FI107921B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107921B
FI107921B FI910747A FI910747A FI107921B FI 107921 B FI107921 B FI 107921B FI 910747 A FI910747 A FI 910747A FI 910747 A FI910747 A FI 910747A FI 107921 B FI107921 B FI 107921B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
biphenyl
tetrazol
ylmethyl
amine
Prior art date
Application number
FI910747A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI910747A0 (fi
FI910747A (fi
Inventor
Franz Ostermayer
Peter Buehlmayer
Tibur Schmidlin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25684817&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI107921(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI910747A0 publication Critical patent/FI910747A0/fi
Publication of FI910747A publication Critical patent/FI910747A/fi
Priority to FI980787A priority Critical patent/FI980787A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107921B publication Critical patent/FI107921B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

107921
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdis-teiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten R,-X,-N-X3- x2- r2 asyyli-bifenylyyliyhdisteiden valmistamiseksi vapaassa tai suolamuodossa, jossa kaavassa R3 on C-L-Cj-alkyyli tai C3-C7-alkenyyli, X3 on CO, X2 on C1-C10-alkyleeni tai C1-C7- alkylideeni, jotka on mahdollisesti substituoitu hydrok- silla, karboksilla, aminolla, guanidinolla, 3 - 7-jäseni- sellä sykloalkyylillä, fenyylillä tai imidatsolyylillä, jolloin C1-C10 -alkyleenin tai vastaavasti Cx-C7-alkylidee- nin C-atomi voi olla silloitettu C2-Ce-alkyleenillä, R2 on karboksi, alempialkoksi- tai fenyylialempialkoksikar- bonyyli, karbamoyyli, joka on mahdollisesti mono- tai muista riippumatta disubstituoitu alempialkyylillä tai . fenyylialempialkyylillä tai disubstituoitu alempialky- • · • · · • # leenillä, joka on mahdollisesti kondensoitunut bent- • · · • seenirenkaan kanssa kahdessa vierekkäisessä hiiliatomis- • · • · : ** sa, tai alempialkyleenioksialempialkyleenillä, tai alem- ··· ..· pialkanoyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, fenyylialem- *!**! pialkoksi tai f enoksi, X3 on metyleeni, R3 on karboksi tai 5-tetratsolyyli, ja aromaattiset tähteet, mukaanlukien * renkaat A ja B, ovat toisistaan riippumatta mahdollisesti substituoituja halogeenilla tai hydroksilla.
• · · • · · • · ·
Patenttijulkaisussa EP 148 752 kuvataan farmaseuttisesti • · · ·...* käyttökelpoisia elastiinin ja muiden proteiinien hajo- *·*’· amista estäviä tai hidastavia koostumuksia. Patenttijul- , .·. kaisussa 253 310 kuvataan substituoituja imidatsoleita, ··· .···. joita voidaan käyttää angiotensiini II :n estäjinä ja näin • · ollen korkean verenpaineen ja verentungosta aiheuttavan sydänvian hoitoon.
2 107921
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat rakenteeltaan olennaisesti erilaisia kuin em. julkaisuissa esitetyt yhdisteet.
Yhdisteet I voivat esiintyä suoloina, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisina suoloina. Jos yhdisteissä I on esim. vähintään yksi emäksinen keskus, ne voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Nämä muodostetaan esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihappo-jen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyha-pon, vahvojen orgaanisten karboksyylihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitujen C^-C^-al-kaanikarboksyylihappojen, esim. etikkahapon, kuten mah-dollisesti tyydyttymättömien dikarboksyylihappojen, esim. oksaali-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, ftaa-li- tai tereftaalihapon, kuten hydroksikarboksyylihappo-jen, esim. askorbiini-, glykoli-, maito-, omena-, viini-tai sitruunahapon, kuten aminohappojen, esim. asparagii-ni- tai glutamiinihapon, tai kuten bentsoehapon, tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitujen C-l-C^-aikaani- tai aryylisul- • · ! *' fonihappojen, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Vastaavia happoadditiosuoloja voidaan muodostaa • ♦ • *·· myös mahdollisesti lisäksi esiintyvän emäksisen keskuksen : J kanssa. Edelleen yhdisteet I, joissa on vähintään yksi ·;··· hapan ryhmä (esimerkiksi COOH tai 5-tetratsolyyli) , voi- vat muodostaa suoloja emästen kanssa. Sopivia emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi metal-·.. lisuolat, kuten alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, m · · I.. esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, tai suolat, « · * • · · *. jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisen amiinin, • * · Σ J kuten morfoliinin, tiomorfoliinin, piperidiinin, pyrro- ·;·*: lidiinin, mono-, di- tai tri-alempialkyyliamiinin, esim.
\ etyyli-, tert-butyyli-, di-etyyli-, di-isopropyyli-, • · ·
Hl trietyyli-, tributyyli- tai di-metyyli-propyyli-amiinin, **· tai mono-, di- tai trihydroksi-alempialkyyliamiinin, esim. mono-, di- tai trietanoliamiinin kanssa. Edelleen voidaan muodostaa vastaavia sisäisiä suoloja. Keksintöön 3 107921 kuuluvat edelleen farmaseuttisiin tarkoituksiin sopimattomat suolat, joita käytetään esimerkiksi vapaiden yhdisteiden I tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistamiseen.
Seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on, mi-käli toisin ei ole mainittu, seuraavat merkitykset: Käsite "alempi" merkitsee sitä, että vastaavat ryhmät ja yhdisteet sisältävät kulloinkin etenkin korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia.
Halogeeni on etenkin järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi ja edelleen se käsittää jodin.
Alkanoyyli on esimerkiksi alempialkanoyyli ja se merkitsee etenkin C2-C7-alkanoyyliä, kuten asetyyliä, pro-pionyyliä, butyryyliä, isobutyryyliä tai pivaloyyliä. Etenkin se on C2-C5-alkanoyyli.
• · • · ·
Alempialkyyli on etenkin C^-C^-alkyyli, esim. metyyli, • · • ’·· etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyvli ja edelleen se käsittää vastaa- _ · · vat pentyyli-, heksyyli- tai heptyylitähteet. Etenkin se merkitsee C,-C4-alkyyliä.
• · · C3-C7-alkenyyli on esim. 2-propenyyli tai 1-, 2- tai 3- • · · butenyyli. Etenkin se merkitsee C3-C5-alkenyyliä.
• · · • · · :[*]: Sykloalkyyli on etenkin C3-C7-sykloalkyyli ja se merkit- ·:··· see esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, \ sykloheksyyliä tai sykloheptyyliä. Etenkin se on syklo- • · · • ♦ · pentyyli tai sykloheksyyli.
• · • * ···
Ci-Cio-alkyleeni merkitsee etenkin alempialkyleeniä, kuten C-L-C-j-alkyleeniä, ja se on suoraketjuinen tai haarautunut 4 107921 ja merkitsee etenkin metyleeniä, etyleeniä, propyleeniä tai butyleeniä sekä 1,2-propyleeniä, 2-metyyli-1, 3-propyleeniä tai 2,2-dimetyyli-l, 3-propyleeniä. Etenkin se on Ci - Cs - alkyleeni.
Ci-C,-alkylideeni merkitsee etenkin etylideeniä, 1,1- tai 2,2-propylideeniä, edelleen 1,1- tai 2,2-butylideeniä tai 1,1-, 2,2- tai 3,3-pentylideeniä. Etenkin se merkitsee C2 - Cs - alkyl ideeniä.
Alempialkoksi merkitsee etenkin Q-^-alkoksia ja se on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek-butyylioksi. tert-bu-tyylioksi ja edelleen se käsittää vastaavat pentyyli-oksi-, heksyylioksi- tai heptyylioksi-tähteet. Etenkin se merkitsee Ci-C^-alkoksia.
Alempialkoksikarbonyyli merkitsee etenkin C2-CB-alkoksi-karbonyyliä ja se on esim. metoksi-, etoksi-, propyyliok-si- tai pivaloyylioksi-karbonyyli. Etenkin se on C2-Cs- : ** alkoksikarbonyyli.
• · ·
• ••I
l ·.. Fenyylialempialkoksikarbonyyli merkitsee etenkin fenyyli- :***: C^-C^-alkoksi-karbonyyliä ja se on esim. bentsyylioksi-, 1- tai 2-fenyylietoksi-, 3-fenyylipropyylioksi- tai 4-fe-nyylibutyylioksi-karbonyyli. Etenkin se on bentsyylioksi- • · « karbonyyli.
• · · • · · • · ·
Alempialkoksialempialkoksikarbonyyli merkitsee etenkin *·] ’ Ci-^-alkoksi-^-^-alkoksikarbonyyliä, etenkin etoksi- :***: etoksikarbonyyliä, metoksietoksikarbonyyliä tai isopro- ····· pyylioksi-etoksikarbonyyliä.
• · · ’;j·* Alempialkyleenioksialempialkyleeni merkitsee etenkin *···’ C1-C4-alkyleenioksi-C2-C4-alkyleeniä, etenkin etyleeniok- sietyleeniä.
5 107921
Alempialkanoyyliamino merkitsee etenkin ^-Cs-alkanoyyli-aminoa, kuten formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, buty-ryyli- tai pivaloyyliaminoa. Etenkin se on C2-C5-alkano-yyliamino.
Fenyylialempialkoksi merkitsee etenkin fenyyli-^-Q-al-koksia, kuten bentsyylioksia, 1- tai 2-fenyylietoksia, 3-fenyylipropyylioksia tai 4-fenyylibutyylioksia.
Laajat farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdisteillä I ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisil-la suoloilla on esim. selvä angiotensiini-II: ta antagoni-soivia ominaisuuksia.
Tunnetusti angiotensiini-II:11a on voimakkaita vasokons-triktorisia (verisuonia supistavia) ominaisuuksia ja se stimuloi tämän lisäksi aldosteroni-eritystä ja saa siten aikaan selvän natrium/vesi-retention. Angiotensiini-II-aktiivisuuden seuraukset ilmenevät mm. verenpaineen kohoamisessa. Angiotensiini-II-antagonistien merkitys on • » : ** se, että ne ehkäisevät estämällä ratkaisevasti angioten- ..ΙΓ siini-II:n sitoutumisen reseptoreihin angiotensiini-II:n ·· • *.· aikaansaamat vasokonstriktoriset ja aldosteroni-eritystä ***: stimuloivat vaikutukset.
· • · .*j*. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen angiotensiini-II:ta antagoni- ...# soivat ominaisuudet voidaan osoittaa angiotensiini-II:n • · · sitoutumistestissä. Tällöin käytetään homogenoidusta ro- • · · ·. tan aortasta peräisin olevia sileitä lihassoluja. Kiinteä ···
sentrifugaatti suspendoidaan 50 mM tris-puskuriin (pH
*:·*: 7,4) käyttämällä peptidaasi-inhibiittoreita. Näytteitä ’.φ in-kuboidaan 60 minuutin ajan 25°C:ssa 125I-angiotensiini- • · · *" II:n (0,175 nM) ja angiotensiini-II:n tai testiaineen • · ··· vaihtelevien konsentraatioiden kanssa. Inkubaatio pääte tään sitten lisäämällä jääkylmällä fosfaatilla puskuroitua keittosuolaa ja suodatetaan Whatman GF/F-suodattimen 6 107921 läpi. Suodokset lasketaan gamma-laskimella. Annos-vaste-käyrästä määritetään IC50-arvot. Kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisille suo-loille saadaan IC50-arvoja, jotka alkavat n. 10 nM:stä.
Angiotensiini-II:11a indusoidun vasokonstriktion määrittämiseksi voidaan käyttää tutkimuksia kaniinin eristetyllä aorttarenkaalla. Tätä varten jokaisesta rinnasta preparoidaan aorttarenkaat ja kiinnitetään 2 yhdensuuntaisen puristimen väliin käyttämällä aluksi 2 g:n jännitystä.
Tämän jälkeen renkaat upotetaan 37°C:ssa 20 ml:aan kudos- —^ kylpyä ja niitä kaasutetaan seoksella, jossa on 95 % 02:ta ja 5 % C02:t a. Mitataan isometriset reaktiot. 20 minuutin välein renkaita stimuloidaan vuorotellen 10 nM:llä an-giotensiini-II:ta (Hypertensin-CIBA) ja 5 nM:llä nora-drenaliinikloridia. Tämän jälkeen renkaita inkuboidaan testiaineiden valittujen konsentraatioiden kanssa ennen käsittelyä agonisteilla. Arvot analysoidaan Buxco-digi-taalitietokoneella. Konsentraatiot, jotka saavat aikaan i **· alkukontrolliarvojen 50%:isen eston, esitetään IC50-arvoi- na. Kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden farmaseut- ·· | tisesti käyttökelpoisille suoloille saadaan IC50-arvoja, ·**’; jotka alkavat n. 5 nM:stä.
··· • ·
Normotensiivisten, narkotisoitujen rottien testimallissa • ♦ ♦ voidaan osoittaa se, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja ... niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat voivat • ♦ · alentaa angiotensiini-II:n aikaansaamaa korkeaa verenpai- • ♦ · *·] * netta. Preparaattien kalibroinnin jälkeen kulloinkin :1: 0,9%:isella NaCl:llä (1 ml/kg i.v.), noradrenaliinilla (1 ♦ ·· ·;··· /zg/kg i.v.) tai vast. angiotensiini-II: 11a (0,3 ^g/kg *. i.v.) injektoidaan testiaineen kasvavia annoksia (3 - 6) • · · intravenoosisti lääkepulloinjektiolla, minkä jälkeen jo- • ♦ *··♦* kaisen annoksen jälkeen annetaan 5 minuutin välein angio tensiini-II :ta tai vast, noradrenaliinia. Verenpaine mitataan suoraan kaulavaltimosta ja merkitään on-line-tie- 7 107921 tojenkoontijärjestelmällä (Buxco). Angiotensiini-II-antagonismin spesifisyys osoitetaan angiotensiini-II:11a, mutta ei noradrenaliinilla aikaansaadun painevaikutuksen selektiivisellä estolla. Tässä testimallissa kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on estävä vaikutus n. 0,3 mg/kg:n i.v.-annoksesta alkaen.
Myös renaalisen hypertensiivisen rotan testimallissa voidaan osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen antihyperten-siivinen aktiivisuus. Koiraspuolisissa rotissa tuotetaan korkea verenpaine kaventamalla renaalista valtimoa Gold-blatt-menetelmän mukaisesti. Rotille annetaan mahasondin kautta testiaineen annoksia. Kontrollieläimet saavat ek-vivalenttisen määrän liuotinta. Verenpaine ja syke mitataan epäsuorasti valveilla olevissa eläimissä häntäpuris-tusmenetelmän avulla (Gerold et ai., Helv. Physiol. Acta 24 (1966), 58) ennen testiaineen tai vast, liuottimen antamista sekä aikavälein kokeiden kuluessa. Selvä anti-: *·· hypertensiivinen vaikutus voidaan osoittaa n. 30 mg/kg:n p.o.-annoksesta alkaen.
·· • · • · · ***: Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti- ·;··· sesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää esim. vai- kuttavina aineina antihypertensiivisissä aineissa, joita käytetään esim. korkean verenpaineen sekä sydämen vajaa- ... toiminnan hoitamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä • · · i · · kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti « · « *\ ’ käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää vastaavien lääke- : aineiden valmistamiseksi ja korkean verenpaineen sekä ·;··· sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi terapeuttisesti. Lää- keaineiden valmistus käsittää myös vaikuttavien aineiden • · · « · · *” kaupallisen valmistuksen.
• · • · M·
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 8 107921
/"v/bS
r,_X,-N-X,—(a^A=^r3 <'>.
x2-r2 asyyli-bifenylyyliyhdisteiden valmistamiseksi vapaassa tai suolamuodossa, jossa kaavassa R2 on C^-C-j-alkyyli tai C3-C7-alkenyyli, Xx on CO, X2 on Ci-C10 -alkyleeni tai C-^C,-alkylideeni, jotka on mahdollisesti substituoitu hydrok-silla, karboksilla, aminolla, guanidinolla, 3 - 7-jäseni-sellä sykloalkyylillä, fenyylillä tai imidatsolyylillä, jolloin Q-C^-alkyleenin tai vastaavasti Cx-C7-alkylidee-nin C-atomi voi olla silloitettu C2-C6-alkyleenillä, R2 on karboksi, alempialkoksi- tai fenyylialempialkoksikar-bonyyli, karbamoyyli, joka on mahdollisesti mono- tai muista riippumatta disubstituoitu alempialkyylillä tai fenyylialempialkyylillä tai disubstituoitu alempialky-leenillä, joka on mahdollisesti kondensoitunut bent-seenirenkaan kanssa kahdessa vierekkäisessä hiiliatomis-sa, tai alempialkyleenioksialempialkyleenillä, tai alem- ·*·· pialkanoyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, fenyylialem- • · · .*··. pialkoksi tai f enoksi, X3 on metyleeni, R3 on karboksi tai • « 5-tetratsolyyli, ja aromaattiset tähteet, mukaanlukien • » renkaat A ja B, ovat toisistaan riippumatta mahdollisesti • I f substituoituja halogeenilla tai hydroksilla, jolle menetelmälle on tuunusomaista se, että ··· V * (a) lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä #·· z:·. e» :!·; x2-r2 ··· • ·« tai sen suolasta i) jossa Z1 on syano, ja se saatetaan reagoimaan atsidin, 9 107921 kuten HN3:n tai sen alkalimetallisuolan tai trialempial-kyyli- tai triaryyli-tina-atsidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 5-tetratsolyyli, tai ii) jossa Z1 on syano, ja saatetaan se reagoimaan tri-C^-C4-alkyylitina-atsidin, kuten trimetyyli- tai trietyyli-tina-atsidin kanssa, tai iii) jossa Zx on suojattu tetratsolyyli, ja lohkaistaan tetratsolyylisuojaryhmä pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 5-tetratsolyyli, tai iv) jossa tetratsolisuojaryhmä Zx on trifenyylimetyyli, mahdollisesti esim. nitrolla substituoitu bentsyyli, kuten 4-nitrobentsyyli, alempialkoksimetyyli, kuten metok-si- tai etoksimetyyli, alempialkyylitio, kuten metyyli-tiometyyli, silyyli, kuten trialempialkyylisilyyli, sy- t anoetyyli, alempialkoksialempialkoksimetyyli, bentsyy- • · • ** lioksimetyyli tai fenasyyli, tai ♦ ♦ j *— v) jossa Zx on karboksisuojaryhmä tri- (Cj^-Q) -alkyy- lisilyyli- {CX-CJ -alkoksikarbonyyli ja lohkaistaan karbok-sisuojaryhmä pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh-;*·*; diste, jossa R3 on karboksi; tai .···, (b) kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, « · · ··· • · · • · · *, i) jossa R2 on alempialkoksi- tai fenyylialempialkoksikar-
• •I
bonyyli, tai karbamoyyli, joka on mahdollisesti mono- tai *ί**ί muista riippumatta disubstituoitu alempialkyylillä, fe- . )·. nyylialempialkyylillä tai disubstituoitu alempialkylee- • ♦ · nillä, joka on mahdollisesti kondensoitunut bentseeniren- • · *** kaan kanssa kahdessa vierekkäisessä hiiliatomissa, tai disubstituoitu alempialkyleenioksialempialkyleenillä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on 10 107921 karboksi, tai ii) jossa R2 on alempialkoksikarbonyyli, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karboksi, ja kulloinkin haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatavissa oleva isomeerien seos ja/tai muutetaan menetelmän mukaisesti saatavissa oleva vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatavissa oleva suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi. —
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaan lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta, jossa Zx tarkoittaa syanoa, ja saatetaan se reagoimaan tributyy-litina-atsidin kanssa tai vaihtoehtoisesti kaavan II mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta, jossa tetratso-lisuojaryhmä Zx on trifenyylimetyyli.
Keksinnön eräänä kohteena on (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli) -N-pentanoyyli-N- [2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bi-f enyl-4-yylimetyyli] -amiinin tai N- (2-karboksi-2,2-tetra- • · · · ··. metyleeni-etyyli) -N-pentanoyyli-N- [2' - (lH-tetratsol-5- • · · .···. yyli) bifenyl-4-yylimetyyli] -amiinin valmistaminen vapaas- • · ***. sa tai suolamuodossa.
• · • · · ♦ · · *·* * Vähintään yhden emäksisen keskuksen sisältävien lähtöai neiden suoloja ovat vastaavat happoadditiosuolat, kun ··· V * taas happaman ryhmän sisältävien lähtöaineiden suolat • · · · esiintyvät suoloina, jotka on muodostettu emästen kanssa,
.···. kuten kulloinkin on edellä esitetty vastaavien kaavan I
• · ]”· mukaisten suolojen yhteydessä.
• · ·,·.· Edellä ja seuraavassa muunnelmissa esitetyt reaktiot suo- * * * : '· ritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisesti ··· sopivan liuottimen tai laimentimen tai niiden seoksen 11 107921 läsnäollessa tai puuttuessa, jolloin tarvittaessa työskennellään jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. -80°C.*n - reaktioväliaineen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, etenkin n. -10° - n. +200°C:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.
Menetelmän muunnelma a): 5-tetratsolyyliksi R3 muunnettavia tähteitä Z1 ovat esimerkiksi syano ja suojattu 5-tetratsolyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 merkitsee 5-tetratsolyyliä, lähdetään esimerkiksi kaavan II mukaisesta lähtöaineesta, jossa Zx merkitsee syanoa, ja saatetaan tämä reagoimaan atsidin, esim. HN3:n tai etenkin sen suolan, kuten alkalimetallisuolan, tai organo- tina-atsidin, kuten tri(alempi)alkyyli- tai triaryyli-tina-atsidin kanssa. Edullisia atsideja ovat esimerkiksi natrium- tai kaliumatsidi sekä tri-C^C^-alkyyli-, esim. trietyyli- tai tributyyli-tina-atsidi, ja trifenyylitina-atsidi. Etenkin tetratsol-5-yyli-muodostus suoritetaan M·* , sellaisilla kaavan II mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on • · ··· muu kuin karboksi.
• · • · » · · t • · ... Suojatun 5-tetratsolyylin suojaryhminä tulevat kysymyk- • ♦ · *·* * seen tavanomaisesti tetratsolikemiassa käytetyt suojaryh- mät, etenkin trifenyylimetyyli, mahdollisesti esim. nit- • · · ·.· : rolla substituoitu bentsyyli, kuten 4-nitrobentsyyli, • · · ! alempialkoksimetyyli, kuten metoksi- tai etoksimetyyli, .··♦. alempialkyylitiometyyli , kuten metyylitiometyyli, silyy- li, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. dimetyyli-tert- • · . butyyli- tai tri-isopropyyli-silyyli, sekä 2-syanoetyyli, ·.·.· edelleen alempialkoksialempialkoksimetyyli, kuten 2-me- • · · toksietoksimetyyli, bentsyylioks ime tyyli sekä fenasyyli.
12 107921
Suojaryhmien lohkaisu tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi julkaisussa J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980), esitetyllä tavalla. Siten esim. trifenyylimetyyli-ryhmä lohkaistaan tavanomaisesti hydrolyysillä, etenkin hapon läsnäollessa, tai hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, 4-nitrobentsyyli esim. hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, metoksi- tai etoksi-metyyli esim. käsittelemällä trialempialkyyli-, kuten trietyyli-tai tributyyli-tina-bromidilla, metyylitiometyyli esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla, silyylitähteet esim. käsittelemällä fluorideilla, kuten tetra-alempial-kyyliammoniumfluorideilla, esim. tetrabutyyliammonium-fluoridilla, tai alkalimetallifluorideilla, esim. nat-riumfluoridilla, tai 2-syanoetyyli esim. hydrolyysillä, esimerkiksi natriumhydroksidilla, 2-metoksietoksimetyyli esim. hydrolyysillä, esim. suolahapolla, ja bentsyyliok-simetyyli ja fenasyyli esim. hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa.
Kun Z on karboksisuojaryhmä tri- (C1-C4-) alkyylisilyyli-(C1-C4-) alkoksi-karbonyyli, se on edullisesti trimetyy-lisilyylietoksikarbonyyli.
···· • · • · • ♦♦ • '— .·♦·. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on karboksi, voi- • · **’. daan valmistaa esimerkiksi lähtemällä kaavan II mukaisis- • · ... ta yhdisteistä, joissa Zx merkitsee funktionaalisesti • · · *·* * muunnettua karboksia, sinänsä tunnetulla tavalla, esi merkiksi hydrolyysillä, etenkin emäksen läsnäollessa, ··· : vastaavien tri-(C-C-) alkyylisilyyli-(C-C-) alkoksi-kar- • · · · bonyylijohdannaisten ollessa kyseessä esim. käsittelemäl- .·*·. lä ammoniumfluoridilla, kuten tetra-alempialkyyliam- • ♦ monium- , esim. tetra-n-butyyli-ammonium-f luoridilla, tai • · . bentsyylioksi-karbonyylijohdannaisten ollessa kyseessä ·.:.· hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, tai • · · ϊ.,.ί vast, lähtemällä sellaisista kaavan II mukaisista yhdis teistä, joissa Zx merkitsee hydroksimetyyliä tai formyy- 13 107921 liä, hapettamalla käyttämällä tavanomaisia hapetusainei-ta.
Hapetus tapahtuu esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten alempialkaanikarboksyylihapossa, esim. etikkahapossa, ketonissa, esim. asetonissa, eetterissä, esim. tetrahyd-rofuraanissa, heterosyklisessä aromaatissa, esim. pyri-diinissä, tai vedessä tai näiden seoksessa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. n. 0° - n. +150°C:ssa. Hapetusaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi hapettavat siirtymämetalliyhdisteet, etenkin I., VI. tai VIII. sivu-ryhmän alkuaineiden kanssa muodostetut yhdisteet. Esimerkkeinä mainittakoon hopeayhdisteet, kuten hopea-nitraatti, -oksidi tai -pikolinaatti, kromiyhdisteet, kuten kromitri-oksidi tai kaliumdikromaatti, mangaaniyhdisteet, kuten kaliumpermanganaatti, tetrabutyyliammonium- tai bentsyyli-(trietyyli)ammoniumpermanganaatti. Muita hape-tusaineita ovat esimerkiksi sopivat 4. pääryhmän alkuaineiden kanssa muodostetut yhdisteet, kuten lyijydioksidi, tai halogeeni-happi-yhdisteet, kuten natriumjodaatti tai kaliumperjodaatti.
• · • ·♦
Siten esimerkiksi hydroks ime tyyli ja formyyli hapetetaan karboksiksi R3.
• · • · · • · *··** Etenkin tämä muunnelma soveltuu sellaisten kaavan I mu- * * kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa muuttujilla ··· ♦.· · on merkitykset, jotka poikkeavat tyydyttymättömistä täh teistä .
• · · • · · • · · :'·*· Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetalli- hydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbo- • · *···[ naatit, - trif enyylimetylidit, -dialempialkyyliamidit, ····· -amino-aikyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, :naftaleeni-amiinit, alempialkyyliamiinit, emäksiset hete-··· rosyklit, ammoniumhydroksidit, sekä karbosykliset ··· amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natriumhydroksidi, - 14 107921 hydridi, -amidi, natriummetylaatti, -etylaatti, kalium-tert-butvlaatti. -karbonaatti, litium-trifenyylimetylidi, -di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis- (t rime tyyli si lyyli) -amidi, dimetyyliaminonaf taleeni, di- tax trietyyliamiini, tai etyyli-di-isopropyyliamiini, N-metyyli-piperidiini, pyridiini, bentsyylitrimetyyli-am-moniumhydroksidi, 1,5-di-atsabisyklo[4.3.0] non-5-eeni (DBN) sekä 1,8-diatsa-bisyk-lo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU).
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan saada esimerkiksi siten, että kaavan R2-X2-NH2 (Ha) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z2 on -X3-Z4 ja Z4 merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, esimerkiksi emäksen läsnäollessa, ja näin saatava kaavan • • · • · · r2-x2-nh-x3—^ \=7\z (iic) • · ··» • » • ·· *.♦ · mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan seuraavassa reak- tiovaiheessa kaavan Rj^-XjOH (lila) mukaisen yhdisteen, sen reaktiokykyisen johdannaisen tai sen suolan kanssa, esim. muunnelman b) mukaisesti.
• · · ♦ ··· • · *···* Reaktiokykyinen esteröity hydroksi Z4 on etenkin vahvalla ····· epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfonihapolla ; j‘j esteröity hydroksi, esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, ··· .·*·. bromi tai jodi, sulfonyylioksi, kuten hydroksisulfonyyli- ··· oksi, halogeenisulfonyylioksi, esim. fluorisulfonyyliok- 15 107921 si, mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoitu Ci-C,-alkaanisulfonyylioksi, esim. metaani- tai trifluorimetaa-nisulfonyylioksi, C5-C7-sykloalkaanisulfonyylioksi, esim. sykloheksaanisulfonyylioksi, tai mahdollisesti, esim. Ci-C-j-alkyylillä tai halogeenilla substituoitu bentseeni-sulfonyylioksi, esim. p-bromibentseeni- tai p-tolueeni-sulfonyylioksi.
Kaavan Hb mukaiset yhdisteet ovat puolestaan tunnettuja esimerkiksi julkaisusta EP 253,310 tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (Ha) mukaiset yh-disteet ovat olennaisesti tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen valmistusmenetelmien mukaisesti.
Menetelmän muunnelma b) :
Kaavan lila mukaisten yhdisteiden aktivoituja estereitä ovat etenkin esteröivän tähteen liitäntähiiliatomissa tyydyttymättömät esterit, esim. vinyyliesterin tyyppiset, kuten vinyyliesterit (saatavissa esim. uudelleenesteröi-mällä vastaava esteri vinyyliasetaatilla; aktivoidun vi-nyyliesterin menetelmä) , karbamoyylivinyyliesterit (saa- • ··♦ , tavissa esim. käsittelemällä vastaava happo isoksatso- • ♦ liumreagenssilla; 1,2-oksatsolium- tai Woodward-menetel - • · ***. mä) tai 1-alempialkoksivinyyliesterit (saatavissa esim.
käsittelemällä vastaava happo alempialkoksiasetyleenillä; ♦ · · *·* * etoksi-asetyleeni-menetelmä) tai amidino-tyyppiset este rit, kuten N,N' -disubstituoidut amidinoesterit (saatavis- ··· ·.· · sa esim. käsittelemällä vastaava happo sopivalla N,N'- ··» ! disubstituoidulla karbodi-imidillä, esim. N,N'-disyklo- .···. heksyylikarbodi-imidillä; karbodimi-imidi-menetelmä) tai • · **’. N, N-disubstituoidut amidinoesterit (saatavissa esim. kä- • · . sittelemällä vastaava happo N,N-disubstituoidulla syaa- J.·.* niamidilla; syaani-amidi-menetelmä) , sopivat aryylieste- ·«♦ rit, etenkin elektroneja puoleensa vetävillä substituen-teilla substituoidut fenyyliesterit (saatavissa esim.
16 107921 käsittelemällä vastaava happo sopivasti substituoidulla fenolilla, esim. 4-nitro-fenolilla, 4-metyylisulfonyyli-fenolilla, 2,4,5-trikloori-fenolilla, 2,3,4,5,6-penta-kloorifenolilla tai 4-fenyyli-diatsofenolilla, kondensaa-tioaineen, kuten N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa; aktivoitujen aryyli-estereiden menetelmä), syaanimetyyliesterit (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo klooriasetonitriilillä emäksen läsnäollessa; syaanimetyyliesteri-menetelmä), tio-esterit, etenkin mahdollisesti esim. nitrolla substituoidut fenyylitioes-terit (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo mahdollisesti esim. nitrolla substituoiduilla tio-fenoleilla, mm. anhydridi- tai karbodi-imidi-menetelmän avulla,· aktivoitujen tioliestereiden menetelmä) tai etenkin amino- tai amidoesterit (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo N-hydroksiamino- tai vast. N-hydrok-siamido-yhdisteellä ja niiden aktivoiduilla johdannaisilla, esim. N-hydroksisukkinimidillä, N-hydroksipiperi-diinillä, N-hydroksiftaali-imidillä, N-hydroksi-5-norbor-neeni- tai -norbornaani-2,3-dikarboksyylihappoimidillä, 1-hydroksibentsotriatsolilla tai vast, bentsotriatsol-1-yylioksi-fosfoniumsuoloilla tai bentsotriatsol-l-yyliuro-niumsuoloilla, tai 3-hydroksi-3,4-dihydro-l, 2,3-bentso- • · · · :·. tnatsin-4-onilla, esim. anhydridi- tai karbodi-imidi- • «* menetelmän mukaisesti; aktivoitujen N-hydroksiestereiden • · ·**. menetelmä) .
