CN107056720A - 一种缬沙坦的制备和纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种缬沙坦的制备和纯化方法，S1. 采用L‑缬氨酸和醇加入到反应釜中，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应，加入醋酸异丙酯打浆，抽滤，得到中间体1；S2. 中间体1在溶剂中与起始物料2在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体2；S3. 中间体2在溶剂中与正戊酰氯在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体3；S4. 中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(‑)‑鹰爪豆碱‑Cu(Ⅱ)配合物，发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦。本发明环合反应中使用叠氮化钠和催化剂((‑)‑鹰爪豆碱‑Cu(Ⅱ)配合物)，环合收率可达90%。本发明的纯化方法缬沙坦原料纯度>99.99%，溶剂残留(乙酸乙酯)<0.5%，特定杂质<0.01%，无其他未知单杂，对映异构体杂质未检出。

Description

一种缬沙坦的制备和纯化方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体的，涉及一种缬沙坦的制备和纯化方法。
背景技术
缬沙坦(valsartan)，化学名N-(1-氧戊基)N-[4-[2-(1H-四唑-5基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药，系一种血管紧张素II(angiotensin II)AT受体拮抗剂，避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应，具有疗效显著，耐受性好的优点。
现有缬沙坦的合成专利报道很多，方法各异，主要的合成方法如下：
其中US5399578第一个报道了以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应成四氮唑，最后得到缬沙坦。此线路的缺点是采用毒性大、后续操作难以剔除的三丁基氯化锡。
WO 04/026847以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料与L-缬氨酸或其衍生物缩合成席夫碱，而后续还原席夫碱的成本较高。
WO 05/049586A制成甲酯来保护氨基的羧酸，但最终制得缬沙坦总收率较低。
CN1844110B使用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐，在缚酸剂存在下合成四氮唑保护的中间体7，然后在无机酸的条件下脱保护基得到8，最后正戊酰化得到缬沙坦。此路线在酸性条件进行酯水解，转化率不高，而且使用了吡啶，对环境污染严重。
CN1709877A使用三乙胺、氯化铵、TEBA等催化剂在苯或甲苯中合成四氮唑，此发明中用到毒性较大的有机溶剂，且未涉及到终产品的有关物质及异构体情况。
CN1775764A介绍了一种三氟甲酸臆作为催化剂在20～150℃催化合成四氮唑类化合物的方法，但用于合成缬沙坦，可导致高温下的缬沙坦构型翻转，异构体不合格。
CN101016269A提到一种新型四氮唑衍生物的提纯工艺，纯度虽高，但提纯中需要多次萃取和调pH，工艺较为繁琐。
CN101270096A使用三乙胺盐酸盐为催化剂合成四氮唑母核，工艺随简单，反应时间较长，虽使用氯甲苯可缩短反应时间，但后续蒸除乙酸乙酯的量难以控制，产品收率及质量均不能很好控制。
CN101200455A使用氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐环合得到四氮唑母核，但环合温度为100～150℃，反应时间15～30h，不适合大生产。
CN101450917A首次提到使用氯化锌等催化剂合成四氮唑母核，但反应中使用极性较大的正丁醇，使得整体收率较低。
CN101362728A使用三丁基氯化锡合成四氮唑母核，三丁基氯化锡在后续处理中难以彻底清除，成品中锡的含量难以控制在1ppm。
CN101805307A使用γ-Fe2O3催化合成四氮唑母核，催化剂可回收且可以重复利用。
CN102863398A使用稀土金属有机氯化物二(甲基环戊二烯)氯化钐合成四氮唑，该类催化剂罕见，不易制得。
CN105801507A介绍了一种使用铜盐(碘化亚铜，氯化亚铜等)合成1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，但此发明并没有涉及到四氮唑母核的合成。
CN105906611A介绍了一种使用叠氮三甲基硅烷合成四氮唑的方法，该催化剂尤为活泼，操作难度大。
CN106045930A使用酸性活性白土或酸性离子交换树脂催化合成四氮唑的方法，反应中放热明显，对温度控制尤为关键。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种以L-缬氨酸为原料，经取代，酰化，环合等步骤制备缬沙坦的方法，收率高、且纯度高。
本发明的另一目的在于提供一种缬沙坦的纯化方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种缬沙坦的制备方法，包括以下步骤：
S1.采用L-缬氨酸和醇加入到反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应15～18h，浓缩至干，15～20℃加入醋酸异丙酯打浆1～2h，抽滤，得到中间体1：
S2.中间体1在溶剂中与起始物料2在温度10～50℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体2：
S3.中间体2在溶剂中与正戊酰氯在温度0～10℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体3：
S4.中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物，于70～80℃条件下发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦：
