi cação 1 , caractes-izado se p j ,;p₅ ·,· ; p; Composto d-3 ίόΐ'Ρυύ? I, 75 s;.r_?. R representa um radica 1 hidrocarboneto alifático,· o qual está i nsubs 1i tu i do ou subs t i tu í do por ha 1 ogên i o ou hidi· o ' i 1. o . ou ur* radical hidrocarboneto c i c 1 oa 1 i f áti. co ou ar a 1 i f à t i c o ; X senta CO ou 30.-,; X._, representa um radical hidrocarboneto repr e— a 3 i. fático diva 1 ente, hid roxi1 o ou um s e) * t a u r* ϊ a d i c a i o quai está insubstituido ou substituído por radical c 1 c loal i. f ático ou aromático, ou reprehidrocarboneto cicloalifático divalente, sendo possível, relativamente a um «torno de carbono do radical hidro— carboneto alifático, que este seja adicionalmente ligado em ponte por meio de um radica 1 hidrocarboneto alifático dl. valente; R,., representa carboxilo, qual, se desejado, está esterificado cu amidado, amino substituido ou insubstituido, formilo.

   qual, se lese j adies tá acetalisado, hidroxilo, o qual _:;e desejado está eterificado, S(‘O) —R onde m representa ó.

   I ou •epresenta hidrogénio ou ur* radicai hidrocarboneto alifático.· alcanoilo, sulfamo5 lo i nsubst i tuido ο·υ N-sufosti. tuido ou PO H. onde n rspre! 1 2 senta 2 ou 3; X._, representa um hidrocarboneto alifático divalente; R.-, representa carboxi lo, 5-tetrazol i lo, 30.-,H.· ou ha 1 oa 1 qu 11 su 1 f amo 11 o ; e os anais A e £:. ·,. ndependent emente um do outro, estão substituídos ou insubsti. tuí dos; na forma livre ou na forma de sal

   3ã. - PiOcesso de acordo com a reivindicação 1, caracteri.za.do por se preparar um composto da fórmula í, na. qual. R representa um adical hidrocarboneto alifático, o qual está insubstituido ou substifui do por halogénio ou hidroxilo, ou um radical hidrocarboneto c i c loa.1 i f á.ti. co ou arai i f ático ; X reprea 1 i fásenta. CO ou 30.,,; t i c o d i v a 1 e n t e, h i. d r o x i 1 o o u u m senta carboxi1 o,

   X._, representa um radical hidrocarboneto o qual está insubstituido ou substituído por radica. 1 c i c 1 oal i f át i co ou aromático; R._, repreo qual, se desejado, está esterificado ou amino substi tu ido ou i. nsubsti tuído , formilo, qual.

   ha f.j=. ρ ί f i r Hn , p. ·;’ f! i — iVi R onde m representa 0 · 1 c>u 2. e P representa ·' * 1 ti P U‘r?·-1 ϊ i {j uro ‘•adical hidrocarboneto alifático, alcanoilo,

   senta 2' ou 3; X._, representa -CH._,-; R.., representa carboxilo, •P — t e t.· r a z o 1 i. .1 o, 3 0H , Ηυ,-,Η,-,, RíJ._,H.., ou haioal qui 1 sul. famoi j o,¹ e os aneis A e õ, indepe ndentemente um do outro, estão substituídos ou ·. ‘ isuos t .i. Lu -í. dos na forma livre ou na forma de sal

   J-S . - Pr o cesso de acordo com a reivindicação .1. , carac- terizado por se pr eparar um composto da fórmula 1 , na qual R^ P cz.·}—' P »“, zo bzl P t.· õ?í ·*i » q»7 1 «”*» inferior, alquenilo inferior, alquinilo

   P 7. 3 < ί Λ P» t cr: Γ 7 U P Π 7 Ο P O 7. £·· .1 qu 7 7 O 7. Pí f t? P 7. O P , ” -3. 7. qUcr?P 7 .1 P* 7. P f ír 7 P« P C«U -a 1 quiiulo i nfei· i or _} r i c .1 oa 1 qu i 10: cicloalqueni lo, t'eni . -slqui lo

   X, representa CO ou -•U..J representa alquileno ou aiquilxdsno, p.3 ou <5 I '5 : · •'•□U r—. z— 4· ti·,. í Z—· | i | i >·-. 4· ·, 4· · · -i . -4 . z— ,-·. . « l i~-. * ,··4 5 . . 1 . , F.·, «-··-·.». -· '..z· i. »..j có .••j· -djUi-·:? L· .t ·..· U j. U ·..· d ,ι · ·.».··· ·.. t ·...· _; ’.ϊ!·ι 3 d 7 C â 7 t 7 C ] 05.1 qu 7 7 o ou cicloalquenilo, um radical fenilo ou um

   qua t r o b e t e r o a t. <·> s idênticos ou diferentes, onde os radicais && ^l.. X C 1 I C ·...·—? , í-^:i~· P z?«?U !. a. d o , estão i n subst i tu í dos ou substituídos por 5*. P 7 3 , O esta 1 1 vre ou ester i i i caco por mexo de um álcool, p qup»l é derivado de alquilo inferior, feni1-alquilo inferior, alqueni1 o inferior, alquinilo inferior ou alcoxi .7. nf er i or-'* lqui lo .i nferior- -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, catrosnioj .1 o no qual o grupo amino está insubstituído ou

   - a 1 qu i n i 1 o i. n f e r i o r ou di-substi. tuído por alquileno inferior- ou a 1qu11eno u) f e > io) · -oxi-alquileno inferior, formilo, di-alcoxi

   η»—n neaaafdMBaMCBF

   - 145 -

   inferior-metiJo ou oxi .-alqui 1 eno inferior-oxisteti )eno , R._ repre— senta carboxilo, 0 qual está livre ou esterificado poi r meio de um álcool, 0 qual é derivado de alquilo inferior, ib; 9ΠΪ1-aiguilo inferior.. alquenilo inferior, a Iquinilo inferior OU 1 C OX 7

   i'?íOno—sutoíi tuido ou, xndepsndentep'iei·te up) oo outro,· d í-subs tϊ- t u 1 du pr r 0.1 qu .i 1 o j. π t* o r ? o r _: s j. quoό ? j o 7. πτ o r .7 o r .· o..? qu ». n i 1 o i n t e— * ·· '···*^f : Γ ·.« ) f 1 1 — ••c· 1 U 2 1 ».j 2 · 7 f O 1 * 7. ; Γ ^;.zr) 11 1 — -·.”» 2 q ·„-··? 17 2 7.'· · 7 f ' 7. O ί • ou feml- -alquinilo inferior ou di ,-subst i. tuido por alquileno ii tferior- ou alquileno inferior—oxí-siquí1eno inferior; quino, no - □uai o grupo ammo esr.b insubstituido ou mono-substituido ou, in ι o eρendente— JViiante um do 1.11.; >: d 1 “U b ~ i i f - J ; o;j · 1 r; f ρ) ·, a 1 quem lo .· n t e r : c- r , a 1 qu i. n i 1 ~.· i nfer i or · f en i 1 —a. 1 qu i 1 ο ι. nferi ur feni1-al- quem lo infei-ior ou fenil-alquinil·:· infer ior ou dx- -subst itu i do por alquileno inferior- ou alquileno inferior-o? <i-alqui leno inferwr; alcanoi? inferior-, feni1-alcanoil inferior- benzoil-.

   inferior, fenoxi, S<0;> -R onde m representa O. 1 ου 2 e R repre m

   e!) t H i drngén ϊ o ,· alquilo inferior, alqueniío í.nfierioí j . ·; ,-,4-^,.-^4 -s i z- -s , i „ 4 ... ι 4 4 : ... _____ ' ou alqui-

   o interior; alcanoi. lo interior.· suJ fasioi ;o, no quai o

   amino está insubstituido ου mono—substituido ou, ji idependente- mente um do outro, di-substi. tuido por alquilo inferios ', alquenilo inferior, alquinilo inferior, feni1-alquilo inferior. , feni.l-al- quen.ilo inferior ou feni l.-al.quini lo inferior ou di- -subs t i tu i. do

   por alquileno inferior- ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior, ou representa PO H._, onde n representa 2 ou 3; X._,

   11 d, representa -CH._,-; R._, representa carboxilo, 5-tetrazolilo, S'0_oH, PO..,H._, ,· PO...,H._, ou halo-alqui. 1 inf er ior-sul faetoi lo ; onde os radicais fheterolarowáticos, incluindo os aneis A e 5', estão, independentemente uns dos outros, em cada caso, insubsti. tu idos ou