• · • ·· • · · *·’ * Happojen anhydridit voivat olla näiden happojen symmetri siä tai etenkin seka-anhydridejä, esim. anhydridit, jotka • « · S.· · on muodostettu epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hap- :[Γ: pohalogenidit, etenkin happokloridit (saatavissa esim.
y.·' käsittelemällä vastaava happo tionyylikloridilla, fosfo- • · ***. ripentakloridilla tai oksalyylikloridilla; happokloridi- • a . menetelmä), atsidit (saatavissa esim. vastaavasta hap- ί^ϊ poesteristä vastaavan hydratsidin kautta ja sen käsittely j'**: typpihapokkeella; atsidi-menetelmä) , anhydridit, jotka on • · · muodostettu hiilihappopuoliestereiden, esim. hiilihappo- 17 107921 alempialkyylipuoliestereiden kanssa (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo kloorimuurahaishappoalem-pialkyyliestereillä tai l-alempialkoksikarbonyyli-2-alem-pialkoksi-1,2-dihydrokinoliinillä, esim. 1-etoksikar-bonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinillä; O-alkyylihii-lihappo-seka-anhydridien menetelmä), anhydridit, jotka on muodostettu dihalogenoidun, etenkin diklooratun fosfori-hapon kanssa (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo fosforioksikloridilla; fosforioksikloridi-menetelmä) , anhydridit, jotka on muodostettu muiden fosforihap-pojohdannaisten kanssa (esim. sellaisten, jotka voidaan v__ saada fenyyli-N-fenyylifosforiamidokloridaatin kanssa) tai fosforihapokejohdannaisten kanssa, tai anhydridit, jotka on muodostettu orgaanisten happojen kanssa, kuten seka-anhydridit, jotka on muodostettu orgaanisten karbok-syylihappojen kanssa (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo mahdollisesti substituoidulla alempialkaa-ni- tai fenyylialempialkaanikarboksyylihappohalogenidil-la, esim. fenyylietikkahappo-, pivaliinihappo- tai trif-luorietikkahappokloridilla; karboksyylihappo-seka-anhyd-ridien menetelmä) tai orgaanisten sulfonihappojen kanssa (saatavissa esim. käsittelemällä vastaavan hapon suola, kuten alkalimetallisuola sopivalla orgaanisella sul- • ··· , fonihappohalogenidilla, kuten alempialkaani- tai aryyli-, ~~/···, esim. metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappokloridilla; • · sulfonihappo-seka-anhydridien menetelmä), sekä symmetri- • * ... set anhydridit (saatavissa esim. kondensoimalla vastaava • · · • happo karbodi-imidin tai 1-dietyyliaminopropiinin läsnäollessa; symmetristen anhydridien menetelmä).
• M
« t · • · · ··· V· Sopivia syklisiä amideja ovat etenkin amidit, jotka on .···, muodostettu aromaattisten 5-jäsenisten diatsasyklien • · ....· kanssa, kuten amidit, jotka on muodostettu imidatsolien, • · . esim. imidatsolin kanssa (saatavissa esim. käsittelemällä vastaava happo N,N' -karbonyylidi-imidatsolilla; imidat- ··· ϊ..,1 solimenetelmä) tai pyratsolien, esim. 3,5-dimetyylipyrat- solin kanssa (saatavissa esim. happohydratsidin kautta 18 107921 käsittelemällä asetyyliasetonilla; pyratsolidi-menetel- mä) .
Kondensaatio amidisidoksen muodostamiseksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi vakiote-oksissa, kuten "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. painos, osa 15/11, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974, "The Peptides" (julk. E. Gross ja J. Mei-enhofer) , osa 1 ja 2, Academic Press, Lontoo ja New York, 1979/1980, tai M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berliini 1984, esitetyllä tavalla . -
Kondensaatio voidaan suorittaa tavanomaisten kondensaa- tioaineiden läsnäollessa. Tavanomaisia kondensaatioainei- ta ovat esim. karbodi-imidit, esimerkiksi dietyyli-, di- propyyli-, N-etyyli-N' - (3-dimetyyliaminopropyyli) -karbo- di-imidi tai etenkin disykloheksyylikarbodi-imidi, edelleen sopivat karbonyyliyhdisteet, esimerkiksi kar- bonyylidi-imidatsoli, 1,2-oksatsolium-yhdisteet, esim. 2- etyyli-5-fenyyli-l, 2-oksatsolium-3'-sulfonaatti ja 2- tert-butyyli-5-metyyli-isoksatsoliumperkloraatti, tai ··· sopiva asyyliamino-yhdiste, esim. 2-etoksi-l-etoksikar- • · · · ;·. bonyyli-l,2-dihydrokinoliini, edelleen aktivoidut fosfo- .···. rihappojohdannaiset, esim. difenyylifosforyyliatsidi, • · dietyylif osforyylisyanidi , fenyyli-N-fenyylifosforiami- ♦ · ... dokloridaatti, bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fos- ♦ · · • fiinihappokloridi tai 1-bentso-triatsolyylioksi-tris-(di-metyyliamino)-fosfonium-heksa-fluorifosfaatti.
• ♦ ♦ ♦ * ♦ ··· ·.· · Haluttaessa lisätään orgaanista emästä, esim. trialem- .···. pialkyyliamiinia, jossa on mittavia tähteitä, esim.
··· ....· etyylidi-isopropyyliamiinia, tai heterosyklistä emästä, • * . esim. pyridiiniä, 4-dimetyyliaminopyridiiniä tai etenkin *.:.· N-me tyyli-morfoliinia.
··· • ♦ • * ···
Happoanhydridien kondensaatio amiinien kanssa voidaan 19 107921 suorittaa esim. epäorgaanisten karbonaattien, esim. al-kalimetallikarbonaattien tai -vetykarbonaattien, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnäollessa (tavanomaisesti yhdessä sulfaatin kanssa).
Kondensaatio suoritetaan edullisesti inertissä, polaarisessa, aproottisessa, etenkin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidis-sa, esim. formamidissa tai dimetyyliformamidissa, haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, hiili-tetrakloridissa tai klooribentseenissä, ketonissa, esim. asetonissa, syklisessä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, esterissä, esim. etikkahappoetyyliesterissä, tai nitriilissä, esim. asetonitriilissä, tai näiden seoksissa, mahdollisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. n. -40° - n. +100°C:n, etenkin n. -10° - n. +50°C:n lämpötilassa ja mahdollisesti inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Reaktiokykyiset happojohdannaiset voidaan muodostaa myös in situ.
• · • ··
Kaavan IIIb mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esimer- ··· *·*· kiksi siten, että kaavan Ha mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan • · • ·
• M
··* •«· • · · • « «
I · I
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z3 on -X3-Z4 ja Z4 mer- • · *···* kitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, etenkin jon- * * kin edellä mainitun emäksen läsnäollessa. Kaavan Illb mu- j ·*; kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X3 on -CH2-, ·«· .**·. lähdetään esim. kaavan Ha mukaisista yhdisteistä ja saa- ··· tetaan nämä reagoimaan kaavan IIIc mukaisten yhdisteiden 20 107921 kanssa, joissa Z3 merkitsee formyyliä. Näin saatavat Schiff'in emäkset pelkistetään tämän jälkeen pelkistysai-neen, kuten natriumsyanoboorihydridin avulla.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksi Z4 on etenkin vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröity hydroksi, esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, sulfonyylioksi, kuten hydroksisulfonyyli-oksi, halogeenisulfonyylioksi, esim. fluorisulfonyyliok-si, mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoitu C^-C,-alkaanisulfonyylioksi, esim. metaani- tai trifluorimetaa-nisulfonyylioksi, C5-C7-sykloalkaanisulfonyylioksi, esim. sykloheksaanisulfonyylioksi, tai mahdollisesti, esim. Cx-C-j-alkyylillä tai halogeenilla substituoitu bentseeni-sulfonyylioksi, esim. p-bromibentseeni- tai p-tolueeni-sulfonyylioksi.
Menetelmän mukaisesti saatava keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Hydroksin sisältävä keksinnön mukainen yhdiste voidaan eetteröidä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
»···
Eetteröinti voi tapahtua esim. alkoholilla, kuten mahdol- f ·· __/ t···' lisesti substituoidulla alempialkanolilla tai sen reak- • · tiokykyisellä esterillä. Haluttujen alkoholien reak- • · ... tiokykyisinä estereinä tulevat kysymykseen esimerkiksi
• · I
*·* * vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut esterit, kuten vastaavat halogenidit, sulfaa-
Ml V ’ tit, alempialkaanisulfonaatit tai mahdollisesti substi- ··· ϊ#ϊ ί tuoidut bentseenisulfonaatit, esim. kloridit, bromidit, .··*, jodidit tai metaani-, bentseeni- tai p-tolueeni-sulfonaa- • · ’**. tit. Eetteröinti voi tapahtua esim. emäksen, alkalimetal- • · . lihydridin, -hydroksidin, -karbonaatin tai amiinin läsnä- ollessa. Vastaavasti vastaavat eetterit, kuten :*"i alempialkoksiyhdisteet voidaan puolestaan lohkaista esim.
vahvoilla hapoilla, kuten mineraalihapoilla, esim. halo- 21 107921 geenivetyhapoilla, kuten bromi- tai jodivetyhapolla, jotka voivat esiintyä edullisesti pyridiniumhalogenidien muodossa, tai Lewis-hapoilla, esim. 3. pääryhmän tai vastaavien sivuryhmien alkuaineiden halogenideilla. Nämä reaktiot voidaan suorittaa tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. n. -20° - n. +100°C:n lämpötila-alueella liuottimen tai laimentimen läsnäollessa tai puuttuessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai paineessa ja mahdollisesti suljetussa astiassa.
Hydroksimetyyliryhmiä sisältävät keksinnön mukaiset yh-disteet voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä vastaavista karboksin tai esteröidyn karboksin sisältävistä yhdisteistä, jolloin vastaavat yhdisteet pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla, esim. pelkistämällä mahdollisesti kompleksilla hydrillä, kuten hydridillä, joka on muodostettu alkuaineiden jaksollisen järjestelmän 1. ja 3. pääryhmän alkuaineesta, esim. boranaatilla tai alanaa-tilla, esimerkiksi litiumboorihydrillä, litium-, di-iso-butyylialuminiumhydridillä (mahdollisesti tarvitaan tämän . jälkeen pelkistysvaihe käyttämällä alkalimetalli-, kuten • · • ** natriumsyanoboorihydridiä), edelleen diboraanilla.
• · · • ··· • · ** Jos jossakin muuttujassa esiintyy amino, vastaavat kaavan .« 'K.S I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit tai suolat voi- daan N-alkyloida sinänsä tunnetulla tavalla. Samoin kar-bamoyyli tai vast, karbamoyylin sisältävät tähteet voidaan N-alkyloida. (Aryyli)alkylointi tapahtuu esim. (aryyli-) C-L-Cj-alkyyli-halogenidin reaktiivisella este-rillä, esim. -bromidilla tai -jodidilla, (aryyli-) C1-C7- • · · alkyylisulfonaatilla, esim. -metaanisulfonaatilla tai -p- «·· tolueenisulfonaatilla, tai di-C^-C-j-alkyylisulfaatilla, esim. dimetyylisulfaatilla, edullisesti emäksisissä olo- . suhteissa, kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin • · · .···. läsnäollessa, ja edullisesti faasinsiirtokatalysaattorin, • · kuten tetrabutyyliammoniumbromidin tai bentsyylitrimetyy-liammoniumkloridin läsnäollessa, jolloin voidaan lisäksi 22 107921 tarvita emäksisempiä kondensaatioaineita, kuten alkalime-talliamideja, -hydridejä tai -alkoholaatteja, esim. nat-riumamidia, natriumhydridiä tai natriumetanolaattia. Samoin amino voidaan asyloida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. muunnelman b) mukaisesti.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substi-tuenttina esteröidyn tai amidoidun karboksiryhmän, tällainen ryhmä voidaan muuntaa vapaaksi karboksiryhmäksi esim. hydrolyysillä, esim. emäksisen aineen tai happaman aineen, kuten mineraalihapon läsnäollessa. Esimerkiksi tert-butyylioksikarbonyyli voidaan muuntaa karboksiksi „ edelleen esim. sinänsä tunnetulla tavalla, kuten käsittelemällä trihalogeeni-, kuten trifluorietikkahapolla, ja bentsoyylikloridi esim. hydraamalla katalyyttisesti hyd-rauskatalysaattorin läsnäollessa, esim. myöhemmin selitettävällä tavalla.
Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substituenttina karboksiryhmän, etenkin, mikäli R3 on , muu kuin karboksi, tämä voidaan muuntaa esteröidyksi kar- • · • ** boksiryhmäksi esim. käsittelemällä alkoholilla, kuten • · · ...ϊ alempialkanolilla, sopivan esteröintiaineen, kuten hap- • · : ’·· paman reagenssin, esim. epäorgaanisen tai orgaanisen ha- • · · !...· pon tai Lewis-hapon, esim. sinkkikloridin, tai vettä si- ~~ ·!*’! tovan kondensaatioaineen, esim. karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa tai kä-sittelemällä diatsoreagenssilla, kuten diatsoalempial-kaanilla, esim. diatsometaanilla. Esteröity karboksiryhmä • · · voidaan saada myös, jos kaavan I mukaiset yhdisteet, • · · joissa karboksiryhmä esiintyy vapaassa tai suolan, kuten • t « *...· ammonium- tai metalli-, esim. alkalimetalli-, kuten nat- *Σ**ί rium- tai kalium-suolan muodossa, käsitellään (C1-C7-)al- . .·. kyylihalogenidin reaktiokykyisellä esterillä, esim. me- • · · tyyli- tai etyylibromidilla tai -jodidilla, tai orgaani- • · sella sulfonihappoesterillä, kuten vastaavalla (C1-C7-)al-kyyliesterillä, esim. metaanisulfonihappo- tai p-tolu- 23 107921 eenisulfonihappometyyliesterillä tai -etyyliesterillä.
Kaavan I raukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substi-tuenttina esteröidyn karboksiryhmän, voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi esteriyhdisteiksi uudelleenes-teröimällä, esim. käsittelemällä alkoholilla, tavanomaisesti korkeammalla kuin lähtöaineen esteröidyn karboksiryhmän alkoholia vastaavalla alkoholilla sopivan uudel-leensteröintiaineen, kuten emäksisen aineen, esim. alka-limetalli-(Ci-C,-) alkanoaatin, - (C^-C·,-) alkanolaatin tai -syanidin, kuten natriumasetaatin, -metanolaatin, -etylaa-w tin, -tert-butanolaatin tai -syanidin tai sopivan happa man aineen läsnäollessa, mahdollisesti poistamalla muodostuva alkoholi, esim. tislaamalla. Voidaan lähteä myös vastaavista, niin kutsutuista aktivoiduista kaavan I mukaisista estereistä, jotka sisältävät substituenttina aktivoidun esteröidyn karboksiryhmän (ks. alla), ja muuntaa nämä joksikin toiseksi esteriksi käsittelemällä (Ci -C7-) alkanolilla.
. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substi- • · • ** tuenttina karboksyyliryhmän, tämä voidaan muuntaa myös • · · ···'· ensin reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, kuten anhydridik- ·· si, mukaanlukien seka-anhydridiksi, kuten happo-halo-X..* genidiksi, esim. -kloridiksi (esim. käsittelemällä tio- *:·*: nyylihalogenidilla, esim. -kloridilla) , muurahaishap- :*·*: poesterin, esim. - (C^-C,-) alkyyliesterin kanssa muodoste- tuksi anhydridiksi (esim. käsittelemällä suola, kuten ammonium- tai alkalimetallisuola halogeeni-, kuten kloo- • · · ,···, rimuurahaishappoesterillä, kuten - (C^-C,-) alkyyliesteril- • « · lä) , tai aktivoiduksi esteriksi, kuten syaanimetyyli-, ··» *...· nitrofenyyli-, esim. 4-nitrofenyyli- tai polyhalo- *J**· geenitenyyli-, esim. pentakloorifenyyliesteriksi (esim.
..·. käsittelemällä vastaavalla hydroksiyhdisteellä sopivan • ♦ · kondensaatioaineen, kuten N,N' -disykloheksyyli-karbodi- • · imidin läsnäollessa) ja saattaa tällainen reaktiokykyinen johdannainen sitten reagoimaan amiinin kanssa ja saada 24 107921 näin kaavan I mukaisia amidi-yhdisteitä, jotka sisältävät substituenttina amidoidun karboksiryhmän. Tällöin nämä voidaan saada suoraan tai väliyhdisteiden kautta. Siten esim. kaavan I mukaisen, karboksiryhmän sisältävän yhdisteen aktivoitu esteri, kuten 4-nitrofenyyli-esteri voidaan saattaa ensin reagoimaan 1-substituoimattoman imi-datsolin kanssa ja saattaa näin muodostunut 1-imidatso-lyylikarbonyyli-yhdiste reagoimaan amiinin kanssa. Kuitenkin myös muita kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-akti-voituja estereitä, kuten alkyyliestereitä, joissa on substituenttina esim. (C2-C8-) alkoksikarbonyyli, voidaan saattaa reagoimaan amiinien kanssa.
Jos aromaattisessa renkaassa on substituenttina vetyatomi, niin tämä voidaan korvata tavanomaisella tavalla ha-logenointiaineen avulla halogeeniatomilla, esim. bromata bromilla, hypobromihapolla, asyylihypobromiitilla tai jollakin muulla orgaanisella bromiyhdisteellä, esim. N-bromisukkinimidillä, N-bromiasetamidilla, N-bromiftaali-imidillä, pyridiniumperbromidilla, dioksaanidibrotnidilla, . 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinilla tai 2,4,4,6-tet- * · • · # * , rabromi-2,5-sykloheksadien-l-onilla, tai vast, kloorata • · · ···· alkuainekloorilla, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, • · : ” kuten kloroformissa ja jäähdyttäen, esim. lämpötilassa • · · välillä n. -10°C - n. +100°C.
• · : : : Jos keksinnön mukaisten yhdisteiden aromaattinen rengas sisältää aminoryhmän, niin tämä voidaan diatsotoida ta- .*!*. vanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä nitriitillä, • · · esim. natriumnitriitillä sopivan protonihapon, esim. mi- • · · neraalihapon läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötila pi- detään edullisesti alle n. 5°C:ssa. Näin saatava, suolan ***** muodossa esiintyvä diatsoniumryhmä voidaan substituoida . tavanomaisten menetelmien mukaisesti esimerkiksi seuraa- • · · ··· .···. vasti: hydroksiryhmällä keittämällä suoritetun fenoli- • · haihdutuksen mukaisesti veden läsnäollessa, alkoksiryh-mällä käsittelemällä vastaavalla alkoholilla, jolloin 25 107921 energiaa on lisättävä, fluoriatomilla Schiemann-reaktion mukaisesti vastaavien diatsoniumtetrafluoriboraattien termolyysissä, tai halogeeniatomeilla kloori, bromi tai jodi sekä syano-ryhmällä Sandmeyer-reaktion mukaisesti saattamalla reagoimaan vastaavien Cu(I)-suolojen kanssa, ensin jäähdyttäen, esim. alle n. 5°C:seen ja tämän jälkeen kuumentaen, esim. n. 60° - n. 150°C:seen.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät tyydyttymättö- miä ryhmiä, kuten (alempi-)alkenyyli-ryhmittymiä, niin nämä voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla tyydyt- tyneiksi tähteiksi. Siten esimerkiksi moninkertaisten sidosten hydraus suoritetaan katalyyttisen hydrauksen avulla hydrauskatalysaattoreiden läsnäollessa, jolloin tähän tarkoitukseen soveltuvat esim. nikkeli, kuten Ra- ney-nikkeli, sekä jalometallit ja niiden johdannaiset, esim. oksidit, kuten palladium tai platinaoksidi, jotka voi olla levitetty mahdollisesti kantoaineiden, esim.
hiilen tai kalsiumkarbonaatin päälle. Hydraus voidaan suorittaa etenkin n. 1 - n. 100 at:n paineissa ja huoneen . lämpötilassa - n. -80° - n. +200°C:ssa, ennen kaikkea • · · * . huoneen lämpötilan ja n. 100°C:n välillä. Reaktio suori- ··· ···· tetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedes- ♦ ♦ • ♦ ** sä, alempialkanolissa, esim. etanolissa, isopropanolissa ♦ * tai n-butanolissa, eetterissä, esim. dioksaanissa, tai alempialkaanikarboksyylihapossa, esim. etikkahapossa.
• · · • · · • · ·
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä selitetyt ·*ϊ*. menetelmät.
♦ « · ··· • · · ♦ · ·
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa • · *...* sinänsä tunnetulla tavalla. Siten saadaan esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja käsit- . telemällä hapolla tai sopivalla ioninvaihdinreagenssilla.
• · · .···. Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi • · yhdisteiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla' emäksisellä aineella.
26 107921
Riippuen menetelmätavasta tai vast, reaktio-olosuhteista suolan muodostavia, etenkin emäksisiä ominaisuuksia omaavat keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaassa muodossa tai etenkin suolojen muodossa.
Johtuen vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvän yhdisteen läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapaalla yhdisteellä tai sen suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaata yhdistettä.
Uudet yhdisteet, mukaanlukien suolan muodostavien yhdisteiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Uudet yhdisteet voidaan saada riippuen lähtöaineiden valinnasta ja työtavoista jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seoksen muodossa, esim. riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä, puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai isomeeriseoksina, kuten rasemaat- • · : ** teinä, diastereomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
• · ·
Esimerkiksi kaavan Ia mukaisissa yhdisteissä, joissa X2 • · : *·· merkitsee kaavan Ib mukaista ryhmää, jossa q on 1 ja • « · . joissa tähteillä X4 ja X5 on erilaiset merkitykset, on *:**: asymmetrinen C-atomi.
• · · • · · • · ·
Saadut rasemaatit ja diastereomeeriseokset voidaan erot-taa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella * * · I.. tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereeiksi tai rasemaa- ft · · *. teiksi, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla. Saadut rase- • · > maatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttä- , mällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, kro- • · · matografoimalla kiraalisissa adsorbenteissa, sopivien • « **' mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillä, immobilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeumayh- 27 107921 disteitä, esim. käyttämällä kiraalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoituu, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini-tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kamferisulfoniha-pon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saatu diastere-omeeriseos, esim. erilaisten liukenevuuksien perusteella, diastereomeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään johdannaisen tai vast, suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipo-din muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa .
. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mie- • · • · * * t luummin sellaisia lähtöaineita ja välituotteita, jotka • · · ···· johtavat edellä erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdis- • · '* teisiin. Uudet lähtöaineet, jotka on kehitetty erityisesti.· ti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, nii- ***** den käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi muodosta- :*S*S vat samoin keksinnön kohteen, jolloin muuttujilla R2, R2, R3, Xir X2, X3 ja m, on kulloinkin edullisille kaavan I mukaisille yhdisteryhmille esitetyt merkitykset. Etenkin edullisia lähtöaineita ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, • · · • niiden tautomeerit ja suolat, joissa Z3 merkitsee syanoa.
• · • · ··· ***** Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat . käytettäviksi etenkin farmakologisina, ensisijaisesti ··· .···. angiotensiini-II: ta antagonisoivina vaikuttavina aineina.
♦ · Tällöin niitä voidaan käyttää, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden muodossa, eläimen tai ih- 28 107921 misen profylaktisessa ja/tai terapeuttisessa hoitomenetelmässä, etenkin angiotensiini-II-antagonisteina.
Niitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää myös farmaseuttisten valmisteiden vaikuttavina aineina.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa, on tarkoitettu enteraali-seen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen ja parente-raaliseen käyttöön lämminverisille, jolloin farmakologinen vaikuttava aine sisältyy valmisteisiin yksinään tai yhdessä tavanomaisten apuaineiden kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Tällaiset farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n.
10 - n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyksikkö- • ♦ • ** muodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan 9 · • '·· sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoili: tus-, granulointi-, . rakeistus-, liuotus- tai lyofili- ·;··· sointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada oraaliseen . käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai • ♦ · vast, granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien • ♦ · • · · *. apuaineiden lisäyksen jälkeen, käsitellään tableteiksi ·♦· tai raeytimiksi.
• · • ♦ ♦ • 9 9 999 ··· • · • · ··· 29 107921
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tra-gantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijaisesti juoksu-, juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. pii-happo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai polyetyleeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, poly-etyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lak-kaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden val-ϊ *** mistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten ase- ..*·* tyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyylisellu- ? *.· loosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällystei- siin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä esim. eri- ··· laisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai • · merkitsemiseksi.
• · · ... Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita • « i *·*/ ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, • · · V * sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu ge- :***: latiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sor- ··· bitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan ai- ·. neen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteainei- • · · ·]·* den, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten • · • · ··· 30 107921 ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu edullisesti sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetyleeniglyko-leihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaali-kapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perus-massa-aineen yhdistelmän. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen, esim. ve- * * : ** siliukoisen suolan vesiliuokset, edelleen vaikuttavan ai- neen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspen- ·· • *·· siot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöl- " *:**: jyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyyliini i oleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektio- suspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia ai-.*!*· neita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaattorei- • ta.
♦ ♦ • ♦ ··# ***** Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, . .·. iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Normaa- ··· .···. litapauksessa n. 75 kg painavalle potilaalle ehdotetaan • · oraaliseen käyttöön n. 10 mg:n - n. 250 mg:n likimääräistä päivittäisannosta.
31 107921
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä rajoittamatta kuitenkaan millään tavalla sen laajuutta. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina.
Seuraavissa esimerkeissä käytetään kromatografoinnissa seuraavia ajoainejärjestelmiä:
Neutraalit järjestelmät
Nl etyyliasetaatti/heksaani 2:1 N2 etyyliasetaatti/heksaani 1:1 N3 etyyliasetaatti/heksaani 1:2 —.· N4 etyyliasetaatti/heksaani 1:4 N5 etyyliasetaatti/heksaani 1:9 N6 CH2Cl2/metanoli 95:5 N7 CH2Cl2/metanoli 9:1 N8 CH2Cl2/metanoli 4:1 N9 CH2Cl2/metanoli 2:1 N10 CH2Cl2/metanoli 1:1
Emäksiset järjestelmät B1 CH2Cl2/metanoli/väkevä NH3 40:10:1 ’ . B2 CH2Cl2/metanoli/väkevä NH3 50:10:1 ···* B3 CH2Cl2/metanoli/väkevä NH3 60:10:1 * B4 CH2Cl2/metanoli/väkevä NH3 80:10:1 '*"··** B5 CH2Cl2/metanoli/väkevä NH3 100:10:1 B6 etyyliasetaatti/etanoli/väkevä NH3 24:12:4 * B7 tolueeni/isopropanoli/väkevä NH3 170:30:2 IS ί Happamat järjestelmät SI CH2Cl2/metanoli/vesi/etikkahappo 150:50:10:1 .1* S2 tolueeni/isopropanoli/etikkahappo 170:30:2 • ♦ ··« ♦ · « · ♦ * · · ··♦ • ♦ • · ♦ · · 107921 32
Emäksisiä (s.o. väkevää ammoniakkia) sisältävillä ajoaine-järjestelmillä kromatografoidut, happamia funktionaalisia ryhmiä sisältävät tuotteet otetaan kromatografian jälkeen orgaaniseen liuottimeen, esim. dietyylieetteriin, etikka-happoetyyliesteriin tai dikloorimetaaniin. Sitten tämä orgaaninen seos pestään peräkkäin (n. 1 N-) suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan tuote, joka sisältää vapautetun happaman funktionaalisen ryhmän.
Esimerkki 1: N-karboksimetyyli-N-pentanoyyli-N- [ 2 ' - (1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 1,2 g N- (2 ' -syanobifenyl-4-yylimetyyli) -N-metoksikarbonyy- limetyyli-N-pentanoyyli-amiinia, 2,18 g tributyylitina- atsidia ja 40 ml ksyleeniä kuumennetaan 24 tunnin ajan m*t palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseos haihdutetaan, • · · * . jäännökseen lisätään 1 N-natriumhydroksidia, sitten tätä ·*·* seosta sekoitetaan 10 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja • · • ’* sitten se uutetaan dietyylieetterillä, vesifaasi tehdään ··· *...* happamaksi ja uutetaan tämän jälkeen dietyylieetterillä.
