DE69034103T2 - Imidazoalkensäure - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolylalkensäuren, bei denen es sich um Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors handelt und die für die Regulierung des Bluthochdrucks, der durch Angiotensin II hervorgerufen oder verschlimmert wird, sowie für die Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom geeignet sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als Antagonisten des Angiotensin II, als antihypertensive Mittel und als Mittel zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Klasse der blutdruckerhöhenden Peptidhormone, die als Angiotensin bekannt ist, ist für die vasopressorische Wirkung verantwortlich, die mit der Ätiologie des Bluthochdruck beim Menschen in Verbindung gebracht wird. Eine unpassende Wirksamkeit des Renin-Angiotensin-Systems scheint ein Schlüsselelement bei essentiellem Hochdruck, Stauungsherzinsuffizienz und einigen Formen von Nierenerkrankungen zu sein. Zusätzlich zu einer direkten Wirkung auf die Arterien und Arteriolen übt Angiotensin II (AII), bei dem es sich um einen der wirksamsten, bekannten endogenen Vasokonstriktoren handelt, eine Stimulierung der Aldosteronausschüttung aus der Nebennierenrinde aus. Daher spielt das Renin-Angiotensin-System aufgrund seiner Beteiligung bei der Kontrolle der Natriumbehandlung in der Niere eine wichtige Rolle bei der cardiovaskulären Hämostase.
  • Die Unterbrechung des Renin-Angiotensin-Systems mit Inhibitoren des umwandelnden Enzyms, wie Captopril, hat sich für die Behandlung von Hochdruck und Stauungsherzinsuffizienz als klinisch geeignet erwiesen (Abrams, W. B., et al. (1984) Federation Proc., 43, 1314). Das direkteste Vorgehen zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wäre die Blockade der Wirkung von AII am Rezeptor. Die zwingende Offenkundigkeit legt nahe, dass AII auch zur Vasokonstriktion der Nieren und der Natriumretention beiträgt, die für eine Reihe von Erkrankungen, wie Herzinsuffizienz, Zirrhose und Schwangerschaftskomplikationen charakteristisch sind (Hollenberg, N. K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, 5176). Zusätzlich legen neuere Tieruntersuchungen nahe, dass die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beim Aufhalten oder bei der Verzögerung des Fortschreitens von chronischem Nierenversagen förderlich ist (Anderson, S. et al., (1985), J. Clin. Invest., 76, 612). Ebenso beansprucht eine Patentanmeldung jüngeren Datums (Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 87/01, 653), dass AII-Antagonisten als Mittel für die Verminderung und Kontrolle von erhöhtem Augeninnendruck, insbesondere Glaukom, in Säugern geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen, blockieren und wirken der Wirkung des Hormons AII entgegen und sind daher bei der Regulierung und Einschränkung des durch Angiotensin verursachten Hochdrucks, Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und anderer Erkrankungen, die den Wirkungen von AII zugeschrieben werden, geeignet. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen an Säuger verabreicht werden, wird der aufgrund von AII erhöhte Blutdruck verringert und andere Erscheinungen, die auf der AII-Wirkung beruhen, werden möglichst gering gehalten und kontrolliert. Es wird auch angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine diuretische Wirksamkeit aufweisen.
  • Das Erkennen der Bedeutung des Blockieren und Hemmens der Wirkungen von AII hat andere Anstrengungen angeregt, Antagonisten von AII zu synthestisieren. Die folgenden Dokumente haben Imidazolderivate offenbart, von denen beschrieben wird, dass sie eine Wirksamkeit bei der Blockierung von AII besitzen und dass sie als Hypotensiva geeignet sind.
  • Furukawa, et al., US-Patent 4,340,598 offenbart Imidazol-5-yl-essigsäuren und Imidazol-5-yl-propionsäuren. Spezifisch schließen die Autoren 1-Benzyl-2-n-butyl-5-chlorimidazol-4-essigsäure und 1-Benzyl-2-phenyl-5-chlorimidazol-4-propionsäure ein.
  • Furukawa, et al., US-Patent 4,355,040 offenbart substituierte Imidazol-5-essigsäurederivate. Eine spezifisch offenbarte Verbindung ist 1-(2-Chlorbenzyl)-2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-essigsäure.
  • Carini et al. offenbart in EP 253,310 bestimmte Imidazolylpropensäuren. Zwei in diesem Patent beschriebene Zwischenverbindungen sind Ethyl-3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propenoat und Ethyl-3-[2-butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]-propenoat.
  • Ebenso offenbart Wareing in PCT/EP86/00297 als Zwischenverbindungen bestimmte Imidazolylpropenoatverbindungen. Auf Seite 62 bedeutet die Formel (CX) Ethyl-3-[1-(4-fluor-phenyl)-4-isopropyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-2-propenoat.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft den Blocker der Angiotensin-II-Rezeptoren, die durch die folgende Formel (n wiedergegeben werden:
    Figure 00030001
    in der
    R1 einen Phenylrest darstellt, der unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Chloratom, Fluoratom, einer Trifluomethyl-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppe, einem Sulfamido-, Carboxy-, Carbo-C1-C4-alkoxy-, Carbamoyl-, Cyano- oder Tetrazol-5-ylrest;
    X eine Einfachbindung bedeutet;
    R2 einen C2-C8-Alkylrest darstellt;
    R3 ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 ein Wasserstoffatom darstellt,
    R5 einen Thienylmethylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist und
    R6 eine -COOH-Gruppe darstellt;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die E-Isomeren (trans-Stereochemie der R6- und der Imidazolgruppe) sind im Allgemeinen wirksamer und werden somit gegenüber den Z-Isomeren (cis) bevorzugt.
  • Wie hier verwendet, bedeuten die Bezeichnungen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylreste Kohlenstoffketten, die verzweigt oder unverzweigt sind und eine Kettenlänge haben, die durch das der Bezeichnung Vorangestellte bestimmt wird.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1 H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-(2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-cyanophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methoxy-2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-2-chlorphenyl)methyl}-1 H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-3-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Hexyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure;
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carbomethoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; und
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)-methyl-2-propensäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) umfassen.
  • Ebenso sind in der vorliegenden Erfindung Verfahren eingeschlossen, den Angiotensin-II-Rezeptoren entgegenzuwirken, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Verfahren zur Erzeugung einer antihypertensiven Wirksamkeit und Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen durch die Verabreichung dieser Verbindung sind ebenfalls in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, die hier beschrieben und durch die Beispiele veranschaulicht werden. Reagenzien, Schutzgruppen und Funktionalitäten am Imidazol oder anderen Fragmenten des Moleküls müssen mit den vorgeschlagenen chemischen Umformungen vereinbar sein. Stufen in der Synthese müssen mit den funktionellen Gruppen und den Schutzgruppen am Imidazol und anderen Teilen des Moleküls verträglich sein.
  • Die Ausgangsmaterialien, 2-R2X-Imidazole, sind im Fachgebiet bekannt (J. Org. Chem. 45: 4038, 1980) oder werden nach bekannten Verfahren synthetisiert. Zum Beispiel wird Imidazol in 2-n-Butylimidazol überführt, indem Imidazol mit Triethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wird, wobei 1-Diethoxyorthoamidimidazol erhalten wird, das dann mit n-Butyllithium behandelt wird, wobei das 2-Lithiumderivat des Orthoamids erhalten und mit n-Butyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), alkyliert wird.
  • Das folgende Verfahren ist für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geeignet, inbesondere wenn R1 eine 2-Chlorphenylgruppe, R2 eine n-Butylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom darstellt, R5 wie in Formel (I) beschrieben ist und R6 COOH darstellt.
  • Der 1-R1-CH2-Rest wird mit dem 2-R2X-Imidazol nach bekannten Verfahren verknüpft, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem R1-CH2-Halogenid, -Mesylat oder -Acetat, wie 2-Chlorbenzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie Natriumalkylat, Kalium- oder Natriumcarbonat, oder einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, bei einer Reaktionstemperatur von 25°C bis 100°C, vorzugsweise 50°C. Das erhaltene 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol wird an der Position 5 hydroxymethyliert, zum Beispiel durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Essigsäure, wobei die 1-R1-CH2-2-R2X-5-Hydroxymethylimidazolzwischenverbindungen bereitgestellt werden.
