AT502219B1 - Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen - Google Patents

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AT502219B1 AT0131705A AT13172005A AT502219B1 AT 502219 B1 AT502219 B1 AT 502219B1 AT 0131705 A AT0131705 A AT 0131705A AT 13172005 A AT13172005 A AT 13172005A AT 502219 B1 AT502219 B1 AT 502219B1
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Description

2 AT 502 219 B1
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I
N-N
H worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkaliaziden oder Organozinnazi-den in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wurde. 5-substituierte Tetrazole können durch Umsetzung von aus Cyanoverbindungen bzw. Nitrilen mit Aziden und hier wiederum neben HN3 mit Alkali- oder Erdalkaliaziden oder Organozinnazi-den wie Trialkyl oder Triarylzinnaziden hergestellt werden. Der EP 443983 A1 sind hier im Zusammenhang mit der Herstellung von Sartanen als bevorzugt die Umsetzung mit Natriumoder Kaliumazid sowie Triethyl oderTributylzinnaziden oderTriphenylzinnaziden zu entnehmen. Insbesondere 5-substituierte Tetrazole, deren Substituenten einen substituierten Biphenylrest darstellen, sind als Pharmazeutika bekannt geworden, wobei hier vor allem die Gruppe der Sartane, wie z.B. Valsartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan oder Cahdesartan zu nennen sind. Diese 5-substituierten Tetrazole zeichnen sich dadurch aus, dass im Zuge der Umsetzung ausgehend von den Nitrilen bzw. Cyaniden zu den Tetrazolringen unterschiedlich hydrophil bzw. lipophil wirksame Substituenten vorliegen, wobei im Falle von Valsartan und Candesartan für die Herstellung des gewünschten Endprodukts in der Regel ein abschließender Hydrolyseschritt erforderlich ist, bevor das gewünschte Produkt als Reinsubstanz oder Salz gewonnen werden kann. Eine besonders ausführliche Darstellung der bevorzugten Reaktionen findet sich in der EP 796852. Insbesondere bei Verwendung von Organozinnverbindungen ist zu berücksichtigen, dass es sich dabei um hochtoxische Substanzen handelt, deren quantitative Abtrennung wesentliche Voraussetzung für die Verwertbarkeit des gewonnenen Produkts ist. Der Umgang mit Aziden in organischen Lösungsmitteln erfordert eine Reihe von Sicherheitsvorkehrungen, wobei insbesondere der abschließende auf die Hydrolyse folgende Schritt eines Ansäuerns zur Ausbildung hochexplosiver Mengen an StickstoffWasserstoffsäure führen kann, wobei hier neben hoher Toxizität auch noch hohe Explosionsgefahr vorliegt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nun, diesen wesentlichen abschließenden Schritt bei der Synthese der eingangs genannten 5-substituierten Tetrazole sicherer zu gestalten und zu gewährleisten, dass Ausgangsprodukt sowie Reaktanten beim abschließenden Reinigungsschritt und insbesondere vor dem Ansäuern quantitativ abgetrennt werden können. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Verfahren im Wesentlichen darin, dass die organischen Phasen enthaltend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt werden, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende obere Phase abgetrennt und die mittlere das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird. Wenn die 5-substituierten Tetrazole bestimmten Voraussetzungen in Bezug auf hydrophile und lipophile Substituenten erfüllen, und insbesondere wenn es sich hier um substituierte Biphenylreste an den 5-substituierten Tetrazolen handelt, gelingt es dadurch, dass nach der Reaktion des Azids mit dem Nitril in Anwesenheit von Aminsalzen, wie beispielsweise Triethylamin-Hydrochlorid, nicht etwa unmittelbar hydrolysiert wird, sondern zunächst Wasser zugesetzt wird, um drei flüssige Phasen auszubilden. Während die Reaktion selbst zunächst gleichfalls dreiphasig abläuft, wobei ein fest-flüssig-flüssig-System vorliegt, gelingt es nun durch den Zusatz von Wasser, die feste Phase nach Beendigung der Reaktion gleichfalls zu lösen, wobei sich überraschenderweise gezeigt hat, dass eine der beiden bereits vorhandenen flüssigen Phasen deutlich anwächst. Prinzipiell handelt es sich bei den organischen flüssigen 3 AT 502 219 B1
