HU220073B - Antihipertenzív hatású aril-alkil-aminok acil-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Antihipertenzív hatású aril-alkil-aminok acil-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU220073B HU220073B HU9802895A HU9802895A HU220073B HU 220073 B HU220073 B HU 220073B HU 9802895 A HU9802895 A HU 9802895A HU 9802895 A HU9802895 A HU 9802895A HU 220073 B HU220073 B HU 220073B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- biphenyl
- tetrazol
- amine
- ylmethyl
- pentanoyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title description 5
- -1 hydroxy, carboxy, amino, guanidino Chemical group 0.000 claims abstract description 329
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 211
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 83
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 14
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QSRSXEHFQCQDRK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QSRSXEHFQCQDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- QFCDZSRVDUYPKU-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QFCDZSRVDUYPKU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- JKPMGAGOVWRJNK-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[butanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCC)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 JKPMGAGOVWRJNK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- JQTCIBODPHAEKU-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](CCC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 JQTCIBODPHAEKU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- QFCDZSRVDUYPKU-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QFCDZSRVDUYPKU-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GMQBIRIVIYCYTD-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-methyl-2-[propoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)OCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 GMQBIRIVIYCYTD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- HWMHHKIUOJAYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[butanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCC)C(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HWMHHKIUOJAYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBLKNOHYAPWOBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)C(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WBLKNOHYAPWOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTGROQPCFPWNSI-UHFFFAOYSA-N 3-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)C(C)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UTGROQPCFPWNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CVONAGPXIXEGJH-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylmethoxyethyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN(C(=O)CCCC)CCOCC1=CC=CC=C1 CVONAGPXIXEGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKTCUXKOCKDVNT-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxypropyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCCOC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PKTCUXKOCKDVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYTLEFBNUMBLFM-UHFFFAOYSA-N n-(5-hydroxypentyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCCCCO)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KYTLEFBNUMBLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RUXWNVVZWCQPHM-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-[[2-bromo-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RUXWNVVZWCQPHM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- VQJUPEKOANFNLA-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[butylsulfonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(S(=O)(=O)CCCC)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VQJUPEKOANFNLA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- PMXIQLVKELWVQJ-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[methoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)OC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PMXIQLVKELWVQJ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- FHNRSOWZMONQQV-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 FHNRSOWZMONQQV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- HAJHHTGTJGVIMY-JOCHJYFZSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 HAJHHTGTJGVIMY-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- NTIGBSABUIVQAZ-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanamide Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(N)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 NTIGBSABUIVQAZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- PAXFOEHWXKPONP-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-amino-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PAXFOEHWXKPONP-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- QTASNCIHFQHQSN-PMERELPUSA-N (2s)-n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanamide Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)NCCC=1C=CC(O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QTASNCIHFQHQSN-PMERELPUSA-N 0.000 claims 1
- PTLZEWHOZCZLAQ-NVHKAFQKSA-N (3S)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C(=O)(O)C([C@H](CC)C)N(CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C(CCCC)=O PTLZEWHOZCZLAQ-NVHKAFQKSA-N 0.000 claims 1
- HHQODRVUMPQHKC-UHFFFAOYSA-N 1-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HHQODRVUMPQHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQMIWBQSEXAAGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[1-carboxy-2-(4-fluorophenyl)ethyl]-pentanoylamino]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C(O)=O)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O AQMIWBQSEXAAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSLDKDVTJALQCG-UHFFFAOYSA-N 2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 NSLDKDVTJALQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUBZSGIPCWUDBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)C(CC)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 QUBZSGIPCWUDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- HFMATXSUPNSWTN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C(O)=O)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HFMATXSUPNSWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RYBZZSCNQHNUOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)C(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RYBZZSCNQHNUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVWIZAOLNIZVPQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(CO)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WVWIZAOLNIZVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000047 product Substances 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 68
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 34
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 22
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- GOMLISZHRJBRGK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N GOMLISZHRJBRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 16
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 16
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 9
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 9
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- HBOXXGYMTVDAJN-VWLOTQADSA-N benzyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N HBOXXGYMTVDAJN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 4
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKTWUAKWQQPRLS-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-(4-formylphenyl)benzoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 ZKTWUAKWQQPRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N abitesartan Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CN(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- AYZFVKWRZGNQNU-PMERELPUSA-N benzyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AYZFVKWRZGNQNU-PMERELPUSA-N 0.000 description 3
- VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJZKXXRCXEDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N NGJZKXXRCXEDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNDNKJXHTMOHKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N FNDNKJXHTMOHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANFNYFFYBEWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-phenylmethoxyethylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CNCCOCC1=CC=CC=C1 NANFNYFFYBEWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- JGQWDWQXBUOWPF-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC[Si](C)(C)C JGQWDWQXBUOWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVFVROIVDTPLY-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical group C[Si](C)(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RYVFVROIVDTPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNPSFTWVHWZREP-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]benzoate Chemical group C[Si](C)(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 UNPSFTWVHWZREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGPRPJADTAHIFM-SFHVURJKSA-N C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN[C@H](C(=O)OC)CC Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN[C@H](C(=O)OC)CC NGPRPJADTAHIFM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCEMCRDQEITRFG-PMERELPUSA-N benzyl (2s)-2-[[2-bromo-4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C(=C1)Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZCEMCRDQEITRFG-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- OJJFDWRYUHHNNL-LJAQVGFWSA-N benzyl (2s)-2-[butoxycarbonyl-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N OJJFDWRYUHHNNL-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- SONICSJAIWPRCA-SANMLTNESA-N benzyl (2s)-2-[ethoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 SONICSJAIWPRCA-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- GUSRWXIKFPHUHT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCC1(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N GUSRWXIKFPHUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAULBUQYAEXBT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC1(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CJAULBUQYAEXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZJWWLPDZFZICP-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCC1(NCC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZJWWLPDZFZICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWRMDQAMSFEDMV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AWRMDQAMSFEDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- OEVPWNDDKHZLQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CN)CCCCC1 OEVPWNDDKHZLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKUKXMNTGXTIAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(aminomethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CN)CCCC1 AKUKXMNTGXTIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKLOVNYPVLBMAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(aminomethyl)-2-ethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CN RKLOVNYPVLBMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKXPPARXCXYNRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]methyl]-2-ethylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)CC(CC)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N BKXPPARXCXYNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPERCNJDZGTZBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]methyl]-2-ethylbutanoate Chemical compound C1=CC(CNCC(CC)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CPERCNJDZGTZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNQPIMKNPHQTEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)CC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N SNQPIMKNPHQTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGDZGEZNDBFIKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(C(=O)OCC)CC1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N JGDZGEZNDBFIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFLBZGVAUNTAE-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N BLFLBZGVAUNTAE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- MEDCSKYLZGWVQM-CYBMUJFWSA-N methyl (2r)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MEDCSKYLZGWVQM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- UXQOUOBPILOVQI-SFHVURJKSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-hexanoylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCCC)[C@@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N UXQOUOBPILOVQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- FWRHFMWPXJAQGU-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]pentanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](CCC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N FWRHFMWPXJAQGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- MEDCSKYLZGWVQM-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MEDCSKYLZGWVQM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YIHDXUBXVWDQLE-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-[butanoyl-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCC)[C@@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N YIHDXUBXVWDQLE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- RNWOPLDBCHNFSX-DFBJGRDBSA-N methyl (2s,3s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-methylpentanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N RNWOPLDBCHNFSX-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 2
- FDIAQYGJPDZRRZ-YWZLYKJASA-N methyl (2s,3s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylpentanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N FDIAQYGJPDZRRZ-YWZLYKJASA-N 0.000 description 2
- CFIUWZSVHHNSTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C(=O)OC)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CFIUWZSVHHNSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIZQPAJDQCMCM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]acetate Chemical compound C1=CC(CN(CC(=O)OC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MCIZQPAJDQCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTLYVTYRWKFGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound C1=CC(CNCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N DGTLYVTYRWKFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGWOKYKMXCLOGF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(CN(CC(C)C(=O)OC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N WGWOKYKMXCLOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXBYCDXGHBRII-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(CNCC(C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N REXBYCDXGHBRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVPWGKBKRYTOHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)CN RVPWGKBKRYTOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical class [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DFIOBGCAGUNMHA-RPWUZVMVSA-N (1R,2S)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN([C@@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)O)C(CCCC)=O DFIOBGCAGUNMHA-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- QIWSVNPLRJOTBZ-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N)[C@@H](CC)C(=O)O QIWSVNPLRJOTBZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QPMXVWZFVFDDLW-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[hexanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCCC)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QPMXVWZFVFDDLW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AMMBUJFMJOQABC-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(O)=O AMMBUJFMJOQABC-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- JGXVCPPNGBWLGQ-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-methyl-2-[pent-4-enoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN([C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)CCC=C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 JGXVCPPNGBWLGQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QGZUGVSHUWWCHI-QFIPXVFZSA-N (2s)-4-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QGZUGVSHUWWCHI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PTLZEWHOZCZLAQ-SBUREZEXSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PTLZEWHOZCZLAQ-SBUREZEXSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1CCC=C2CCCN21 XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTWIJREHQCJJL-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylethanol Chemical compound CC(O)[Si](C)(C)C ZLTWIJREHQCJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFOTQXCEPVASH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LOFOTQXCEPVASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQDYTIOXSZKDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methoxyethylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N GSQDYTIOXSZKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKLJECEKCXSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methoxyethylamino)methyl]phenyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N KXKLJECEKCXSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPAJZJCYZRDER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-methoxypropylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CNCCCOC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N IEPAJZJCYZRDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYUSCGRIDPWQJH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-phenylmethoxypropylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CNCCCOCC1=CC=CC=C1 CYUSCGRIDPWQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMRWPKRJPFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-hydroxybutylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CNCCCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AAMRWPKRJPFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYKCSRKQQGMDX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-phenoxybutylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CNCCCCOC1=CC=CC=C1 QSYKCSRKQQGMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBOKKZCTNMGFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-hydroxypentylamino)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CNCCCCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CLBOKKZCTNMGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJVYOBLFJOHOS-NRFANRHFSA-N 2-[4-[[[(2s)-1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propan-2-yl]-pentanoylamino]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N([C@H](CO)CC=1NC=NC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O CUJVYOBLFJOHOS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WXYMNFMZFLUCSS-UHFFFAOYSA-N 2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CN(CC(O)=O)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WXYMNFMZFLUCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBOBNODYVJFNM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC(C)(N)C(O)=O CYBOBNODYVJFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQNGCMCRVOOPFC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)CC(CC)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UQNGCMCRVOOPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUMBOQKFVSQSFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CC(C)C(O)=O)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UUMBOQKFVSQSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanamide Chemical compound CCCC(C)C(N)=O NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHNYXWXXTWNKFP-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-[4-[[[1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]amino]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CNC(CO)CC1=CC=C(F)C=C1 NHNYXWXXTWNKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJLFQBSJWBXCK-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-[4-[[[3-(4-fluorophenyl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]-pentanoylamino]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(C(N(CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OCC[Si](C)(C)C)C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)F)=O UPJLFQBSJWBXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXXWIIVAPNWRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]butanoic acid Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC(CC(=O)O)C PEXXWIIVAPNWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYVROKOAXGRRI-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)OCC)CC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QIYVROKOAXGRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGNHGRLDBKAPEH-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound NCC(C)(C)C(O)=O DGNHGRLDBKAPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHLJYPKYWISHS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOCC1=CC=CC=C1 QFHLJYPKYWISHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical compound NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOBVRURUPUPHB-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutan-1-amine Chemical compound NCCCCOC1=CC=CC=C1 XUOBVRURUPUPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLQQOCYBQNXBO-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(CCCC1)(C(=O)O)CN Chemical compound C(C)C1C(CCCC1)(C(=O)O)CN CYLQQOCYBQNXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMGAYWVBDDEOW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC)NCC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC)NCC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N)=O GPMGAYWVBDDEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGNUFAKLFOZBU-QFIPXVFZSA-N C(CCCC)(=O)N([C@H](C(=O)OC)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N Chemical compound C(CCCC)(=O)N([C@H](C(=O)OC)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N BDGNUFAKLFOZBU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KBRKLSKDUVDPOD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)C2=NNN=N2)C3=CC=C(C=C3)CN Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)C2=NNN=N2)C3=CC=C(C=C3)CN KBRKLSKDUVDPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZGYDIPUJWIFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CNCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N)C(=O)O Chemical compound CC(C)C(CNCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N)C(=O)O GRZGYDIPUJWIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMGYXIOQJFDNM-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)C(=O)O)NCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N Chemical compound CCC(C(C)(C)C(=O)O)NCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N UYMGYXIOQJFDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAVTMJFCJGMDC-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(CC)(C#N)C(O)=O Chemical compound CCC(C)C(CC)(C#N)C(O)=O XKAVTMJFCJGMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUXLISRVZRNDC-UHFFFAOYSA-N CCC(CCC1)C1(CNCC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C#N)C(O)=O Chemical compound CCC(CCC1)C1(CNCC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C#N)C(O)=O DTUXLISRVZRNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYAGQLHSAZRNX-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)C(C)(C)C(=O)OC Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)C(C)(C)C(=O)OC YAYAGQLHSAZRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYQJLIAUQCRCS-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)CC(C(C)C)C(=O)O Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)CC(C(C)C)C(=O)O YQYQJLIAUQCRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJCHWVMDLMQSQ-VWLOTQADSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)[C@@H](CC4CCCCC4)C(=O)O Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC(=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)C3=NNN=N3)[C@@H](CC4CCCCC4)C(=O)O FLJCHWVMDLMQSQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- RSLCZDTXHKAUQF-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N)C(C)CC(=O)OC Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C#N)C(C)CC(=O)OC RSLCZDTXHKAUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYUNPKUNPWKUJV-DEOSSOPVSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)O)[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)F)CO Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)O)[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)F)CO KYUNPKUNPWKUJV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CJTUGUIZFXAHCK-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)OCC[Si](C)(C)C)C(CC3=CC=C(C=C3)F)CO Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)OCC[Si](C)(C)C)C(CC3=CC=C(C=C3)F)CO CJTUGUIZFXAHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVBSYOOIAPOURQ-VEXWJQHLSA-N CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=NNN=N3)C([C@@H](C)CC)C(=O)OC Chemical compound CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=NNN=N3)C([C@@H](C)CC)C(=O)OC FVBSYOOIAPOURQ-VEXWJQHLSA-N 0.000 description 1
- RTAIJPABKUGPDD-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N(CC(CC)(C(C)(C)CC)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C#N)=O Chemical compound CCCCC(N(CC(CC)(C(C)(C)CC)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C#N)=O RTAIJPABKUGPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXBUMHSRLZGQW-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N(CC(CC)(C(C)CC)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C1=NN=NN1)=O Chemical compound CCCCC(N(CC(CC)(C(C)CC)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C1=NN=NN1)=O BBXBUMHSRLZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGIXZTLYTJFWOO-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N(CC1(C(CC)CCC1)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C1=NN=NN1)=O Chemical compound CCCCC(N(CC1(C(CC)CCC1)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C1=NN=NN1)=O JGIXZTLYTJFWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTICMODONGWRME-NRFANRHFSA-N CCCCS(=O)(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=NNN=N3)[C@@H](C(C)C)C(=O)N Chemical compound CCCCS(=O)(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=NNN=N3)[C@@H](C(C)C)C(=O)N ZTICMODONGWRME-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FRCAFNBBXRWXQA-XRIGFGBMSA-N L-Histidinol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRCAFNBBXRWXQA-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N [(2r)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N [(2s,3s)-1-methoxy-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- ZKETTXSSRJNVGX-MHZLTWQESA-N benzyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-ethoxycarbonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZKETTXSSRJNVGX-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HTKYBLGHLMLRKK-SANMLTNESA-N benzyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-methoxycarbonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N HTKYBLGHLMLRKK-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- ZTVYNMBPWYXEFD-NDEPHWFRSA-N benzyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-propoxycarbonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZTVYNMBPWYXEFD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- XHFDTQIMGGNBAF-NDEPHWFRSA-N benzyl (2s)-2-[butoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 XHFDTQIMGGNBAF-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- OYAJCDFGJSOMPN-VWLOTQADSA-N benzyl (2s)-2-[methoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 OYAJCDFGJSOMPN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- CYGOBMHLMDHXGY-BHVANESWSA-N benzyl (2s)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](CCCCNC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 CYGOBMHLMDHXGY-BHVANESWSA-N 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BLQSAXJSJHUEIQ-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-2-amino-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLQSAXJSJHUEIQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N 0.000 description 1
- GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- ZCHNQCOEMGQDGN-MHZLTWQESA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[propoxycarbonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCOC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ZCHNQCOEMGQDGN-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- RTEPCCFWSBSIKU-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC1(NCC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RTEPCCFWSBSIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGKUTYGMGQQEC-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]cyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(NCC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGGKUTYGMGQQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USAUYMGEWSCZDA-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCC1(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 USAUYMGEWSCZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHWLNMHYOGSMX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC1(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 AUHWLNMHYOGSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFITYVJTZGKIV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(NCC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N)C1=CC=CC=C1)=O NFFITYVJTZGKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRCKNYYCKDWEL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[butanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)(C)N(C(=O)CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 BKRCKNYYCKDWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHFWCOPYFPLOCT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-methylpropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SHFWCOPYFPLOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYSRPSEVRDQK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-phenylacetate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C=1C=CC=CC=1C(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NUKYSRPSEVRDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N cyanoboron;sodium Chemical compound [Na].[B]C#N OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N diethyl(propyl)amine Chemical compound CCCN(CC)CC PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SIQPVCPAEYLYBS-RPBOFIJWSA-N ethyl (1r,2s)-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 SIQPVCPAEYLYBS-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- VODUKXHGDCJEOZ-SFYZADRCSA-N ethyl (1r,2s)-2-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1N VODUKXHGDCJEOZ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- HRGWWBXDEJBBFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1(CCCCC1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N HRGWWBXDEJBBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRGWZDYDSWDIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]methyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC1(C(=O)OCC)CN(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CPRGWZDYDSWDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOWGNDDWSZCSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=CC=1CNCC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FGOWGNDDWSZCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIANGYVZCLPFJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]methyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=CC=1CNCC1(C(=O)OCC)CCCC1 CIANGYVZCLPFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBMUZAFIHZTSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyanocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCCCC1 ZCBMUZAFIHZTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWIERPHIAKPOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyanocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCCC1 VPWIERPHIAKPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDVFRNBKDTQAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-3-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)CC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 SCDVFRNBKDTQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDXUKJXHWIDMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]methyl]-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN(CC(C(C)C)C(=O)OCC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N IPDXUKJXHWIDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCIGSIPHGNIEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-cyanophenyl)-n-methylanilino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCC1N(C)C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 PVCIGSIPHGNIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGFGQGYNZALND-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)C(C)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N WRGFGQGYNZALND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFVMFGLLTWGGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(CCC(=O)OCC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CYFVMFGLLTWGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYKIMBJLKRBQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CNCCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N NZYKIMBJLKRBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJFDIMXRAVHCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-ethylbutanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(C)N)CC)=O GRJFDIMXRAVHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALZPPHHDRBGHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(N)C1 VALZPPHHDRBGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJOMRFDPUZCBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-[[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]methyl]butanoate Chemical compound C1=CC(CN(CC(C(C)C)C(=O)OCC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 NFJOMRFDPUZCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(N)CC1 WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UJTNRXYTECQKFO-HSZRJFAPSA-N methyl (2r)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@H](C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UJTNRXYTECQKFO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PQIUHUKRJAOTLS-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-2-(methylamino)propanoate Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)OC PQIUHUKRJAOTLS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GKZQEDQUQXTVLG-XMMPIXPASA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@H](C(=O)OC)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N GKZQEDQUQXTVLG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PLBKOAXYSTUOQC-QHCPKHFHSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]pentanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](CCC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N PLBKOAXYSTUOQC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BLFLBZGVAUNTAE-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N BLFLBZGVAUNTAE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCVLTLFECSNCOP-LJQANCHMSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C(=O)OC)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZCVLTLFECSNCOP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HRTQWUHFSXVRPY-NUBCRITNSA-N methyl (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)(C)C HRTQWUHFSXVRPY-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- NCSHKOSBEYDZFY-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 NCSHKOSBEYDZFY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IODNYRVZHKRFIW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-aminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@H](N)C(=O)OC IODNYRVZHKRFIW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- UJTNRXYTECQKFO-QHCPKHFHSA-N methyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UJTNRXYTECQKFO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VSUJKQQVYLGFOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=CC=1CNC(C(=O)OC)CC1=CC=C(F)C=C1 VSUJKQQVYLGFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSHKOSBEYDZFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 NCSHKOSBEYDZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGORDXAZOHFWSR-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCNC(C)=O)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 MGORDXAZOHFWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWLSHPKABCOQX-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCO)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 XRWLSHPKABCOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOJSBYRTVLWJW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WBOJSBYRTVLWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJINQHMIMEWOX-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)CC(C)(C)CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WGJINQHMIMEWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTBIXZKPVGDIX-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCCO)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 HKTBIXZKPVGDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTCBTOMZNNUAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylmethoxypropyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN(C(=O)CCCC)CCCOCC1=CC=CC=C1 JGTCBTOMZNNUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFACSBIYZVWEM-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxybutyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCCCO)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 VWFACSBIYZVWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUIRGUUSNDPJGO-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxybutyl)-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN(C(=O)CCCC)CCCCOC1=CC=CC=C1 FUIRGUUSNDPJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVVUFHUNPWEOD-HKBQPEDESA-N n-[(2s)-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 DSVVUFHUNPWEOD-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- NWBAIAJWNDTURX-HKBQPEDESA-N n-[(2s)-1-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCC1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 NWBAIAJWNDTURX-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- SAECWVPBJHXKTA-MHZLTWQESA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-piperidin-1-ylbutan-2-yl]-n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCCC1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 SAECWVPBJHXKTA-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTVIHDYJUOZEO-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)pentanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOC)C(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N KKTVIHDYJUOZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGGVGCXYNXXQB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ITGGVGCXYNXXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108700038606 rat Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AHEFPYHIYWAVAS-SFHVURJKSA-N tert-butyl (2s)-2-[butylsulfonyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(S(=O)(=O)CCCC)[C@@H](C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 AHEFPYHIYWAVAS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- MCXWSZYODJGJIB-UHFFFAOYSA-N triazido(butyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](N=[N+]=[N-])(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] MCXWSZYODJGJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M tributylstannanylium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[Sn+](CCCC)CCCC FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M triethylstannanylium;bromide Chemical group CC[Sn](Br)(CC)CC KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Magnetic Record Carriers (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát antihipertenzív hatású, szabad vagy só alakbanlevő (I) általános képletű vegyületek – mely képletben R1 1–7szénatomos alkil- vagy 3–7 szénatomos alkenilcsoport; X1 ?CO, ?SO2vagy –O–C(?O)– képletű csoport, ahol a karbonilcsoport szénatomja az(I) általános képletű vegyületben levő nitrogénatomnál kapcsolódik; X2egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy3–7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetbenhalogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1–10szénatomos alkilén- vagy 2–10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az1–10 szénatomos alkilén- vagy a 2–10 szénatomos alkilidéncsoport egyszénatomja ezenkívül még egy 2–6 szénatomos alkiléncsoporttal lehetáthidalt; vagy X2 jelentése 3–7 szénatomos cikloalkiléncsoport; R2adott esetben 1–7 szénatomos alkil- vagy fenil-(1–7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adottesetben 1–7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált,vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(1–7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoil- csoport,morfolino-karbonil-, 3–7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-,tetrahidrokinol-1-il-karbonil-, tetra- hidroizokinol-2-il-karbonil-,1–7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1–7 szénatomos alkoxi-,fenil-(1– 7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport; X3 egy 1–7szénatomos alkiléncsoport; R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és azA gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált – és az ezeketvagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. ŕ
Description
A találmány tárgyát szabad vagy só alakban levő I általános képletű, új vegyületek - mely képletben Rj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
Xj =CO, =SO2 vagy -O-C(=O)- képletű csoport, ahol a karbonilcsoport szénatomja az I általános képletű vegyületben bejelölt nitrogénatomnál kapcsolódik;
X2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az
1-10 szénatomos alkilén- vagy a 2-10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagy X2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;
R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-7 szénatomosj-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, tetrahidrokinol-1-il-karbonil-, tetrahidroizokinol-2-il-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil(1-7 szénatomosj-alkoxi- vagy fenoxicsoport;
X3 egy 1-7 szénatomos alkiléncsoport;
R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált - képezik; a találmány tárgyát alkotják továbbá a fenti vegyületeket vagy valamely I általános képletű vegyületet szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az I általános képletű vegyületek főként gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában állnak rendelkezésre. Amennyiben az I általános képletű vegyületek legalább egy bázisos csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókat képezhetnek. A sóképzés történhet például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsavval vagy egy halogénhidrogénsawal, erős szerves karbonsavakkal, például adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például oxál-, maion-, borostyánkő-, malein-, fumár-, fiái- vagy tereflálsavval, hidroxikarbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval, továbbá aminosavakkal, például aszparagin- vagy glutaminsawal vagy például benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, például adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkánszulfon- vagy aril-szulfonsavakkal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval. Megfelelő savaddíciós sók képezhetők ezenkívül egy adott esetben jelen levő, további bázisos csoporttal is. A legalább egy savas csoportot (például -COOH- vagy 5-tetrazolilcsoportot) tartalmazó, I általános képletű vegyületek bázisokkal alkothatnak sókat. Megfelelő bázisokkal alkotott sók például a fémsók, például az alkálifém- vagy alkálifóldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, vagy az ammóniával vagy szerves aminnal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, egy mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú)-alkil-aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal, vagy egy mono-, di- vagy tri-hidroxi-(rövid szénláncú)-alkilaminnal, például mono-, di- vagy trietanol-aminnal alkotott sók. Ezenkívül megfelelő, belső sók képződhetnek. Ezek a sók magukban foglalják a gyógyászatilag nem elfogadható sókat is, melyek például a szabad, I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elkülönítésénél, illetve tisztításánál alkalmazhatók.
