DE602004012763T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit einem selektiven i1 imidazolin-rezeptor-agonisten und einem angiotensin-ii-rezeptorblocker - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung mit einem selektiven i1 imidazolin-rezeptor-agonisten und einem angiotensin-ii-rezeptorblocker Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Moxonidin und Eprosartanmesylat enthalten. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck, insbesondere bei Bluthochdruckpatienten, die bereits unter Diabetes Typ II leiden oder dafür anfällig sind, Diabetes Typ II zu entwickeln.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Veröffentlichungen und die anderen hierin verwendeten Materialien veranschaulichen den Hintergrund der Erfindung und insbesondere Fälle, um zusätzliche Details im Hinblick auf die Praxis bereitzustellen.
  • Kürzliche Studien, wie die HOT (Hypertension Optimal Treatment)-Studie, haben die Vorteile der Verringerung des Blutdrucks auf unter zuvor bestehende Zielniveaus gezeigt [Hansson L. et al. (1998), Lancet 351(9118): 1755–62]. Als ein Ergebnis der HOT und anderer Versuche wurden die von den Bluthochdruckbehandlungsrichtlinien empfohlenen Zielblutdruckwerte während der letzten Jahre zunehmend strenger. 2003 empfehlen die offiziellen Bluthochdruckrichtlinien sogar eine noch wirksamere Blutdrucksenkung. Die neuen ESC/ESH-Richtlinien empfehlen, den Blutdruck bei allen Bluthochdruckpatienten auf wenigstens unter 140/90 mm Hg und auf unter 130/80 mm Hg bei Diabetikern zu verringern [European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003), J. Hypertens. 21(6): 1011–53; und Chobanian AV et al. (2003) JAMA, 289(19): 2560–72]. Ein Trend hin zu noch niedrigeren Zielwerten kann zukünftig erwartet werden.
  • Obwohl die gegenwärtigen Richtlinien zur Blutdruckbehandlung zunehmend strengere Blutdruckzielwerte empfehlen, werden diese Ziele in der klinischen Praxis durch ein einzelnes Arzneimittel selten erreicht.
  • Insbesondere wird der systolische Blutdruck im Allgemeinen schlecht reguliert [Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor® Study (1998)]. Sogar bei Patienten mit mildem bis mäßigem Bluthochdruck ist eine Monotherapie nur bei ungefähr 50 bis 70% der Patienten wirksam und es besteht daher ein deutlicher Bedarf an einer Kombinationstherapie, wenn strenge Blutdruckzielwerte erzielt werden sollen. Arzneimittel, welche in der Kombinationstherapie verwendet werden, sollten eine Anzahl von Voraussetzungen erfüllen, einschließlich eines komplementären Wirkungsmechanismus, einer erhöhten Wirksamkeit in der Kombination und einer beibehaltenen (oder verbesserten) Tolerierbarkeit [Trenkwalder P. (2002), J of Human Hypertension 16, Suppl 3: S17–S25].
  • Das sympathische Nervensystem (SNS) und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) tragen beide zur Entwicklung und Beibehaltung von Bluthochdruck bei. [Rupp H & Jäger B. (2001), J Clin Basic Cardiol 4: 47–51]. Die Aktivierung des SNS führt zu einem erhöhten Vasomotor-Tonus und ist somit ursächlich mit der Entwicklung und der Aufrechterhaltung von hohem Blutdruck verbunden. Das RAAS andererseits spielt eine wichtige Rolle bei der physiologischen Regulierung von kardiovaskulären, renalen und endokrinen Funktionen. Die Überaktivierung dieses Systems trägt zur Entwicklung und zur Beständigkeit von verschiedenen Formen des Bluthochdrucks bei.
  • In der TOPIC-Studie wurde bereits gezeigt, dass die kombinierte Therapie von Moxonidin mit dem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitor Enalapril eine positive Wirkung zeigt.
  • Die Kombination war bei 27 jener Bluthochdruckpatienten wirksam, welche auf eine Monotherapie mit Moxonidin nicht ansprachen [Waters J. et al. (1999), J Clin Bas Cardiol. 2(2): 219–24; Prichard et al. (2002), Blood Press 11(3): 166–72].
  • Ein weiterer Übersichtsartikel von Vetter und Düsing legt die Kombination von Moxonidin mit ACE-Inhibitoren als Beispiel von nützlichen Kombinationen nahe. Darüber hinaus ist die Vierfachkombination aus einem Diuretikum, einem Kalziumkanalblocker (CCB), Moxonidin und einem ACE-Inhibitor oder einem Angiotensin-II-Rezeptor (AT1)-Blocker (ARB) erwähnt. [Vetter H. & Düsing R. (1997), Nieren und Hochdruckkrankheiten 26(31): 105–107].
  • Zusätzlich wurde in einem weiteren Dokument vorgeschlagen, Moxonidin mit anderen antihypertensiven Mitteln, beispielsweise mit ACE-Inhibitoren und ARBs zu kombinieren. Eine Verringerung des zentralen sympathischen Tonus durch Imidazolin-I1-Rezeptoraktivierung durch Moxonidin in Kombination mit der Inhibierung des RAAS durch einen ARB kann additive/synergistische blutdrucksenkende Wirkungen hervorrufen. [Farsang C. (2001), J Clin Basic Cardiol 4: 197–200].
  • Darüber hinaus haben Aranda et al. die synergistischen antihypertensiven Wirkungen einer Kombinationstherapie mit Irbesartan und Moxonidin bei Patienten mit moderatem essentiellen Bluthochdruck gezeigt, welche auf eine Monotherapie nicht ansprachen. [Aranda P. et al. (1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society of Hypertension, USA), Hypertension 33(4): 1065].
  • Darüber hinaus besteht ein klarer Bedarf an neuen und wirksamen Ansätzen in der Kombinationstherapie, um eine strenge Regulierung der Blutdruckniveaus zu erzielen, insbesondere im Hinblick auf die neu etablierten Zielwerte gemäß den vor kurzem vorgeschlagenen europäischen und US-Richtlinien [siehe vorstehend]. Besonders Patienten mit Diabetes Typ II erfordern zwei oder mehr Medikamente, um deren Blutdruck auf die vorgeschlagenen niedrigen Niveaus zu verringern [Zanchetti A & Ruilope LM (2002), J Hypertension; 20: 2099–2110]. Diese Zielblutdruckwerte sind 130/80 mm Hg bei Patienten mit Proteinurie bis zu 1 g/Tag und 125/75 mm Hg bei jenen mit Proteinurie von mehr als 1 g/Tag. Die Fragen der Compliance, die die Verschreibung mehrerer Arzneimittelklassen (gekoppelt mit den steigenden Kosten für Mehrfachmedikamentation) umgeben, werden die kontinuierliche Zunahme und die Akzeptanz von festen Dosiskombinationsprodukten weiter antreiben. Arzneimittel, welche in der Kombinationstherapie verwendet werden, sollten eine Anzahl von Erfordernissen erfüllen, einschließlich eines komplementären Wirkungsmechanismus, einer erhöhten Wirksamkeit in der Kombination und einer beibehaltenen (oder verbesserten) Tolerierbarkeit.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Kombinationen für die wirksame Behandlung von Bluthochdruck durch Kombination von Arzneimittel mit verschiedenen Wirkungsmechanismen zu entwickeln, um eine strenge Regulierung von Blutdruckzielwerten, insbesondere für den (prä)diabetischen Bluthochdruckpatienten, zu erzielen.
  • Es wurde nun gefunden, dass die kombinierte Verabreichung des I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten Moxonidin und des Angiotensin (AT1)-Rezeptor-Blockers (ARB) Eprosartan diese Kriterien aufgrund der komplementären pharmakologischen Eigenschaften beider Arzneimittel erfüllt. Die Kombinationstherapie Moxonidin und Eprosartan ist für die Behandlung von Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck und Bluthochdruck, wel cher mit einer metabolischen oder renalen Beeinträchtigung und einer Herzinsuffizienz verbunden ist, gut geeignet, da diese Arzneimittelkombination beide Hauptdrucksysteme SNS (sympathisches Nervensystem) und RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) und in der Folge die neuro-hormonale Aktivierung inhibiert.
  • Die Kombination von zwei vollständig verschiedenen Wirkungsweisen gewährleistet eine wirkungsvolle Alternative zu gegenwärtigen Hydrochlorthiazid (HCTZ)-Kombinationen und eröffnet ebenso die Möglichkeit eines größeren Schutzes bei diabetisch und renal beeinträchtigten Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Moxonidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als selektiven I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten und Eprosartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer festgelegten Kombination von Moxonidin und Eprosartanmesylat. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung 0,05 bis 1 mg, vorzugsweise 0,2 bis 0,6 mg Moxonidin, und 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 800 mg, stärker bevorzugt 300 bis 600 mg Eprosartan, entsprechend 122,6 bis 1226,3 mg, vorzugsweise 245,2 mg bis 980,8 mg, stärker bevorzugt 367,9 bis 735,8 mg Eprosartanmesylat. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, worin das Moxonidin in einer Dosis von 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg oder 0,6 mg vorliegt und das Eprosartan in einer Dosis von 400 mg, 600 mg oder 800 mg vorhanden ist. Am stärksten bevorzugt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, worin das Moxonidin in einer Dosis von 0,2 mg oder 0,4 mg vorliegt und das Eprosartan in einer Dosis von 600 mg vorliegt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in der Form einer Tablette vorliegen, welche überwiegend aus Eprosartan besteht und ferner Moxonidin in Eprosartan homogen verteilt enthält. Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer beschichteten Tablette vorliegen, worin ein kleiner Moxonidin enthaltender Kern mit einer Eprosartan enthaltenden Mischung beschichtet ist. Zusätzlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Eprosartan enthaltenden Tablettenkerns, welcher mit einer Moxonidin umfassenden dünnen Schicht beschichtet ist. Darüber hinaus kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Zweischichttablette oder in Form einer Dreischichttablette vorliegen. Alle zuvor erwähnten Typen von Tabletten können mit einer zusätzlichen Beschichtung ausgestattet sein, z. B. um eine Geschmacksmaskierung und/oder ein spezifisches Arzneimittelfreisetzungsprofil.