   MMMM substituídos por um ou atais substi. tuintes selecr io”²·-¹·^ do grupu gu© cuatprsends taiogênio, hidrox ·. lo, ai a 1 guen i 1 ox i. i. n f e r i o r .· ou a 5. gu i. 1 o dos a partir inf©r ior, a .1. guen .·. i o x nferi or , a 1 gu i n i 1 o i n f e r inferior, i.nferior, a 1 g o © 11 i 1 o —alquinilo inferior, alqueniloxi inferior-alqui.lo a 1 guen 11 o i n f © t* i >... r © a 1 gu ι η x 1 o i n f © r i. o t *, os quais estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio ou hidroxito; na forma livre ou na forma da sai alcoxi inferior-alquilo inferir,

   5â. - Processo de acordo com a reivindicarão 1. , caracteri.2ado por s© preparar um composto da. fórmula 1 , na qual X._, representa alquileno ou alguilideno, os quais estão insubstituídos ou substituídos por hidroxilo, um radical cicloalquilo ou ncloalquenilo, um radical fenilo ou um radical teteroaromático monocíc1ico_: de 5 ou 6 membros, tendo atè quatro teteroátomos idênticos ou diferentes, sendo possível, relativamente a um átomo d© C do alquileno ou do alguilideno, gu© este seja ligado em te i o de alquileno C._—C.- e os radicais ci c os, ρ or seu lado, estão insubstituidos ou substituídos por carbc es C j 11 v r© ou ©s t©r i f i c ado* po r m© i o de ^:um á x c oc o gua. 1 gua 1 ê der i vado de a. 1 gu i . nferior, feni1-algui1 o inferior , alquinilo inferior ou alcoxi inf >r ι.or-a i

   -a 1guen i1 o i nferi ou —alguinilo inferior, carbantoilo no qual o grupo amino está insubsti tu ido. ou mono—substi tui do ou, independentemente um do. outro, di -substi tu ido por alquilo inferior, alguenilo inferior, alguinilo inferior, fenil-alguilo inferior, f eni. 1-algueni. lo inferior ou feni1-alguiniJo inferior ou di-subst· i tu í do por a 1 gui 1 eno inferi or- ou algui 1 ©no i nf er i o r-ox i -a 1 gui 1 eno i n f e r i. or , f or m i 1 o , d i. -a 1 c ox i i nf e r i o r -me t i 1 o ou ox i -a 1 gu i. leno .inf er ior-o.ximeti leno , ou X._, representa c ic loalgui leno X._, representa alguileno inferior ou alguilideno inferior; e as variáveis Xj, Rp R._, e R._, têm os si gni f i cados indicados imediatamente atrás os radicais (heteroiaromáticos, incluindo os

   i.7? ,· j— OCsfirfl) forma VU ser sui t ΟΓΓύΛ Gl?

   ·:. · ? — a 1 qu i 1 eno·· i. nf sr 7 or~ O7< 7. met 7 } eno · 8.-. representa carboxilo, alcoxi inferior-.· feni3—a3coxi inferior—, alqueni. loxi inferior ou aicoxi inferior-alcoxi inferior — carboni1 o, carbaswilo no qual o grupo amino está i. nsubs ti tuido ou mono-substituido ou, independentemente um do outro, di-substituido por alquilo infferior ou feni1-alqui3 o inferior, feniI-alqueni.3 o inferior ou di-substituído por alquileno inferior, o qual pode facultativamente ser condensado em dois átomos de carbono adjacentes com um anel de benzeno, ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; amino, no qual o grupo arníno está, insubsti t uido ou mono-substi t uido ou, independentemente um do outro, di-substituido por alquilo inferior ou f eni 1-alqui. 3 o inferior, feni. 1-alqueni lo inferior ou «rmmt

   0 7 -suhst.7 f.U o.do alqu?leno 7.nfer?or o;j s.iqru/eno -aj.quUeno .*.' ? f e r ·. · ..· r , 11_. i. n·_ 7. «. ·. - * fe * ’ ·' o r .· · , 71 . a .ϊ c o lo 7. ’ ’ í f e— --G. Π' 1 ηο _; τ o ; mi lo, di-alco?·/?. inferior-meti Io,· oxi-alquiieno infe— ileno, 'H-f-etrazol-5-770, P7r’di7o_; hidrox.lo; alcoxi inferior, < enil-alco.xi inferior, fenoxi , 5<0) -R onde m repre- senta u , 1. ou 2 e R representa alquilo inferior; alcanoilo ulf amoiiO; no qual 0 grupo amino está insutstituído ou mono-subst? tuído ou, independenteraente um do outro, b7-substi- tu ido por Ô 1 qu 11.0 7. 1 ♦ © 7 j ·.-. ·, feni1 —aIquilo i. nf eri. or ; RO Η._₍ onde n represent •a 2 ou 3; X.-., representa met? leno; R._, representa c a r h ο χ i o . •5-tetrazo? i lo, 50.-,Η, PO._,H_,, P0...,Hou halo-alqui.1. · nfer or-su ilfamoi lo; onde os radicais < he te ro '>ar omá t ? c os in- cluindo os aneis A e 8, estão, independentemente uns dos outros, 0 , insubstituídos ou adirionalmente substituídos por

   um ου mais substi t-uintes seleccionados a partir do grupo que compreende halogénio, hidroxilo., alcoxi inferior, e alquilo

   cada caso,, insubstituídos ou substituídos por halogénio ou didroxilo; ΐ iGi t O t¹Γ·.¹ Z .1 ,1 V )' £ OU 1 15 f O 1' ·)·£ il*£ G t*S 1 , ter i z a d 0 ρ o 2·. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracr se preparar um composto da fórmula I , na qual Rj representa alquilo inferior, alquenilo inferior, halo-alquilo ·. · 1 f •z¹)' A Ο ϊ¹ · 5 u - a 1 q u eni .10 i»1 f e r i 0 r , h i d 1 · 0 x i - a 1 q u i 10 x > ? f e ? i 0 r , c i c 1 oa. 1. qu i 3. O 'ZÍt? <· G» / Frterfit? Γ 05 OU f G?Π Í 1 “”0?. 3. qu 3 j O A Π f £ Γ 3 Ο Γ J X representa CO ou SCk; X. representa. alqui3eno C -C, - ou a.lqui2 1 l O I ide no C·^ -C , os quais estão insubstituídos ou substituídos por hidro.xi lo, um radical cxcloalquilo de 3 a 7 membros, cicloa 1 que— nilo de 3 a 7 membros, feni lo, pi.rroli.3o, pi razol i. lo, imidazo— l 1 1 o _: í. ρ χ /¾ z olilo, tetrazolilo, furiio, tienilo ou piridilo, os quais, por seu lado, podem estar insubsti. tuídos ou adi c ional mente

   fenil-akccxi inferior-carbonilo, carbamoilo no qua) o grupo amino está insubstituído ou mono-substituído ou, rndependentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou feni3-alqui3 o inferior; formilc, di-alcoxi inferior-met-ilo ou oxi-aiqui leno ·· n f e r 7. ·...· r—ox 3! o e τ· ? i e n ·. ·, R .~._t r e p r e s e n ta c a r o o x: 3 .· o , a 3 c ο x 1 ?. n ferior—, feni l-alcoxi inferior-, alqueni loxi. inferior- ou alcoxi infe— rior-alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substi. tuído por alqui 3. o inferior ou f eni 1-alqui 1 o inferi or-ox i. — a 3. qui 1 eno i nf er i. or «ΙΓΟ .1 Πϋ i ;ual o grupo amino insubsti tuído ou mono-substi tuído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou f eni 3 -a 3. qui 3o inferior ou di-substituído por alqui.leno inferior- ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; alcanoil inferior-, fenil-alcanoil inferior-, benzoil-, alcano infsr ior-sul f oni 1- ou benzenod i -a 1 c ox i infe r i. o r-me t i 3 o , ox i -a 1 qui hidroxilo, alcoxi inferior, fenil>». Li ί — R onoe m representa Ό, .? ou 2 e R fl;

   representa alquilo inferior; alcanoilo inferior, sulfamoilo, no qual o grupo amino está insubstituido ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou feni 1-alquilo inferior; ou P£3 l·

   8; X.., representa meti leno; R.-., representa

   - sul f o n i. 1 - a m i. η o, f o r m i 1 o ,

   1 eno x πf er 3. o r—ox .1 n>et ϊ 1 eno ,· -a 1 c ox i i. n f e r o r , f enox 1 , compreende balogénio, hidroxilo, alcoxi cada caso, hidro.xi lo;

   3 a forma livre ou 13a forma de sal

   onda n rep senta 2 ou 1 c a. r b 0 '< .3 10 5-tetrazo- iferi or-sul 44 l CS. moi lo,‘ onde os anais A •Ξ* £·', estão, mente subs ti tuídos por partir d Í.J Ή«' í-^! O A U G i n f e r i. 0 r ) e alquilo 1.J }' ; ’-J 5? ’—J LJ cí I 55 ss tã0, em dos por ha 1ogénio ou ia 1

   .1.,. .. η·-, .f—>—if

   1 P.f) — • O CC¹ <3. C O P LtO C O Pi <?. P e 3. V a n**..' a C £?. Ç c*.O .-f Ti f '·>

   c a rac7 . nA 1 X ~

   O S q U S ΓΞ estã O •-^j-vλαΣ<·λqí.> pop ·5·“ p p e ρ ο. ρ <·λ p ir p p í=í s e n t s. h x q u 3 j e ΐ“ϊ i nsubsti. tuídos ou substituídos por hidroxi lo, um radical cicloalquilo de 3 a 7 membros, ciclcalquenilo de 3 a 7 membros, ôrríjij x λ

   C^-Cp.., ou alqui li.deno C.\ •enijo, pi ilo, pi. r azo li. lo, imi dazol i lo, tr zoi 3. j.o, zοI i 1 o,· furi 1 o, tieni 1 o ou qUct 1 S ;

   tetralado , podem estar insubsti tui dos ou a.d 1 c i onal mente suost-x tuídos por carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, fenil-alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo no qual o grupo awino está insubstituído ou mono-substituído ou, independentemente um oo outro.