Phasen um das Lösungsmittel und hier wiederum insbesondere um ein aromatisches Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Xylol oder Mesitylen, wobei dieses Lösungsmittel naturgemäß das nichtreagierte Ausgangsprodukt, nämlich das entsprechende Nitril, sowie Verunreinigungen, soweit sie in diesem Lösungsmittel löslich sind, enthält. Die wasserlöslichen Bestand-5 teile des Reaktionsgemisches und insbesondere die ursprünglich feste Phase findet sich in der wässrigen Phase, welche nunmehr nichtreagiertes Natriumazid und beispielsweise Triethyla-min-Hydrochlorid enthält. Zwischen diesen beiden Phasen bildet sich nun eine anwachsende mittlere Phase mit dem organischen Lösungsmittel aus, welche das gewünschte Produkt, nämlich das 5-substituierte Tetrazol in hoher Konzentration enthält. Dieser der weiteren Reinigung io bzw. erforderlichenfalls dem Hydrolyseschritt vorgeschaltete Schritt, bei welchem das Gemisch mit Wasser versetzt wird, erlaubt es somit, ein hohes Maß an Vorreinigung in besonders einfacher Weise durchzuführen, wobei insbesondere nichtreagierte Azide mit der wässrigen Phase ausgetragen werden können. In einem einzigen Schritt kann somit ein hochkonzentriertes 5-substitiuertes Tetrazol von nichtreagiertem Edukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen 15 Mengen vorhandenen Verunreinigungen befreit werden, wobei die Abtrennung der Salze nicht zuletzt deshalb essentiell ist, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim Ansäuern große Mengen an Stickstoffwasserstoffsäure freigesetzt werden und damit neben der hohen Toxizität auch eine hohe Explosionsgefahr gegeben wäre. 20 Die mittlere organische Phase kann in der Folge, wie dies erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, mit Alkalilauge versetzt werden, um auf diese Weise je nach der Art der Substituenten eine Verseifung bzw. Hydrolyse vorzunehmen, falls es sich bei der in der mittleren organischen Phase vorliegenden Verbindung nicht um das Endprodukt handelt. 25 Wie bereits eingangs erwähnt, handelt es sich bei den 5-substituierten Tetrazolen bevorzugt um Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen substituierten Biphenylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die konkret definierten Verbindungen Valsartan, Losartan, Irbesartan, Candesartan und Olmesartan. Im Fall von Valsartan handelt es sich bei dem Nitril um N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester, welcher natur-30 gemäß in der Folge verseift werden muss, um zum Endprodukt, nämlich (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin zu gelangen.
Im Falle von Valsartan ist zu bemerken, dass sich bei Umsetzung von N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester mit Alkaliaziden das Alkalimetallsalz von (S)-N-35 (1 -Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1 -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amin bildet, das sich aufgrund seiner besonderen Eigenschaften (lipophile Substituenten bei gleichzeitigem Vorhandensein einer ionischen Gruppe) weder in Wasser noch in Toluol löst, sondern sich an der Phasengrenzfläche in hochkonzentrierter Form als dritte Phase ablagert. 40 Bei der weiteren Umsetzung zur Erzielung des gereinigten Endprodukts wird die mittlere organische Phase enthaltend das hochkonzentrierte und in der Regel noch veresterte Produkt einer Hydrolyse bzw. Verseifung mit wässriger oder ethanolischer Kalilauge oder Natronlauge unterworfen, worauf wiederum eine organische und eine wässrige Phase gebildet werden. Die groß-teils wässrige Unterphase wird in der Folge weiterbehandelt und enthält nun das verseifte bzw. 45 hydrolysierte Produkt, wohingegen die Oberphase enthaltend das gewählte Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol oder Mesitylen, verworfen wird.