***** Tämä toinen eetterinen faasi pestään suolavedellä, kuiva- il l tetaan ja haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan pikakro- matografiällä (Flashchromatographie) (100 g piihappogee-j*j‘* liä, järjestelmä Bl). Amorfinen tuote [Rf-arvo: 0,29 (CH2Cl2/metanoli/väkevä ammoniakki = 30:10:1].
··· • ♦ » ♦ ··· • · • · · • · · ··· ··· • ♦ • · 107921 33 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 21-syano-4-formyyli-bifenyyli 250 g 4-bromimetyyli-2'-syano-bifenyyliä, 150 g natrium-asetaattia ja 2,5 1 jääetikkaa kuumennetaan yön yli palautus jSähdyttäen. Seos haihdutetaan tämän jälkeen suurtyh-jössä ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Uutetaan peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolavedellä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Raakatuote liuotetaan 3,1 l:aan etanolia, liuokseen lisätään 430 ml 2 N-natriumhydroksidia, seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan ja jäännös otetaan etyyliasetetaattiin. Seos pestään peräkkäin vedellä ja soodaliuoksella ja haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan heksaaniin, suspensio imusuodatetaan ja suodatuskakku pestään ja sitä kuivatetaan 20 tunnin ajan 60°:ssa suurtyh-jössä. Näin saadaan 2'-syano-4-hydroksimetyyli-bifenyyli valkoisen jauheen muodossa [^H-NMR (DMSO-dg): 4,58 ppm (d, 2 H), 5,3 ppm (t, 1 H), 7,6 - 8,0 ppm (m, 8 H)].
«ί • · 107921 34 näin saatu tuote kuivatetaan suurtyhjössä 60°:ssa (alkuaineanalyysi: 80,7 % C, 4,5 % H, 6,7 % N, 7,7 % O).
b) N-(2* -syanobifenyl-4-yylimetyyli) -N-metoksikarbonyyli-metyyli-amiini
Seosta, jossa on 2,0 g 2'-syano-4-formyyli-bifenyyliä, 1,22 g 2-aminoetaanihappometyyliesterihydrokloridia, 9,6 g molekyyliseulaa 5 A ja 26 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan 36 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se jäähdytetään 0 - 5°:seen. Lisätään 680 mg natriumsyanoboo-rihydridiä (90 %), joka on liuotettu 4,8 ml:aan metanolia. Seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan pikakromatografiällä (180 g piihappogeeliä, etikkahappo-etyyliesteri/petrolieetteri = 1:1) [1H-NMR (DMSO-d6): 3,63 pprn (S, 3 H), 3,79 ppm (s, 2 H), 7,4 - 8,0 ppm (m, 10 H), 2,6 ppm (1 H)].
c) N- (21 -syanobifenyl-4-yylimetyyli) -N-metoksikarbonyyli-metyyli-N-pentanoyyli-amiini • · · ;·. 0,96 g N-(2 '-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-N-metoksikarbo- • · · nyylimetyyli-amiinia liuotetaan 9 ml:aan dikloorimetaania.
• ·
Liuokseen lisätään 1,7 ml trietyyliamiinia ja sitten ]##* 0°:ssa 1,5 ml pentanoyylikloridia. Sekoitetaan huoneen ♦ · · V * lämpötilassa yön yli ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jään nös otetaan dietyylieetteriin ja eetterinen seos pestään • · · *.! · peräkkäin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolavedeltä t lä. Pikakromatografia (180 g piihappogeeliä, etikkahappo- m···' etyyliesteri/petrolieetteri = 1:1) tuottaa tuotteen vai- * ♦ koisen jauheen muodossa [Rf-arvo: 0,68 (järjestelmä N2)].
• · • · · • · · • · · 1 • · • · ·· · 107921 35
Esimerkki 2: (S)-N-(l-karboksietyyli)-N-pentanoyyli-N-[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Esimerkin 1 mukaisesti lähdettäessä 1,24 g:sta N-valeryy-li-N- [ (21 -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -alaniinimetyy-liesteriä ja 2,73 g:sta tributyylitina-atsidia pikakroma-tografian (B3) ja etikkaesteristä suoritetun uudelleenki-teyttämisen jälkeen saadaan tuote valkoisena jauheena, sp. 115® (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) N- [ (2 ' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -alaniinimetyy-liesteri lähdettäessä 2,0 g:sta 21-syanobifenyyli-4-karb-aldehydiä, 1,34 g:sta (L)-alaniinimetyyliesteri-hydroklo-ridia, 680 mg:sta natriumsyanoboorihydridiä ja 2,4 g:sta molekyyliseulaa 5 A ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N3. (DC: järjestelmä Nl) Rf-arvo: 0,59.
b) N-valeryyli-N-[ (2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli] — (L) — .:. alaniinimetyyliesteri lähdettäessä 1,65 g:sta N-[(2'-sya- ···· ;·. nobifenyyli)-metyyli]-(L)-alaniinimetyyliesteriä, 2,7 • · ml:sta trietyyliamiinia ja 2,35 ml:sta n-valeriaanahappo-kloridia ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen (N2).
[..* (DC: järjestelmä N2) Rf-arvo: 0,62.
• · · **· • · ·
Esimerkki 3: (S) -N- (l-metoksikarbonyylietvvli) -N-penta-• · · —— ·.· · noyyli-N-[ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli ]- • · · t ' J amiini • · · • · • · 0,3 g esimerkin 2 happoa liuotetaan 5 ml:aan metyylialko- • · . holia, sitten lisätään 0,5 ml suolahappoa metyylialkoho- lissa ja sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
• · *
Reaktioseos haihdutetaan, otetaan metyleenikloridiin, uutetaan vedellä, orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdute 107921 36 taan kiertohaihduttimessa. Tuote saadaan pikakromatogra-fian (Bl) jälkeen. Amorfisen aineen sp. 57 - 59°.
Esimerkki 4: N-[l-karboksi-2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini Lähdettäessä 2,3 g:sta N-valeryyli-N-[(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL)-p-fluorifenyylialaniinimetyyliesteriä ja 3,25 g:sta tributyylitina-atsidia pikakromatografian (Bl) jälkeen saadaan tuote tert-butyylialkoholista suoritetun lyofilisoinnin jälkeen. FAB-MS: m/e = 502 (M+H)+.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL)-p-fluorifenyyli-alaniinimetyyliesteri lähtemällä 2,33 g:sta 2'-syanobife-nyyli-4-karbaldehydiä, 2,63 g:sta (DL)-p-fluorifenyyliala-niinimetyyliesteriä, 790 mg:sta natriumsyanoboorihydridiä ja 11,0 g:sta molekyyliseulaa 5 A ja pikakromatografoimal-la tämän jälkeen järjestelmällä N3. (DC: järjestelmä N2) R^-arvo: 0,36.
• ·· · • · • · • · · N-valeryyli-N-[ (2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL)-p-♦ ^ ***. fluorifenyylialaniinimetyyliesteri lähtemällä 2,1 g:sta N- [ (2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL)-p-fluorifenyyli- • · · *·1 alaniinimetyyliesteriä, 1,0 ml:sta trietyyliamiinia ja 0,85 ml:sta n-valeriaanahappokloridia ja pikakromatogra- • · 1 V · foimalla tämän jälkeen (N3). (DC: järjestelmä N2) Rf-arvo: 0,64.
··· • · • · ··· • · · • · « • · · · · • · • · • t · 107921 37
Esimerkki 5: N-[2-(4-fluorifenyyli)-1-metoksikarbonyyli-etyyli ] -N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Esimerkin 3 mukaisesti lähtemällä 1,29 g:sta N-valeryyli-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL)-p-fluorifenyylialaniinia (esimerkki 4). FAB-MS: m/e = 516 (M+H)+.
Esimerkki 6: N-[2-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksimetyyli-etyyli ] -N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-' 4-yylimetyyli]-amiini 0,5 g:aan esimerkin 5 mukaista N-valeryyli-N-[(2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli) bif enyl-4-yyli) -metyyli ] - (DL) -p-f luor if enyy-lialaniini-metyyliesteriä lisätään 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania -70°C:ssa 1,9 ml di-isobutyylialuminiumhydridiä. 20 minuutin kuluttua lisätään 0,2 ml metyylialkoholia ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään eetteriä ja vettä, orgaaninen faasi erotetaan, pes-tään suolavedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Pikakroma- .:. tografia (B2) tuottaa vastaavan aldehydin. Tähän lisätään • · · · :·. 0°:ssa 5 ml:ssa etyylialkoholia 27 mg natriumboorihydridiä » · · ja sekoitetaan 3,5 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Suodat-tamisen ja haihduttamisen jälkeen tuote saadaan pikakroma- I,.* tografialla (N8) ja lyofilisoimalla tert-butyyliälkoholis- !·: ** ta. FAB-MS: m/e = 488 (M+H) + .
• M
:.: · Esimerkki 7 : N- (2 ' -karboksibifenyl-4-yylimetyyli) -N- [ 1- • · · V · karboksi-2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-N-pentanoyyli-amiini • · · • · • · N-valeryyli-N- [(2'-karboksibifenyl-4-yyli)-metyyli]-(DL) - • · . p-fluorifenyylialaniini-metyyliesteriin lisätään 10 ml:ssa ;.i.: metyylialkoholia ja 3 ml:ssa vettä 0,45 ml 2N NaOH:ta. Se- koitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja neutraloidaan tämän jälkeen 0,45 ml:11a 2N suolahappoa. Pikakromatogra- 107921 38 foidaan (Bl) ja lyofilisoidaan tert-butanolista, jolloin saadaan amorfinen tuote. FAB-MS: m/e = 478 (M+H)+.
Esimerkki 8: N- (2'-karboksibifenyl-4-yylimetyyli)-N-[2-(4-fluorifenyyli) -1-metoksikarbonyyli-etyyli ] -N-pentanoyyli-amiini 840 mg:aan N-valeryyli-N-[(2'-(trimetyylisilyylietoksikar-bonyyli) bifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (DL) -p-f luorif enyyliala-niini-metyyliesteriä lisätään 10 ml:ssa dimetyyliformami-dia 15,6 ml 0,5-molaarista tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta tetrahydrofuraanissa ja sekoitetaan yön yli huo-neen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, otetaan etik-kaesteriin, pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Pikakromatografoidaan (B4) ja lyofilisoidaan tert-butanolista, jolloin saadaan tuote. FAB-MS: m/e = 492 (M+H)+.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: j ·.. 14,2 g 4-metyyli-2'-karboksibifenyyliä (EP 253,310) liuo- ·;· tetaan 60 ml:aan asetonitriiliä ja 10,7 ml:aan pyridiiniä • · · · ja sitten lisätään 11,4 ml trimetyylisilyylietanolia. Li- • .···. sätään 0°:ssa 15,1 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja se- koitetaan tässä lämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten reak- • i tioseos haihdutetaan suurtyhjössä, lisätään eetteriä ja • suodatetaan disykloheksyylivirtsa-aine. Pikakromatografian jälkeen (etikkaesteri/heksaani 95:5) saadaan 4-metyyli-2'- • · · *·* * (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyyli hieman kel- « · · : lertävänä öljynä. (DC: etikkaesteri/heksaani 95:5) Rf-ar- .**·. vo: 0,42.
• · • · · • · • 312 mg 4-metyyli-2'-(trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bi- fenyyliä, 178 mg N-bromisukkinimidiä, 5 mg atsoisobutyro- • · · nitriiliä ja 15 ml hiilitetrakloridia kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen seos 107921 39 haihdutetaan. Pikakromatografia (etikkaesteri/heksaani 95:5) tuottaa 4-bromimetyyli-21-(trimetyylisilyylietoksi-karbonyyli)bifenyylin hieman kellertävänä öljynä. 1H-NMR (CFCl3): 0 ppm (s, 9 H), 0,7 ppm (t, 2 H), 4,5 ppm (s, 2 H), 7,1 - 8 ppm aromaatteja.
2,8 g 4-bromimetyyli-2'-(trimetyylisilyylietoksikarbonyy-li)bifenyyliä ja 1,17 g vedetöntä natriumasetaattia sekoitetaan jääetikassa yön yli 65°:ssa ja sitten keitetään 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan etikkaesteriin, pestään vedellä ja nat-^ riumvetykarbonaatilla, orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihdutetaan. Jäännös laitetaan 25 ml:aan etanolia, lisätään 6,3 ml IN NaOH:ta ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan tyhjössä, lisätään etikkaesteriä, pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Pikakromatografia (N4) tuottaa 4-hydroksimetyyli-2- (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli) bif e-nyylin värittömänä öljynä. 1H-NMR (DMSO): 0 ppm (s, 9 H), 0,75 ppm (t, 2 H), 4,1 ppm (t, 2 H), 4,73 (d, 2 H), 5,27 : ppm (t, 1 H), 7,2 - 7,7 ppm aromaatteja.
«·· • · · · 2'-(trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyyli-4-karbal-dehydi saadaan esimerkin la) mukaisesti lähtemällä 6,5 g:sta 4-hydroksimetyyli-2 ' - (trimetyylisilyylietoksikarbo- • · ...^ nyyli)bifenyyliä, 1,87 ml:sta oksalyylikloridia, 3,1 * ml:sta dimetyylisulfoksidia ja 13,8 ml:sta trietyyliamii-nia ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen metyleeniklo- : ridilla. 1H-NMR (CDClo): 0 ppm (s, 9 H), 0,8 ppm (t, 2 H), ··· ^ : 4,2 ppm (t, 2 H), 7,2 - 8,1 ppm aromaatteja, 10,1 ppm (s, .·**. 1 H) .
♦ « ♦ Esimerkin Ib) mukaisesti lähtemällä 1,0 g:sta 2'-(trime- tyylisilyylietoksikarbonyyli) bif enyyli-4-karbaldehydiä, ·»« ·...· 3,0 g:sta molekyyliseulaa 5 A, 0,715 g:sta (D,L)-p-fluori- fenyylialaniini-metyyliesteri-hydrokloridia ja 215 mgtsta 107921 40 natriumsyanoboorihydridiä ja pikakromatografoimalla (N3) tämän jälkeen saadaan N-[(2'-(trimetyylisilyylietoksi-kar-bonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(D,L)-p-fluoritenyyliala-niini-metyyliesteri. (DC: N3) Rf-arvo: 0,64.
Esimerkin le) mukaisesti lähtemällä 0,8 g:sta N-[(2'-(tri-metyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(D,L)-p-fluorifenyylialaniini-metyyliesteriä, 0,29 ml:sta trietyyliamiinia ja 0,25 ml:sta valeryylikloridia pikakro-matografian (N3) jälkeen saadaan N-valeryyli-N-[(2'-(tri-metyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(D,L)-p-fluorifenyylialaniini-metyyliesteri. (DC: N3) Rf-arvo = 0,65.
Esimerkki 9: (S)-N-(2'-karboksibifenyl-4-yylimetyyli)-N-(l-hydroksimetyyli-2-fenyylietyyli)-N-pentanoyyli-amiini 290 mg N-[3-(p-fluorifenyyli)-l-hydroksi-2-propyyli]-N- [2'-(trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli-me- tyyli]-valeriaanahappoamidia käsitellään 3 ml:ssa dimetyy- : *·· liformamidia 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa 5,82 ml :11a 0,5-molaarista tetrabutyyliammoniumfluoridin liuos- ta tetrahydrofuraanissa. Seos haihdutetaan tyhjössä, ote- :***: taan etikkaesteriin, pestään vedellä ja suolavedellä ja ··· haihdutetaan. Pikakromatografian (N7) ja lyofilisoinnin jälkeen tuote saadaan valkoisena jauheena. FAB-MS: m/e = • · · 446 (M+H)+.
··· • · · ** * Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · * • · · :***: Esimerkin ib) mukaisesti lähtemällä 1,5 g:sta 2'-(trime- ·:··· tyylisilyylietoksikarbonyyli) bifenyyli-4-karbaldehydiä, *. 4,5 g:sta molekyyliseulaa 5 A, 0,694 g:sta (D,L)-3-fenyy- *”;* li-2-amino-propan-i-olia ja 321 mg:sta natriumsyanoboori- • · *···* hydridiä pikakromatografian (B5) jälkeen saadaan N-[(2'- (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyy- 107921 41 li]-3-(p-fluorifenyyli)-2-amino-propan-l-oli. 1H-NMR (DMSO): 0 ppm (2 s, 9 H), 0,73 ppm (2 t, 2 H), 2 ppm (b, 1 H), 2,73 ppm (m, 3 H), 3,3 ppm (m, 2 H), 3,83 ppm (s, 2 H), 4,1 ppm (2 t, 2 H), 4,6 ppm (t, 1 H), 7,15 - 7,8 ppm (m, 8 H).
Esimerkin le) mukaisesti lähtemällä 365 mg:sta N— [ (2 — (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli] -3- (f enyyli)-2-amino-propan-l-olia, 0,136 mlrsta tri-etyyliamiinia ja 0,112 ml:sta valeryylikloridia ja pika-kromatografoimalla (N3) tämän jälkeen saadaan N-[3-(fenyy-w li)-l-hydroksi-2-propyyli]-N-[(2'-(trimetyylisilyylietok- sikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-valeriaanahappoami-di. FAB-MS: m/e = 546 (M+H)+.
Esimerkki 10: (S)-N-(2'-karboksibifenyl-4-yylimetyyli)-N-(l-hydroksimetyyli-2-imidatsol-4-yyli-etyyli)-N-petanoyy-li-amiini
Esimerkin 9 mukaisesti tuote saadaan lähtemällä 272 mg:sta .·. N- [ 3- (imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-2-propyyli ]-N- [ (2 * — (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli)-metyy-li]-valeriaanahappoamidia ja 5,54 ml:sta tetrabutyyliammo- • · · niumfluoridiliuosta ja pikakromatografoimalla (Bl). FAB- "'"···] MS (M+H)+ = 436.
• · • · · V * Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin 9 mukai sesti seuraavasti: • · § • · · • · · :*:*· Saatetaan reagoimaan 1,5 g 2 ' -(trimetyylisilyylietoksikar- .1. bonyyli )bifenyyli-4-karbaldehydiä, 0,984 g 3-( imidatsol- • · ·**. 4-yyli)-2-(S)-amino-propan-l-oli-dihydrokloridia, 321 mg natriumsyanoboorihydridiä ja 4,5 g molekyyliseulaa 5 A ja pikakromatografoidaan (B5), jolloin saadaan N-[(2'-(tri- :***: metyylisilyylietoksikarbonyyli) bifenyl-4-yyli ) -metyyli ] - ··· 3-(imidatsol-4-yyli)-2-amino-propan-l-oli. (DC) Rf-arvo: 0,36.
107921 42
Saatetaan reagoimaan 0,45 g N-[(2'-(trimetyylisilyylietok-sikarbonyyli) bif enyl-4-yyli) -metyyli ] - 3- (imidatsol-4-yy-li)-2-(S)-amino-propan-l-olia, 0,152 ml trietyyliamiinia ja 0,132 ml valeryylikloridia ja pikakromatografoidaan (metyleenikloridi/metanoli/väkevä ammoniakki 120:10:1), jolloin saadaan N-[3-(imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-2-pro-pyyli ]-N- [ (2' - (trimetyylisilyylietoksikarbonyyli) bifenyl- 4-yyli) -metyyli]-valeriaanahappoamidi. Suoritettaessa loppuvaiheita vesifaasi tehdään hieman emäksiseksi. FAB-MS: m/e = 536 (M+H)+.
Esimerkki 11: (R)-N-(l-karboksietyyli)-N-pentanoyyli-N-[ 2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Esimerkin 1 mukaisesti tuote valmistetaan lähtemällä 0,84 g: sta N-valeryyli-N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli ] -(D)-alaniini-metyyliesteriä ja 731 mg:sta tributyylitina-atsidia ja kromatografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS: m/e = 408 (M+H)+.
: *·. Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mu- • * *:· kaisesti: ···· • · • · • · · .*··. 2,0 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 9,6 g molekyyli- seulaa 5 A, 1,34 g (D)-alaniinimetyyliesteri-hydrokloridia ♦ « ... ja 680 mg natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan • · ·
* ja pikakromatografian (N3) jälkeen saadaan N-[(2'-syanobi-fenyl-4-yyli)-metyyli]-(D)-alaniinimetyyliesteri. 1H-NMR
: (DMSO) : 1,21 ppm (d, 3 H) , 3,63 ppm (s, 3 H) , 3,75 ppm ··· V: (dd, 1 H), 4,56 ppm (d, 2 H), 4,58 ppm (d, 2 H), 5,31 ppm .··*. (t, 1 H), 7,4 - 8 ppm aromaatteja.
• · · • · • Esimerkin le) mukaisesti saatetaan reagoimaan 1,25 g N- :.f.: [ (2 ' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (D) -alaniinimetyylies- ♦ »· teriä, 2,1 ml trietyyliamiinia ja 1,8 ml n-valeriaanahap-pokloridia ja pikakromatografoidaan (N3), jolloin saadaan 107921 43 N-valeryyli-N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(D)-ala-niinimetyyliesteri. (DC: N2) Rf-arvo: 0,61.
Esimerkki 12: (IS),(2S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-but-l-yy-li)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-limetyyli]-amiini
Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 2,0 g:sta N-valeryyli-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-isoleusiinimetyy-liesteriä ja 3,19 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakro-matografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS (M+H)+ = 450.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti : 2,0 g 2’-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 9,6 g molekyyli1 seulaa 5A, 1,76 g (L)-isoleusiinimetyyliesteri-hydroklori-dia ja 680 mg natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan, jolloin saadaan pikakromatografian (etikkaesteri-heksaani 1:3) jälkeen N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyy-: *·· li]-(L)-isoleusiinimetyyliesteri. H-NMR (DMSO): 1,21 ppm (d, 3 H), 3,63 ppm (s, 3 H), 3,75 ppm (dd, 1 H), 4,56 ppm (d, 2 H), 4,58 ppm (d, 2 H), 5,31 ppm (t, 1 H), 7,4 - 8 ppm aromaatteja.
··# • i
Esimerkin le) mukaisesti saatetaan reagoimaan 1,80 g N- « i * [(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-isoleusiinimetyyli- ... esteriä, 2,7 ml trietyyliamiinia ja 2,35 ml n-valeriaana- • · · * happokloridia, jolloin saadaan pikakromatografian (N4) V* jälkeen N-valeryyli-N-[ (2'-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli]- ·***♦ (L)-isoleusiinimetyyliesteri. (DC: N3) Rf-arvo: 0,43.
··· **“ • » ♦ • » « • ♦ · ··♦ ·«· • · • · ··♦ 107921 44
Esimerkki 13: (IS),(2S)-N-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyli-but-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Tuote voidaan valmistaa esimerkin 3 mukaisesti lähtemällä 200 mg:sta N-valeryyli-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-isoleusiinia ja pikakromatogra-foimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS: m/e = 464 (M+H)+.
Esimerkki 14: (S)-N-(1-karboksibut-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Tuote voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 0,30 g:sta N-valeryyli-N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli ]-(L)-norvaliini-metyyliesteriä ja 490 mg:sta tributyy-litina-atsidia ja pikakromatografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS (M+H)+ = 436.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti: * • · • ·« 2,0 g 2' -syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 9,6 g molekyyli- ···· :·. seulaa 5 A, 1,34 g (L)-norvaliinimetyyliesteri-hydroklori- *··*, dia ja 680 mg natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoi- • · ' **’. maan, jolloin saadaan pikakromatografian (N3) jälkeen N- • · ... [ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -norvaliini-metyyli- *·* * esteri. 1H-NMR (DMSO): 0,83 ppm (t, 3 H), 1,33 ppm (m, 2 H), 1,55 ppm (m, 2 H), 3,62 ppm (s, 3 H), 3,1 ppm (m, 1 • · · V : H), 7,3 - 8 ppm aromaatteja.
• · · • · · • · · « .···, Esimerkin le) mukaisesti 1,5 g N-[ (2 '-syanobifenyl-4-yy- • · li)-metyyli]-(L)-norvaliinimetyyliesteriä, 2,35 ml tri- • · . etyyliamiinia ja 2,15 ml n-valeriaanahappoakloridia saate- ·.·.· taan reagoimaan ja pikakromatografoidaan (etikkaesteri- heksaani 1:3), jolloin saadaan N-valeryyli-N-[ (2 '-syanobi-fenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-norvaliinimetyyliesteri. (DC:
Bl) Rf-arvo: 0,9.
107921 45
Esimerkki 15: (S) -N- (1-metoksikarbonyylibut-l-yyli) -N-pen-tanoyyli-N- [ (2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyy-li]-amiini
Tuote voidaan valmistaa esimerkin 3 mukaisesti lähtemällä 200 mg:sta esimerkin 14 mukaista yhdistettä ja pikakroma-tografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS: m/e = 464 (M+H)+.
Esimerkki 16: (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini
Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 1,40 g:sta N-valeryyli-N- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] — (L) -valiinimetyylies-teriä ja 2,25 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakroma-tografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS (M+H)+ = 436, sp. 105 - 115° (etyyliasetaatista).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti: • · • ·♦ 0,5 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 2,5 g molekyyli- ···* ··. seulaa 5 A, 0,815 g (L)-valiinimetyyliesteri-hydrokloridia • ·* ja 180 mg natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan ***. ja pikakromatografian (N3) jälkeen saadaan N-[ (2'-syano- bifenyl-4-yyli) -metyyli]- (L)-valiinimetyyliesteri. (DC: V : N3) Rf-arvo: 0,5.
··· V ! 1,15 g N- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] — (L) -valiinime- i tyyliesteriä, 0,625 ml trietyyliamiinia ja 0,56 g n-vale- .···. riaanahappokloridia saatetaan reagoimaan esimerkin le) mu- • · kaisesti, jolloin pikakromatografian (N3) jälkeen saadaan • · . N-valeryyli-N-[(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L) -va- liinimetyyliesteri. (DC: N2) R^-arvo: 0,63.
··· • » * t ··«
Esimerkki 17: (S)-N-(l-karboksietyyli)-N-heksanoyyli-N- [21 — (iH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 107921 46
Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 2,4 g:sta N-kaproyyli-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-alaniinimetyyli-esteriä ja 4,05 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakroma-tografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS: m/e = 422 (M+H)+.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin 2 mukaisesti :
Saatetaan reagoimaan 2,0 g N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-me-tyyli]-(L)-alaniinimetyyliesteriä, 1,23 ml trietyyliamii-nia ja 1,22 ml n-kaproyylikloridia, jolloin saadaan N-kap-royyli-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-alaniini-metyyliesteri. (DC) Rf-arvo: 0,5.
Esimerkki 18: (S)-N-butanoyyli-N-(l-karboksietyyli)-N-[ 2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli J-amiini ·*.φ> Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 2,25 g:sta N-butyryyli- N- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli] - (L) -alaniinimetyyli-·”* esteriä ja 4,11 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakroma- tografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS: m/e = 394 (M+H) + .
• · ··· * Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin. 2 mukai- ··· *.* * sesti: ·«» ί,ϊ ί 2,0 g N-[ (2 ' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli ]- (L)-alaniinime- :T: tyyliesteriä, 1,23 ml trietyyliamiinia ja 0,92 ml n-voi- happokloridia saatetaan reagoimaan, jolloin saadaan N-bu- • · ***. tyryyli-N- [ (2 1 -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -alaniini- *, * metyyliesteri. (DC: N2) R^—arvo: 0,5.
• · · • · · ··· ··· • « • · ··«
Esimerkki 19: (S)-N-(1-karboksiprop-l-yyli)-N-pentanoyyli- N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 107921 47
Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 0,68 g:sta N-valeryyli-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-2-aminovoihappo-metyyliesteriä ja 1,15 g:sta tributyylitina-atsidia. Kiteytys eetteristä. Sp. 102 - 104°. FAB-MS (M+H)+ = 422.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti: w 3,0 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 14,5 g molekyyli- seulaa 5 A, 2,23 g (L)-2-aminovoihappo-hydrokloridia ja 1075 mg natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan, jolloin saadaan pikakromatografian (N3) jälkeen N-[(2‘-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-2-aminovoihappometyyli-esteri. 1H-NMR (DMSO): 0,88 ppm (t, 3 H), 1,62 ppm (m, 2 H), 2,53 ppm (b, 1 H), 3,15 ppm (m, 1 H), 3,63 ppm (s, 3 H), 3,62 ppm (d, 2 H), 3,81 ppm (d, 1 H).
♦ ♦ *·· 0,54 g N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-2-amino- voihappoametyyl ies teriä, 0,3 3 ml trietyyliamiinia ja 0,29 ml N-valeriaanahappokloridia saatetaan reagoimaan esimer- ♦ **: kin le) mukaisesti, jolloin saadaan N-valeryyli-N-[ (2' — syano-bifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -2-aminovoihappometyyli-esteri. (DC: N2) R^-arvo: 0,52.
... Esimerkki 20: (S)-N-(l-karboksi-2-sykloheksyyli-etyyli)- ♦ ♦ ♦ ' N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime- • · · V * tyyli]-amiini ··« « ♦ • · ♦ ♦♦ «.·♦♦ Tuote voidaan valmistaa lähtemällä 4,0 g:sta N-valeryyli- *. N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-sykloheksyyliala- • · · *";* niinimetyyliesteriä ja 5,8 g:sta tributyylitina-atsidia ja *♦··* pikakromatografoimalla (Bl) tämän jälkeen. FAB-MS (M+H)+ = 490.
107921 48 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti : 9,35 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 46 g molekyyli-seulaa 5 A, 10,0 g (L)-sykloheksyylialaniinimetyyliesteri-hydrokloridia ja 3,3 g natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan, jolloin pikakromatografian (N3) jälkeen saadaan N- [ (2 * -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (L) -sykloheksyy-lialaniinimetyyliesteri. (DC: N3) Rf-arvo: 0,45.
9,0 g N-[ (2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-syklohek-syylialaniinimetyyliesteriä, 4,33 g trietyyliamiinia ja 3,75 ml n-valeriaanahappokloridia saatetaan reagoimaan esimerkin le) mukaisesti, jolloin saadaan pikakromatografian (N3) jälkeen N-valeryyli-N-[(2'-syano-bifenyl-4-yy-li) -metyyli ] - (L) -sykloheksyylialaniini-esteri-metyylieste-ri. (DC: N3) Rf-arvo: 0,55.
Esimerkki 21: (S) -N- (2-sykloheksyyli-l-metoksikarbonyyli-etyyli ) -N-pentanoyyli-N- [ 2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli ) bifenyl- : ** 4-yylimetyyli]-amiini • · · ·«*· : Tuote voidaan valmistaa esimerkin 3 mukaisesti lähtemällä :***: 1,02 g:sta esimerkin 20 mukaista yhdistettä. FAB-MS: m/e = • · · 504 (M+H) + .
• · · • · · • · ·
Esimerkki 22: (R)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- [ 2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini • · · • « · « :***: Tuote voidaan valmistaa esimerkin 11 mukaisesti lähtemällä ··· ·:··· 3,8 g: sta N-valeryyli-N-[(2 '-syano-bifenyl-4-yyli)-metyy- *. li]-(D)-valiinimetyyliesteriä ja 6,17 g:sta tributyyliti- ♦ · · **|·* na-atsidia ja pikakromatografoimalla (N8) tämän jälkeen ’···* FAB-MS (M+H)+ = 4 36.
s' 107921 49 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi esimerkin Ib) mukaisesti: 4,0 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 19,3 g molekyyli-seulaa 5 A, 3,8 g (D)-valiinimetyyliesteri-hydrokloridia ja 1,43 g natriumsyanoboorihydridiä saatetaan reagoimaan, jolloin pikakromatografian (N3) jälkeen saadaan N-[(2'-sy anobif enyl-4-yyli) -metyyli ] - (D) - valiinimetyyliester i. (DC: N2) Rf-arvo: 0,56.
3,2 g N- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] - (D) -valiinime-tyyliesteriä, 1,82 ml trietyyliamiinia ja 1,6 ml N-vale-riaanahappokloridia saatetaan reagoimaan esimerkin le) mukaisesti, jolloin pikakromatografian (N2) jälkeen saadaan N-valeryyli-N- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ]- (D) -va-liinimetyyliesteri. FAB-MS: m/e = 407 (M+H)+.
Esimerkki 23: N-(2-metoksietyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini • · i ** Johtamalla heikko typpivirta liuosta, jossa on 1,6 g (4,5 mmoolia) raakaa N-[(2’-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-N-(2- ·· • *·· metoksietyyli)-valeriaanahappoamidia ja 1,8 g (5,5 mmoo- lia) tri-n-butyylitina-atsidia 15 ml:ssa o-ksyleeniä, kuu-"7···: mennetaan 20 - 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jääh- dyttämisen jälkeen liuos laimennetaan n. 30 ml:11a toluee-nia, lisätään 15 ml IN vesipitoista natriumhydroksidia ja ... sekoitetaan intensiivisesti 2 tunnin ajan. Vesifaasi ero- • · · ^ « · · tetaan ja tehdään happamaksi 16 ml:11a IN vesipitoista • · · *** * suolahappoa. Saostunut tuote eristetään uuttamalla etyyli- :[*[: asetaatilla. Näin saadaan raaka otsikkotuote öljynä, joka *:·♦· kiteytyy pienestä määrästä etyyliasetaattia, sp. 120 - *. 122°.