   íi-substituído, por alquilo inferior ou feni 1-alqui lo inferior; formil.o, dx-a1coxi inferior-metilo ou por oxi-alquileno nf er wr-oxime,..*nde o á tome* ce o do* a. j. qui .- uno* ou alqu? 1 i oeno* estar ligado em ponte c i c 1 oa 1 qu i 1 eno C.

   X...

   n f fcí P í ^!.J 1 ‘ tz* “·$ 13 V 3*. V X ολ V ·3* í S ΐ nd i c íidos i. media tament*

   X Π*Γ .· U J. ΠΟΟ OS 5Γιθ ? s dbf cH 2 qU I ISHO X.·P·,- ? OU Ρ i?P P&SO17 t«i representa alqui]eno ou alqui1i deno , , R.., e têro os oesoos sisniçados

   8 podem ser substituídos como indicado x · · · - d i a. to e f 71 a. t- p a ^:·?· · x a f o *' nx a 1 i vi sal ga

   Processo de acordo com a reivindicação .1 , caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, na qual as

   P..., têm os significados em cada anter ior··. I ,-i- . 7 l no inferior, os quais estão insubstituídos ou substituídos por hidroxilo, um radical c i. c l.oalqui 1 o de 3 a 7 membros, fenilo ou imidazolilo e P._, representa carboxilo, alcoxi inferior-, fenil-alco.xi inferior- ou alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo o qual está insubstituído ou mono-substituído ou, independentemente um do outro, di-substituído por alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior, amino, alcanoil inferior-, feni1-a 1canoi1 inferior- ou alcano inferior-sulfoni1-, hidroxilo,

   IMO* inemanMKMBH alcoxi inferior, f eni 1 -al coxi inferior ou fenoxi; X.., representa -CH..,-.: onde os radicais (heterolarcmàticOs, incluindo os anéis A

   u m, e s t ã o ,· e m c a da caso, insubstituidos ou substituíd- Ub? '-ji ou ma3s substitui ntes seleccionsdos a partir do grupo· que com p r e e n d e b a 1 o g é n i o ,· t r i f 1 uo r o me t i 1 o , b i drox i 1 o , a 1 c ox i inferio r alquilo inferior, hidroxi-alqui lo inferior ou alcoxi inferi o r -alquilo inferior r na forma 1ivre ou na forma de sal.

   de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, na qual X._, representa alquileno inferior ou alquilideno inferior., os quais estão insubsti tu idos ou substituídos por hidroxilo,· um radical cicloalquilo de 3 a 7 membros, cidoalquenilo de 3 a 7 membros, fenilo ou imidazolilo, ondo o átomo de C do alquileno inferior ou alquilideno inferior pode estar ligado· em ponte por meio· de alquileno ou X variáveis , X..,, R , i m e d i a t a m e n t e a t r á s e i nd i c ado i med i a ta rnente representa c ic loalqui .leno 3.-.-3^,¹ e as R-, e R.-, têm os significados ' indicados os aneis A e 3 podem ser substituídos como atrás.: na forma livre ou na forma de sal.

   llsi. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula (Ia), na qual as variáveis R , X cada caso indicados atrás e como indicado imediatamente sa 1

   X..,, R.-, e R.-, têm os significados em os aneis A e B podem ser substituídos atrás,¹ na forma livre ou na forma de

   MM

   X2sb - Processo de acordo com a reivindicação 1, raract-erizado por se preparar um composto da fórmula I, na qual X-, •'epresenta alquileno inferior ou alquilideno inferior, os quais estão insubstituídos ou subs t· i t-u idos por hidroxilo, um radical cjcloalquilo de 3 a 7 membros, onde o átomo de C do al.qui leno inferior ou alquilideno inferior pode estar ligado· em ponte por meio de alquileno , em particular alquileno C -C_, ou na / r. A S —[U<c· } Λ í t.^:f-¹ P 931Π t.·d C ?. C 1 O9. .1 qbl 3 .» 0? i“!O (..·, 9? 9.9 V9. P ? â Vê 3. 9 Pv .

   x_r têm os signi fi cados

   9 9 O J. nÚ3 C9.dC?9 9. t.· P 9.9 9‘ ί'.υ?ΐ9 Λ í-j 9: poíjjaro <919·»' subs tí tu ido 9 corno indicsu .iM:5dx9t9Mente :»r>;

   pop se ppepaP9P upí composto d9 9. L-ui q^UpO 03 tOPPíUJ 9. :

   csrac4 Lií 9. X — (CH₂)H Ç

   K^CH2)— r

   (Ib) na qual p representa ó ou 1, q representa 1 e r representa ou 1 3 1 a 3 e q e r representam em ca.da caso OJ *“i f e ·* .i o i* ou feni 1 o·, o·s quais es tão nsuou substituídos por hidroxi. lo, cic loal quilo de 3 a 7 Ldazolilo e representa, hidrogénio ou

   < “'-η l~!9. q U 9 1 ρ- r e r r e s e¹ y , o PP>99 enta alqui 1· 4 bati t uído S O u S U O S 11 membr 05 : feni1 o ou a. Igu i J 9 Í nfer i o r ; R._, boni 1 o, f eni 1.-alcoxi i n f e r i o r - carbon3 lo, i n f er i O 1 ·, fenoxi, am

   int erio r feni. 1 -al coxi inierior-amino ou alcano inferior-sulfonil-amino; e as variáveis e R. têm signi f .içados em cada caso anteriormente indicados.: onde os radicais < hetero')aromá.ti cos , iciui ndo os : + ί f.t ί H po r ha 1 ogè n i o , t r i f 3 uo r orne t i. I o , h í d r ox i 1 o , a ] c ο χ i i n feri o r , alquilo inferior ou hidroxi—a 1qui1o inferior; na forma livre ou nd forma de sal.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 , carácter izado por se preparar um composto da fórmula qua 1 ipresenta 0 ou 1 representa um grupo da fórmula Tb., na representa lei- represent-a 0 ou 1 ou na qual p representa 1 a 8 e q e r representam em cada caso 0; X representa alquilo inferior ou fenilo, os quais estão insubstituídos ou substituídos por

   Λ *^·· hidroxilo,· cic loalqui lo de 3 a 7 membros, fenilo ou X.. representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou i ί...· e em nc representam alqui leno C_-C._ .

   em pa r 11 c u 1 a r a. 1. qu i 1 eio C -C,., ou X.,., representa c i c loalqui. 1 eno C..-C-., em particular cidoalquileno C -C..; P._, representa, carboxilo, alcoxi inferioralcoxx inferiorinferior, feni 3.-carboni lo, feni 1—al co.xi inf erior — carboni lo,

   - a 1 c o x i. i n f e r ί o r — c a r b o n i. 1 >o, h i d r o x i 1 o, a 1 c o x i —alco.x.i inferior, fenoxi, amino, aicanoil inferior-amino, fenil-alcanoil inferior-amino ou alca.no inferior-sulfoni1-amino; e as variáveis P^ , X, e R._, têm os signifiçados em cada caso anteriormen te indi cados; os aneis A e 8, onde os radicais fheterolaromáticos, incluindo estão, em cada caso, insubstituídos ou substirifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou hidroxi-alqui1 o inferior; na forma livre ou na forma de sal

   15:5. — Processo de acordo com a reivindicação .1, carácter izado por se preparar um composto da fórmula Ia, na qual R epresenta alquilo inferior, em particular alquilo C -C ou alquenilo inferior, em particular alquenilo C. -C·' ; X.

   5' representa

   3 5 1

   CO ou também 80.-,; X._, representa um grupo da fórmula Ib, na qual p e r representam 0 ou 1 e q represent ΐ nrer' ·..»r em per t1 c u j ar a 3. qu i ^; o (.... o , ou substituído por :orno cxclo-hexilko, ou por fenilo ou irr r e p r e s e n t a a. 1 q u i. 1 o está insubsLituído idroxi .· o, c i c i oa 1 qu i 3 o oe .· a z memoros .· La 3 estão '4 , '!

