KR101476937B1 - Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법 - Google Patents

Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

ＮＥＰ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES FOR THE MANUFACTURE OF NEP INHIBITORS}
본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 불리우는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)에 상응하며, 또한 예를 들어, 엔케팔린의 대사적 불활성화를 담당하는 것으로 인식되어 있는 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
당업계에서, 비아릴 치환된 포스폰산 유도체는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용하여, 포유동물 중 ANF가 보다 덜 활성인 대사물로 분해되는 것을 억제함으로써 그의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관 확장제 특성을 연장 및 강화시키는 것으로 알려져 있다. NEP 억제제는 따라서 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 반응하는 병태 및 장애, 특히 부종 및 염 저류, 폐 부종 및 울혈성 심부전을 포함하여 고혈압, 신기능부전 등과 같은 심혈관 장애의 치료에 유용하다.
NEP 억제제의 제조 방법은 공지되어 있다. US 5 217 996에는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예컨대, 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체가 기재되어 있다. US 5 217 996에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 화합물을 제조함에 있어서, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르를 차콜 상 팔라듐의 존재하에 수소화시킨다. WO2009/090251은 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염을 제조하기 위한 반응 경로에 관한 것으로, 여기서 대안적인 수소화 단계가 US 5 217 996에서 얻어진 것에 비해 개선된 부분입체선택성을 제공한다. WO 2009/090251에 기재된 경로의 주요 중간체는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 1>
Figure 112013024896850-pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기 또는 알킬 에스테르이다.
WO 2009/090251에 따라서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112013024896850-pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기 또는 알킬 에스테르이다. 화학식 2의 화합물은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제, 바람직하게는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 (예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689]에 기재된 바와 같음)의 제조시에 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은, 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물로부터 출발하여 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다. 제약 제품의 합성에 유용한 중간체로의 대안적인 경로를 개발함으로써, 예컨대, 경제적 의미에서, 기술적 관점에서 또는 다른 관점에서, 특히 대량 생산에 있어서 유리한 방법을 찾아내는 수단을 가지게 된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 신규한 제조 방법이 하기 반응식 1에 요약되어 있다.
<반응식 1>
Figure 112013024896850-pct00003
반응식 1에서 제시된 바와 같이, 본원에 기재된 화학식 1의 화합물이, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환되며 (상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기 또는 알킬 에스테르임), 이는 섹션 A에 기재된 신규한 단계를 포함하는 방법에 따른 것이다.
본 발명은 전체로서 다음 섹션들을 포함한다:
섹션 A: 화학식 3의 화합물로의 화학식 1의 화합물의 전환
섹션 B: 실시예
본 출원에서 일반적으로 하나의 섹션에서 기재된 설명은 달리 언급이 없는 한 다른 섹션에도 적용된다는 것에 주목하여야 한다. 본 발명에 기재된 화합물을 언급할 때, 그의 염을 또한 언급한다는 것을 이해하여야 한다. 출발 물질과 절차의 선택에 따라서, 화합물은 가능한 이성질체 중 하나의 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있으며, 예컨대, 순수한 광학 이성질체로서, 또는 비대칭 탄소 원자의 수에 따라서 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에서 기재된 방법에 따라 상기 정의된 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 섹션 A에 기재된 공정 단계는 또한 본 발명의 실시양태이다.