  • Alternativ werden die 1-R1-CH2-2-R2X-5-Hydroxymethylimidazolzwischenverbindungen hergestellt, indem ein Imidoether, R2-C(=NH)-O-Alkyl, wie Valeramidinmethylether, mit Dihydroxyaceton in flüssigem Ammoniak unter Druck umgesetzt wird, wobei 2-R2-5-Hydroxymethylimidazol erhalten wird. Diese Zwischenverbindung wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei 1-Acetyl-5-acetoxymethyl-2-R2-imidazol erhalten wird. Die Diacetatzwischenverbindung wird N-alkyliert, zum Beispiel unter Verwendung von 2-Chlorbenzyltriflat, und das erhaltene 1-R1-CH2-2-R2-5-Acetoxymethylimidazol wird mit wässriger Base, wie 10%iger Natriumhydroxidlösung, behandelt, wobei die 1-R1-CH2-2-R2-5-Hydroxymethylimidazolzwischenverbindung erhalten wird.
  • Alternativ werden die 2-R1S-Imidazolverbindungen nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Benzylamine, die mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyrest, CN-, NO2-, CF3-Gruppe, CO2C1-6-Alkyl-, SC1-4-Alkyl- oder SO2C1-4-Alkylrest, substituiert sind, mit einem C1-6-Alkylchloracetat, zum Beispiel Methylchloracetat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, alkyliert. Die erhaltenen Alkylaminoalkylesterverbindungen werden mit Ameisensäure in Gegenwart eines geeignetem Lösungsmittels, wie Xylol, N-formyliert, gefolgt von der C-Formylierung des alpha-Kohlenstoffatoms sowohl an der Aminogruppe als auch an der Estergruppe. Die Umsetzung dieser Zwischenverbindung mit saurem Thiocyanat, vorzugsweise Kaliumthiocyanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem C1-4-Alkylalkohol, liefert 1-RCH2-2-Mercapto-5-alkanoatesterimidazolverbindungen. Die freie Thiogruppe des Esterimidazols wird mit einer Halogen-R10-Verbindung, wobei R10 einen C2-10-Alkyl-, C3-10-Alkenyl-, C3-10-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten (CH2)0-8Ph-Rest darstellt, vorzugsweise Propylbromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, in einem passenden Lösungsmittel, wie Ethylacetat, umgesetzt. Der Ester wird zu der Hydroxymethylimidazolzwischenverbindung durch Reduktion mit einem geeigneten Reagenz, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem passenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78°C bis 25°C, vorzugsweise niedriger als –10°C, reduziert.
  • Die Hydroxymethylgruppe der zuvor hergestellten Zwischenverbindung wird durch die Behandlung mit einem geeigneten Reagenz, wie wasserfreiem Chromsäure-Silicagel in Tetrahydrofuran oder vorzugsweise mit aktiviertem Mangandioxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 25°C bis 140°C, vorzugsweise bei 25°C, zu einem Aldehyd oxidiert. Die 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem passenden Phosphonat, wie denjenigen, die in der Tabelle I (Beispiele 2–5) aufgelistet sind, umgesetzt. Die Phosphonate werden hergestellt, zum Beispiel aus Trialkylphosphonoacetaten durch Alkylierung mit einem passenden Halogenid, Mesylat oder Acetat in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 25°C bis 110°C, vorzugsweise bei 55°C, um zum Beispiel die in Tabelle I aufgeführten Phosphonate bereitzustellen. Die Umsetzung der Imidazol-5-carboxaldehyde mit den Phosphonaten wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Metallalkoholat, Lithiumhydrid oder vorzugsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 10°C bis 50°C, vorzugsweise bei 25°C, ausgeführt, wobei ein variables Gemisch aus trans- und cis-, z. B. (E)- und (Z)-, 1-R1-CH2-2-R2X-5-CH=C(R5)-(COO-Alkyl)-imidazolen erhalten wird. Diese Isomeren werden ohne weiteres durch Chromatografie über Silicagel in geeigneten Lösungsmittelsystemen, vorzugsweise Hexan-in-Ethylacetat-Gemischen, getrennt. Die Ester werden unter Verwendung von Basen, wie Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel wässrigen Alkoholen oder Diglyme, zu den Säuren 1-R1-CH2-2-R2X-5-CH=C(RS)-(COOH)-Imidazolen hydrolysiert. Die trans- oder cis-Strukturen der Säuren werden ohne weiteres durch NMR über das NOE-Protokoll bestimmt, ebenso wie durch die biologische Wirksamkeiten, da im Allgemeinen die trans- (E) Isomere der Säure die wirksameren Isomere sind.
  • Alternativ werden die 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol-5-carboxaldehyde nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Ausgehend von 2-R2X-Imidazol-4-carboxaldehyden werden diese mit einem N-alkylierenden, eine Schutzgruppe einführenden Mittel, wie Chlormethylpivalat (POM-Cl), in Gegenwart einer Base, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 20°C bis 50°C, vorzugsweise bei 25°C, umgesetzt, wobei eine N-Alkylierung (z. B. Bildung des POM-Derivats) an dem am wenigsten gehinderten Stickstoffatom des Imidazolkerns erhalten wird. Die 1-R1-CH2-Gruppe wird mit dem Imidazol durch N-Alkylierung des vorstehend hergestellten Aldehyds mit einer Halogenmethylbenzolverbindung, wie Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat, bei einer Temperatur von 80°C bis 125°C, vorzugsweise bei 100°C, verknüpft. Die Schutzgruppe an dem 3-Stickstoffatom des Imidazolrings wird durch basische Hydrolyse entfernt, zum Beispiel unter Verwendung eines zweiphasigen Gemisches aus Ethylacetat und wässriger Natriumcarbonatlösung, wobei 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol-5-carboxaldehyd-verbindungen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (I) können aus diesen 5-Carboxaldehydverbindungen durch die vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen R6 COOH darstellt, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Formel (I) beschrieben sind, werden auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Die 2-R2X-Imidazolausgangsmaterialien werden mit Trimethylsilylethoxymethyl(SEM)chlorid umgesetzt, wobei 1-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-2-R2-imidazol erhalten wird. Die Umsetzung wird zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ausgeführt. Die 5-Tributylzinnderivate werden durch Lithiierung mit zum Beispiel Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, gefolgt von der Behandlung des Lithiumimidazolderivats mit einem Tributylzinnhalogenid, vorzugsweise Tri-N-butylzinnchlorid, bei –10°C bis 35°C, vorzugsweise bei 25°C, hergestellt. Das 1-SEM-2-R2-5-tributylzinnimidazol wird mit einem α,β-ungesättigten Säureester, der an der β-Position eine Abgangsgruppe trägt, wie ein Halogenid oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, zum Beispiel BrCR4=C(R5)(COOAlkyl), in Gegenwart eines Phosphinliganden, wie Bis(diphenylphosphino)propan oder Triphenylphosphin und einer Palladium-(II)-verbindung oder vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), mit oder ohne eine Base, wie Tributylamin, bei einer Temperatur von 50°C bis 150°C, vorzugsweise bei 120°C, gekuppelt. Durch dieses Verfahren werden sowohl die isomeren (E)- als auch die (Z)-Olefine hergestellt, und die isomeren Ester werden ohne weiteres durch Chromatografie über Silicagel getrennt. Die 1-SEM-Gruppe aus den (E)- und (Z)-Isomeren wird mit Säure, zum Beispiel wässriger Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hydrolysiert, und die 1-unsubstituierten Imidazolderivate werden mit Di-t-butyldicarbonat in die 1-t-Butoxycarbonyl (t-BOC)-imidazolderivate überführt (Hoppe-Seylers's Z. Physiol. Chem., (1976), 357, 1651). Die t-BOC-Ester werden alkyliert und hydrolysiert, mit zum Beispiel 2-Chlorbenzyl-O-triflat in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, wobei die 1-(2-Chlorphenyl)methylimidazolderivate (Ester) erhalten werden. Die (E)- und (Z)-Isomere werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zu den (E)- und (Z)-Säuren hydrolysiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten 1-R1-CH2-2-R2X-5-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einer