   X_q , em a 1 qu i 3 eno C _A ~C_!. , insubsti tuídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo, ta 3. como 4-in»idazol i lo, ou representa fenilo; X_c representa hidrogénio ou alquilo inferior, ta3 corno alqui 3 o C\-C , ou

   1 4 conjunto, representam alqui 3 en o C-.-C.. , ta 3 corno 2 fc.' ou X._, representa cidoalqui3eno C.-.,-C_,, tal como cicloalgui leno Cc-Cp, tal como .1,4-c iclo-hexi 3 eno; R._, representa carboxilo, a 3 c o x i i n f e r i o r - c a rboni 3. o, t a 1 c o m o f e n i 1 - a 3 c o x i inf e r i. o r-c a r b o n i 3. o , t a 3.

   -c a r b o n i 3 o , a 3 c o x i i. n f e r i o r - a. 1 c o x i.

   alcoxi C_ — C_ — ca rboni 3o, k’ o como feni 3 -alcoxi ^-C i n f e r j o r - c a r b ο π i i o alcoxi C ,-õ ,-alcox i C..,-C_c-carboni lo, hidroxilo ou alcoxi inferior, tal como alcoxi Cj-C^; R.., representa carboxilo ou 5-tetrazolilo; onde os radicais <'hetero)aromáti cos, incluindo os anéis A e 8, estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por halogénio, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou hi droxi.-alqui lo inferior; na forma livre ou na forma de ;al

   161. — Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto da fórmula la, na qual R ou representa alquilo inferior, em particular alquilo C.-.-Cj., alquenilo inferi, or, em particular alquenilo C._,-C_cJ X, representa CO ou também S0._,; X.., representa um grupo da fórmula 1b, na qual p

   -d e r representam O ou 1 e q representa 1; X. representa alquilo 4 inferior, em particular alquilo Cj-C^, o qual está insubstituído ou substituído por hidroxilo, cidoalquilo de 3 a 7 membros, tal como c i c lo-hexi lo, ou por fenilo ou imidazolilo, os quais est-ão insubstituídos ou substituídos por halogénio ou hidroxilo, tal como 4-imidazolilo, ou representa fenilo; Xç. representa hidrogénio ou alquilo inferior, tal como alquilo Cj-C^,¹

   R..

   representa

   a rboxi lo, alcoxi inferior-carbonilo, tal conto alcoxi C... -C.. — carínil-alcoxi inferior-carbonilo

   !.i. c orne·< i. C ,-c , ~x. a rbon i 1 o_; alcoxi inferior-alcoxi i nf er ior—carboni 1 o, tal conto alcoxi Cd-C ,-alcoxi C..,-C_r-carbonilo, bidroxilo ou alcoxi inferior, tal coro alcoxi C,-C₄,’ R._, representa carboxilo ou

   5-tetrazolilo; onde os radicais fbetero)aroRáticos, incluindo os sneis A e B, estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos :-or balogén:

   t r i f .1 uorome t i 1 o , • i droxi 1 o .

   alquilo inferior ou hi droxi -a 3. qui 1 o inferior,’ na foro; na forma de sai t7s! — Processo de acordo cor a reivindicação 1 terizado por se preparar uni composto da fórmula Ta, na o p r e s e n i.· a a. .> q u i .· o n f e r 7 o r , e m ρ a r r-1 c u 7 a r a 1 q u 7 .· o i ...

   arac· i a rio é m a. 1 ;ni 1 inferior, em particular alquenilo '1.

   ou v

   apresenta CO ou também representa um grupo da fórmula

   Tb, na qual p representa. 1-S e q e r representam 0 ,' R.-, representa hi d r ox i1 o, a 1c ox i i nferi or j. nrer ι or , ta 1 c omo tal c omo a 3c oxi C₁-C fenil-aJcoxi C^-C^ feni J.-al coxi.

   a i c ano 7 . nf erior-amino, tal como alcanoil Cj-C^-amino, f eni. 3-al canoi 3. infe>.m i no, .1 c omo i nf e r i o r -su 1 f on i J am i no , senta carboxilo ou, em feni 1-aica.noi 1 C\-C„-arnino, ou alcano tal como alcano C.-C.-amino: R. repre1 — primeiro lugar, 5-tetrazol73 o; onde os radicais <' h e t e t · o lar o m á t i c o«

   i. n c 1 u i n d o o s an a i s e R, estão, em cada caso, insubstituídos ou substituídos por balogènio, f 1 uo t · orne tilo, h i d r o.x ι1 o, aicοχι inferior, alquilo inferior ou ί i drox i —a 1 qu i 1 o inferior; na forma livre ou na forma, de sal r,er

   ISâ. — Processo de acordo co se preparar um composto da fórmula m a reivindicação 1, caracT a , na qua 1 R

   Sfi 'apresenta alquilo 0..,-6,-, ou em segundo lugar alquenilo C._z-C^‘, X ; X._, representa um grupo da fórmula representa CO ou também Tb, na qual per representam, independentement.

   ou 1 qu 1 0* t ou ;m;c q r£prêasnta 1 ; λ rçpresçnt a axqui io ( _s u , szo.1 i1“Slqui

   -' !. q '·. 4 j u , .... r e ρ r cStíii t a η ι o r *.* ga n 5 ο o u a .1.3 u ?. — em conjunto, rspressntam tetramet? leno* o*u também pentarmat i 1 eno . í·*'.., rsprssanta c a rboxi lo*, alcoxi C.,—C_c—cat*— boni lo, ou também fenil-alcoxi C^C^-carbonilo,’ R... representa carboxilo ou, em particular, 5-tetrazolilo; na f crina .livre ou na fornia de sal .

   13¾. - Processo ds acordo com a reivindicação .1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula Ja, na qual R representa alquilo ou em segundo lugar alquenilo C,.,-C. X representa CO ou também SO...; X.., representa um grupo da fórmula.

   Tt*., na qual p e r representam.· em cada. raso,0 ou .1 e q representa

   Ι, X, representa alquilo C -C , hidroxi-alquilo C -C , cicloal3. 4 3 4

   C ,_; f enil-a 1quiIo C,-C, ou imidezo1i1-a1^A 1 4 qui 1 C.--C'-,~alqui lo C, -C „, o / 1 4 quilo _Cj C₄;

   f *.„* p m a livre ou na f o i

   X_c representa hidrogénio; R._, representa carboxilo ou r e ρ i · e s e n t a car b o >: i 1 o o u 5 -1 e t r a z o 1 i 1 o ; de sa 1

   20è. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto* da fórmula la.· na qual R^ representa alquilo 0..,-0^; X^ representa CO; X... representa um grupo da fórmula Jb, na qual q e r representam O e p representa. 1 a 3, em particular 2, ou na qual p e q representam 1 e r representa 0; X^ representa alquilo Cj-C^; Χ_ς representa hidrogénio ou alquilo C',-C ; R.., representa carboxilo ou a.lcoxi C.-,-C_c-carboni lo;

   ) 1 ** - o

   R., representa carboxilo ou 5-tetrazolilo; na forma livre ou na forma de sal.

   21.¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparai' um composto da fórmula Ja, na qual R^ representa alquilo C..-C2 X, representa CO; X., representa um 3 b 1 2 '3 Ρ Ρ¹ d c*. ’ Ó Ρ Γ0 U J θ I H ; Π E q U E 1 Ρ Ρ E p E¹ SB E Π *fc- E

   í) !'Sp ) 1 ,- X

   E Ρ¹ Ρ E 3 E Π t· E. E p Ρ E 3 E Π t· E

   .....1 '4' ' 5 em conjunto, apresentam

   Á *4· *-+ O tetrametileno ou pent-ametileno; R._, representa carboxilo ou alcoxi C.^-Cg.-carboni lo,' R._, representa 5-tetrazol i l o! na forma livre ou na forma de sal.

   Hidrogénio ou alquilo C ™C; ou X e X_c 1 -4· *+ -_.·

   22s! — Processo de acordo com a reivindicação + ,-, ,-(=1 ÍArmiI ter irado por se preparar representa alquilo C...,-C_c ; X grupo da fórmula Ib, na qual, p representa 0 ou o e q representa l; X e X_c, t i .1 eno ou também pen tamet i 1 eno;

   um composto da rmu.i a

   X..

   e, n=*. qua 3. R epresenta um Λ E E Ρ Ρ í^:P P c?S£?Π tâ t-E t- P EfP;E“ 'epresenta carboxilo ou alcoxi C._,-C_c-carboni 3 o J R..., 3 3 re uu na f orma oe* a a 3. .