섹션 A: 화학식 3의 화합물로의 화학식 1의 화합물의 전환
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을, 임의로는 염기의 존재하에 전이 금속 촉매와 반응시켜, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112013024896850-pct00004
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고;
R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
<화학식 3>
Figure 112013024896850-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (BOC)이고;
R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
적합한 염기는, 예를 들어 아민 (예를 들어, 디페닐아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민 또는 이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), iPr2EtN 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘, 탄산바륨), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, NaHCO3), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화칼슘)이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 전이 금속 촉매와 반응시켜, 하기 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1a>
Figure 112013024896850-pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고;
R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
<화학식 3a>
Figure 112013024896850-pct00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기, 예컨대 BOC이고;
R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
본원에 기재된 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물을, 본원에 기재된 화학식 3의 화합물, 바람직하게는 화학식 3a의 화합물로 전환시키는데 적합한 전이 금속 촉매에는, 예컨대 전이 금속이 주기율표의 8, 9 또는 10족으로부터 선택된 촉매가 포함된다. 전이 금속 촉매는, 예컨대 루테늄 (Ru), 로듐 (Rh), 팔라듐 (Pd) 또는 백금 (Pt)을 포함하며, 전이 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐, 예컨대, Pd/C 또는 Pd(Ph3)4이다. 추가로, 적합한 전이 금속 촉매는, 예를 들어 WO 2009/090251의 섹션 B.3.3, C.2 또는 D.4에 기재된 것이며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
일반적인 용어:
상기 및 하기에 사용되는 일반적인 정의는, 달리 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "에스테르 기"는 당업계에 일반적으로 공지된 카르복실 기의 임의의 에스테르를 포함하며, 예를 들어 기 -COOR로서, 여기서, R은 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸; C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라히드로푸라닐; C6 - 10아릴옥시C1 - 6알킬, 예를 들어 벤질옥시메틸 (BOM); 실릴, 예를 들어 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 신나밀, 알릴; 할로겐, 실릴, 시아노 또는 C1 - 6아릴 (아릴 고리는 비치환되거나, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1 - 6알킬; 또는 9-플루오레닐로 치환된 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, "에스테르 기"는 -COOR이고, 여기서 R은 C1 - 6알킬 잔기이다. 특히, R은 메틸 또는 에틸이다.
용어 "질소 보호기"는 질소 관능기, 바람직하게는 아민 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 바람직하게는, 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적합한 질소 보호기는 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되며, 표준 참조 문헌, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]; ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981]; ["Methoden der or-ganischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련 장에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 다음을 포함한다:
C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 트리알킬실릴C1-C7-알콕시 (예를 들어, 트리메틸실릴에톡시)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 피롤리디닐 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기로 치환됨); 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐); C1 - 10알케닐옥시카르보닐; C1 - 6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 또는 피발로일); C6 - 10아릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); C6 - 10아릴C1 - 6알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜 기, 실릴, 예를 들어 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리에틸실릴)이다.
바람직한 질소 보호기의 예는 아세틸, 벤질, 큐밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이다. 가장 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르, 벤질 및 실릴 기, 특히 화학식 SiR11R12R13에 따른 실릴 기 (여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴임)이다. R11, R12 및 R13에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이다.
특히 바람직한 질소 보호기는 피발로일 및 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회 또는 바람직하고 가능한 경우, 더 많은 횟수) 탄소 쇄이고, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 (포함)까지, 특히 최대 4개 (포함)까지의 탄소 원자를 가진 모이어티이며, 상기 모이어티는 분지형이거나 (1회 이상) 직쇄형이며, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은, 예를 들어 C3-C7-시클로알킬이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알콕시는, 예를 들어 C1-C7-알콕시이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이며, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
알카노일은, 예를 들어 C2-C8-알카노일이며, 예를 들어 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일이 바람직하며, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
할로-알킬은, 예를 들어 할로-C1-C7알킬, 특히 할로-C1-C4알킬이며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하며 바람직하게는 2 내지 12개의 C 원자, 특히 바람직하게는 2 내지 10개의 C 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 특히 바람직한 것은 선형 C2 - 4알케닐이다. 알킬 기의 일부 예는 에틸 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 아이코실의 이성질체들이며, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 특히 바람직한 것은 알릴이다.
알킬렌은 C1 - 7알킬로부터 유도된 2가 라디칼이며, 특히 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알킬렌이며, 임의로는 하나 이상, 예를 들어 최대 3개의 O, NR14 (여기서, R14는 알킬임) 또는 S에 의해 개재될 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2 - 7알케닐로부터 유도된 2가 라디칼이며, 하나 이상, 예를 들어 최대 3개의 O, NR14 (여기서, R14는 알킬임) 또는 S에 의해 개재될 수 있고, 비치환되거나 또는 바람직하게는 알킬렌에 대하여 상기 언급한 치환기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 최대 3개의 치환기로 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 아릴은, 예를 들어 C6-C10아릴이며, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 탄소 원자수 6 내지 10의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 모이어티, 바람직하게는 페닐이며, 이들은 비치환되거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 벤질이다.
용어 카르복실은 -CO2H를 지칭한다.
아릴옥시는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭-, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분적 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 바람직하게는 3 내지 14개 (보다 바람직하게는 5 내지 14개)의 고리 원자와 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 가지는 것이며, 이들은 비치환되거나 또는 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 최대 3개의 치환기로 치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우, 이는 헤테로아릴로도 지칭된다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
실릴은 -SiRR'R"이며, 여기서 R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, 아릴 또는 페닐-C1 - 4알킬이다.
술포닐은 (비치환되거나 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, (비치환되거나 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐-메탄술포닐, 또는 (비치환되거나 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이며; 이때, 하나 초과의, 예컨대, 1 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7알킬, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 것은 C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐이다.
술페닐은 (비치환되거나 치환된) C6 - 10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환되거나 치환된) C6 - 10아릴술페닐이며, 이때, 하나 초과의, 예컨대, 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7알킬 및 C1-C7알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "촉매"는 화학 반응의 활성화 에너지를 낮춤으로써 화학 반응 속도에 영향을 주는 임의의 물질을 의미한다.
용어 "분말"이란 수분 함량이 0 내지 30 질량％인 촉매를 의미한다.
용어 "기질 대 촉매 비율 (S/C)"이란 출발 화합물 또는 그의 염 대 "전이 금속 촉매"의 몰비를 지칭하는 것이다.
용어 "키랄"이란 그의 거울상 대응물과 포개어지지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"이란 그의 거울상 대응물과 포개어질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "호변이성질체"란, 예를 들어 알데히드 호변이성질체와 같은 엔올-케토 호변이성질체를 지칭하고, 여기서 화합물은 엔올 또는 알데히드 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원의 화학식 중에서 C-sp3 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00008
" 또는 "
Figure 112013024896850-pct00009
"는 결합의 입체화학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp3 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00010
" 또는 "
Figure 112013024896850-pct00011
"가 각 키랄 중심의 (S) 배위 뿐만 아니라 (R) 배위도 포함한다는 것을 의미한다. 나아가, 혼합물도 또한 포함되며, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본원의 화학식 중에서 C-sp2 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00012
"는 결합의 입체화학 또는 기하학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp2 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00013
"가 각 이중 결합의 시스 (Z) 배위 뿐만 아니라 트랜스 (E) 배위를 포함한다는 것을 의미한다. 나아가, 혼합물도 또한 포함되며, 예를 들어 이중 결합 이성질체의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 바람직한 절대적인 배위는 본원에 구체적으로 표시된 바와 같다.
본원의 화학식 중에서, C-sp3 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00014
"는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본원의 화학식 중에서, C-sp3 상의 표시 "
Figure 112013024896850-pct00015
"는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본원의 화학식 중에서, 표시 "
Figure 112013024896850-pct00016
"는 Csp3-Csp3 결합 또는 Csp2-Csp2 결합을 나타낸다.
염은 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 화학상의 이유로 배제되지 않는 경우, 특히 상기 언급한 임의의 중간체의 제약상 허용되는 염 또는 일반적으로 염이다. 염은, 예컨대, 수용액 중 pH 범위 4 내지 10에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있는 염 형성기, 예를 들어 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
그러한 염은, 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에서 언급한 화합물 또는 임의의 중간체로부터, 예를 들어 산 부가염으로서, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 염산과 같은 할로겐산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예를 들어 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같이 음으로 하전된 라디칼의 존재하에, 염은 염기와 함께 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 함께 형성될 수 있다.
염기성 기와 산 기가 같은 분자 내에 존재하는 경우, 본원에 언급된 임의의 중간체는 또한 내부염을 형성할 수 있다.
본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제를 위하여, 예컨대, 피크레이트 또는 퍼콜레이트와 같은 제약상 허용되지 않는 염을 또한 사용할 수도 있다.
예컨대, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인시에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하여, 유리 형태 및 그의 염의 형태의 화합물과 중간체 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 이상 및 이하에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염, 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 혼합물, 및 그의 1종 이상의 염을 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 적절하고 편리하며 달리 명확하게 언급되어 있지 않는 한 이들 중 어느 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 얻어질 수 있으며 이 또한 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 하나의 (바람직한) 또는 그 초과의 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 의도되며, 단수형 또는 부정관사 ("a", "an")가 사용되는 경우, 이는 단지 바람직하게는 "하나"를 의미할 뿐 복수의 경우를 배제하려는 것이 아니다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"이란, 특히 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 모 화합물로 생체내 전환되는 화합물을 나타내며, 이는, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)], 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재되어 있다.