Az előzőekben és az ezután következőkben az általános meghatározások - amennyiben másképp nincs megadva - a következő jelentésűek:
A „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok és vegyületek egyaránt legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
A halogénatom főként legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot jelent, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, ezenkívül a jelentés magában foglalja a jódatomot is.
Az alkanoilcsoport például egy rövid szénláncú alkanoilcsoport, és főként 2-7 szénatomos alkanoil-, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport. A 2-5 szénatomos alkanoilcsoportok előnyösek.
A rövid szénláncú alkilcsoport egy 1 -7 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, továbbá a jelentés magában foglalja a megfelelő pentil-, hexil-, és heptilcsoportokat is. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek.
A rövid szénláncú alkenilcsoportok 2-7 szénatomosak, előnyösen 3-7 szénatomosak, jelenthetnek például
2-propenil- vagy 1-, 2- vagy 3-butenilcsoportot. A 3-5 szénatomos alkenilcsoportok előnyösek.
A cikloalkilcsoport egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. E csoportok közül a ciklopentil- és ciklohexilcsoport előnyös.
A fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoport főként egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és előnyösen benzil-, 1- és 2-fenetilcsoportot jelent.
Az alkiléncsoport 1-10 szénatomos alkilén- vagy rövid szénláncú alkiléncsoportot, például 1-7 szénatomos alkiléncsoportot, egyenes vagy elágazó láncú, és főként metilén-, etilén-, propilén- és butiléncsoportot, valamint 1,2-propilén-, 2-metiI-1,3-propilén és 2,2-dimetil-l,3-propilén-csoportot jelent. Az 1-5 szénatomos alkiléncsoport előnyös.
Az alkilidéncsoport egy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, például az etilidén- vagy a 2,2-propilidéncsoport, továbbá az 1,1- vagy 2,2-butilidén- vagy az 1,1-, 2,2- vagy 3,3-pentilidéncsoport. A 2-5 szénatomos alkilidéncsoport előnyös.
A rövid szénláncú alkoxicsoport egy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és például metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropil-oxi-, η-butil-oxi-, izobutil-oxi-, szekbutil-oxi-, terc-butil-oxi-csoportot jelent, ide sorolandók továbbá a megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- és hep2
HU 220 073 Β til-oxi-csoportok is. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyös.
A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport egy 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és például metoxi-, etoxi-propil-oxi- vagy pivaloil-oxi-karbonil-csoportot jelent. A 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport előnyös.
A technika állása nem tartalmaz információt a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan. A figyelembe vehető EP 148 752 és EP 253 310 például olyan vegyületosztályokat ismertet, amelyek az IK általános képletű vegyületektől szerkezetileg egyértelműen különböznek.
A kiterjedt farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik például kifejezett angiotenzin-II-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ismeretes, hogy az angiotenzin-II erősen érszűkítő tulajdonságú, és ezenkívül stimulálja az aldoszteronkiválasztást, ezáltal jelentős nátrium/víz-retenciót okoz. Az angiotenzin-II-aktivitás következménye többek között a vérnyomás emelkedése. Az angiotenzin-II-antagonisták jelentősége, hogy az angiotenzin-II-receptoroknál történő kapcsolódásának kompetitív gátlásával az angiotenzin-II okozta érszűkítő és az aldoszteronkíválasztást stimuláló effektusokat visszaszorítják.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik angiotenzin-II-antagonista tulajdonságait az angiotenzin-II-kapcsolódás vizsgálata során érthetjük meg. Ehhez homogenizált patkányaortából származó patkány-simaizomsejteket használunk. A szilárd centrifúgátumot 50 mM trisz-pufferben (pH=7,4) peptidáz-inhibitorok hozzáadása közben szuszpendáljuk. A mintákat 60 percen át 25°-on 125I-angiotenzin-II-vel (0,175 nM), az angiotenzin-II vagy a vizsgálati anyag koncentrációját változtatva inkubáljuk. Az inkubációt aztán jéghideg foszfáttal pufferolt nátrium-kloriddal befejezzük és Whatman GF/F szűrőn szűrjük. A szűrőt gamma-számlálóval számoljuk. A dózishatásgörbéből meghatározzuk az IC50-értékeket. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik IC50-értékei körülbelül 10 nM-nál vagy efölött vannak.
Az angiotenzin-II által előidézett érszűkülés meghatározásához nyúlaortagyűrűn végzett kísérleteket használtunk. A kísérletekhez minden, a mellkasból izolált aortagyűrűt preparáltunk, és két párhuzamos csipesz között 2 g kezdeti feszítéssel fixáltunk. Ezután a gyűrűket 37°-on 20 ml szövetfurdőbe merítettük és 96% O2-t és 5% CO2-ot tartalmazó gázkeverékkel kezeltük. Az izometrikus reakciókat mértük. 20 perces időközönként a gyűrűket felváltva 10 nM angiotenzin (Hypertensin-CIBA) és 5 nM noradrenalin-kloriddal stimuláltuk. Ezután a gyűrűket az agonistával történő kezelés előtt a vizsgált anyag meghatározott koncentrációjú készítményével inkubáltuk. Az adatokat egy Buxco gyártmányú digitális számítógéppel elemeztük. Azokat a koncentrációkat, melyek a kezdeti kontrollértékeket 50%-ban gátolták, IC50-értékekként adtuk meg. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik IC50-értéke 5 nM vagy ennél nagyobb.
Azt, hogy az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az angiotenzin-II által előidézett magas vérnyomást redukálni képesek, normotenzív, narkotizált patkányokon végzett kísérletekkel igazolhatjuk. A preparátumok 0,9% nátrium-kloriddal (1 ml/kg iv.), noradrenalinnal (1 pg/kg iv.), illetve angiotenzin-II-vel (0,3 pg/kg iv.) történő kalibrálása után a vizsgált anyag növekvő (3-6) dózisait adagoljuk intravénásán, ezalatt minden dózis után 5 perces időközönként angiotenzin—ΙΙ-t, illetve noradrenalint adagolunk. A vérnyomást közvetlenül a nyaki ütőérben mértük, és egy on-line adatfeldolgozó rendszerrel regisztráltuk (Buxco). Az angiotenzin-II-antagonista hatás az angiotenzin-II szelektív gátlásában és nem a noradrenalin okozta nyomáseffektus gátlásában mutatkozik meg. Ebben a testmodellben az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gátlóhatása 0,3 mg/kg vagy ennél nagyobb koncentrációnál jelentkezik, intravénás adagolás esetén.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antihipertenzív aktivitása a renálisan hipertenzív patkányokon végzett vizsgálatok során is megmutatkozik. Hím patkányoknál egy renális artéria Goldblatt-módszerrel végzett szűkítésével magas vérnyomást idézünk elő. A patkányoknál a vizsgálati anyagot gyomorszonda segítségével adagoljuk. A kontrollállatok egyenértéknyi térfogatú oldószert kaptak. A vérnyomást és a szívverést ébren levő állatokon indirekt módon, farokcsíptetős, Gerold és munkatársai által [Helv. Physiol. Acta, 24 (1966), p. 58] kidolgozott módszerrel, a vizsgált anyag, illetve oldószer adagolása előtt, valamint a kísérlet folyamán időközönként méljük. Kifejezett antihipertenzív hatás körülbelül 30 mg/kg po. dózistól mutatható ki.
Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antihipertenzívumok - melyek például magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére alkalmasak - hatóanyagaiként használhatók. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel.
A találmány tárgyát tehát előnyösen olyan I általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol R] és X, jelentése az előzőekben meghatározott, és X2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a 2-10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagy
X2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;
R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénato3
HU 220 073 Β mos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport; morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, tetrahidrokinol-1-il-karbonil-, tetrahidroizokinol-2-il-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;
X3 egy 1-7 szénatomos alkiléncsoport;
R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát képezik az I általános képlet körébe tartozó, la általános képletű vegyületek és sóik is, ahol Rb X„ X2, R2 az előzőekben megadott jelentésű; és az A gyűrű a közvetlen előzőekben megadott módon lehet szubsztituált.
A találmány tárgyát előnyösen olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol Rj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
X, =CO vagy =SO2 csoport;
X2 egy adott esetben hidroxi-, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített,
1- 10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a
2- 10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagy
X2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;
R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó, fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoilamino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-rövid szénláncú-alkoxi- vagy fenoxicsoport;
X3 egy 1-7 szénatomos alkiléncsoport;
R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát főként az olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol Rj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
X! =CO vagy =SO2 csoport;
X2 egy adott esetben hidroxi-, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport;
R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;
R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát elsősorban az olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol X2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a 2-10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagy X2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;
Rb Xb R2 és R3 a 2. igénypontban megadott jelentésűek, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát elsősorban az olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol X2 az Ib általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 0 vagy 1, q értéke 1, és r értéke 0 vagy 1, vagy ahol p értéke 1-8, és q, valamint r értéke egyaránt 0;
X4 adott esetben hidroxicsoporttal, egy 3-7-tagú cikloalkilcsoporttal, fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; és X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X2-ben az alkiléncsoport szénatomjainak száma legfeljebb 10 lehet;
R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(1-7 szénatomosj-alkoxi-karbonil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-7 szénatomosj-alkoxi-, fenoxivagy 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
Rb X, és R3 a 3. igénypontban megadott jelentésű, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát elsősorban olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol X2 az Ib általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 0 vagy 1, q értéke 1, és r értéke 0 vagy 1, vagy ahol p értéke 1-8, és q, valamint r értéke egyaránt 0;
X4 adott esetben hidroxicsoporttal, egy 3-7-tagú cikloalkilcsoporttal, fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy X4 és X5 együtt egy 2-6, főként 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy X2ben az alkiléncsoport szénatomjainak száma legfeljebb 10 lehet; vagy
X2 3-7, főként 5-6 szénatomos cikloalkiléncsoport; R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-, fenoxivagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport;
Rb Xj és R3 a 3. igénypontban megadott jelentésű, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát elsősorban olyan la általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol R[ 1-7 szénatomos alkil-, főként 3-5 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-, főként 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
HU 220 073 Β
Xj a =CO, továbbá az =SO2 képletű csoportot jelenti; X2 Ib általános képletű csoport, ahol p és r értéke 0 vagy 1, és q értéke 1;
X4 adott esetben hidroxi-, egy 3-7-tagú cikloalkil-, például ciklohexilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy imidazolil-, például 4-imidazolilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-, például 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-, például
1- 4 szénatomos alkilcsoport; vagy
X4 és X5 együtt egy 2-6, például 4-5 szénatomos alkiléncsoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy X2-ben az alkiléncsoport szénatomjainak száma legfeljebb 10 lehet; vagy
X2 3-7 szénatomos, például 5-6 szénatomos cikloalkilén-, például 1,4-ciklohexiléncsoport;
R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, például
2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például fenil-(l-4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-, például 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport, és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
A találmány tárgyát főként a példákban említett, az ott leírt eljárásmódok szerint előállított vegyületek képezik.
A találmány szerint a vegyületeket és sóikat önmagában ismert módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy II általános képletű vegyületben, ahol Z, egy R3 csoporttá átalakítható csoport, a Zj csoportot R3 csoporttá alakítjuk, vagy
b) egy Rj-X^H, Illa általános képletű vegyületet, ennek valamely reakcióképes származékát vagy sóját egy Illb általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy találmány szerint vagy más módon szabad vagy só alakjában nyert I általános képletű vegyületet más, I általános képletű vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerkeveréket elválasztunk, és a kívánt izomert különítjük el, és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót a szabad, I általános képletű vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
A legalább egy bázisos csoportot tartalmazó kiindulási anyagok, például a Illb általános képletűek megfelelő savaddíciós sók, míg a savas csoportot tartalmazó kiindulási anyagok, például a Illa általános képletűek bázisokkal alkotott sók alakjában állnak rendelkezésre, úgy, mint ahogy azt az előzőekben az I általános képletű vegyületek megfelelő sóival kapcsolatban említettük.
R3 csoporttá átalakítható Zt csoport például a ciano-, a merkaptocsoport, egy halogénatom, az -N+2Aképletű csoport, ahol A egy savból levezethető aniont jelent, aminocsoport, valamint egy, a COOH, SO3H, PO3H2 vagy PO2H2 képletű csoportoktól eltérő alakú, funkcionálisan kialakított csoport, valamint egy N-védett 5-tetrazolilcsoport.
A Illa általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például az ezekből levezethető, aktivált észterek vagy reakcióképes anhidridek, továbbá a reakcióképes ciklusos amidok.
Az előzőekben és az ezután következőkben az eljárásváltozatokban említett reakciókat az önmagában ismert módon, például egy megfelelő oldószer vagy hígítószer vagy ezek elegye nélkül, vagy szokásosan jelenlétében, szükség esetén hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -80° és a reakcióközeg forráspontja közti, előnyösen körülbelül -10° és körülbelül +200° közti hőmérsékleti tartományban, és szükség esetén zárt edényben, nyomást alkalmazva, inertgáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük.
a) eljárás
R3 5-tetrazolilcsoporttá átalakítható Zj csoport például a cianocsoport vagy egy védett 5-tetrazolilcsoport.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállításához, melyekben R3 5-tetrazolilcsoportot jelent, olyan II általános képletű kiindulási anyagokat használunk, melyekben Z] cianocsoport, és ezeket a vegyületeket egy aziddal, például HN3-dal vagy főként ennek egy sójával, például alkálifémsójával vagy egy szerves ónaziddal, például tri(rövid szénláncú)-alkil- vagy triaril-ónaziddal reagáltatjuk. Előnyös azidok például a nátrium- vagy kálium-azid, valamint a tri(rövid szénláncú)-alkil-, például a trietil- vagy a tributil-ónazid és a trifenil-ónazid. Az 5-tetrazolilcsoport képzéséhez előnyösen olyan II általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatunk, melyekben R2 karboxicsoporttól eltérő jelentésű.
A védett tetrazolilcsoportoknál védőcsoportokként a tetrazolil-kémiában szokásosan alkalmazott csoportok, főként a trifenil-metil-csoport, továbbá az adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzil-, például a 4-nitrobenzil-csoport, ezenkívül egy rövid szénláncú alkoximetil-, például a metoxi- vagy az etoxi-metil-csoport, rövid szénláncú alkil-tiometil-, például a metil-tiometilcsoport, szililcsoportok, például tri-(rövid szénláncú)-alkil-szilil-csoportok, például a dimetil-terc-butil- és a triizopropil-szilil-csoport, valamint a 2-ciano-etil-csoport, továbbá rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoportok, például a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, a benzil-oxi-metil-csoport, valamint fenacilcsoportok jönnek számításba.
A védőcsoportok hasítását az ismert módszerek, például J. Green által a Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) helyen leírt módon végezzük. így például a trifenil-metil-csoportot hidrolízissel, főként sav jelenlétében végzett hidrolízissel vagy egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel; a 4-nitro-benzil-csoportot például egy hidrogénező katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel; a metoxi- vagy etoxi-metil-csoportot például egy tri(rövid szénláncú)-alkil-, például trietil- vagy tributil-ón-bromiddal; a metil-tiometil-csoportot például trifluorecetsavval kezelve; a szililcsoportokat, például fluoridokkal, például tetra(rövid szénláncú)-alkil-ammónium-fluoridokkal, például tetrabutil-ammóniumfluoriddal vagy alkálifém-fluoridokkal, például nátrium-fluoriddal kezelve, vagy a 2-ciano-etil-csoportot például hidrolízissel, például nátrium-hidroxid-oldattal
HU 220 073 Β hidrolizálva; a 2-metoxi-etoxi-metil-csoportot hidrolízissel, például sósavval hidrolizálva; a benzil-oxi-metil-csoportot és a fenacilcsoportokat például egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasíthatjuk.
Egy R3-COOH-képletű csoporttá alakítható Zj csoport egy funkcionálisan kialakított karboxicsoport, például a cianocsoport, egy észterezett vagy amidált karboxicsoport vagy hidroxi-metil-csoport.
Eszterezett karboxicsoport például egy adott esetben szubsztituált alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxicsoport. Alifás alkoholként például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy a terc-butanol, míg cikloalifás alkoholként például egy 3-8-tagú cikloalkanol, például a ciklopentanol, -hexanol vagy -heptanol jön számításba. Aromás alkohol például egy fenol vagy heterociklusos alkohol, mely adott esetben szubsztituált lehet, főként egy hidroxi-piridin, például a 2-, 3- vagy 4-hidroxi-piridin. A karboxicsoport egy szililezett alkohollal is észterezett lehet, és ebben az esetben főként tri(l — 4 szénatomos)-alkil-szilil-(l -4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot, főként trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoportot jelent.
Amidált karboxicsoport például a karbamoilcsoport, hidroxi-, amino- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal monoszubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy 4-7-tagú alkilén-, illetve 3-aza-, 3-(rövid szénláncú)-alkil-aza-,
3- oxo- vagy 3-tialkiléncsoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport. Ilyen csoportokként például a következők említendők: karbamoilcsoport, N-mono- vagy N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-, például az N-metil-, N-etil-, Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy az N,N-dipropil-karbamoil-csoport, a pirrolidino- vagy piperidino-karbonil-csoport, a morfolino-, piperazino-, illetve
4- metil-piperazino-, valamint a tiomorfolino-karbonil-, anilino-karbonil- vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált anilino-karbonil-csoport.
Előnyös, funkcionálisan kialakított karboxicsoport például egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például a metoxi- vagy az etoxi-karbonil-csoport, egy tri(1-4 szénatomos)-alkil-szilil-(l-4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport, főként a trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport vagy a cianocsoport. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben R3 karboxicsoportot jelent, olyan II általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol Z3 funkcionálisan kialakított karboxicsoport. A reakciót az önmagában ismert módon, például hidrolízissel, főként bázis jelenlétében végzett hidrolízissel, megfelelő tri(l—4 szénatomos)-alkil-szilil(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-származékok esetében például egy ammónium-fluoriddal, például tetra(rövid szénláncú)-alkil-ammónium-fluoriddal, például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezelve, vagy benziloxi-karbonil-származékok esetében egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, illetve olyan II általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol Z[ hidroxi-metil- vagy formilcsoportot jelent, a szokásos oxidálószerek alkalmazásával történő oxidációval végezzük.
Az oxidáció során inért oldószerben, például egy rövid szénláncú alkánkarbonsavban, például ecetsavban, egy ketonban, például acetonban, egy éterben, például tetrahidrofuránban, egy heterociklusos aromás vegyületben, például piridinben vagy vízben vagy ezek elegyében, például körülbelül 0° és körülbelül 150° közti hőmérsékleten dolgozunk. Oxidálószerekként például az oxidáló tulajdonságú átmenetifém-vegyületek, főként a periódusos rendszer I., VI. vagy VII. mellékcsoportja elemeinek vegyületei jönnek számításba. Példaként a következők említendők: ezüstvegyületek, például az ezüstnitrát, -oxid vagy -pikolinát, krómvegyületek, például a króm-trioxid vagy a kálium-dikromát, mangánvegyületek, például a kálium-permanganát, tetrabutil-ammónium- vagy a benzil-trietil-ammónium-permanganát. További oxidálószerek például a periódusos rendszer 4. főcsoportja elemeinek vegyületei, például az ólom-dioxid vagy a halogén-oxigén-vegyületek, például a nátriumjodát vagy a kálium-peijodát.
így például a hidroxi-metil- és a formilcsoportot R3 karboxicsoporttá oxidálhatjuk.
Ez az eljárás különösen alkalmas olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a szubsztituensek telítetlen csoportoktól eltérő jelentésűek.
Az eljárás során alkalmazott bázisokként például a következők jönnek számításba: alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenilmetilidek, di(rövid szénláncú)-alkilamidok, -amino-alkilamidok vagy -(rövid szénláncú)-alkil-szililamidok, naftalinamidok, rövid szénláncú alkil-aminok, bázisos heterociklének, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok. Példaként a következő bázisok említendők: nátrium-hidroxid, -hidrid, -amid, nátrium-metilát, -etilát, kálium-terc-butilát, -karbonát, lítium-trifenil-metilid, -diizopropil-amid, kálium-3-(amino-propil)-amid, -bisz(trimetil-szilil)-amid, dimetil-amino-naftalin, divagy trietil-amin vagy az etil-diizopropil-amin, N-metilpiperidin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), valamint az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU).
AII általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy R2-X2-NH2 (Ha) általános képletű vegyületet - ahol Z2 egy -X3-Z4 képletű csoportot jelent, és Z4 reakcióképes, észterezett hidroxicsoport Ilb általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és az így nyert He általános képletű vegyületet a következő reakciólépésben egy Rj-Χ,-ΟΗ (Illa) általános képletű vegyülettel az a)-f) eljárásban leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk.
