CN104072386A - 一种缬沙坦中间体的改进方法 - Google Patents
一种缬沙坦中间体的改进方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104072386A CN104072386A CN201410307542.3A CN201410307542A CN104072386A CN 104072386 A CN104072386 A CN 104072386A CN 201410307542 A CN201410307542 A CN 201410307542A CN 104072386 A CN104072386 A CN 104072386A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- valine
- methyl alcohol
- compound
- bromomethylbiphenyl
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种缬沙坦中间体N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I的方法，包括以下步骤：(1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜发生酯化反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐，其中醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种；(2)将步骤(1)得到的L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I。本发明提供的方法操作简便、成本相对经济、环境友好、且获得的产品质量好(纯度≥98.0％，单杂≤1.0％)，能够满足制药领域对高质量中间体的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备缬沙坦中间体的改进方法。
发明背景
缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。
缬沙坦合成的主流路线概括起来有两条，路线一：CN100522953C公开以BBTT(保护基四氮唑联苯)与L-缬氨酸酯化物缩合，再与正戊酰氯反应，经碱解、酸化、脱保护基得缬沙坦。
路线二：WO2009125416公开以L-缬氨酸酯化物与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合，再与正戊酰氯反应，经上四氮唑、碱解、酸化得缬沙坦。
本发明主要正对路线二中合成化合物II即N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的工艺进行改进。
WO2009125416、US20090203921公开将L-缬氨酸投入5～10倍重量的醇类溶剂溶解，滴加氯化亚砜进行酯化反应，得化合物I(L-缬氨酸酯化物盐酸盐)。化合物I与2’-氰基-4-溴甲基联苯以10倍重量的乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂在2～5倍当量缚酸剂存在的条件下进行缩合，得化合物II。
此方法存在一定的缺点：酯化步骤以醇类为溶剂，缩合工序以乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂，所用溶剂不一样，酯化工序甲醇必须蒸干；且两步反应所用溶剂量、缚酸剂量太大，导致成本过高，后处理产生大量废水，不利于环保。
发明内容
本发明提供了一种成本相对较低，环境友好，操作简便的N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的制备方法，生产的N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐质量符合缬沙坦生产对高质量中间体的要求。
更具体而言，本发明提供了一种合成缬沙坦中间体N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的改进方法，包括以下步骤：
(1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐。
(2)L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在对应醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐。
步骤(1)所述L-缬氨酸与氯化亚砜质量比为1∶1.1～1∶1.2。
步骤(1)所述醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种，优选为甲醇。
步骤(1)所述反应可在回流温度下反应4～6小时。
步骤(1)所述酯化反应醇类溶剂体积用量与L-缬氨酸质量用量比(v/m)为3∶1～8∶1，优选为3∶1～5∶1。
步骤(2)所述缩合反应所用醇类溶剂体积用量与L-缬氨酸体积质量比(v/m)为4∶1～10∶1，优选为4∶1～6∶1。
步骤(2)所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾。
步骤(2)所述缚酸剂质量与L-缬氨酸质量比(m/m)为1.25∶1～2.5∶1，优选为1.25∶1。
步骤(2)所述溶解缚酸剂水的体积用量与L-缬氨酸质量用量比(v/m)为3∶1～6∶1，优选为3∶1。
步骤(2)所述2’-氰基-4-溴甲基联苯与缬氨酸摩尔比为0.8∶1～1∶1，优选0.8∶1。
步骤(2)所述缩合反应可在回流温度下反应4～8小时，优选为4～6小时。
步骤(2)缩合反应结束，体系降至室温，滴加盐酸调节pH值。pH调节完毕，蒸干溶剂，加入一定量洗涤溶剂打浆，过滤，滤饼烘干得N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐。所述滴加盐酸后pH值为1.0～2.0；
所述洗涤溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或两种，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷；所述洗涤溶剂体积用量与L-缬氨酸质量用量(v/m)为1∶1～3∶1，优选为1∶1～1∶1.5。
本发明涉及的反应式如下
其中，R＝CH3，C2H5或
本发明提供合成方法操作简便，相对成本较低，溶剂使用量少，产生废水相对较少，产品质量好，制得的N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐为外观为白色或类白色，纯度(HPLC)≥98.0％，能够满足生产缬沙坦对高质量中间体的要求。
具体实施方式
以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
实施例1：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入60ml甲醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加22g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.1∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.8％，收率：99.1％。
实施例2：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入100ml甲醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加22g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.1∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.5％，收率：99.4％。
实施例3：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入160ml甲醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加22g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.1∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.7％，收率：99.0％。
实施例4：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入100ml甲醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加24g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.2∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.5％，收率：99.2％。
实施例5：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入100ml乙醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加24g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.2∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.8％，收率：98.7％。