substituierten Halbsäure, einem Halbesterderivat eines Malonats, wie Ethyl-2-carboxy-3-(2-thienyl)propionat, in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem geeignetem Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C, vorzugsweise 100°C, umgesetzt. Die erhaltenen 1-R1-CH2-2-R2X-5-CH=C(RS)COO-Alkylimidazole werden wie vorstehend beschrieben durch alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Säureverbindungen der Formel (I) hydrolysiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 H darstellt, werden wie folgt hergestellt. Die 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit dem Lithiumderivat eines substituierten Ethyl- oder Methylesters behandelt. Die Lithiumderivate werden durch die Umsetzung von Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit einem Säureester, wie ROOC-CH2-Y-(2-thienyl) hergestellt, wobei bei –78°C bis –10°C, vorzugsweise –78°C, die α-Lithiumderivate erzeugt werden, die dann mit dem Imidazol-carboxaldehyd behandelt werden. Die dazwischen auftretende β-Hydroxygruppe des Imidazolesters wird in ein Mesylat oder ein Acetat überführt, und das Mesylat, oder vorzugsweise das Acetat, wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit ein oder zwei Äquivalenten 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en auf 50°C bis 110°C, vorzugsweise 80°C erhitzt, wobei Esterverbindungen der Formel (I), wie 3-(Imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäureester, erhalten werden. Das (E)-Isomere ist das überwiegende Olefinisomere. Die Säuren werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus den Estern hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen 2-Chlorphenylrest, R2 einen n-Butylrest, R3 H, R4 H, R5 einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest, wie er in Formel (I) beschrieben ist, und R6 COOH darstellt, können hergestellt werden, indem 1-R1-CH2-2-R2X-Imidazol-5-carboxaldehyde mit einer passenden substituierten, heterocyclischen Essigsäure und mit Essigsäureanhydrid und Kaliumcarbonat auf 50 bis 180°C, vorzugsweise auf 140°C erhitzt werden, um die ungesättigten Säuren der Formel (I), wie 3-[2-n-Butyl-1-(2- chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-R5-2-propensäure bereitzustellen. Die trans-Olefinsäure ist das Hauptprodukt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen der R1-Substituent durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), in denen der R1-Rest durch einen C1-C4-Alkoxyrest substituiert ist, unter Verwendung eines Etherspaltungsmittels, wie Bortribromid oder Bromwasserstoffsäure erzeugt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen der R1-Substituent durch eine Carboxygruppe substituiert ist, werden aus Verbindung der Formel (I), in denen der R1-Rest durch einen CO2C1-C4-Alkylrest substituiert ist, erzeugt, indem eine basische Hydrolyse oder Ethanol oder eine saure Hydrolyse, wie eine wässrige Chlorwasserstoffsäure, verwendet wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen der R1-Substituent durch einen Tetrazol-5-yl-rest substituiert ist, werden aus den entsprechenden Carboxyverbindungen hergestellt. Zum Beispiel Säureverbindungen der Formel (I) werden mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, umgesetzt, um die entsprechenden Säurehalogenidverbindungen zu erhalten. Die Säurehalogenide werden dann in einer Umsetzung mit konzentriertem Ammoniak in die primären Amidverbindungen überführt. Anschließende Dehydratisierung der Amide mit Oxalylchlorid/Dimethylformamid in Acetonitril/Dimethylformamid ergibt die Nitrilverbindungen, die unmittelbare Vorstufen für Tetrazolverbindungen der Formel (I) sind. Die Tetrazolbildung wird ausgeführt, indem die Nitrile mit Azid, vorzugsweise Aluminiumazid, das in situ durch die Umsetzung von Natriumazid mit Aluminiumchlorid hergestellt wird, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, umgesetzt werden. Die Verbindung der Formel (I), in den R6 CO2H darstellt, werden aus diesen Tetrazolesterverbindungen der Formel (I) durch basische Hydrolyse, wie sie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) werden mit passenden organischen oder anorganischen Säuren nach im Fachgebiet bekannten Verfahren gebildet. Zum Beispiel wird die Base mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, umgesetzt, unter Isolierung des Salzes durch Entfernen des Lösungsmittels, oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wenn die Säure darin löslich ist, wie Ethylether oder Chloroform unter direkter Abtrennung des gewünschten Salzes oder Isolierung durch Entfernen des Lösungsmittels. Typische Beispiele für geeignete Säuren sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I), in denen R8 H bedeutet, werden nach bekannten Verfahren aus organischen oder anorganischen Basen hergestellt, einschließlich nicht toxischer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie Calcium-, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, und nicht toxischer organischer Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Piperazin und (Trihydroxymethyl)methylamin.
  • Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) als Angiotensin-II-Antagonist wird durch in vitro- und in vivo-Verfahren bewertet. Die in vitro-Wirkung als Antagonist wird durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, mit 125I-Angiotensin II um die Bindung an vaskuläre Angiotensin II-Rezeptoren zu konkurieren, sowie durch ihre Fähigkeit, der kontraktilen Reaktion auf Angiotensin II in der isolierten Rattenaorta entgegenzuwirken. Die in vivo-Wirkung wird durch die Wirksamkeit der Verbindung bewertet, die blutdruckerhöhende Reaktion auf exogenes Angiotensin II in Ratten, die bei Bewußtsein sind, zu hemmen und den Blutdruck in einem Rattenmodell für Renin abhängigen Hochdruck zu erniedrigen.
  • Bindungsuntersuchung
  • Der Radioligandenbindungstest ist eine Modifizierung eines kürzlich ausführlich beschriebenen Verfahrens (Gunther et al., Circ. Res. 47: 278, 1980). Eine spezielle Fraktion aus mesenterischen Rattenarterien wird in Trispuffer mit 80 pM 125I-Angiotensin II mit oder ohne Angiotensin-II-Antagonisten 1 Stunde bei 25°C inkubiert. Die Inkubierung wird durch schnelles Filtrieren beendet und das an den Rezeptor gebundene 125I-Angiotensin II, das an dem Filter haftet wird mit einem Gammazähler quantitativ erfasst. Die Wirkungsstärke von Angiotensin-II-Antagonisten wird als IC50-Wert ausgedrückt, wobei es sich um die Konzentration des Antagonisten handelt, die benötigt wird, um 50% des gesamten spezifisch gebundenen Angiotensin II zu verdrängen. Beispielhaft für den IC50-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen (E-Isomere) ist etwa 0,1 nM bis etwa 100 μM.
  • Aorta
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, der durch Angiotensin II hervorgerufenen Vasokonstriktion entgegenzuwirken, wird an der Kaninchenaorta untersucht. Ringsegmente werden aus der Kaninchenthoraxaorta herausgeschnitten und in einem Organbad, das physiologische Salzlösung enthält, suspendiert. Die Ringsegmente werden über Metallhaltedrähte eingespannt und an einem Kraftänderungsmesswandler, der mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden ist, befestigt. Die kumulativen Konzentration-Reaktionskurven auf Angiotensin II werden in Abwesenheit des Antagonisten oder nach einer 30 minütigen Inkubation mit dem Antagonisten aufgenommen. Die Dissoziationskonstanten des Antagonisten (KB) werden über das Dosisverhältnisverfahren unter Verwendung der durchschnittlichen wirksamen Konzentrationen berechnet. Beispielhaft für den KB-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen (E-Isomere) ist etwa 0,1 nM bis etwa 30 μM.