• · · • · ♦ • · · • · · • · '··* Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 107921 50 a) 4-f N-(2-metoksietyyli)-aminometyyli]-21-syanobifenyyll
Liuokseen, jossa on 5,45 g (20 mmoolia) 4-bromimetyyli-2'-syanobifenyyliä 40 ml:ssa 1,4-dioksaania, lisätään 7,5 g (100 mmoolia) 2-metoksietyyliamiinia ja kuumennetaan tämän jälkeen 8-10 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehtomaan. Haihdutetaan perusteellisesti vesisuihkutyhjössä, minkä jälkeen haihdutusjäännös liuotetaan 60 ml:aan 2N suolahappoa ja uutetaan 60 ml:11a eetteriä. Suolahappoinen liuos erotetaan ja tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydrok-sidilla. Saostunut öljy uutetaan eetterillä, eetteriliuos pestään vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja -haihdutetaan. Näin saadaan raaka otsikkoyhdiste öljynä, joka liuotetaan pieneen määrään eetteriä ja siihen lisätään suolahappokaasun metanolinen liuos. Näin saatu kiteinen hydrokloridi kiteytetään uudelleen 2-propanolista ja se sulaa 174 - 176°:ssa.
b) N-((21-syanobifenyl-4-yyli)metyylil-N-(2-metoksietyy-li)-n-valeriaanahappoamidi • · • · ·
Seokseen, jossa on 3,7 g (12,2 mmoolia) 4-[N-(2-metoksi- : etyyli)-aminometyyli]-2'-syanobifenyyli-hydrokloridia ja :***: 3,1 g (31 mmoolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa 1,4-dioksaa- • · · nia, lisätään tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen jääve-dellä 1,5 g (15 mmoolia) n-valeryylikloridia. Suspensiota • · · sekoitetaan 4-6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haih-..dutetaan vesisuihkutyhjössä, minkä jälkeen reaktioseos jaetaan veden (20 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) välillä.
• · ·
* Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kulloinkin 10 ml:11a 2N
suolahappoa, kyllästettyä NaHCX^-liuosta ja suolavettä, ·;··; kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyh- ’. jössä. Näin saatu otsikkoyhdiste saadaan öljynä (Rf-arvo: 0,51 järjestelmässä B7) ja se voidaan käsitellä raakana • · *···* edelleen.
Esimerkki 24: N-(2-bentsyylioksietyyli)-N-pentanoyyli-N- [2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 107921 51 6,5 g (15,2 mmoolia) raakaa N-(2-bentsyylioksietyyli)-N-[ (2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] -n-valeriaanahappoami-dia ja 6,1 g tri-n-butyylitina-atsidia saatetaan reagoimaan ja käsitellään esimerkin 23 mukaisesti. Näin saadaan raaka otsikkoyhdiste, joka sulaa pienestä määrästä etyyliasetaattia suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 109 -110°:ssa.
w Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 4-ΓΝ-(2-bentsyylioksietyyli)-aminometyylil-2'-syanobi-fenyyli
Esimerkin 23a) mukaisesti 2-bentsyylioksietyyliamiinista (J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 1952, 41, 257) saadaan otsikkoyhdiste pikakromatografisen puhdistuksen jälkeen (piihappogeeli, tolueeni-metanoli 19:1) kellertävänä öljy- · • ** nä, jonka Rf-arvo on 0,48 DC:ssä järjestelmässä B7.
• · · ·«·· ·· • ’·· b) N-(2-bentsyylioksietyyli)-N-(Γ2 1 -syanobifenyl-4-yyli)- metyyli 1-n-valeriaanahappoamidi • ·
Esimerkin 26a) mukaisesti 4-[N-(2-bentsyylioksietyyli)-aminometyyli]-2'-syanobifenyylistä saadaan otsikkoyhdiste.
.... Sen Rf-arvo on 0,71 DC-järjestelmässä B7 ja se voidaan • · · I.. käyttää raakana edelleen.
• ♦ · • · · ί.,.ϊ Esimerkki 25: N- ( 3-metoksiprop-l-yyli) -N-pentanoyyli-N- ♦:*·: [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli ] -amiini • · · • · ♦ 1*1 Esimerkin 23 mukaisesti 2,1 g:sta (5,8 mmoolia) raakaa N- ♦ ♦ **··* [ (2' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-N- (3-metoksipropyyli) - n-valeriaanahappoamidia ja 2,3 g:sta (6,9 mmoolia) tri- 107921 52 n-butyylitina-atsidia 20 ml:ssa o-ksyleeniä saadaan pika-kromatografisen puhdistuksen jälkeen otsikkoyhdiste sitkeänä öljynä, Rf-arvo 0,33 DC-järjestelmässä B6.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 4-ΓN-(3-metokslpropyyll)-aminometyyli) -21 -syanobife-nyyli
Esimerkin 23a) mukaisesti 3-metoksipropyyliamiinista saadaan otsikkoyhdiste, joka muodostaa hydrokloridin, sp. 183 - 184° (2-propanoli-eetteristä). ~ b) N-Γ (21 -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1 -N- (3-metoksipro-pyyli)-n-valeriaanahappoamidi
Esimerkin 23b) mukaisesti yhdisteestä 25a) saadaan otsikkoyhdiste. Sen Rj=~arvo on DC-järjestelmässä B7 0,55 ja se voidaan saattaa raakana reagoimaan edelleen.
• · ♦ *' Esimerkki 26: N-(3-bentsyylioksiprop-l-yyli)-N-pentanoyy- li-N- [ 2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli ] -amii- • · • · : ·· m • · · • · • · ··· *:··; 5,8 g (13 mmoolia) yhdistettä 26b) ja 5,3 g (16 mmoolia) ·*·*: tri-n-butyylitina-atsidia saatetaan reagoimaan ja viimeis- « tellään esimerkin 23 mukaisesti. Näin saadaan raaka otsik-.···. koyhdiste öljynä, joka kiteytetään pienestä määrästä • · t l..' 2-propanolieetteriä ja joka sulaa sitten 112 - 115°:ssa.
« · · • · · ί.,.ϊ Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: ····· • φ ♦ · · • · · **· ··« • · • · • · · 107921 53 a) 4-[N-(3-bentsyyliokslpropyyll)-aminometyyli1-21-syano-bifenyyli
Liuosta, jossa on 6,0 g (22 mmoolia) 4-bromimetyyli-2’-syanobifenyyliä, 5,8 g (35 mmoolia) 3-bentsyylioksipropyy-liamiinia ja 3,6 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa 1,4-dioksaa-nia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan kiehumaan. Loppuvaiheet suoritetaan esimerkin 23a) mukaisesti, jolloin saadaan öljy, joka tuottaa pikakromatografisen puhdistuksen jälkeen (etanoli:etyyliasetaatti 1:4) otsik-koyhdisteen (DC-järjestelmä B7, Rf-arvo 0,39).
b) N-(3-bentsyylioksipropyyli)-N-f(21-syanobifenyl-4-yy-li)-metyyli1-n-valeriaanahappoamidi 2,0 g (16,7 mmoolia) n-valeryylikloridia lisätään tipoittaan jäähdyttäen vesihauteella sekoittaen liuokseen, jossa on 5,5 g (15,4 mmoolia) yhdistettä 26a) ja 4,0 g trietyyliamiinia 40 ml:ssa 1,4-dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 5-10 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja viimeis- : tellään esimerkissä 23b) esitetyllä tavalla. Näin saadaan ··· otsikkoyhdiste öljynä (Rf järjestelmässä B7: 0,51), joka • · Σ ** on riittävän puhdas ilman lisäkäsittelyä.
* · *ϊ**ί Esimerkki 27: N-(2-hydroksietyyli)-N-pentanoyyli-N-[21- :T: (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Liuosta, jossa on 2,6 g (5,5 mmoolia) esimerkissä 24 esi-tettyä yhdistettä 90 ml:ssa 1,4-dioksaania, hydrataan li- • · · ]· säämällä kaikkiaan 2,0 g palladium-hiili-katalysaattoria (5%:ista) huoneen lämpötilassa niin kauan, kunnes DC:ssä *·**· (järjestelmä B6) ei voida todeta enää lähtöyhdistettä (n.
. 70 tuntia). Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haih- .···. dutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin.
Etyyliasetaatti-liuos pestään vedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan väritön vaahto, 107921 54 jonka 1H-NMR-spektri on yhtäpitävä otsikkoyhdisteen rakenteen kanssa ja jonka R^-arvo on 0,60 (DC-järjestelmä B6).
Esimerkki 28: N-(3-hydroksiprop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 2,7 g (5,5 mmoolia) esimerkissä 26 esitettyä yhdistettä hydrataan ja käsitellään esimerkissä 27 esitetyllä tavalla. Saadaan kellertävä öljy, joka pikakromatografisen puhdistuksen (järjestelmä S2) jälkeen tuottaa otsikkoyhdisteen värittömänä vaahtona, jonka Rf-arvo on 0,26 (järjestelmä S 2).
Esimerkki 29: N-(1-metoksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini
Liuosta, jossa on 9,4 g (24 mmoolia) raakaa 2-amino-N- [ ( 2 ' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metyyli-N-valeryyli- . propaanihappo-metyyliesteriä ja 9,7 g (29 mmoolia) tri-n- • · • ** butyylitina-atsidia 120 ml:ssa o-ksyleeniä, kuumennetaan ··· 30 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehumaan ja käsitel- ·· • *·· lään sitten esimerkin 23 mukaisesti. Näin öljynä saatu, ··· raaka otsikkoyhdiste puhdistetaan pikakromatografoimalla *:**: järjestelmällä B6. Näin saatu otsikkoyhdiste muodostaa vaahdon ja sen R^-arvo on 0,39 (järjestelmä B6).
Lähtötuote voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · · ··♦ • · ♦ • · « *. a) 2-amino-N-[(21 -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1 -2-metyyli- ··· ·...· propaanihappo-metyyliesteri • · . ]·. Seosta, jossa on 10,9 g (40 mmoolia) 4-bromimetyyli-2'- • · · syanobifenyyliä, 18,4 g (120 mmoolia) 2-amino-2-metyyli- • * *** propaanihappometyyliesteri-hydrokloridia (D. Leibfritz et ai., Tetrahedron 1982, 3j*' 2165) ja 22 g kaliumkarbonaat- 107921 55 tia 100 ml:ssa dlmetyyliformamidia, lämmitetään 18 - 20 tunnin ajan sekoittaen 80°:n hauteessa. Suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (50 ml) välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kulloinkin 30 ml:11a vettä ja suolavettä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Näin saadaan raaka otsikkoyhdiste. Se muodostaa hydrokloridin, sp. 170 - 175° (2-propanolista).
b) 2-amino-N-Γ(21-syanoblfenvl-4-yyli)metyyli1-2-metyyli-N-valeryylipropionihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 7,4 g (24 mmoolia) yhdistettä 29a) (emäksenä) ja 3,7 g (29 mmoolia) etyylidi-isopropyyliamii-nia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään sekoittaen ti-poittain 3,5 g (29 mmoolia) valeryylikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan 20 - 25 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kunnes DC:ssä ei voida havaita enää lähtöamiinia (järjestelmä B7). Loppuvaiheet suoritetaan esimerkin 23b) mukaisesti, jolloin saadaan raaka otsikkoyhdiste kellertävä- • · : ** nä öljynä, Rf 0,40 (järjestelmä B7) , joka voidaan käyttää raakana edelleen.
·· • · • · · *: Esimerkki 30: N-(2-karboksietyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'- ·;··· (lH-tetratsol-5-yyli) bif enyl-4-yylimetyyli ] -amiini »·· • · « • · · 393 mg N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli- ...# 3-amino-propaanihappoetyyliesteriä saatetaan reagoimaan ♦ · · I.. esimerkin 1 mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan piihappo- • · · *\ * geeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf = 0,15 (järjestelmä N8).
♦ « · *. Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · · ♦ · · ♦ *« ♦ ·· • · ***** a) 3-Γ (21 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyliamino1-propaanihap- poetyyliesteri valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti 4,145 107921 56 g:sta 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä ja 3,135 g:sta 3-amino-propaanihappo-etyyliesteri-hydrokloridia ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla, Rf = 0,21 (järjestelmä N6).
b) N-f (21 -syano-bifenyl-4-yyli )metyyli ]-N-valeryyli-3-ami-no-propaanihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 1,542 g:sta 3-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyy-liamino]-propaanihappoetyyliesteriä, Rf = 0,66 (järjestelmä N6).
Esimerkki 31: N-(2-karboksiprop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 785 mg rac-N-[(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-vale-ryyli-3-amino-2-metyyli-propaanihappometyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdistetaan uuttamalla, = 0,29 (järjestelmä N8).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · • · · ..*·* a) rac-3-amino-2-metyyli-propaanihappo-metyyliesteri-hyd- rokloridi valmistetaan 10,312 g:sta rac-3-amino-2-metyy- :***: lipropaanihappoa 100 mlrssa metanolia lisäämällä tipoit- ....: tain 7,3 ml tionyylikloridia, Rf = 0,30 (järjestelmä N8).
• · · • · · • · · b) rac-3- Γ (21 -5νβηο^ΐΓβην1-4-ννϋ)η^ίνν1ΐ3ΐηΐηο'1-2-ιηθίνν- ... li-propaanihappometyyliesteri valmistetaan esimerkin Ib) *·*/ mukaisesti 4,145 g:sta 2 '-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä • · · *·[ ‘ ja 3,072 g:sta rac-3-amino-2-metyyli-propaanihappometyy- :***: liesteri-hydrokloridia ja puhdistetaan piihappogeeli • · · 60: ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (97:3), Rf = 0,31 *. (järjestelmä N6 ) .
• * · • # ♦ • ♦ · • ·· • · *···* c) rac-N-f (21 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli 1-N-valeryyli- 3 - amino- 2 -mety y 1 i-propaanihappomety yl ies ter i valmistetaan 107921 57 esimerkin le) mukaisesti 1,542 g:sta rac-3-[(2'-syano-bi-f enyl-4-yyli )metyyliamino ] -2-metyyli-propaanihappometyy-liesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (98:2)' Rf = 0,66 (järjestelmä N6).
Esimerkki 32; N- (1-karboksi-l-metyyli-etyyli) -N-pentanoyy-li-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bif enyl-4-yylimetyyli ] -amiini
Liuokseen, jossa on 2,6 g (6 mmoolia) esimerkissä 29 esitettyä esteriä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 35 ml vesipi-w toista natriumhydroksidia (20%:ista) ja kuumennetaan pa lautus jäähdyttäen ja sekoittaen kiehumaan niin kauan (n.
35 - 40 tuntia), kunnes lähtöesteriä ei voida osoittaa enää DC:ssä (järjestelmä B6). Liuos suodatetaan kirkkaaksi, metanoli haihdutetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä vesi-liuos saatetaan väkevällä suolahapolla pH-arvoon 1-2. Saostunut tuote uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolavedellä ja kuivatetaan MgS04:n päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen : '*· eristetty raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti ,,*·* seoksella, joka sisältää 360 ml metyleenikloridia, 40 ml metanolia, 4 ml vettä ja 2 ml etikkahappoa. Yhtenäisesti **; ainoastaan tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona, jonka Rf-arvo on 0,3 3 DC:ssä (yllä mainittu jär-j estelmä).
··· • · · *;[.* Esimerkki 33: N-(5-hydroksipent-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- f i « *·] * [ 2 1-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini ··· • · • · ··· ·;··· Liuos, jossa on 6,5 g (17 mmoolia) raakaa N-[ (2 ’ -syanobi- *. fenyl-4-yyli)metyyli]-N-(5-hydroksipentyyli)-n-valeriaana- • · « ***** happoamidia ja 6,8 g (20,4 mmoolia) tri-n-butyylitina-at- • · *···* sidia 70 ml:ssa o-ksyleeniä, saatetaan reagoimaan ja vii meistellään esimerkin 23 mukaisesti. Näin saatu raakatuote 107921 58 puhdistetaan pikakromatografiällä (järjestelmä B6). Tuotteen (Rf-arvo 0,20) sisältävät fraktiot haihdutetaan. Näin eristetystä otsikkoyhdisteen ammoniumsuolasta vapautetaan vapaa tetratsoli IN suolahapon avulla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Näin saadaan otsikkoyhdiste kellertävänä, la-simaisena kiintoaineena, Rf-arvo 0,20 (järjestelmä B6), joka saadaan kiteisenä etyyliasetaatista, sp. 117 - 118°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 4-fN-(5-hydroksipentyyli)-aminometyyli 1 -21 -syanobife-nyyli
Liuosta, jossa on 6,8 g (25 mmoolia) 4-bromimetyyli-2'-syanobifenyyliä ja 12,9 g (125 mmoolia) 5-amino-l-penta-nolia 50 mlrssa 1,4-dioksaania, kuumennetaan 2-3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehumaan. Loppuvaiheet suoritetaan esimerkin 23a) mukaisesti käyttämällä liuottimena etyyliasetaattia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste hydroklo-ridina, sp. 189 - 190° (2-propanolista).
• · a ·· ,.*·* b) N- Γ (21 -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1 -N- (5-hydroksipen- j*·.. tyyli) -n-valeriaanahappoamidi «·· « · » · ··· 5,1 g:sta (17,3 mmoolia) yhdistettä 33a) ja 2,3 g:sta (19 mmoolia) n-valeryylikloridia käyttämällä 9 ml etyylidi- • · · isopropyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia saadaan esi-... merkin 26b) mukaisesti otsikkoyhdiste öljynä, 0,36 (järjestelmä B7) , joka saatetaan reagoimaan edelleen ilman • · · *·* * lisäpuhdistusta.
»·· • · • · ··« ····· Esimerkki 34: N-(l-karboksiprop-2-yyli)-N-pentanoyyli-N- *. [ 2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli ]-amiini • · · • · · ··· ··· • « *···' 3,390 g rac-N-[ ( 2 1-syano-bifenyl-4-yyli )metyyli ]-N-vale- ryyli-3-amino-butaanihappoetyyliesteriä saatetaan reagoi- 107921 59 maan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdistetaan uuttamalla, Rf = 0,30 (järjestelmä N8).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) rac-3-Γ (21 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyliaminol-butaani-happo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti 4,145 g:sta 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä ja 4,634 ml:sta rac-3-amino-butaanihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (98:2), Rf = 0,25 (järjestelmä N6).
b) rac-N-Γ(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli1-N-valeryyli- 3-amino-butaanihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 7,070 g:sta rac-3-[(21-syano-bifenyl-4-yy-li)metyyliamino]-butaanihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (99:1), Rf = 0,36 (järjestelmä N6).
. Esimerkki 35: N-(2-etoksikarbonyyli-3-metyyli-but-l-yyli)- • ” N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli- • · · • ••ϊ metyyli]-amiini • · • · • · · ·* · · V 2,194 g rac-N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-vale- *:*·: ryyli-2- ( aminometyyli) -3-metyylibutaanihappo-etyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdiste-taan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:11a, Rf = 0,48 (järjestelmä N8) .
• · · • · · • · · • · · Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: • · · • · • · • · · *:**! a) rac-2-f (2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyliaminometyyli]- . [·. 3-metyyli-butaanihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin • · ·
Ib) mukaisesti 4,145 g:sta 2'-syanobifenyyli-4-karbalde- • · ’** hydiä ja 3,180 g:sta rac-2-aminometyyli-3-metyyli-butaa- nihappo-etyyliesteriä (Miyazaki et ai., J. Pharm. Soc.
107921 60
Jpn. JJ_, 415, 1957) ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (97:3), Rf = 0,48 (järjestelmä N6) .
b) rac-N-Γ(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli1-N-valeryyli-2-(aminometyyli)-3-metyyli-butaanihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 2,519 g:sta rac-2-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyliaminometyyli]-3-metyyli-butaanihappoetyyliesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (99:1), Rf = 0,67 (järjestelmä N6).
Esimerkki 36: N-(2-karboksi-3-metyyli-but-l-yyli)-N-pen-tanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyy-li]-amiini 980 mg rac-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)me-tyyli]-N-valeryyli-2-(aminometyyli)-3-metyyli-butaanihap-poetyyliesteriä kuumennetaan 3,1 ml:ssa 2N NaOH:ta 72 tunnin ajan 100°:ssa. Neutraloidaan 3,1 ml:11a 2N HCl:ää ja • · · * . uutetaan CH^Clo^la, jolloin saadaan tuote, Rf = 0,30 ···· (järjestelmä N8).
• · • · · • · · ·...* Esimerkki 37: (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N- pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini 4,2 g N-valeryyli-N-[ (2 ' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]- (L)-valiinibentsyyliesteriä kuumennetaan 40 ml:ssa ksyleeniä • · · [· tri-n-butyylitina-atsidin (5,7 g) kanssa 24 tunnin ajan *...' palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin.
Raakatuote otetaan sitten 40 ml:aan dioksaania, lisätään . 400 mg palladiumhiiltä (5%:ista) ja hydrataan normaalipai- .···. neessa kyllästymiseen asti. Suodatetaan pois katalysaatto- rista, haihdutetaan, otetaan eetteriin ja tuote uutetaan 18 ml:11a IN NaOHrta ja 100 ml:11a vettä. Vesifaasi pes 107921 61 tään eetterillä, tehdään happamaksi IN suolahapon ylimäärällä ja uutetaan etikkaesterillä. Kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan puhdas tuote, sp. 116 - 117°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) N-(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-(L)-valiinibentsyy-liesteri 4,38 g 2'-syanobifenyyli-4-karbaldehydiä, 8,03 g (L)-va-—. liinihappobentsyyliesteri-tolueenisulfonihapposuolaa ja 25 g molekyyliseulaa 5 A sekoitetaan 80 ml:ssa tetrahydrofu-raania 36 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään sitten 0°:seen. Lisätään 2,19 g natriumsyanoboorihydridiä (90%:ista), joka on liuotettu 10 mlraan metanolia, sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään kolme kertaa vedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Jäännös ote- • • · • ** taan veteen ja siihen lisätään ylimäärä väkevää suolahap- ..ΙΓ poa. Tuote saostetaan hydrokloridina ja suodatetaan. Ki- ·· • *·· teytetään uudelleen etikkaesteri/heksaanista (1:1), jol- **]: loin saadaan puhdas tuote, sp. 153 - 155°.
• · b) N-valeryyli-N-f (21 -syanobifenyl-4-yyli)metyylil-(L)-väli inibentsyyliesteri • · · • · · • · · I.. 5,5 g N-[ (21 -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiinibent- • · · syyliesteri-hydrokloridia, 4,33 g di-isopropyylietyyli- • · · amiinia ja 3 ml valeryylikloridia sekoitetaan huoneen läm- ·:**: pötilassa 36 tunnin ajan ja haihdutetaan sitten kuiviin.
^ Jäännös otetaan eetteriin, pestään natriumbikarbonaatilla • · · ja suolavedellä. Raakatuote käsitellään edelleen ilman li- · ’···* säpuhdistusta.
107921 62
Esimerkki 38: Vastaavalla, edellä esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: 1. N- ( 3-fenoksiprop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- [2' - {lH-tet-ratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli ] -amiini, 2. N- [ 2- (4-hydroksifenyyli) etyyli ] -N-pentanoyyli-N-[ 2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]amiini, 3. N-[3-(4-hydroksifenyyli)prop-l-yyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 4. N-(8-hydroksiokt-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 5. N-(2-metaanisulfonyyliaminoetyyli)-N-pentanoyyli-N- [2 * — (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 6· N-(3-asetyyliaminoprop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 7. N-(2-metoksi-2-okso-i-fenyyli-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 8. N-(4-hydroksibut-2-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tet- ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, . 9. N-(2-hydroksi-l-fenyyli-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'- • · • (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini ja • · · ···· 10. N-[3-(4-hydroksibentsyylikarbonyyliamino)prop-l-yyli]- : 1 N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime- • · · tyyli]-amiini.
Esimerkki 39: N-(2-etoksikarbonyyli-2,2-tetrametyleeni-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yylimetyyli ]-amiini » · · ♦ · · • · · 3,75 g:aan N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli]-N-vale- • · · ryyli-l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyylihappo- *ϊ**ί etyyliesteriä lisätään 200 ml:ssa ksyleeniä 10,4 g tri-n- , .·, butyylitina-atsidia ja kuumennetaan 41 tunnin ajan palau- • · · t···' tusjäähdyttäen. Haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan 50 • · ml:aan 2N NaOH-liuosta ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Vesifaasi tehdään sitten happamaksi 30 ml:11a 4N suolahap 107921 63 poa ja uutetaan dikloorimetaanilla. Tuote saadaan haihduttamalla edellä Na2S04:n päällä kuivatettu orgaaninen faasi värittömänä vaahtona, Rf = 0,53 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 490 (M++H).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyyllhappo-etyyli-esteri saadaan hydraamalla 33 g 1-syano-syklopentaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä (Alfred Bader Chemicals) 330 ml:ssa etanolia, joka sisältää n. 4 % ammoniakkia, Ra- ' ney-nikkelin (10 g) läsnäollessa 45°:ssa ja normaalipai neessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin tuote saadaan tislaamalla, kp. 71 -74° 0,75 mbaarissa.
b) N-Γ(21-syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli1-1-aminometyyli- syklopentaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti 4,15 g:sta 21-syanobifenyyli-4- . karbaldehydiä ja 4,15 g:sta l-aminometyyli-syklopentaani- • · : ” 1-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappo- ...i* geeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95,5:0,5), Rf = • *·· 0,3 8 (järjestelmä N6 ) .
• · . * · *;·*: c) N-f (2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)-metyyli 1 -N-valeryyli-1- ·*·*: aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyylihappo-etyylieste- ri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 4,70 g:sta N-[ ( 2 1 -syano-bifenyl-4-yyli) -metyyli ] -1-aminometyyli-syklo- • · · φ pentaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan • · · *. piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:11a (99,5:0,5), Rf = 0,69 (järjestelmä N6) .
• · • · · • · · ··· 1 • · • · ··» 107921 64
Esimerkki 40: N-(2-karboksi-2,2-tetrametyleeni-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini 0,979 g N-[ (2,-{lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyy-li ] -N-valeryyli-l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyy-lihappo-etyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 4 ml 2N NaOH-liuosta ja kuumennetaan 23 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään 4,5 ml 2N suolahappoa ja sitten haihdutetaan, minkä jälkeen tuote eristetään kromatografoimalla piihap-pogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf = 0,35 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 462 (M++H).
Esimerkki 41: N-{3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)-N-penta-noyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini ja N-(3-karboksisykloheksyyli)-N-pentanoyyli-N-[2 ' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 0,661 g N-[ (2' -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli- * . 3-amino-sykloheksaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä • · · ···· saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdiste- • « • ** taan uuttamalla. Raakatuote puhdistetaan piihappogeeli • · · 60: ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf = 0,33 *:**J (järjestelmä N8) hapon kohdalla ja Rf = 0,67 (järjestelmä :T: N8) esterin kohdalla. MS (FAB): m/e 462 (M++H) , 484 (M++Na) tai vast, m/e 490 (M++H), 512 (M++Na).
• · · • · · • · · t Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · · • · · *···* a) rac-3-f 2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyliaminol-syklohek- saani-l-karboksyylihappo-etyyliesteri valmistetaan 2,711 ; g:sta 4-bromi-metyyli-2'-syano-bifenyyliä ja 2,055 g:sta • · · .···. 3-amino-sykloheksaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä N- metyyli-morfoliinin läsnäollessa kuumentaen 10 minuutin ajan 160°:ssa. Raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 107921 65 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (9:1), Rf = 0,73 (järjestelmä N8).
b) rac-N-f (21 -syano-bifenyl-4-vvli)metyyli 1 -N-valeryyli- 3-amino-sykloheksaani-l-karboksvvllhappo-etyvllesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 0,766 g:sta rac-3-[ (2-syano-bifenyl-4-yyli Jmetyyliamino ] -sykloheksaani-1-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappo-geeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (99,5:0,5), Rf = 0,56 (j ärj estelmä N6).
' Esimerkki 42: cis-N-(4-karboksisykloheksyyli)-N-pentanoyy- li-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 2,700 g cis-N-[(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-vale-ryyli-4-amino-sykloheksaani-l-karboksyylihappo-etyylies-teriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdistetaan uuttamalla. Rf = 0,40 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 462 (M++H).
• · · • · · ···· Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · • · • ·· ··· ..· a) cis-4-f (21 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyliamino)-syklohek- *!**! saani-l-karboksyylihappo-etyyliesteri valmistetaan esimer- :T: kin Ib) mukaisesti 4,145 g:sta 21-syanobifenyyli-4-karb- aldehydiä ja 5,137 g:sta 4-amino-sykloheksaani-l-karbok-syylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60: SSä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (99,5:0,5), Rf = 0,18 ”· (järjestelmä N6).· • · • · ·«· *·**· b) cis-N-f (21 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli- : 4-amino-svkloheksaani-l-karboksyyl·ihappo-etyyliesteri val- .···. mistetaan esimerkin le) mukaisesti 2,540 g:sta cis-4-[(2'- i · syano-bifenyl-4-yyli )metyyliamino ] -sykloheksaani-l-karbok-syylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan piihappogeeli 107921 66 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (98:2), Rf = 0,32 (järjestelmä N6).