  • In einer weiteren Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich ein Diuretikum, insbesondere Hydrochlorthiazid.
  • Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die neue Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Moxonidin als selektiven I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten und einer therapeutisch wirksamen Menge von Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge von Moxonidin als selektiven I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonist und eine therapeutisch wirksame Menge von Eprosartan zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck leidet oder dafür anfällig ist, insbesondere systolischem Bluthochdruck, verwendet. Vorzugsweise wird Eprosartan in einem täglichen Dosierungsbereich von 100 bis 1000 mg, vorzugsweise von 200 bis 800 mg, am stärksten bevorzugt von 300 bis 600 mg verabreicht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge von Moxonidin und eine therapeutisch wirksame Menge von Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist, verwendet. Vorzugsweise wird das Moxonidin in einem täglichen Dosierungsbereich von 0,05 bis 1 mg, vorzugsweise von 0,2 bis 0,6 mg verabreicht.
  • Zusätzlich ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung Eprosartan in einer täglichen Dosierung von 400 mg, 600 mg oder 800 mg und Moxonidin in einer täglichen Dosierung von 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg oder 0,6 mg für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten zu verwenden, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist. Vorzugsweise ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung Eprosartan in einer täglichen Dosierung von 600 mg und Moxonidin in einer täglichen Dosierung von 0,2 oder 0,4 mg für die Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines Patienten zu verwenden, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von jedweder der vorstehend angegebenen Kombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist, welcher mit einer metabolischen Beeinträchtigung verbunden ist. Insbesondere ist die metabolische Beeinträchtigung durch Insulinresistenz, Hyperglykämie, Diabetes mellitus II und/oder Hyperlipidämie gekennzeichnet. Zusätzlich kann der Patient unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leiden oder dafür anfällig sein, in Verbindung mit Diabetes mellitus Typ II. Darüber hinaus kann der Bluthochdruck mit einer Nierenbeeinträchtigung und/oder einer Herzinsuffizienz verbunden sein.
  • Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die neue Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge an Moxonidin als selektiven 11 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten, einer therapeutisch wirksamen Menge an Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker und zusätzlich einer therapeutisch wirksamen Menge eines Diuretikums, insbesondere Hydrochlorthiazid, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist und unter verwandten Erkrankungen, wie sie vorstehend definiert sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • I. DEFINITIONEN UND NOMENKLATUR
  • Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, soll klar sein, dass diese Erfindung nicht auf spezifische Dosierungsformen, Träger oder dgl. beschränkt sein soll, da diese variieren können. Es soll auch klar sein, dass die hierin verwendete Terminologie nur für die Zwecke der Beschreibung spezieller Ausführungsformen verwendet wird und nicht einschränkend verstanden werden soll.
  • Es muss angeführt werden, dass die in der Beschreibung und in den angeschlossenen Ansprüchen verwendeten Singulärformen "ein", "eine" und "der", "die", "das" die Pluralformen umfassen, sofern dies im Zusammenhang nicht deutlich anderwertig hervorgeht. Somit umfasst beispielsweise die Bezugnahme auf "ein wirksames Mittel" oder "ein pharmakologisch wirksames Mittel" ein einziges wirksames Mittel sowie zwei oder mehrere verschiedene wirksame Mittel in Kombination, die Bezugnahme auf "einen Träger" umfasst Gemische aus zwei oder mehreren Trägern ebenso wie einen einzigen Träger, und dgl.
  • Bei der Beschreibung und der Beanspruchung der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie in Übereinstimmung mit den nachstehend angegebenen Definitionen verwendet werden.
  • Die Ausdrücke "wirksames Mittel", "pharmakologisch wirksames Mittel" und "Arzneimittel" werden hierin austauschbar verwendet, um auf eine chemische Verbindung hinzuweisen, welche einen gewünschten pharmakologischen, physiologischen Effekt hervorruft. Die primären wirksamen Mittel hierin sind Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, insbesondere Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, und Moxonidin als selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist. Die Ausdrücke umfassen pharmazeutisch annehmbare, pharmazeutisch wirksame Derivate dieser wirksamen Mittel, die hierin speziell erwähnt sind, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze, Ester, Amide, Prodrugs, wirksame Metaboliten, Analoga, und dergleichen. Wenn die Ausdrücke "wirksames Mittel", "pharmakologisch wirksames Mittel" und "Arzneimittel" verwendet werden oder wenn ein wirksames Mittel wie ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist oder ein selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist speziell identifiziert ist, soll es klar sein, dass die Anmel derin beabsichtigt, dass davon das wirksame Mittel als solches sowie pharmazeutisch annehmbare, pharmakologisch wirksame Salze umfaßt sind.
  • Der Ausdruck "selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist", der hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein pharmakologisch wirksames, pharmazeutisch annehmbares Mittel, welches sich selektiv an den I1-Subtyp des Imidazolin-Rezeptors (I1R) bindet. Die selektiven Imidazolin-Rezeptor-Agonisten stellen eine neue Klasse von zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln dar, welche entwickelt wurden, um den Blutdruck wirksam zu regulieren, ohne die nachteiligen Wirkungen der Müdigkeit und der mentalen Depression, welche üblicherweise mit zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln verbunden sind. Diese neue Generation von zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln ist selektiv für den Imidazolin-Rezeptor, aber sie besitzt eine geringe Affinität für alpha(2)-adrenerge Rezeptoren.
  • Der Ausdruck "Inhibitor des Renin-Angiotensin-Systems", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein pharmakologisch wirksames, pharmazeutisch annehmbares Mittel, welches die nachteiligen Wirkungen von Angiotensin, insbesondere Angiotensin II, direkt oder indirekt inhibiert. Davon umfasst sind, ohne Einschränkungen, Mittel, welche die Angiotensin-II-Synthese inhibieren; die Angiotensin-II-Bindung an den AT1-Rezeptor inhibieren oder die Reninaktivität inhibieren.
  • Die Ausdrücke "Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist" oder "Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf ein pharmakologisch wirksames, pharmazeutisch annehmbares Mittel, welches den Angiotensin-II-Typ 1 (AT(1))-Rezeptor durch inhibieren der Angiotensin-II-Bindung an den AT1-Rezeptor blockiert, ohne andere Hormonsysteme zu beeinflussen.
  • Der Ausdruck "Diuretikum", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein pharmakologisch wirksames, pharmazeutisch annehmbares Mittel, welches in der Behandlung von Bluthochdruck und der Behandlung von Ödemen, wie kongestivem Herzversagen, verwendet werden kann.
  • Unter "pharmazeutisch annehmbar", wie in der Zitierung von "pharmazeutisch annehmbarer Träger" oder einem "pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz", wird hierin ein Material verstanden, das biologisch oder in anderer Weise nicht unerwünscht ist, d. h. das Material kann in eine an einen Patienten zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung einverleibt werden, ohne irgendwelche unerwünschte biologische Wirkungen hervorzurufen oder in schädlicher Weise mit irgendwelchen der anderen Komponenten der Zusammensetzung, in welcher es enthalten ist, in Wechselwirkungen zu treten. "Pharmakologisch wirksam" (oder einfach "wirksam"), wie in einem "pharmakologisch wirksamen" Derivat oder Metaboliten, bezieht sich auf ein Derivat oder einen Metaboliten mit dem gleichen Typ an pharmakologischer Aktivität wie die Stammverbindung und ungefähr äquivalentem Ausmaß. Wenn der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" verwendet wird, um ein Derivat (z. B. ein Salz) eines wirksamen Mittels zu kennzeichnen, soll klar sein, dass die Verbindung ebenfalls pharmakologisch wirksam, d. h. therapeutisch wirksam ist, um einen erhöhten Blutdruck zu verringern.
  • "Träger" oder "Vehikel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Exzipientenmaterialien, welche für die Arzneimittelverabreichung geeignet sind, und umfassen alle beliebigen derartigen Materialien, die in der Technik bekannt sind, welche nicht toxisch sind und nicht mit den anderen Komponenten einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Arzneimittelabgabesystems in nachteiliger Weise in Wechselwirkung treten.