优选地，步骤S1中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇；中间体1中的R1为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；优选的所述醇为甲醇，所述R1为甲基。
优选地，步骤S1中二氯亚砜与L-缬氨酸的物质的量之比为2～5:1；所述醋酸异丙酯的体积为L-缬氨酸的3倍。
优选地，步骤S2将中间体1和起始物料2及溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加入碱性溶液，升温至10～50℃，反应15～20h，分液后，收集有机相，所述有机相分别用饮用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体2。
优选地，步骤S3中往中间体2中加入溶剂和碱性溶液，降温至0～10℃，缓慢滴加完正戊酰氯后，反应完全，过滤，滤液用饱和碳硫酸氢钠和饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体3。
优选地，步骤S2和S3中采用的碱性溶液为无机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。
优选地，步骤S4.往中间体3中加入乙酸乙酯，然后分批加入叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量1～5％的(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物；控温70～80℃，搅拌反应，过滤，滤液加入乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加弱酸溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到缬沙坦。
优选地，步骤S4所述弱酸溶液为冰醋酸溶液或磷酸溶液。
优选地，还包括步骤S5.将S4得到的缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为20～25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。
一种缬沙坦的纯化方法，将缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。
一种(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物在催化制备缬沙坦中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明避免了传统使用的毒性较大的试剂(三丁基氯化锡)，一方面避免了成品中的锡金属的残留，一方面环境友好。
2.本发明步骤S2中的中间体1无需经过胺化直接亲核反应得到中间体2。
3.环合反应中使用叠氮化钠和催化剂((-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物)，合成四氮唑化合物缬沙坦的母核结构，环合收率可达90％。质量可控，反应温度70～80℃可以很好的控制缬沙坦粗品中的异构体含量和有关物质，且催化剂在后续酸洗过程中可完全清除。另外，本发明为了避免叠氮化钠剧烈反应，采用分批次加入。
4.本发明确保生产出与原研制剂所用原料晶型一致的前提下，对精制后处理工艺进行优化，采用梯度升温干燥的方式，可确保快速得到合格的原料，工艺稳定，且有关物质不会增加，缬沙坦原料纯度>99.99％，溶剂残留(乙酸乙酯)<0.5％，，特定杂质<0.01％，无其他未知单杂，对映异构体杂质未检出。
附图说明
图1为缬沙坦对映异构体检测—***适用性溶液；
图2为缬沙坦对映异构体图；
图3为缬沙坦有关物质图；
图4为缬沙坦溶剂残留图谱；
图5为缬沙坦XRPD图；
图6为缬沙坦TGA/DSC图。
图1中保留时间3.128min处的峰面积为73.4，峰高3.2；保留时间4.516min处的峰面积为6366.8，峰高142.5。
图2中保留时间4.628min处的峰面积为5162.7，峰高111.7。
图3中保留时间13.960min处的峰面积为2661微伏·秒，峰高204微伏；保留时间16.508min处的峰面积为37386891微伏·秒，峰高1949076微伏。
图4中保留时间4.517min处的峰面积为4324.4，峰高987.5；保留时间16.827min处的峰面积为277170.9，峰高11014.8。
具体实施方式
本发明可以结合以下具体实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1
一种缬沙坦的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1.将5kg(即42.7mol)的L-缬氨酸和4kg无水乙醇加入到50L玻璃反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加8.8L二氯亚砜，滴加完毕后，升温回流反应18h，浓缩至干，在15～20℃加入15L醋酸异丙酯打浆1h，抽滤，得到6.1kg的类白色固体中间体1，其中R1为乙基。中间体1的谱图信息为：1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ：0.91[t，3H，-CH3])，0.93[t，3H，-CH3])，1.29[t，3H，-CH3])，2.67[m，2H，-CH2])，4.21[m，2H，-CH2])，4.25[t，1H，-CH])。
步骤S2.将6kg中间体1和72mol起始物料2(2-氰基-4'-溴甲基联苯)及60kg乙酸乙酯加入到150L玻璃反应釜中，搅拌均匀，加入48kg碳酸钠水溶液(含碳酸钠144mol)，升温至50℃，反应15h，分液，收集有机相，有机相用水洗一次，和饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到8.4kg的油状的中间体2。中间体2直接进行下一步反应。
步骤S3.往8kg中间体2中加入32kg二氯甲烷，32mol的碳酸钾，降温至0～10℃，慢慢滴加23mol正戊酰氯，滴毕，反应1.5h，过滤，液体用饱和碳硫酸氢钠和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥蒸出溶剂，得到8.8kg油状物，即为中间体3。中间体3直接进行下一步。