   T.-E Ρ X ZEuO POP

   24â representa

   Processo de acordo com a reivindicação .1 , caracquE. 1 p Γ E Ρ E. Ρ E P U Π'Ι C Ο <Ύ* Ρ Ο 3 t.· Ο Ό E t ó Ρ ΡΊ U I E epresenta alquilo representa CO; X..,

   I b, na qua i. ρ e r represe ntam 0 ou 1 e q repre- isenta alqui 1 o C —C ' X 1 -4' 5 representa hidr ogénio; box i .1 o ou a 1 c ox i C.-,-C,_-c a rboniloj R rep resenta i forma livre ou na forma de sa 1 Processo de acor do com a r e * v x nd i c a. ç a. o .i .- carac- preparar a (S>- N - ( 1 - c a r b o x i e t i l i - N - p e n t a no il-Ν'- -5- i 1. ) b j. f en i 1 -4- i 3. me ti 3.1- amina ou um seu sa 1 . Processo de acor do c om a r e i v i nd i c a ç % o 1 , carac-

   terizado por se preparar a CSl-N-f 1-carboxi -2-meti . lprop-l-i 1. >-N-pentanoi 1-N-C2' -( J.H-tetrazol-5-i 1 Ibi feni 1-4-i Imet-i 11-amina ou um seu sal.

   carac26â . - Processo de acordo* con a reivindicação .1 , terízado por se preparar a N-<'2-bidroxietil3-N-pentanoil-N-C2'-(IH-tetrazol-S-i. 3.3bi feni 1-4-i Imeti 3 3-amina ou um seu sal.

   27â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(2-etoxi.carboni 1-2,2-tetrameti Jeno-eti 1 3-N-pentanoi 1-N-C2' - < 1H-tetrazol-5-i .13bi feni l-4-i lmet·111-amina ou um seu sal.

   2Sâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparai' a N—(2—carboxi —2,2—tetrameti 3 eno—eti. 1 3 — -N-pentanoi 1-N-C2' tH-tetrazol-5-i 1 3bi feni 1-4-i Imeti 1 1-amina ou um seu sa. 3. .

   29à. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a. N-< 2-etoxi carboni 1-2-eti 3 but-l-i. 3. 3-N-pent-anoi 1-N-C2' -< IH-tetrazol-S-i 1 3bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sa. 3. .

   30s>. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(2-etoxicarboni1-2-metilprop-1-i13-N-pentanoi 1-N-C2'-< lH-tetrazol-5-i .1 3bi feni l-4-i Imeti .11-amina ou um seu sa1.

   31â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-Cl-hidroximeti1-2-metilprop-1-i13-N-pentanoi 1-N-C2'-< lH-tetrazol-5-i 1 3bifeni l-4-i Imeti .11-amina ou um seu sal.

   32â. - Processo de acordo com a reivindicacão 1, caracterizado por se preparar a N-<2-etoxicarboni1-2,2-pentameti3eno-e t i 1 3 -N-pen ta no i .1 -N- C 2' - 1H- te t· r azo 1 -5- i 1 3 b i f en i 1 -4- i 1 me t i 11 -amina ou um seu sal.

   WÍ^|

   3-3¾ F‘ Γ O C G;S íSO CÍe? ôCOPCí t-erizado por se preparar a N-<2-ca noi 1—N-£2' —'·. lH-tetrazol -5— j 3 >bi feni sal .

   ii a. rei. v i noi caão i. ca ra.c x i - 2 — e t i. 1 bu t — 1 — i 1 ) — W—p e n ta — -i lrneti 3.1-amina ou um seu

   34 ã .

   terizado por s -etoxicarboni1 ou um seu sa.l. .

   - Processo de acordo com a reivindicação 1 .· caracP r ep a r a. r a. (S > - N - < 1 - c a. r b o x i - 2 - m e t i. 1 ρ r o p - 3 - j. 3. > - N N- £ 2 > - c 1 H-1e t ra zo 1 -5-i1 ) b i f en i 1 -4 - i 1 me t ·. 1 1 ~am i na

   35â. - Processo de acordo com a rei t-erizado por se preparar a <S)-N-f2—carboxi.-propi loxi carboni 1 -N-£2 ' -( 1 H-tetrazol-5- i .1 )bi — a.mina. ou um seu se. 3 . n d i c a c ã o 1 •metilpropcarac- 7. 3 ·>-Νi1 13 6. a terizado por s noi l-N-£2 ' 1 H 5ô 1

   Processo de acordo com a reivind;

   preparar

   N - (2 -· c a r b o x i - 2 - m e t i 1 ρ r o p i 3 •amma

   1 , carac-N-pentaum seu ter i z a. d ο ρ o r se -fd-pentanoi .1—N—£ um seu sal.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracreparar a N— ( 2—carboxi — 2'., 2—pentameti 3 eno-eti 3 — ’ 1H-tetrazo 1 -5-i 1 )b i f eni 1 -4- i 1 met· i 1 3-afitina ou

   3Sâ. — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-< 1-carboxi c i c l.o-hexi 3. >-N-pentanoi 1-N-£2 ( 1H- te t-razo 1 -5- i 1 )b i feni 1 -4-i 1 met i 11-ami na ou um seu sal

   39â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (S)-N-f l-aroinocarboni 1-2-meti lprop-1-il>-N-pentanoi 1—IM-C2'lH-tetrazol-5-i1)bi f eni 3.-4-ilrneti!1-amina ou um seu sal .ff iy^,J *+>)§ - Prortísso ds acordo com a. rgivxr-d? c ação .1 .· c arac terizado por se preparar a i'S)-N-M-carboxi-2-®etilprop-l-il)-N- C 5-oxopent-T -en-5-.· l >~N~£2: ’ ·-< .1 H-+. etrazo .1 -5- i ' ibifeni 1-4-i 1 me— ’·.!. 11- a. m ι n a o u u m s e u s a. 1. .

   4tss - Processo de acordo com a reivindicação 1, caract-erizado por se preparar a N-carbox d meti 1.-N-pentano? 1-N-C2’-(1H-tet razo1-5— i1)bifeni1-4 — i1Meti 1 t—aMina ou um seu sal

   Processo de acordo com a reivindicação .1. , carac·

   ?.· e r i z a du ρ u r se ρ^; r r a ι¹ a ». m) N · ι N e t οχ ι c a r oo ml e t x .1) — N p e ι τ t a ** noi 1-N-E2 ·' sal .

   -·< íH-tet,razo 1 -5-i 1 )bi feni 1 -4-i lmeti 1 l-amina ou um seu

   4 R i' ..· C e S SO de a C }¹ do C u , * e 7. v .7. nd 2 i. e ç , ,1 o 1 , carac terizado por se preparar a N—El-carboxi-2-<4-f1uorofeni1>-eti13—

   N pe n ta nu x ι N E z «. TH te t r azo1 5 7. 1 ) b x f eni 1 4 7. 1 me t i x x a m i na ou um seu sal peg — rrocÉ terizado por se preparar a N-E2-<4-f1uorofeni1 >

   •j de a c o r do com a rs ι vi ndi cação 1 .· carac* -metoxi carboni 1 ·

   -eti 1 3-N-pentanoi 1-N· —aiiiína ou um seu sal.

   ·( TH— tetra—o •ι lmeti 1 3
2. 2) . ..v

   45s!. — Processo de acord terizado por se preparar a N-E2—eti 1 3-N—pentanoi 1-N—C2' — TH— tetra -amina ou um seu sal.

   com a re i vi nd i caç ão l , carac-f 1 uorofeni 1 )-l-hi drox i. meti 11-5-xl)bifeni1-4-ilmeti11Processo de ac o rdo c om a reiv x nd xcaça o carácter i z a d o por se p r e p a. r a r -carboxi-' 4-f 1uorofeni 1 ) ;·>. N-< 2' -carboxibi feni 1.-4-i. lmeti. 3. )-N-C 1 ?ti .1.1-N-pentanoi 1-amina ou um seu sal «MMMHBMÍiM

   47ê rursssu Ge acura·..· ·...·_'!·! a í J <=·. % c·

   3 rac-carboxibifeni1-4-iImeti13-N-C2-C4-f 3 uorof eni I '· -3 -metoxi carboni 1-at.il l-N-pent-anoi )-ai»una ou um seu sa1

   4Sâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a < 8 i-N- c 2. '-car boxibi fen i 1.-4-i 1 met i 3 3-N-< t-bidroximeti 1-2-f eni let-i 1-N-pentanoi l-amina ou um seu sal — 3 S . r* r u c e s s o de a. c o r d o c o m a r e i v i. nd x c a. ç a o 1 , carac— terizado por se preparar a f 8 3-N-f 2 '-carbo.xibi f eni 1-4-i Imet i 1 3-N— ( 1 — ri i d r o x i m e t i 1 — 2. — i m i d a z o 14—7 3 — e t í .1 — N——=· >· + =- sal .

   Snt-δΠΟ? '3FO 3.1*73 OU UíO 3©U

   SOS - Processo de acordo com a reivindicação ¹ ar acterizado por se preparar a <R)-N-(l-carboxietd3)-N-pent.anoil-N-C2'-< lH-tetrazol-5-i 1 Ibifeni .1-4-i Imet-i l 3-amina ou um seu sal.