  • Unter einer "wirksamen" Menge oder einer "therapeutisch wirksamen Menge" eines Arzneimittels oder eines pharmakologisch wirksamen Mittels wird eine nicht-toxische, aber ausreichende Menge des Arzneimittels oder des Mittels verstanden, um die gewünschte Wirkung hervorzurufen. In der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung ist eine "wirksame Menge" einer Komponente der Kombination die Menge der Verbindung, welche wirksam ist, um die gewünschte Wirkung zu gewährleisten, wenn sie in Kombination mit den anderen Komponenten der Kombination verwendet wird. Die Menge, welche "wirksam" ist, wird von Patient zu Patient variieren, in Abhängigkeit vom Alter und dem allgemeinen Zustand des Einzelnen, dem jeweiligen wirksamen Mittel oder der Mittel, und dgl. Es ist daher nicht immer möglich, eine exakte "wirksame Menge" anzugeben. Eine geeignete "wirksame" Menge in jedem einzelnen Fall kann jedoch durch einen Fachmann in diesem Gebiet unter Verwendung von Routineexperimenten ermittelt werden.
  • Die Ausdrücke "behandeln" und "Behandlung", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf die Verringerung der Schwere und/oder der Häufigkeit von Symptomen, der Eliminierung von Symptomen und/oder der zugrundeliegenden Ursache, auf die Prävention des Auftretens von Symptomen und/oder deren zugrundeliegender Ursache, und auf die Verbesserungen oder Heilung von Schäden. Beispielsweise umfasst somit "Behandeln" eines Patienten die Prävention einer bestimmten Krankheit oder eines nachteiligen physiologischen Ereignisses bei einem dafür anfälligen Individuum sowie die Behandlung eines klinisch symptomatischen Individuums.
  • II. DIE WIRKSAMEN MITTEL
  • Selektive I1-Imidazolin-Rezeptor-Agonisten
  • Der I1-Subtyp von Imidazolin-Rezeptoren (I1R) ist ein Plasmamembranprotein, welches in diverse physiologische Funktionen involviert ist. Der I1-Imidazolin-Rezeptor ist ein neuer Neurotransmitterrezeptor, welcher überwiegend im Hirnstamm, im Nebennierenmark und in der Niere gefunden wird. Die Rezeptorfunktionen auf dem zellularen Niveau wirken durch Arachidonsäure und Phospholipid-Signalkaskaden in neuronalen Zellen mit dem Endergebnis, dass die sympathischen Prämotorneuronen inhibiert werden. Von den Imidazolin-Rezeptoren wurde festgestellt, dass sie in der Zentralnervensystemsteuerung von sympathischem Abfluss involviert sind. Eine neue Klasse von zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, die Imidazolin-Rezeptor-Agonisten sind, wurden entwickelt, um den Blutdruck wirksam, ohne die nachteiligen Wirkungen der Müdigkeit und der mentalen Depression, zu regulieren, welche üblicherweise mit zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln verbunden sind. Diese neue Generation von zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln ist hochselektiv für den Imidazolin-Rezeptor, besitzt aber eine geringe Affinität für alpha(2)-adrenerge-Rezeptoren.
  • Insbesondere die 5-[(2-Imidazolin-2-yl)-amino]pyrimidin-Derivate, welche in der deutschen Patentanmeldung DE 28 49 537 beschrieben sind, welche blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen, sind zur Gruppe der selektiven I1-Imidazolin-Rezeptor-Agonisten zu zählen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Verbindung 4-Chlor-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino]-6-methoxy-2-methylpyrimidin (= Moxonidine) der Formel I
    Figure 00140001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Moxonidin umfassen, sind beispielsweise unter den Handelsnamen Physiotens®, Cynt®, Moxon verfügbar und werden als antihypertensive Mittel verwendet. Es ist in der Technik gut bekannt, dass Moxonidin einen selektiven Liganden des I1-Subtyps von Imidazolin-Rezeptoren (I1R) darstellt [Emsberger (2000), J Cardiovasc Pharmacol. 35: 527–41]. Diese Verbindungen können gemäß den gut bekannten Verfahren hergestellt werden, welche in den zuvor erwähnten Patentanmeldungen beschrieben sind, oder ähnlich zu diesen Verfahren. Der anti-hyperglykämischen Eigenschaften von Moxonidin sind gut bekannt [ EP 0 689 837 ]. Darüber hinaus ist Moxonidin fähig, Plasmainsulin bereits bei Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz zu verringern, bei welchen die Fastenplasmaglukose bislang nicht beeinflusst wurde.
  • Angiotensin-Rezeptor-Blocker
  • Angiotensin II (AII) ist ein potenter Vasokonstriktor. Seine Bildung in der Renin-Angiotensin-Kaskade rührt von der enzymatischen Wirkung von Renin auf ein Blutplasma-α2-Globulin, Angiotensinogen, her, um Angiotensin I (AI) zu produzieren. AI wird anschließend durch Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in das Octapeptidhormon AII umgewandelt. Angiotensin II bindet sich an Angiotensin-Subtyp I (AT1)- und -Subtyp II (AT2)-Rezeptoren sowie an mehrere andere Rezeptoren. Alle bekannten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II beruhen auf dessen Bindung an und Aktivierung von AT1-Rezeptor, welcher reichlich in den durch Angiotensin II beeinträchtigten Geweben exprimiert wird. Angiotensin II wird als ein verursachendes Agens für Bluthochdruck angesehen. Die Inhibierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, welche die Produktion von AII durch Inhibierung des Angiotensin-Converting-Enzyms inhibieren, haben sich zur Behandlung von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen (CHF) und progressivem Nierenversagen als sehr nützlich erwiesen. Vor kurzem wurden Mittel, welche den Angiotensin II-Typ I (AT(1))-Rezeptor blockieren – sogenannte "Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Blocker" (AIIRAs oder ARBs) – entwickelt. Viele dieser Nichtpeptid-Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten richten sich an den AT1-Rezeptor. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind im Allgemeinen hoch spezifisch, sie haben eine sehr geringe Wirkung auf andere Hormonrezeptoren wie die ACE-Inhibitoren oder auf Ionenkanäle. Ob eine solche Spezifität zu einem verschiedenen Wirksamkeitsprofil führt, ist noch zu untersuchen. Diese Arzneimittel werden jedoch außerordentlich gut toleriert und sind sehr sicher. ARBs sind zur Reduktion von sowohl systolischem als auch von diastolischem Blutdruck sehr wirksam und der Vergleich mit anderen Klassen von Mitteln fällt günstig aus. ARBs sind bei der Verlangsamung des Fortschreitens von Nierenversagen bei Patienten mit Diabetes Typ II wirksam und können bei anderen Proteinurieleiden wirksam sein. Insgesamt stellen ARBs einen wichtigen Zusatz im Instrumentarium der kardiovaskulären Therapien dar, mit einem außerordentlichen Sicherheitsnachweis und einem wachsenden Nützlichkeitsprofil für mehrere kardiovaskuläre Leiden [Shusterman N. (2002), Expert Opin Drug Saf. 1(2): 137–52].
  • Die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
  • Eprosartanmesylat (Eprosartan) ist eine neue Imidazolylalkensäure, die im europäischen Patent EP 0 403 159 B1 und im S Patent Nr. 5,185,351 beschrieben ist. Eprosartan, eine Verbindung der Formel II
    Figure 00160001
    ist ein gut bekannter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist und ist für die Behandlung von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen und Nierenversagen geeignet.
  • Diuretika
  • Das in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung angewandte "Diuretikum" kann jedes beliebige geeignete Diuretikum oder eine Kombination aus zwei oder mehreren Diuretika sein, wie Acetazolamid, Amilorid, Azosemid, Bendroflumethiazid, Benzothiazid, Bumetanid, Chlorthiazid, Chlorthalidon, Clopamid, Cyclopenthiazid, Cyclothiazid, Dichlorphenamid, Dorzolamid, Ethacrynatnatrium, Ethacrynsäure, Ethoxzolamid, Furosemid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Indapamid, Mefrusid, Methazolamid, Methylclothiazid, Metolazon, Metozalon, Muzolimid, Piretanid, Polythiazid, Quinethazon, Spironolacton, Thrichlormethiazid, Torsemid, Triamteren, Trichlormethiazid, Tripamid, Xipamid. Vorzugsweise ist das Diuretikum Hydrochlorthiazid (6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulphonamid-1,1-dioxid).
  • Derivate
  • Jedwede der wirksamen Mittel können in der Form eines Salzes verabreicht werden, vorausgesetzt, dass das Salz pharmazeutisch annehmbar und im vorliegenden Zusammenhang pharmakologisch wirksam ist. Salze der wirksamen Mittel können unter Verwendung von Standardverfahren, welche den Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt und beispielsweise in J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. Auflage (New York: Wiley-Interscience, 1992), beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Beispielsweise werden Säureadditionssalze aus einem Arzneimittel in Form einer freien Base unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, welche die Reaktion der freien Base mit einer Säure umfassen, hergestellt. Geeignete Säuren für die Herstellung von Säureadditionssalzen umfassen sowohl organische Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dgl., sowie anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Base übergeführt werden. Umgekehrt kann die Herstellung von basischen Salzen von Säureresten, welche auf einem wirksamen Mittel vorhanden sein können, in ähnlicher Weise unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kalziumhydroxid, Trimethylamin oder dgl., hergestellt werden.
  • III. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN UND DOSIERUNGSFORMEN
  • Orale Dosierungsformen werden verwendet, um die Kombination von wirksamen Mitteln zu verabreichen und umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Lösungen, Suspensionen und/oder Sirupe, und können auch eine Vielzahl von Körnchen, Perlen, Pulvern oder Pellets, welche verkapselt oder nicht verkapselt sein können, umfassen. Derartige Dosierungsformen werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt, die den Fachleu ten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt und in den entsprechenden Textstellen beschrieben sind, z. B. in Gennaro, A. R. (Hrsg.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage (Lippincott, Williams und Wilkins, 2000). Tabletten und Kapseln stellen die zweckmäßigsten oralen Dosierungsformen dar, in welchen Fällen feste pharmazeutische Träger angewandt werden.
  • Tabletten können unter Verwendung von Standardtablettenverarbeitungsverfahren und entsprechender Ausrüstung hergestellt werden. Ein Verfahren der Ausbildung von Tabletten ist das direkte Verpressen einer pulverisierten, kristallinen oder körnigen Zusammensetzung, welche das wirksame Mittel (die wirksamen Mittel), allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Trägern, Additiven oder dgl. enthält. Als Alternative zur direkten Verpressung können Tabletten unter Verwendung von Feucht-Granulierungs- oder Trocken-Granulierungs-Verfahren hergestellt werden. Tabletten können auch eher geformt als verpreßt werden, ausgehend von einem feuchten oder in anderer Weise formbaren Material; die Verpressung und die Granulierungsverfahren sind jedoch bevorzugt.
  • Zusätzlich zum wirksamen Mittel (den wirksamen Mitteln) werden die Tabletten, welche für die orale Verabreichung unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung hergestellt werden, im Allgemeinen andere Materialien, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Füllstoffe, Stabilisatoren, grenzflächenaktive Mittel, Färbemittel und dgl., enthalten. Bindemittel werden verwendet, um einer Tabletten kohäsive Eigenschaften zu verleihen und somit sicherzustellen, dass die Tablette nach der Verpressung intakt bleibt. Geeignete Bindemittelmaterialien umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke (einschließlich Maisstärke und vorgelatinisierter Stärke), Gelatine, Zucker (einschließlich Saccharose, Glukose, Dextrose und Laktose), Polyethylenglycol, Wachse, und natürli che und synthetische Gummen, z. B. Acacia, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, einschließlich Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, und dgl.), und Veegum. Verdünnungsmittel sind typischerweise erforderlich, um die Chargenmenge zu vergrößern, dass eine Tabletten praktischer Größe hergestellt wird. Geeignete Verdünnungsmittel umfassen Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Cellulose, Kaolin, Mannit, Natriumchlorid, trockene Stärke und pulverisierten Zucker. Gleitmittel werden verwendet, um die Tablettenherstellung zu erleichtern; Beispiele geeigneter Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat und Stearinsäure. Sprengmittel werden verwendet, um die Aufspaltung der Tablette zu erleichtern und sind allgemein Stärken, Tone, Cellulosen, Algine, Gummen, oder vernetzte Polymere. Füllstoffe umfassen beispielsweise Materialien wie Siliciumdioxid, Titaniumdioxid, Aluminiumoxid, Talk, Kaolin, pulverisierte Cellulose und mikrokristalline Cellulose sowie lösliche Materialien wie Mannit, Harnstoff, Saccharose, Lactose, Dextrose, Natriumchlorid und Sorbit. Stabilisatoren werden verwendet, um die Arzneimittelzersetzungsreaktionen, welche beispielsweise Oxidationsreaktionen umfassen, zu inhibieren oder zu verzögern. Grenzflächenaktive Mittel können anionische, kationische, amphotere oder nichtionische grenzflächenaktive Mittel sein.
  • Die Dosierungsform kann auch eine Kapsel sein, in welchem Fall die wirksamen Bestandteile enthaltende Zusammensetzung in Form einer Flüssigkeit oder eines Feststoffs (einschließlich Teilchen, wie Körnchen, Perlen, Pulver oder Pellets) verkapselt sein kann. Geeignete Kapseln können entweder hart oder weich sein und werden im Allgemeinen aus Gelatine, Stärke oder einem Cellulosematerial hergestellt, wobei Gelatinekapseln bevorzugt sind. Zweistückige harte Gelatinekapseln werden vorzugsweise verschlossen, wie mit Gelatinebändern oder dgl. Siehe beispielsweise Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vorstehend, worin Materialien und Verfahren zur Herstellung von verkapselten Pharmazeutika beschrieben sind. Wenn die wirksame Bestandteile enthaltende Zusammensetzung in der Kapsel in flüssiger Form vorhanden ist, ist ein flüssiger Träger notwendig, um das wirksame Mittel (die wirksamen Mittel) zu lösen. Der Träger muss mit dem Kapselmaterial und allen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung verträglich sein und muss für die Verdauung geeignet sein.
  • Wenn zwei oder mehr wirksame Mitten in einer einzigen pharmazeutischen Dosierungsform kombiniert werden, müssen mögliche Wechselwirkungen unter den wirksamen Mitteln und unter den wirksamen Mitteln und den Exzipientien berücksichtigt werden. Eine derartige Berücksichtigung liegt in der Zuständigkeit der Fachleute auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung. Beispielsweise ist Eprosartanmesylat sauer und kann mit basischen Verbindungen oder Alkaliestern in solch einer Weise reagieren, dass eine Hydrolyse und/oder Zersetzung von anderen Verbindungen, z. B. Moxonidin, auftreten kann. Die vorliegende Zusammensetzung umfasst daher pharmazeutische Zusammensetzungen, worin zwei oder mehr der wirksamen Mittel innerhalb der pharmazeutischen Dosierungsform voneinander getrennt sind, beispielsweise durch Voneinander-Trennen potentiell miteinander wechselwirkender Verbindungen innerhalb der pharmazeutischen Dosierungsform, wie in getrennten flachen Schichten einer Tablette (z. B. einer Zweischicht- oder Dreischichttablette), konzentrischen oder anderen mantelartigen Schichten, umhüllten Perlen oder Körnchen, welche in eine komprimierte Tablette oder in eine Kapsel einverleibt werden können, und/oder durch Verwendung von Puffern (siehe beispielsweise U.S. Patent Nr. 6,235,311 ). Es wird von den Fachleuten auch anerkannt werden, dass derartige Dosierungsformen, worin zwei oder mehr wirksame Mittel physikalisch von den anderen wirksamen Mitteln getrennt sind, hergestellt werden können, sodass verschiedene wirksame Mittel verschiedene Freisetzungsprofile zeigen werden, z. B. wenn ein wirksames Mittel mit einer enterischen Beschichtung formuliert ist, das andere wirksame Mittel in einer Matrix zur anhaltenden Freisetzung formuliert ist, und dgl. Alternativ können nicht reaktive pharmazeutisch wirksame Derivate von einem oder mehreren der potentiell wechselwirkenden Verbindungen verwendet werden.
  • Feste Dosierungsformen, seien es Tabletten, Kapseln, Kapletten oder Körnchen, können gewünschtenfalls beschichtet werden, um so eine Maskierung des Geschmacks und/oder eine verzögerte Freisetzung zu gewährleisten. Dosierungsformen mit verzögerten Freisetzungsbeschichtungen können und Verwendung von Standardbeschichtungsverfahren und entsprechender Ausrüstung hergestellt werden. Derartige Verfahren sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und in entsprechenden Textstellen beschrieben, z. B. in Remington, oben. Im Allgemeinen wird nach der Herstellung der festen Dosierungsform eine Beschichtungszusammensetzung mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung einer Beschichtungspfanne, einer luftfreien Sprühtechnik, einer Wirbelschichtbeschichtungsausrüstung oder dgl. aufgebracht. Beschichtungszusammensetzungen für eine verzögerte Freisetzung umfassen ein polymeres Material, z. B. Cellulosebutyratephthalat, Cellulosehydrogenphthalat, Celluloseproprionatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Dioxypropylmethylcellulosesuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polymere und Copolymere aus Acrylsäure, Methacrylsäure, und/oder Ester hievon.
  • Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung gewährleisten eine Arzneimittelfreisetzung während einer verlängerten Zeitspanne und können verzögert freigesetzt werden oder nicht. Im Allgemeinen wird es von den Fachleuten anerkannt werden, dass Dosierungsformen für eine anhaltende Freisetzung durch Disper gieren eines Arzneimittels innerhalb einer Matrix eines allmählich biologisch erodierbaren (hydrolysierbaren) Materials, wie einen unlöslichen Kunststoff, ein hydrophiles Polymer oder eine Fettverbindung, oder durch Beschichten einer festen, arzneimittelenthaltenden Dosierungsform mit solch einem Material formuliert werden. Unlösliche Kunststoffmatrizes können sich aus beispielsweise Polyvinylchlorid oder Polyethylen zusammensetzen. Hydrophile Polymere, welche zur Herstellung einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung nützlich sind, oder Matrixcellulosepolymere umfassen, ohne Einschränkung: Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Cellulosehexahydrophthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat und Carboxymethylcellulosenatrium; Acrylsäurepolymere und -copolymere, vorzugsweise gebildet aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäurealkylestern, Methacrylsäurealkylestern und dgl., z. B. Copolymere von Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat, Methylmethacrylat und/oder Ethylmethacrylat, wobei ein Terpolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (vertrieben unter dem Handelsnamen Eudragit RS) bevorzugt ist; Vinylpolymere und Copolymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatephthalat, Vinylacetatcrotonsäurecopolymer und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Zein; und Shellak, ammonisierter Shellak, Shellak-Acetylalkohol und Shellak-n-Butylstearat. Fettverbindungen für die Verwendung als Matrixmaterial für eine anhaltende Freisetzung umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Wachse allgemein (z. B. Carnaubawachse) und Glyceryltristearat.
  • IV. NÜTZLICHKEIT UND VERABREICHUNG
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind für die Behandlung von Patienten, welche unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, oder Bluthochdruck, welcher mit einer metabolischen Beeinträchtigung (Insulinresistenz, Hyperglykämie, Diabetes Mellitus Typ II und/oder Hyperlipidämie) und/oder einer Nierenbeeinträchtigung und/oder einer Herzinsuffizienz verbunden ist, geeignet. Insbesondere sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung für die Behandlung von Patienten geeignet, welche unter Bluthochdruck leiden, der mit Diabetes Mellitus Typ verbunden ist, und/oder für (prä)diabetische Bluthochdruckpatienten, welche eine strenge Regulierung ihrer Blutdruckniveaus benötigen.
  • Durchschnittlich entwickeln diabetische Patienten zweimal wahrscheinlicher Bluthochdruck als nicht Diabetiker. Jüngere Empfehlungen weisen infolge der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) in Richtung einer strengen Blutdruckkontrolle bei Bluthochdruckdiabetikern. Eine strenge Regulierung des Blutdrucks bei diabetischen Patienten vom Typ II führt zu einer klinisch wichtigen Verringerung der Todesrisken, welche mit Diabetes verbunden sind, von Komplikationen, welche mit Diabetes verbunden sind, im Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie und einer Schädigung der visuellen Aktivität. Diabetes Typ II tritt am häufigsten bei übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen nach einem Alter von 30 auf und dieser geht oft eine Insulinresistenz und/oder Hyperglykämie voraus, welche auch mit einer Koronarherzerkrankung verbunden ist. Faktoren, welche zu einer Insulinresistenz und Diabetes Typ II führen, umfassen genetische Veranlagung, Fettleibigkeit, physische Inaktivität und fortschreitendes Alter, welche auch alle Hauptdispositionsrisiken für Bluthochdruck und kardiovaskuläre Erkrankungen sind. Die Beziehung zwischen Diabetes, Bluthochdruck und mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen ist daher komplex.
  • Es besteht ein klarer Bedarf an neuen und wirksamen Ansätzen in der Kombinationstherapie, um eine strenge Regulierung der Blutdruckniveaus unter zuvor existierende Zielniveaus zu erreichen. Speziell Patienten mit Diabetes vom Typ II benötigen zwei oder mehrere Medikamentationen, um deren Blutdruck auf die vorgeschlagenen niedrigen Niveaus zu verringern. Diese Zielblutdruckniveaus sind 130/80 mm Hg bei diabetischen Patienten mit Proteinurie von bis zu 1 g/Tag und 125/75 mm Hg bei jenen mit Proteinurie von mehr als 1 g/Tag. Viele (prä)diabetische Bluthochdruckpatienten, bei welchen ein klarer Bedarf nach einer strengen Regulierung des Blutdrucks besteht, werden hinsichtlich dieser Krankheit nicht optimal behandelt, üblicherweise in Folge des Fehlens einer wirksamen, sicheren und zweckmäßigen Therapie. Da die Therapie für (prä)diabetische Bluthochdruckpatienten, möglicherweise für das Leben des Patienten andauern würde, sollte sie einfach und zweckmäßig für den Patienten sein. Eine hohe Befolgungsrate für eine chronische Therapie wird dann festgestellt, wenn ein Arzneimittel oral einmal täglich verabreicht wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Kombination aus Moxonidin als selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist und Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker und wahlweise dem Diuretikum in einer Einzeleinheitsdosis-Tablette oder -Kapsel für eine einmal tägliche Dosierung enthalten. Die vorliegende Erfindung spricht somit einen medizinischen Hauptbedarf an, eine wirksame, sichere, einfache und zweckmäßige Weise zur Verringerung des Blutdruckniveaus bei Bluthochdruckpatienten, insbesondere bei (prä)diabetischen Patienten, bereitzustellen, für welche eine hohe Wahrscheinlichkeit der Patientencompliance besteht.
  • Es wird im stärksten Maße bevorzugt, dass die wirksamen Mittel in einer Einzeldosierungsform verabreicht werden, wie es zuvor betont wird. In einigen Fällen kann ein Patient jedoch jedes wirksame Mittel in seiner eigenen getrennten Dosierungsform verabreicht erhalten, oder eine Kombination von einzelnen "Kombinations"dosierungsformen, welche zwei oder mehrere der vorliegenden wirksamen Mittel enthalten. Wenn getrennte Dosierungsformen verwendet werden, kann Moxonidin als der selektive Imidazolin-Rezeptor-Agonist und Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker und wahlweise das Diuretikum im Wesentlichen zum gleicher Zeitpunkt (gleichzeitig) verabreicht werden, oder zu getrennt gestaffelten Zeitpunkten (nacheinander). Optimale vorteilhafte Wirkungen werden erzielt, wenn die wirksamen Blutniveaukonzentrationen von jedem wirksamen Mittel im Wesentlichen zum gleichen Zeitpunkt aufrecht erhalten werden, was bedeutet, dass eine gleichzeitige Arzneimittelverabreichung im Allgemeinen bevorzugt ist. Eine einzige orale Dosierungsform, welche alle aktiven Mittel umfasst, ist jedoch am stärksten bevorzugt. Solche eine Dosierungsform gewährleistet Zweckmäßigkeit und Einfachheit für den Patienten, wodurch die Chancen für die Patientencompliance erhöht wird, insbesondere bei Patienten, welche bereits mehrere Medikamente infolge bestehender Herzerkrankungen oder anderer Erkrankungen einnehmen.
  • Da zwei oder sogar drei wirksame Mittel gemeinsam in einer Kombinationstherapie genommen werden, muss auch die Potenz von jedem der Mittel und die Interaktionswirkungen, die durch deren Kombination erzielt werden, ebenfalls berücksichtigt werden. Eine Berücksichtigung dieser Faktoren liegt in der Zuständigkeit des durchschnittlichen Klinikers für die Zwecke der Bestimmung der therapeutisch wirksamen oder prophylaktisch wirksamen Dosierungsmengen.
  • Bevorzugte orale Dosierungsformen enthalten eine therapeutisch wirksame Einheitsdosis von jedem wirksamen Mittel, wobei die Einheitsdosis für eine einmal tägliche orale Verabreichung geeignet ist. Die therapeutisch wirksame Einheitsdosis von jedem beliebigen einzelnen wirksamen Mittel wird selbstverständlich vom wirksamen Mittel, dem Bedarf des Patienten und anderen Faktoren, die dem verschreibenden Arzt bekannt sind, abhängen. Die Fachleute auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen können leicht geeignete Einheitsdosierungen für verschiedene wirksame Mittel herleiten. Im allgemeinen werden jedoch die therapeutisch wirksamen Einheitsdosierungen für jedes der wirksamen Mittel wie folgt sein:
    Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker: Ungefähr 1 mg bis ungefähr 1000 mg Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker. Vorzugsweise 100 bis 1000 mg, stärker bevorzugt 200 bis 800 mg, am stärksten bevorzugt 300 bis 600 mg Eprosartan.
    Selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist: Ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 20 mg Moxodinin als selektiver Imidazolin-Rezeptor-Agonist. Vorzugsweise 0,1 bis 0,6 mg, stärker bevorzugt 0,2 bis 0,4 mg Moxonidin.
    Diuretikum: Wahlweise ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg des Diuretikums, vorzugsweise 5 bis 50 mg Hydrochlorthiazid.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die wirksamen Bestandteile wie folgt:
    600 mg Eprosartan
    0,2 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die wirksamen Bestandteile wie folgt:
    600 mg Eprosartan
    0,3 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die wirksamen Bestandteile wie folgt:
    600 mg Eprosartan
    0,4 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile wie folgt:
    400 mg Eprosartan
    0,2 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile wie folgt:
    400 mg Eprosartan
    0,3 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile wie folgt:
    400 mg Eprosartan
    0,4 mg Moxonidin
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile wie folgt:
    600 mg Eprosartan
    0,4 mg Moxonidin
    12,5 mg Hydrochlorthiazid
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile wie folgt:
    600 mg Eprosartan
    0,4 mg Moxonidin
    25 mg Hydrochlorthiazid
  • Die Formulierungen der Erfindung werden verabreicht werden, solange der Patient unter Bluthochdruck leidet oder für Bluthochdruck anfällig ist, insbesondere systolischen Bluthochdruck, oder Bluthochdruck, welcher mit einer metabolischen Beeinträchtigung (Insulinresistenz, Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ II und/oder Hyperlipidämie) und/oder einer Nierenbe einträchtigung und/oder einer Herzinsuffizienz, verbunden ist; sehr wahrscheinlich wird dies während einer ausgedehnten Zeitspanne und möglicherweise für die Lebensdauer des Patienten sein. Die Verabreichung während wenigstens einer bis zwei Wochen ist erforderlich, um einen Mindestvorteil zu erzielen. Zusätzlich zu den bevorzugten Formulierungen, welche für die tägliche Dosierung formuliert sind, können Formen derartiger Formulierungen mit anhaltender Freisetzung angewandt werden, welche eine zweimal wöchentliche, wöchentliche, monatliche oder ähnliche Dosierung gewährleisten.