步骤S4.往10g中间体3中加入38g乙酸乙酯，然后将0.33mol的叠氮化钠分成三批加入，每批0.11mol，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量的2％(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物。控温70～80℃，搅拌反应4h，过滤，滤液加入18g乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得到8.8g缬沙坦粗品，其中含异构体0.5％。
缬沙坦的谱图信息为1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ：0.89[t，3H，-CH3]，0.91[t，3H，-CH3]，0.92[t，3H，-CH3]，1.31[m，2H，-CH2]，1.55[m，2H，-CH2]，2.21[m，2H，-CH2]，4.46[t，2H，-CH2]，2.75[m，1H，-CH]，4.45[m，1H，-CH]，7.21～7.85[m，8H，-CH])。
步骤S5.在精制罐内投入40kg乙酸乙酯，加热温度至50±5℃。投入步骤S4得到的缬沙坦粗品5kg，控制温度在50±5℃搅拌至溶液澄清。压滤至结晶罐，压滤完毕后，降温至15～20℃，并维持此温度析出结晶。料液放至离心机内甩干，从离心机出料，转移至双锥真空干燥机，初始干燥温度为25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷却至20±5℃，得缬沙坦成品4.6kg，收率92％，纯度99.99％，溶剂残留(乙酸乙酯)0.28％，对映异构体杂质未检出。
实例2
一种中间体1的制备方法：
步骤S1.将5kg(即42.7mol)L-缬氨酸和4kg无水甲醇加入到50L玻璃反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加6.6L二氯亚砜，滴加完毕后，升温回流反应15h，浓缩至干，15～20℃加入15L醋酸异丙酯打浆2h，抽滤，得到5.5kg的类白色固体中间体1，R1为甲基。
实例3
一种中间体1的制备方法：
将5kg(即42.7mol)的L-缬氨酸和4kg无水丁醇加入到50L玻璃反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加15.2L二氯亚砜，滴加完毕后，升温回流反应16h，浓缩至干，在15～20℃加入15L醋酸异丙酯打浆1h，抽滤，得到6.2kg的类白色固体中间体1，R1为丁基：
实施例4一种中间体2的制备方法：
将实施例1制备的6kg中间体1和72mol起始物料2(2-氰基-4'-溴甲基联苯)及60kg乙酸乙酯加入到150L玻璃反应釜中，搅拌均匀，加入48kg碳酸钠水溶液(含碳酸钠144mol)，升温至10℃，反应20h，分液，收集有机相，有机相用水洗一次，和饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到8.4kg的油状的中间体2。中间体2直接进行下一步反应。
实施例5
本实施例的步骤S1～3与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S4.往10kg中间体3中加入38kg乙酸乙酯，然后将3.3mol叠氮化钠分成三批加入，每批0.11mol，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量的2％(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物。控温70～80℃，搅拌反应4h，过滤，滤液加入18kg乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入18kg乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得到8.5kg缬沙坦粗品，异构体0.4％。
实例6
本实施例的步骤S1～4与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S5.在精制罐内投入40kg乙酸异丙酯，加热温度至50±5℃。投入缬沙坦粗品5kg，控制温度在50±5℃搅拌至溶液澄清。压滤至结晶罐，压滤完毕后，降温至15～20℃，并维持此温度析结晶。料液放至离心机内甩干，从离心机出料，转移至双锥真空干燥机，初始干燥温度为25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷却至20±5℃，得缬沙坦成品4.1kg，收率82％，纯度99.97％，溶剂残留(乙酸乙酯)0.33％，对映异构体杂质未检出。
实例7
本实施例的步骤S1～4与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S5.在精制罐内投入40kg乙酸正丁酯，加热温度至50±5℃。投入缬沙坦粗品5kg，控制温度在50±5℃搅拌至溶液澄清。压滤至结晶罐，压滤完毕后，降温至15～20℃，并维持此温度析结晶。料液放至离心机内甩干，从离心机出料，转移至双锥真空干燥机，初始干燥温度为20℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷却至20±5℃，得缬沙坦成品4.3kg，收率86％，纯度99.97％，溶剂残留(乙酸乙酯)0.38％，对映异构体杂质未检出。
对比例1
本对比例的步骤S1～S3与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S4.往10g中间体3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃。加入中间体3物质的量的2％三乙胺盐酸盐，控温70～80℃，搅拌反应4h，过滤，滤液加入18g乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得到3.2g缬沙坦粗品，异构体1.3％。
对比例2
本对比例的步骤S1～S3与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S4.往10g中间体3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3摩尔数的2％氯化锌。控温70～80℃，搅拌反应4h，过滤，滤液加入18g乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得到4.5g缬沙坦粗品，异构体2.1％。