Reakcióképes, észterezett hidroxicsoport főként egy erős, szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal észterezett hidroxicsoport, például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például hidroxi-szulfonil-oxi-csoport, halogén-szulfonil-oxi-, például fluor-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-, például metán- vagy trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkán-szulfonil-oxi-,
HU 220 073 Β például ciklohexán-szulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben például 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzol-szulfonil-oxi-, például p-bróm-benzol- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
A lib általános képletű vegyületek ismertek, például az EP 253 310 számú szabadalmi leírásból vagy az önmagában ismert módszerrel előállíthatók. A Ha általános képletű vegyületek lényegében ismertek vagy szintén az ismert eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő.
b) eljárás
A Illa általános képletű vegyületek aktív észterei főként az észterezendő csoport kapcsolódó szénatomjánál telítetlen észterek, például vinil-észter típusúak, mint például a vinil-észterek (egy megfelelő észter vinil-acetáttal történő átészterezésével nyerhetők; aktív vinil-észter-módszer), karbamoil-vinil-észterek (a megfelelő savat egy izoxazólium-reagenssel kezelve nyerhetők; 1,2oxazólium- vagy Woodward-módszer) vagy 1-(rövid szénláncú)-alkoxi-vinil-észterek (a megfelelő savat például egy rövid szénláncú alkoxi-acetilénnel kezelve nyerhetők; etoxi-acetilén-módszer), továbbá az amidino típusú észterek, például Ν,Ν’-diszubsztituált amidinoészterek (a megfelelő savat egy megfelelő N,N’-diszubsztituált karbodiimiddel, például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve nyerhetők; karbodiimidmódszer), vagy Ν,Ν-diszubsztituált amidino-észterek (a megfelelő savat például egy Ν,Ν-diszubsztituált ciánamiddal kezelve nyerhetők; ciánamid-módszer), megfelelő aril-észterek, főként elektronvonzó szubsztituensekkel szubsztituált fenil-észterek (a megfelelő savat megfelelően szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metil-szulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal, kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve nyerhetők; aktív aril-észter-módszer), cián-metil-észterek (a megfelelő savat bázis jelenlétében klór-acetonitrillel kezelve nyerhetők; cián-metil-észter-módszer), tioészterek, főként adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenil-tioészterek (a megfelelő savat adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált tiofenolokkal, többek között anhidrid- vagy karbodiimid-módszer segítségével kezelve nyerhetők; aktív tiolészter-módszer) vagy főként amino- vagy amidoészterek (a megfelelő savat egy Ν-hidroxi-amino-, illetve N-hidroxi-amido-vegyülettel és ezek aktív származékaival, például N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-5-norbornén- vagy -norbomán-2,3-dikarbonsavimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal, illetve benzotriazol-l-il-oxi-foszfóniumsókkal vagy benzotriazol-l-il-uróniumsókkal vagy 3-hidroxi-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazin-4-onnal, például az anhidrid- vagy karbodiimid-módszerrel kezelve nyerhetők; aktív N-hidroxi-észter-módszer).
A savak anhidridjei szimmetrikus vagy előnyösen vegyes anhidridek lehetnek, például szervetlen savakkal alkotott anhidridek, például savhalogenidek, főként savkloridok (a megfelelő savat tionil-kloriddal, foszforpentakloriddal vagy oxalil-kloriddal kezelve nyerhetők; savklorid-módszer), azidok (egy megfelelő savészterből a megfelelő hidrazidon át, és ezt salétromossavval kezelve nyerhetők; azid-módszer), szénsav-félészterekkel alkotott anhidridek, például szénsav-(rövid szénláncú)-alkil-félészterek [a megfelelő savat klór-hangyasav-(rövid szénláncú)-alkil-észterekkel vagy egy 1-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-2-(rövid szénláncú)-alkoxi-1,2-dihidrokinolinnal, például l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2dihidrokinolinnal kezelve nyerhetők; vegyes-O-alkilszénsavanhidrid-módszer], dihalogénezett, főként diklórozott foszforsavval alkotott anhidridek (a megfelelő savat foszfor-oxi-kloriddal kezelve nyerhetők; foszfor-oxi-klorid-módszer), egyéb foszforsavszármazékokkal alkotott anhidridek (például olyanok, melyek fenil-N-fenil-foszfor-amido-kloridáttal nyerhetők) vagy foszforossavszármazékokkal alkotott anhidridek, továbbá szerves savakkal képzett anhidridek, például szerves karbonsavakkal alkotott anhidridek [a megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú, alkánvagy fenil-(rövid szénláncú)-alkánkarbonsav-halogeniddel, például fenil-ecetsav-, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes karbonsavanhidrid-módszer) vagy a szerves szulfonsavakkal alkotott anhidridek (a megfelelő sav egy sóját, például alkálifémsóját egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például rövid szénláncú alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes szulfonsavanhidrid-módszer), a szimmetrikus anhidridek (a megfelelő savat egy karbodiimid vagy 1-dietil-amino-propin jelenlétében kondenzálva nyerhetők; szimmetrikus anhidrid-módszer).
A megfelelő ciklusos amidok főként öttagú, aromás jellemű diaza-ciklénekkel, például imidazolokkal alkotott amidok, például az imidazolok (a megfelelő savat Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal kezelve nyerhetők; imidazol-módszer) vagy pirazolok, például a 3,5-dimetil-pirazol (például a savhidrazidon keresztül acetil-acetonnal kezelve nyerhetők; pirazolid-módszer).
Az amidkötés kialakításához a kondenzációt az önmagában ismert módon végezzük, például úgy, ahogy azt az alapművekben, például „Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie”, 4. kiadás, 15/11. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, „The Peptides” (Herausg. E. Gross és J. Meienhofer), 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, 1979/1980, vagy M. Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin, 1984, helyeken ismertetik.
A kondenzációt egy szokásosan alkalmazott kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. Megfelelő kondenzálószerek például a karbodiimidek, például a dietil-, dipropil-, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy főként a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelő karbonilvegyületek, például a karbonil-diimidazol, 1,2-oxazóliumvegyületek, például a 2-etil-5-fenill,2-oxazólium-3’-szulfonát és a 2-terc-butil-5-metilizoxazólium-perklorát, vagy egy megfelelő acil-aminovegyület, például a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin, ezenkívül aktív foszforsavszármazékok, például a difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszforo-amido-kloridát, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfínsav-klorid vagy az 1-benzo-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát.
HU 220 073 Β
Kívánt esetben egy szerves bázist, például egy nagy kiterjedésű csoportokat tartalmazó tri(rövid szénláncú)alkil-amint, például etil-diizopropil-amint, vagy egy heterociklusos bázist, például piridint, 4-dimetil-aminopiridint vagy előnyösen N-metil-morfolint adunk a reakcióelegyhez.
A savanhidrideket aminokkal, például szervetlen karbonátok, például alkálifém-karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében (szokásosan egy szulfáttal együtt alkalmazva) kondenzálhatjuk.
A kondenzációt előnyösen inért, poláros, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben, így például egy karbonsavamidban, például formamidban vagy dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, szén-tetrakloridban vagy klór-benzolban, egy ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, egy észterben, például ecetsav-etil-észterben vagy egy nitrilben, például acetonitrilben vagy ezek elegyében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40° és körülbelül +100°, előnyösen körülbelül -10° és körülbelül +50° közti hőmérsékleten és adott esetben inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük.
A reakcióképes savszármazékokat in situ is képezhetjük.
A lllb általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IIa általános képletű vegyületet egy lile általános képletű vegyülettel - ahol Z3 egy -X3-Z4 képletű csoportot jelent, és Z4 reakcióképes, észterezett hidroxicsoport - főként az előbb említett bázisok egyikének jelenlétében reagáltatunk. Olyan lllb általános képletű vegyületek előállításához, melyekben X3 a -CH2- képletű csoportot jelenti, például IIa általános képletű vegyületekből indulunk ki, és ezeket olyan lile általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, melyekben Z3 formilcsoport. Az így nyert Schiff-bázisokat ezután egy redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid segítségével redukáljuk.
Z4 reakcióképes, észterezett hidroxicsoport, főként egy erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxicsoport, például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például hidroxi-szulfonil-oxi-, halogén-szulfoniloxi-, például fluor-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált, 1-7 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-, például metán- vagy trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkánszulfonil-oxi-, például ciklohexán-szulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben például 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzolszulfonil-oxi-, például p-bróm-benzol- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket főként a példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő.
Az I általános képletű vegyület sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit egy savval vagy megfelelő ioncserélővel kezelve nyerhetjük. A sókat a szokásos módon - a savaddíciós sókat például megfelelő bázisos szerrel kezelve - alakíthatjuk a szabad vegyületekké.
Az eljárásmódtól, illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző, főként bázisos tulajdonságú, I általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy előnyösen sóik alakjában nyerhetjük.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen, adott esetben, a megfelelő sók és szabad vegyületek is értendők.
Az új vegyületek a kiindulási anyag és munkamódszer megválasztásától függően a lehetséges izomerek egyike vagy ezek keveréke alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően tiszta optikai izomerekként, például antipódokként vagy izomerelegyekként, például racemátok, diasztereomer keverékek vagy racemátelegyek alakjában képződhetnek. így például az olyan la általános képletű vegyületek, melyekben X2 az Ib általános képletű csoportot jelenti, q értéke 1, és melyekben X4 és X5 egymástól eltérő jelentésű, egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A megfelelő I általános képletű vegyületekben, melyekben R2 például adott esetben észterezett vagy amidált karboxicsoport vagy adott esetben éterezett hidroxicsoport, az -X2-R2 képletű részszerkezet illető szénatomja előnyösen L-konfigurációjú.
A keletkezett racemátokat és diasztereomer-keverékeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, az ismert módszerekkel, például ffakcionált kristályosítással választhatjuk szét a tiszta izomerekre vagy racemátokra. A kapott racemátokat ezután az ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokra, így például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, királis adszorbensen végzett kromatografálással, megfelelő mikroorganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált enzimekkel hasítva, zárványvegyületek képzésével - például királis koronaéterek felhasználásával, amikor is csak az egyik enantiomer komplexálódik - vagy diasztereomersókká alakítással - például egy bázikus végtermékracemátot optikailag aktív savval, például karbonsavval, például borkő- vagy almasavval vagy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval reagáltatunk -, és az ily módon nyert diasztereomer-keveréket például különböző oldhatóságuk alapján választjuk szét a diasztereomerekre, melyekből megfelelő szerrel kezelve a kívánt enantiomert felszabadítjuk. Előnyösen a hatásosabb enantiomert különítjük el.
A találmány szerinti vegyületek előállítására előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben különösen előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek. Ezeknél a vegyületeknél R, Rb ^2» ^2> X4, X5, m, p, q és r egyaránt az I általános képletű vegyületek előnyös csoportjainál megadott jelentésűek. Különösen előnyösek a Zrcsoportként cianocsoportot tartalmazó, IIa általános képletű kiindulási anyagok, továbbá az ilyen vegyületek tautomerjei és sói.
HU 220 073 Β
Szintén a találmány tárgya az I általános képletű vegyületeknek vagy az ilyen sóképző tulajdonságú vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, gyógyászati, főként angiotenzin-II-antagonista hatóanyagokként történő felhasználása, előnyösen gyógyászati célokra felhasználható készítmények alakjában, állati vagy emberi szervezetek profilaktikus és/vagy terápiás kezelésénél. Főként angiotenzin-II-antagonistákként alkalmazhatjuk őket.
Szintén a találmány tárgyát képezik tehát a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények melegvérűeknek enterális, például orális, továbbá rektális és parenterális adagolásra alkalmasak, és a hatóanyagot egymagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A napi dózis függ a kortól és egyéni tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától.
Az új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, illetve parenterális adagolásra alkalmas, találmány szerinti gyógyszerkészítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önmagában ismert, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizálóeljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményt úgy nyerhetünk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal keverjük, a keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta- vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalciumhidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, melyeket kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készítettünk, ezenkívül a tragant, metil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon), továbbá kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, ezenkívül a karboxi-metil-keményítők, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar, az alginsav vagy valamely sója, például a nátrium-alginát; segédanyagok, elsősorban a nedvszívó-, folyást szabályozó és csúsztatóanyagok, például a kovasav, talkum, a sztearinsav vagy valamely sója, mint a magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomomedvrezisztens bevonatokkal lehetnek ellátva, melyek előállításához többek között tömény cukoroldatokat - melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-oxidot tartalmaznak - megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készített lakkoldatokat, vagy gyomomedvrezisztens bevonatok készítésénél megfelelő cellulózkészítmények, például az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy a drazsémagbevonatokhoz például a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása vagy felismerése céljából színezőanyagokat vagy pigmentet keverhetünk.
További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült nyitható kapszulák, valamint a puha, zárt kapszulák, melyek zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülnek. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált, és ezek az oldatok vagy szuszpenziók a nyitható kapszulákhoz hasonlóan stabilizátorokat is tartalmazhatnak.
Rektális adagolásra alkalmas készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagokként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok és a nagyobb szénatomszámú alkanolok említendők. Alkalmazhatunk továbbá zselatin-rektál-kapszulákat is, melyek a hatóanyagot és egy alapanyagot tartalmaznak. Alapanyagokként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok és paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.
Parenterális adagolásra elsősorban egy hatóanyag vízoldható alakjának vízzel készített oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciószuszpenziók - ahol megfelelő lipofil oldószereket vagy anyagokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk - vagy vízzel készített injekciószuszpenziók - melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak - jönnek számításba.
A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajától, korától, egyéni tulajdonságaitól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg tömegű paciensnek, orális adagolás esetén, az ajánlott napi dózis körülbelül 10-250 mg.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt anélkül, hogy a találmány csak ezekre korlátozódna. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adtuk meg.
A példákban a kromatografálásokhoz a következő füttatórendszereket használtuk:
Semleges rendszerek
NI etil-acetát/hexán 2:1
N2 etil-acetát/hexán 1:1
N3 etil-acetát/hexán 1:2
N4 etil-acetát/hexán 1:4
N5 etil-acetát/hexán 1:9
N6 CH2Cl2/metanol 95:5
HU 220 073 Β
N7 | CH2Cl2/metanol | 9:1 |
N8 | CH2Cl2/metanol | 4:1 |
N9 | CH2Cl2/metanol | 2:1 |
N10 CH2Cl2/metanol | 1:1 | |
Bázikus rendszerek | ||
Bl | CH2Cl2/metanol/tömény ammónia | 40:10:1 |
B2 | CH2Cl2/metanol/tömény ammónia | 50:10:1 |
B3 | CH2Cl2/metanol/tömény ammónia | 60:10:1 |
B4 | CH2Cl2/metanol/tömény ammónia | 80:10:1 |
B5 | CH2Cl2/metanol/tömény ammónia | 100:10:1 |
B6 | etil-acetát/etanol/tömény ammónia | 24:12:4 |
B7 | toluol/izopropanol/tömény ammónia | 170:30:2 |
Savas rendszerek
Sl | CH2Cl2/metanol/víz/ecetsav | 150:50:10:1 |
S2 | toluol/izopropanol/ecetsav | 170:30:2 |
A bázikus (azaz tömény ammóniát tartalmazó), futtató rendszerekkel kromatografált, savas funkcionális csoportokat tartalmazó termékeket a kromatografálás után szerves oldószerben, például dietil-éterben, ecetsavban vagy diklór-metánban vesszük fel. Ezután a szerves keveréket egymást követően (körülbelül 1 n) sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon olyan terméket nyerünk, mely felszabadított, savas csoportot tartalmaz.
1. példa
N-Karboxi-metil-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin
1,2 g N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-metoxi-karbonil-metil-N-pentanoil-amin, 2,18 g tributil-ónazid és 40 ml xilol keverékét 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet beszűkítjük, a maradékhoz 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját savasra állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Ezt a második éteres fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a nyersterméket flash-kromatografálással (100 g szilikagél; Bl rendszer) tisztítjuk. így egy amorf terméket nyerünk, melynek Rj-értéke: 0,29 (CH2Cl2/metanol/tömény ammónia=30:10:1 rendszerben).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 2 ’-Ciano-4-formil-bifenil
250 g 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil, 150 g nátriumacetát és 2,5 liter jégecet keverékét egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet nagyvákuumban beszűkítjük, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Ezután egymást követően vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és forgó bepárlóban bepároljuk. A nyersterméket
3,1 liter etanolban oldjuk, az oldathoz 430 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, ezután beszűkítjük, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A keveréket egymás után vízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot hexánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, a szüredéket mossuk és 20 órán át 60°-on nagyvákuumban szárítjuk. így a 2’-ciano-4hidroxi-metil-bifenilt nyerjük, fehér por alakjában.
[Ή-NMR (DMSO-d6): 4,58 ppm (d, 2H), 5,3 ppm (t,
1H), 7,6-8,0 ppm (m, 8H).] ml oxalil-klorid 2 liter diklór-metánnal készített oldatát -60°-ra hűtjük le, és ezen a hőmérsékleten 88 ml dimetil-szulfoxid 150 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 2 percen át utána keveijük. Ezután -60°-on 117 g 2’ciano-4-hidroxi-metil-bifenil 1 liter diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás (körülbelül 5 perc) befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezután 390 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 percen át keverjük -60°-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és ezután vízre öntjük. A keveréket diklórmetánnal extraháljuk, és a szerves fázist egymást követően sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, a szüredéket mossuk, és az így nyert terméket nagyvákuumban 60°-on szárítjuk. (Elemanalízis: 80,7% C, 4,5% H, 6,7% N, 7,7% O.)
b) N-(2 '-Ciano-bifenil-4-il-metil)-N-metoxi-karbonilmetil-amin
2,0 g 2’-ciano-4-formil-bifenil, 1,22 g 2-amino-etánsav-metil-észter-hidroklorid, 9,6 g 5A jelű molekulaszűrő és 26 ml tetrahidrofurán keverékét 36 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0° és 5° közti hőmérsékletűre hűtjük. Ezután 680 mg nátrium-ciano-bórhidrid (90%) 4,8 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatografálással (180 g szilikagél; ecetsav-etilészter/petroléter= 1:1 rendszer) tisztítjuk. ['H-NMR (DMSO-d6): 3,63 ppm (s, 3H), 3,79 ppm (s, 2H), 7,4-8,0 ppm (m, 10H), 2,6 ppm (1H).]
c) N-(2 ’-Ciano-bifenil-4-il-metil)-N-metoxi-karbonilmetil-N-pentanoil-amin
0,96 g N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-metoxi-karbonil-metil-amint oldunk 9 ml diklór-metánban. Az oldathoz 1,7 ml trietil-amint, majd 0°-on 1,5 ml pentanoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, és az éteres elegyet egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Flash-kromatografálás (180 g szilikagél; ecetsav-etil-észter/petroléter= 1:1 rendszer) után a terméket fehér por alakjában nyerjük (Rrérték: 0,68; N2 rendszerben).
2. példa (S)-N-(l -Karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,24 g Nvaleril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alanin-metil-észterből és 2,73 g tributil-ónazidból kiindulva, flashkromatografálás (B3), majd etil-acetátból történő átkristályosítás után a terméket - mely 115°-on olvad bomlás közben - fehér por alakjában nyerjük.
HU 220 073 Β
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) Az N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alanin-metilésztert 2,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidből, 1,34 g (L)-alanin-metil-észter-hidrokloridból, 680 mg nátriumciano-bórhidridből és 2,4 g 5 A jelű molekulaszűrőből kiindulva, majd N3 rendszerben végzett flash-kromatografálással nyerjük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során, NI rendszerben 0,59 Rpértéket mutat.
b) Az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alanin-metil-észtert 1,65 g N-[(2’-ciano-bifenil)-metil](L)-alanin-metil-észterből, 2,7 ml trietil-aminból és 2,35 ml n-valeriánsav-kloridból kiindulva, majd N2 jelű rendszerben végzett flash-kromatografálással állítjuk elő. A termék N2 rendszerben történő vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során 0,62 Rrértéket mutat.
3. példa (S)-N-(l-Metoxi-karbonil-etil)-N-perttanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,3 g, a 2. példában leírt eljárás szerint előállított savat oldunk 5 ml metanolban, 0,5 ml sósavas metanolt adunk hozzá, és 24 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk; flash-kromatografálás (Bl) után a terméket amorf anyag alakjában nyeljük; olvadáspontja: 57-59°.
4. példa
N-[l-Karboxi-2-(4-fhior-fenil)-etil]-N-pentanoil-N[2’-(l H-tetrazol-5-il)-bifen il-4-il-metil]-amin
2,3 g N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](DL)-p-fluor-fenil-alanin-metil-észterből és 3,25 g tributil-ónazidból kiindulva, flash-kromatografálás (Bl) után a keletkezett terméket terc-butil-alkoholból liofilizálvanyeljük. FAB-MS: m/e 502 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
Az N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(DL)-p-fluorfenil-alanin-metil-észtert 2,33 g 2’-ciano-bifenil-4karbaldehidből, 2,63 g (DL)-p-fluor-fenil-alanin-metilészterből, 790 mg nátrium-ciano-bórhidridből és 11,0 g 5A jelű molekulaszűrőből kiindulva, N3 rendszerben történő flash-kromatografálás után nyerjük. A termék N2 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során 0,36 Rrértéket mutat.
Az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](DL)-p-fluor-fenil-alanin-metil-észtert 2,1 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(DL)-p-fluor-fenil-alanin-metilészterből, 1,0 ml trietil-aminból és 0,85 ml n-valeriánsav-kloridból kiindulva és flash-kromatografálást (N3) végezve nyerjük. A termék N2 rendszerben történő vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során 0,64 Rrértéket mutat.
5. példa
N-[2-(4-Fluor-fenil)-l-metoxi-karbonil-etil]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan, a 4. példa szerinti N-valeril-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-(DL)-p-fluor-fenil-alanin 1,29 g-jából kiindulva állítjuk elő a cím szerinti terméket. FAB-MS: m/e 516(M+H)+.
6. példa
N-[2-(4-Fluor-fenil)-l-hidroxi-metil-etil]-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,5 g, az 5. példában említett N-valeril-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-(DL)-p-fluor-fenil-alanin-metil-észterhez 5 ml tetrahidrofuránban, -70°-on
I, 9 ml diizobutil-alumínium-hidridet adunk. 20 perc múlva 0,2 ml metil-alkoholt adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Ezután étert és vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. B2 rendszerben végzett flash-kromatografálással a megfelelő aldehidet nyerjük. Ehhez 0°-on 5 ml etilalkoholos közegben 27 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és 3,5 órán át keveijük 0°-on. Szűrés és bepárlás, majd flash-kromatografálás (N8) és terc-butil-alkoholból történő liofilizálás után nyerjük a terméket. FAB-MS: m/e 488 (M+H)+.
7. példa
N-(2’-Karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-[l-karboxi-2-(4fluor-fenil)-etil]-N-pentanoil-amin
N-valeril-N-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-(DL)p-fluor-fenil-alanin-metil-észterhez 10 ml metil-alkohol és 3 ml víz elegyében 0,45 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0,45 ml 2 n sósavval semlegesítjük. Bl rendszerben végzett flash-kromatografálás és terc-butanolból történő liofilizálás után amorf anyag alakjában nyeljük a terméket. FAB-MS: m/e 478 (M+H)+.
8. példa
N-(2'-Karboxi-bifeml-4-il-metil)-N-[2-(4-fluor-fenil)l-metoxÍ-karbonil-etil]-N-pentanoil-amin
840 mg N-valeril-N-{[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il] -metil} -(DL)-p-fluor-fenil-alanin-metilészterhez 10 ml dimetil-formamidban 15,6 ml, 0,5 mólos tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot adunk, és egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. B4 rendszerben végzett flash-kromatografálás és terc-butanolból történő liofilizálás után nyeljük a terméket. FAB-MS: m/e 492 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
14,2 g 4-metil-2’-karboxi-bifenilt (EP 253 310) oldunk 60 ml acetonitril és 10,7 ml piridin elegyében és
II, 4 ml trimetil-szilil-etanolt adunk hozzá. 0°-on 15,1 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a reakcióelegyhez, és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Ezután nagyvákuumban bepároljuk, étert adunk hozzá, és a dicik11
HU 220 073 Β lohexil-karbamidot kiszűrjük. Flash-kromatografálás (etil-acetát/hexán 95:5) után a 4-metil-2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenilt nyeljük halványsárga, olajos anyag alakjában. A termék Rrértéke etil-acetát/hexán 95:5 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,42.
312 mg 4-metil-2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenilt, 178 mg N-bróm-szukcinimidet, 5 mg azo-izobutironitrilt és 15 ml szén-tetrakloridot egy órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtés után bepároljuk. Flash-kromatografálás (etil-acetát/hexán 95:5) után halványsárga, olajos anyag alakjában nyeljük a 4-bróm-metil-2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenilt. Ή-NMR (CFC13): 0 ppm (s, 9H), 0,7 ppm (t, 2H), 4,5 ppm (s, 2H), 7,1-8 ppm (aromások).
2,8 g 4-bróm-metil-2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenilt és 1,17 g vízmentes nátrium-acetátot jégecetben egy éjszakán át keverünk 65°-on, majd 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml etanolba tesszük, 6,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk, etil-acetátot adunk hozzá, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. N4 rendszerben végzett flash-kromatografálás után a 4-hidroxi-metil-2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)bifenilt nyerjük színtelen, olajos anyag alakjában. H-NMR (DMSO): 0 ppm (s, 9H), 0,75 ppm (t, 2H),
4.1 ppm (t, 2H), 4,73 ppm (d, 2H), 5,27 ppm (t, 1H), 7,2-7,7 ppm (aromások).
2’-(Trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-karbaldehidet nyerünk az l.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 6,5 g 4-hidroxi-metil-2’-(trimetilszilil-etoxi-karbonil)-bifenilt, 1,87 ml oxalil-kloridot,
3.1 ml dimetil-szulfoxidot és 13,8 ml trietil-amint. A terméket metilén-kloriddal eluálva flash-kromatografáljuk. H-NMR (CDC13): 0 ppm (s, 9H), 0,8 ppm (t, 2H),
4.2 ppm (t, 2H), 7,2-8,1 ppm (aromások), 10,1 ppm (s, 1H).
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,0 g 2’(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-karbaldehidből, 4,0 g 5A jelű molekulaszűrőből, 0,715 g (D,L)-p-fluorfenil-alanin-metil-észter-hidrokloridból és 215 mg nátrium-ciano-bór-hidridből kiindulva, majd flash-kromatografálást (N3) végezve nyerjük az N-{[2’-(trimetilszilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -(D,L)-p-fluorfenil-alanin-metil-észtert. A termék Rrértéke N3 rendszerben 0,64.
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,8 g N{[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}(D,L)-p-fluor-fenil-alanin-metil-észterből, 0,29 ml trietil-aminból és 0,25 ml valeril-kloridból kiindulva, flash-kromatografálás (N3) után nyeljük az N-valeril{[2 ’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} (D,L)-fluor-fenil-alanin-metil-észtert. A termék Rrértéke N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,65.
9. példa (S)-N-(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-[1 -hidroxi-metil-2-(p-fluor-fenil)-etil]-N-pentanoil-amin
290 mg N-[3-(p-fluor-fenil)-l-hidroxi-2-propil]-N[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il-metil]-valeriánsavamidot 3 ml dimetil-formamidban 20 órán át kezelünk szobahőmérsékleten, 5,82 ml, 0,5 molos tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben felvesszük, vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk. N7 rendszerben végzett flash-kromatografálás és liofilizálás után a terméket fehér por alakjában nyerjük. FAB-MS: m/e446 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,5 g 2’(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il-karbaldehidből, 4,5 g 5A jelű molekulaszűrőből, 0,64 g (D,L)-3fenil-2-amino-propán-l-ólból és 321 mg nátrium-cianobór-hidridből kiindulva, B5 rendszerben végzett flashkromatografálás után nyerjük az N-{[2’-(trimetil-szililetoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-3-(p-fluor-fenil)-2amino-propán-l-olt. Ή-NMR (DMSO): 0 ppm (2s, 9H), 0,73 ppm (2t, 2H), 2 ppm (b, 1H), 2,73 ppm (m, 3H), 3,3 ppm (m, 2H), 3,83 ppm (s, 2H), 4,1 ppm (2t, 2H), 4,6 ppm (t, 1H), 7,15-8 ppm (8H).
Az l.c) példában leirt eljáráshoz hasonlóan 365 mg N-{[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-3-(p-fluor-fenil)-2-amino-propán-l-olból, 0,136 ml trietil-aminból, 0,112 ml valeril-kloridból kiindulva, majd N3 rendszerben végzett flash-kromatografálás után az N-[3-(p-fluor-fenil)-l-hidroxi-2-propil]-N-[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-4-il-metil]-valeriánsavamidot nyeljük. FAB-MS: m/e 546 (M+H)+.
10. példa (S)-N-(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-(l-hidroxi-metil-2-imidazol-4-il-etil)-N-pentanoil-amin
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 272 mg N[3-(imidazol-4-il)-1 -hidroxi-2-propil]-N- {[2 '-(trimetilszilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} - valeriánsavamidból, 5,54 ml tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból kiindulva és flash-kromatografálást (Bl) végezve nyerjük a terméket. FAB-MS (M+H)+=436.
A kiindulási anyagot például a 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő:
1,5 g 2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-karbaldehidet, 0,984 g 3-(imidazol-4-il)-2-(S)-amino-propán-l-ol-dihidrokloridot, 321 mg nátrium-ciano-bórhidridet és 4,5 g 5A jelű molekulaszűrőt reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (B5) végzünk, így az N{[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}3- (imidazol-4-il)-2-amino-propán-l-olt nyerjük, mely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során 0,36 Rrértéket mutat.
0,45 g N-{[2’-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil4- il]-metil} -3 -(imidazol-4-il)-2-(S)-amino-propán-1 -olt, 0,152 ml trietil-amint és 0,143 ml valeril-kloridot reagáltatva, majd a terméket flash-kromatografálva (metilén-klorid/metanol/tömény ammónia = 120:10:1) nyer12
HU 220 073 Β jük az N-[3-(imidazol-4-il)-l-hidroxi-2-propil]-N-{[2’(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-valeriánsavamidot. A feldolgozás során a vizes fázis pHját enyhén bázikusra állítjuk. FAB-MS: m/e=536 (M+H)+.
11. példa (R)-N-(l-Karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan úgy állítjuk elő a terméket, hogy 0,84 g N-valeril-N-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-alanin-metil-észtert és 731 mg tributil-ónazidot reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (Bl) végzünk. FAB-MS: m/e=408 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például az l.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő:
2,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 9,6 g 5A jelű molekulaszűrőt, 1,34 g (D)-alanin-metil-észter-hidrokloridot és 680 mg nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatunk, majd a terméket flash-kromatografáljuk (N3), így az N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-alanin-metilésztert nyerjük. Ή-NMR (DMSO): 1,21 ppm (d, 3H), 3,63 ppm (s, 3H), 3,75 ppm (dd, 1H), 4,56 ppm (d, 2H), 4,58 ppm (d, 2H), 5,31 ppm (t, 1H), 7,4-8 ppm (aromások).
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 1,25 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-alanin-metil-észtert, 2,1 ml trietil-amint és 1,8 ml valeriánsav-kloridot, majd a terméket flash-kromatografáljuk (N3), így az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](D)-alanin-metil-észtert nyerjük, mely N2 rendszerben vékonyréteg-kromatografálva 0,61 Rpértéket mutat.
12. példa (lS),(2S)-N-(l-Karboxi-2-metil-but-l-il)-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket 2,0 g N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-(L)-izoleucin-metil-észterből és 3,19 g tributil-ónazidból kiindulva, majd flash-kromatografálva (Bl) állíthatjuk elő. FAB-MS (M+H)+=450.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő:
2,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 9,6 g 5A jelű molekulaszűrőt, 1,76 g (L)-izoleucin-metil-észterhidrokloridot és 680 mg nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltava. Flash-kromatografálás (etil-acetát/hexán=1:3) után az N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-izoleucinmetil-észtert nyerjük. 'H-NMR (DMSO): 1,21 ppm (d, 3H), 3,63 ppm (s, 3H), 3,75 ppm (dd, 1H), 4,65 ppm (d, 2H), 4,58 ppm (d, 2H), 5,31 ppm (t, 1H), 7,4-8 ppm (aromások).
Az l.c) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 1,80 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-izoleucinmetil-észtert, 2,7 ml trietil-amint és 2,35 ml n-valeriánsav-kloridot. Flash-kromatografálás (N4) után az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-izoleucin-metil-észtert nyerjük, mely N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,43 Rrértéket mutat.
13. példa (lS),(2S)-N-(l-Metoxi-karboniT2-metil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket 200 mg N-valeril-N-{[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil}-izoleucinból kiindulva, flashkromatografálás (Bl) után a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük. FAB-MS: m/e=464 (M+H)+.
14. példa (S)-N-(l-Karboxi-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük flash-kromatografálás (Bl) után 0,30 g Nvaleril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-norvalinmetil-észterből és 490 mg tributil-ónazidból kiindulva. FAB-MS (M+H)+=436.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírtak szerint nyerhetjük:
2,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 9,6 g 5A jelű molekulaszűrőt, 1,34 g (L)-norvalin-metil-észter-hidrokloridot és 680 mg nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatva, majd N3 rendszerben flash-kromatografálva az N[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-norvalin-metil-észtert nyerjük. Ή-NMR (DMSO): 0,83 ppm (t, 3H), 1,33 ppm (m, 2H), 1,55 ppm (m, 2H), 3,62 ppm (s, 3H),
3,1 ppm (m, 1H), 7,3-8 ppm (aromások).
Az l.c) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk
1,5 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-norvalin-metil-észtert, 2,35 ml trietil-amint és 2,15 ml n-valeriánsav-kloridot. Flash-kromatografálás (etil-acetát/hexán=l:3) az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-norvalin-metil-észtert nyerjük, mely Bl rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,9 Rrértéket mutatott.
75. példa (S)-N-(l-Metoxi-karbonil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük úgy, hogy 200 mg, 14. példában leírtak szerint előállított vegyületből indulunk ki, és a reakciót követően flash-kromatografálást (Bl) végzünk. FAB-MS: m/e=464 (M+H)+.
16. példa (S)-N-(l-Karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,40 g N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-metil-észtert és 2,25 g tributil-ónazidot reagáltatunk, és ezt követően flash-kromatografálást (Bl) végzünk. FAB-MS (M+H)+=436. Etil-acetátból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 105° és 115° közti hőmérsékleti tartományban olvad.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük:
0,5 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 2,5 g 5 A jelű molekulaszűrőt, 0,815 g (L)-valin-metil-észter-hidrokloridot és 180 mg nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatva flash-kromatografálás (N3) után az N-[(2’-ciano-bife13
HU 220 073 Β nil-4-il)-metil]-(L)-valin-metil-észtert nyerjük, mely N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,5 Rrértéket mutat.
1,15 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinmetil-észtert, 0,625 ml trietil-amint és 0,56 ml n-valeriánsav-kloridot reagáltatunk az l.c) példában leírtakhoz hasonlóan. Flash-kromatografálás (N3) után az Nvaleril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-metil-észtert nyeljük, mely N2 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,63 Rrértéket mutat.
17. példa (S)-N-(l-Karboxi-etil)-N-hexanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket úgy nyerhetjük, hogy 2,4 g N-kaproilN-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alanin-metil-észtert és 4,05 g tributil-ónazidot reagáltatunk egymással, majd flash-kromatografálást (Bl) végzünk. FAB-MS: m/e=422 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő:
2,0 g N-[(2’-ciano-bifenil)-4-il-metil]-(L)-alanin-metil-észtert, 1,23 ml trietil-amint és 1,22 ml n-kaproilkloridot reagáltatva az N-kaproil-N-[(2’-ciano-bifenil4- il)-metil]-(L)-alanin-metil-észtert nyerjük. Ez a vegyület N2 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,5 Rrértéket mutat.
18. példa (S)-N-Butanoil-N-(l-karboxi-etil)-N-[2'-(IH-tetrazol5- il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket 2,25 g N-butiril-N-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-(L)-alanin-metil-észtert és 4,11 g tributil-ónazidot reagáltatva, majd flash-kromatografálást (Bl) végezve állíthatjuk elő. FAB-MS: m/e=394 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a 2. példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő:
2,0 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alaninmetil-észtert, 1,23 ml trietil-amint és 0,92 ml n-vajsavkloridot reagáltatunk, így az N-butiril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-alanin-metil-észtert nyerjük, melynek Rf-értéke N2 rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján 0,5.
19. példa (S)-N-(l-Karboxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[(2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket 0,68 g N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-(L)-2-amino-vajsav-metil-észtert és 1,15 g tributil-ónazidot reagáltatva állíthatjuk elő. Éterből történő átkristályosítás után a vegyület 102-104°-on olvad.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük:
3,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 14,5 g 5A jelű molekulaszűrőt, 2,23 g (L)-2-amino-vajsav-hidrokloridot és 175 mg nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (N3) végzünk. így az N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-2-amino-vajsav-metil-észter képződik. *H-NMR (DMSO): 0,88 ppm (t,
3H), 1,62 ppm (m, 2H), 2,53 ppm (b, 1H), 3,15 ppm (m, 1H), 3,63 ppm (s, 3H), 3,62 ppm (d, 2H), 3,81 ppm (d, 1H).
Az 1 .c) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 0,54 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-2-aminovajsav-metil-észtert, 0,33 ml trietil-amint és 0,29 ml Nvaleriánsav-kloridot. így azN-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-2-amino-vajsav-metil-észtert nyerjük, melynek Rrértéke N2 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,52.
20. példa (S)-N-(l-Karboxi-2-ciklohexil-etil)-N-pentanoil-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket úgy nyerhetjük, hogy 4,0 g N-valeril-N[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-ciklohexil-alaninmetil-észtert és 5,8 g tributil-ónazidot reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (Bl) végzünk. FAB-MS (M+H)+=490.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő:
9,35 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 46 g 5 A jelű molekulaszűrőt, 10,0 g (L)-ciklohexil-alanin-metil-észter-hidrokloridot és 3,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (N3) végzünk. Az így nyert N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-ciklohexil-alanin-metil-észter Rrértéke N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,45.
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 9,0 g N-[(2’-ciano-bifenil)-4-il-metil]-(L)-ciklohexil-alanin-metil-észtert, 4,33 g trietil-amint és 3,75 ml n-valeriánsav-kloridot. A flash-kromatografálás (N3) után nyert N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](L)-ciklohexil-alanin-észter-metil-észter Rf-értéke N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,55.
21. példa (S)-N-(2-Ciklohexil-l-metoxi-karbonil-etil)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket 1,02 g, 20. példában leírt eljárás szerint előállított vegyületből kiindulva, a 3. példában ismertetett módon nyerhetjük. FAB-MS: m/e=504 (M+H)+.
22. példa (R)-N-(l-Karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A terméket all. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerhetjük úgy, hogy 3,8 g N-valeril-N-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-valin-metil-észtert és 6,17 g tributil-ónazidot reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (N8) végzünk. FAB-MS (M+H)+=436.
A kiindulási anyagot például az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő:
4,0 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 19,3 g 5A jelű molekulaszűrőt, 3,8 g (D)-valin-metil-észter-hidrokloridot és 1,43 g nátrium-ciano-bór-hidridet reagáltatunk, majd flash-kromatografálást (N2) végzünk. Az így nyert N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-valin-me14
HU 220 073 Β til-észter Rrértéke N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,56.
Az l.c) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk
3,2 g N-[(2’-ciano-bifenil)-4-il-metil]-(D)-valin-metilésztert, 1,82 ml trietil-amint és 1,6 ml N-valeriánsavkloridot. Ezután flash-kromatografálást végzünk. így az N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(D)-valinmetil-észtert nyeqük. FAB-MS: m/e=407 (M+H)+.
23. példa
N-(2-Metoxi-etil)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin
1,65 g (4,5 mmol) nyers N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-N-(2-metoxi-etil)-valeriánsavamid és 1,8 g (5,5 mmol) tri-n-butil-ónazid 15 ml o-xilollal készített oldatát enyhe nitrogénáramban 20-24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után az oldatot körülbelül 30 ml toluollal hígítjuk, 15 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, és 2 órán át erősen keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 16 ml 1 n vizes sósavoldattal a pH-t savasra állítjuk. A kiváló terméket etil-acetáttal extrahálva különítjük el. így a cím szerinti vegyületet nyerjük olajos anyag alakjában, melyet kevés etil-acetából kristályosítunk ki. A termék olvadáspontja 120-122°.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(2-Metoxi-etil)-amino-metil]-2 ’-ciano-bifenil
5,45 g (20 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 7,5 g (100 mmol) 2-metoxi-etil-amint adunk, majd 8-10 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vízsugárszivattyú-vákuumban alaposan bepároljuk, a maradékot 60 ml 2 n sósavban oldjuk, és 60 ml éterrel extraháljuk. A sósavas oldatot elválasztjuk, és a pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal alkálikusra állítjuk. A kiváló, olajos anyagot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így, olajos anyag alakjában nyert, cím szerinti vegyületet kevés éterben oldjuk, és sósavgáz metanolos oldatát adjuk hozzá. Az így nyert kristályos hidrokloridot 2-propanolból átkristályosítjuk. A termék 174-176°-on olvad.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(2-metoxi-etil)n-valeriánsavamid
3,7 g (12,2 mmol) 4-[N-(2-metoxi-etil)-aminometil]-2’-ciano-bifenil-hidroklorid és 3,1 g (31 mmol) trietil-amin 50 ml 1,4-dioxánnal készített keverékéhez, keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 1,5 g (15 mmol) n-valeril-kloridot csepegtetünk. A szuszpenziót 4-6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk, majd 20 ml víz és 200 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist egymást követően 10 ml 2 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet olajos anyag alakjában nyerjük (B7 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján Rrértéke 0,51), és nyers állapotban reagáltathatjuk tovább.
24. példa
N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
6,5 g (15,2 mmol) nyers N-(2-benzil-oxi-etil)-N[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-n-valeriánsavamidot és
6.1 g tributil-ónazidot a 23. példában leírtak szerint reagáltatunk és feldolgozunk. így a nyers, cím szerinti vegyületet nyerjük, mely kevés etil-acetátból történő átkristályosítás után 109-110°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(2-Benzil-oxi-etil)-amino-metil]-2 ’-cianobifenil
A 23.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2-benzil-oxi-etil-aminból (J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 1952,41,257) a cím szerinti vegyületet flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél; toluol/metanol=19:l) után sárgás színű, olajos anyag alakjában nyeljük. A termék Rrértéke B7 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,48.
b) N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metilJ-n-valeriánsavamid
A 26.b) példában leírtakhoz hasonlóan 4-[N-(2-benzil-oxi-etil)-amino-metil]-2’-ciano-bifenilből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melynek Rrértéke B7 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,71, és melyet nyers állapotban reagáltathatunk tovább.
25. példa
N-(3-Metoxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük
2.1 g (5,8 mmol) nyers N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(3-metoxi-propil)-n-valeriánsavamidot és 2,3 g (6,9 mmol) tri-n-butil-ónazidot 20 ml o-xilolos közegben reagáltatva és flash-kromatografálással tisztítva a cím szerinti vegyületet, mely sűrűnfolyó, olajos anyag, és Rf-értéke B6 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,33.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(3-Metoxi-propil)-amino-metil]-2 ’-cianobifenil
A 23.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3-metoxi-propil-aminból nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 183-184°-on olvadó hidrokloridot képez (2-propanol/éter-elegyből átkristályosítva).
b) N-[ (2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(3-metoxipropil)-n-valeriánsavamid
A 25 .a) példában leírtak szerint előállított vegyületből a 23.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet, melynek Rrértéke B7 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,55, és melyet nyers állapotban reagáltatunk tovább.
26. példa
N-(3-Benzil-oxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
HU 220 073 Β
5,8 g (13 mmol) 26.b) példában leírtak szerint előállított vegyületet és 5,3 g (16 mmol) tri-n-butil-ónazidot 23. példában leírtak szerint reagáltatunk és dolgozunk fel. Az így, olajos anyag alakjában nyert nyers, cím szerinti vegyületet kevés 2-propanol/éter-elegyből kristályosítjuk ki. A termék 112-115°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(3-Benzil-oxi-propil)-amino-metil]-2 ’-cianobifenil
6,0 g (22 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil,
5,8 g (35 mmol) 3-benzil-oxi-propil-amin és 3,6 g trietil-amin 50 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A 23.a) példában leírt eljáráshoz hasonló feldolgozás után egy olajos anyagot nyerünk, melyet flash-kromatografálással (etanol/etil-acetát=l:4) tisztítunk. A kapott, cím szerinti vegyület Rrértéke B7 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,39.
b) N-(3-Benzil-oxi-propil)-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)metilj-n-valeriánsavamid
2,0 g (16,7 mmol) n-valeril-kloridot csepegtetünk, vízfürdővel történő hűtés és keverés közben 5,5 g (15,4 mmol), 26.a) példában leírtak szerint előállított vegyület és 4,0 g trietil-amin 40 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 5-10 órán át keverjük szobahőmérsékleten és a 23.a) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, olajos anyag alakjában (Rrértéke B7 rendszerben: 0,57). A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel az ezután következő reakciólépésben.
27. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2.6 g (5,5 mmol), a 24. példában leírtak szerint előállított vegyület 90 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát összesen 2,0 g palládium-szén (5%) katalizátor hozzáadása közben, szobahőmérsékleten annyi ideig hidrogénezzük, míg vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzéssel kiindulási anyag jelenlétét már nem lehet megállapítani (körülbelül 70 óra). A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így egy színtelen habot kapunk, melynek 'H-NMR-spektruma megegyezik a cím szerinti vegyületével, és melynek Rr értéke 0,60 (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján, B6 rendszerben).
28. példa
N-(3-Hidroxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2.7 g (5,5 mmol), a 26. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 27. példában leírtak szerint hidrogénezünk és dolgozunk fel. így egy sárgás színű, olajos anyagot nyerünk, mely flash-kromatográfiás tisztítás (S2 rendszerben) után színtelen hab alakjában eredményezi a cím szerinti vegyületet. A termék Rrértéke 0,26 (S2 rendszerben).
29. példa
N-(l-Metoxi-karbonil-l-metil-etil)-N-pentanoil-N-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
9.4 g (24 mmol) nyers 2-amino-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metil-N-valeril-propánsav-metil-észtert és 9,7 g (29 mmol) tri-n-butil-ónazidot 120 ml oxilolos közegben 30 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet a 23. példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. Az így, olajos anyag alakjában nyert, cím szerinti vegyületet B6 rendszerben végzett flash-kromatografálással tisztítjuk. A termék hab alakú és B6 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az Rrértéke 0,39.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 2-Amino-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metil-propánsav-metil-észter
10,9 g (40 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilt,
18,4 g (120 mmol) 2-amino-2-metil-propánsav-metil-észter-hidrokloridot (D. Leibfritz és munkatársai, Tetrahedron, 1982, 38, 2165) és 22 g kálium-karbonátot 100 ml dimetil-formamidban, keverés közben, 18-20 órán át melegítünk 80°-on. A keletkezett szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml etil-acetát és 50 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 30-30 ml vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a nyers, cím szerinti vegyületet nyerjük. A termék hidrokloridot képez, melynek olvadáspontja 2-propanolból történő átkristályosítás után 170-175°.
b) 2-Amino-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metil-Nvaleril-propionsav-metil-észter
7.4 g (24 mmol), a 29.a) példában leírtak szerint előállított (bázis alakú) vegyület és 3,7 g (29 mmol) etildiizopropil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához 3,5 g (29 mmol) valeril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20-25 órán át keverjük szobahőmérsékleten addig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat már nem jelez kiindulási amint (B7 rendszer). A feldolgozást a 23 .b) példában leírtak szerint végezve sárgás színű, olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, melynek Rrértéke 0,40 (B7 rendszerben), és melyet nyers állapotban használunk az ezután következő reakcióban.
30. példa
N-(2-Karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metilJ-amin
393 mg N-[(2’-crano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3amino-propánsav-etil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírtakhoz hasonlóan. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság), CH2Cl2/MeOH=95:5 rendszerben végzett kromatografálással tisztítjuk. A termék Rpértéke N8 rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján 0,15.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-propánsavetil-észter
HU 220 073 Β
A terméket az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan 4,145 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidből és 3,135 g 3amino-propánsav-etil-észter-hidrokloridból állítjuk elő, és a nyersterméket 60 jelű (40-63 pm szemcsenagyság) szilikagélen, CH2Cl2/MeOH=95:5 rendszerben végzett kromatografálással tisztítjuk. Rf=0,21 (N6 rendszerben).
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3-aminopropánsav-etil-észter
Ezt a vegyületet az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük, kiindulási anyagként 1,542 g 3-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-propánsav-etil-észtert használva. A tennék Rrértéke=0,66 (N6 rendszerben).
31. példa
N-(2-Karboxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
785 mg rac-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3-amino-2-metil-propánsav-metil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, és extrahálással tisztítjuk. A tennék Rpértéke: 0,29 (N8 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-3-Amino-2-metil-propánsav-metil-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 10,312 g rac-3-amino-2metil-propánsavból állítjuk elő úgy, hogy 100 ml metanolos közegben 7,3 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Rf=0,31 (N6 rendszerben).
b) rac-3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-2-metilpropánsav-metil-észter
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan úgy állítjuk elő, hogy 4,145 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet és 3,072 g rac-3-amino-2-metil-propánsav-metil-észter-hidrokloridot reagáltatunk, és a kapott terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) CH2Cl2/MeOH=97:3 rendszerben kromatografálva tisztítjuk. Rf=0,31 (N6 rendszerben).
c) rac-N-[(2 '-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3amino-2-metil-propánsav-metil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük, kiindulási anyagként 1,542 g rac-3-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil-amino]-2-metil-propánsav-metil-észtert használva. A keletkezett terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) CH2Cl2/MeOH=98:2 rendszerben kromatografálva tisztítjuk. Rf=0,66 (N6 rendszerben).
32. példa
N-(l-karboxi-l-Metil-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2,6 g (6 mmol), a 29. példában leírtak szerint előállított észter 30 ml metanollal készített oldatához 35 ml, 20%-os vízzel készített nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és addig forraljuk visszafolyatás és keverés közben (körülbelül 35-40 óra), míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (B6 rendszerben) alapján a reakcióelegyben kiindulási észter már nem fordul elő. Az oldatot tisztára szűrjük, a metanolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját tömény sósavval 1-2 értékre állítjuk. A kiváló terméket 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után elkülönített nyersterméket flashkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 360 ml metilén-kloridot, 40 ml metanolt, 4 ml vizet és 2 ml ecetsavat tartalmazó elegyet használunk. Az egységes, csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában nyeljük, amely a fent említett rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,33 Rrértéket mutat.
33. példa
N-(5-Hidroxi-pent-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
6,5 g (17 mmol) nyers N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-N-(5-hidroxi-pentil)-n-valeriánsavamid és 6,8 g (20,4 mmol) tri-n-butil-ónazid 70 ml o-xilollal készített oldatát a 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk és feldolgozzuk. Az így nyert nyersterméket flash-kromatografálással (B6 rendszerben) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület így izolált ammóniumsójából a szabad tetrazolt 1 n sósavval felszabadítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A termék sárgás színű, üvegszerű anyag, melynek Rrértéke (B6 rendszerben) 0,20 és etilacetátból kristályosítható; olvadáspontja 117-118°.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(5-Hidroxi-pentil)-amino-metil]-2 ’-ciano-bifenil
6,8 g (25 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil és
12,9 g (125 mmol) 5-amino-l-pentanol 50 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 2-3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 23.a) példában leírtak szerint végezzük, oldószerként etil-acetátot használva a cím szerinti vegyületet hidrokloridja alakjában nyerjük. A termék 2-propanolból történő átkristályosítás után 189-190°-on olvad.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(5-hidroxi-pentil)-n-valeriánsavamid
5,1 g (17,3 mmol) 33.a) példában leírtak szerint előállított vegyületből és 2,3 g (19 mmol) n-valeril-kloridból 9 ml etil-diizopropil-amint és 50 ml metanolt használva, a 26.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet, olajos anyag alakjában. A terméket, melynek Rrértéke (B7 rendszerben) 0,36, tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
34. példa
N-(l-Karboxi-prop-2-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
3,390 g rac-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3-amino-butánsav-metil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, és extrahálással tisztítjuk. Rf=0,30 (N8 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-butánsavetil-észter
HU 220 073 Β
A terméket az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 4,145 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidből és 4,634 ml rac-3-amino-butánsav-etil-észterből. A kapott vegyületet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/metanol=98:2 elegyet használunk. Rf=0,25 (N6 rendszerben).
b) rac-N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3amino-butánsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 7,070 g rac-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-butánsav-etilészterből nyeljük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH= =99:1 elegyet használunk. Rf=0,36 (N6 rendszerben).
35. példa
N-(2-Etoxi-karbonil-3-metil-but-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2,194 g rac-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-2-(amino-metil)-3-metil-butánsav-etil-észtert az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, majd a kapott terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként CH2C12/ /MeOH elegyet használunk. Rf=0,48 (N8 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-2-[(2 '-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino-metil]-3metil-butánsav-etil-észter
Az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan 4,145 g 2’ciano-bifenil-4-karbaldehidből és 3,180 g rac-2-amino-metil-3-butánsav-etil-észterből [Miyazaki és munkatársai, J. Pharm. Soc. Jpn., 77, 415 (1957)] nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=97:3 elegyet használunk. Rf=0,48 (N6 rendszerben).
b) rac-N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-2(amino-metil)-3-metil-butánsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,519 g rac-2-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino-metil]-3-metil-butánsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=99:1 elegyet használunk. Rf=0,67 (N6 rendszerben).
36. példa
N-(2-Karboxi-3-metil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
980 mg rac-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-N-valeril-2-(amino-metil)-butánsav-etil-észtert 3,1 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban 72 órán át melegítünk 100°-on. A reakcióelegyet 3,1 ml 2 n sósavval semlegesítjük és CH2Cl2-dal extraháljuk. Az így nyert, cím szerinti vegyület Rrértéke 0,30 (N8 rendszerben).
37. példa (S)-N-(l-Karboxi-2-metÍl-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2 ’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
4,2 g N-valeril-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](L)-valin-benzil-észtert 40 ml o-xilolos közegben 5,7 g tri-n-butil-ónaziddal 24 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A nyersterméket 40 ml dioxánban felvesszük, 400 mg palládium-szén katalizátort (5%) adunk hozzá, és normál nyomáson telítettségig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, és a terméket 18 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal és 100 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist éténél mossuk, és feleslegben vett 1 n sósavval történő savanyítás után etil-acetáttal extraháljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályositás után a tiszta termék 116-117°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzilészter
4,38 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 8,03 g (L)valin-benzil-észter-toluolszulfonsav-sót és 25 g 5A jelű molekulaszűrőt 80 ml tetrahidrofuránban 36 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd 0°-ra lehűtjük. 2,19 g nátrium-ciano-bór-hidrid (90%) 10 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá, 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, háromszor mossuk vízzel, ezután szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és feleslegben vett, tömény sósavat adunk hozzá. A hidroklorid alakjában kiváló terméket szűrjük. Etil-acetát/hexán elegyből (1:1) történő átkristályositás után nyert tiszta anyag 153-155°-on olvad.
b) N- Valeril-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinbenzil-észter
5,5 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinbenzil-észter-hidrokloridot, 4,33 g diizopropil-etilamint és 3 ml valeril-kloridot szobahőmérsékleten keverünk 36 órán át, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nyersterméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
38. példa
N-(2-Etoxi-karbonil-2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
3,75 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril1 -amino-metil-ciklopentán-1 -karbonsav-etil-észtert 200 ml o-xilolban 10,4 g tri-n-butil-ónaziddal 41 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatban felvesszük, és háromszor extraháljuk éterrel. A vizes fázist ezután 30 ml 4 n sósavval savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket színtelen hab alakjában nyerjük. Rf=0,53 (N8 rendszerben). MS(F AB): m/e 490 (M++H).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 220 073 Β
a) 1-Amino-metil-ciklopentán-1-karbonsav-etilészter g 1-ciano-ciklopentán-l-karbonsav-etil-észtert (Alfréd Bader Chemicals) 330 ml etanolban - mely körülbelül 4% ammóniát tartalmaz - 10 g Raney-nikkel jelenlétében, 45°-on és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűijük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket desztillációval nyerjük. Forráspontja 0,75 mbar nyomáson 71-74°.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-l-amino-metil-ciklopentán-l-karbonsav-etil-észter
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,15 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidból és 4,15 g 1-aminometil-ciklopentán-l-karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=99,5:0,5 elegyet használunk. Rf=0,38 (N6 rendszerben).
c) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-l-aminometil-ciklopentán-l-karbonsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,70 g N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1 -amino-metil-ciklopentán-l-karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=99,5:0,5 elegyet használunk. Rf=0,69 (N6 rendszerben).
39. példa
N-(2-Karboxi-2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,979 N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}N-valeril-1 -amino-metil-ciklopentán-1 -karbonsav-etilésztert oldunk 10 ml etanolban, 4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 23 órán át forraljuk viszszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le és 4,5 ml 2 n sósavat adunk hozzá, majd bepároljuk. A terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=95:5 elegyet használunk. Rf=0,35 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 462(M++H).
40. példa
N-(3-Etoxi-karbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin és N-(3karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,661 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril3-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk, és extrahálással tisztítjuk. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=95:5 elegyet használunk. A sav Rrértéke 0,33 (N8 rendszerben) és az észter Rr értéke 0,67 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 462 (M++H), 484 (M++Na), illetve m/e 490 (M++H), 512 (M++Na).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexán- 1-karbonsav-etil-észter
2,711 g 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilből és 2,055 g 3-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észterből N-metil-morfolin jelenlétében, 10 percen át, 160°-on történő melegítés után nyerjük a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=9:1 arányú elegyet használunk. Rf=0,73 (N8 rendszerben).
b) rac-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3-amino-ciklohexán-1-karbonsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,766 g rac-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexán1-karbonsav-etil-észterből nyeljük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) történő kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=99,5:0,5 elegyet használunk. Rf=0,56 (N6 rendszerben).
41. példa cisz-N-(4-Karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2,700 g cisz-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-4-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk, és extrahálással tisztítunk. Rf=0,40 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 462 (M++H).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) cisz-4-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexán- 1 -karbonsav-etil-észter
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,145 g 2’-ciano-4-karbaldehidből és 5,137 g 4-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=99,5:0,5 elegyet használunk. Rf=0,18 (N6 rendszerben).
b) cisz-N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-4amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,540 g cisz-4-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexánl-karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH=98:2 elegyet használunk. Rf=0,32 (N6 rendszerben).
42. példa cisz-N-(2-Etoxi-karbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
1,350 g rac-cisz-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]N-valeril-2-amino-ciklohexán-1 -karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,53 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 490 (M++H).
HU 220 073 Β
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-cisz-2-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexán-1 -karbonsav-etil-észter
Az l.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,145 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidből és 5,137 g rac-cisz2-amino-ciklohexán-1 -karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH 99:1 elegyet használunk. Rf=0,24 (N6 rendszerben).
b) rac-cisz-N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril2-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,110 g rac-cisz-2-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-ciklohexán-1-karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 98:2 elegyet használunk. Rf=O,35 (N6 rendszerben).
43. példa cisz-N-(2-Karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2'-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
649 mg rac-cisz-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-N-valeril-2-amino-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észtert 10 ml etanollal és 2 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal 18 órán át melegítünk 80°-on. A reakcióelegyet 2 ml 2 n sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,30 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 462 (M++H), 484(M++Na).
44. példa
N-(2-Etoxi-karbonil-2-etil-but-l-il)-N-pentanoil-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
3,28 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-2amino-metil-2-etil-vajsav-etil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, és extrahálással tisztítjuk. Rf=0,52 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 492 (M++H), 514 (M++Na).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 2-Amino-metil-2-etil-vajsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 12,83 g 2-etil-2-cianovajsav-etil-észter (Pfalz & Bauer Inc.) 130 ml etanolban - mely 4% ammóniát tartalmaz -, 4 g Raney-nikkel jelenlétében, 44°-on és normál nyomáson végzett hidrogénezésével nyerjük. A katalizátor elválasztása után a szűrletet vákuumban bepároljuk, és az így nyert folyadékot vákuumban desztilláljuk. A termék 0,70 mbar nyomáson, 60-61°-on forr.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-amino-metil-2etil-vajsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 2,711 g 4-bróm-metil-2’ciano-bifenilből és 4,332 g 2-amino-metil-2-etil-vajsav-etil-észterből állítjuk elő a 41.a) példában leírtakhoz hasonlóan, majd a terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 97:3 elegyet használunk. Rf=0,54 (N6 rendszerben).
c) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-2-aminometil-2-etil-vajsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az l.c) példában leírtakhoz hasonlóan nyerjük 3,256 g N-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-2-amino-metil-2-etil-vajsav-etil-észterből. A terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 99:1 elegyet használunk. Rf=0,67 (N6 rendszerben).
45. példa
N-(2-Etoxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
4,21 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH 9:1 elegyet használunk. Rf=0,60 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 464 (M + + H), 486 (M++Na).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[(2 ,-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etil-észter
2,711 g 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilből és 3,630 g
3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etil-észterből a 41.a) példában leírtakhoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. Rf=0,54 (N6 rendszerben).
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-3-amino2,2-dimetil-propionsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet 3,36 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etil-észterből. A terméket extrahálással tisztítjuk. Rf=0,63 (N6 rendszerben).
46. példa
N-{2-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-2,2tetrametilén-etil}-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,507 g N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -N-valeril-1 -amino-metil-ciklopentán-1 -karbonsavat oldunk 4 ml dimetil-formamidban és 0,210 g tiramin-hidrokloridot, 0,225 ml Hünig-bázist és 0,164 g HOBT-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°-ra hűtjük le és 0,274 g EDCl-t öntünk hozzá. Ezután 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 25 ml 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,43 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 581 (M++H), 603 (M++Na).
HU 220 073 Β
47. példa (S)-N-{l-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-2metil-prop-l-il}-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metilj-amin
0,5 g, a 16. példában leírtak szerint előállított vegyületet, 0,21 g tiramin-hidrokloridot, 0,225 ml N-etil-diizopropil-amint, 0,164 g 1-hidroxi-benztriazolt és 0,296 g diciklohexil-karbodiimidet 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten, 4 ml dimetil-formamidban. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 4 ml CH2Cl2/MeOH/AcOH 94:3:3 eleggyel keveijük egy órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, majd flash-kromatografálással (100 g, N6 rendszer) elválasztjuk. Tercbutanolból történő liofilizálás után a terméket amorf por alakjában nyeljük. FAB-MS: m/e 555 (M+H)+.
48. példa (S)-N-(l-Karboxi-2,2-dimetil-prop-l-il)-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
240 mg N-valeroil-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-terc-leucin-metil-észterből és 399 mg tributilónazidból kiindulva, flash-kromatografálás (B2) után nyeljük a cím szerinti vegyületet. A termék 122-124°on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-karbaldehid-4-il)-metil]-(L)terc-leucin-metil-észter
2,5 g 2’-ciano-bifenil-4-karbaldehidet, 4,39 g (L)terc-leucin-metil-észter-hidrokloridot, 895 mg nátriumciano-bór-hidridet (85%) és 1,25 g 5A jelű molekulaszűrőt reagáltatva, majd flash-kromatografálást (N3) végezve nyeljük a cím szerinti vegyületet. A termék Rr értéke (N2 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján) 0,58.
b) N-Valeril-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-tercleucin-etil-észter
1,2 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-terc-leucin-metil-észtert, 0,65 ml trietil-amint és 0,565 ml Nvaleriánsav-kloridot reagáltatva, majd flash-kromatografálást (N4) végezve nyerjük a cím szerinti vegyületet. A termék N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,56 Rrértéket mutat.
49. példa (S)-N-(l-Metoxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2 '-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,8 g N-valeroil-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-(L)-valin-metil-észtert a 3. példában leírtakhoz hasonlóan nyerünk 4,4 g N-valeril-N-{[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)-vaIinból kiindulva, melyet MeOH/HCl-elegyben észterezünk. A flashkromatografálást etil-acetát/hexán 1:3 elegyben végezzük. FAB-MS: m/e 450 (M+H)+.
50. példa (S)-N-(l-Hidroxi-metil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoilN-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,8 g N-valeril-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil}-(L)-valin-metil-észtert oldunk 30 ml tetrahidrofuránban, 5°-on 83 mg lítium-bór-hidridet adunk hozzá és 24 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, vizet adunk hozzá, a pHértéket sósavval 2-re állítjuk, így egy fehér csapadékot nyerünk. Ezt etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és végül flash-kromatografálással elválasztjuk (CH2Cl2/MeOH 5:1). FAB-MS: m/e 422 (M+H)+.
57. példa
N-(4-Fenoxi-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
3,3 g (7,5 mmol) nyers N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-N-(4-fenoxi-butil)-n-valeriánsavamidot és 3,0 g (9 mmol) tri-n-butil-ónazidot a 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk és dolgozunk fel. Az így nyert, cím szerinti vegyületet flash-kromatografálással (toluol/metanol 4:1) történő tisztítás után sűrűnfolyó, olajos anyag alakjában nyeljük. Rf=0,50 (B6 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(4-Fenoxi-butil)-amino-metil]-2 ’-ciano-bifenil
A 23.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4-fenoxi-butil-aminból nyeljük a cím szerinti vegyületet, melynek hidrokloridja izopropanol/etil-acetát elegyből történő átkristályosítás után 103-104°-on olvad.
b) N-[(2 '-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(4-fenoxi-butil)n-valeriánsavamid
A 23 .b) példában leírtakhoz hasonlóan az a) példában leírtak szerint előállított vegyületből sárga, olajos anyag alakjában nyeljük a cím szerinti vegyületet, melynek Rfértéke 0,71 (B7 rendszerben), és melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
52. példa
N-(2-Hidroxi-l-fenil-2-oxo-etil)-N-pentanoil-N-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 11,0 g (21 mmol) N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valerilfenil-glicin-benzil-észtert 8,5 g (25,5 mmol) tri-n-butilónaziddal reagáltatunk 6 ml o-xilolban, és ezután 3 órán át hidrolizáljuk 100 ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal. A vizes fázist 2 n sósavval savanyítjuk, majd toluollal extraháljuk, így a nyers, cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet kevés toluolból kristályosítunk ki. A kristályos anyag olvadáspontja 145-148° és 1/3 mól-egyenértéknyi mennyiségű toluolt tartalmaz.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) rac-N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-fenil-glicinbenzil-észter
24,8 g (60 mmol) rac-fenil-glicin-benzil-észtertozilátot és 8,2 g (30 mmol) 4-bróm-metil-2’-cianobifenilt 15,5 g diizopropil-etil-aminnal (Hünig-bázis) együtt 60 ml dimetil-formamidban 2 órán át keverünk 80°-on. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és 2 n sósavval felkeverjük. A cím szerinti vegyület olajos anyag alakjában kiváló hidrokloridját elvá21
HU 220 073 Β lasztjuk, nátrium-karbonát-oldattal bázissá alakítjuk, és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább. Rf=0,65 (B7 rendszerben).
b) N-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-fenil-glicin-benzil-észter
9,4 g (21,7 mmol) nyers, az a) példában leírtak szerint előállított vegyületet 5,7 g (44 mmol) Hünig-bázissal együtt oldunk 45 ml metilén-kloridban, és 3,14 g (26 mmol) valeriánsav-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 30-40 órán át állni hagyjuk. A feldolgozást az l.c) példában leírtak szerint végezzük, így a nyers, cím szerinti vegyületet nyerjük sűrűnfolyó, olajos anyag alakjában. A terméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább. Rf=0,73 (B7 rendszer).
53. példa (S)-N-(l-Karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
21,1 g (40 mmol) N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-N-valeril-(L)-valin-benzil-észtert 210 ml metanolban 4 g Pd/C (10%) katalizátor hozzáadása közben, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk szobahőmérsékleten (24 óra). Az oldatot szűrjük és bepároljuk, így a nyers savat kapjuk. Ezt 80 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat és 50 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a pH-t savasra állítjuk, és a cím szerinti vegyületet etil-acetáttal extrahálva különítjük el. A terméket etil-acetátból kristályos anyag alakjában nyerjük, olvadáspontja 110-115°. [alfajjj -69,96°±0,05°.
(c 1% metanolban)
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[(2 '-Ciano-bifenil-4-i!)-metil]-(L)-valin-benzilészter
13.6 g (50 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilt,
22,8 g (60 mmol) (L)-ValOBz-tozilátot és 34 ml Hünig-bázist 100 ml dimetil-formamidban egy órán át keverünk 80°-on. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 300 ml jeges vízre öntjük és 150 ml vízzel extraháljuk. Az extraktumot vízzel készített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a nyers, cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag alakjában. A termék 172-173° olvadáspontú hidrokloridot alkot.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-(L)valin-benzil-észter
6,2 g (15,5 mmol) N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil](L)-valin-benzil-észtert és 8,0 ml Hünig-bázist 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben
2,3 ml valeriánsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet a 29.b) példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyületet sárgás színű, olajos anyag alakjában nyerjük, és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább. Rf=0,51 (toluol/metanol 19:1 rendszerben).
c) (S)-N-(l-Benzil-oxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
6.6 g (13,6 mmol) nyers N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-N-valeril-(L)-valin-benzil-észtert és 6,0 g (18 mmol) tributil-ónazidot 75 ml o-xilolban 48 órán át forralunk, keverés és visszafolyatás közben. 24 óra elteltével további 2,0 g tributil-ónazidot adunk a reakcióelegyhez, melyet a 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 110 ml 1 n kálium-hidroxid-oldat felhasználásával dolgozunk fel. 20 perc múlva a cím szerinti vegyületet sárgás színű, olajos anyag alakjában nyerjük. Rf=0,40 (S2 rendszerben), [alfa]]? -36,6° (c 1, metanolban).
54. példa (S)-N-(l-Benzil-oxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin g (körülbelül 100 mmol) nyers N-{[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-N-valeril(L)-valin-benzil-észter 300 ml dioxánnal készített oldatához 60°-on 300 ml 1 n sósavat adunk, és 2 órán át tartjuk 60°-on. A dioxánt ezután vákuumban lepároljuk, és a vizes fázis pH-ját 2 n kálium-hidroxid-oldattal alkálikusra állítjuk. A semleges alkotórészeket éténél extraháljuk. A vizes fázist savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. így a nyers, cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag alakjában. Rf=0,40 (S2 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-{[2 ’-(l-Trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-(L)-valin-benzil-észter
Az 56. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4-brómmetil-2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. Rf=0,78 (B6 rendszerben).
b) N-{[2 ’-(l-Trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-N-valeril-(L)-valin-benzil-észter
Az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet
2,5 egyenértéknyi mennyiségű valeriánsav-kloriddal és 5 egyenértéknyi mennyiségű Hünig-bázissal, metilénkloridos közegben, a 29.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk és feldolgozzuk. Az így nyert, cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
55. példa
N-Butanoil-N-(l-karboxi-l-metil-etil)-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
2,1 g (4,2 mmol) 2-amino-n-butiril-2-metil-N-{[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-propánsav-benzil-észter 20 ml metanollal készített oldatát 0,2 g Pd/C (10%) katalizátor hozzáadása közben, 5 bar kezdeti nyomáson addig hidrogénezzük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (B6, S2 rendszer) kiindulási benzil-észter már nem mutat ki. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot CH3CNból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 187-189°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 2-Amino-N-(2 ’-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-propánsav-benzil-észter
A 29.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2-amino-2-metil-propánsav-benzil-észter-tozilát felhasználásával nyerjük a cím szerinti vegyületet, melynek hidrokloridja etil-acetát, és 4 n vízmentes etanollal készí22
HU 220 073 Β tett sósavoldat elegyéből átkristályosítva 200-202°-on olvad.
b) 2-Amino-N-butiril-N-(2 ’-ciano-bifenil-4-il-metil)-2metil-propánsav-benzil-észter
6,3 g (15 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított hidroklorid és 10,2 ml (860 mmol) Hünig-bázis 60 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1,8 g (16 mmol) vajsav-kloridot adunk, és egy éjszakán át keverjük. További sav-klorid és Hünig-bázis hozzáadásával tesszük teljessé a reakciót. A feldolgozást a 23.b) példában leírtak szerint végezzük. Az így nyert, cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
c) 2-Amino-N-butiril-2-metil-N-{[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil}-propánsav-benzil-észter
A b) pontban leírtak szerint előállított vegyületből (6 g, nyerstermék) és 5,2 g tributil-ónazidból 50 ml oxilolban, a 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely etil-acetátból átkristályosítva 203-204°-on olvad.
56. példa
N-(4-Hidroxi-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
A 33. példában leírt eljáráshoz hasonlóan N-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(4-hidroxi-butil)-n-valeriánsavamidból nyeqük a cím szerinti vegyületet, mely etilacetátból átkristályosítva 110-lll°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N-(4-Hidroxi-butil)-amino-metil]-2 ’-ciano-bifenil
A 33.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4-amino-butanolból, olajos anyag alakjában nyeljük a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. Rf=0,18 (B7 rendszerben).
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-(4-hidroxi-butil)n-valeriánsavamid
A 33.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületből, olajos anyag alakjában nyeqük a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. Rf=0,37.
57. példa (S)-N-(l-Benzil-oxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-[3bróm-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-N-pentanoil-amin
4,5 g (8 mmol) N-[(3-bróm-2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-N-valeril-(L)-valin-benzil-észtert és 3,4 g (10,4 mmol) tributil-ónazidot 50 ml o-xilolban 20 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegy feldolgozását az 54. példában leírtakhoz hasonlóan és flash-kromatográfiás tisztítással (toluol/metanol 4:1) végezzük. A cím szerinti vegyületet így színtelen hab alakjában nyerjük. Rf=0,57 (S2 rendszerben).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3 ’-Bróm-4 ’-metil-1,1 ’-bifenil-2-karbonitril
21,0 g (0,157 mól) vízmentes alumínium-klorid 800 ml tetraklór-etánnal készített szuszpenziójához 25,0 g (0,129 mól) 4’-metil-l,l’-bifenil-2-karbonitrilt adunk, és keverés közben 60° belső hőmérsékletűre melegítjük. Amint az alumínium-klorid feloldódott, 60° belső hőmérsékleten 20,7 g (0,129 mól) bróm 100 ml tetraklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át keveqük 60°-on. További
6,2 g alumínium-klorid hozzáadása után 60-70°-on tartjuk addig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (toluolban) már nem mutat ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután jéggel történő hűtés közben, 20 ml tömény sósav hozzáadásával megbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A sötét színű maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatografálással tisztítjuk, így 22,0 g (termelés az elméletileg számított 62%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely ciklohexánból történő átkristályosítás után 104-106°-on olvad.
b) 3’-Bróm-4’-bróm-metil-l,l ’-bifenil-2-karbonitril
8,9 g (0,033 mól) 3’-bróm-4’-metil-l,r-bifenil-2karbonitril 900 ml tetraklór-etánnal készített oldatába 0,1 g benzoil-peroxid hozzáadása után, UV-besugárzás közben, 100-110°-on 5,6 g (0,035 mól) bróm 20 ml tetraklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük. 30 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át. így 4,1 g, cím szerinti vegyületet kapunk, mely 152- 153°-on olvad.
c) N-[(3-Bróm-2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinbenzil-észter
4,63 g (12,2 mmol) (L)-valin-benzil-észter-tozilát és 4,8 ml Hünig-bázis 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,3 g (9,4 mmol), a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület oldatát adjuk, és 4 órán át keverjük 100°-on. A reakcióelegyet az 54.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan dolgozzuk fel, majd flash-kromatográfiás tisztítást (n-hexán/etil-acetát 4:1) végzünk. így vörösesbarna, olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf=0,21 (n-hexán/etil-acetát 4:1).
d) N-[(3-Bróm-2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril(L)-valin-benzil-észter
A c) pontban említett vegyületből 54.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet sárgás színű, olajos anyag alakjában. Rf=0,17 (nhexán/etil-acetát).
58. példa (S)-N-[3-Bróm-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-amin
2,4 g (4 mmol) N-{[3-bróm-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-N-valeril-(L)-valin-benzil-észter 90 ml dioxánnal készített oldatát 1,2 g Pd/C (10%) katalizátor hozzáadása közben, 5 bar nyomáson és szobahőmérsékleten, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűqük és bepároljuk, a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, éterrel extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval savasra állítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában nyerjük. Rf=0,40 (S2 rendszerben). FAB-MS: m/e 514 (M+H)+.
HU 220 073 Β
59. példa
N-(2-Acetil-amino-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
9,9 g (22 mmol) nyers N-2-acetil-amino-etil-N[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-n-valeriánsavamidot és 12,3 g (37 mmol) tributil-ónazidot 100 ml xilolelegyben 30 órán át forralunk visszafolyatás közben. A kiváló csapadékot lehűtés után dekantálással különítjük el, majd 100 ml éter és 100 ml 1 n kálium-hidroxid-oldat elegyével keverve feloldjuk (3-4 óra). A vizes, alkálikus fázisból 2 n sósavval történő savanyítással és sok etil-acetáttal extrahálva izoláljuk a cím szerinti vegyületet, melyet ezután flash-kromatografálással tisztítunk (S2 rendszerben). A terméket szilárd anyag alakjában nyerjük. Olvadáspontja 74-80°.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[(2,2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil-amino-etil]-acetamid
9.2 g (90 mmol) 2-amino-etil-acetamidból és 8,1 g (30 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilből 100 ml dioxánban, a 23.a) példában leírtak szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely olajos anyag és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
b) N-(2-Acetil-amino-etil)-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)metil]-n-valeriánsavamid
4.2 g (8,8 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület és 5,0 ml Hünig-bázis 40 ml metilénkloriddal készített oldatához 2,4 g (20 mmol) valeriánsav-kloridot adunk, és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 23.b) példában leírt eljárás szerint végezzük, a kapott terméket flash-kromatografálással (n-hexán/etil-acetát 4:1) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet sárgás színű, olajos anyag alakjában nyerjük. Rf=0,17 (n-hexán/etil-acetát 4:1).
60. példa
N-[2-(n-Butoxi-karbonil)-2,2-tetrametilén-etil]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,490 g N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -N-valeril-1 -amino-metil-ciklopentán-1 -karbonsavat oldunk 20 ml butanolban, 4A molekulaszűrőt, valamint 0,5 ml 4 n sósavat adunk hozzá, és 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2C12/ /MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,73 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 518 (M++H), 540 (M++Na).
61. példa
N-(2-Eíoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
8,70 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-lamino-metil-ciklohexán-1 -karbonsav-metil-észtert reagáltatunk az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan. A nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,66 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 504 (M++H), 52 (M++Na), 542(M++K).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) l-Amino-metil-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észter
72,08 g 1-ciano-ciklohexán-l-karbonsav-etil-észtert (T.Kurihara és munkatársai, Tét. Lett., 1976, 2455) 600 ml etanolban - mely körülbelül 4% ammóniát tartalmaz - 20 g Raney-nikkel jelenlétében, normál nyomáson és 45°-on hidrogénezünk. A katalizátort eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk, a cím szerinti vegyületet desztillációval nyerjük. A termék 0,3 mbar nyomáson 72-75°-on forr.
b) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-l-amino-metil-ciklohexán-1 -karbonsav-etil-észter
A 4O.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 5,422 g
4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilből és 9,264 g 1-amino-metil-ciklohexán-1 -karbonsav-etil-észterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítunk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 97,5:2,5 elegyet használjuk. Rf=0,67 (N6 rendszerben).
c) N-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-N-valeril-l-aminometil-1 -karbonsav-etil-észter
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 7,12 g N-[(2 ’ -ciano-bifenil-4-il)-metil]-1 -amino-ciklohexán-1 karbonsav-etil-észterből nyeljük a cím szerinti vegyületet, melyet extrahálással tisztítunk. Rf=0,68 (N6 rendszerben).
62. példa
N-(2-Benzil-amino-karbonil-2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,507 g N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -N-valeril-1 -amino-metil-ciklopentán-1 -karbonsavat a 47. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 0,241 g benzil-aminnal, és a nyersterméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH 95:5 elegyet használunk. Rf=0,49 (N8 rendszerben). MS(FAB): m/e 551 (M++H), 573 (M++Na).
63. példa
N-(2-Karboxi-2-etil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
1,146 g N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-N-valeril-2-amino-metil-2-etil-vajsav-etil-észtert oldunk 10 ml etanolban, 4,66 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, és 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le, 4,66 ml 2 n sósavat adunk hozzá, majd bepároljuk. A kapott terméket 60 jelű szilikagélen (40-63 pm szemcsenagyság) kromatografálva különítjük el. Eluálószerként CH2Cl2/MeOH 80:20 elegyet használunk. Rf=0,38 (N8-rendszerben). MS(FAB): m/e 486 (M++Na), 502(M++K).
64. példa (S)-N-(l -Karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-etoxi-karbonilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
0,34 g N-etoxi-karbonil-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)-valin-benzil-észtert 0,17 g Pd/C
HU 220 073 Β (10%) katalizátor jelenlétében, 10 ml tetrahidrofuránban, normál nyomáson telítődésig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a nyersterméket flash-kromatografálással (25 g szilikagélen, Bl rendszerben) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf anyag alakjában nyerjük. FAB-MS: m/e 424 (M+H)+.
A kiindulási anyagot például a következőképpen nyerhetjük:
a) N-Etoxi-karbonil-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil](L)-valin-benzil-észter
10,0 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinbenzil-észtert 150 ml kloroformban oldunk és 0°-on
8,2 ml diizopropil-amint adunk hozzá. Ezután 2,4 ml klór-hangyasav-etil-észtert adunk a reakcióelegyhez, majd 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. 0,1 mólos sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet amorf anyag alakjában nyeljük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N3 rendszerben) 0,45 Rr értéket mutat.
b) N-Etoxi-karbonil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-(L)-valin-benzil-észter
10,0 g N-karboetoxi-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil-észtert és 9,2 g tributil-ónazidot 150 ml o-xilolban forralunk 18 órán át visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 15 percen át keveijük 5 molos sósavval. Ezután ismét bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és 4 molos hideg kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját savasra állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatografálással (250 g szilikagélen, N6 rendszerben) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf anyag alakjában nyeljük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N6 rendszerben) 0,22 Rrértéket mutat.
65. példa (S)-N-(l-Karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-propil-oxi-karbonil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,14 g N-(propoxi-karbonil)-N- {[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -(L)valinból kiindulva 0,07 g Pd/C katalizátor jelenlétében. A terméket flash-kromatografálás után (Bl) amorf anyag alakjában nyeljük. FAB-MS: m/e 438 (M+H+).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-Propoxi-karbonil-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil-észter
1,0 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valinbenzil-észtert, 0,8 ml diizopropil-etil-amint és 0,34 ml klór-hangyasav-propil-észtert reagáltatunk, majd N3 rendszerben flash-kromatografálást végzünk. A termék amorf anyag, mely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N2 rendszerben) 0,38 Rr-értéket mutat.
b) N-Propoxi-karbonil-N-{[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)-valin-benzil-észter
1,04 g N-(propoxi-karbonil)-N-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-(L)-valin-benzil-észtertés 1,1 g tributil-ónazidot reagáltatunk, majd N6 rendszerben flash-kromatografálunk. A terméket amorf anyag alakjában nyerjük.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N6 rendszerben) 0,21 Rrértéket mutat.
66. példa (S)-N-Butil-oxi-karbonil-N-(l-karboxi-2-metil-prop-lil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,40 g N-(butoxi-karbonil)-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)valinból kiindulva 0,20 g Pd/C katalizátor jelenlétében. A terméket flash-kromatografálás után (Bl rendszerben) amorf anyag alakjában nyerjük. FAB-MS: m/e 452 (M+H+).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-(Butoxi-karbonil)-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet 1,0 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil-észterből, 0,8 ml diizopropil-etil-aminból és 0,34 ml klór-hangyasav-butil-észterből kiindulva, flash-kromatografálás (N3 rendszerben) után nyerjük. A termék amorf anyag, mely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N2 rendszerben) 0,41 Rpértéket mutat.
b) N-(Butoxi-karbonil)-N-{[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)-valin-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1,05 g N-(butoxi-karbonil)-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil-észtert és 1,05 g tributil-ónazidot reagáltatunk, majd flash-kromatografálást végzünk (N6 rendszerben). A terméket amorf anyag alakjában nyerjük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban (N6 rendszerben) 0,17 Rrértéket mutat.
67. példa (S)-N- (1 -Karboxi-2-m éti l-prop- 1-il) -N-m etoxi-karbonil-N-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2,40 g N-(metoxi-karbonil)-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)valinból 0,50 g Pd/C katalizátor jelenlétében. A terméket flash-kromatografálás (Bl) után amorf anyag alakjában nyerjük. FAB-MS: m/e 410 (M+H+).
A kiindulási anyagot például a következőképpen nyerhetjük:
a) N-(Metoxi-karbonil)-N-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metilJ-(L)-valin-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4,0 g N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzilésztert, 3,3 ml diizopropil-etil-amint és 0,78 ml klórhangyasav-metil-észtert reagáltatunk, majd flash-kromatografálást végzünk (N3 rendszerben). A termék amorf anyag, mely N3 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,34 Rrértéket mutat.
b) N-(Metoxi-karbonil)-N-{[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-(L)-valin-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet 3,21 g N-(metoxi-karbonil)-N-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-(L)-valin-benzil25
HU 220 073 Β észterből és 3,50 g tributil-ónazidból kiindulva, flashkromatografálás után nyeqük (N6 rendszerben). A termék amorf anyag, melynek Rrértéke N6 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 0,26.
68. példa
A 46. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az {N-(2-dietil-amino-karbonil-2,2-tetrametilénetil)-N-pentanoil-N - [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amin}-t is [Rf=0,47 (N8 rendszerben)].
69. példa
A 46. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az {N-[2-metil-2-(morfolin-4-il-karbonil)-propil]-Npentanoil-N - [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin}-t is [Rf=0,61 (N8 rendszerben)].
70. példa
A 63. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az {N-[2-karboxi-2-metil-propil]-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin}-t is [Rf=0,39 (N8 rendszerben)].
71. példa
A 39. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az N-(2-karboxi-2,2-pentametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is [Rf=0,33 (N8 rendszerben)].
72. példa
1,5 g (2,8 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklopentil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-amint 20 ml dioxánban 0,3 g Pd/C (10%) katalizátor hozzáadása közben, az 56. példában leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk. Flash-kromatografálással (szilikagélen, S2 rendszerben) történő tisztítás után hab alakjában nyerjük az N-(l-karboxi-ciklopentil)-Npentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amint [Rf=0,29 (S2 rendszerben)].
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 2,72 g (10 mmol) 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil,
2,63 g (12 mmol) 1-amino-ciklopentánkarbonsavbenzil-észter, 3,4 ml (20 mmol) Hünig-bázis és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét keverés közben, 2 órán át melegítjük 130-140° furdőhőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük. Etil-acetáttal extrahálva nyerjük a nyers N-(l-benziloxi-karbonil-ciklopentil)-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amint, melynek hidrokloridja etanol/dietil-éterelegyből történő átkristályosítás után 180-182°-on olvad.
b) 2,9 g (6,5 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklopentil)-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amin-hidroklorid és
4,4 ml (26 mmol) Hünig-bázis 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 11,1 g (9 mmol) pentanoil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük 25-30°on. További 0,5 g pentanoil-klorid hozzáadása után még 8 órán át keverjük. Ezután 10 ml, 5%-os vízzel készített ammóniaoldatot adunk hozzá, és 0,5 órán át keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és egymást követően 2 n sósavval, vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklopentil)-N-(2’-cianobifenil-4-il-metil)-n-pentanoil-amint nyerjük barna, olajos anyag alakjában [Rf=0,53 (B7 rendszerben)]. A terméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
c) 3,2 g (6,5 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklopentil)-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-pentanoil-amin,
3,3 g (9,8 mmol) tributil-ónazid és 35 o-xilol keverékét 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A keverék feldolgozását a 23. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. így az N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklopentil)N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amint nyeljük sárga, olajos anyag alakjában [Rf=0,3 (S2 rendszerben)]. A terméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
73. példa
2,4 g (4,3 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2 ’ -(1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4il-metil]-amin 40 ml dioxánnal készített oldatát 0,5 g Pd/C (10%) katalizátor hozzáadása közben, a 73. példában leírtak szerint hidrogénezzük. Az így nyert N-(lkarboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2 ’-(1 H-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin színtelen, kristályos anyag. A termék etil-acetátból történő átkristályosítás után 134-136°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) Az N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-N-(2’-cianobifenil-4-il-metil)-amint, melynek hidrokloridja izopropanolból történő átkristályosítás után 164-166°-on olvad, a 73.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük.
b) 2,9 g (6,8 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amin és 4,4 ml (26 mmol) Hünig-bázis 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 1,1 g (9 mmol) pentanoil-kloridot adunk, és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml 2 n vízzel készített ammóniaoldatot adunk hozzá, és egy órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően 2 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert N-(l -benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-N-(2 ’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-pentanoil-amin barna, olajos anyag [Rf=0,44 (toluol/metanol 19:1)]. A terméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
c) 3,3 g (6,5 mmol) N-(l-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-pentanoilamin, 4,1 g (12,3 mmol) tributil-ónazid és 30 ml o-xilol keverékét 44 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A keverék feldolgozását a 23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük. így az N-(l-benzil-oxikarbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amint nyeljük halványbama, kristályos anyag alakjában. A termék etil-acetát/dietil-éterelegyből történő átkristályosítás után 189-190°-on olvad.
HU 220 073 Β
74. példa
A 73. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az N-(l-karboxi-l-etil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is [világos színű hab; Rf=0,35 (S2 rendszerben)].
75. példa
170 mg (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5-benziloxi-karbonil-amino-pent-1 -il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint oldunk 5 ml metanolban. Az oldathoz 170 mg Pd/C (10%) katalizátort adunk, és a keveréket normál nyomáson, szobahőmérsékleten telítődésig hidrogénezzük. A reakcióelegyet Hyflon keresztül szüljük, és a szűrletet bepároljuk. így fehér hab alakjában a tiszta (S)-N-(5-amino-l-karboxi-pent-l-il)N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amint nyeljük. [MS(FAB): m/z 465 (M+H+).]
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5,0 g (S)-2-amino-6-benzil-oxi-karbonil-amino-hexánsav-benzil-észtert oldunk 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 4,33 ml N,N-diizopropil-N-etilamint adunk, 80°-ra melegítjük, 30 percen át keveijük, ezután 4,44 g 4-bróm-metil-2’-(l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il)-bifenilt adunk hozzá, 16 órán át keverjük 80°on, majd bepároljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal dolgozzuk fel. A szerves fázist szárítjuk és flash-kromatografálással tisztítjuk (200 g szilikagélen; N4 rendszerben). Az (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5-benziloxi-karbonil-amino-pent-l-il)-N-[2’-(l-trifenil-metillH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint barna, olajos anyag alakjában nyeqük [Rf=0,18 (N3 rendszerben)].
b) 1,1 g (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5-benzil-oxi-karbonil-amino-pent-1 -il )-N-[2 ’-(1 -trifenil-metil-1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint oldunk 20 ml CH2Cl2-ban. Az oldatot 0°-ra hűtjük le, és 0,408 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd 0,29 ml pentanoilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, jéggel történő hűtés közben, majd 16 órán át, szobahőmérsékleten. A keveréket CH2Cl2-dal hígítjuk, egymást követően 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 1 n sósavval, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Flash-kromatografálással történő tisztítás (200 g szilikagélen; N3 rendszerben) után barnás, olajos anyag alakjában nyerjük az (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5-benzil-oxi-kar- bonil-amino-pent-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint [Rf=0,34 (N2 rendszerben)].
c) 1,07 g (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5-benzil-oxikarbonil-amino-pent-1 -il)-N-pentanoil-N - [2 ’-(1 -trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint oldunk 15 ml dioxánban. Ehhez az oldathoz 1,5 ml 7 n, dioxánnal készített sósavoldatot adunk, és 4,5 órán át keverjük 40°-on. A reakcióelegyet bepároljuk és flashkromatografálással (200 g szilikagélen; N6 rendszerben) tisztítjuk. így az (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-5benzil-oxi-karbonil-amino-pent-1 -il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint nyerjük [Rf=0,42 (N7 rendszerben)].