实施例6：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入100ml苄醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加22g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.1∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应6小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.5％，收率：99.1％。
实施例7：化合物I的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入100ml甲醇、20gL-缬氨酸，搅拌降温至0℃以下，缓慢滴加22g氯化亚砜(与L-缬氨酸质量比1.1∶1)，滴加完毕，升温至回流状态，保持回流状态，搅拌反应4小时。反应结束，蒸干甲醇，降至室温。蒸干甲醇后检测L-缬氨酸残留(IR)：0.5％，收率：99.0％。
实施例8：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.3％，纯度(HPLC)：99.1％，单杂(HPLC)：0.2％，总杂(HPLC)：0.8％。
实施例9：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入120ml水、45.2g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比2.5∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2，-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：79.3％，纯度(HPLC)：99.2％，单杂(HPLC)：0.3％，总杂(HPLC)：0.8％。
实施例10：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入120ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2，-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：74.0％，纯度(HPLC)：99.5％，单杂(HPLC)：0.1％，总杂(HPLC)：0.5％。
实施例11：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入60ml水、29.5g碳酸钾(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.0％，纯度(HPLC)：99.5％，单杂(HPLC)：0.2％，总杂(HPLC)：0.5％。
实施例12：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入200ml水、35.8g碳酸氢钠(与L-缬氨酸当量比2.5∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2，-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.4％，纯度(HPLC)：98.5％，单杂(HPLC)：0.7％，总杂(HPLC)：1.5％。
实施例13：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比1∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯未反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：76.2％，纯度(HPLC)：98.3％，单杂(HPLC)：0.9％，总杂(HPLC)：1.6％。
实施例14：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.9∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应4小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯未反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：76.0％，纯度(HPLC)：98.5％，单杂(HPLC)：0.9％，总杂(HPLC)：1.5％。
实施例15：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应8小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.6％，纯度(HPLC)：98.5％，单杂(HPLC)：0.6％，总杂(HPLC)：1.3％。
实施例16：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应6小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.3％，纯度(HPLC)：99.0％，单杂(HPLC)：0.3％，总杂(HPLC)：0.9％。
实施例17：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应6小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入30ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：75.3％，纯度(HPLC)：99.2％，单杂(HPLC)：0.2％，总杂(HPLC)：0.7％。
实施例18：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应6小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入60ml乙酸乙酯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：71.0％，纯度(HPLC)：99.6％，单杂(HPLC)：0.1％，总杂(HPLC)：0.3％。
实施例19：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应6小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml二氯甲烷打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：74.2％，纯度(HPLC)：99.0％，单杂(HPLC)：0.3％，总杂(HPLC)：0.9％。
实施例20：化合物II的合成
向250ml四口瓶中加入依次加入80ml水、22.6g碳酸钠(与L-缬氨酸当量比1.25∶1)，搅拌溶清，再加入80ml甲醇、20g实例2中制备的化合物I37.2g2’-氰基-4-溴甲基联苯(与L-缬氨酸当量比0.8∶1)，升温至回流状态，保持回流，搅拌反应6小时。反应过程控制，2’-氰基-4-溴甲基联苯反应完全，降至室温，逐渐滴加盐酸，调节pH值1.0～2.0。调酸结束，减压蒸干体系。减压蒸馏结束，加入20ml甲苯打浆、过滤、烘干得化合物II，收率(以L-缬氨酸计)：76.4％，纯度(HPLC)：98.1％，单杂(HPLC)：0.8％，总杂(HPLC)：1.9％。
Claims (11)
1.一种制备缬沙坦中间体N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜发生酯化反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐，其中醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种；
(2)将步骤(1)得到的L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I；其中R为-CH3，-C2H5或。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于L-缬氨酸与氯化亚砜质量比为1∶1.1～1∶1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种，优选为甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酯化反应在回流温度下反应时间为4～6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酯化反应醇类的体积用量与L-缬氨酸体积质量比(v/m)为3∶1～8∶1，优选为3∶1～5∶1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应所用醇类体积用量与L-缬氨酸体积质量用量比(v/m)为4∶1～10∶1，优选为4∶1～6∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缚酸剂质量用量与L-缬氨酸质量用量比(m/m)为1.25∶1～2.5∶1，优选为1.25∶1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶解缚酸剂水的体积用量与L-缬氨酸质量比(v/m)为3∶1～6∶1，优选为3∶1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2’-氰基-4-溴甲基联苯与缬氨酸摩尔比为0.8∶1～1∶1，优选0.8∶1。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合回流反应时间为4～8小时，优选为4～6小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410307542.3A CN104072386A (zh) | 2014-06-28 | 2014-06-28 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410307542.3A CN104072386A (zh) | 2014-06-28 | 2014-06-28 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104072386A true CN104072386A (zh) | 2014-10-01 |