  • V. VERPACKTE KITS
  • In einer weiteren Ausführungsform wird ein verpackter Kit bereitgestellt, welcher eine Vielzahl von Oraldosierungsformen für die Selbstverabreichung; ein Behältermittel, vorzugsweise verschlossen, zur Aufnahme der Dosierungsformen während der Lagerung und vor der Verwendung; und Instruktionen für einen Patienten, um die Arzneimittelverabreichung auszuführen, enthält. Die Instruktionen werden typischerweise schriftliche Instruktionen auf einer Packungsbeilage, einer Etikette und/oder einer anderen Komponente des Kits sein, und die oralen Dosierungsformen sind wie hierin beschrieben. Jede Dosierungsform kann einzeln enthalten sein, wie bei einem Blatt aus einem Metallfolie-Kunststoff-Laminat, wobei jede Dosierungsform von den anderen in einzelnen Zellen oder Blasen isoliert ist, oder die Dosierungsformen können in einem einzelnen Behälter, wie in einer Plastikflasche, enthalten sein. Die vorliegenden Kits werden auch typischerweise Mittel zur Verpackung der einzelnen Kitkomponenten enthalten, d. s. die Dosierungsformen, die Behältermittel und die schriftlichen Instruktionen für die Anwendung. Derartige Verpackungsmittel können die Form einer Karton- oder Papierschachtel, eines Kunststoff- oder Folienbeutels, etc. annehmen.
  • FIGUREN
  • 1: Wirkung der oralen Behandlung mit Moxonidin (Mox, 1 mg/kg), Eprosartan (Epro, 3 mg/kg) oder deren Kombination auf den systolischen Blutdruck von renalhypertensiven Ratten 6 Wochen nach der Einengung der rechten Nierenarterie.
  • 2: Wirkung der oralen Behandlung mit Moxonidin (Mox, 1 mg/kg), Eprosartan (Epro, 3 mg/kg) oder deren Kombination auf den diastolischen Blutdruck von renalhypertensiven Ratten 6 Wochen nach der Einengung der rechten Nierenarterie.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung werden, sofern nicht anders angeführt, herkömmliche Verfahren der pharmazeutischen Formulierungen und dergleichen angewandt, welche alle zum Durchschnittskönnen gehören. Derartige Verfahren sind vollständig in der Literatur beschrieben. In den folgenden Beispielen wurde Anstrengungen unternommen, die Genauigkeit im Hinblick auf die verwendeten Zahlen (z. B. Mengen, Temperaturen, etc.) sicherzustellen, aber einige experimentelle Fehler und Abweichungen sollten in Betracht gezogen werden. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in Grad Celsius und der Druck liegt am oder nahe Atmosphärendruck bei Meeresniveau. Alle Reagenzien wurden, sofern nicht anders angeführt, kommerziell erhalten.
  • BEISPIEL 1
  • Eine Tablettenformulierung wurde durch eine Fielder-Hochschergranulierung hergestellt. Das gereinigte Wasser wird während der Granulierung zugesetzt, um das Dihydrat des Eprosartansalzes auszubilden. Die Filmbeschichtung wird bis zu einer Menge von ungefähr 2,5 bis 4% des Kerngewichts aufgebracht.
    Bestandteile Mengen (% Gew./Gew.)
    Intragranulär
    Eprosartanmesylat (400 mg als Zwitterion) 61,32
    Lactosemonohydrat (äußerst fein) NF 3,59
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) NF 3,59
    Prägelatinisierte Stärke (Stärke 1551) USP 3,59
    Gereinigtes Wasser USP 4,36
    Extragranulär
    Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol) 4,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) NF 18,74
    Moxonidin (0,4 mg) 0,06
    Magnesiumstearate 0,75
    Tablettenkerngewicht Filmbeschichtung: Opadry blau OY-S-20900 100
  • BEISPIEL 2 – PHARMAKOLOGISCHES ASSAY FÜR DEN BLUTHOCHDRUCK
  • 1. Einführung
  • Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung von Moxonidin, als ein Beispiel eines selektiven Imidazolin I1-Rezeptor-Agonisten, und Eprosartan, als ein Beispiel für einen Angiotensin-II-AT1-Rezeptor-Antagonisten, wurde durch Messen von deren Einfluß auf den Blutdruck und die Herzfrequenz von hypertensiven 2K1C (Zwei-Nieren-Ein-Clip)-Ratten analysiert. Die "Zwei-Nieren-Ein-Clip"-Technik führt zu einer Nierenischämie und zur Entwicklung von Bluthochdruck. Bei der Ratte ruft diese Technik chronische Veränderungen hervor, welche ähnlich jenen bei Menschen mit einer unilateralen Nierenarterienstenose sind. 2K1C-Ratten stellen ein Drucküberlastungsmodell bei Bluthochdruck dar, welches durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und periphere Gefäßver engung gekennzeichnet ist. Dieses Modell wird als Hoch-Renin-Modell des Bluthochdrucks für die Bewertung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) breit verwendet.
  • 2. Methoden
  • Tiere: Männliche Sprague-Dawley CFY-Ratten wurden verwendet. Den Tieren wurden kommerzielle Laborratten-Foodpellets gefüttert und sie durften nach Belieben während der Experimente Leitungswasser trinken.
  • Zwei-Nieren-Ein-Clip-Bluthochdruck: Unter Etheranästhesie wurde ein Schnitt auf der rechten Seite des dorsalvertebrocostalen Winkels vorgenommen. Nach einer leichten Exteriorisation der rechten Niere wurde ein Silberclip auf die Nierenarterie aufgebracht, nahe deren Ursprung aus der Aorta. Die linke Niere wurde nicht gestört.
  • Messung des Blutdrucks und der Herzfrequenz: Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden durch die Schwanzmanschettenmethode (Modell 229, IITC Inc., CA, USA) von der ersten Woche nach dem Anbringen des Clips auf der Nierenarterie, einmal pro Woche während 6 Wochen gemessen. Zum Zeitpunkt der Blutdruckmessungen wurden die Tiere unter Verwendung einer thermostatisierten Wärmekammer minimal auf Umgebungstemperatur von 29°C erwärmt.
  • Protokoll des Experiments: Tiere, welche einen stabilen Bluthochdruck während der sechswöchigen Studiendauer entwickelten, wurden für die Arzneimittelbehandlungen verwendet. 12 Tiere mit eingeführtem Bluthochdruck wurden für jede Behandlungsgruppe wie folgt verwendet:
    • • Träger
    • • Moxonidin 1 mg/kg
    • • Eprosartan 3 mg/kg
    • • Moxonidin 1 mg/kg + Eprosartan 3 mg/kg
  • Die Tiere wurde oral behandelt und der Blutdruck wurde 30 min, 1 h, 2 h und 4 Stunden danach gemessen. Es wurden verschiedene Behandlungen zufällig während des Tages angewandt.
  • Statistische Analyse: Die Parameter wurden als Mittelwert ± Standardabweichung vom Mittelwert (SE) ausgedrückt und nach der Varianzanalyse mittels des modifizierten "t"-Statistik-Verfahrens von Wallenstein et al. verglichen [Wallenstein S. et al. (1980) Circ. Res. 47: 1–9].
  • 3. Ergebnisse
  • Die Wirkungen von Moxonidin (1 mg/kg), Eprosartan (3 mg/kg) und deren Kombination auf den Blutdruck sind in Tabelle 1 und in 1 und 2 gezeigt.
  • Die Moxonidinbehandlung rief eine signifikante Verringerung im Blutdruck von renalhypertensiven Ratten hervor, wobei eine Maximalwirkung 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gezeigt wurde (Tabelle 1; 16% bzw. 19% Verringerung im systolischen und diastolischen Blutdruck). Es wurde eine moderate Erholung des Blutdrucks 4 Stunden nach der Behandlung festgestellt.
  • Die Verabreichung von Eprosartan verringerte ebenfalls signifikant den Blutdruck (Tabelle 1) mit maximalen Wirkungen bei 19% und 21% (systolischer bzw. diastolischer Blutdruck) 2 Stunden nach der Behandlung.
  • Die Verabreichung der beiden Arzneimittel gemeinsam führte zu einer signifikant stärkeren Verringerung sowohl im systolischen als auch im diastolischen Blutdruck, im Vergleich zu den Blutdruckwirkungen von Moxonidin und Eprosartan alleine (Tabelle 1, 1 und 2), wobei Maximalwerte 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht wurden (26% und 33% Verringerung im systolischen bzw. diastolischen Blutdruck).
  • Die Herzfrequenz änderte sich nicht signifikant während des Experiments bei mit dem Träger behandelten Tieren. Keine der Behandlungen rief signifikante Veränderungen in der Herzfrequenz während der Untersuchungen hervor (Tabelle 2). Tabelle 1: Wirkung der oralen Behandlung mit Moxonidin (Mox), Eprosartan (Epro) oder deren Kombination auf den Blutdruck von renalhypertensiven Ratten 6 Wochen nach der Einengung der rechten Nierenarterie ("Zwei-Nieren-Ein-Clip-Bluthochdruck").
