CZ298685B6 - Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) - Google Patents
Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298685B6 CZ298685B6 CZ20031360A CZ20031360A CZ298685B6 CZ 298685 B6 CZ298685 B6 CZ 298685B6 CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 298685 B6 CZ298685 B6 CZ 298685B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- biphenyl
- methyl
- tetrazol
- benzyl ester
- valine
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title claims abstract 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 6
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 1-oxopentyl Chemical group 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MYORQBQDIGFHKN-DHUJRADRSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MYORQBQDIGFHKN-DHUJRADRSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKBIZOGSCGADD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FDKBIZOGSCGADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- ZIUNABFUHGBCMF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIUNABFUHGBCMF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Z výchozího 4-brommethyl-2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu se reakcí s benzylesterem L-valinu získá N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester vzorce 7, který se reakcí s valerylchloridem a odstranenímchránicích skupin prevede na valsartan vzorce I. Postup spocívá v tom, že se N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7, získaný v prvním stupni, prevede kyselinou chlorovodíkovou na N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester hydrochlorid vzorce III, který se poprípade prekrystaluje.
Description
Z výchozího 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5yljbifenylu se reakcí s benzylesterem L-valinu získá N-[(2'-(ltrifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester vzorce 7, který se reakcí s valerylchloridem a odstraněním chránících skupin převede na valsartan vzorce I. Postup spočívá v tom, že se N-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7, získaný v prvním stupni, převede kyselinou chlorovodíkovou na N-[(2'-(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl](L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III, který se popřípadě překrystaluje.
. HCI (I)
Způsob výroby 7V-(l-oxopentyI)-/V-[[2'-(lZf-tetrazol-5-yl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Lvalinu (valsartanu)
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby A-(l-oxopentyl)-A-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l'bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté receptoru angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Valsartan vzorce I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5 399 578) následujícími postupy:
Postup A
- 1 CZ 298685 B6
Syntéza vychází z bromderivátu L-valinu (2), přičemž klíčovým krokem je budování tetrazolového kruhu tributylstannylazidem. V citovaném US patentu je dále popsána varianta tohoto postupu s využitím benzylesteru L-valinu, kdy je benzylová skupina odstraněna katalytickou hydrogenací.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití toxického tributylstannylazidu při budování tetrazolového kruhu a značná náročnost při bezpečnosti provádění stupně z hlediska výbušnosti vznikajícího azidovodíku.
Postup B
\ COOBz
NH,
DMF /-COOBz
HCI, dioxan / ,N=N
-A
O /—COOBz
Postup B vychází z komerčně dostupného 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohoto postupuje skutečnost, že všechny intermediáty kromě sloučeniny 9 jsou olejovité látky, které nelze krystalovat. Výsledný produkt je tak silně znečištěný a nutná opakovaná krystalizace vede k značné ztrátě výtěžku.
Přesná reprodukce postupů podle US 5 399 578 je problematická. Postup B, kde je využívána výše uvedená volná báze, dokumentovaný v příkladu 55, je ve dvou krocích zcela bez navážek a v případě uvedené volné báze (55a) je dokonce odkazováno na analogický příklad 57a, který se dané reakce vůbec netýká. Navíc v tomto příkladu není syntéza dotažena až k valsartanu, ale pouze jeho benzylesteru. Při použití analogického postupu jako v příkladu 55, jsme dosahovali čisto25 ty valsartanu pouhých 85 %, který se musel mnohokrát překrystalovat do požadované čistoty, což má za následek zvýšené množství použitých surovin a také práce, což přináší zvýšené náklady. Metoda je pro průmyslovou výrobu prakticky nepoužitelná.
-2CZ 298685 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[1,1'—bifenyl]—4—yl]methyl]-L-valinu vzorce I, známého pod nechráněným názvem valsartan.
Podstata spočívá v izolaci meziproduktu 7, používaného ve výše uvedeném postupu B, ve formě hydrochloridu ve velmi čisté formě.