Family
ID=51594037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410307542.3A Pending CN104072386A (zh) | 2014-06-28 | 2014-06-28 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104072386A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105061283A (zh) * | 2015-08-09 | 2015-11-18 | 浙江大学 | 氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
| CN111393327A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-10 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399578A (en) * | 1990-02-19 | 1995-03-21 | Ciba-Geigy Corp | Acyl compounds |
| US20090203921A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-13 | Ira Saxena | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
| CN102417486A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-04-18 | 合肥工业大学 | 一种缬沙坦的合成方法 |
| WO2012056294A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine |
| CN102911128A (zh) * | 2012-09-25 | 2013-02-06 | 苏州天绿生物制药有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
-
2014
- 2014-06-28 CN CN201410307542.3A patent/CN104072386A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399578A (en) * | 1990-02-19 | 1995-03-21 | Ciba-Geigy Corp | Acyl compounds |
| US20090203921A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-13 | Ira Saxena | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
| WO2012056294A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine |
| CN102417486A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-04-18 | 合肥工业大学 | 一种缬沙坦的合成方法 |
| CN102911128A (zh) * | 2012-09-25 | 2013-02-06 | 苏州天绿生物制药有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BEUTLER,ULRICH 等: "A High-Throughput Process for Valsartan", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| 王晓东 等: "Negishi 偶联反应在沙坦类药物联苯基合成中的应用", 《药学进展》 * |
| 王晓东: "缬沙坦合成工艺改进及产业化", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
| 贾庆忠 等: "抗高血压药缬沙坦的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105061283A (zh) * | 2015-08-09 | 2015-11-18 | 浙江大学 | 氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法 |
| CN105061283B (zh) * | 2015-08-09 | 2017-11-24 | 浙江大学 | 氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
| CN111393327A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-10 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105008335B (zh) | 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法 | |
| CN100548968C (zh) | 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 | |
| CN103420893B (zh) | 制备西洛多辛中间体的方法 | |
| CN106279074A (zh) | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN102382029B (zh) | 一种西洛多辛中间体成盐制备方法 | |
| JP5628427B2 (ja) | ロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法 | |
| CN104072386A (zh) | 一种缬沙坦中间体的改进方法 | |
| CN105254567A (zh) | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| CN101450917A (zh) | 缬沙坦的合成方法 | |
| CN103664922A (zh) | 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 | |
| CN107056756B (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
| CN102417533A (zh) | 盐酸吉西他滨的合成方法 | |
| CN114621068A (zh) | 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法 | |
| CN103012300A (zh) | 一种制备缬沙坦的新方法 | |
| CN102351849B (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN105061230A (zh) | 一种盐酸达泊西汀的制备方法 | |
| CN106608853B (zh) | 二肽基肽酶ⅳ抑制剂的制备方法 | |
| EP2902385B1 (en) | Deprotection method for tetrazole compound | |
| CN103755577B (zh) | 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法 | |
| CN101906055A (zh) | 奈帕酚胺合成方法 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN103360375A (zh) | 奥美沙坦酯的中间体及其制备方法 | |
| CN102731408A (zh) | 一种阿齐沙坦中间体及其制备方法 | |
| CN106946724A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141001 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |