CN101475540B

CN101475540B - 一种缬沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN101475540B
Application number: CN2009100283635A
Authority: CN
Inventors: 王德峰; 俞健钧
Original assignee: JIANGSU DEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGSU DEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-01-22
Filing date: 2009-01-22
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2029-01-22
Also published as: CN101475540A

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦新的制备方法，以L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐与对溴苯甲醛为原料，经过还原胺化，酰化反应，得到中间体后，再经过SUZUKI反应得到缬沙坦。本方法操作比较安全，避免了四氮唑合成步骤，即无须使用叠氮化物等易***危险化合物；所用的原料比较容易得到，大都数是常规的化工原料。本方法中主要是不需要联苯衍生物来制备缬沙坦，主要是通过suzuki反应来得到联苯化的产物。

Description

一种缬沙坦的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成。具体涉及缬沙坦的新制备方法，即其中间体N-戊酰基-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种趋于流行的非肽类血管紧张素Ⅱ(AT Ⅱ)受体诘抗剂，缬沙坦的化学名称为N-戊酰基-N-[[2’-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸。

已有的缬沙坦以及中间体合成方法关键在成四氮唑以及联苯化反应。

经典合成缬沙坦专利US 5399578合成是以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸缩合生成席夫碱，再经过碱金属硼氢化物还原，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得到缬沙坦。

其中成四氮唑是较难的步骤，对合成的总收率影像最大。采用三烷基叠氮化锡与氰基在高温下反应生成四氮唑，但是三烷基叠氮化锡毒性很大。专利CN 1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化地聚乙二醇为催化剂，虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但是叠氮化钠比较危险，容易***。同样现有大都数关于缬沙坦合成方面的专利都是以联苯衍生物为起始的合成原料。

发明内容

本发明提供了一种新的制备缬沙坦的方法，主要涉及缬沙坦的中间体N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备，以及对其进行的脱保护，从而得到缬沙坦。不需要直接以联苯衍生物为原料来进行合成。

其中脱去四氮唑上保护基和羧基上保护基可以通过在酸性条件下水解来进行。

以下对本发明内容进行进一步表述。

L-缬氨酸甲酯盐酸盐与对溴苯甲醛在碱性条件下首先生成亚胺，再用碱金属鹏氢化物来还原亚胺，得到N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯。碱性条件一般是用有机碱或无机碱来达到，由于亚胺反应会有水生成，为了使反应进行需要加入吸水剂，比如无水硫酸镁或分子筛等。还原反应使用的还原剂主要是硼氢化物，如硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠等，反应溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，水中任意一种。

本发明的酰化是在碱性条件下向中间体中滴加正戊酰氯而来，酰化步骤所用的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，甲醇，乙醇中任意一种；碱性条件可以为有机碱或无机碱提供，有机碱有三乙胺，三异丙基乙胺；无机碱可以是碳酸钠，碳酸钾等；反应时间为24小时。

根据本发明，suzuki偶联在碱性条件下，催化剂存在，由N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸反应得到中间体。

Suzuki偶联反应条件必须是无水无氧。反应中须要不停鼓氮气来除去氧。溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，乙酸乙酯中任意一种，必须是无水溶剂。碱性条件可以是无水碳酸钾，无水碳酸钠，无水磷酸钾中一种。

催化剂主要是由钯的配合物来提供，本发明所用钯的配合物是由三苯基磷何醋酸钯反应，生成三苯基磷醋酸钯来作为催化剂。

N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯脱去四氮唑和羧基上保护基团即可得到缬沙坦，本发明脱保护主要是通过一锅法来除去保护基团。

脱保护步骤溶剂为混合容积。具体的说是有机溶剂与水的混合物。有机溶剂可以选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，甲醇，乙醇，二甲苯等其中任意一种。反应条件为酸性，可以采用的无机酸有盐酸，氢溴酸，硫酸等；有机酸有甲磺酸，醋酸等。

本发明与现有的缬沙坦制备方法相比具有如下的的优点：

①方法操作比较安全，避免了四氮唑合成步骤，即无须使用叠氮化物等易***危险化合物；

②所用的原料比较容易得到，大都数是常规的化工原料，价格不是十分昂贵。主要是不需要联苯衍生物来制备缬沙坦，主要是通过suzuki反应来得到联苯化的产物。

具体实施方式

实施例1

步骤a

N-[(4-溴)-苯亚甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备

向L-缬氨酸甲酯盐酸盐14g，0.082mol在120ml的四氢呋喃中加入16ml的三乙胺，再加入无水硫酸镁15g，充分搅拌反应后，加入9.7g，0.064mol的对溴苯甲醛，待反应完全反应后，分离两相，将液相在真空中蒸发并在高真空中干燥，得到淡黄色的油。无须进一步处理直接投入下一步反应。