Výchozí látka postupu B, bromderivát 6, poskytuje při následné reakci s benzylesterem L-valinu produkt o čistotě pouze okolo 80 %. Použití takového meziproduktu vede posléze k znečištěnému ío valsartanu, který se musí mnohokrát překrystalovat, což má za následek zvýšené ekonomické náklady. Hydrochlorid sloučeniny 7 není snadné syntetizovat, neboť tritylová chránící skupina je labilní v kyselém prostředí a tak jakýkoliv přebytek chlorovodíku - zvláště za zvýšené teploty vede postupně k detritylaci produktu. V našem postupuje hydrochlorid vzorce III
získán okyselením reakční směsi kyselinou chlorovodíkovou po reakci sloučeniny 6 s benzylesterem L-valinu v acetonitrilu a extrakcí hydrochloridu do vhodného rozpouštědla, s výhodou do ethylacetátu. Po promytí extraktu vodou, ve které je hydrochlorid III zcela nerozpustný, je krystalický produkt o čistotě přes 95 % získán postupnou dehydratací extraktu po přidání toluenu nebo přidáním nepolárního rozpouštědla, s výhodou hexanu. Hydrochlorid III lze také získat převedením volné báze do ethylacetátu nebo toluenu a přidáním ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo přidáním chlorovodíku rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v methanolu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu a čistění produktu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V-[(2'-(l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát 40 benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byla směs naředěna ethylacetátem (40 ml), demineralizovanou vodou (20 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po rozdělení vzniklých vrstev se organická fáze promyla vodou (4x5 ml) a po přidání 3 ml toluenu byla odpařena, rozmíchána v ethylacetátu (10 ml) při 40 °C a po přidání 2 ml hexanu vykrystaloval produkt; 4,62 g (72 %).
Teplota tání 107 °C až 111 °C. Byl získán produkt o čistotě nad 90 %.
-3CZ 298685 B6
Příklad 2
A-[(2'-{l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlo5 rid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byl acetonitril odpařen na vakuové odparce, vzniklá směs byla naředěna ethylacetátem (20 ml), promyta vodou (2x5 ml) a zahuštěna na objem 10 ml. Po přidání ekvivalentu koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení na -15 °C vykrystaloval produkt; 4,0 g (62 %). Teplota tání 107 °C až 111 °C. Byl získán produkt o čistotě nad 90 %.
Příklad 3
7V-[(2'-(l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5,29 kg), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,6 g) a ethyldiisopropylamin (4 1) byl refluxován 2 h v acetonitrilu (24 1). Po odpaření acetonitrilu (HPLC volné báze 79,7 %) byla směs naředěna ethylacetátem (24 1), promyta demineralizovanou vodou (2 x 4 1) a po ochlazení na 5 °C byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,83 kg). Po odsátí a vysušení produktu bylo získáno 5,7 kg (84 %) produktu. Teplota tání 107 °C až 111 °C. HPLC (92%).
Příklad 4
7V-[(2'-( 1 -TrifenyImethyl-tetrazol-5-yl)bifeny 1-4-yI)methylj-A-valeryl-(L)-valin benzylester jV-[(2'-( 1 -Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III) (625 g) byl rozmíchán v toluenu (2800 ml) a byl přidán A/A-diisopropylethylamin (490 ml) při teplotě 25 °C. Po 30 min míchání ochlazeno na 4 °C a byl přidáván valerylchlorid (203 g) za chlazení v intervalu 4-10 °C během 1,5 h. Po kontrole TLC přidáno 50 ml vody a míchání ještě 30 min za odstaveného chlazení. Surová směs zfiltrována, sraženina na filtru promyta toluenem (300 ml) a vzniklý roztok promyt vodou (2 x 250 ml). Po sušení síranem hořečnatým (50 g) zfiltrováno a odpařeno za vzniku 800 g tmavě červené olej ovité látky.