Bei der weiteren Aufarbeitung wird in der Folge bevorzugt die abgetrennte wässrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise niedere Essigsäurealkylester wie Methylace-50 tat, Ethylacetat oder Butylacetat versetzt und angesäuert. Wesentlich ist hier somit, dass diese wässrige Phase keine Acide mehr enthält, worauf unter Erwärmen verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffe und/oder Ether, insbesondere Methylcyclohexan und/oder Diisopropylether zugesetzt werden. Bevorzugt hat sich hier ein Mengenverhältnis von 1-2 von Essigsäureester zu dem nachfolgend zugesetzten verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff bzw. Dii-55 sopropylether bewährt. In der Folge wird die organische Phase weiterbehandelt und Wasser 4 AT 502 219 B1 mittels eines Wasserabscheiders vollständig abgetrennt. Die vollständige Abtrennung von Wasser ist Voraussetzung dafür, beim nachfolgenden Kristallisationsvorgang ein teilkristallines, filtrierbares Produkt zu erhalten. Selbst geringe Wassermengen würden hier zu einem zweipha-sigen System führen, bei welchem sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann. Nach dem Abkühlen und Auskristallisieren des Produkts kann das Produkt in einfacher Weise durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand vom Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1: Herstellung von Valsartan
Reaktionsschema
MW * 358,87 C20H22N2O2 N-[(2'-Cy8nobiphenyt-4-y1)methyl}-(L)-valin methylester MW >408.53 C25H30N2O3 N-Valery^N^y-cyanobiphenyM-yl)methylHL)-valin methylester MW >449.58 C25H31NS03 (S)^14M»Kycaffeoxy-2-<nethyt- pmp-l-yO-N-pertanoyUHZ-TIH· tetrezoM-yl^iphenyM-ylmethyl)-
MW = 435.53 C24H29NS03 (S)4K14teitacy44nelhyHmp4 -ylHlpeftanoyU^H1H4atFK0l-S^)blph8nyt-4^lmethylJ-amfo A+ = Kation (Na+ bzw. NEt3H+)
Zunächst wird K2C03 (110 g) in Wasser (250 ml) gelöst. Hierauf wird Toluol (800 ml) und Ν-{(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)- valin methylester (100 g) zugegeben und bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat (ca. 30 min).
Valeroylchlorid (44 ml) wird bei T < 20° C zugetropft. Anschließend wird 1,5 - 2,0 h bei 20 - 25° C gerührt. Salze, die während der Reaktion ausfallen, werden abfiltriert.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit einer Mischung aus 100 ml Brine und 100 ml Wasser gewaschen, die Waschphase abgetrennt und verworfen.
Natriumazid (54 g) und Triethylamin-Hydrochlorid (115 g, je 3,0 äq) werden zugegeben, anschließend wird 20 - 24 h bei 90 ± 3 °C gerührt. Vor der nachfolgenden Wasserzugabe liegt ein dreiphasiges System vor (fest-flüssig-flüssig). Die beiden flüssigen Phasen entsprechen der oberen und mittleren Phase bei der nachfolgenden Wasserzugabe, wobei sich anscheinend das Volumen der mittleren Phase durch die Wasserzugabe vergrößert.
Es wird Wasser (250 ml) zugegeben und kräftig gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. 3 Phasen. Untere Phase wird verworfen, die beiden oberen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, die Waschphase und obere Phase verworfen und die mittlere Phase für die weitere Behandlung verwendet.
Die oberste Phase (Toluol) enthält nicht-reagiertes N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester und N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester sowie Verunreinigungen, hat helles Aussehen und ist leicht bräunlich-gelb; 5 AT 502 219 B1
Die mittlere Phase (Toluol und wenig Wasser) enthält hochkonzentrierte (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin-Lösung und ist im Aussehen braun; 5 Die untere Phase (wässrig) enthält Salze (nicht reagiertes Natriumazid und Triethylamin-Hydrochlorid) und ist im Aussehen leicht bräunlich-gelb.
