JP2002501532A

JP2002501532A - 新規血管形成阻害薬

Info

Publication number: JP2002501532A
Application number: JP50079099A
Authority: JP
Inventors: ビロデユウ，マーク・テイ; ハンゲイト，ランドル・ダブリユ; ケンドル，リチヤード・エル; ルートリツジ，ルース; トーマス，ケニス・エイ，ジユニア; ルビーノ，ロバート; フレイリー，マーク・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2002-01-15
Also published as: EP0984692A4; WO1998054093A1; AU7594498A; CA2291709A1; EP0984692A1; AU734009B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ酵素類を阻害する化合物；チロシンキナーゼ阻害性化合物を含有する組成物；ならびにチロシンキナーゼ阻害薬を用いて、哺乳動物における新血管形成、癌、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症または炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患／状態を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規血管形成阻害薬発明の背景本発明は、チロシンキナーゼ酵素類を阻害する化合物；チロシンキナーゼ阻害性化合物を含有する組成物；ならびにチロシンキナーゼ阻害薬を用いて、哺乳動物における新血管形成、癌、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症または炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患／状態を治療する方法に関するものである。チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸が蛋白基質のチロシン残基へ移動するのを触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、多くの細胞機能での信号伝達において非常に重要な役割を果たしていると考えられている。信号伝達の詳細な機構についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼが、細胞増殖、発癌および細胞分化に寄与する重要な因子であることが明らかになっている。従って、それらチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存性の増殖性疾患の予防および治療の化学療法において有用である。例えば、本明細書に記載の治療方法は新血管形成に関するものである。新血管形成は、腫瘍成長および眼球のある種の疾患に関連して生じるものである。それは、血管内皮成長因子の過剰な活性を特徴とするものである。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、高親和性膜に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト（knockout）実験から、各受容体が血管形成の異なる面に寄与することがわかっている。ＫＤＲはＶＥＧＦの有糸***性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非有糸***性機能を調節するように思われる。従って、ＫＤＲ阻害により有糸***性ＶＥＧＦ活性のレベルは調節される。網膜における血管成長により、視力低下が生じ、最終的には失明に至る。糖尿病性網膜症で網膜内または網膜付近で生じる血管形成活性のほとんどにＶＥＧＦが関与している。霊長動物での網膜静脈閉塞およびマウスにおけるｐＯ₂レベル低下などの条件によって、眼球ＶＥＧＦのｍＲＮＡおよび蛋白が活性化され、新血管形成が起こる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）により、霊長類モデルおよび齧類歯類モデルのいずれにおいても、眼球の新血管形成が阻害される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥＧＦの阻害が、該疾患の治療において有用である。ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも大幅に増加する。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害する。その同じ腫瘍細胞は培地においてＶＥＧＦを発現し続けるが、抗体によってその有糸***速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有糸***因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細胞走化活性および有糸***活性を介して血管形成を促進することで、in vivoでの腫瘍成長に寄与する。それらのモノタローナル抗体はさらに、無胸腺マウスでの代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を低下させる。切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持したマウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ −１のｖＥＧＦ結合構築物のウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の陰性機序が優勢となることで、マウスでの可移植性神経膠芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害が、病的新血管形成において示唆されており、それらは糖尿病性網膜血管形成および各種形態の癌など、全体的病理の一部が新血管形成である疾患の治療において有用である。本発明に従って治療可能な癌は、高い遺伝子および蛋白発現レベルを示す。そのような癌の例としては、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌などがある。それには、組織球性リンパ腫、肺腺癌および小細胞肺癌などがある。別の例としては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌などがある。詳細には、そのような癌には膵臓癌および乳癌などがある。発明の概要下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。さらに、式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくはプロドラッグを担体との組み合わせで含む医薬組成物も開示される。式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記の通りである。さらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、チロシンキナーゼ依存性の疾患もしくは状態を治療する量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。さらに、癌治療を必要とする哺乳動物における癌治療方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。さらに、新血管形成が示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も含まれる。詳細には、新血管形成が生じる眼球疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、前記眼球疾患の治療上有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も本発明に含まれる。詳細には、網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成の治療上有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法も本発明に含まれる。新血管形成または網膜血管形成が疾患の全体的病因の一部となっている疾患の例としては、糖尿病性網膜症がある。さらには、加齢性黄斑変性の治療方法も含まれる。本発明の上述の態様および他の態様は、本明細書に記載の説明から明らかであろう。発明の詳細な説明別段の断りがない限り、以下の本発明の詳細な説明においては、以下に定義の用語を用いる。「アルキル」という用語は、別途定義がない限り、炭素数１〜１０の１価アルカン（炭化水素）誘導基を指す。それは、直鎖、分岐または環状であることかできる。好ましい直鎖または分岐アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。