76. példa
3,64 g N-bután-szulfonil-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-(2-etoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-amin, 5,0 g tributil-ónazid és 20 ml o-xilol keverékét 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 20 ml, 3 n metanollal készített sósavoldatot adunk, egy órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben vesszük fel. Az éteres oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 3 értékre állítjuk és CH2Cl2-dal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással (220 g szilikagélen; CH2Cl2/aceton 9:1 rendszerben) tisztítjuk. Pentánból kristályosítva az N-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2,2pentametilén-etil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint nyerjük, mely bomlás közben olvad 121°-on.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3,0 g 1-amino-metil-1-etoxi-karbonil-ciklohexánt oldunk 25 ml CH2Cl2-ban. Az oldathoz szobahőmérsékleten 0,7 ml bután-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben, és lehűtés után bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük. Az éteres fázist egymást követően 1 n sósavval és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga színű, gyantás maradék a nyers N-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-amin [Rf=0,65 (N2 rendszerben)], melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
b) 3,75 g N-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2,2pentametilén-etil)-amint oldunk 30 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és 309 mg nátrium-hidrid-diszperziót (80% olajban) adunk hozzá. Felmelegítés után 3,5 g 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenilt adunk a reakcióelegyhez, majd 30 órán át szobahőmérsékleten, és 4 órán át 60°-on keverjük, és lehűtés után bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük. Az éteres fázist egymást követően 1 n sósavval és vízzel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálva (300 g szilikagélen; hexán/tercbutil-metil-éter 4:1) a tiszta N-bután-szulfonil-N-(2’ciano-bifenil-4-il-metil)-N-(2-etoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-amint nyerjük, sárga gyanta alakjában [Rf=0,46 (hexán/terc-butil-metil-éter 4:1)].
77. példa
1,8 g N-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint veszünk fel 50 ml 1:1 arányú metanol/víz elegyben. A keverékhez 5,0 g nátrium-hidroxidot adunk, 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, vízzel mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 3 értékre állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és CH2Cl2-dal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Dietil-éter/hexán-elegyből átkristályosítva a tiszta N-bután-szulfonil-N-(2-karboxi-2,2-pentametilénetil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint nyeqük, mely 123°-on olvad, bomlás közben.
HU 220 073 Β
78. példa
A 76. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az N-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2-metilprop-l-il)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amint is. A tennék 104°-on olvad.
79. példa
A 77. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az N-bután-szulfonil-N-(2-karboxi-2-metil-prop-lil)-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is, mely 137°-on olvad.
80. példa
750 mg (S)-N-bután-szulfonil-N-(l-terc-butoxikarbonil-etil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj-amint 24 órán át kezelünk 1,9 n sósavas jégecettel. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot flashkromatografáljuk (100 g szilikagélen; CH2Cl2/etil-acetát/toluol/hangyasav 40:40:20:4 rendszerben). így fehér, amorf por alakjában nyeqük az (S)-N-bután-szulfonil-N-(l-karboxi-etil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-amint, mely 90°-on olvad és 127°-nál bomlik.
81. példa
A 76. és 37. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-bután-szulfonil-N-(l-amino-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is (a termék bomlás közben olvad 103°-on); kiindulási anyagként (S)-2-amino-3-metilbutánsav-benzil-észter-p-toluolszulfonátot használunk.
82. példa
A 47. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(l-amino-karbonil-2-metil-prop-l-il)-Npentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amint is; a termék 177-178°-on olvad.
83. példa
A 47. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(2-metil-l-metil-amino-karbonil-prop-lil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is; a termék 183-184°-on olvad.
84. példa
A 47. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(l-dimetil-amino-karbonil-2-metil-propl-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetilj-amint is; a termék 179-180°-on olvad.
85. példa
A 47. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(2-metil-l-morfolin-4-il-karbonil-prop-lil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is; a termék 130°-on olvad, bomlás közben.
86. példa
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(2’-karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-amint is; a termék 66-68°-on olvad.
87. példa
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(l,2-dikarboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is; a termék 303-305°-on olvad.
88. példa
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (S)-N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-(5-oxopent-l-en-5-il)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint is; a termék 108-109°-on olvad.
89. példa
Az előzőekben leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
1. (S)-N-(l-karboxi-3-fenil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termékolvadáspontja 124-125°);
2. (S)-N-(2-ciklohexil-l-hidroxi-metil-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 86-87°-on olvad);
3. (R)-N-( 1 -metoxi-karbonil-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 77-78°-on olvad);
4. (S)-N-(l-karboxi-4-guanidino-but-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin-hidroklorid [Rf=0,34 (CH2Cl2/CH3OH/tömény ammónia 20:10:1)];
5. N-( 1 -benzil-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-N-butanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 203-204°-on olvad);
6. (S)-N-(l-karboxi-3-metil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék olvadáspontja: >300°);
7. (S)-N-[2-metil-1 -(2-fenil-etil-amino-karbonil)-prop-1 il]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 109-110°-on olvad);
8. (S)-N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 78-79°-on olvad);
9. (S)-N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N[3’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 97-98°-on olvad);
10. (S)-N-[2-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il-karbonil)-prop-l-il]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 100-110°-on olvad);
11. (S)-N-(2-metil-1 -piperidin-1 -il-karbonil-prop-1 -il)N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amin (a termék 100°-on olvad);
12. (S)-N-[2-metil-l-(l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il-karbonil)-prop-l-il]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (a termék 122°-on olvad);
13. N-(2-hidroxi-metil-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin [Rf=0,45 CH2C12/CH3OH 4:1)];
14. N-etoxi-karbonil-N-(2-etoxi-karbonil-2-metil-propl-il)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin [Rf=0,64 (CH2C12/CH3OH 4:1)] és
15. N-(2-karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-etoxi-karbonil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin [Rf=0,32 (CH2C12/CH3OH 4:1)].
HU 220 073 Β
90. példa
Egyenként 50 mg hatóanyagot, például (S)-N-(lkarboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint tartalmazó tablettákat, például a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel (10 000 tablettára):
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz ' 500,0 g
Burgonyakeményítő 352,0 g
Zselatin 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnézium-sztearát 10,0 g
Szilícium-dioxid (nagydiszperzitású) 20,0 g
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot összekeveijük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd hozzákeveijük a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot, és a keveréket egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyag-tartalmú, kívánt esetben - a finomabb adagolás céljából - osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
91. példa
Egyenként 100 mg hatóanyagot, például (S)-N-(lkarboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amint tartalmazó, lakko- 30 zott tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 tablettára):
Hatóanyag 100,00 g
Laktóz 100,00 g 35
Kukoricaakeményítő 70,00 g
Talkum 8,50 g
Kalcium-sztearát 1,50 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36 g
Shellak 0,64 g 40
Víz szükség szerint
Diklór-metán szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel keveijük össze, majd a keveréket 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készített csiriz- 45 zel nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és hozzákeveijük a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot. Ezután a keveréket egyenként 280 mg súlyú tablettákká préseljük, és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulóz és shellak diklór-me- 50 tánnal készített oldatával lakkozzuk. A lakkozott tabletták végső tömege 283 mg.
92. példa
A 90. és 91. példában leírt eljáráshoz hasonlóan ál- 55 líthatunk elő olyan tablettákat és lakkozott tablettákat, melyek egy más, az 1-91. példák bármelyike szerint előállított, I általános képletű vegyületet vagy egy I általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként. 60
Claims (40)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület szabad alakban vagy só alakjában; e képletbenRj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;Xj =CO, =SO2 vagy -O-C(=O)- képletű csoport, ahol a karbonilcsoport szénatomja az (I) általános képletű vegyületben levő nitrogénatomnál kapcsolódik;X2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a 2-10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagyX2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, tetrahidrokinol-1 -il-karbonil-, tetrahidroizokinol-2-il-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;X3 egy 1-7 szénatomos alkiléncsoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben még halogénatommal is szubsztituált.
- 2. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyület szabad alakban vagy só alakjában; e képletben Rj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;X! =CO vagy =SO2 csoport;X2 egy adott esetben hidroxi-, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített,1- 10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a2- 10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagyX2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; ésHU 220 073 Β az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
- 3. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyület szabad alakban vagy só alakjában; e képletben Rj 1 - 7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;Xf =CO vagy =SO2 csoport;X2 egy adott esetben hidroxi-, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport;R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
- 4. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyület szabad alakban vagy só alakjában; e képletbenX2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1-10 szénatomos alkilén- vagy a 2-10 szénatomos alkilidéncsoport egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagyX2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;Rb Xj, R2 és R3 a 2. igénypontban megadott jelentésűek; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
- 5. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyület szabad alakban vagy só alakjában; e képletben X2 az (lb) általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 0 vagy 1, q értéke 1, és r értéke 0 vagy 1, vagy ahol p értéke 1-8, és q, valamint r értéke egyaránt 0, azzal a megkötéssel, hogy X2-ben az alkiléncsoportok szénatomjainak száma legfeljebb 10;X4 adott esetben hidroxicsoporttal, egy 3-7-tagú cikloalkilcsoporttal, fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; és X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-, fenoxivagy 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;Rj, Xj és R3 a 3. igénypontban megadott jelentésű; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált.
- 6. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholX2 az (lb) általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 0 vagy 1, q értéke 1, és r értéke 0 vagy 1, vagy ahol p értéke 1-8, és q, valamint r értéke egyaránt 0, azzal a megkötéssel, hogy X2-ben az alkiléncsoportok szénatomjainak száma legfeljebb 10;X4 adott esetben hidroxicsoporttal, egy 3-7-tagú cikloalkilcsoporttal, fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy X4 és X5 együtt egy 2-6, főként 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent; vagyX2 3-7, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkiléncsoport; R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-, fenoxivagy 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;Rj, Xj és R3 a 3. igénypontban megadott jelentésű; és az A gyűrű adott esetben halogénatommal szubsztituált.
- 7. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 1-7 szénatomos alkil-, főként 3-5 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-, főként 3-5 szénatomos alkenilcsoport;Xj a =CO, továbbá az =SO2 képletű csoportot jelenti; X2 (lb) általános képletű csoport, ahol p és r értéke 0 vagy 1, és q értéke 1, azzal a megkötéssel, hogy X2ben az alkiléncsoportok szénatomjainak száma legfeljebb 10;X4 adott esetben hidroxi-, egy 3-7-tagú cikloalkil-, például ciklohexilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy imidazolil-, például 4-imidazolilcsoporttal szubsztituált, 1-7 szénatomos alkil-, például 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-, például1- 4 szénatomos alkilcsoport; vagyX4 és X5 együtt egy 2-6, például 4-5 szénatomos alkiléncsoportot alkot; vagyX2 3-7 szénatomos, például 5-6 szénatomos cikloalkilén-, például 1,4-ciklohexiléncsoport;R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, például2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-, például 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben halogénatommal szubsztituált.
- 8. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 1-7 szénatomos alkil-, főként 3-5 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-, főként 3-5 szénatomos alkenilcsoport;HU 220 073 ΒXj a =CO, továbbá az =SO2 képletű csoportot jelenti; X2 (Ib) általános képletű csoport, ahol p és r értéke 0 vagy 1, és q értéke 1, azzal a megkötéssel, hogy X2-ben az alkiléncsoport szénatomjainak száma legfeljebb 10; X4 adott esetben hidroxi-, egy 3-7-tagú cikloalkil-, előnyösen ciklohexilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy imidazolil-, előnyösen 4imidazolilcsoporttal szubsztituált, 1-7 szénatomos alkil-, előnyösen 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;X5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-, előnyösen 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R2 karboxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, például2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-, előnyösen 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben halogénatommal szubsztituált.
- 9. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 1-7 szénatomos alkil-, előnyösen 3-5 szénatomos alkilcsoport, vagy továbbá 3-7 szénatomos alkenil-, főként 3-5 szénatomos alkenilcsoport;X! =CO vagy az =SO2 képletű csoport;X2 az (Ib) általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 1-8, és q, valamint r értéke 0;R2 hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, például 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l-7 szénatomos)-alkoxi-, például fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, fenoxivagy 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, például 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport;R3 karboxicsoport vagy elsősorban 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben halogénatommal szubsztituált.
- 10. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy másodsorban3- 5 szénatomos alkenilcsoport;Xj =CO, továbbá az =SO2 képletű csoport;X2 az (Ib) általános képletű csoportot jelenti, ahol p és r értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, és q értéke 1;X4 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1- vagy 2-butilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, például hidroxi-metil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos)-alkil-, például ciklohexil-metil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport vagy imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például imidazol-4-il-metil-csoport;X5 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, például metilcsoport; vagyX4 és X5 együtt alkot egy tetrametilén- vagy pentametiléncsoportot;R2 karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, továbbá fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport;R5 karboxicsoport vagy főként 5-tetrazolilcsoport.
- 11. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;Xj =CO, továbbá az =SO2 képletű csoport;X2 az (Ib) általános képletű csoportot jelenti, ahol p és r értéke egyaránt 0 vagy 1, és q értéke 1;X4 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1- vagy 2-butilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, például hidroxi-metil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például ciklohexil-metil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport vagy imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például imidazol-4-il-metil-csoport;X5 hidrogénatom;R2 karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, továbbá fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport.
- 12. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkil-, például propil-, butil- vagy pentilcsoport;Xj a =CO képletű csoport;X2 az (Ib) általános képletű csoportot jelenti, ahol q és r értéke 0, és p értéke 1-3, főként 2, vagy ahol p és q értéke 1, és r értéke 0;X4 1 -4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1- vagy 2-butilcsoport;X5 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, például metilcsoport;R2 karboxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport.
- 13. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkil-, például propil-, butil- vagy pentilcsoport;Xj a =CO képletű csoport;X2 az (Ib) általános képletű csoportot jelenti, ahol p értéke 0 vagy 1, r értéke 0, és q értéke 1;X4 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1- vagy 2-butilcsoport;X5 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport; vagyX4 és X5 együtt alkot egy tetrametilén- vagy pentametiléncsoportot;R2 karboxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport; és R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport.
- 14. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkil-, például propil-, butil- vagy pentilcsoport;Xj a =CO képletű csoport;HU 220 073 ΒX2 az (Ib) általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, r értéke 0, és q értéke 1;X4 és X5 együtt alkot egy tetrametilén- vagy pentametiléncsoportot;R2 karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport;R3 5-tetrazolilcsoport.
- 15. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületek és sóik, aholRj 3-5 szénatomos alkilcsoport, például propil-, butilvagy pentilcsoport;X] jelentése =CO csoport;X2 jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol p és r 0 vagy 1, és q értéke 1;X4 1 -4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1- vagy 2-butilcsoport;X5 hidrogénatom;R2 karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport; ésR3 5-tetrazolilcsoport.
- 16. Az 1. igénypont szerinti, (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációban vagy sóik.
- 17. A 2. igénypont szerinti, (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációban vagy sóik.
- 18. A 3. igénypont szerinti, (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációban vagy sóik.
- 19. A 4-15. igénypont szerinti, (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációban vagy sóik.
- 20. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-karboxietil)-N-pentanoil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-ilmetil]-amin vagy valamely sója.
- 21. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-karboxi-2metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N - [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 22. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-hidroxi-etil)N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 23. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-etoxi-karbonil2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 24. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-karboxi-2,2tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 25. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-etoxi-karbonil2-etil-but-l-il)-N-pentanoil-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 26. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-etoxi-karbonil2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 27. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-hidroximetil-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N - [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 28. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-etoxi-karbonil2,2-pentametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 29. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-karboxi-2-etilbut-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 30. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-karboxi-2metil-prop-l-il)-N-etoxi-karbonil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 31. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-karboxi-2metil-prop-1 -il)-N-propil-oxi-karbonil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 32. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-karboxi-2-metil-propil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 33. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(2-karboxi-2,2pentametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 34. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(l-karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 35. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-amino-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 36. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-N-(l-karboxi-2metil-prop-1 -il)-N-(5-oxo-pent-1 -en-5-il)-N-[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 37. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-karboxi-metil-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5- il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-metoxi-karbonil-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-[l -karboxi-2-(4-fluor-fenil)-etil]-N-pentanoil-N-[2 ’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-[2-(4-fluor-fenil)-l-metoxi-karbonil-etil]-N-pentanoil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5 -i 1)-bifeni 1 -4 - i 1-metil] -aminN-[2-(4-fluor-fenil)-1 -hidroxi-metil-etil] -N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN- [(2 ’ -karboxi-bifenil-4-il)-metil]-N - [ 1 -karboxi-2-(4fluor-fenil)-etil]-N-pentanoil-aminN-(2’-karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-[2-(4-fluor-fenil)l-metoxi-karbonil-etil]-N-pentanoil-amin (S)-N-(2 ’-karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-(l -hidroxi-metil-2-fenil-etil)-N-pentanoil-amin (S)-N-(2 ’ -karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-( 1 -hidroxi-metil-2-imidazol-4-il-etil)-N-pentanoil-aminHU 220 073 Β (R) -N-(l-karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (lS),(2S)-N-(l-karboxi-2-metil-but-l-il)-N-pentanoilN- [2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (1 S),(2S)-N-(1 -metoxi-karbonil-2-metil-but-1 -il)-Npentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin (S) -N-( 1 -karboxi-but-1 -il)-N-pentanoil-N- [2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-( 1-metoxi-karbonil-but-1 -il)-N-pentanoil-N-[2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-karboxi-etil)-N-hexanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-butanoil-N-( 1 -karboxi-etil)-N-[2 ’-(l H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-karboxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-karboxi-2-ciklohexil-etil)-N-pentanoil-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(2-ciklohexil-l-metoxi-karbonil-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (R) -N-( 1 -karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N- [2 ’ (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin N-(2-metoxi-etil)-N-pentanoil-N-[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-benzil-oxi-etil)-N-pentanoil-N-[2 ’-(1 H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(3-metoxi-prop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 38. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(3-benzil-oxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin N-(3 -hidroxi-prop-1 -il)-N-pentanoil-N- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(l-metoxi-karbonil-l-metil-etil)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-karboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-karboxi-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-N-pentanoil-N - [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(5-hidroxi-pent-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(l-karboxi-prop-2-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-etoxi-karbonil-3 -metil-but-1 - i 1 )-N-pentanoil-N [2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-karboxi-3-metil-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S) -N-( 1 -karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin N-(3-etoxi-karbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin N-(3-karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin cisz-N-(4-karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2 ’-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin cisz-N-(2-etoxi-karbonil-ciklohexil)-N-pentanoil-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin cisz-N-(2-karboxi-ciklohexil)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-2,2-tetrametilén-etil}-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-{l-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-2metil-prop-l-il}-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-karboxi-2,2-dimetil-prop-l-il)-N-pentanoilN-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l -metoxi-karbonil-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin N-(4-fenoxi-but-1 -il)-N-pentanoil-N- [2 ’-(1 H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-hidroxi-l-fenil-2-oxo-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-benzil-oxi-karbonil-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-butanoil-N-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-N-[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 39. Az 1. igénypontban meghatározott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(4-hidroxi-but-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-( 1 -benzil-oxi-karbonil-2-metil-prop-1 -il)-N-[3bróm-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-N-pentanoil-amin (S)-N-[3-bróm-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]N-( 1 -karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-amin N-(2-acetil-amino-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-[2-(n-butoxi-karbonil)-2,2-tetrametilén-etil]-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-benzil-amino-karbonil-2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-butil-oxi-karbonil-N-( 1 -karboxi-2-metil-prop-1il)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-( 1 -karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-metoxi-karbonil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-dietil-amino-karbonil-2,2-tetrametilén-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(2-metil-2-morfolin-4-il-karbonil-propil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-( 1 -karboxi-ciklopentil)-N-pentanoil-N-[2’-( 1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-(l-karboxi-l-etil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(5-amino-l -karboxi-pent-1 -il)-N-pentanoil-N-[2 ’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-bután-szulfonil-N-(2-etoxi-karbonil-2,2-pentametilén-etil)-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-bután-szulfonil-N-(2-karboxi-2,2-pentametilén-etil)N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminN-bután-szulfonil-N-(2-karboxi-2-metil-prop-1 -il)-N[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-bután-szulfonil-N-(1 -karboxi-etil)-N- [2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminHU 220 073 Β (S)-N-bután-szulfonil-N-(l-amino-karbonil-2-metilprop-1 -il)-N-[2 ’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin (S)-N-(2-metil-l-metil-amino-karbonil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin (S)-N-(l-dimetil-amino-karbonil-2-metil-prop-l-il)-Npentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin (S)-N-(2-metil-1 -morfolin-4-il-karbonil-prop-l -il)-Npentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin (S)-N-(2 ’-karboxi-bifenil-4-il-metil)-N-( 1 -karboxi-2metil-prop-l-il)-N-pentanoil-amin (S)-N-(l,2-dikarboxi-etil)-N-pentanoil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amin vagy valamely sója.