Příklad 5
N-(l-Oxopentyl)-/V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (Valsartan)
TV—[(2Z—(1 -TrifenyImethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-/V-valeryl-(L)-valin benzylester (660 g) byl rozpuštěn za varu v methanolu (1400 ml) a směs byla refluxována ještě 8 h. Po provedené detritylaci byl přidán katalyzátor Pd/C (75 g, 3%, 50 % vody) a směs byla hydrogenována (1 atm) 16 h při teplotě 40 °C. Po kontrole na TLC směs zfiltrována a odpařena za vakua. Přidán isopropanol (200 ml), demineralizovaná voda (800 ml) a pH směsi upraveno na 8 přidá50 ním 10% K.OH (1350 ml). Extrahováno toluenem (2 x 750 ml) a po přidání ethylacetátu (1250 ml) vodná fáze okyselena 36% HC1 (200 ml) na pH = 1. Po oddělení organické vrstvy byla vodná fáze ještě jednou extrahována ethylacetátem (600 ml). Spojené organické podíly promyty demineralizovanou vodou (2 x 250 ml) a odpařeny při teplotě lázně 50 °C za azeotropického oddělování vody. Surový produkt rozpuštěn při teplotě 50 °C v ethylacetátu (1200 ml) a do
-4CZ 298685 B6 vzniklého roztoku přikapáván cyklohexan (2500 ml) během 2 h, přičemž látka krystaluje, po ochlazení na 10 °C odsáto a po vysušení při 50 °C za vakua získáno 250 g (67%) valsartanu, HPLC 98,3 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Způsob výroby N-(l-oxopentyl)-V-[[2'-( 177-tetrazol-5-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-A-yl]methyl]-Lvalinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I při němž se z výchozího 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu reakcí s benzylesterem L-valinu získá 7V-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)valin benzylester, který se reakcí s valerylchloridem a odstraněním chránících skupin převede na valsartan, vyznačující se tím, že se A-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7 (7) získaný v prvním stupni, převede kyselinou chlorovodíkovou na A-[(2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III (III) který se popřípadě překrystaluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III připraví okyselením roztoku V-[(2'-( l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin
35 benzylesteru báze v aprotickém rozpouštědle kyselinou chlorovodíkovou nebo chlorovodíkem, za současné extrakce vznikajícího hydrochloridu vzorce III.
-5CZ 298685 B6
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III extrahuje do ethylacetátu a z něho se pak krystaluje.
5 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se volná báze 2V—[(2'—(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru vzorce 7 převede do ethylacetátu nebo toluenu a následně se přidá ekvivalent kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo chlorovodíku rozpuštěného v organickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, a z něho se krystaluje sloučenina vzorce III.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se krystalizace látky III provádí odstraněním vody z roztoku nebo přidáním nepolárního rozpouštědla nebo ochlazením roztoku, popřípadě kombinací uvedených metod.
15
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se použije alifatický nebo alicyklický uhlovodík C5 až C8, popřípadě aromatický uhlovodík C6 až C9, popřípadě C4 až C8 ether.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se
20 použije pentan, hexan, cyklohexan, toluen nebo diethylether.
8. Sloučenina A-[(2'“{l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III
9. Sloučenina podle nároku 8, kde tato sloučenina je v krystalickém stavu.
Konec dokumentu
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| UAA200512025A UA81039C2 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) |
| PL04732927T PL1622882T3 (pl) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Sposób wytwarzania N-(1-oksopentylo)-N-[[2’-(IH-tetrazol-5-ilo)[I,I’-bifenyl]-4-ylo]metylo]-L-waliny (walsartan) |
| CA002525653A CA2525653A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-y1)[1, 1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-l-valine (valsartan) |
| JP2006529564A JP2007500733A (ja) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Ｎ−（１−オキシペンチル）−ｎ−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル］−ｌ−バリン（バルサルタン）の調製の方法 |
| PL04374086A PL374086A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl]methyl]-l-valine (valsartan) |
| DE602004001522T DE602004001522D1 (de) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-(1-OXOPENTYL)-N-ii2'-(1H-TETRAZOL-5-YL)i1,1'-BIPHENYLö-4-YLöMETHYLö-L-VALINE (VALSARTAN) |
| SK5093-2005A SK50932005A3 (sk) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) |
| US10/556,685 US20090192318A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Method of preparation of N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-y1) [1,1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-L-valine (valsartan) |
| EA200401466A EA007323B1 (ru) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) |
| PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN) |