对比例3
本对比例的步骤S1～S3与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S4.往10g中间体3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量的2％三丁基氯化锡。控温70～80℃，搅拌反应4h，过滤，滤液加入18g乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得到6.9g缬沙坦粗品，粗品中锡残留20ppm，异构体1.1％。
对比例4
本对比例的步骤S1～S4与实施例1相同，不同之处在于：
步骤S5.在精制罐内投入40kg乙酸乙酯，加热温度至50±5℃。投入缬沙坦粗品5kg，控制温度在50±5℃搅拌至溶液澄清。压滤至结晶罐，压滤完毕后，降温至15～20℃，并维持此温度析出结晶。料液放至离心机内甩干，从离心机出料，转移至双锥真空干燥机，70℃干燥12h。物料冷却至20±5℃，得缬沙坦成品4.6kg，收率92％，纯度99.98％，溶剂残留(乙酸乙酯)1.94％，对映异构体杂质未检出。
由对比例1～3可知，本发明采用的(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物作为催化剂，相比采用三乙胺盐酸盐、氯化锌和三丁基氯化锡，收率提高了56％，且异构体的含量降低55％。本发明质量可控，反应温度70～80℃可以很好的控制缬沙坦粗品中的异构体含量和有关物质，且催化剂在后续酸洗过程中可完全清除。
本发明采用梯度升温干燥的方式，可确保快速得到合格的原料，工艺稳定，且有关物质不会增加，缬沙坦原料纯度>99.99％，溶剂残留(乙酸乙酯)<0.5％，与对比例4相比降幅达74％。

Claims (10)

1.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.采用L-缬氨酸和醇加入到反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应15～18h，浓缩至干，15～20℃加入醋酸异丙酯打浆1～2h，抽滤，得到中间体1：
S2.中间体1在溶剂中与起始物料2在温度10～50℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体2：
S3.中间体2在溶剂中与正戊酰氯在温度0～10℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体3：
S4.中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物，于70～80℃条件下发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦：
2.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇；中间体1中的R1为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；优选的所述醇为甲醇，所述R1为甲基。
3.根据权利要求2所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S1中二氯亚砜与L-缬氨酸的物质的量之比为2～5:1；所述醋酸异丙酯的体积为L-缬氨酸的3倍。
4.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S2将中间体1和起始物料2及溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加入碱性溶液，升温至10～50℃，反应15～20h，分液后，收集有机相，所述有机相分别用饮用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体2。
5.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S3中往中间体2中加入溶剂和碱性溶液，降温至0～10℃，缓慢滴加完正戊酰氯后，反应完全，过滤，滤液用饱和碳硫酸氢钠和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体3。
6.根据权利要求4或5所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S2和S3中采用的碱性溶液为无机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。
7.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S4.往中间体3中加入乙酸乙酯，然后分批加入叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量1～5％的(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物；控温70～80℃，搅拌反应，过滤，滤液加入乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加弱酸溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到缬沙坦。
8.根据权利要求1～7任意一项所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，还包括步骤S5.将S4得到的缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为20～25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。
9.一种缬沙坦的纯化方法，其特征在于，将缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。
10.一种(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物在催化制备缬沙坦中的应用。
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