Esimerkki 43: cis-N- (2-etoksikarbonyylisykloheksyyli) -N-pentanoyyli-N- [ 21 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylime-tyyli 3-amiini 1,350 g rac-cis-N-[ (2' -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-2-amino-sykloheksaani-l-karboksyylihappo-etyy-liesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf = 0,53 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 490 (M++H).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) rac-cis-2-Γ(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyliaminol-syk- loheksaani-l-karboksyylihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti 4,145 g:sta 2'-syanobifenyyli-4- ,·. karbaldehydiä ja 5,137 g:sta rac-cis-2-amino-sykloheksaa- • · · ni-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan pii-::*· happogeeli 60:ssä (40 - 6 3 pm) CH2Cl2-MeOH: 11a (99:1), Rf = 0,24 (järjestelmä N6) .
• · • · «·· :1 b) rac-cis-Ν-Γ ( 2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-vale- ··· · ryyli-2-amino-sykloheksaani-l-karboksyylihappo-etyylieste- ri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 2,110 g:sta rac- cis-2- [ (2 1 -syano-bifenyl-4-yyli )metyyliamino]-sykloheksaa- ·*·*: ni-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja puhdistetaan pii- happogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH: 11a (98:2), Rf *··*[ = 0,35 (järjestelmä N6) .
• · ♦ ♦ · · • ♦ · ··♦ • · ♦ · ··· 107921 67
Esimerkki 44: cis-N-(2-karboksisykloheksyyli)-N-pentanoyy-li-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 649 mg rac-cis-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-li)-metyyli]-N-valeryyli-2-aminosykloheksaani-l-karboksyy-lihappo-etyyliesteriä kuumennetaan 10 mltssa etanolia ja 2 ml:ssa 2N NaOHtta 18 tunnin ajan 80e:ssa. Seos neutraloidaan 2 ml;11a 2N HCl:ää ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2C’l2-Me0H: Ha (95:5), Rf = 0,30 (järjestelmä N8) . MS (FAB): m/e 462 (M++H), 484 (M++Na).
Esimerkki 45: N-(2-etoksikarbonyyli-2-etyyli-but-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli-metyyli]-amiini 3,28 g N-[(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-2-aminometyyli-2-etyyli-voihappo-etyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja puhdistetaan uutta-’** maila. Rf = 0,52 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 492 (M++H), 514 (M++Na).
·· • · • ·· « · : Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: > · • · a) 2-aminometyyli-2-etyyli-voihappo-etyyliesteri valmiste- taan hydraamalla 12,83 g 2-etyyli-2-syano-voihappo-etyyli- #···, esteriä (Pfaltz & Bauer Inc.) 130 ml:ssa etanolia, joka • · · 1,.^ sisältää 4 % ammoniakkia, Raney-nikkelin (4 g) läsnäolles- ’ sa 44°:ssa ja normaalipaineessa. Katalysaattorin erottami- ··· ί,,.5 sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja tällöin jäljelle jää- ·:**$ vä neste tislataan tyhjössä, kp. 60 - 61° 0,70 mbaarissa.
« • · t • · · IV.' b) N- Γ ( 2 1 -syano-bifenyl-4-yyli )metyyli 1 -2-aminometyyli-2- *·· etyyli-voihappo-etyyliesteri valmistetaan 2,711 g:sta 4- bromi-metyyli-21-syano-bifenyyliä ja 4,332 g:sta 2-amino- 107921 68 metyyli-2-etyyli-voihappo-etyyliesteriä esimerkin 41a) mukaisesti ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (97:3), Rf = 0,54 (järjestelmä N6).
c) N-f(21-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli1-N-valeryyli-2-ami-nometyyli-2-etyyli-voihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3,256 g:sta N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-2-aminometyyli-2-etyyli-voihappo-etyylies-teriä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (99:1), Rf = 0,67 (järjestelmä N6).
Esimerkki 46: N-(2-etoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-l-yy-li)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 4,21 g N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli- 3- amino-2,2-dimetyyli-propionihappo-etyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla . (9:1), R-f = 0,60 (järjestelmä N8). MS (FAB) : m/e 464 • « ; " (M++H), 486 (M++Na).
··· • ··« ·· ί ** Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: ··· • · • · *:··: a) N-f (2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)metyylil-3-amino-2,2-dime- :*·*: tyyli-propionihappo-etyyliesteri valmistetaan 2,711 g:sta 4- bromi-metyyli-2'-syano-bifenyyliä ja 3,630 g:sta 3-ami-no-2,2-dimetyyli-propionihappo-etyyliesteriä esimerkin ,·.·β 41a) mukaisesti ja käytetään raakatuotteena edelleen, Rf = 0,54 (järjestelmä N6).
··· • · • · ·· « *:**· b) N-f (2 1 -syano-bifenyl-4-yyli)metyyli l-N-valeryyli-3-ami- . .·, no-2,2-dimetyyli-propionihappo-etyyliesteri valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3,36 g:sta N-[(21-syano-bifenyl- • · *'* 4-yyli) metyyli ]-3-amino-2,2-dimetyyli-propionihappo-etyy- liesteriä ja puhdistetaan uuttamalla, Rf = 0,63 (järjestelmä N6 ) .
107921 69
Esimerkki 47: N- {2- [ 2- (4-hydroksifenyyli) etyyliaminokarbo-nyyll ]-2,2-tetrametyleeni-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[21 - (1H-tetratsol-5-yyli) bi f eny 1- 4 -y y 1 imety y 1 i]-amiini 0,507 g N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyy-lihappoa liuotetaan 4 ml:aan DMF:ää ja sitten lisätään 0,210 g tyramiini-hydrokloridia, 0,225 ml Hönig-emästä ja 0,164 g HOBTrtä. Seos jäähdytetään 0°:seen ja sitten lisätään 0,274 g EDCl:ää. Sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 75 ml:aan etikkaesteriä ja pestään 25 ml:11a 1 N suolahappoa. Orgaaninen faasi kuivatetaan Na2S04:n päällä ja vapautetaan liuottimesta tyhjössä. Näin saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf = 0,43 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 581 (M++H), 603 (M++Na).
Esimerkki 48: (S)-N-{1-[2-(4-hydroksifenyyli)etyyliamino-karbonyyli]-2-metyyli-prop-l-yyli}-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini :*·.. 0,5 g esimerkin 16 yhdistettä, 0,21 g tyramiini-hydroklo- ]· ridia, 0,225 ml N-etyyli-di-isopropyyliamiinia, 0,164 g 1- :·. hydroksibentsotriatsolia ja 0,296 g disykloheksyylikarbo- .···. di-imidiä sekoitetaan 48 tunnin ajan 4 ml:ssa DMF:ää huo- • · e***· neen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jään- • · ... nöstä sekoitetaan tunnin ajan seoksessa, jossa on 4 ml • · ♦ *** * CH2Cl2-MeOH-AcOH:ta (94:3:3). Haihdutetaan ja pikakroma- tografoidaan (100 g, järjestelmä N6). Lyofilisoidaan ··· *.* * tBuOH:sta, jolloin saadaan tuote amorfisena jauheena. FAB- ·*} : MS: m/e 555 (M+H)+.
··♦ ♦ · • · ··· • · • · · ♦ · · ♦ ♦♦ • · • · ·« ·
Esimerkki 49: (S)-N-(l-karboksi-2,2-dimetyyli-prop-i-yy- li)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yylimetyyli]-amiini 107921 70 Lähtemällä 240 mg:sta N-valeroyyli-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli1-(L)-tert-leusiinimetyyliesteriä ja 399 mg:sta tributyylitina-atsidia ja pikakromatografoimalla (B2) saadaan tuote, sp. 122 - 124°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) N- f(2 *-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli1-(L)-tert-leusiini-metyyliesteri valmistetaan lähtemällä 2,5 g:sta 2'-syanobif enyyli-4-karbaldehydiä, 4,39 g:sta (L)-tert-leusiinime-tyyliesteri-hydrokloridia, 895 mgrsta natriumsyanoboori-hydridiä (85%:ista) ja 12,5 g:sta molekyyliseulaa 5 A ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N3.
(DC-järjestelmä N2) Rf-arvo: 0,58.
b) N-valeryyli-N-\(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1- (L) -tert-leusiinimetyyliesteri valmistetaan lähtemällä 1,2 g:sta N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-tert-leu-siinimetyyliesteriä, 0,65 mlrsta trietyyliamiinia ja 0,565 ··· mlrsta n-valeriaanahappokloridia ja pikakromatografoimalla • · · · '·-—' tämän jälkeen (N4). (DC-j ärjestelmä N3) R^-arvo: 0,56.
··* • · • ·
Esimerkki 50: (S)-N-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyli-prop- • · ... l-yyli) -N-pentanoyyli-N- [ 2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl- • · · 4-yylimetyyli]-amiini • · · ·.* · 0,8 g N-valeroyyli-N- [ (2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4- • · · V* yyli)-metyyli]-(L)-valiinimetyyliesteriä saadaan esimerkin .···. 3 mukaisesti lähtemällä 4,4 g:sta N-valeryyli-N-[(2’-(1H- • · tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-valiinia, • · . joka esteröidään MeOH/HClrssä. Pikakromatografia (etikka- esteri/heksaani 1:3). FAB-MS: m/e = 450 (M+H) + .
• · · • t • · • · ·
Esimerkki 51: (S)-N-(l-hydroksimetyyli-2-metyyli-prop-l- yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yylimetyyli]-amiini 107921 71 0,8 g N-valeryyli-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-valiinimetyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan THF:ää, lisätään 5e:ssa 83 mg litiumboorihydridiä ja sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan tämän jälkeen, siihen lisätään vettä, saatetaan suolahapolla pH-arvoon 2, jolloin muodostuu valkoinen sakka. Se uutetaan etikkaesterillä, pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan ja erotetaan tämän jälkeen pikakromatografialla (C^C^-MeOH 5:1). FAB-MS: m/e = 422 (M+H)+.
Esimerkki 52: N-(4-fenoksibut-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 3,3 g (7,5 mmoolia) raakaa N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-N-(4-fenoksibutyyli)-n-valeriaanahappoamidia ja 3,0 g (9 mmoolia) tri-n-butyylitina-atsidia saatetaan reagoimaan ja viimeistellään esimerkin 23 mukaisesti. Näin saa-daan otsikkoyhdiste, joka puhdistetaan vielä pikakroma- :. tografialla (tolueeni-metanoii 4:1), sitkeä öljy, Rf 0,50 .*· :·. (järjestelmä B6 ).
• ·· • · · • · • · ***. Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · ··· • · · *·* * a) 4 -ΓN-(4-fenoksibutyyli)-aminometyyli)-2 1 -syanobifenyyli ··· * Esimerkin 23a mukaisesti 4-fenoksibutyyliamiinista saadaan ··· ϊ.Σ · otsikkoyhdiste, jonka hydrokloridi sulaa 103 - 104° :ssa .···. (isopropanoli-etyyliasetaatista).
• · ··» • · • · · • · · ··♦ • ♦ • · ·· · 107921 72 b) N- Γ(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1-N-(4-fenoksibutyy-li)-n-valeriaanahappoamidi
Esimerkin 23b mukaisesti kohdassa a) esitetystä yhdisteestä saadaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä, Rf = 0,71 (järjestelmä B/), joka käytetään raakana edelleen.
Esimerkki 53: N-(2-hydroksi-l-fenyyli-2-okso-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini
Esimerkin 1 mukaisesti 11,0 g (21 mmoolia) N-[(21-syanobi-fenyl-4-yyli)-metyyli]-N-valeryyli-fenyyliglysiini-bent-syyliesteriä saatetaan reagoimaan tri-n-butyylitina-atsi-din (8,5 g, 25,5 mmoolia) kanssa 60 ml:ssa o-ksyleeniä ja sitten hydrolysoidaan 3 tunnin ajan 2-normaalisella KOH:lla (100 ml). Vesifaasi tehdään happamaksi 2-n. suolahapolla ja uutetaan tolueenilla, jolloin saadaan raaka otsikkoyhdiste, joka saadaan kiteisenä pienestä määrästä to-lueenia. Näin saadut kiteet, sp. 145 - 148°, sisältävät 1/3 mooliekvivalenttia tolueenia.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: ♦ ··· ♦ ···* " a) ♦ ·· '
Rac-N- ((2 ' -syanobifenyl-4-wli) -metyyli 1 -fenyyliqlysiini- • ♦ .!!!: bentsyyliesteri • · ♦ ♦♦ • · · 24,8 g (60 mmoolia) raseemista fenyyliglysiini-bentsyyli-esteri-tosylaattia ja 8,2 g (30 mmoolia) 4-bromi-2'-syano- V * bifenyyliä pidetään di-isopropyylietyyliamiinin (15,5 g, • · · V * Hiinig-emäs) kanssa 60 mltssa DMF:ää 2 tunnin ajan sekoit- .·**. taen 80°:ssa. Reaktioseos kaadetaan sitten jSäveleen ja • · · uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti erotetaan ja • « • siihen sekoitetaan 2-n. suolahappoa. Otsikkoyhdisteen öl-jynä saostuva hydrokloridi erotetaan, muunnetaan emäkseksi • · · • · 0 · ·· · 107921 73 sooda-liuoksella ja käsitellään raakana edelleen (R^ = 0,65 järjestelmässä B7).
b) N-Γ (21 -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1 -N-valeryyli-fenyy-liglysiini-bentsyyliesteri 9,4 g (21,7 mmoolia) raakaa, kohdassa a) esitettyä yhdistettä liuotetaan yhdessä Hiinig-emäksen (5,7 g, 44 mmoolia) kanssa 45 ml:aan metyleenikloridia ja sitten lisätään 3,14 g (26 mmoolia) valeriaanahappokloridia. Liuoksen annetaan seistä 30 - 40 tunnin ajan. Loppuvaiheet suoritetaan esi-merkin le mukaisesti, jolloin saadaan raaka otsikkoyhdis-te sitkeänä öljynä, Rf-arvo 0,73 (järjestelmä B7), joka käytetään raakana edelleen.
Esimerkki 54: (S)-N- (l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini
Liuosta, jossa on 21,1 g (40 mmoolia) N-[(21-(lH-tetrat- sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-(L)-valii- nibentsyyliesteriä 210 ml:ssa metanolia, hydrataan lisää- mällä 4 g Pd/C:tä (10%:ista) huoneen lämpötilassa, kunnes ’· laskettu vetymäärä on otettu vastaan (24 tuntia). Suodat- ί·,Η tamalla ja haihduttamalla liuos saadaan raaka happo. Se .·♦·. jaetaan 2-n. kaliumhydroksidin (80 ml) ja eetterin (50 ml) • · **]. välillä. Vesifaasi erotetaan, tehdään happamaksi ja otsik- ... koyhdiste eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Se saa- 9 · · daan kiteisenä etyyliasetaatista ja sen sp. on 105 - 115° ja sen optinen kierto [aln20 = -69,95° ± 0,05° (c = 1 % ··· ^ ♦.· · metanolissa).
··· • · * • · · .*··. Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: • · • · · • · « * ♦ • · « ··· ··« 9 9 9 · • 9 9 107921 74 a) N-f (21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1-(L)-valiinibent-syyliesteri
Liuosta, jossa on 13,6 g (50 mmoolia) 4-bromimetyyli-2’-syanobifenyyliä, 22,8 g (60 mmoolia) (L)-ValOBz-tosylaat-tia ja 34 ml Hiinig-emästä 100 ml:ssa DMF:ää, sekoitetaan tunnin ajan 80e:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan 300 ml:aan jäävettä ja uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestään kaliumbikarbonaattiliuoksella, kuivatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka otsik-koyhdiste öljynä, joka muodostaa hydrokloridin, sp. 172 -173°.
b) N-f(21-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-N-valeryyli-(L) -valiinibentsyyliesteri 6,2 g (15,5 mmoolia) N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-valiinibentsyyliesteriä ja 8,0 ml Hiinig-emästä liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja sitten lisätään sekoittaen 2,3 ml valeriaanahappokloridia ja käsitellään edelleen esimerkin 29b mukaisesti. Näin saadaan otsikkoyh-diste keltaisena öljynä, joka käsitellään raakana edelleen (Rf-arvo 0,51, tolueeni-metanoli 19:1).
··· ···· ·'·—- c) (S ) -N- (l-bentsyylioksikarbonyyli^-metyyll-prop-l-yy- !*·*. li) -N-pentanoyyli-N- Γ 21 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4- » · **\ yylimetyyli1-amiini • · • · · • · · *·* 6,6 g (13,6 mmoolia) raakaa N-[(2’-syanobifenyl-4-yyli)- metyyli]-N-valeryyli-(L)-valiinibentsyyliesteriä ja 6,0 g « · · : (18 mmoolia) tributyylitina-atsidia kuumennetaan 75 ml:ssa V : o-ksyleeniä 48 tunnin ajan sekoittaen kiehumaan. 24 tunnin ,···, kuluttua lisätään 2,0 g tributyylitina-atsidia. Loppuvai- heet suoritetaan esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä 110 . ml 1-n. kaliumhydroksidia, jolloin saadaan 20 minuutin ku- luessa otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä, jonka Rf-arvo • ·· • · » · »·· on 0,40 (järjestelmä S2) ja jonka optinen kierto [a]D20 = -36,6® (c = 1 % metanolissa).
107921 75
Esimerkki 55; (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2·-(lH-tetratsol-5-yyli) bi-fenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Liuokseen, jossa on 91 g (n. 100 mmoolia) raakaa N-[(2'-(l-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli) metyyli ]-N-valeryyli-(L)-valiinibentsyyliesteriä 300 ml:ssa dioksaania, lisätään 60®:ssa 300 ml 1-n. suolahappoa ja pidetään 2 tunnin ajan 60®:ssa. Dioksaanl haihdutetaan tämän jälkeen tyhjössä ja vesifaasi tehdään alkaliseksi 2-n. kaliumhydroksidilla. Neutraalit osat uutetaan eetterillä. Vesifaasi tehdään happamaksi ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan raaka otsikkoyhdiste öljynä (Rf 0,40 järjestelmässä S2).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) N— Γ(2* — (l-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyl- • ♦ • ** 4-yyli)metyyli-(L)-valiinibentsyyliesteri ··· • · ’ *·· Esimerkin 57a mukaisesti 4-bromimetyyli-2'-(l-trifenyyli- metyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyylistä saadaan otsikkoyh-·:··· diste (Rf 0,78 järjestelmässä B6), joka käytetään raakana edelleen.
# · ♦ b) N-f (2' - (l-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyl- • · · I.. 4-yyli) metyyli 1 -N-valeryyli- (L) -valiinibentsyyliesteri • · · • · · ϊ###ϊ Kohdassa a) esitetty yhdiste saatetaan reagoimaan vale- *:*·: riaanahappokloridin 2,5 ekvivalentin ja Hiinig-emäksen 5 # *.φ ekvivalentin kanssa metyleenikloridissa ja käsitellään • · ·
Hl esimerkin 29b mukaisesti. Näin saatu otsikkoyhdiste saate- • · ’*·*’ taan reagoimaan raakana edelleen.
Esimerkki 56; N-butanoyyli-N-(1-karboksi-l-metyyli-etyy- li)-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]- amiini 107921 76
Liuosta, jossa on 2,1 g (4,2 mmoolia) 2-amino-N-butyryyli-2-metyyli-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli ]-propaanihappobentsyyliesteriä 20 ml:ssa metanolia hydrataan lisäämällä 0,2 g Pd/C:tä (10%lista) 5 baarin al-kupaineessa, kunnes lähtöbentsyyliesteriä ei voida osoittaa enää DC:ssä (järjestelmä B6, S2). Suodattamalla, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös uudelleen CHjCN:stä saadaan otsikkoyhdiste, sp. 187 - 189®.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 2-amino-N-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyll)-2-metyyli-propaanihappo-bentsyyliesteri
Esimerkin 29a mukaisesti käyttämällä 2-amino-2-metyyli- propaanihappo-bentsyyliesteri-tosylaattia saadaan otsikko- . yhdiste, joka muodostaa hydrokloridin, sp. 200 - 202° • · • " (etyyliasetaatti-4-n. HCl absoluuttisessa etanolissa).
• · · • · · · • · • 1·· b) 2-amino-N-butyryyli-N-(21 -syanobifenyl-4-yyllmetyyli)- ·...1 2-metyyli-propaanihappo-bentsyyliesteri « • «
Liuokseen, jossa on 6,3 g (15 mmoolia) kohdassa a) esitetyn yhdisteen hydrokloridia ja 10,2 ml (60 mmoolia) Hiinig-emästä 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,8 g (16 ♦ « · l..% mmoolia) voihappokloridia ja sekoitetaan yön ajan. Lisää- • ♦ · *. mällä lisää happokloridia ja Hilnig-emästä reaktio saate- « % · taan loppuun. Loppuvaiheet suoritetaan esimerkin 23b mu-·:2; kaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka saatetaan reagoimaan raakana edelleen.
• · · • · · · · • · • · 2 • · · 107921 77 c) 2-amino-N-butvryyli-2-metyyli-N-f(21 -(lH-tetratsol-5-yyli)blfenyl-4-yyll)-metyyli 1-propaanihappo-bentsyylies-teri
Kohdassa b) esitetystä yhdisteestä (6 g, raakana) ja 5,2 g:sta tributyylitina-atsidia 50 mlrssa o-ksyleeniä saadaan esimerkin 23 mukaisesti otsikkoyhdiste, sp. 203 - 204° (etyyliasetaatista).
Esimerkki 57: N-(4-hydroksibut-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Esimerkin 33 mukaisesti N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]-N-(4-hydroksibutyyli)-n-valeriaanahappoamidista saadaan otsikkoyhdiste, sp. 110 - 111° (etyyliasetaatista).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 4- f N-(4-hydroksibutyyli)-aminometyylil-21-syanoblfe-nyyli • · • ** Esimerkin 33a) mukaisesti käyttämällä 4-aminobutanolia saadaan otsikkoyhdiste öljynä (Rf o, 18 järjestelmässä B7), ·· : 1 2 3·· joka käytetään raakana edelleen.
»· • « ♦ ····· b) N-f (21 -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli 1 -N-(4-hydroksibu- tyyli) -n-valerlaanahappoamidi t...# Esimerkin 33b) mukaisesti kohdassa a) esitetystä yhdis- • · · teestä saadaan otsikkoyhdiste öljynä (R^ 0,37), joka saa- tetaan reagoimaan raakana edelleen.
• · · • · • · ··« 2 • · • · · • · · 3 ··· • · • 0 00 0
Esimerkki 58: (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli- prop-l-yyli)-N-[3-bromi-2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl- 4-yylimetyyli ] -N-pentanoyyli-amiini 107921 78
Liuosta, jossa on 4,5 g (8 mmoolia) N-[(3-bromi-2'-syano-bif enyl-4-yyli) metyyli ] -N-valeryyli- (L) -valiinibentsyyli-esteriä ja 3,4 g (10,4 mmoolia) tributyylitina-atsidia 50 ml:ssa ksyleeniS, kuumennetaan 20 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen kiehumaan. Loppuvaiheiden suorittaminen esimerkin 53 mukaisesti sekä pikakromatografinen puhdistus (tolueeni-metanoli 4:1) tuottaa otsikkoyhdisteen värittömänä vaahtona (Rf-arvo 0,57, järjestelmä S2).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 3 1 -bromi-41-metyyli-1,1'-bifenyyli-2-karbonitriili
Suspensioon, jossa on 21,0 g (0,157 moolia) vedetöntä alu-miniumkloridia 800 ml:ssa tetrakloorietaania, lisätään 25,0 g (0,129 moolia) 4'-metyyli-1,1'-bifenyyli-2-karbo-nitriiliä ja saatetaan sekoittaen 60°:n sisälämpötilaan.
* Heti, kun aluminiumkloridi on liuennut, lisätään tipottain ··· 60° :n sisälämpötilassa liuos, jossa on 20,7 g (0,129 moo- l ** lia) bromia 100 ml:ssa tetrakloorietaania. Reaktioseosta ··· sekoitetaan 24 tunnin ajan 60°:ssa. Lisätään lisää 6,2 g *:**ί aluminiumkloridia ja lämmitetään 60 - 70°:seen, minkä jäl- keen DC:ssä (tolueeni) ei voida todeta enää lähtöainetta. Reaktioseos hajotetaan tämän jälkeen jääjäähdytyksessä 20 ml:11a väkevää suolahappoa, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Tumma jäännös liuotetaan etyyliase- • · · taattiin, pestään vedellä ja natriumkarbonaatti-liuoksel- • · · la, kuivatetaan (MgS04) ja haihdutetaan. Raakatuote puh- *·”· distetaan pikakromatografisesti, jolloin saadaan 22,0 g . (62 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 104 - 106° .···. (sykloheksaanista).
• · ·· · 107921 79 b) 31-bromi-41-bromimetyyli-1,1 *-bifenyyli-2-karbonltrilli
Liuokseen, jossa on 8,9 g (0,033 moolia) 31-bromi-4'-me-tyyli-l,l'-bifenyyli-2-karbonitriiliä 900 ml:ssa tetra-kloorietaania, lisätään tipoittain bentsoyyliperoksidin (0,1 g) lisäyksen jälkeen UV-säteilytyksessä 100 -110°:ssa 5,6 g (0,035 moolia) bromia, joka on liuotettu 20 ml:aan tetrakloorietaania. 30 minuutin kuluttua reaktio- seos jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 152 - 153°.
c) N-Γ(3-bromi-2*-syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1-(L)-valii-ni-bentsyyliesteri
Liuokseen, jossa on 4,63 g (12,2 mmoolia) (L)-valiinibent-syyliesteri-tosylaattia ja 4,8 ml Hilnig-emästä 20 mlrssa DMF:ää, lisätään liuos, jossa on 3,3 g (9,4 mmoolia) kohdassa b) esitettyä yhdistettä, ja sekoitetaan 4 tunnin ajan 100°:ssa. Loppuvaiheiden suorittaminen esimerkin 54a mukaisesti ja pikakromatografinen puhdistus (n-heksaani- • · • ** etyyliasetaatti 4:1) tuottaa otsikkoyhdisteen punaisenrus- keana öljynä, Rf 0,21 (n-heksaani-etyyliasetaatti 4:1).
• · • · * · · d) N- Γ ( 3-bromi-2 1 -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1-N-valeryy- ·:**: li- (L) -valiini-bentsyyliesteri ··· • · ♦ • · ·
Kohdassa c) esitetystä yhdisteestä saadaan esimerkin 54b mukaisesti otsikkoyhdiste keltaisena öljynä, Rf 0,17 (n- I.. heksaani-etyyliasetaatti).
• · · • · · • · • · • · · » · • · · • · · • φ · ··· • · • · ··« 107921 80
Esimerkki 59: (S)-N-[3-bromi-2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bi-fenyl-4-yylimetyyli]-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-amiini
Liuosta, jossa on 2,4 g (4 mmoolia) N-[(3-bromi-2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-(L)-valiinibentsyyliesteriä 90 ml:ssa dioksaania, hydrataan lisäämällä 1,2 g Pd/C:tä (10%:ista) 5 baarin paineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes laskettu määrä vetyä on vastaanotettu. Suodatetun liuoksen haihduttamisen jälkeen haihdutusjäännös liuotetaan 2-n. natriumhydroksidiin, uutetaan eetterillä ja vesifaasi tehdään happamaksi 2-n. suolahapolla. Uuttamalla etyyliasetaatilla, kuivattamalla ja haihduttamalla saadaan otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona (Rf 0,40, järjestelmä S2), FAB-MS: m/e = 514 (M+H)+.
Esimerkki 60: N-(2-asetyyliaminoetyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 9,9 g (22 mmoolia) raakaa N-(2-asetyyliamino-etyyli)-N- [2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-n-valeriaanahappoamidia : *** ja 12,3 g (37 mmoolia) tributyylitina-atsidia kuumennetaan « ..*·* 100 mlrssa ksyleeniseosta 30 tunnin ajan palautusjäähdyt- ϊ täen. Erottuva sakka erotetaan jäähtymisen jälkeen dekan- toimalla ja saatetaan tämän jälkeen liukenemaan sekoitta- • · · ·;··♦ maila eetterin (100 ml) ja 1-n. kaliumhydroksidin (100 ml) ;*i*. välillä (3-4 tuntia). Alkalisesta vesifaasista eriste- tään otsikkoyhdiste tekemällä happamaksi 2-n. HClrllä ja uuttamalla suurella määrällä etyyliasetaattia ja puhdiste- • m · taan pikakromatografiällä (järjestelmä S2). Näin saadaan • · · \ * otsikkoyhdiste kiintoaineena, jonka sp. on 74 - 80°.
♦ ·· • · • · ♦ *· ·:·*; Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: « ♦ · • ♦ · ·♦« »♦· • · * · ««· 107921 81 a) N-f2-2'-syanoblfenvl-4-vvli)metvvliamlno)etyvll1-aset-amldi 9,2 g:sta (90 mmoolia) 2-aminoetyyliasetarnidia ja 8,1 g:sta (30 mmoolia) 4-bromimetyyli-21-syanobifenyyliä 100 ml:ssa dioksaania saadaan esimerkin 23a mukaisesti otsik-koyhdiste öljynä, joka käytetään raakana edelleen.
b) N-f(2-asetyyllamino-etyyli)-N-f(2'-syanobifenyl-4-yy-11)metyyli1-n-valeriaanahappoamidi
Liuokseen, jossa on 4,2 g (8,8 mmoolia) kohdassa a) mainittua yhdistettä ja 5,0 ml Httnig-emästä 40 mlrssa mety-leenikloridia, lisätään 2,4 g (20 mmoolia) valeriaanahap-pokloridia ja kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyt-täen. Loppuvaiheiden suorittaminen esimerkin 23b mukaisesti ja pikakromatografinen puhdistus (n-heksaani-etyyliase-taatti 4:1) tuottaa otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä, Rf 0,17 (n-heksaani-etyyliasetaatti 4:1).
Esimerkki 61: N-[2-(n-butoksikarbonyyli)-2,2-tetrametylee- • ** ni-etyyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife- nyl-4-yylimetyyli]-amiini ·· • · * ·1 2 3 .J1: 0,490 g N-[ (2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyy- ·:1♦♦ li ] -N-valeryyli-l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyy- j’j1. lihappoa liuotetaan 20 ml:aan 1-butanolia, lisätään mole- kyyliseulaa 4Ä sekä 0,5 ml 4N suolahappoa ja kuumennetaan ,···. 48 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdute- « · · taan tyhjössä ja puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 -‘ 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95:1), Rf = 0,73 (järjestelmä N8).
O MS(PAB): m/e 518 (M++H), 540 (M++Na).
····· • · t • · · * · · ··· · 2 • · 3
Esimerkki 62: N-(2-etoksikarbonyyli-2,2-pentametyleeni- etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yylimetyyli]-amiini 107921 82 8,70 g N-[(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]-N-valeryyli-1-aminometyyli-sykloheksaani-l-karboksyylihappoetyylies-teriä saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti. Raaka-tuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH:lla (95:5), Rf « 0,66 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 504 (M++H), 526 (M++Na), 542 (M++K).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 1-aminometyyll-sykloheksaani-l-karboksyylihappoetyyli-esteri saadaan hydraamalla 72,08 g 1-syano-sykloheksaani-1-karboksyylihappoetyyliesteriä (T. Kurihara et ai., Tet. Lett. 1976, 2455) 600 ml:ssa etanolia, joka sisältää n. 4 % ammoniakkia, Raney-nikkelin (20 g) läsnäollessa 45°:ssa normaalipaineessa. Katalysaattorin ja liuottimen poistamisen jälkeen tuote saadaan tislaamalla, kp. 72 - 75° 0,3 mbaarissa.
• · • · · ··· b) N-[ ( 2 '-syano-bifenyl-4-yyli )metyyli 1-1-aminometyyli- • · · · j*.^ sykloheksaani-l-karboksyylihappoetyyliesteri saadaan esi- .···. merkin 41a) mukaisesti 5,422 g:sta 4-bromimetyyli-2'-sya- • · ///.: nc-bifenyyliä ja 9,264 g:sta 1-aminometyyli-sykloheksaa- • « ...^ ni-l-karboksyylihappoetyyliesteriä ja puhdistetaan piihap- *** * pogeeli 60:ssä (40 - 63 ym) CH2Cl2-MeOH: 11a (97,5:2,5), Rf = 0,67 (järjestelmä N6).
• · · • · · ♦ *· : c) N-f(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyylil-N-valeryyli-l-ami- nometyyli-l-karboksyylihappoetyyliesteri saadaan esimerkin le) mukaisesti 7,12 g:sta N-[ (2'-syano-bifenyl-4-yyli )me- • · • tyyli]-1-aminometyyli-sykloheksaani-l-karboksyylihappo- etyyliesteriä ja puhdistetaan uuttamalla, Rf = 0,68 (jär-··· ·*· jestelmä N6).
Esimerkki 63: N-(2-bentsyyliaminokarbonyyli-2,2-tetrame- tyleeni-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 107921 83 0,507 g N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyy-li]-N-valeryyli-l-aminometyyli-syklopentaani-l-karboksyy-lihappoa saatetaan reagoimaan esimerkin 48 mukaisesti bentsyyliamiinin (0,214 g) kanssa ja raakatuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CI^C^-MeOHilla (95:5), Rf = 0,49 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 551 (M++H), 573 (M++Na).
Esimerkki 64: N-(2-karboksi-2-etyyli-but-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- [2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini 1,146 g N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyy-li]-N-valeryyli-2-aminometyyli-2-etyyli-voihappo-etyyli-esteriä liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 4,66 ml 2N NaOH-liuosta ja kuumennetaan 20 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisätään t • *·· 4,66 ml 2N suolahappoa ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan piihappogeeli 60:ssä (40 - 63 pm) CH2Cl2-MeOH:lla (80:20),