Durch dieses dreiphasige System kann in einem einzigen Schritt (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin sowohl von io Salzen als auch von nicht-reagiertem Edukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen Mengen vorhandenen Verunreinigungen befreit werden. Die Abtrennung der Salze ist essentiell, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim abschließenden Ansäuern große Mengen Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) freigesetzt würden (hohe Toxizität und Explosionsgefahr). 15 Es erfolgt die Zugabe von 14%iger (2,5 N) Kalilauge (400 ml) zur isolierten mittleren Phase, worauf 3,0 h bei 40 ± 3° C gerührt wird.
Es bilden sich 2 Phasen. Eine großteils wässrige Unterphase ((S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin) mit geringem Volumen einer 20 toluolischen Oberphase. Die Oberphase wird abgetrennt und verworfen.
Zur Unterphase wird 5 g Aktivkohle und 5 g Celit zugegeben und 1 h bei 40 - 50° C gerührt, worauf filtriert wird. Anschließend werden 720 ml Ethylacetat zugeben und mit 6N HCl auf pH 2,0 ± 0,5 angesäuert. Die wässrige Unterphase wird abgetrennt, die organische Oberphase mit 25 200 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phasen verworfen.
Anschließend wird auf 50° C erwärmt und 480 ml Methylcyclohexan zugetropft.
Mit Wasserabscheider wird Wasser vollständig abgetrennt. Eine vollständige Wasserabtren-30 nung ist unerlässlich (Voraussetzung für die Kristallisation im nachfolgenden Schritt). Das Vorhandensein selbst geringer Wassermengen führt zu einem zweiphasigen System, wo sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann.
Es wird langsam auf 5 ± 5° C abgekühlt, 1 h gerührt, abfiltriert und mit Ethylacetat - Methylcyc-35 lohexan 3/2 gewaschen, worauf bei 40° C im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: Ca. 65% über alle Stufen.
Generell gilt für die nachfolgend angeführten Sartane, dass dreiphasige flüssige Systeme bei 40 der Aufarbeitung in aller Regel zu erwarten sind. Im Falle von Candesartan ist ebenso wie bei Valsartan eine Methylestergruppe vorhanden, die durch Hydrolyse zur freien Säure gespalten wird.
Prinzipiell gilt, dass dann, wenn ein Carbonsäurester in eine freie Säure umgewandelt wird, 45 korrekt von einer Synthese gesprochen werden kann, wohingegen in anderen Fällen, bei welchen einer derartige Esterspaltung im letzten Schritt nicht erforderlich ist, genaugenommen nur von einer Reinigung gesprochen werden kann. Der abschließende Schritt der Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern ist aber in jedem Fall auch als Reinigungsschritt zu verstehen, so-dass die gewählte Nomenklatur der Reindarstellung hier keinen Unterschied zwischen Reinigen so und Synthetisieren macht. In einem weiteren Ausführungsbeispiel zur Reindarstellung von Valsartan durch Hydrolyse mittels wässriger KOH konnte die Ausbeute über die letzte Stufe auf etwa 75 % der theoretischen Ausbeute erhöht werden.