  • Hemmung der blutdruckerhöhenden Reaktion auf Angiotensin II in Ratten bei Bewußtsein Die Ratten werden mit femoral arteriellen und venösen Verweilkathedern und einer Magensonde präpariert (Gellai et al., Kidney Int. 15: 419, 1979). Zwei bis drei Tage nach der Operation werden die Ratten in eine Rückhaltevorrichtung gebracht und aus dem arteriellen Katheder wird mit einem Druckmesswandler der Blutdruck kontinuierlich überwacht und auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Änderung beim mittleren arteriellen Druck als Reaktion auf intravenöse Injektionen von 250 mg/kg Angiotensin II wird zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindung in Dosen von 0,1 bis 300 mg/kg verglichen. Die Dosis, die benötigt wird, um eine 50%ige Hemmung der Kontrollreaktion auf Angiotensin II (IC50) zu erzeugen, wird verwendet, um die Wirkungsstärke der Verbindungen abzuschätzen. Der IC50-Wert von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure beträgt 3,60 mg/kg i. v. und 44,00 mg/kg oral.
  • Antihypertensive Wirksamkeit
  • Die antihypertensive Wirksamkeit der Verbindungen wird über ihre Fähigkeit gemessen, den durchschnittlichen arteriellen Druck in Ratten bei Bewußtsein, bei denen durch Abbinden der linken Nierenarterie ein Renin abhängiger Hochdruck erzeugt wurde, zu verringern (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208: 310, 1979). Die Ratten mit abgebundener Nierenarterie werden wie vorstehend beschrieben mit Verweilkathedern präpariert. Sieben bis acht Tage nach dem Abbinden der Nierenarterie, dem Zeitpunkt an dem die Reninspiegel im Plasma am höchsten sind, werden die Ratten bei Bewußtsein in Rückhaltevorrichtungen gebracht und der mittlere arterielle Druck wird vor und nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindung kontinuierlich aufgezeichnet. Die Dosis der Verbindung, die benötigt wird, um den mittleren arteriellen Druck um 30 mm Hg zu verringern (IC50) wird als eine Abschätzung der Wirksamkeit verwendet. Der IC50-Wert von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure beträgt 1,80 mg/kg i. v. und 8,0 mg/kg oral.
  • Die den Augeninnendruck verringernden Wirkungen, die dieser Erfindung zugeschrieben werden, können nach dem von Watkins, et al. J. Ocular Pharmacol., 1 (2): 161–168 (1985) beschriebenen Verfahren gemessen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in leicht handhabbare Dosierungsformen eingebaut, wie in injizierbare Zubereitungen oder für oral wirksame Verbindungen, Kapseln oder Tabletten. Es werden feste oder flüssige pharmazeutische Träger angewendet. Zu den festen Trägern gehören Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Zu flüssigen Trägern gehören Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser. Gleichzeitig kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Material für eine verlängerte Ausschüttung enthalten, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, alleine oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers variiert über einen breiten Bereich, wird jedoch vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosiseinheit betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, Elixirs, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen, injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
  • Für die topische ophthalmologische Verabreichung umfassen die angepassten Arzneimittel Lösungen, Suspensionen, Salben oder feste Einlagen. Typische pharmazeutisch verträgliche Träger sind zum Beispiel Wasser, Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedere Alkanole, oder pflanzliche Öle sowie in Wasser lösliche ophthalmologisch verträgliche nicht toxische Polymere, zum Beispiel Cellulosederivate, wie Methylcellulose. Das Arzneimittel kann auch nicht toxische Hilfssubstanzen enthalten, wie Emulgier-, Konservierungs-, Benetzungs- und Eindickungsmittel, wie zum Beispiel Polyethylenglykole, antibakterielle Komponenten, wie quartäre Ammoniumverbindungen, Pufferbestandteile, wie Alkalimetallchloride, Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit und andere herkömmliche Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat.
  • Zusätzlich können geeignete ophthalmologische Träger als Trägermedien für den vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich herkömmlicher Phosphatpuffer-Trägersysteme.
  • Das Arzneimittel kann ebenso in der Form einer festen Einlage vorliegen. Zum Beispiel kann ein in Wasser lösliches Polymer als der Träger für das Medikament verwendet werden. Feste, in Wasser unlösliche Einlagen, wie diejenigen, die aus Ethylenvinylacetatcopolymer hergestellt werden, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die Arzneimittel werden hergestellt, indem herkömmlichen Techniken eines pharmazeutischen Chemikers gefolgt wird, was Mischen, Granulieren und Kompression, falls notwendig, für Tablettenformen, oder Mischen, Füllen und Lösen der Bestandteile, wie es passend ist, einschließt, wobei die gewünschten oralen, parenteralen oder topischen Produkte erhalten werden.
  • Bei den Dosen der Verbindungen der Formel (I) in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, wie sie vorstehend beschrieben wurde, handelt es sich um eine wirkungsvolle, nicht toxische Menge, die aus einem Bereich von 0,01–200 mg/kg Wirkstoff, vorzugsweise 1–100 mg/kg ausgewählt ist. Die ausgewählte Dosis wird einem menschlichen Patienten, der einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonismus benötigt, 1–6 mal täglich oral, rektal, topisch, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Orale Dosierungseinheiten für die Verabreichung an Menschen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg Wirkstoff. Vorzugsweise werden für die parenterale Verabreichung niedrigere Dosierungen verwendet. Orale Verabreichung in höherer Dosierung kann jedoch ebenfalls verwendet werden, wenn sie sicher ist und der Wirkstoff in einer Menge vorhanden ist, die aus 0,0001 bis 0,1 (w/v %), vorzugsweise 0,0001 bis 0,01 ausgewählt ist. Als eine topische Dosierungseinheitsform, wird eine Menge des Wirkstoffs zwischen 50 ng und 0,05 mg, vorzugsweise 50 ng bis 5 μg auf das menschliche Auge angewendet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren der Antagonisierung der Angiotensin-II-Rezeptoren in Säugern, einschließlich Menschen, umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), an einen Patienten, der einen solchen Antagonismus benötigt. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzeugung einer antihypertensiven Wirkung und das Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der eine wirksame Menge zur Erzeugung der Wirkung benötigt.
  • Mögliche Äquivalente der Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, die andererseits denjenigen entsprechen, denen Substituenten an irgendeiner der unsubstituierten Positionen der Formel (I) zugefügt wurden, mit der Maßgabe diese Verbindungen den pharmazeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I) besitzen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimitteln. Die Beispiele sollen den Umfang der Endung, wie er vorstehend beschrieben und nachstehend beansprucht wird, nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • (i) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol
  • Imidazol wurde durch das Verfahren von Curtis und Brown, J. Org. Chem. (1980), 45, 20 in das 1-Diethoxyorthoamidderivat überführt. Imidazol (12,8 g, 0,19 mol) und 118,4 g (0,8 mol) Triethylorthoformiat wurden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, wobei 20,6 g (61%) 1-Diethoxyorthoamidimidazol, Sdp. 65–70°C (0,1 mm) erhalten wurden. Dieses Produkt (24,0 g, 0,14 mol) wurde in trocknem Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst, auf –40°C abgekühlt und dazu wurde bei –40°C bis –35°C n-Butyllithium (0,14 mol, 56,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde bei –40°C n-Butyliodid (31,1 g, 0,169 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und 0,3 N Chlorwasserstoffsäure verteilt und die organische Schicht wurde wiederholt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Kugelrohr-Flashdestillation lieferte 14,8 g (85%) 2-n-Butylimidazol.
  • 2-n-Butylimidazol (9,7 g, 0,078 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus Natriummethanolat (aus Natriumhydrid (2,31 g, 0,0934 mol) in Methanol (250 ml)) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft, und das Natriumsalz wurde in trocknem Dimethylformamid (150 ml) aufgenommen und dazu wurde 2-Chlorbenzylbromid (16,3 g, 0,079 mol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 17 Stunden auf 50°C erhitzt, in Eiswasser gegossen und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet, und konzentriert, wobei 18,5 g Rohprodukt erhalten wurden, das über Silicagel mit 2 : 1 Ethylacetat/Hexan chromatografiert wurde, wobei 11,9 g (61%) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol als ein Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatografie auf Silicagel mit 4 : 1 Ethylacetat/Hexan ergab einen Rf-Wert von 0,59.