Rf = 0,38 (järjestelmä N8). MS (FAB): m/e 486 (M++Na), : **: 502 (M++K).
»·· • ·
Esimerkki 65: (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N- • · ♦ etoksikarbonyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy- ... limetyyli]-amiini • · · • · · ··· • · · ’•j* 0,34 g N-karboetoksi-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä ja 0,17 g ♦;♦·· palladiumhiiltä (10%:ista) hydrataan 10 ml:ssa tetrahydro- *. furaania normaalipaineessa 20 tunnin ajan kyllästymiseen • · · *·|·* asti. Suodatetaan pois katalysaattorista ja raakatuote « · *···* puhdistetaan pikakromatografiällä (25 g piihappogeeliä, ajoaine Bl). Amorfinen tuote, FAB-MS: m/e 424 (M+H+).
107921 84 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) N-karboetoksi-N-Γ(21-syanoblfenyl-4-yyll)metyyli1-(L)-vallini-bentsyyliesterl 10.0 g N-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan kloroformia ja sitten lisätään 0°:ssa 8,2 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Lisätään 2,4 ml kloorimuurahaishappoetyyliesteriä ja kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos pestään 0,1 M-suolahapolla ja suolavedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Amorfinen tuote. DG (järjestelmä N3) Rf-ar-vo: 0,45.
b) N-karboetoksl-N-f(21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-li)metyyli 1-(L)-valiini-bentsyyliesteri 10.0 g N-karboetoksi-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä ja 9,2 g tributyylitina-atsi-dia kuumennetaan 150 ml:ssa ksyleeniä 18 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännöstä : *·· sekoitetaan 15 minuutin ajan 5M eetterisessä suolahapossa.
Haihdutetaan uudelleen, jäännös liuotetaan eetteriin ja uutetaan kylmällä 4M kaliumhydroksidilla. Vesifaasi teh-dään happamaksi ja uutetaan etikkaesterillä. Tämä etikka-•j··; esterifaasi pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesium- sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan pikakromatografiällä (250 g piihappogeeliä, ajoaine N6). Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N6) Rf-arvo: 0,22.
• ♦ · ♦ ··· • · · *\* Esimerkki 66: (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N- propyylioksikarbonyyli-N-[2’-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-·:··· 4-yylimetyyli]-amiini tm·
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 0,14 g:sta N-karbopro- • · *···* poksi-N- [ (2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli )metyyli] - 107921 85 (L)-valiinia ja 0,07 g:sta palladiumhiiltä saadaan pika-kromatografian (Bl) jälkeen amorfinen tuote. FAB-MS: m/e = 438 (M+H+).
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) N-karbopropoksi-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteri lähtemällä 1,0 g:sta N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä, 0,8 ml:sta di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,34 ml:sta kloorimuurahaishappopropyyliesteriä ja puhdistamalla tämän jälkeen pikakromatografiällä järjestelmällä N3. Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N2) Rf-arvo: 0,38.
b) N-karbopropoksi-N-[(2’-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteri lähtemällä 1,04 g:sta N-karbopropoksi-N-[(2’-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä ja 1,1 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N6. Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N6) Rf-arvo: . 0,21.
• · « · · ··· ·|·: Esimerkki 67: (S)-N-butyylioksikarbonyyli-N-(1-karboksi- ·* 2-metyyli-prop-l-yyli)-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- .·*· 4-yylimetyyli]-amiini • ·
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 0,40 g:sta N-karbobutok-si-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-(L)-valiinia ja 0,20 g:sta palladiumhiiltä saadaan pika-kromatografian (Bl) jälkeen amorfinen tuote. FAB-MS: m/e • · · 452 (M+H+).
• ♦ • ♦ ··» *·**· Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 9 • · · • · · ··· .···. a) N-karbobutoksi-N- [ (2 ' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]- (L)- • · valiini-bentsyyliesteri lähtemällä 1,0 g:sta N-[(2'-syano- 107921 86 bifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä, 0,8 ml:sta di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,34 ml:sta kloori-muurahaishappobutyyliesteriä ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N3. Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N2) Rf-arvo: 0,41.
b) N-karbobutoksi-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteri lähtemällä 1,05 g:sta N-karbobutoksi-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä ja 1,05 g:sta tributyylitina-atsidia ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N6. Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N6) Rf-arvo: 0,17.
Esimerkki 68: (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-metoksikarbonyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini
Esimerkin 1 mukaisesti lähdettäessä 2,40 g:sta N-karbome-toksi-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiinia ja 0,50 g:sta palladiumhiiltä saadaan pika-: *·· kromatografiän (Bl) jälkeen amorfinen tuote. FAB-MS: m/e = ..II* 410 (M+H+).
·· • · • · · :***: Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: "" ··· • · a) N-karbometoksi-N-[ (2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteri lähdettäessä 4,0 g:sta N-[(2'-sya-nobifenyl-4-yyli )metyyli ] - (L) -valiini-bentsyyliesteriä, 3,3 ml:sta di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,7 8 ml:sta • · · *·] ’ kloorimuurahaishappometyyliesteriä ja pikakromatografoi- maila tämän jälkeen järjestelmällä N4. Amorfinen tuote. DC ·;·♦: (järjestelmä N3) Rf-arvo: 0,34.
• · ·
Hl b) N-karbometoksi-N-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- • · *···* yyli)metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteri lähdettäessä 107921 87 3,21 g:sta N-karbometoksi-N-[(2'-syanobifenyl-4-yyli) metyyli]-(L)-valiini-bentsyyliesteriä ja 3,50 g:sta tribu-tyylitina-atsidia ja pikakromatografoimalla tämän jälkeen järjestelmällä N6. Amorfinen tuote. DC (järjestelmä N6) Rf-arvo: 0,26.
Esimerkki 69: Vastaavalla, esimerkissä 47 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös N-(2-dietyyliaminokarbonyyli- 2,2-tetrametyleeni-etyyli) -N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,47 (j ärj estelmä N8)].
Esimerkki 70; Vastaavalla, esimerkissä 47 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös N-(2-metyyli-2-morfolin-4-yylikarbonyyli-propyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,61 (j ärj estelmä N8)].
Esimerkki 71: Vastaavalla, esimerkissä 64 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös N-(2-karboksi-2-metyyli-pro-pyyli)-N-pentanoyyli-N-[21-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- : *·· 4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,39 (järjestelmä N8)].
♦ ♦♦ ***.. Esimerkki 72: Vastaavalla, esimerkissä 40 esitetyllä ta- ·**’: valla voidaan valmistaa myös N-(2-karboksi-2,2-pentamety- ··· leeni-etyyli) -N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) -bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,33 (järjestelmä 4 4 4 N8) ] .
#·· • · ·
Esimerkki 73: Liuosta, jossa on 1,5 g (2,8 mmoolia) N-(l- • · · *·[ * bentsyylioksikarbonyylisyklopentyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinia 20 ·:*·; ml:ssa dioksaania, hydrataan lisäämällä 0,3 g Pd/C:tä *. (10%:ista) esimerkissä 56 esitetyllä tavalla. Puhdistetaan • · · *·|·* pikakromatografialla (piihappogeeli, järjestelmä S2), joi- • · *···* loin saadaan N-(1-karboksisyklopentyyli)-N-pentanoyyli-N- 107921 88 [21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini vaahdon muodossa [Rf-arvo: 0,29 (järjestelmä S2)].
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) Seosta, jossa on 2,72 g (10 mmoolia) 4-bromimetyyli-2'-syano-bifenyyliä, 2,63 g (12 mmoolia) l-aminosyklopentaa-nikarboksyylihappobentsyyliesteriä, 3,4 ml (20 mmoolia) Hiinig-emästä ja 10 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan 130 - 140°:ssa (haudelämpö-tila). Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 50 ml:aan jäävettä. Uuttamalla etyyliasetaatilla saadaan raaka N-(l-bentsyylioksikarbonyylisyklopentyyli)-N-(21-syanobifenyl- 4-yylimetyyli)-amiini, joka muodostaa 180 - 182°:ssa (eta-noli/dietyylieetteri) sulavan hydrokloridin.
b) Liuokseen, jossa on 2,9 g (6,5 mmoolia) N-(1-bentsyyli-oksikarbonyylisyklopentyyli)-N-(21-syanobifenyl-4-yylime-tyyli)-amiini-hydrokloridia ja 4,4 ml (26 mmoolia) Hilnig-emästä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 1,1 g (9 mmoolia) pentanoyylikloridia ja seosta sekoitetaan 15 tunnin * • *·· ajan 25 - 30°:ssa. Lisätään vielä 0,5 g pentanoyyliklori- dia ja sekoitetaan edelleen 8 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään sitten 10 ml vesipitoista ammoniakkiliuosta (5%:ista) ja sekoitetaan 0,5 tunnin ajan. Etyyliasetaatti- ··· faasi erotetaan, pestään peräkkäin 2 N-suolahapolla, ve- .···. dellä ja natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivatetaan ja • · * haihdutetaan. Näin saadaan N-(1-bentsyylioksikarbonyyli- ... syklopentyyli)-N-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-N-penta- • « « **!/ noyyli-amiini ruskean öljyn muodossa [Rf-arvo: 0,5 3 (jär- • * · *·* * jestelmä B7) ], joka saatetaan reagoimaan raakana edelleen.
• * · • · • · • · · .;··· c) Seosta, jossa on 3,2 g (6,5 mmoolia) N-(l-bentsyyliok- ·. sikarbonyylisyklopentyyli)-N-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyy- * · * *·|·* li)-N-pentanoyyli-amiinia, 3,3 g (9,8 mmoolia) tributyyli- • · '···* tina-atsidia ja 35 ml o-ksyleeniä, kuumennetaan 24 tunnin 107921 89 ajan palautusjäähdyttäen. Seoksen viimeistely esimerkin 23 mukaisesti tuottaa N-(l-bentsyylioksikarbonyylisyklopen-tyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yylimetyyli]-amiinin keltaisen öljyn muodossa [R^-arvo: 0,37 (järjestelmä S2)], joka voidaan saattaa reagoimaan raakana edelleen.
Esimerkki 74: Liuos, jossa on 2,4 g (4,3 mmoolia) N-(l-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinia 40 ml:ssa dioksaania, hydrataan lisäämällä 0,5 g Pd/C:tä w (10%:ista) esimerkissä 73 esitetyllä tavalla ja viimeis tellään. Näin saadaan N-(l-karboksisykloheksyyli)-N-pen-tanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyy-li]-amiini värittömien kiteiden muodossa (etyyliasetaatista) , jotka sulavat 134 - 136°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) N-(1-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli)-N-(21-syano-bifenyl-4-yylimetyyli)-amiini, joka muodostaa 164 - • *·· 166°:ssa (isopropanoli) sulavan hydrokloridin, saadaan ^•ϊ* esimerkissä 7 3a) esitetyllä tavalla.
·· • · ; **· b) Liuokseen, jossa on 2,9 g (6,8 mmoolia) N-(1-bentsyyli- ··· oksikarbonyylisykloheksyyli) -N- (2' -syanobifenyl-4-yylime- .···. tyyli)-amiinia ja 4,4 ml (26 mmoolia) Hiinig-emästä 50 • · · ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 1,1 g (9 mmoolia) penta- ... noyylikloridia ja seosta kuumennetaan 24 tunnin ajan pa- • ♦ ♦ "·]/ lautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen li- • « · *·* * sätään 20 ml vesipitoista ammoniakkiliuosta (2 N) ja se- koitetaan tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään ...·· peräkkäin 2 N-suolahapolla, kyllästetyllä natriumvetykar- ·. bonaattiliuoksella ja suolavedellä, kuivatetaan ja haihdu- i · « *···* tetaan. Näin saadaan N-(l-bentsyylioksikarbonyylisyklohek- ···* syyli) -N- (2' -syanobifenyl-4-yylimetyyli) -N-pentanoyyli- 107921 90 amiini ruskean öljyn muodossa [Rf-arvo: 0,44 (tolueeni/me-tanoli = 19:1)], joka saatetaan reagoimaan raakana edelleen.
c) Seosta, jossa on 3,3 g (6,5 mmoolia) N-(l-bentsyyliok-sikarbonyylisykloheksyyli)-N-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyy-li)-N-pentanoyyli-amiinia, 4,1 g (12,3 mmoolia) tributyy-litina-atsidia ja 30 ml o-ksyleeniä, kuumennetaan 44 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seos viimeistellään esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan N-(1-bentsyy-lioksikarbonyylisykloheksyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(1H-tetratsol-5-vyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini vaaleanruskeiden kiteiden muodossa, jotka sulavat 189 - 190°:ssa (etyyliasetaatti/dietyylieetteristä).
Esimerkki 75: Esimerkissä 74 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös N-(1-karboksi-l-etyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N- [2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyy-li]-amiini [vaalea vaahto, Rf-arvo: 0,35 (järjestelmä S2) ].
• · • · ·
Esimerkki 76: 170 mg (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-5-·· ' : *·· bentsyylioksikarbonyyliamino-pent-l-yyli)-N-pentanoyyli- • · · N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bif enyl-4-yylimetyyli ] -amiinia *:*·: liuotetaan 5 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään 170 mg " :*·*: palladium/hiiltä (10%:ista) ja seosta hydrataan normaali- paineessa ja huoneen lämpötilassa kyllästymiseen asti.
Seos suodatetaan Hyflon läpi ja suodos haihdutetaan, joi- • · · loin saadaan puhdas (S)-N-(5-amino-l-karboksi-pent-l-yy-li)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- • · · yylimetyyli]-amiini valkoisen vaahdon muodossa [MS (FAB): *:**: m/z = 465, (M + H) + ].
• ♦ · • · · ··· Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: • ♦ • · ··· a) 5,0 g (S)-2-amino-6-bentsyylioksikarbonyyliamino-hek-saanihappobentsyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan N,N-dime- 107921 91 tyyliformamidia. Liuokseen lisätään 4,33 ml N,N-di-isopro-pyyli-N-etyyli-amiinia ja seos lämmitetään 80°:seen, sekoitetaan 30 minuutin ajan, lisätään 4,44 g 4-bromimetyy-li-2'-(l-trifenyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyy-liä, sekoitetaan 16 tunnin ajan 80e:ssa ja sitten haihdutetaan. Jäännös viimeistellään vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja puhdistetaan pikakro-matografialla (200 g piihappogeeliä, järjestelmä N4). (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliami-no-pent-l-yyli)-N-[21 -(1-trifenyylimetyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini saadaan ruskean öljyn ___„.· muodossa [Rf-arvo: 0,18 (järjestelmä N3)].
b) 1,1 g (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-5-bentsyylioksi-karbonyyliamino-pent-l-yyli)-N-[2-(1-trifenyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinia liuotetaan 20 ml:aan Ci^C^ita. Liuos jäähdytetään 0°:seen ja lisätään 0,408 ml N,N-di-isopropyyli-N-etyyli-amiinia ja sitten 0,29 ml pentanoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan jäähauteessa ja sitten 16 tunnin ajan huo- ♦ ·· * . neen lämpötilassa. Seos laimennetaan sitten Cl^C^’.lla, *·** pestään peräkkäin 1 N-natriumhydroksidlla, vedellä ja suo- • · J ** lavedellä ja kuivatetaan MgS04:n päällä. Puhdistetaan pi- ! .* kakromatografialla (200 g piihappogeeliä, järjestelmä N3), jolloin saadaan (S)-N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-5-bent- • · · ί syylioksikarbonyyliamino-pent-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[ 2' - (l-trifenyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli- ;*·*: metyyli]-amiini ruskehtavan öljyn muodossa [Rf-arvo: 0,34 (järjestelmä N2)].
··· ♦ · *♦··* c) 1,07 g (S)-N- (i-bentsyylioksikarbonyyli-5-bentsyyliok- * * sikarbonyyliamino-pent-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(1-tri- • ·’; fenyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]- • · · .···. amiinia liuotetaan 15 ml:aan dioksaania. Liuokseen lisä- • · tään 1,5 ml liuosta, jossa on kloorivetyä dioksaanissa (7 N), ja seosta sekoitetaan 4,5 tunnin ajan 40°:ssa, haihdu- 107921 92 tetaan ja puhdistetaan pikakromatografiällä (200 g piihap-pogeeliä, järjestelmä N6). Näin saadaan (S)-N-(l-bentsyy-lioksikarbonyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliamino-pent-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,42 (järjestelmä N7)].
Esimerkki 77: Seosta, jossa on 3,64 g N-butaanisulfonyyli-N-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-N-(2-etoksikarbonyyli- 2,2-pentametyleeni-etyyli)-amiinia, 5,0 g tributyylitina-atsidia ja 20 ml o-ksyleeniä, kuumennetaan 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 20 ml metanolista suolahappoa (3 N) ja seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan. Jäännös otetaan dietyylieetteriin. Eetteriliuos uutetaan 1 N-natriumhydroksidilla. Vesifaasi tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 3 ja uutetaan CH2Cl2:lla· Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pi-kakromatografialla (220 g piihappogeeliä, CI^CQ^/asetoni = 9:1). Kiteyttäminen pentaanista tuottaa N-butaanisulfonyy- * · • ” li-N-(2-etoksikarbonyyli-2,2-pentametyleeni-etyyli)-N-[2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinin, sp.
*:’*♦· 121° (haj.).
• · · • · • · ··· ·;··; Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: ··· • · · • · · a) 3,0 g 1-aminometyyli-l-etoksikarbonyyli-sykloheksaania .···. liuotetaan 25 ml:aan CHClq:a. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 0,7 ml butaanisulfonyylikloridia. Seosta kuu- • · · *. mennetaan 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja haihdute- ··· taan jäähtymisen jälkeen. Jäännös otetaan dietyylieette- *:**: riin. Eetterinen faasi uutetaan peräkkäin 1 N-suolahapolla e [·. ja vedellä, kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan.
• · · lii' Keltainen hartsimainen jäännös, raaka N-butaanisulfonyyli- *·*·* N- (2-etoksikarbonyyli-2,2-pentametyleeni-etyyli) -amiini [Rf-arvo: 0,64 (järjestelmä N2)J, voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.
107921 93 b) 3,75 g N-butaanisulfonyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-2,2-pentametyleeni-etyyli)-amiinia liuotetaan 30 mitään tetra-hydrofuraania. Liuos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään 309 mg natriumhydridi-dispersiota (80%:ista öljyssä). Lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitten lisätään 3,5 g 4-bromimetyyli-2,-syano-bifenyyliä. Seosta sekoitetaan 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten 4 tunnin ajan 60e:ssa ja haihdutetaan jäähtymisen jälkeen. Jäännös otetaan dietyylieetteriin. Eetterinen faasi uutetaan peräkkäin 1 N-suolahapolla ja vedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Jäännöksen pikakromatografia (300 g piihap-pogeeliä, heksaani/tert-butyylimetyylieetteri = 4:1) tuottaa puhtaan N-butaanisulfonyyli-N-(2'-syanobifenyl-4-yyli-metyyli)-N-(2-etoksikarbonyyli-2,2-pentametyleeni-etyyli)-amiinin keltaisen hartsin muodossa [Rf-arvo: 0,46 (heksaa-ni/tert-butyylimetyylieetteri = 1:1)].
Esimerkki 78: 1,8 g N-butaanisulfonyyli-N-(2-etoksikarbo- nyyli-2,2-pentametyleeni-etyyli)-N-[2'-(lH-tetratsol-5- . yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinia otetaan 50 ml:aan me- • · : [' tanoli/vettä (1:1). Seokseen lisätään 5,0 g natriumhydrok- ··· ···! sidia, kuumennetaan 20 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, ·· : *·* jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä ja ··· uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään happamaksi .**: väkevällä suolahapolla pH-arvoon 3, kyllästetään NaCl:llä :*·*: ja uutetaan CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kui vatetaan ja haihdutetaan. Uudelleenkiteytys dietyylieette-ri/heksaanista tuottaa puhtaan N-butaanisulfonyyli-N-(2-karboksi-2,2-pentametyleeni-etyyli) -N- [ 2 ' - (lH-tetratsol- * · · 5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinin, sp. 123° (haj.).
» · « • · • · ···
Esimerkki 79: Esimerkissä 77 esitetyllä tavalla voidaan . .·. valmistaa myös N-butaanisulfonyyli-N-(2-etoksikarbonyyli- .···, 2-metyyli-prop-l-yyli) -N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl- • · 4-yylimetyyli]-amiini, sp. 104°.
107921 94
Esimerkki 80; Esimerkissä 78 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös N-butaanisulfonyyli-N-(2-karboksi-2-metyy-li-prop-l-yyli)-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-limetyyli]-amiini, sp. 137°.
Esimerkki 81: Esimerkissä 77 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös (S)-N-butaanisulfonyyll-N-(1-tert-butoksi-karbonyylietyyli)-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini lähtemällä (S)-2-aminopropaanihappo-tert-butyyliesteristä.
Esimerkki 82: 750 mg (S)-N-butaanlsulfonyyli-N-(1-tert-butoksikarbonyylietyyli)-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yylimetyyli]-amiinia käsitellään 24 tunnin ajan 0°:ssa suolahappoisella jääetikalla (1,9 N). Seoksen haihduttaminen ja jäännöksen pikakromatografia (100 g piihap-pogeeliä, Ct^C^/etyyliasetaatti/tolueeni/muurahaishappo = 40:40:20:4) tuottaa (S)-N-butaanisulfonyyli-N-(l-karbok-sietyyli)-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyy-li]-amiinin valkoisen amorfisen jauheen muodossa, sp. 90° : *·· (haj . 127° :ssa) .
• « « • · ··
Esimerkki 83: Esimerkeissä 77 ja 37 esitetyllä tavalla :***; voidaan valmistaa myös (S)-N-butaanisulfonyyli-N-(l-kar- • · · ....: boksi-2-metyyli-prop-l-yyli) -N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) - bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 103° (haj.), lähtemällä • · · (S)-2-amino-3-metyyli-butaanihappobentsyyliesteri-p-to- ... lueenisulfonaatista.
• · · • · · ··· • i · **| * Esimerkki 84: Esimerkissä 48 esitetyllä tavalla voidaan :***: valmistaa myös (S)-N-(l-aminokarbonyyli-2-metyyli-prop-l- ··· ·:··· yyli) -N-pentanoyyli-N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bif enyl-4- *. yylimetyyli]-amiini, sp. 177 - 178°.
• · · • · · ··· ··· • · *···* Esimerkki 85: Esimerkissä 48 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös (S)-N-(2-metyyli-l-metyyliaminokarbonyyli- 107921 95 prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[21-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 183 - 184°.
Esimerkki 86: Esimerkissä 48 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös (S)-N-(l-dimetyyliaminokarbonyyli-2-metyy-li-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 179 - 180°.
Esimerkki 87: Esimerkissä 48 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös (S)-N-(2-metyyli-l-morfolin-4-yylikarbonyy-li-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2’-(iH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 130® (haj.).
Esimerkki 88: Esimerkissä 8 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös (S)-N-(2,-karboksibifenyl-4-yylimetyyli)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-amiini, sp. 66 - 68°.
Esimerkki 89: Esimerkissä 16 esitetyllä tavalla voidaan , valmistaa myös (S)-N-(l,2-dikarboksietyyli)-N-pentanoyyli- • · : " N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 303 - 305°.
• · • · • · · • ·1": Esimerkki 90: Esimerkissä 16 esitetyllä tavalla voidaan ;1·! valmistaa myös (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)- N- (5-oksopent-l-en-5-yyli) -N- [ 2' - (lH-tetratsol-5-yyli) bi- « fenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 108 - 109°.
· · • · · • · ·
Esimerkki 91: Edellä esitetyllä tavalla voidaan valmistaa • · · *. vastaavasti myös seuraavat yhdisteet: 107921 96 3. (R)-N-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini, sp. 77 - 78°, 4. (S)-N-(2-hydroksi-l-metoksikarbonyyli-etyyli)-N-penta-noyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 5. N-pentanoyyli-N-(lH-tetratsol-5-yylimetyyli)-N-[2 * — (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 6. N-pentanoyyli-N-pyrid-3-yylimetyyli-N-[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 7. (S)-N-(l-karboksi-4-guanidino-but-l-yy]i)-N-pentanoyyli-N- [2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amii-ni-hydrokloridi [Rf-arvo: 0,34 (Ct^C^/CHgOH/väk. ammoniakki = 20:10:1) , 8. N-(2-hydroksi-l-metoksikarbonyyli-prop-l-yyli)-N-penta-noyyli-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, 9. N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli)-N-buta-noyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 203 - 204°, : *** 10. (S)-N-(l-karboksi-3-metyyli-but-l-yyli)-N-pentanoyy- li-N-[2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amii-{’*·» ni, sp. >300°, :))): 11. N-(l-karboksi-2-hydroksi-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2' - ····· (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yylimetyyli ] -amiini, 12. (S)-N-(l-karboksi-2-hydroksi-etyyli)-N-pentanoyyli-N-[2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, ..., 13. (S)-N-[2-metyyli-l-(2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)- prop-1-yyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi- * · · **) * fenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 109 - ill0, :),,: 14. (S)-N-(2-bentsyylioksi-l-hydroksimetyyli-etyyli)-N- ·:*·: pentanoyyli-N- [ 2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime- , tyyli]-amiini, ’"I 15. (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yli)-N-pentanoyyli- « · **··* N- [2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-3-yylimetyyli]-amiini, sp. 78 - 79°, 107921 97 16. (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyy-li-N-[31 -(lH-tetratsol-5-yyli)blfenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 97 - 98°, 17. (S)-N-[2-metyyli-l-(1,2,3,4-tetrahydrokinol-l-yylikar-bonyyli)-prop-l-yyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 100 - 110°, 18. (S)-N-(2-metyyli-l-piperidin-l-yylikarbonyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[21-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yylimetyyli]-amiini, sp. 100®, 19. (S)-N-[2-metyyli-l-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yy-likarbonyyli)-prop-l-yyli]-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetrat^ w sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini, sp. 122°, 20. N-(2-hydroksimetyyli-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-penta-noyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,45 (CH2Cl2/CH3OH « 4:1)], 21. N-etoksikarbonyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-[2 * — (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylime-tyyli]-amiini [Rf-arvo: 0,64 (CH2Cl2/CH3OH 4:1)] ja 22. N-(2-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-etoksikarbonyy-li-N-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amii- .·. ni [Rf-arvo: 0,32 (CH2Cl2/CH3OH = 4:1).
• · ·
Esimerkki 92: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa * . ainetta, esim. (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)~ -·* N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli- * * metyyli]-amiinia, voidaan valmistaa seuraavasti: • ·· • · · • · ·
Koostumus (10.000 tablettia): : : : vaikuttavaa ainetta 500,0 g :*·*: laktoosia 500,0 g perunatärkkelystä 352,0 g ***. gelatiinia 8,0 g talkkia 60,0 g magnesiumstearaattia 10,0 g piidioksidia (korkeadisp.) 20,0 g ·· · etanolia q.s.
107921 98
Vaikuttava aine sekoitetaan laktoosin ja perunatärkkelyksen (292 g) kanssa, seos kostutetaan gelatiinin alkoholi-liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Kuivattamisen jälkeen lisätään sekoittaen loput tärkkelyksestä, talkki, magnesiumstearaatti ja korkeadisperssi piidioksidi. Seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 145,0 mg ja sisältävät vaikuttavaa ainetta 50,0 mg ja jotka voidaan varustaa haluttaessa jakourilla annostelun hienompaa sovitusta varten.
Esimerkki 93: Lakkatabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. (S)-N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli)-N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinia, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 100,00 g laktoosia 100,00 g maissitärkkelystä 70,00 g talkkia 8,50 g .·. kalsiumstearaattia 1,50 g « ·· ’ hydroksipropyylimetyyli- selluloosaa 2,36 g • · • *’ sellakkaa 0,64 g *···* vettä q.s.
dikloorimetaania q.s.
• M
• · · • · ·
Vaikuttava aine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoi- tetaan keskenään ja kostutetaan liisterillä, joka on vai- .*;*· mistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmit- .·„ täen), ja granuloidaan. Granulaatti kuivatetaan, lisätään • · *·♦·[ loput maissitärkkelyksestä, talkki ja kalsiumstearaatti ja * * sekoitetaan granulaatin kanssa. Seos puristetaan table- : teiksi (paino: 280 mg) ja nämä lakataan hydroksipropyyli- ··· .***: metyyliselluloosan ja sellakan dikloorimetaanissa olevalla ··· liuoksella (lakkatabletin loppupaino: 283 mg).
107921 99
Esimerkki 94: Vastaavalla, esimerkeissä 92 ja 93 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja ja lakka-tabletteja, jotka sisältävät jotain toista, esim. jonkin esimerkin 1-91 mukaista kaavan I yhdistettä tai kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa.
• · • ·· ··· ···· ·· • i • *· · • · ··· • * · f I · » »·· • · · * · · * « * « • · · « I · «·'< • · • · ··· • * ♦ · · • ♦ · ··· • /· ♦ « * * m · ·