   Sis*. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caract e t · i z a d ο ρ o i s e preparar a < 18 i , <’ 2 8 3 — N — < 1 — c a r b o x i — 2—m e t i .1 b u t — 1 — — i. 1 )-N-pentanoi 3.-N-C2 ’ 1H-te tr azo .1--5-7 3. >bi feni 1-4-i 3. met i 11-amina ou um seu sa .1

   52ê. ~ Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparar a < 1S> , f 283-metoxi carboni 1-2-meti 1but-l-i 1 3-N-pentanoi 1-N-C2 ’ -< lH-tetrazol-5-.i 1 3bi feni 1-4-i Imeti 13-amina ou um seu sal.

   53=!. - Processo de acordo com a rei vindi cação 3., caracterizado por se preparar a < S í-N-< 1-carboxibut-1-7 1 j-N-pentanoi 1. -N-C2 '-c lH-tetrazol-5-i .1 >bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   54è

   - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— terizado poi* se preparar a -pentaπo i1-N-£2'-<1H-t©tr azo 1 seu sa1.

   Λ·*, fg)-N-<’ t-metoxi carboni 1 but-1 — i 7. >-N5-i1*bifeni1-4-i1met?33-amina ou um

   55â. - Processo de acordo com a reivindicação· 1.. caracteri.zado por se preparar a <S)-N-<l-carbox:ieti3.)-N-hex:anoil-N-£2'-(lH-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-iImeti13-aroina ou um seu sal.

   pp.a - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por se preparar a <'S)-N-butanoi l-N-( 1-carboxieti 1 1-N— ~£2 'lH-tetrazol-5-i 1 )bl. feni 1 -4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   — I-' 1' ii C ;= reivind carac· t-erizado por se preparar a <S> — N— < 1 -carboxiprop-3 — i 1 N-penta— noi 1-N-C.2 ' -f .tH-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti .1 3-amina ou um seu sai

   58â - Processo de acordo· com a reivindicação 1 ,· caracterizado por se preparar a CS)-N-<l-carboxi-2-ciclo-hexi3eti1>-N-pent-anoi 3-W-£2' -<' I.H-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti .1 3-amina ou um seu sal

   53à. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a < S )-N-<'2-c i c 3 o-hexi 3. -1-metoxi carboni 3. -eti 1 )-N-pentanoi l-N-£2'-< .lH-tetrazol-5-i 1 Ibifeni 1-4-ilroeti 1 3-amina ou um seu sal.

   60à. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a <R>-N-Cl-carboxi-2~metilprop-l-il)-N-pentanoi1-N—£2'-<lH-tetrazol-5-i13bifeni1-4-iImeti13-amina ou um seu sal.

   61 â . - P r o c e s s o d e ? N-CS-met-oxiet-i 1 )-w-eentairoi 1-W-E2 · ui i-strazc¹,¹ o ? 1 C'ι f$n, .1 4 , imeti 1 1 soiina ou um seu s«j. .

   62â . — Processo ds acordo com a reivindicação i. , carac· terizado por se preparar a N-f2-benziloxieti]>~N-pentanoil~N-£2'· -<'1H-tetrazol-5-i .1 )bifeni 1-4-i lmet-i 1 3-amina ou um seu sal

   í~i ‘ * — Processo de acordo com ^4 r e i. v i ndi c acão 1 _: c a r a c - t-9 v ;i . 7Σ â d C· por se preparar a N—<R—me tox i P r op- .1. - i 1 Ι- N-pentí mo i 1 -N- L *2 ' — < 1H - - ietrazc 1-5-i1)bi feni :1-4-iImeti1 Ί -amina ου um seu S © .1 .

   642 — Processo de acordo com a reivindicação l ,· carácter izado por se preparar a N-(3-benzi loxiprop-.i.-j ) J-N-pentanoi 1-W-C2lH-tetrazol-5-i. I )bi feni l-4-i lmet-i 1 3-amina ou om seu sal.

   6-5=¹. - Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar a N—<'.'3—bidroxiprop—.l — iI)—N—pentanoil—N— -C2”-< lH-tetrazo.l.-5-i 1 >bj. feni 1-4-i. lmet-i 1 3-amina ou um seu sal.

   662. — Processo de acordo com a reivindicação 1..· caracterizado por se preparar a N-< 1—metoxi carboni 1 -1 —meti 1 eti .1. )-N-pent-anoi 1-N-C.2 ' -·-' lH-tetrazol-5-i .1 ibi feni .1. -4-i Imeti 11-amina ou um seu sal.

   67ã. - Processo de acordo com a reivindicação I, carac· terizado por se preparar a N-<2-carboxiet-i.3.)-N-pentanoil.-N-£2'· -<lH-tetrazol-5-i.l Ibifeni 1-4-ilroetil J-amina ou um seu sal.

   68â. — Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se preparar a N-<'2-carbox.iprop-l-.í .1 )-M-pent-anoi 1-N- £ 2 ’ - < 1H- te t razo 1 -5- i 1 ) b .i f en i 1 -4- i 1 met i 11 -am i na ou um seu sal.

   702 - Processo de erizado por se preparar a s

   C 2 ’ - <' 1. H -t e t) · a z o 1 - 5 - i 1 ) b i f e j x i cordo com a rexvindicação 1, carac(5 - h i d r o x i p e n t -1 - i 1 > - N - p e n t a η o j 1 - N 4 x Imeti 11 amina ou uro seu sal .

   ‘õ? I

   712. zado por se ρ — ( 1H- te t r a zo 1 f~ rocesso de acordo com a rexvx.no?.cação x > carac* reparar a N-< t-carboxiprop-2-i 1-N-pentanoi 1-N5 i .1 x b x f en i x. 4 x x me t i. 1 3 am i na. co um seu sa x .

   72.2. - Processo oe hl.

   -pexxtanoi 1-N-C2· □eu sa 1 .

   acordo com a reivindicação 1 .· caracreparar a N-<2-etoxx.carbonix-l-mefx xbut-x~x.1)-N<' 1H— tet razol — 5- i 1 )bi f eni 1-4-i Imeti 1.1 - amina ou um nox 1 sal .

   732 — Processo de? acordo com a reivindicação 1 a d o por se preparar a N— (2—ca rbo.xi — 3- met x 1 but-í-x 1 >-?· N L1 xcetϊ'a.zo 1 5 x .1 ioi f eni 1 4 x 1 met x 11 amina ou c a rac pentam seu ter

   742. — Processo oe sado por se ρreparar a -< IH-tetrazol-5-i .1 ibifen acordo com a reivindicação 1 ,· caracN-< 3-f enoxiprop-1 - x 1 '--N-pentanox 1-N1 —4—i 1 metx .11—amxna ou um seu sa 1 .

   752. - Processo de acordo com a reivindicação .1, carac> terizado por se preparar a N-L2-<4-hidroxi f eni 1 .>et·i 1 3-N-pentanoi 1 -N-C 2'-< 1H-tetrazo 1 -5-x 1 >bi f eni 1 -4-i 1 met- i 1 3-amina ou um seu sal .

   UMNta t Ρ Ο Γ eS5O uG ci C O P GO C OíTt <5 P t? .· •ái ta.no sa 1 .

   -N-E2’ •tetrazol • i. 1 3b i. f eni 1 -4-i .1 met ncaçáo i, carac-· i 11 -N-penOU UTO SGL4 ter 3. z a d ο ρ o r -C2'-CIH-tetr

   Processo de p r epa r a r a.

   a c ο ϊ · d o c o m N-GS-hid ro mi 1-4-i Imet.i a i · e i. vnd i c a ç ã o 1 : i. oc t- .1. - i 1 > -N-pent . ní

   OU caracnoi1-Ns a 1 terίzado noί J-N~C sal

   Sê··. -- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracr se preparar a N-f'2-metano-sulfonaminoetil)-N-penta< IH-tetrazo 1 -5-i 1 )bi feni. 1-4-i Imeti ' 3-amina ou um seu so de acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar a N-(3~acet i. 3 ami.noprop-1-i 13-N-pentanoi 1-N-C21H-tetrazol-5-i 1 )bifeni 1 -4-i Imeti. 11-a.mina ou um seu sal !*)

   SOd - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(2-metoxi-2-oxo-l-feni. 3eti 3. 3-N-pentanoi 1-N-C2' lH-tetrazol-5-.i 1 )bi feni 1-4-i Imeti 1 1-amina ou um seu sal .

   SlêS. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(4-hidro;<i.but-2~i 1 )-N-pentanoi l-N-C2 lH-tetrazol-5- i 1 )bi feni 1 -4-i lmet-i 11-amina ou um seu sal.