Beispiel 2: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels wässriger KOH) 55 6 AT 502 219 B1
Stufen 2b und 2c im Reaktionsschema oben. N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester (110 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typi-5 scherweise 500 - 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender io Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) über.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser 15 oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit wässriger Kalilauge (2,5 N, 400 ml) 3 h bei 40° C kräftig gerührt. Es entsteht ein zweiphasiges System mit einer wässrigen, produkthaltigen Unterphase und einer organischen Oberphase. Die wässrige Phase wird isoliert, mit 5 g Aktivkohle und 5 g Celit 1 h bei 40° C gerührt, filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure 20 (5-6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird mit 300 ml Wasser gewaschen und nach
Abtrennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Isooctan. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird 25 abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute über beide Stufen: ca. 75 % d.Th. 30 Beispiel 3: Synthese von Candesartan (Hydrolyse mittels ethanolischer KOH)
Verbindung I, 1 -(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxybenzimidazol-7-carbonsäuremethylester 45 (111 g, 270 mmol), wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol,
Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 - 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Tetramethylzinnchlorid oder Tetrabutylzinnchlorid) unter Erhitzen zu Verbindung II, 2-Ethoxy-1-((2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)benzi-50 midazoi-7-carbonsäuremethylester, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Falls nur zwei Phasen vorhanden sind, wird solange Spezialbenzin 80/110 zugegeben, bis drei gut trennbare Phasen entstehen. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlö-55 sung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Kaliumhydroxid in Ethanol 7 AT 502 219 B1 (2,5 N, 400 ml) 2 h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 500 ml Flüssigkeit wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird 5 mit 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spezialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylacetat und io Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute über beide Stufen: ca. 70 % d.Th.
Beispiel 4: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels Tetraalkylammoniumhydroxid-Basen) 15
Stufen 2b und 2c im Reaktionsschema oben. N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester (110 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typi-20 scherweise 500 - 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender 25 Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) über.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser 30 oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Tetrabuty-lammoniumhydroxid 40% in Methanol (260 ml, 400 mmol) 3 h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 400 ml Flüssigkeit wird zunächst bei Normaldruck und gegen Ende bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter 35 kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase bei ca. 50° C ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von überwiegend aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spezialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser 40 abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute über beide Stufen je nach Syntheseprotokoll von II: ca. 70 % d.Th. 45 Beispiel 5: Synthese von (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]-amin-hydrochlorid (Verbindung V) 50 55

Claims (8)

  1. 8 AT 502 219 B1
    »Ht^tyanotivhanyM-yl) ratt?IHl.)-wflnmettiylester MW = 358,87 MW >38544 10 C20H23CN2O2 C20H23NSO2 V (Zwttttrton) N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)metyl]-(L)-valin methylester (96,9 g, 270 mmol) wird in einem aroma-15 tischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 - 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-(l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. 20 Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) über. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser (200 ml) zugesetzt. Dabei löst sich der Feststoff auf. Anschließend wird der pH-Wert auf 6 - 7 eingestellt, worauf sich ein dreiphasiges flüssiges 25 System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert, mit Ethylacetat (500 ml) versetzt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotavapor eingedampft, das Produkt wird bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 58 - 60%. 30 Patentansprüche: Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I 35 N-N A~ - N 40 45 50 worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkaliaziden oder Orga-nozinnaziden in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wurde, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Phasen enthaltend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt werden, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende Phase abgetrennt und die mittlere das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Valsartan ist. 55 9 AT 502 219 B1
    io
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Losartan ist.
    20
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Irbesartan ist.
    25 30
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Candesartan ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemei-45 nen Formel I Olmesartan ist.
    55 10 AT502 219 B1
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Nitrils der allgemeinen Formel R-C N mit Metallazid der allgemeinen Formel M(N3)n, worin M Alkali oder Erdalkali und n 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines Aminsalzes in einem aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Xylol oder Mesitylen, und die 5 Hydrolyse bzw. Verseifung mit wässriger oder ethanolischer KOH oder NaOH vorgenom men wird, worauf eine organische und eine wässrige Phase gebildet werden.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Säure versetzte wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wird und die organische Phase mit ei- io nem verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff und/oder Ether, insbesondere Methyl- cyclohexan und/oder Diisopropylether, versetzt und Wasser abgetrennt wird, worauf beim Abkühlen das kristallisierte Produkt durch Filtration isoliert und getrocknet wird. 15 Keine Zeichnung 20 25 30 35 40 45 50 55
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