Claims (5)

107921 100
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten -(^yGX, X2"R2 asyyli-bifenylyyliyhdisteiden valmistamiseksi vapaassa tai suolamuodossa, jossa kaavassa R3 on C-j^-Cy-alkyyli tai C3-C7-alkenyyli, X^ on CO, X2 on C1-C10-alkyleeni tai c^- C7-alkylideeni, jotka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksilla, aminolla, guanidinolla, 3-7- jäsenisellä sykloalkyylillä, fenyylillä tai imidatsolyy- lillä, jolloin C1-C10-alkyleenin tai vastaavasti C^-Οη- alkylideenin C-atomi voi olla silloitettu C2-C6-alky- leenillä, R2 on karboksi, alempialkoksi- tai fenyylialem- pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, joka on mahdollisesti mono- tai muista riippumatta disubstituoitu alempialkyy- lillä tai fenyylialempialkyylillä tai disubstituoitu . alempialkyleenillä, joka on mahdollisesti kondensoitunut ·»» ···· bentseenirenkaan kanssa kahdessa vierekkäisessä hiiliato- ·· • · • ** missä, tai alempialkyleenioksialempialkyleenillä, tai • · · alempialkanoyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, fenyy-lialempialkoksi tai f enoksi, X3 on metyleeni, R3 on kar-boksi tai 5-tetratsolyyli, ja aromaattiset tähteet, mukaanlukien renkaat A ja B, ovat toisistaan riippumatta ;*j*. mahdollisesti substituoitu ja halogeenilla tai hydroksil- la, tunnettu siitä, että • · · (a) lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä • · · 9 ·:··: Ri_Xi_n_X3_/a |U\z «O • · t Vl • · · 1 X2-r2 107921 101 tai sen suolasta i) jossa Z2 on syano, ja se saatetaan reagoimaan atsidin, kuten HN3:n tai sen alkalimetallisuolan tai trialempial·-kyyli- tai triaryyli-tina-atsidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 5-tetratsolyyli, tai ii) jossa on syano, ja saatetaan se reagoimaan tri-c^-C4-alkyylitina-atsidin, kuten trimetyyli- tai trietyyli-tina-atsidin kanssa, tai iii) jossa Z-^ on suojattu tetratsolyyli, ja lohkaistaan tetratsolyylisuojaryhmä pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 5-tetratso-lyyli, tai iv) jossa tetratsolisuojaryhmä Z^ on trifenyylimetyyli, mahdollisesti esim. nitrolla substituoitu bentsyyli, kuten 4-nitrobentsyyli, alempialkoksimetyyli, kuten me-toksi- tai etoksimetyyli, alempialkyylitio, kuten metyy-litiometyyli, silyyli, kuten trialempialkyylisilyyli, • * · I. . syanoetyyli, alempialkoksialempialkoksimetyyli, bentsyy- ··· *··· lioksimetyyli tai fenasyyli, tai • · ··· v) jossa Z1 on kar boksi suo jaryhmä tri-fc^-c^)-alkyy-lisilyyli-(C1~C4) -alkoksikarbonyyli ja lohkaistaan kar- ·♦· ; boksisuojaryhmä pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksi; tai • · · • · · ♦ · * (b) kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, « • · · *·ί·" i) jossa R, on alempialkoksi- tai fenyylialempialkoksi- ··· ^ karbonyyli, tai karbamoyyli, joka on mahdollisesti mono- •j*.j tai muista riippumatta disubstituoitu alempialkyylillä, .·. : fenyylialempialkyylillä tai disubstituoitu alempialkylee- • · · nillä, joka on mahdollisesti kondensoitunut bentseeniren- 107921 102 kaan kanssa kahdessa vierekkäisessä hiiliatomissa, tai disubstituoitu alempialkyleenioksialempialkyleenillä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karboksi, tai ii) jossa R2 on alempialkoksikarbonyyli, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karboksi, ja kulloinkin haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatavissa oleva isomeerien seos ja/tai muutetaan menetelmän mukaisesti saatavissa oleva vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatavissa oleva suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta, jossa Z^ tarkoittaa syanoa, ja saatetaan se reagoimaan tributyylitina-atsidin kanssa.
. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu • · jt " siitä, että lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä • · · ···! tai sen suolasta, jossa tetratsolisuojaryhmä Z, on tri- : *·· fenyylimetyyli.
• « · • · • · ··· *:·*: 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä (S) -N-(l-karboksi-2-metyyli-prop-l-yyli) -N-pentanoyyli-N-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinin valmistamiseksi vapaassa tai suolamuodossa. ( 1 » ♦ ♦ · • ♦ ·
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä N- :.j.: (2-karboksi-2,2-tetrametyleeni-etyyli) -N-pentanoyyli-N- ·♦· [2 '-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-amiinin valmistamiseksi vapaassa tai suolamuodossa. • · • · • · ♦ • · 107921 103
FI910747A 1990-02-19 1991-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi FI107921B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI980787A FI980787A (fi) 1990-02-19 1998-04-06 Asyyliyhdisteet