  • (ii) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Verfahren 1
  • Ein Gemisch aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), 37%igem Formaldehyd (500 ml), Natriumacetat (80 g) und Essigsäure (60 ml) wurde unter Argon 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit 500 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt (117 g) wurde über 600 g Silicagel mit einem Gradienten aus Ethylacetat bis zu 10% Methanol in Ethylacetat einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 8,3 g des Ausgangsmaterials, 24,5 g eines Gemischs aus Ausgangsmaterial und Produkt und 44 g (41%) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol erhalten wurden, Schmp. 86–88°C (aus Ethylacetat). Weitere Elution lieferte das Bis-(4,5-hydroxymethyl)-derivat, Schmp. 138–140°C (aus Ethylacetat).
  • Verfahren 2
  • Ein Gemisch aus Valeramidinmethylether-Hydrochlorid (250 g, 1,66 mol) und in flüssigem Ammoniak gelöstes Dihydroxyaceton (150 g, 0,83 mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem Druckkessel stehengelassen und dann 4 Stunden bei 375 psi auf 65°C erhitzt. Man ließ den Ammoniak abdampfen und der Rückstand wurde in Methanol (3 l) gelöst. Der erhaltene Schlamm wurde mit zugegebenem Acetonitril (1 l) unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde, während sie noch heiß war, von dem festen Ammoniumchlorid abdekantiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, dann wurden die vereinigten Acetonitrilextrakte mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das dunkle Öl 2-n-Butyl-5-hydroxymethylimidazol (253 g, 1,63 mol, 98%) erhalten wurde.
  • Dieser rohe Alkohol (253 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (400 ml) bei –15°C behandelt, konnte sich dann unter Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde dann weitere 19 Stunden gerührt. Das Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 323 g (83%) 1-Acetyl-4-acetoxymethyl-2-n-butylimidazol erhalten wurden.
  • Dieses Diacetat wurde nach dem folgenden Verfahren N-alkyliert. Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid (120 ml, 0,71 mol) in Methylenchlorid (200 ml) bei –78°C unter Argon wurde innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten eine Lösung aus Diisopropylethylamin (128 ml, 0,73 mol) und 2-Chlorbenzylalkohol (104 g, 0,72 mol) in Methylenchlorid (350 ml) gegeben. Nach weiterem 20minütigem Rühren bei –78°C wurde diese Lösung dann über einen Zeitraum von 20 Minuten mit 1-Acetyl-4-acetoxymethyl-2-n-butylimidazol (146 g, 0,61 mol), das in Methylenchlorid (300 ml) gelöst war, behandelt. Das Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und die Lösungsmittel wurden verdampft. Das verbliebene 2-n-Butyl-5-acetoxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol wurde ohne weitere Reinigung für die Hydrolyse der Acetatgruppe verwendet.
  • Eine Lösung von 2-n-Butyl-5-acetoxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol (250 g) in Methanol (200 ml) wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung (700 ml) behandelt und das Gemisch wurde 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Methylenchlorid zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, gekühlt und angeimpft, um das Rohprodukt zu erhalten. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab 176 g 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol; Schmp. 86–88°C. Dieses Material war in aller Hinsicht identisch mit dem Produkt, das nach Verfahren I hergestellt wurde.
  • (iii) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) in Toluol (25 ml) wurde zu einer Suspension aus aktiviertem Mangandioxid (27 g) in Methylenchlorid (325 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert und über Silicagel mit 6 : 4 Hexan/Ethylacetat einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 4,16 g (78%) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd als ein Öl erhalten wurden. NMR und IR stimmten mit der Struktur überein.
  • (iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Verfahren A
  • (a) Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat
  • Zu einer Lösung aus 2-Thiophenmethanol (2,28 g, 0,02 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurde Triphenylphosphin (6,81 g, 0,026 mol) gegeben und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (60 ml) verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Das konzentrierte Filtrat (4,6 g) wurde über Silicagel mit 7 : 3 Hexan/Ethylacetat einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 2-Chlormethylthiophen (1,52 g, 57%) als ein Öl erhalten wurde.
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (0,271 g, 11,3 mmol) in trockenem Glyme (40 ml) wurde unter Argon tropfenweise mit Trimethylphosphonoacetat (1,87 g, 10,3 mmol) in Glyme (5 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde 2-Chlormethylthiophen (1,5 g, 11,3 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 65°C 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 1,9 g eines Öls konzentriert. Dieses wurde über Silicagel mit 4 : 1 Ethylacetat/Hexan chromatografiert, wobei 800 mg (28%) Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat erhalten wurden.
  • (b) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (69 mg, 2,87 mmol) in Glyme (5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre tropfenweise eine Lösung aus Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat in Glyme (3 ml) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde das Gemisch 15 Minuten auf 50°C erhitzt. Eine Lösung aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (0,53 g, 1,92 mmol) in Glyme (3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 60–65°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und über Silicagel einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 336 mg (41%) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat als ein Öl erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum völlig mit der trans- oder E-Form des Olefins übereinstimmte.
  • (c) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Eine Lösung aus Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat (336 mg, 0,783 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt und die Lösung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt und es fiel ein Niederschlag aus. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert, wobei 309 mg eines Feststoffs bereitgestellt wurden. Eine Kristallisation aus Ethylacetat ergab 195 mg (60%) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; Schmp. 177– 179°C.
  • Verfahren B
  • (a) Methyl-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat
  • Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (1,96 g, 0,0194 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), die unter Argon auf –78°C gehalten wurde, wurde n-Butyllithium (7,3 ml, 0,0183 mol einer 2,5 M Lösung in Toluol) gegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurde Methyl-3-(2-thienyl)propanoat (2,83 g, 0,0166 mol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (3 g, 0,0111 mol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ether verteilt, der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 6,67 g des Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde über 70 g Silicagel mit 4 : 1 Ethylacetat/Hexan einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 4,03 g (81%) Methyl-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat bereitgestellt wurden.
  • (b) Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat
  • Eine Lösung aus Methyl-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat (4,03 g, 9,02 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,386 g, 3,16 mmol) behandelt. Dann wurde Essigsäureanhydrid (8,5 ml, 9,02 mmol) tropfenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt, Wasser (35 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und dann mit Ether und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die etherische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Titel-3-Acetoxyderivat als ein Öl (4,37 g, 99%) erhalten wurde.
  • (c) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat (4,36 g, 8,92 mmol) in trockenem Toluol (80 ml) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol) behandelt und die erhaltene Lösung wurde unter Argon 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit Ether verrieben und dazu wurde Aktivkohle gegeben. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat auf 6,29 g eines Öles konzentriert, das über Silicagel mit 65 : 35 Hexan/Ethylacetat chromatografiert wurde, wobei 2,89 g (76%) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat erhalten wurden, dessen NMR und DSC (50% Ethylacetat in Hexan auf Silicagel) identisch mit dem Produkt waren, das nach Verfahren A hergestellt wurde.
  • (d) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die basische Hydrolyse dieses Esters (2,88 g, 6,71 mmol) nach dem Verfahren A (iii) ergab 2,59 g (93%) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; Schmp. 175–177°C, das mit dem Produkt aus Methode A identisch war.
  • Beispiele 2–3
  • In der Tabelle I sind andere Beispiele für Alkensäuren aufgeführt, die aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazolcarboxaldehyd nach den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (Verfahren A) hergestellt wurden. Die Reagenzien und Produkte sind in Tabelle I angegeben.
  • Figure 00190001
  • Beispiel 4
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • (i) 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol
  • Eine Lösung aus 2-n-Butylimidazol (3,75 g, 0,03 mol) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) wurde zu Natriumhydrid (0,95 g) in Dimethylformamid (18 ml) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde das Gemisch 1 Stunde unter Argon gerührt und 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid (5,5 g, 0,031 mol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde unter Wärmeentwicklung zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die gewaschene, getrocknete und konzentriere organische Schicht lieferte 7,63 g (94%) der Titelverbindung, deren NMR-Spektrum mit der Struktur konsistent war. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (ii) 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
  • Es wurden die Verfahren aus Beispiel 1 (ii–iii) verwendt. Aus 7,63 g rohem 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol und den proportionalen Mengen der anderen Reagenzien wurden nach der Chromatografie über Silicagel mit 3% Methanol in Methylenchlorid 2,8 g 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol erhalten, Schmp. 106–108°C (aus Ethylacetat). Dieses Material wurde mit Mangandioxid oxidiert und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei 0,88 g (63%) 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd erhalten wurden, Schmp. 88–90°C (aus Ethylacetat).