    Gruppe BW (g) Blutdruck Vor dem Eingriff Nach dem Eingriff
    6 Woche Nach der Arzneimittelverabreichung
    30 min 1 h 2 h 4 h
    Kontrolle 351 ± 8,6 SBP 121 ± 4,0 145 ± 2,7 142 ± 5,4 143 ± 4,2 140 ± 4,5 143 ± 4,7
    MBP 97 ± 1,4 133 ± 2,4 126 ± 5,2 129 ± 3,3 123 ± 3,9 130 ± 4,9
    DBP 84 ± 1,0 127 + 2,5 118 ± 5,0 122 ± 2,9 114 ± 4,2 123 ± 5,1
    Mox 1 mg/kg 346 ± 4,4 SBP 121 ± 3,7 145 ± 1,8 136 ± 3,6 130 ± 2,1* 122 ± 3,5* 129 ± 3,1
    MBP 96 ± 1,0 130 ± 1,3 124 ± 3,2 117 ± 2,6* 107 ± 4,2* 116 ± 3,5
    DBP 84 ± 1,2 124 ± 1,6 118 ± 3,1 110 ± 3,3* 100 ± 4,8 109 ± 3,8
    Epro 3 mg/kg 347 ± 8,6 SBP 125 ± 3,3 147 ± 1,9 131 ± 2,8 131 ± 3,1* 119 ± 4,5* 125 ± 6,1*
    MBP 98 ± 1,0 131 ± 1,6 117 ± 2,8 116 ± 2,5* 105 ± 4,6* 112 ± 6,6*
    DBP 84 ± 1,0 124 ± 2,0 111 ± 2,8 109 ± 2,3* 98 ± 4,8* 106 ± 6,6*
    Mox 1 mg/kg + Epro 3 mg/kg 3455,3 SBP 124 ± 3,6 146 ± 2,1 130 ± 3,8 122 ± 3,5* 110 ± 3,1* 108 ± 4,7*§#
    MBP 97 ± 1,3 134 ± 1,9 116 ± 3,8 106 ± 2,8*§# 98 ± 3,6* 94 ± 4,8*§#
    DBP 84 ± 0,9 129 ± 2,0 109 ± 3,9 98 ± 3,1*§# 92 ± 4,4* 87 ± 4,9*§#
    • BW = Körpergewicht der Tiere; SBP = systolischer Blutdruck (mmHg); MBP = mittlerer Blutdruck (mmHg); DBP = diastolischer Blutdruck (mmHg).
  • Die Ergebnisse sind der Mittelwert ± SE von 12 Tieren. Sterne bezeichnen eine statistisch signifikante Differenz (P < 0,05) im Vergleich zur *-Kontrolle (behandelt mit Träger), mit § Moxonidin oder mit # Eprosartan behandelten Tieren. Tabelle 2: Wirkung der oralen Behandlung mit Moxonidin (Mox), Eprosartan (Epro) oder deren Kombination auf die Herzfrequenz (Schläge/min) von renalhypertensiven Ratten 6 Wochen nach der Einengung der rechten Nierenarterie ("zwei-Nieren-Ein-Clip-Bluthochdruck"). (Für Details siehe Tabelle 1).
    Gruppe n Vor dem Eingriff Nach dem Eingriff
    6. Woche Nach der Arzneimittelverabreichung
    30 m 1 h 2 h 4 h
    Kontrolle 12 378 ± 6,2 358 ± 7,1 361 ± 5,3 361 ± 6,8 367 ± 5,4 374 ± 4,7
    Mox 1 mg/kg 12 386 ± 8,1 371 ± 7,6 383 ± 5,3 376 ± 6,7 368 ± 5,9 384 ± 6,0
    Epro 3 mg/kg 12 385 ± 7,7 373 ± 6,4 370 ± 6,9 375 ± 7,4 378 ± 4,3 376 ± 5,2
    Mox 1 mg/kg + Epro 3 mg/kg 12 368 ± 7,0 361 ± 7,4 374 ± 5,3 363 ± 12,4 374 ± 4,6 377 ± 6,3
  • 4. Schlußfolgerung
  • Sowohl Moxonidin als auch Eprosartan verringerten den Blutdruck von renalhypertensiven (2K1C)-Ratten signifikant. Die Kombination der beiden Arzneimittel zeigte signifikante synergistische Wirkungen. Die Kombination ruft im Vergleich zu den einzelnen Verbindungen überraschend starke blutdrucksenkende Wirkungen hervor. Der deutliche antihypertensive Effekt der Kombination legt nahe, dass es vernünftig ist, geringere Dosen der einzelnen Verbindungen anzuwenden, um den gleichen antihypertensiven Effekt mit weniger nachteiligen Nebenwirkungen zu erzielen.
  • Diese Ergebnisse wurden durch eine unabhängig publizierte, spätere klinische Studie mit 10 Humanpatienten, welche unter einem hypertensiven chronischen Nierenversagen leiden, bestätigt [Neumann J et al. (2003), "Eprosartan combined with moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients", J Am Soc Nephrol; 14:20A]. Es wurde gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von Eprosartan mit Moxonidin die sympathische Aktivität auf normale Niveaus verringerte.
  • BEISPIEL 3 – PHARMAKOLOGISCHES ASSAY ZUR GLUCOSETOLERANZ
  • 1. Einführung
  • Die Wirkung der kombinierten Verabreichung von Moxonidin als ein Beispiel für einen selektiven Imidazolin-I1-Rezeptor-Agonisten und Eprosartan als ein Beispiel für einen Angiotensin-II-At1-Rezeptor-Antagonisten wurde durch Messen von deren Einfluß auf das Plasmaglukoseniveau in "Zucker-Ratten" analysiert. Die "Zucker-Ratte" ist ein Modell der beeinträchtigten Glukosetoleranz und wird breit verwendet, um Wirkungen von Verbindungen auf die Glukosetoleranz zu analysieren.
  • 2. Methoden
  • Tiere: Männliche "Zucker-Ratten" HsdOla fa/fa von Harlan wurden in den Experimenten verwendet. Den Tieren wurde herkömmliches Laboratoriumsfutter gefüttert und sie hatten uneingeschränkten Zugang zu Leitungswasser während des Experiments.
  • Protokoll des Experiments: Die Tiere wurden 3 Wochen mit entweder dem Träger oder den wirksamen Verbindungen behandelt. Moxonidin wurde über das Trinkwasser zugeführt. Eprosartan wurde täglich in den Magen mittels einer Kanüle verabreicht. Es wurden jeweils 10 Tiere in der folgenden Behandlungsgruppe verwendet:
    • • Träger
    • • Moxonidin 1 mg/kg
    • • Moxonidin 1 mg/kg + Eprosartan 3 mg/kg
    • • Moxonidin 1 mg/kg + Eprosartan 30 mg/kg
    • • Moxonidin 1 mg/kg + Eprosartan 100 mg/kg
  • Am Ende der Arzneimittelbehandlungsperiode wurden die Tiere einem oralen Glukosetoleranztest unterworfen. Den Tieren wurde eine Lösung mit 2 g Glukose über eine Kanüle in den Magen verabreicht. Die Blutproben wurden vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Glukosebelastung durch eine Schwanzvenenkanüle entnommen und hinsichtlich der Plasmaglukoseniveaus analysiert.
  • Statistische Analyse: Die Parameter wurden als Mittelwert ± Standardabweichung des Mittelwerts (SE) ausgedrückt und nach der Analyse der Varianz wurden sie mittels des T-Tests verglichen.
  • 3. Ergebnisse
  • Die Wirkungen von Moxonidin (1 mg/kg) alleine und in Kombination mit ansteigenden Dosen (3 mg/kg; 30 mg/kg; 100 mg/kg) Eprosartan sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Die Moxonidinbehandlung führte zu einer signifikanten Verringerung in den Plasmaglukoseniveaus 60 und 90 Minuten nach der oralen Glukosegabe.
  • Die kombinierte Verabreichung von Moxonidin (1 mg/kg) und Eprosartan lieferte eine weitere dosisabhängige Verringerung im Plasmaglukoseniveau. Diese weitere Verringerung war bei 90 und 120 Minuten in der Gruppe mit der Dosis von 30 mg Eprosartan signifikant und bei 30, 90 und 120 Minuten in der Gruppe, welche 100 mg/kg Eprosartan zusätzlich zu Moxonidin erhielt.
  • 4. Schlußfolgerung
  • Die vorstehend dargestellten Experimente zeigten, dass sogar im Hinblick auf die gut bekannten antihyperglykämischen Wirkungen von Moxonidin die Kombination von Moxonidin mit Eprosartan eine weitere dosisabhängige Verringerung der Plasmaglukoseniveaus zeigte, wodurch synergistische Wirkungen ge zeigt werden. Die Arzneimittelkombination besitzt im Vergleich zu den einzelnen Verbindungen überraschenderweise starke plasmaglukoseverringernde Wirkungen in einem Modell für die beeinträchtigte Glukosetoleranz. Dieses zusätzliche charakteristische Merkmal neben dem deutlichen antihypertensiven Effekt der Arzneimittelkombination macht sie für die Behandlung von Bluthochdruckpatienten, welche unter einer metabolischen Beeinträchtigung, d. i. Insulinresistenz, Hyperglykämie und/oder Diabetes melitus leiden, ideal geeignet. Tabelle 3 Wirkung der oralen Behandlung mit Moxonidin (Mox) oder der kombinierten Behandlung mit Moxonidin (Mox) und Eprosartan (Epro) auf die Plasmaglukoseniveaus von Zucker-Ratten 30, 60, 90 oder 120 min nach einer Glukosegabe.