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH51890 1990-02-19
CH51890 1990-02-19
CH223490 1990-07-05
CH223490 1990-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI910747A0 FI910747A0 (fi) 1991-02-15
FI910747A FI910747A (fi) 1991-08-20
FI107921B true FI107921B (fi) 2001-10-31

Family

ID=25684817

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI910747A FI107921B (fi) 1990-02-19 1991-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi
FI980787A FI980787A (fi) 1990-02-19 1998-04-06 Asyyliyhdisteet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI980787A FI980787A (fi) 1990-02-19 1998-04-06 Asyyliyhdisteet

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5399578A (fi)
EP (1) EP0443983B1 (fi)
JP (1) JP2749458B2 (fi)
KR (1) KR0171409B1 (fi)
AT (1) ATE134624T1 (fi)
AU (1) AU644844B2 (fi)
CA (2) CA2036427C (fi)
CY (2) CY1978A (fi)
DE (4) DE122007000050I1 (fi)
DK (1) DK0443983T3 (fi)
ES (1) ES2084801T3 (fi)
FI (2) FI107921B (fi)
GR (1) GR3019155T3 (fi)
HK (1) HK219996A (fi)
HU (2) HU219343B (fi)
IE (1) IE71155B1 (fi)
IL (1) IL97219A (fi)
LU (4) LU90100I2 (fi)
LV (1) LV5773B4 (fi)
NL (3) NL970001I2 (fi)
NO (5) NO304023B1 (fi)
NZ (1) NZ237126A (fi)
PH (1) PH30484A (fi)
PT (1) PT96799B (fi)
SA (1) SA93140130A (fi)
UY (1) UY23835A1 (fi)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
EP0528762B1 (de) * 1991-08-15 1997-05-07 Novartis AG N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
EP0549352B1 (en) * 1991-12-27 2000-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as angiotensin II antagonists
ZA931063B (en) * 1992-02-17 1993-09-23 Ciba Geigy Treatment of glaucoma.
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5256658A (en) * 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
CN1143908A (zh) * 1994-03-17 1997-02-26 西巴-盖尔基股份公司 利用哇尔沙通(valsartan)治疗糖尿病型肾病
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997030036A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-21 Novartis Ag Aryl derivatives
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
SG87052A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU1791497A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
KR980002035A (ko) * 1996-06-17 1998-03-30 손경식 비페닐 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CN1295561A (zh) 1998-06-03 2001-05-16 Gpinil控股公司 N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
AU760663B2 (en) * 1998-06-03 2003-05-22 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU767456B2 (en) * 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
SK285863B6 (sk) * 1998-07-10 2007-10-04 Novartis Ag Kombinovaná farmaceutická kompozícia obsahujúca AT1-antagonistu valsartan a amlodipín
US6465502B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
WO2000038676A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Novartis Ag Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
HUP0201320A2 (en) 1999-03-19 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof
US6395728B2 (en) 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
JP4374102B2 (ja) * 1999-09-24 2009-12-02 住友化学株式会社 Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの分離方法
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AU2092601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
BR0111868A (pt) * 2000-06-22 2003-07-01 Novartis Ag Composições farmacêuticas
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
CA2415962C (en) * 2000-07-19 2010-07-06 Novartis Ag Valsartan salts
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7531576B2 (en) * 2000-12-26 2009-05-12 Pola Chemical Industries, Inc. Biphenyl derivatives
NZ528216A (en) * 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HUP0401696A2 (hu) * 2001-08-28 2004-11-29 Sankyo Co., Ltd. Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
US7468390B2 (en) 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US6869970B2 (en) * 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
AU2003223637A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan)
US20040072886A1 (en) * 2002-04-15 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan)
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
CA2519490A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US20050165075A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-28 Hetero Drugs Limited Novel amorphous form of valsartan
US7010633B2 (en) * 2003-04-10 2006-03-07 International Business Machines Corporation Apparatus, system and method for controlling access to facilities based on usage classes
WO2004094392A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan
EP1556363A2 (en) * 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CZ298685B6 (cs) * 2003-05-15 2007-12-19 Zentiva, A.S. Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US7361770B2 (en) * 2003-06-16 2008-04-22 Hetero Drugs Limited Process for preparation of valsartan
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005021535A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Zentiva, A.S. A method of removing the triphenylmethane protecting group
JP2007504136A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
DE602004012763T2 (de) * 2003-10-10 2009-05-07 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit einem selektiven i1 imidazolin-rezeptor-agonisten und einem angiotensin-ii-rezeptorblocker
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005049587A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of biphenyl tetrazole
ITMI20032267A1 (it) * 2003-11-21 2005-05-22 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi
HRP20030965A2 (en) * 2003-11-24 2005-08-31 Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-(
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
ES2251292B1 (es) 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.
JP4793692B2 (ja) * 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
CZ298471B6 (cs) * 2004-05-19 2007-10-10 Zentiva, A.S. Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
US20080255111A1 (en) * 2004-07-02 2008-10-16 Sankyo Company Limited Tissue Factor Production Inhibitor
KR20130048281A (ko) 2004-10-08 2013-05-09 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도
KR101021828B1 (ko) 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1838681A2 (en) 2004-12-22 2007-10-03 Enantia, S.L. Intermediate compounds for the preparation of an angiotensin ii receptor and process for the preparation of valsartan
EP2033629B1 (en) * 2004-12-24 2012-11-14 Krka Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
US7659406B2 (en) * 2005-01-03 2010-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing valsartan
JP2007527924A (ja) * 2005-01-11 2007-10-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非晶質バルサルタンの製造方法
US20060281801A1 (en) * 2005-04-19 2006-12-14 Ashok Kumar Process for the preparation of valsartan and its intermediates
EP1896433A4 (en) * 2005-05-25 2010-06-02 Ipca Lab Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (S) -N- (1-CARBOXY-2-METHYL-PROP-1-YL) -N-PENTANOYL-N- [2 '- (1H-TETRAZOL-5-YL) BI-PHENYL-4 ylmethyl] amine
WO2007005967A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing valsartan
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AT502219B1 (de) * 2005-08-04 2007-04-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen
EP1922069A2 (en) * 2005-08-08 2008-05-21 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use
JP2009504800A (ja) * 2005-08-22 2009-02-05 アレンビク リミテッド バルサルタンの調製方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057919A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-24 Alembic Limited An improved process for preparation of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
WO2007052307A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lupin Limited Stable solid oral dosage forms of valsartan
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
RU2459809C2 (ru) * 2005-11-09 2012-08-27 Новартис Аг Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20070141533A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Ford Christopher W Polymeric dental implant assembly
US20070166372A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
WO2008035364A2 (en) * 2006-06-23 2008-03-27 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
US20080004313A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Mai De Ltd. Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride
EP2057132A2 (en) * 2006-07-03 2009-05-13 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
CN101528691B (zh) 2006-08-22 2014-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US20100217008A1 (en) * 2006-12-14 2010-08-26 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of valsartan and intermediate products
LT2121578T (lt) 2007-01-12 2016-11-25 Novartis Ag 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008120242A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
KR20100021433A (ko) * 2007-05-07 2010-02-24 시플라 리미티드 발사르탄의 제조방법
US20080299218A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched valsartan
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
ES2312162T3 (es) * 2007-06-07 2009-02-16 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan.
WO2009001375A2 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Matrix Laboratories Ltd Improved process for preparing pure valsartan
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
KR101610005B1 (ko) * 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
US7834041B2 (en) 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2209786B1 (en) * 2007-10-05 2013-02-27 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
EP2197416A1 (en) 2007-10-09 2010-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulation of valsartan
WO2009064681A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Novartis Ag Liquid compositions comprising valsartan
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
BRPI0821455A2 (pt) * 2007-12-31 2015-06-16 Lupin Ltd Composições farmacêuticas de amlopidina e valsartan
EP2090567A3 (en) 2008-02-13 2011-06-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of intermediates of valsartan
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2260018A2 (en) * 2008-04-07 2010-12-15 Hetero Research Foundation Process for preparation of valsartan intermediate
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
KR100995734B1 (ko) 2008-05-28 2010-11-19 일동제약주식회사 발사르탄의 개선된 제조방법
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
CN101362728B (zh) * 2008-08-22 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的合成方法
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
BRPI0920330A2 (pt) * 2008-10-10 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv terapia de combinação que compreende bloqueadores do receptor da angiotensina e antagonistas do receptor da vasopressina
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2194048A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2011-02-07 주식회사 대희화학 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
CN101768128B (zh) * 2009-01-05 2012-10-10 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN101475540B (zh) * 2009-01-22 2011-05-11 江苏德峰药业有限公司 一种缬沙坦的制备方法
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US7956054B2 (en) 2009-07-07 2011-06-07 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
EP2456762B1 (en) 2009-07-22 2013-10-16 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
EP2316821A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
US8481549B2 (en) * 2010-01-19 2013-07-09 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
KR101152144B1 (ko) * 2010-02-01 2012-06-15 경동제약 주식회사 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
EP2556059B1 (en) * 2010-04-07 2014-05-07 KRKA, d.d., Novo mesto Improved process for preparing valsartan
CN103080095A (zh) 2010-04-19 2013-05-01 心脏林克斯股份公司 用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍生物
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
WO2012001484A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of valsartan
TR201005419A2 (tr) 2010-07-05 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Valsartan içeren farmasötik bileşim.
SG187007A1 (en) 2010-08-03 2013-02-28 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
KR101476937B1 (ko) 2010-08-23 2014-12-24 노파르티스 아게 Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법
ES2702529T3 (es) 2010-08-24 2019-03-01 Novartis Ag Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un mamífero que recibe terapia anticoagulante
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8449890B2 (en) * 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
FR2977253B1 (fr) 2011-06-30 2013-08-09 Centre Nat Rech Scient Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
WO2013022243A2 (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013030725A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
EP2797580A2 (en) 2011-12-26 2014-11-05 Novartis AG Tablets and dry-coated agents
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013163758A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Boyd Shelley Romayne Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2882771C (en) 2012-08-24 2021-02-23 Novartis Ag Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
WO2014118721A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage forms comprising valsartan and nebivolol
CN105163734A (zh) 2013-03-12 2015-12-16 株式会社Lg生命科学 包含缬沙坦及罗舒伐他汀钙的复合制剂及其制造方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
PL3626270T3 (pl) 2013-08-26 2024-04-08 Novartis Ag Leczenie chorób sercowo-naczyniowych
US20160206597A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Toni Lynne Bransford New Use
WO2015056219A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for simultaneous drying and micronization of valsartan
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN103923028B (zh) * 2014-05-04 2017-05-24 青岛雪洁助剂有限公司 一种缬沙坦甲酯的制备方法
CN104072386A (zh) * 2014-06-28 2014-10-01 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦中间体的改进方法
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6382736B2 (ja) * 2015-02-02 2018-08-29 株式会社トクヤマ バルサルタンの製造方法
PT3294283T (pt) 2015-05-11 2023-06-07 Novartis Ag Regime de dosagem de sacubitril-valsartan para tratar a insuficiência cardíaca
EP3302460A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Novartis AG Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
EP3828175A1 (en) 2015-06-12 2021-06-02 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CN113750102A (zh) 2015-07-23 2021-12-07 拜耳制药股份公司 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
US10596151B2 (en) 2015-08-28 2020-03-24 Novartis Ag Methods and pharmaceutical compositions for reducing arterial stiffness with a combination of a therapeutic agent blocking the angiotensin receptor and a therapeutic agent inhibiting the NEP enzyme
CN108601741B (zh) 2016-02-03 2022-05-24 诺华股份有限公司 有机化合物的盖伦制剂
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US10745363B2 (en) 2016-09-02 2020-08-18 Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co., Ltd Crystal forms of valsartan disodium salt
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法
EP3342400A1 (en) 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical composition comprising valsartan and chlorthalidone
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
EA202090205A1 (ru) 2017-07-07 2020-06-02 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов
PL3658122T3 (pl) 2017-07-28 2021-10-18 Synthon B.V. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca sakubitryl i walsartan
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3498698A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Mankind Pharma Ltd Solid forms of valsartan disodium and process of preparation thereof
CA3096838A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
EP3807898A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
US20210177803A1 (en) 2018-08-23 2021-06-17 Novartis Ag New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US10548838B1 (en) 2018-12-14 2020-02-04 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
US11446243B1 (en) 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
EP3939967A1 (en) 2020-07-15 2022-01-19 KRKA, d.d., Novo mesto A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor
KR20220012821A (ko) 2020-07-23 2022-02-04 주식회사 종근당 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
CN113387805B (zh) * 2021-07-21 2024-01-12 黑龙江立科新材料有限公司 基于烷基重氮盐取代反应的化合物的制备方法
WO2024019957A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Celgene Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973975A (en) * 1962-05-23 1964-11-04 Painton & Co Ltd Improvements in or relating to electric switches
SE307365B (fi) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical
SE447653B (sv) * 1978-11-14 1986-12-01 Eisai Co Ltd Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4578386A (en) * 1984-02-10 1986-03-25 Usv Pharmaceutical Corp. 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4748245A (en) * 1986-03-20 1988-05-31 Stauffer Chemical Company Process for making phenylthiopyrimidines
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4921632A (en) * 1987-08-26 1990-05-01 Nec Corporation Liquid crystal compounds and compositions
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
HU217958B (hu) * 1989-06-30 2000-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
EP0412848B1 (en) * 1989-08-11 1995-01-18 Zeneca Limited Quinoline derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
EP0430709A3 (en) * 1989-12-01 1992-02-12 Glaxo Group Limited Benzthiophen derivatives
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
WO1991015209A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides

Also Published As

Publication number Publication date
HU9802895D0 (en) 1999-02-01
ATE134624T1 (de) 1996-03-15
LU90100I2 (fr) 1997-09-25
NL980036I2 (nl) 2001-02-01
HK219996A (en) 1997-01-03
NO910630L (no) 1991-08-20
AU644844B2 (en) 1993-12-23
IE910548A1 (en) 1991-08-28
CA2232775A1 (en) 1991-08-20
NO1998024I1 (no) 1998-10-21
US5965592A (en) 1999-10-12
AU7115191A (en) 1991-08-22
JP2749458B2 (ja) 1998-05-13
LU91676I2 (fr) 2010-06-07
KR0171409B1 (ko) 1999-02-01
JPH04235149A (ja) 1992-08-24
FI910747A0 (fi) 1991-02-15
NO1999001I2 (no) 2007-04-23
NL970001I2 (nl) 1997-06-02
NO2007009I1 (no) 2007-07-23
FI980787A0 (fi) 1998-04-06
CY2010009I1 (el) 2010-07-28
PT96799A (pt) 1991-10-31
FI910747A (fi) 1991-08-20
DE19675036I2 (de) 2004-10-21
IE71155B1 (en) 1997-01-29
DK0443983T3 (da) 1996-03-18
CA2036427C (en) 1998-12-29
CY2010009I2 (el) 2010-07-28
LU90362I2 (fr) 1999-05-10
KR910021387A (ko) 1991-12-20
HU9100537D0 (en) 1991-09-30
NZ237126A (en) 1994-11-25
PT96799B (pt) 1998-09-30
NL300285I1 (nl) 2007-10-01
HU220073B (hu) 2001-10-28
NO2010008I1 (no) 2010-05-03
NO2007009I2 (no) 2010-09-13
LV5773B4 (lv) 1997-04-20
NO910630D0 (no) 1991-02-18
CA2232775C (en) 2003-06-10
NL980036I1 (nl) 1999-02-01
UY23835A1 (es) 1995-03-21
DE122010000024I1 (de) 2010-07-08
EP0443983A1 (de) 1991-08-28
NO304023B1 (no) 1998-10-12
NL970001I1 (nl) 1997-03-03
SA93140130A (ar) 2005-12-03
SA93140130B1 (ar) 2005-10-16
EP0443983B1 (de) 1996-02-28
LU91347I2 (fr) 2009-01-14
HUT61271A (en) 1992-12-28
FI980787A (fi) 1998-04-06
HU219343B (en) 2001-03-28
LV5773A4 (lv) 1996-12-20
CY1978A (en) 1997-09-05
GR3019155T3 (en) 1996-05-31
DE122007000050I1 (de) 2007-11-08
CA2036427A1 (en) 1991-08-20
DE59107440D1 (de) 1996-04-04
IL97219A (en) 1995-12-08
IL97219A0 (en) 1992-05-25
US5399578A (en) 1995-03-21
PH30484A (en) 1997-05-28
ES2084801T3 (es) 1996-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107921B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi
IE903749A1 (en) Pyrimidines
EP0773932B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
EP0719252B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US20080076760A1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine derivative and medicinal composition
US7115777B2 (en) Amide derivatives as inhibitors of the enzymatic activity of renin
RU2125990C1 (ru) Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли
CA2603030C (en) Benzyloxypropylamine derivative
SK66793A3 (en) Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid
WO1995013064A1 (en) 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists
JP4008446B2 (ja) ベンゼン環上に二置換基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体
US7018981B2 (en) Cyclic motilin receptor antagonists
GB2096598A (en) Novel amidine compounds
JPWO2003027060A1 (ja) ジフェニルブタンアミド誘導体
CN115340499B (zh) Bcl-xl抑制剂及其用途
JPS62223193A (ja) β−遮断およびＡＣＥ抑制化合物
JPH0725854A (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
JPH08198820A (ja) ジアダマンタン誘導体およびその用途
JP2007513986A (ja) 樹状トリメシン酸トリアミドの製法

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20020008

Spc suppl protection certif: L20020009

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L201

Extension date: 20120124

Spc suppl protection certif: L200

Extension date: 20110512

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: SPC L20070019

Spc suppl protection certif: L20070019

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 238

Extension date: 20160215

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: SPC C20100010

Spc suppl protection certif: C20100010

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 200

Extension date: 20111112

SPCG Supplementary protection certificate granted
SPCR Lapse or expiry of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: L20020002 201

SPCR Lapse or expiry of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 238

Spc suppl protection certif: 284