   82=5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-<2-bidroxi-l-fenileti1)-N-pentanoi 1-N-E2 lH-tetrazol -5-i. 3. )bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   ΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΙΜ

   83*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caract-erizado por se preparar a N-C3-<4-hidroxibenzi 1 carboni lamino>prop-l-i 1 )-N-pentanoi 1-N-E2' -<ÍH-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   34*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-<3-etoxicarboni1ciclo-hexi1)-N-pent anoi 1 -N- E 2' - (.1H- te t· r azo 1 -5- .i 1 )bi f en i 1 -4- i 1 me t i 1 3 -a.m i na ou um seu sal .

   85*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-CS-carboxiciclo-hexill-N-pentanoil-N-E2'l.H-tetrazol-5-i 1 )bi feni .1-4-i l.met-i 1 3-amina ou um seu sal.

   36*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a cis-N-<4-carboxiciclo-bexil)-N-pentanoi 1-N-C2 lH-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1 -4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal

   87*. - Processo de acordo com a reivindicação· 1, caracterizado por se preparar a cis-N-(2-etoxicarboni1ciclo-hexi1 )-N-pentanoi l-N-E2'-( ÍH-tetrazol-5-i 1 Ibifeni 1-4-i lmet-i I 3-amina ou um seu sal .

   88*. - Processo de acordo com a rei virtdí cação 1, caracterizado por se preparar a cis-N-i2-carboxiciclo-hexi1)-N-pentanoi1-N-E2'-<1H-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-iImeti11-amina ou um seu sal .

   83*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-<2-E2-(4-hidroxifeni1>eti3aminocarboni11-2,2-tetrametileno-eti13-N-pentanoil-N-E2'-(lH-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti 3. 3-amina ou urn seu sal.

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   te i' i zadc ‘315. — P r o c es s o

   PQP SÊ P^! V^l5p’êi I^kct }* ou um seu sal terizado í — i 1. l-w-pei

   OU UFíl 3ÊU

   925. — Pr oc esso >or se preparar ;

   sal

   acordo com 73 r e i v i nd?cação 1 ·-. cR P o. — ; ·) _ f.J — Ç 1 _f2 — r4-hidro xi feni 1 )et· .?. 1. a.m i no— i-pent-anoi 1 — í^— E j 4. & | 3 -5-1 3 '·- m seu sal acordo com 3. P t? i V 1 ndicação .1 í C Êf 3 C “ < 9 3-N-í' 1 - ca i boxi- 2;2-dimeti Ip prtp-1 - (trazol-5-i 1 >bi. feni 1-4-iImeti j c* ro ί n c* ac o r do c om a r e i v i ndicação 1 i C St P êí c —* ;)-N-(i-met oxi. carbo ni3-2-meti 3. prop-1- t razol -5-i 1ibifeni l-4-iImeti 1,1-amina ac o rdo c om .. 1-,= 1 vi ndi cação· 1 carac- N-(4~feno x j. o u t — 1 — i 3)-N-pent anoi 1- bi- .1-4-iImeti 11—a mina ou um seu sai acordo com a reivindicação 1 j t 3 Γ 3 C ~ <' 2-b i drox i - .1 -1 en i 1 -2-oxoeti1 -W-psn- 1 >b.i.feni1- 4-i3 meti b? Sê.LJ ac o r do com Ê*. 1 * ê i .i. ndicacão 1 } C Êí P Êí C

   terizado por se preparar a. .1 -benzi loxi carboni 3 -2-meti 1 prop-l-i1)-N-pentanoil-N-C2'-<1H-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-iImeti 13-am ina ou um seu sal.

   965. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar a N-butanoi. l-N-í 1-carboxi-l-meti. leti 1 >-N-L2'< 1H- te t r azo 1 -5- illbifeni 1 -4-i 1 met- i .1 1 -ami na ou um seu sa 1

   37®. — Processo d <3 a cor do com a rei v i nd i c a. c ão 1 , c a rac- ter 7. zado Ρor se preparar e?i N - {' 4 - h i d i · o : i b u t - 1 - i 1 ') -N-penta noιl-N- Lá · - <: 1H -t e t r a zo 1 - 5 — i .1) b i f en i 1 4 i 1 met i. 1 3 am 7. na ou um seu sal. . '3 8‘ ® . — P r o c e s s o de acordo com a rei vindi cação 1 ,· carac- ter i zado por se preparar ct f S ) -N- < 1 -benz i 1 ox7 c a r boni1-2 -meti1-

   prop-i-i 1 )-N“f3-bPon’iC>“2 ' -( ÍH-tet-rasol-S-i 1 )bi feni 1-4-i Irneti 1.1-N— P e? π ΐ· tz*. π o i 3 a ro ι π a c> u u rn 5 tu sal .

   --«xá '33.®. - Processo de acordo com a reivindicação l, caracter izado por se preparar a (S >-N-C3-bromo-2 ’-( ÍH-tetrazol -5-i 1 ')bifeni 1-4-i Imeti 13-N-< l-ca»*boxi-2-meti lprop- 1-i 1 )-N—pentanoí 1amina ou um seu sal.

   100®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ,· caracterizado por se preparar a N-(2-acetilaminoeti]1-N-pentanoi 1-N-C2' -<1H-tetrazol-5-i 1 )bi feni .1 -4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal .

   101.®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-C2-ín-butoxicarbonil)-2,2-tetramet-i 1 eno-eti 1 3-N-pent-anoi 1-N-C2' -< IH-tetrazo 1-5-i 1 3bi feni 1-4-iImetiI3-amina ou um seu sal.

   102®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-<2-benzilaminocarbonil-2,2-tetrameti 1 eno-et i 1 )-N-pentanoi 1-N-C.2' -( IH-tetrazol-5-i .1 )bi feni 1 -4—iImeti13-amina ou um seu sal.

   103®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (Sl-N-butiloxicarbonil-N-fl-carboxi-2-metilprop-l-i13-N-C2'-<IH-tetrazol-5-i1)bi feni1-4-iImeti 13 amina ou um seu sal.

   169 .1 04ê . Η roc ssso de caracterizado por se preparar a - i 3. ϊ -N-metoxi c arbon i I -N-- C2' - C1H-£ -amina ou um seu sal.

   c o rdo c om a rei v i nd 7 c a. ç ão í , · s)-hl— C l -carboxi-2-meti lprop-1 t razo .1 -5- 7 3 3 b i feni 1-4- 7 3 me £ i 1 1 105.ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparai' a N-C2-dieti Jaminocarboni 1-2,2-fcetrameti leno-eti 1 3-N-pentanoi 1-N-C2 ' -C tH-tetrazol-5-i 1 3bi feni 1-47 7. meti 3.1 ami na ou um seu sal .

   106s!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-c2-meti 3.-2-morfo3 in-4-i 3.carboni 1-propi 1 3-N-pentanoi 1-N-C2 ' -C .tH-tetrazol-5-i 1 3bi f em 1-4-i Imeti 3 1-amina ou um seu sal.

   1.07=! - Processo de acordo com a rei vindi cacão 1, caracterizado por se preparar a N-C1-carboxiciclopenti13-N-pentanoi 1 -N-C 2' — C 1H-tetrazol-5-i 1 3b i feni 1 -4-.i Imeti 1 3-amina ou um seu sal .

   108.=!. - Processo de acordo com a rei vindi cacão 1, caracterizado por se preparar a N-C 1-carboxi-l-eti. lprop-l-i 3. 3-NW -pentanoi1-N-C2'— ClH-tetrazol-5-ί13bi feni1-4-iImeti11-amina ou um seu sal.

   109=i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a CS3-N-<5-ámino-l-carboxipent-l-í13-N-pentanoi1-N-C2'-C1H-tetrazol-5-i13bi feni1-4-iImeti11-amina ou um seu sal.

   t 70 .1. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caract-erizado per se preparar a N—but-ano-sul f oni 1 — N— <2—etoxi carboni 1 -2,2-pentameti. leno-eti 3.5-N-C2' 1H-tetrazol-5-i. 1 )bi feni 1 -4— i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   111=!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca rac ter izado por se preparar a N-butano-suJ f oni. 3 -N-C 2-carboxi-2,2-pent-ametileno-et·i 1 ')-N-C 2' - ( 1H-tetrazo 1 -5-i 1 ) b i f eni 1 -4-i 1 meti. 1 3-amina ou um seu sal.

   «è

   1.12’â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-butano-sulfoni3-Ν-12-etoxicarboni 1 -2-met i 1prop-1 -i .1 )-N-C2 '-(1W-t-etrazo 1 -5-i 1 )bi f eni .1 -4- i 1 meti. 13-amina ou um seu sal.

   113ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-butano-sulfoni1-N-C2-carboxi-2-meti lprop-l-i 1 1-N-C 2’' -C 1H-tetrazol-5-i 1 ibi í eni 1 -4-i lmet-í 1 3-amina ou um seu sal.

   114=!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac ter izado por se preparar a CS)-N-butano-sul f oni. 3.-N-C 1 - terc-butoxicarbonileti11-N-C2’—<lH-tetrazol—5-i1)bi feni1-4-iImeti13 — -amina ou um seu sal

   115è. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a CS)-N-butano-sulfoni1-N-C1-carboxieti11-N-C2'-ClH-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-iImeti13-amina ou um seu sal.