  • (iii) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 1, Methode A verwendet. 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd, Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat, Natriumhydrid und Glyme wurden 1 Stunde bei 60°C gehalten, wobei nach Chromatografie über Silicagel mit 50% Hexan in Ethylacetat Methyl-(E)-[2-n-butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat und das entsprechende cis oder (Z)-Isomere erhalten wurden. Das (E)-Isomere wurde hydrolysiert, wobei (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl }-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure erhalten wurde.
  • Beispiel 5
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)-2-propensäure
  • Ein Gemisch aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (2 mmol), 2-Thienylessigsäure (2,3 mmol), Kaliumcarbonat (0,91 mmol) und Essigsäureanhydrid (1 ml) wird nach und nach auf 140°C erhitzt und bei dieser Temperatur 6 Stunden gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und der Feststoff wird abgetrennt, einige Male mit Ether verrieben und der Feststoff wird kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Herstellung 1
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure
  • (i) Methyl-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methylpropanoat
  • Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,58 ml, 25,6 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (50 ml), die unter Argon bei –78°C gehalten wurde, wurde n-Butyllithium (10,2 ml, 25,6 mmol einer 2,5 M Lösung in Toluol) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurde Methyl-3-(4-pyridyl)propanoat (4,22 g, 25,6 mmol) (hergestellt durch Umsetzen von 4-Pyridincarboxaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat in Gegenwart von Natriumhydrid in Ethylenglykoldimethylether, gefolgt von katalytischer Hydrierung der Doppelbindung mit 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei 3 Atmosphären Wasserstoff in einer Ethylacetatlösung (98%), wobei der gesättigte Ester bereitgestellt wird) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben, und dieses Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung aus 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (5,9 g, 21,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben und das Rühren bei –78°C wurde 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ether verteilt, der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Flashchromatografie über Silicagel mit 5% Methanol in Ethylacetat unterzogen, wobei 3,32 g (30%) Methyl-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methyl-2-propanoat bereitgestellt wurden. DSC auf Silicagel mit 5% Methanol in Ethylacetat zeigte ein homogenes Produkt mit einem Rf-Wert von 0,79.
  • (ii) Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)propanoat
  • Eine Lösung aus Methyl-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methylpropanoat (3,32 g, 7,5 mmol), Methylenchlorid (50 ml), 4-Dimethylaminopyridin (150 mg, 1,3 mmol) und Essigsäureanhydrid (7,1 ml, 75 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden behandelt. Es wurde Wasser (5 ml) zugegeben, das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Methylenchlorid und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 4 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. DSC auf Silicagel mit 5% Methanol in Ethylacetat zeigte im wesentlichen einen Materialfleck mit einem Rf-Wert von 0,86. Es wurde kein Ausgangsmaterial festgestellt. Dieses Material wurde nicht weiter gereinigt.
  • (iii) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenoat
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)propenoat (7,5 mmol), Toluol (50 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol) wurde unter Argon 18 Stunden auf 90°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 3,1 g (97%) der Titelverbindung konzentriert. Das NMR-Spektrum zeigte, dass das trans- oder E-Isomere das Hauptprodukt war.
  • (iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure
  • Eine Lösung aus Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenoat (3,1 g, 7,3 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, es wurde Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt, und der erhaltene Feststoff wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Ether kristallisiert, wobei 0,48 g (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1Himidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure erhalten wurden, Schmp. 178–182°C (Zers.).
  • Beispiele 6–7
  • In Tabelle II sind andere Beispiele für Alkensäuren aufgeführt, die nach den in Herstellung 1 (i–iv) beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. Die Ausgangsmaterialien und Produkte sind in Tabelle II aufgeführt.
  • Figure 00230001
  • Beispiel 8
  • Durch das Verfahren von Beispiel 1 und indem statt 2-Chlorbenzylbromid die Folgenden verwendet wurden:
    2-Methylbenzylbromid,
    4-Methoxybenzylbromid und
    4-Phenylbenzylbromid
    und unter Verwendung des Phosphonopropionat aus Beispiel 1, (MeO2)P(O)CH(CH2-2-thienyl)COOMe wurden die folgenden Produkte erhalten:
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)-2-propensäure und
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)-2-propensäure.
  • Beispiel 9
  • Der folgende Methylester eines Propenoats wird wie in Beispiel 8 hergestellt:
    Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat.
  • Dieser wird mit Bortribromid in Methylenchlorid bei Raumtemperatur 6 Stunden behandelt und dann wird das Reaktionsgemisch kondensiert und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser behandelt. Die gewaschene Ethylacetatschicht ergibt bei Eindampfen:
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure.
  • Herstellung 2
  • (E)-3-[2-Phenyl-1-((2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-y1]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Durch das Verfahren aus Beispiel 1 (ii) Verfahren 2 und indem Benzamidinmethylether anstelle von Valeramidinmethylether verwendet wird, wird 2-Phenyl-5-hydroxymethylimidazol hergestellt und in 2-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol überführt. Die 5-Hydroxymethylgruppe wird unter Verwendung von Mangandioxid nach dem Verfahren aus Beispiel 1 (iii) oxidiert. Der erhaltene 2-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd wird nach dem Verfahren aus Beispiel 20 mit Methyl-3-(2-thienyl)propanoat verwendet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 10
  • Nach dem Verfahren aus Herstellung 2 und unter Verwendung des folgenden Amidinmethylethers: C2H5C=NH(OCH3) wurden das folgende Produkt erhalten: (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure.
  • Beispiel 11
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • (i) Nach dem Verfahren aus Beispiel 1 [(ii) Verfahren 2, (iii) und (iv) Verfahren B] wurde unter Verwendung von 4-Carbomethoxybenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol die Titelverbindung hergestellt; Schmp. 250–253°C.
  • Beispiel 12
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-((4-carboxy-2-chlorphenyl)yl}-1H-imidazol-5-yl]-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Eine Suspension aus 2-Butylimidazol-5-aldehyd (16,92 g, 0,111 mol, hergestellt durch Mangandioxidoxidation des Alkohols, hergestellt in Beispiel 1, Verfahren 2), Chlormethylpivalat (21,77 g, 0,145 mol) und Kaliumcarbonat (20,07 g, 0,145 mol) in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur 4 Tage gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt und mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die Etherphase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 23,6 g 2-n-Butyl-1-pivaloyloxymethylimidazol-5-aldehyd erhalten wurden.
  • Ein Gemisch aus Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat (5,28 g, 0,020 mol, US-Patent Nr. 4,837,333) und 2-n-Butyl-1-pivaloyloxymethylimidazol-5-aldehyd (4,45 g, 0,0167 mol) wurde unter Argon bei 100°C 18 Stunden erhitzt. Wiederholtes Verreiben mit Ether ergab 6,38 g eines kristallinen Salzes. Eine Suspension dieses Salzes in 100 ml Ethylacetat wurde 0,5 Stunden mit 100 ml einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Die Chromatografie dieses Öls über Silicaelutionsgel mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) ergab 1,02 g 2-n-Butyl-1-[(4-carboethoxy-2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-aldehyd.
  • Ethyl-2-carboxy-3-(2-thienyl)propionat (14 g, 0,061 mol) wurde durch Rühren einer Lösung aus Diethyl-2-thienylmalonat (16,8 g, 0,0655 mol) und Kaliumhydroxid (4,41 g, 0,0786 mol) in 200 ml Ethanol unter Argon bei Raumtemperatur für 12 Tage hergestellt und dann durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, Lösen des Rückstands in Wasser, Waschen der wässrigen Schicht mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und Diethylether gereinigt.