- 40. Antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - e képletbenRj 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;Xj =CO, =SO2 vagy -O-C(=O)- képletű csoport, ahol a karbonilcsoport szénatomja az (I) általános képletű vegyületben levő nitrogénatomnál kapcsolódik;X2 egy adott esetben hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidinocsoporttal, egy 3-7 szénatomos cikloalkilvagy imidazolilcsoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az 1 -10 szénatomos alkilén- vagy a 2 -10 szénatomos alkilidéncsoport, egy szénatomja ezenkívül még egy 2-6 szénatomos alkiléncsoporttal lehet áthidalt; vagyX2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport;R2 adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, alkohollal észterezett karboxicsoport, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy adott esetben hidroxicsoportot hordozó fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-csoporttal egyszeresen helyettesített karbamoilcsoport, morfolino-karbonil-, 3-7 szénatomos alkilén-imino-karbonil-, tetrahidrokinol-1 -il-karbonil-, tetrahidroizokinol-2-il-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport;X3 egy 1-7 szénatomos alkiléncsoport;R3 karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport; és az A gyűrű adott esetben még halogénnel is szubsztituált - tartalmazzák, önmagában vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal együtt, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva, tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, emulzió, injekcióoldat, injekciószuszpenzió vagy más, ismert gyógyszeralak formájában.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH51890 | 1990-02-19 | ||
CH223490 | 1990-07-05 | ||
HU37/91A HU219343B (en) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | Process for producing acylated arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compositiions comprising them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9802895D0 HU9802895D0 (en) | 1999-02-01 |
HU220073B true HU220073B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=25684817
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9802895A HU220073B (hu) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | Antihipertenzív hatású aril-alkil-aminok acil-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU37/91A HU219343B (en) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | Process for producing acylated arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compositiions comprising them |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU37/91A HU219343B (en) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | Process for producing acylated arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compositiions comprising them |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5399578A (hu) |
EP (1) | EP0443983B1 (hu) |
JP (1) | JP2749458B2 (hu) |
KR (1) | KR0171409B1 (hu) |
AT (1) | ATE134624T1 (hu) |
AU (1) | AU644844B2 (hu) |
CA (2) | CA2232775C (hu) |
CY (2) | CY1978A (hu) |
DE (4) | DE122007000050I1 (hu) |
DK (1) | DK0443983T3 (hu) |
ES (1) | ES2084801T3 (hu) |
FI (2) | FI107921B (hu) |
GR (1) | GR3019155T3 (hu) |
HK (1) | HK219996A (hu) |
HU (2) | HU220073B (hu) |
IE (1) | IE71155B1 (hu) |
IL (1) | IL97219A (hu) |
LU (4) | LU90100I2 (hu) |
LV (1) | LV5773B4 (hu) |
NL (3) | NL970001I2 (hu) |
NO (5) | NO304023B1 (hu) |
NZ (1) | NZ237126A (hu) |
PH (1) | PH30484A (hu) |
PT (1) | PT96799B (hu) |
SA (1) | SA93140130A (hu) |
UY (1) | UY23835A1 (hu) |
Families Citing this family (281)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU657498B2 (en) * | 1990-12-14 | 1995-03-16 | Novartis Ag | Biphenylyl compounds |
DE59208448D1 (de) * | 1991-08-15 | 1997-06-12 | Ciba Geigy Ag | N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
EP0549352B1 (en) * | 1991-12-27 | 2000-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as angiotensin II antagonists |
US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
IL104755A0 (en) * | 1992-02-17 | 1993-06-10 | Ciba Geigy Ag | Treatment of glaucoma |
US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5312820A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
US5256658A (en) * | 1993-01-15 | 1993-10-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Angiotensin II inhibitors |
FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
SK117996A3 (en) * | 1994-03-17 | 1997-03-05 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy |
JPH0853424A (ja) * | 1994-08-11 | 1996-02-27 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体 |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
ATE225657T1 (de) * | 1995-10-06 | 2002-10-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren |
JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
AU1600297A (en) * | 1996-02-15 | 1997-09-02 | Novartis Ag | Aryl derivatives |
US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
HUP0002351A3 (en) | 1996-02-20 | 2001-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them |
DE69718146T2 (de) | 1996-02-29 | 2003-10-02 | Novartis Ag | At1 rezeptor antagonist zur anregung von apoptosis |
US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
KR980002035A (ko) * | 1996-06-17 | 1998-03-30 | 손경식 | 비페닐 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물 |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
AU1708099A (en) | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Amgen, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
JP2002516846A (ja) * | 1998-06-03 | 2002-06-11 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 小分子スルホンアミド発毛組成物および使用 |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
DE69940063D1 (de) * | 1998-07-06 | 2009-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
SG142116A1 (en) * | 1998-07-10 | 2008-05-28 | Novartis Ag | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker |
US6204281B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
CZ297795B6 (cs) | 1998-12-23 | 2007-03-28 | Novartis Ag | Tablety obsahující valsartan |
CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
PE20001456A1 (es) * | 1999-02-02 | 2001-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calcioliticos |
KR20020004974A (ko) | 1999-03-19 | 2002-01-16 | 스티븐 비. 데이비스 | 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법 |
US6395728B2 (en) | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
JP4374102B2 (ja) * | 1999-09-24 | 2009-12-02 | 住友化学株式会社 | N,n−ジイソプロピルエチルアミンの分離方法 |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
WO2001044239A2 (en) * | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
EP1244670B1 (en) | 1999-12-21 | 2006-03-08 | MGI GP, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
US20020132839A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-09-19 | Ganter Sabina Maria | Tablet formulations comprising valsartan |
WO2001097805A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Novartis Ag | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
PL205715B1 (pl) | 2000-07-19 | 2010-05-31 | Novartis Ag | Sól wapniowa walsartanu w postaci tetrahydratu, preparat farmaceutyczny zawierający tę sól, zastosowanie i sposób wytwarzania tej soli |
US20060089389A1 (en) * | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
DE10059418A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE60132920T2 (de) * | 2000-12-26 | 2009-02-12 | Pola Pharma Inc. | Biphenylderivate |
KR100926247B1 (ko) * | 2001-02-24 | 2009-11-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
NZ531346A (en) * | 2001-08-28 | 2005-10-28 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist |
US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
US20040072886A1 (en) * | 2002-04-15 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan) |
WO2003089417A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- [2’-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl] amine (valsartan) |
EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
GB0222056D0 (en) * | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
AU2003241836A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonists |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
DE602004013405T2 (de) * | 2003-03-17 | 2009-05-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphe formen von valsartan |
EP1950204A1 (en) | 2003-03-17 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous form of valsartan |
US20050165075A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-07-28 | Hetero Drugs Limited | Novel amorphous form of valsartan |
US7010633B2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-03-07 | International Business Machines Corporation | Apparatus, system and method for controlling access to facilities based on usage classes |
WO2004094392A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valsartan |
WO2004094391A2 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
CZ298685B6 (cs) * | 2003-05-15 | 2007-12-19 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
CA2526730A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives |
US7361770B2 (en) * | 2003-06-16 | 2008-04-22 | Hetero Drugs Limited | Process for preparation of valsartan |
GB0316546D0 (en) * | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
EP1658281B1 (en) * | 2003-08-27 | 2010-09-29 | Zentiva, k.s. | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
AU2004270162B2 (en) * | 2003-08-28 | 2010-05-13 | Nicox S.A. | Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use |
JP4537678B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2010-09-01 | 住友化学株式会社 | 2’−(1h−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法 |
JP4829115B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2011-12-07 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 選択的i1イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンiiレセプターブロッカーを含有する医薬組成物 |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
WO2005049587A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of biphenyl tetrazole |
ITMI20032267A1 (it) * | 2003-11-21 | 2005-05-22 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi |
HRP20030965A2 (en) * | 2003-11-24 | 2005-08-31 | Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. | Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-( |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US20080161321A1 (en) | 2004-03-17 | 2008-07-03 | David Louis Feldman | Use of Renin Inhibitors in Therapy |
ES2251292B1 (es) * | 2004-04-20 | 2007-07-01 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis. |
EP1745800A4 (en) | 2004-04-26 | 2009-11-18 | Ono Pharmaceutical Co | NEW BLT2-MEDIATED DISEASE AND BLT2 BINDING AND CONNECTION |
CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
CN101119747A (zh) * | 2004-07-02 | 2008-02-06 | 三共株式会社 | 组织因子产生抑制剂 |
EP1799199B1 (en) | 2004-10-08 | 2012-03-28 | Novartis AG | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |
WO2006046593A1 (ja) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 2以上の置換基を有するベンゼン化合物 |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
EP1838681A2 (en) | 2004-12-22 | 2007-10-03 | Enantia, S.L. | Intermediate compounds for the preparation of an angiotensin ii receptor and process for the preparation of valsartan |
EA015108B1 (ru) * | 2004-12-24 | 2011-06-30 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей валсартан |
US7659406B2 (en) * | 2005-01-03 | 2010-02-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing valsartan |
CN101103006A (zh) * | 2005-01-11 | 2008-01-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 无定形缬沙坦的制备方法 |
US20060281801A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-12-14 | Ashok Kumar | Process for the preparation of valsartan and its intermediates |
WO2007017897A2 (en) * | 2005-05-25 | 2007-02-15 | Ipca Laboratories Ltd. | Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine |
US20070117987A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-05-24 | Viviana Braude | Process for preparing valsartan |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AT502219B1 (de) * | 2005-08-04 | 2007-04-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen |
WO2007019448A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use |
ES2333169T3 (es) * | 2005-08-22 | 2010-02-17 | Alembic Limited | Procedimiento para la preparacion de valsartan. |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
WO2007057919A2 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-24 | Alembic Limited | An improved process for preparation of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine |
US20080227836A1 (en) * | 2005-10-31 | 2008-09-18 | Lupin Ltd | Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan |
SG166829A1 (en) * | 2005-11-08 | 2010-12-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
RU2459809C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2012-08-27 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep |
AR057882A1 (es) * | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US20070141533A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Ford Christopher W | Polymeric dental implant assembly |
US20070166372A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Mai De Ltd. | Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan |
WO2007088558A2 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Alembic Limited | A process for purification of valsartan |
AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
NZ573360A (en) | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EA200802058A1 (ru) | 2006-05-09 | 2009-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции |
US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
CZ300801B6 (cs) * | 2006-06-07 | 2009-08-12 | Helvetia Pharma A.S. | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
EP2043607A2 (en) * | 2006-06-23 | 2009-04-08 | Usv Limited | Process for the preparation of micronized valsartan |
US20080004313A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Mai De Ltd. | Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride |
US7880015B2 (en) * | 2006-07-03 | 2011-02-01 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of angiotensin II antagonist |
BRPI0714361A2 (pt) * | 2006-07-14 | 2013-03-26 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento |
EP2474531A3 (en) * | 2006-08-22 | 2013-12-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Matrix metalloproteinase inhibitors |
EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
WO2008071400A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Ratiopharm Gmbh | Process for the preparation of valsartan and intermediate products |
JP5715339B2 (ja) | 2007-01-12 | 2015-05-07 | ノバルティス アーゲー | 5−ビフェニル−4−アミノ−2−メチルペンタン酸の製造方法 |
TW200838501A (en) * | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
CA2679446C (en) | 2007-03-01 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2139473A1 (en) * | 2007-03-29 | 2010-01-06 | Alembic Limited | Valsartan tablet formulations |
US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
TWI448284B (zh) * | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
KR20100021433A (ko) * | 2007-05-07 | 2010-02-24 | 시플라 리미티드 | 발사르탄의 제조방법 |
US20080299218A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valsartan |
EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
TWI406850B (zh) * | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
DE602007000211D1 (de) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Inke Sa | Verfahren zur Gewinnung eines zur Gewinnung von Valsartan nützlichen Valsartan-Salzes |
US8258312B2 (en) | 2007-06-27 | 2012-09-04 | Mylan Laboratories Ltd | Process for preparing pure valsartan |
GB0715628D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Solid valsartan composition |
EP2190434B1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
JP2010538071A (ja) | 2007-09-07 | 2010-12-09 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重作用性降圧剤 |
KR101701109B1 (ko) * | 2007-10-05 | 2017-02-13 | 베라스템, 인코포레이티드 | 피리미딘 치환된 퓨린 유도체 |
KR20100091963A (ko) | 2007-10-09 | 2010-08-19 | 노파르티스 아게 | 발사르탄의 제약적 제형 |
CN101854913A (zh) | 2007-11-12 | 2010-10-06 | 诺瓦提斯公司 | 含有缬沙坦的液体组合物 |
JP2011506459A (ja) | 2007-12-11 | 2011-03-03 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用 |
EP2240163A1 (en) * | 2007-12-31 | 2010-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan |
EP2090567A3 (en) | 2008-02-13 | 2011-06-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
US20090226516A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Sartan compositions |
US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
US8492577B2 (en) * | 2008-04-07 | 2013-07-23 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of valsartan intermediate |
JP2011518884A (ja) | 2008-04-29 | 2011-06-30 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重活性抗高血圧剤 |
KR100995734B1 (ko) | 2008-05-28 | 2010-11-19 | 일동제약주식회사 | 발사르탄의 개선된 제조방법 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2334651A2 (en) | 2008-07-24 | 2011-06-22 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
JP5906086B2 (ja) * | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
CN101362728B (zh) * | 2008-08-22 | 2011-07-20 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
WO2010042714A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2194048A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-09 | Dirk Sartor | Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases |
KR101012135B1 (ko) | 2008-12-18 | 2011-02-07 | 주식회사 대희화학 | 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 |
TWI508965B (zh) | 2008-12-23 | 2015-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | 有機化合物的鹽形式 |
WO2010075347A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
CN101768128B (zh) * | 2009-01-05 | 2012-10-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
CN101475540B (zh) * | 2009-01-22 | 2011-05-11 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种缬沙坦的制备方法 |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
JP5833000B2 (ja) | 2009-07-07 | 2015-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬 |
US8372984B2 (en) | 2009-07-22 | 2013-02-12 | Theravance, Inc. | Dual-acting oxazole antihypertensive agents |
MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
EP2316821A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
WO2011090929A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents |
KR101152144B1 (ko) * | 2010-02-01 | 2012-06-15 | 경동제약 주식회사 | 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 |
WO2011102702A2 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
EP2556059B1 (en) * | 2010-04-07 | 2014-05-07 | KRKA, d.d., Novo mesto | Improved process for preparing valsartan |
CA2796710A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Cardiolynx Ag | Valsartan derivatives carrying nitrogen oxide donors for the treatment of vascular and metabolic diseases |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
NZ602921A (en) | 2010-05-05 | 2016-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor |
MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
US8981109B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-03-17 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of valsartan |
TR201005419A2 (tr) | 2010-07-05 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Valsartan içeren farmasötik bileşim. |
KR20130139863A (ko) | 2010-08-03 | 2013-12-23 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 발사르탄 |
WO2012025501A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors |
CA2807830C (en) | 2010-08-24 | 2018-04-03 | Novartis Ag | Treatment of hypertension and/or prevention or treatment of heart failure in a mammal receiving anti-coagulant therapy |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012056294A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP2675792B1 (en) * | 2011-02-17 | 2016-01-06 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
FR2977253B1 (fr) | 2011-06-30 | 2013-08-09 | Centre Nat Rech Scient | Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
KR101373705B1 (ko) * | 2011-08-05 | 2014-03-14 | 동국대학교 산학협력단 | 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP2747757A1 (en) | 2011-08-26 | 2014-07-02 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
BR112014014527A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros |
JP2015504878A (ja) | 2011-12-26 | 2015-02-16 | ノバルティス アーゲー | 錠剤及び有核剤 |
WO2013098576A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan |
WO2013098578A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2844250B1 (en) | 2012-05-01 | 2017-11-08 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
MA37850A1 (fr) | 2012-08-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Inhibiteurs de nep pour le traitement de maladies caractérisées par un agrandissement atrial ou une remodélisation atriale |
WO2014118721A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical oral solid dosage forms comprising valsartan and nebivolol |
KR20140111982A (ko) | 2013-03-12 | 2014-09-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのn−ピペリジン−3−イルベンズアミド誘導体 |
EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2015028941A1 (en) | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Novartis Ag | New use |
US20160206597A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-21 | Toni Lynne Bransford | New Use |
WO2015056219A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for simultaneous drying and micronization of valsartan |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
CN103923028B (zh) * | 2014-05-04 | 2017-05-24 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种缬沙坦甲酯的制备方法 |
CN104072386A (zh) * | 2014-06-28 | 2014-10-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
WO2016037552A1 (zh) * | 2014-09-09 | 2016-03-17 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
JP6382736B2 (ja) * | 2015-02-02 | 2018-08-29 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
HRP20230480T1 (hr) | 2015-05-11 | 2023-07-21 | Novartis Ag | Režim doziranja sakubitrila i valsartana za liječenje zatajenja srca |
US20180140579A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease |
EP3828175A1 (en) | 2015-06-12 | 2021-06-02 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril |
WO2017006254A1 (en) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Novartis Ag | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
SI3325013T2 (sl) | 2015-07-23 | 2023-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba |
JP6598985B2 (ja) | 2015-08-28 | 2019-10-30 | ノバルティス アーゲー | 新規の使用 |
US20190054069A1 (en) | 2016-02-03 | 2019-02-21 | Novartis Ag | New use of a combination of sacubitril and valsartan |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
CN109641856B (zh) * | 2016-09-02 | 2022-09-30 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 缬沙坦二钠盐的晶型 |
CN107056720A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-08-18 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的制备和纯化方法 |
EP3342400A1 (en) | 2016-12-31 | 2018-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A pharmaceutical composition comprising valsartan and chlorthalidone |
WO2018153895A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten |
JP7050893B2 (ja) | 2017-07-07 | 2022-04-08 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンii受容体拮抗薬 |
WO2019020706A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Synthon B.V. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
EP3498698A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Mankind Pharma Ltd | Solid forms of valsartan disodium and process of preparation thereof |
WO2019200181A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
US11081240B2 (en) | 2018-06-14 | 2021-08-03 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition |
US20210177803A1 (en) | 2018-08-23 | 2021-06-17 | Novartis Ag | New pharmaceutical use for the treatment of heart failure |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
US11413275B1 (en) | 2018-12-14 | 2022-08-16 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
US10478422B1 (en) | 2018-12-14 | 2019-11-19 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
US10548838B1 (en) | 2018-12-14 | 2020-02-04 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
EP3911648A4 (en) | 2019-01-18 | 2022-10-26 | Astrazeneca AB | PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
US11446243B1 (en) | 2019-08-05 | 2022-09-20 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
EP3939967A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-19 | KRKA, d.d., Novo mesto | A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor |
KR20220012821A (ko) | 2020-07-23 | 2022-02-04 | 주식회사 종근당 | 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 |
US11655220B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-05-23 | Hetero Labs Limited | Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers |
CN113387805B (zh) * | 2021-07-21 | 2024-01-12 | 黑龙江立科新材料有限公司 | 基于烷基重氮盐取代反应的化合物的制备方法 |
WO2024019957A1 (en) * | 2022-07-18 | 2024-01-25 | Celgene Corporation | Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB973975A (en) * | 1962-05-23 | 1964-11-04 | Painton & Co Ltd | Improvements in or relating to electric switches |
SE307365B (hu) * | 1966-05-28 | 1969-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
GB2044754B (en) * | 1978-11-14 | 1983-05-05 | Eisai Co Ltd | Imidazoles |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
US4333943A (en) * | 1980-04-24 | 1982-06-08 | Miles Laboratories, Inc. | Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents |
JPS59128376A (ja) * | 1983-01-13 | 1984-07-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
EP0142754A2 (en) * | 1983-11-04 | 1985-05-29 | Ferrer Internacional, S.A. | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
US4551279A (en) * | 1984-01-09 | 1985-11-05 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
US4578386A (en) * | 1984-02-10 | 1986-03-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones |
US4755518A (en) * | 1985-12-20 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US4748245A (en) * | 1986-03-20 | 1988-05-31 | Stauffer Chemical Company | Process for making phenylthiopyrimidines |
US4816463A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity |
US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
JPS6323868A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンギオテンシン2受容体遮断性イミダゾ−ル |
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US4874867A (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US4921632A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-01 | Nec Corporation | Liquid crystal compounds and compositions |
US5189048A (en) * | 1988-01-07 | 1993-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
GB8827820D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
EP0955294B1 (en) * | 1989-06-14 | 2003-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acid |
CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
SG50669A1 (en) * | 1989-06-30 | 1998-07-20 | Du Pont | Fused-ring aryl subtituted imidazoles |
WO1991000277A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles |
US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
EP0412594B1 (en) * | 1989-07-28 | 1996-01-03 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists |
ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
PT94960A (pt) * | 1989-08-11 | 1991-04-18 | Ici Plc | Processo para a preparacao de derivados de quinolina e de composicoes farmaceuticas que as contem |
US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
US5298518A (en) * | 1989-09-29 | 1994-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Biphenylmethane derivative and pharmacological use |
IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2028925A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Gerald R. Girard | Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
IE903911A1 (en) * | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
GB8927277D0 (en) * | 1989-12-01 | 1990-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0430709A3 (en) * | 1989-12-01 | 1992-02-12 | Glaxo Group Limited | Benzthiophen derivatives |
EP0430300A3 (en) * | 1989-12-01 | 1992-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Xanthine derivatives, their production and use |
US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
TW201738B (hu) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
JPH05505609A (ja) * | 1990-03-30 | 1993-08-19 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
-
1991
- 1991-02-12 DK DK91810098.3T patent/DK0443983T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-02-12 IL IL9721991A patent/IL97219A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 AT AT91810098T patent/ATE134624T1/de active
- 1991-02-12 ES ES91810098T patent/ES2084801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 PH PH41980A patent/PH30484A/en unknown
- 1991-02-12 DE DE200712000050 patent/DE122007000050I1/de active Pending
- 1991-02-12 DE DE59107440T patent/DE59107440D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 DE DE122010000024C patent/DE122010000024I1/de active Pending
- 1991-02-12 DE DE1996175036 patent/DE19675036I2/de active Active
- 1991-02-12 EP EP91810098A patent/EP0443983B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 FI FI910747A patent/FI107921B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-02-15 CA CA002232775A patent/CA2232775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 NZ NZ237126A patent/NZ237126A/en unknown
- 1991-02-15 CA CA002036427A patent/CA2036427C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-18 NO NO910630A patent/NO304023B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-18 IE IE54891A patent/IE71155B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-18 PT PT96799A patent/PT96799B/pt active IP Right Grant
- 1991-02-18 HU HU9802895A patent/HU220073B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-18 NO NO2007009C patent/NO2007009I2/no unknown
- 1991-02-18 HU HU37/91A patent/HU219343B/hu unknown
- 1991-02-18 AU AU71151/91A patent/AU644844B2/en not_active Expired
- 1991-02-18 NO NO1999001C patent/NO1999001I2/no unknown
- 1991-02-19 KR KR1019910002622A patent/KR0171409B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 JP JP3108097A patent/JP2749458B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-29 US US07/998,755 patent/US5399578A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-31 SA SA93140130A patent/SA93140130A/ar unknown
-
1994
- 1994-09-26 UY UY23835A patent/UY23835A1/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960400344T patent/GR3019155T3/el unknown
- 1996-07-18 LV LV960273A patent/LV5773B4/xx unknown
- 1996-12-24 HK HK219996A patent/HK219996A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-04 NL NL970001C patent/NL970001I2/nl unknown
- 1997-07-16 LU LU90100C patent/LU90100I2/fr unknown
- 1997-09-05 CY CY197897A patent/CY1978A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-06 FI FI980787A patent/FI980787A0/fi unknown
- 1998-07-29 US US09/124,520 patent/US5965592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-21 NO NO1998024C patent/NO1998024I1/no unknown
- 1998-11-24 NL NL980036C patent/NL980036I2/nl unknown
-
1999
- 1999-03-09 LU LU90362C patent/LU90362I2/xx unknown
-
2007
- 2007-07-12 NL NL300285C patent/NL300285I1/nl unknown
- 2007-07-13 LU LU91347C patent/LU91347I2/xx unknown
-
2010
- 2010-04-07 LU LU91676C patent/LU91676I2/fr unknown
- 2010-04-14 NO NO2010008C patent/NO2010008I1/no unknown
- 2010-04-15 CY CY2010009C patent/CY2010009I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220073B (hu) | Antihipertenzív hatású aril-alkil-aminok acil-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EP0680469B1 (de) | Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
AU685465B2 (en) | New peptides derivatives | |
AU637617B2 (en) | 1-((biphenyl-4-yl)alkyl)-6-oxopyrimidine derivatives | |
BG65755B1 (bg) | Инхибитори на клетъчна адхезия | |
EP0400290A1 (de) | 5-Amino-4-Hydroxyvalerylderivate, als Zwischenprodukte in der Herstellung von Renin-Hemmern benutzbar | |
CA2255625A1 (en) | New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
HUT59660A (en) | Process for producing biphenilyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
EP1157998B1 (en) | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors | |
US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
KR20090026763A (ko) | 아릴- 및 헤테로아릴-에틸-아실구아니딘 유도체, 그의 제조법 및 치료에서의 그의 용도 | |
MXPA06007008A (es) | Compuestos novedosos. | |
US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
JPH03505583A (ja) | 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 | |
EP1283825B1 (en) | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors | |
GB2096598A (en) | Novel amidine compounds | |
HUT51292A (en) | Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance | |
JP2003533506A5 (ja) | システインカテプシン阻害剤としてのn-置換ペプチジルニトリル | |
IE65539B1 (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
KR101257272B1 (ko) | 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법 | |
DD239210A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate | |
WO2007146553A2 (en) | N-[2-[[(diaminomethylene)amino]oxy]ethyl]-3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2h)-pyrazineacetamide | |
JPH07173127A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするエラスターゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VALSARTAN, AMLODIPINE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE AND THEIR SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/09/569/001-060 20091016 Spc suppl protection certif: S1000005 Filing date: 20100407 Expiry date: 20110218 |