| EP04732927A EP1622882B1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N -(1-OXOPENTYL)- N-¬¬ 2-(1TETRAZOL-5-y1) ¬1,1 -BIPHENYL|-4-y1 METHYL| -L-VALINE (VALSARTAN) |
| AT04732927T ATE495657T1 (de) | 2003-05-15 | 2006-02-08 | Verfahren zur herstellung von n-(1-oxopentyl)-n- ((2'-(1h-tetrazol-5-yl)(1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl)-l-valine (valsartan) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031360A3 CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| CZ298685B6 true CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
Family
ID=33438213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090192318A1 (cs) |
| EP (1) | EP1622882B1 (cs) |
| JP (1) | JP2007500733A (cs) |
| AT (1) | ATE495657T1 (cs) |
| CA (1) | CA2525653A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298685B6 (cs) |
| DE (1) | DE602004001522D1 (cs) |
| EA (1) | EA007323B1 (cs) |
| PL (2) | PL374086A1 (cs) |
| SK (1) | SK50932005A3 (cs) |
| UA (1) | UA81039C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004101534A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
| EP1661891A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-05-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the synthesis of valsartan |
| EP2057132A2 (en) * | 2006-07-03 | 2009-05-13 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| KR20100021433A (ko) * | 2007-05-07 | 2010-02-24 | 시플라 리미티드 | 발사르탄의 제조방법 |
| JPWO2011061996A1 (ja) | 2009-11-17 | 2013-04-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビフェニル誘導体の製法 |
| WO2012002189A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
| SG187007A1 (en) * | 2010-08-03 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Highly crystalline valsartan |
| WO2013072924A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-05-23 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
-
2003
- 2003-05-15 CZ CZ20031360A patent/CZ298685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-14 SK SK5093-2005A patent/SK50932005A3/sk unknown
- 2004-05-14 EA EA200401466A patent/EA007323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 PL PL04374086A patent/PL374086A1/xx unknown
- 2004-05-14 EP EP04732927A patent/EP1622882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 PL PL04732927T patent/PL1622882T3/pl unknown
- 2004-05-14 DE DE602004001522T patent/DE602004001522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 US US10/556,685 patent/US20090192318A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 CA CA002525653A patent/CA2525653A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 UA UAA200512025A patent/UA81039C2/uk unknown
- 2004-05-14 JP JP2006529564A patent/JP2007500733A/ja active Pending
- 2004-05-14 WO PCT/CZ2004/000029 patent/WO2004101534A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-02-08 AT AT04732927T patent/ATE495657T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007323B1 (ru) | 2006-08-25 |
| EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| JP2007500733A (ja) | 2007-01-18 |
| PL1622882T3 (pl) | 2006-12-29 |
| EP1622882A1 (en) | 2006-02-08 |
| CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| ATE495657T1 (de) | 2006-07-15 |
| EP1622882B1 (en) | 2006-07-12 |
| PL374086A1 (en) | 2005-09-19 |
| UA81039C2 (en) | 2007-11-26 |
| DE602004001522D1 (de) | 2006-08-24 |
| SK50932005A3 (sk) | 2006-01-05 |
| WO2004101534A1 (en) | 2004-11-25 |
| CA2525653A1 (en) | 2004-11-25 |
| US20090192318A1 (en) | 2009-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1714963A1 (en) | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates | |
| US20090286990A1 (en) | Process for preparing irbesartan | |
| CZ298685B6 (cs) | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) | |
| JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法 | |
| US20060287537A1 (en) | Method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| EP1853591B1 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| US7880015B2 (en) | Process for the preparation of angiotensin II antagonist | |
| EP2167477B1 (en) | Process for preparing pure valsartan | |
| AU2008247136B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| WO2004111018A1 (en) | A novel process for preparation of valsartan | |
| Van Chien et al. | Synthesis of Valsartan as drug for the treatment of hypertension | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| WO2006134078A1 (en) | Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof | |
| KR101163864B1 (ko) | 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| CZ298471B6 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| JP2009512661A (ja) | 医薬活性化合物を得るのに有用なバリン誘導体を得る方法 | |
| KR100995755B1 (ko) | 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법 | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| KR20120048894A (ko) | 발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 발사르탄 제조 방법 | |
| KR20110083892A (ko) | 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030515 |