步骤b

N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备

将该油溶于150ml的无水甲醇中。将溶液冷却至0℃，再搅拌下缓慢加入硼氢化钠一个小时，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯，为无色油状物。

步骤c

N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备

将N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯16g，0.056mol溶于100ml二氯甲烷中，加入8ml的三乙胺，取7g正戊酰氯溶于35ml的二氯甲烷中滴入上述溶液，充分反应完全，用mol/L的盐酸调至PH0，分离有机相，在有机相中加入Na2CO3水溶液，继续分离有机相并在真空中干燥，得到N-戊酰基N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯20g，为白色粉末。

步骤d

N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备

0.5g三苯基磷溶于500ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯20g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸22.4g，碳酸钾35g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯35g。

步骤e

N-戊酰基-N-[[2’-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸的制备

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入实施例4的产物35g，四氢呋喃600ml及盐酸37％，70ml，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸37％，30ml，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温，在30℃下，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体25g。所得固体为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基-4-基)-甲基]-L-缬氨酸，即缬沙坦。

实施例2

步骤a

N-[(4-溴)-苯亚甲基]-L-缬氨酸甲酯的制备

向L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐15g，0.082mol在120ml的二氯甲烷中加入16ml的三乙胺，再加入无水硫酸镁20g，充分搅拌反应后，加入9.7g，0.064mol的对溴苯甲醛，待反应完全反应后，分离两相，将液相在真空中蒸发并在高真空中干燥，得到淡黄色的油。

无须进一步处理直接投入下一步反应。

步骤b

N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯的制备

将该油溶于180ml的无水甲醇中，将溶液冷却至0℃，再搅拌下缓慢加入硼氢化钠，一个小时内加完，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯，为无色油状物。

步骤c

N-戊酰基N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯

将N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯16g，0.056mol溶于100ml二氯甲烷中，加入8ml的三乙胺，取7g正戊酰氯溶于40ml的二氯甲烷中滴入上述溶液，充分反应完全，用1mol/L的盐酸调至PH0，分离有机相，在有机相中加入Na2CO3水溶液，继续分离有机相并在真空中干燥，得到N-戊酰基N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯21g，为白色粉末。

步骤d

N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸叔丁酯的制备

0.5g三苯基磷溶于500ml无水，通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸叔丁酯20g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸24g，碳酸钾35g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为N-戊酰基-N-[[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸叔丁酯37g。

步骤e

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入实施例4的产物37g，DEM600ml及盐酸37％，70ml，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸37％，30ml，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温，在30℃下，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体25g。所得固体为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基-4-基)-甲基]-L-缬氨酸，即缬沙坦。

Claims

1.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述反应步骤为反应式I，所述反应式I中，以L-缬氨酸甲酯与对溴苯甲醛为原料，经过还原胺化，酰化反应，得到中间体N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯，再由中间体与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑-4-基]苯基硼酸经过suzuki反应得到N-戊酰基-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-4-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯，中间体再经过脱保护得到缬沙坦：

2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述还原胺化步骤主要是先合成亚胺，即N-[(4-溴)-苯亚甲基]-L-缬氨酸甲酯，其中反应在无水溶剂中进行；加入足量地有机碱以及吸水剂；反应24小时结束。

3.根据权利要求2所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述无水溶剂是四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，甲醇，乙醇中任意一种，有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺，吸水剂是无水硫酸镁或分子筛。

4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述酰化反应是指中间体与正戊酰氯在碱的存在下，经过酰基化反应得到N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯；其中反应温度在常温下即可；碱是有机碱或无机碱。

5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述suzuki反应的催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。

6.根据权利要求5所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述反应需要在无水无氧的条件下进行，通过鼓氮气来脱氧。

7.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述脱保护中，脱去四氮唑上的保护基和羧酸上的保护基的反应温度为20℃-100℃。

8.根据权利要求7所述的一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：脱保护需要在酸性条件下进行，其酸是无机酸或有机酸。