    Gruppe N Minuten nach der Glukosegabe AUC (mg/dl*min)
    0 30 60 90 120
    Kontrolle 10 93 ± 4 269 ± 8 260 ± 17 288 ± 26 283 ± 26 30161 ± 1712
    1 mg/kg Mox 10 97 ± 6 240 ± 15 211 ± 15* 221 ± 11* 224 ± 14 24960 ± 1268*
    1 mg/kg Mox + 3 mg/kg Epro 10 75 ± 3*§ 226 ± 25 192 ± 17* 224 ± 21 222 ± 17 23729 ± 2097*
    1 mg/kg Mox + 30 mg/kg Epro 10 90 ± 12 225 ± 9* 205 ± 13* 182 ± 11*§ 181 ± 12*§ 22415 ± 911*
    1 mg/kg Mox + 100 mg/kg Epro 10 87 ± 3 159 ± 12*§ 177 ± 10* 181 ± 14*§ 156 ± 10*§ 19172 ± 1160*§
  • Die Glukosemengen sind in mg/dl angeführt. Die Daten stellen die Mittelwerte ± die Standardabweichung von 10 Tieren dar.
    • AUC = "Fläche unter der Kurve".
  • Sterne zeigen statistisch signifikante Unterschiede (p < 0,05) im Vergleich zu den Kontrollen * mit Träger-behandelten oder § Moxonidin-behandelten Tieren (T-Test).
  • Aus den vorstehend erwähnten pharmakologischen Tests wird deutlich, dass die Kombination von einem selektiven Imidazolin-Rezeptor-Agonisten, wie Moxonidin, gemeinsam mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, wie Eprosartan, eine potentielle neue Behandlungsmethode für Bluthochdruckpatienten bereitstellt, welche eine strenge Regulierung ihrer Blutdruckwerte auf unter zuvor bestehende Zielwerte benötigen.
  • Darüber hinaus liegt ein Nachweis vor, dass die Verwendung von ARBs das Auftreten von Diabetes bei Bluthochdruckpatienten verhindern kann und kardiovaskuläre Zwischenfälle bei Diabetikern verringern wird. Von ARBs wurde gezeigt, dass sie das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei diabetischen Patienten verlangsamen und das Auftreten einer Nierenerkrankung im Endstadium verhindern, wenn diese mit Behandlungsregimen verglichen werden, welche kein ARB umfassen. Andererseits ist von Moxonidin bekannt, dass es einen vorteilhaften Einfluß auf den Metabolismus von Diabetespatienten besitzt. Moxonidin ist fähig, Plasmainsulin zu verringern, welches bereits bei Patienten mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz vorliegt, bei welchen die Fastenplasmaglukose noch nicht beeinflußt wird.
  • Darüber hinaus wird eine komplementäre pharmakologische Wirksamkeit der Kombination von Moxonidin/Eprosartan, insbesondere bei Niedrig-Renin-Bluthochdruck und bei systolischem Bluthochdruck erwartet. Die geringe Ansprechgeschwindigkeit von Eprosartan bei spontanhypertensiven Ratten (SHR), einem Modell für den Niedrig-Rrenin-Bluthochdruck, wird durch die Kombination mit Moxonidin, welches eine außerordentliche Wirksamkeit bei SHR zeigt, erhöht.
  • Von ARBs wird beschrieben, dass sie dem Katecholaminabfluß aus sympathischen Nervenenden durch Blockade der präsynaptischen AT1-Rezeptoren inhibieren. Diese Wirkung wurde besonders für Eprosartan beschrieben [Ohlstein EH et al. (1997), "Pharmacology 55: 244–251]. Diese deutliche periphere sympatholytische Wirkung von Eprosartan, gekoppelt mit den zentralen sympatholytischen Eigenschaften von Moxonidin scheint weitere zusätzliche und/oder synergistische Wirkungen aufzuzeigen, insbesondere bei systolischem Bluthochdruck und Herzsuffizienz.
  • Darüber hinaus ist Bluthochdruck oft mit einer metabolischen Beeinträchtigung (Insulinresistenz, Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ II und/oder Hyperlipidämie) verbunden und beide sind durch übermäßige Aktivität des sympathischen Nervensystems aneinander gebunden. Somit stellen in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die dualen peripheren/zentralen sympatholytischen Wirkungen der Kombination Moxonidin/Eprosartan eine ideale Arzneimittelkombination für die Behandlung von Bluthochdruck dar, welcher mit Insulinresistenz, Hyperglykämie und/oder Diabetes mellitus verbunden ist. Dies wurde durch die kombinierte Verabreichung von Moxonidin mit Eprosartan gezeigt, welche eine zusätzliche synergistische Wirkung auf die Plasmaglukoseniveaus zeigte.
  • Die Stimulation von beiden, dem SNS und dem RAAS, zeigt eine neurohormonale Aktivierung (Anstieg von Katecholaminen, Renin, Angiotensin III und Aldosteronplasmaniveaus) und in der Folge fördert dies die strukturelle Remodellierung von vaskulären, Herz- und Nierengewebe, wie es bei chronischer Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen feststellbar ist. Eine optimale Arzneimittelbehandlung für Endorganerkrankungen würde daher sowohl das SNS als auch RAAS abschwächen. Moxonidin schwächt durch die Aktivierung von Imidazolin I1-Rezeptoren sowohl im Gehirnstamm als auch in den Nieren bei unter antihypertensiven Dosen die sympathische Überaktivität ab und verbessert in der Folge Glomerulosklerose, Proteinurie und die Nierenremodellierung bei Ratten, wogegen Angiotensin-Rezeptor-Blocker, wie Eprosartan, dafür bekannt sind, die strukturelle und funktio nellen Herz-, Nieren- und Gefäßschädigungen infolge der Blockade des AT1-Rezeptors zu verringern.
  • Zusammengefaßt liefert die vorliegende Erfindung mit der kombinierten Verabreichung von Moxonidin und Eprosartan in einer pharmazeutischen Zubereitung eine neue hochwirksame Behandlungsmethode für Bluthochdruck, insbesondere systolischen Bluthochdruck und Bluthochdruck, welcher mit metabolischer und renaler Beeinträchtigung und Herzinsuffizienz verbunden ist, da diese Kombination die beiden Hauptdrucksysteme SNS und RAAS inhibiert und in der Folge die neurohormonale Aktivierung. Dieses Wirkungsprofil erfüllt die Erfordernisse, welche für eine ideale Kombinationstherapie aufgestellt sind, d. s. ein komplementärer Wirkungsmechanismus und eine verbesserte Wirksamkeit. Es wird erwartet, dass die außerordentliche Tolerierbarkeit von Moxonidin als auch von Eprosartan aufrechterhalten wird, da beide Arzneimittel außerordentliche Sicherheitsprofile besitzen.
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Claims (19)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Moxonidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als selektiven I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten und Eprosartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung aus einer festgelegten Kombination von Moxonidin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon und Eprosartanmesylat und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin Moxonidin in einer Dosis von 0,05–1 mg, vorzugsweise von 0,2–0,6 mg, vorliegt und Eprosartan in einer Dosis von 100–1.000 mg, vorzugsweise von 300–600 mg, vorliegt.
  4. Pharmazeutisohe Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, worin Moxonidin in einer Dosis von 0,2 mg oder 0,4 mg vorliegt und Eprosartan in einer Dosis von 600 mg vorliegt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, welche überwiegend aus Eprosartan besteht und ferner Moxonidin in Eprosartan homogen verteilt enthält.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer beschichteten Tablette vorliegt, worin ein kleiner Moxonidin enthaltender Kern mit einer Eprosartan enthaltenden Mischung beschichtet ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Eprosartan enthaltenden Tablettenkerns vorliegt, welcher mit einer Moxonidin umfassenden dünnen Schicht beschichtet ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Zweischichttablette vorliegt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dreischichttablette vorliegt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung zusätzlich ein Diuretikum, insbesondere Hydrochlorthiazid, umfaßt.
  11. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Moxonidin als selektiven I1 Imidazolin-Rezeptor-Agonisten und einer therapeutisch wirksamen Menge von Eprosartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, leidet oder dafür anfällig ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei Eprosartan in einer Menge im täglichen Dosierungsbereich von 100–1.000 mg, vorzugsweise von 300–600 mg, vorliegt und worin Moxonidin in einer Menge im täglichen Dosierungsbereich von 0,05–1 mg, vorzugsweise von 0,2–0,6 mg, vorliegt.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei Eprosartan in einer Menge in einer täglichen Dosierung von 600 mg vorliegt und Moxonidin in einer Menge in einer täglichen Dosierung von 0,2 mg oder 0,4 mg vorliegt.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei der Patient unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, in Verbindung mit metabolischer Beeinträchtigung leidet oder dafür anfällig ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die metabolische Beeinträchtigung durch Insulinresistenz, Hyperglykämie und/oder Hyperlipidämie gekennzeichnet ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei der Patient unter Bluthochdruck, insbesondere systolischem Bluthochdruck, in Verbindung mit Diabetes mellitus Typ II leidet oder dafür anfällig ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei der Bluthochdruck, insbesondere der systolische Bluthochdruck, ferner mit einer Nierenbeeinträchtigung verbunden ist.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei der Bluthochdruck, insbesondere der systolische Bluthochdruck, ferner mit Herzinsuffizienz verbunden ist.
  19. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche 11 bis 18, wobei das Arzneimittel ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines Diuretikums, insbesondere von Hydrochlorthiazid, umfaßt.
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