  • Eine Lösung dieses Halbsäure/Halbesters (1,05 g, 4,62 mmol) in 5 ml Toluol wurde unter Rückfluss zu einer Lösung aus 2-n-Butyl-1-[(4-carboethoxy-2-chlorphenyl)methyl]imidazol-5-aldehyd (1,03 g, 3,08 mmol) und Piperidin (0,26 g, 3,08 mmol) in 60 ml Toluol gegeben. Zweimal in 1 Stunden-Intervallen wurde zusätzlich 1 g des Halbsäure/Halbesters zugegeben und die Lösung wurden dann 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Verdampfen des Toluols und Chromatografie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 2 : 3 Ethylacetat-Hexan zur Elution ergab 0,39 g des Diesters des Titelprodukts. Dieser wurde in 2 : 1 Ethanol-Wasser mit 5 Äquivalenten Kaliumhydroxid 18 Stunden hydrolysiert und dann auf herkömmliche Art und Weise aufgearbeitet, wobei 0,206 g des Endprodukts erhalten wurden, Schmp. 234–236°C. Das NMR-Spektrum dieses Produkt stimmte mit seiner Struktur überein.
  • Beispiel 13
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-sulfonamidophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Es wird dem Verfahren aus Beispiel 12 unter Verwendung von 4-Brommethylbenzolsulfonamid (Braselton, et al. Anal. Chem. 48, 1386 (1976)) anstelle von Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat gefolgt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 14
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-((4-carboxy-2-nitrophenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Es wird dem Verfahren aus Beispiel 12 unter Verwendung von Methyl-4-brommethyl-3-nitrobenzoat (hergestellt aus 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure durch Veresterung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure-Methanol, gefolgt durch die Methylbromierung mit N-Bromsuccinimid), gefolgt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 15
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-((4-carboxy-3-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-propensäure
  • Es wird dem Verfahren aus Beispiel 12 unter Verwendung von Ethyl-4-Brommethyl-2-chlorbenzoat (US-Patent Nr. 4,837,333) anstelle von Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat gefolgt, wobei die Titelverbindung erhalten wird; 245–246°C.
  • Beispiel 16
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-([2-chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl]phenyl]methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Es wird dem Verfahren aus Beispiel 12 unter Verwendung von t-Butyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat (hergestellt aus 3-Chlor-4-methylbenzoesäure durch Veresterung mit 2-Methylpropen in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, gefolgt durch Methylbromierung mit N-Bromsuccinimid) anstelle von Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat, gefolgt, wobei Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{[2-chlor-4-(carbo-t-butoxy)phenyl]methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat erhalten wird. Der t-Butylester wird unter Verwendung von Trifluoressigsäure in die entsprechende Säureverbindung überführt.
  • Zu einer Suspension aus Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlor-4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat in Benzol wird Thionylchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten auf 50°C erhitzt und dann zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen und erneut eingedampft. Das Säurechlorid wird mit konzentrienem Ammoniumhydroxid behandelt und dann wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird filtrien, mit Wasser gewaschen, und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei das primäre Amidderviat erhalten wird.
  • Zu einer Lösung von Dimethylformamid in Acetonitril wird bei 0°C unter Argon Oxalylchlorid gegeben. Nach 3 Minuten wird eine Lösung des vorstehend hergestellten Amids in Dimethylformamid über eine Kanüle zugegeben. Fünf Minuten später wird Pyridin zugegeben; das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten bei 0°C gerührt, dann zwischen Ethylacetat und 50%iger wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das entsprechende Nitrilderivat erhalten wird.
  • Unter Argon und unter Rühren wird Tetrahydrofuran zu einem Gemisch des vorstehend hergestellten Nitrils und Aluminiumchlorid gegeben. Sofort wird Natriumazid zugegeben, gefolgt von Spülen mit Tetrahydrofuran, und das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden auf 65°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter kräftigem Rühren behandelt. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{[2-chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat erhalten wird.
  • Die Titelpropensäureverbindung wird aus dem vorstehenden Ethylester durch basische Hydrolyse unter Verwendung einer wässrigen Base in Methanol hergestellt.
  • Beispiel 17
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Nitrobenzylbromid anstelle von 2-Chlorbenzylbromid verwendet wurde; Schmp. 205–206°C.
  • Beispiel 18
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(3-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 3-Nitrobenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 182–184°C.
  • Beispiel 19
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(4-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 12 gefolgt und 4-Nitrobenzylbromid anstelle von Ethyl-4-bronunethyl-3-chlorbenzoat verwendet wurde; Schmp. 198–200°C.
  • Beispiel 20
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Trifluormethylbenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 202–203°C.
  • Beispiel 21
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2,3-Dichlorbenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 184– 185°C.
  • Beispiel 22
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(3-methoxy-2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 12 gefolgt und 3-Methoxy-2-nitrobenzylbromid anstelle von Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat verwendet wurde; Schmp. 213–215°C.
  • Beispiel 23
  • [2-n-Butyl-1-{(2-cyanophenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Cyanobenzylbromid anstelle von Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat verwendet wurde; Schmp. 210–212°C.
  • Beispiel 24
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 12 gefolgt und 4-Methoxy-3-methylbenzylbromid anstelle von Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat verwendet wurde; Schmp. 140–141°C.
  • Beispiel 25
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(3-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 3-Methoxybenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 170– 171°C.
  • Beispiel 26
  • (E)-[2-n-Butyl-1-((2-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Methoxybenzylalkohol und Methansulfonsäureanhydrid anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol Trifluormethansulfonsäureanhydrid verwendet wurde; Schmp. 186–187°C.
  • Beispiel 27
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 26 hergestellten 2-Methoxyverbindung unter Verwendung von Bortribromid in Methylenchlorid hergestellt; Schmp. 181–183°C.
  • Beispiel 28
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methoxy-2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(5-Methoxy-2-thienyl)-2-phosphonopropionat anstelle von 3-(2-Thienyl)-2-phosphonopropionat hergestellt; Schmp. 184–185,5°C.
  • Beispiel 29
  • (E)-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-methoxy-2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(4-Methoxy-2-thienyl)-2-phosphonopropionat anstelle von 3-(2-Thienyl)-2-phosphonopropionat hergestellt; Schmp. 170–171°C.
  • Beispiel 30
  • (E)-3-[2-n-Hexyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Caproylamidinmethylether-Hydrochlorid anstelle von Valeramidinmethylether-Hydrochlorid sowie 4-Carbomethoxybenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 210–212°C.
  • Beispiel 31
  • (E)-3-[2-n-Propyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt und 2-Butyramidinmethylether-Hydrochlorid anstelle von Valeramidinmethylether-Hydrochlorid sowie 2-Nitrobenzylalkohol anstelle von 2-Chlorbenzylalkohol verwendet wurde; Schmp. 223°C.
  • Beispiel 32
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem dem Verfahren aus Beispiel 12 gefolgt und Ethyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat durch Ethyl-2-brommethylbenzoat ersetzt wurde; Schmp. 201–202°C.
  • Beispiel 33
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(3-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 (iv, Verfahren B) unter Verwendung 2-n-Butyl-1-{(4-carbo-methoxyphenyl)methyl}imidazol-5-aldehyd (hergestellt durch das Verfahren, das für die Herstellung von 2-n-Butyl-1-{(4-carboethoxy-2-chlorphenyl)methyl}imidazol-5-aldehyd in Beispiel 12 beschrieben wurde) und Methyl-3-(2-thienyl)propanoat hergestellt; Schmp. 243–244°C.
  • Beispiel 34
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-hydroxy-3-methyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde durch Demethylierung der in Beispiel 24 hergestellten (E)-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure, unter Verwendung von Bortribromid in Methylenchlorid hergestellt; Schmp. 150– 152°C.
  • Beispiel 35
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carbomethoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-n-Butyl-1-[(4-carbomethoxyphenyl)methyl]imidazol-5-aldehyd (hergestellt durch das Verfahren, das für die Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(4-carboethoxy-2-chlorphenyl)methyl]imidazol-5-aldehyd in Beispiel 12 beschrieben wurde) und t-Butyl-3-(2-thienyl)propanoat durch das Verfahren aus Beispiel 1 (iv, Verfahren B) hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle der basischen Hydrolyse eine Trifluoressigsäure-Hydrolyse des t-Butylesters angewendet wurde; Schmp. 217–220°C.