전구약물은 따라서 그의 가역적인 유도체로 전환된 관능성 기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로, 그러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 다음을 예로 들 수 있다:
관능기 가역적 유도체
카르복실산 에스테르, 예를 들어 알킬 에스테르 포함
알콜 에스테르, 예를 들어 술페이트 및 포스페이트,
이뿐 아니라 카르복실산 에스테르 포함
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 엔올 에스테르,
케톤) 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 다음을 예로 들 수 있다:
산화적 활성화
Figure 112013024896850-pct00017
N- 및 O-탈알킬화
Figure 112013024896850-pct00018
산화적 탈아미노화
Figure 112013024896850-pct00019
N-산화
Figure 112013024896850-pct00020
에폭시화
환원적 활성화
Figure 112013024896850-pct00021
아조 환원
Figure 112013024896850-pct00022
술폭시드 환원
Figure 112013024896850-pct00023
디술피드 환원
생체환원적 알킬화
Figure 112013024896850-pct00025
니트로 환원
상기한 각각의 반응 및/또는 반응 단계들은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 예를 들어 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르, 예컨대, 알킬 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 방법에서 개별적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 특히, NEP 억제제는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 그의 전구약물이다.
섹션 C: 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고서 본 발명을 설명하고자 하는 것으로, 한편으로 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
δ 화학적 이동
μl 마이크로리터
Ac 아세틸
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
de 부분입체이성질체 과잉률
dr 부분입체이성질체 비율
DMF = dmf N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
ES 전기분무
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HNMR 양성자 핵 자기 공명
HCl( aq ) 염화수소 수용액
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
IR 적외선
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
M 몰농도
MgSO4 황산마그네슘
m/e 질량-대-전하 비율
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
ml 밀리리터
mmol(s) 밀리몰
mol(s) 몰
MS 질량 분광측정법
N2 질소
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
ppm 백만분율
RT = rt 실온
tBu 3급-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
NMR 데이터를 인용함에 있어서, 다음 약어가 사용될 수 있다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 오중선; m, 다중선.
(R)-5-비페닐-4-일-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메틸 - 펜트 -(E)-2- 엔산
Figure 112013024896850-pct00026
10 mL 크실렌 중 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (0.38 g, 1 mmol, WO 2009/090251의 실시예 32), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol), PPh3 (31.5 mg, 0.12 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.27 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 가열 환류시키고, 밤새 교반하여, (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-(E)-2-엔산을 수득하였다 (HPLC 분석에 의해 측정). 분광분석 데이터는 WO 2008/031567의 실시예 1에서 보고된 것과 같았다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 (Eclipse) XDB-C18; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ H3PO4); 이동상 B (이세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유속: 1.00 ml/분. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 8.2분

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을, 임의로는 염기의 존재하에 전이 금속 촉매와 반응시켜, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112014077856204-pct00027

    <화학식 3>
    Figure 112014077856204-pct00028

    상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고;
    R3은 카르복실 기 -COOH 또는 에스테르 기 -COOR이며, 여기서 R은 C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬; 헤테로시클릴; C6-C10-아릴옥시-C1-C6-알킬; 실릴; 신나밀; 알릴; 할로겐, 실릴, 시아노 또는 C6-C10-아릴 (여기서, 아릴 고리는 비치환되거나, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C6-알킬; 및 9-플루오레닐로 치환된 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 전이 금속 촉매가 주기율표의 8, 9 또는 10족으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 전이 금속 촉매가 루테늄 (Ru), 로듐 (Rh), 팔라듐 (Pd) 또는 백금 (Pt)을 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 전이 금속 촉매가 팔라듐 (Pd)을 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 전이 금속 촉매가 Pd(PPh3)4인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로부터 선택되는 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 3a의 화합물이고, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a의 화합물인 방법.
    <화학식 1a>
    Figure 112014077856204-pct00029

    <화학식 3a>
    Figure 112014077856204-pct00030
  8. 제1항에 있어서, 질소 보호기가 임의로는 트리알킬실릴-C1-C7-알콕시, C6-C10-아릴, 또는 헤테로시클릭 기 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C6-알킬; C6-C10-아릴-C1-C2-알콕시카르보닐; C1-C10-알케닐옥시카르보닐; C1-C6-알킬카르보닐; C6-C10-아릴카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐; C6-C10-아릴-C1-C6-알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜 기, 및 실릴로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 BOC이고;
    R3이 카르복실 기 -COOH인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법.
  11. 제9항에서 정의된 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 또는 그의 염의 제조 방법.
  13. 제9항에서 정의된 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 또는 그의 염의 제조 방법.
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