   $7-

   1 j H9 — cai-acterizado por ·.< i - 2 - m e t i 1 p r o p - 5. Processo de acordo coro a reivindicaçSo 1, se preparar a (33 N t* u t a n c> su 1 f oni 1. N ( 1 c a r b o 1 3-N-C2' -C 1 H-tetrazo3.-5-3 1 3bi feni 3.-4-i 3 meti 3.3amx na ou um seu sal .

   11.7:=! - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a. CS 3-N- C 2-meti 3. -1 -meti 3 am ir.ocarbon i I -prop-.1 - i 1 3-N-pentanoi 1 -N-C2' -C IH-te t· razol -5-i 1 )bif eni 1 -4-i 1 Cfifc? 13.3 3 am i na. ou um seu sa .1

   1.18.=!. - Processo de caracterizado por se preparar a metilprop-1-i13-N-pentanoi1—N—C meti 3. 3-amina ou um seu sal.

   acordo com a reivindicação 1, C S 3-N-C1~di met i 3 am i nocarboni 3-2?'-<lH-tetrazol-5-il3bifeni1-4-il119â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a CS3-N-f2-meti1-1-morfo3in-4-i1carboni1-prop-l-i13-N-pentanoi1-N-C2'-ClH-tetrazol-5-i13bi feni1-4-iImeti33-amina ou um seu sal.

   120é. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a CS3-N-C2'-carboxibifeni1-4-iImeti1>-N-C1-carboxi-2-metilprop-1-i13-N-pentanoi1-amina ou um seu sal .

   121.=!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (S)-N-C1,2-dicarboxieti33-N-pentanoi 1-N-C2'-< lH-tetrazol-5-i 1 3bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal .

   - 172 122®

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a < 83-N-C 1-carboxi-3-f eni lprop-1— i13-N-pentanoi1-N-E2'-(1H-tetrazol-5-i13bifeni1-4-ilmeti13-amina ou um seu sal

   123.®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a <S)-N-C2-ciclo-hexil-l-hidroximetil-et-il )-N-pentanoi 1 -N-E2 ’ -«' 1 H-tetrazol-5-i 1 3b i feni 1 -4-i lmeti 13-amina ou um seu sal.

   124®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a CR 3-N-C1-metoxicarboniI-2-meti1prop-l-i13-N-pentanoi1-N-E2'-ClH-tetrazol-5-il3bifeni1-4-ilmeti 3. 3-amina ou um seu sal .

   125®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a <S3-N-C2-hidroxi-l-metoxicarboni I-et i 1 3-N-pentanoi 1-N-C2' -C 1 H-tet razol-5-i 13b i feni 1-4-i Imet· i 13amina ou um seu sal.

   126.® - Processo de acordo com a rei vindi cação 1, caracterizado por se preparar a N-pentanoil-N-ClH-tetrazol-5-ilmet-i 1 3-N-E2'-C ΙΗ-tetr azol-5-i 1 3bi feni 1-4-i lmeti .1 3-amina ou um seu sal .

   127®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac ter izado por se preparar a. N-pentanoil-N-pirid-3-ilmeti1-N-C2'IH-tetrazol-5-i 1 3bif eni 1-4-i lmeti 1 3-amina ou um seu sal.

   128®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac ter izado por se preparar a CS3-N-Cl-carboxi-4-guanidino-but-1-i13-N-pentanoi1-N-C2'-<lH-tetrazol-5-i1)bi feni1-4-ilmeti13-amina ou um seu sal.

   ΜΜΜ

   129ê. ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, cavacterizado por se preparar a N-(2-hidroxi-i~Kstoxicarbonxlp r op -1 .7.1 i phpen tano j ι ιΉ l / ^J r 1H f e t r a rc .· 77 - o 7 r en ϊ 7 q 7 .1 me til!“am 1 na uu um seu sal

   130à caracterizado por

   Processo de se preparar a acordo com

   N-<1-benz et.

   -N-butanoi 1· ou um seu sa 3.

   131.¾. carac ter izado por - i 1 -N-pentano i1 -N ou um seu sal.

   •C2'-<IH-tetrazol-S-i1)bif en r e ι v 1 nd 1 c a ç ão 1, x i c a r bon i 3. -1 -me t i 1 — i 1 -4- i 1 met i .11 -ami na

   Processo de acordo com a rei vindicacão 1, se preparar a < S >-N-< 1 -carbox 1 -3-meti 1 but-1 L2'-(tH-tetrazoI-5-i1>bifeni1-4-iImeti11-amina

   132â. - Processo de acordo com caracterizado por se preparar a N-fl-carbo -pentanoi1-N-C2'-<lH-tetrazol-5-iI)bi feni1-4seu sa1.

   reivindi cacSo 1, i-2-hidroxieti1>-NImeti11-amina ou um

   1.33.¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a < S }-N-< 1 -carboxi -2-h.i droxi et i 1 ) —N—pentanoi 1—N—C2’ — <' 1H—tetrazol—5—i 1 )bi feni 1— 4— i Imeti 1.1—amina ou um seu sal.

   134ã. - Processo de acordo com a rei caracterizado por se preparar a (S)-N-C2-meti1-1-<2 nocarboni .1 >-prop-l-i 1 3-N-pentanoi 1-N-C2' l.H-tetraz ni 1-4-i Imeti 3.3-amina <p.f.,‘ 109 a 111°C> ou um seu vindicacão 1, -feni 3 eti 3 amiol-5-i1ibifesa 1 .

   1.74 .135*. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caract-erizado por se preparar a <S)-N-('2-benzi Ioxi-.l~hidro.ximet i .1. -eti 1 )-N-pentano j 1 -N-C2' - < 1 H-tet·razo3 -5-i 1 ) b i. f eni 3 -4- :i 3.meti 3 3-amina ou um seu sal .136*. - Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado por se preparar a <S)-N-< l-carboxi-2-meti lprop-1— i 1 }-N-pentanoi 1-N-E2' -(lH-tetrazol-5-i .1 )bi feni 1-4-i Imeti I 3-amina ou um seu sal.

   137*. - Processo de acordo com a reivindicação .1 , caracterizado por se preparar a <S)-N-<l-earboxi-2-metilprop-1— i 1 )-N-pentancd 1-N-C3 ' -< 1H-tetrazol-5-i 1 )bi feni 1-4-i l.meti 1 3-amina ou um seu sal .

   133*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a <S)-N-E2-metil-l-<l,2_J3,4-tetra-hidroqui nol-1-i1c a rboni1i-prop-l-i13-N-pentanoi1-N-E2'-<IH-tetrazo 3. -5-i 1 )bi feni 1-4-i Imeti 1 3-amina ou um seu sal.

   133*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (3>-N-(2-meti1-1-piperidin-1-i1carboni1-prop-l-i1)-N-pentanoi1-N-E2'1H-tetrazol-5-i1)bifeni1-4-iImeti13-amina ou um seu sal.

   140*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (S>-N-E2-metil-l-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinol-2-i1carboni1>-prop-l-i13-N-pentanoi1-N-E2‘-(1H-tetrazol-5-i1>bifeni1-4-iImeti13-amina ou um seu sal.

   .1.4 1 a. - Processo de acordo coro & caracterizado por se pr epa ι· a r a N - (' 2 - h i d r o x i m e t· i 1 - 2 - m e t i 1 p r o p - 2 -? χ )-N-pent-anoi 1-N-C2' -(IH-tetrazol-S-i 3 )bi feni 1-4-i Imet.·? 3 1-amina ou um seu sal .

   142=!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-etox?carbonil-N-(2-etoxicarboni 1-2-meti lprop-l-i 1 1-N-C.2' ΙΗ-tetrazol-5-i 1 Ibif eni 1-4-i 1 meti 11-amina ou um seu sal.

   1433. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(2-carboxi-2-metilprop-l-i1>-N-etoxi carboni 1-N-C.2 ' -C lH-tetrazol-5-i 1 )b i feni 1-4-i Imet i 11-amina ou um seu sal .

   144=!. - Processo para a obtenção de uma preparação farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto obtenível de acordo coro qualquer uma das reivindicações 1 a 143, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, numa preparação farmacêutica contendo desde 10 até 80% inclusive de ingrediente activo, facultativamente com a mistura de adjuvantes farmacêuticos habituais

   14-5à. - Processo para a obtenção· de uma preparação farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações

   - 1 a 143, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, numa preparação farmacêutica contendo desde 20 até 60% inclusive de ingrediente activo, facultativamente com a mistura de adjuvantes farmacêuticos habituais.

   146=!. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um

   176 composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 íh 14 ·..?,· na forma livre ou na forma de um sal farmaceutxcamente aceitável, ou de uma preparação farmacêutica obtenível de acordo com a reivindicação 144 ou 145, sendo a dose diária de ingrediente activo desde 10 mg até 250 mg inclusive.