  • Beispiel 36
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-cvanophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-n-Butyl[(4-cyanophenyl)methyl]imidazol-5-aldehyd (hergestellt durch das Verfahren, das für die Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(4-carboethoxy-2-chlorphenyl)methyl]imidazol-5-aldehyd in Beispiel 12 beschrieben wurde) und Methyl-3-(2-thienyl)propanoat durch das Verfahren aus Beispiel 1 (iv, Verfahren B) hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle der basischen Hydrolyse des Esters mit Natriumhydroxid eine Kaliumhydroxid-Hydrolyse angewendet wurde; Schmp. 190–192°C.
  • Beispiel 37
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carbamoylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Das in Beispiel 36 hergestellte Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-cyanophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat wurde einer Hydrolyse mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unterzogen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Schmp. 210– 212°C.
  • Beispiel 38
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 36 hergestellten Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-cyanophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propanoat unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens hergestellt; Schmp. 246–248°C.
  • Beispiel 39
  • (E)-[2-n-Propyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 und Ersetzen des Valeramidinmethylether-Hydrochlorids durch Butylamidinmethylether-Hydrochlorid sowie des 2-Chlorbenzylalkohols durch 4-Carbomethoxybenzylalkohol hergestellt; Schmp. 250°C (Zers.).
  • Beispiel 40
  • (E)-3-[2-n-Propyl-1-1(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 und Ersetzen des Valeramidinmethylether-Hydrochlorids durch Butylamidinmethylether-Hydrochlorid hergestellt; Schmp. 200°C.
  • Beispiel 41
  • (E)-3-[2-n-Hexyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl}-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 und Ersetzen des Valeramidinmethylether-Hydrochlorids durch Caproylamidinmethylether-Hydrochlorid hergestellt; Schmp. 161–163°C.
  • Beispiel 42
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 12 und Ersetzen des 4-Brommethyl-2,3-dichlorbenzoats (hergestellt durch Oxidation von 2,3-Dichlorbenzoat (hergestellt durch Oxidation von 2,3-Dichlor-p-xylol mit Salpetersäure, gefolgt von der Veresterung mit Methanol/Chlorwasserstoffsäure, und Methylbromierung mit N,N-Bromsuccinimid) hergestellt.
  • Beispiel 43
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-2,5-dichlorphenyl)methyl}-1-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 12 und Ersetzen des Ethyl-4-Brommethyl-3-chlorbenzoats durch Methyl-4-brommethyl-3,6-dichlorbenzoats (hergestellt durch Oxidation von 2,5-Dichlor-p-xylol mit Salpetersäure, gefolgt von der Veresterung mit Methanol/Chlorwasserstoffsäure, und Methylbromierung mit N,N-Bromsuccinimid) hergestellt.
  • Beispiel 44
  • Eine orale Dosierungsform, um die wirksamen Verbindungen der Formel (I) oral zu verabreichen, wird hergestellt, indem die Bestandteile in Anteilen, die nachstehend aufgeführt sind, gesiebt, gemischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.
    Bestandteile Mengen
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure 100 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
    Lactose 100 mg
  • Beispiel 45
  • Saccharose, Calciumsulfat-Dihydrat und die oral wirksamen Verbindungen der Formel (I) werden gemischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Das nasse Granulat wird gesiebt, getrocknet, mit der Stärke, Talkum und Stearinsäure gemischt und zu einer Tablette gepresst.
    Bestandteile Mengen
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{ (4-carboxy-2-chlorphenyl)methyl} -1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure 75 mg
    Calciumsulfat-Dihydrat 100 mg
    Saccharose 15 mg
    Stärke 8 mg
    Talkum 4 mg
    Stearinsäure 2 mg
  • Beispiel 46
  • (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-3-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure, 50 mg, wird in 25 ml einer normalen Kochsalzlösung dispergiert, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wird.
  • Beispiel 47
  • Eine topische ophthamologische Lösung für die Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) wird hergestellt, indem die Bestandteile in Proportionen, wie sie zum Beispiel nachstehend angegeben werden, unter sterilen Bedingungen gemischt werden.
    Bestandteile Mengen (mg/ml)
    (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure 1,0
    dibasisches Natriumphosphat 10,4
    monobasisches Natriumphosphat 2,4
    Chlorbutanol 5,0
    Hydroxypropanolmethylcellulose 5,0
    steriles Wasser q. s. ad 1,0 ml
    1,0 N Natriumhydroxid q. s. ad pH 7,4
  • Es versteht sich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend veranschaulichten Ausführungsformen begrenzt ist und das Recht auf die veranschaulichten Ausführungsformen und alle Modifikationen, die innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche aufkommen, wird vorbehalten.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00350001
    in der R1 eine Phenylgruppe ist, welche unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus einem Chloratom, Floratom, einer Trifluormethyl-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppe, einem Sulfamido-, Carboxy-, Carbo-C1- 4-alkoxy-, Carbamoyl-, Cyano- oder Tetrazol-5-ylrest; R2 für einen C2-C8-Alkylrest steht; X eine Einfachbindung ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; R4 ein Wasserstoffatom ist; R5 für eine Thienylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, steht; und R6 für COOH steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Verbindung der Formel (I) das E(trans)-Isomer ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche darstellt: (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-3-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carbomethoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Hexyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Propyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-cyanophenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methoxy-2-thienyl)methyl-2-propensäure; (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; oder (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Medikament.
  4. Arzneimittel, welches eine Verbindung entweder gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00370001
    wobei R2, R3 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme, dass die Substituenten am Rest R1 keine Tetrazol-5-ylgruppe, kein OH oder CO2H einschließen, mit (C1-C4-Alkoxy)2P(O)CH(R5)-COOC1-C6-alkyl, wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart einer Base; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00370002
    wobei R2, R3, R4, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00370003
    wobei W für Cl, Br, F, I, einen C1-C4-Alkylrest, eine Nitrogruppe, einen CO2C1-C4-Alkylrest, einen C1-C4-Alkoxyrest, einen SC1-C4-Alkylrest, CN, einen SO2C1-C4-Alkylrest, SO2NHR7, einen NHSO2C1-C4-Alkylrest oder CnF2n+1 steht, n für 1 bis 3 steht, p für 0 bis 3 steht und R7 ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest oder (CH2)0-4-Phenylrest ist; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00380001
    wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart einer Base; oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00380002
    wobei R2, R3, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, R1' für R1, wie in Anspruch 1 definiert, steht, mit der Ausnahme, dass die Substituenten am Rest R1' keine Tetrazol-5-ylgruppe, kein OH oder CO2H einschließen und R11 für COCH3 oder SO2CH3 steht, mit einer Base; oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert mit einer geeigneten heterocyclischen Essigsäure in Acetanhydrid in Gegenwart einer Base; und anschließend, wenn nötig: (i) bei Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, Entfernen der Schutzgruppen der Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 mit einem C1-C4-Alkoxyrest substituiert ist; oder (ii) bei Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 mit einer Carboxygruppe substituiert ist, Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 mit einem CO2C1-4-Alkylrest substituiert ist; oder (iii) bei Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 mit einer Tetrazol-5-ylgruppe substituiert ist, Behandeln der Verbindung der Formel (I), in der der Rest R1 mit einer Carboxygruppe substituiert ist, mit einem Halogenierungsmittel, anschließend Umwandeln in das primäre Amid durch eine Umsetzung mit Ammoniak, Dehydrieren mit Oxalylchlorid/Dimethylformamid und Umsetzen mit Azid; oder (iv) bei Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für -COOH steht, Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (I), in denen R6 ein -COOC1-C6-Alkylrest ist; und gegebenenfalls anschließendes Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie entweder in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Faktor der Angiotensin II-Rezeptorantagonismus ist.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie entweder in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenversagen.
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