アルキルにはさらに、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分で中断された直鎖もしくは分岐のアルキル基もある。例えば以下のものがある。式中、ｘとｙの合計は０〜１０であり、ｗとｚの合計は０〜９である。アルキル基のアルキレン部分および１価アルキル部分は、いずれか可能な結合箇所でシクロアルキレン部分に結合することができる。置換アルキルが存在する場合、それは以下に記載の１〜３個のＲ^aで置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状アルキル基を指す。「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合が存在することができる。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述のように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は、二重結合を有することができ、置換アルケニルが提供される場合は１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素 −炭素三重結合が存在することができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述のように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は、三重結合を有することができ、置換アルキニルが提供される場合は１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。アリールとは、例えばフェニル、置換フェニルなどの基ならびにナフチルなどの融合環などの５〜１０員の芳香環を指す。そこでアリールには、５個以上の原子を有する１個以上の環があり、そのような環は２個まで存在して、そこでの原子数は１０個以下であって、隣接する炭素原子間で交互に（共鳴）二重結合がある。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリール基も同様に、本明細書で定義の１〜３個のR^a基で置換されていても良い。好ましい置換アリールには、１個または２個の基で置換されたフェニルおよびナフチルなどがある。別段の記載がある場合を除き、本明細書で使用される複素環またはヘテロアリールという用語は、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環系または安定な７〜１０員の二環式複素環系を表し、該環は飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良く、上記で定義のいずれかの複素環かベンゼン環に融合している二環式基も含まれる。前記複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造が得られるようにすることができる。複素環またはヘテロアリールは、１〜３個のＲ^aで置換されていても良い。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがある。「アルコキシ」という用語は、直鎖もしくは分岐の形を有する指定の長さの基を指し、長さ部分に２個以上の炭素原子がある場合、それには二重結合または三重結合があっても良い。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素というハロゲン原子が含まれるものとする。「プロドラッグ」という用語は、投与および吸収後に、何らかの代謝プロセスを介してin vivoで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を指す。プロドラッグの例としては、アルカン（Ｃ_1-6）酸のアミド類、アリール酸（例：安息香酸）のアミド類およびアルカン（Ｃ_1-6）二酸のアミド類等、本発明のアミノ化合物のアシルアミドなどがある。チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態とは、チロシンキナーゼ酵素活性の異常によって開始／維持される過剰増殖性障害を指す。それには例えば、乾癬、癌、免疫調節（移植片拒絶反応）、アテローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、血管形成（例：腫瘍成長、糖尿病性網膜症）などがある。本発明の化合物は、下記式Ｉで表されるものであるか、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグである。式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10 アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。本発明の化合物の好ましい小群では、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；他の全ての部分は上記で記載した通りである。本発明の化合物の例としては、３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンなどがある。本発明の新規化合物の製造についての図式１〜３を以下に示してある。図式の後にある実施例は、図式１〜３によって合成可能な化合物を示したものであるが、図式１〜３は、表中の化合物や、例示を目的として図式中に使用される特定の置換基によって限定されるものではない。実施例は、以下の図式を具体的な化合物に応用した例を具体的に示すものである。図式１３，６−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類の製造方法では、市販のマロン酸ジアルデヒド化合物（１）と市販のアミノピラゾール（２）とを、酢酸などの酸を触媒量で含有するエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール中で混合して、（３）を生成する段階を有する。図式中、Ａｒ₁およびＡｒ₂はそれぞれ、上記で説明したＲ₄およびＲ₁である。図式２図式２は、所望のアミノピラゾールが市販されていない場合に、３，６−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類を製造する方法を示したものである。図式１の場合と同様にして、化合物（８）を得る。パラジウム触媒の存在下、（８）をボロン酸誘導体で処理して、後処理後に所望の材料（９）を得る。Ａｒ₁ およびＡｒ₂は前述の通りである。図式３図式３には、３，７−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類の別の製造方法を示してある。市販のケトン（１５）とニトリル（１８）をそれぞれ別個に、還流トルエン中でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６）で処理して、それぞれ生成物（１７）および（１９）を得る。次に化合物（１９）を還流エタノール中、ヒドラジン塩酸塩で処理して、アミノピラゾール（２０）を得る。次に、化合物（１７）と（２０）を、前述のようにエタノール中触媒量の酢酸で処理することで、所望の３，７−ジアリールピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン類（２１）を得る。Ａｒ₁およびＡｒ₂は前述の通りである。本明細書に記載の発明には、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物を担体とともに含有する医薬組成物も含まれる。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」および「水和物」という用語は、製薬関係の化学者には明らかであると考えられる塩および水和物の形の化合物を指す。すなわち、溶解性、嗜好性、吸収、分布、代謝および***などの化合物の物性または薬物動態特性に好ましい効果をもたらすものを指す。より実務的に見て、選択の際に重要である他の要素には、得られる原薬についての原材料のコスト、結晶化の容易さ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。式Ｉの化合物が医薬的に許容されない塩や水和物として存在する場合、それを本発明に従って、医薬的に許容される塩や水和物の形に変換することができる。化合物が負に帯電している場合、該化合物では、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンなどの対イオンによって電気的にバランスが取られている。他の好適な対イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムあるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウムなどのアルキルアンモニウムのカチオンなどがある。適切な数の対イオンが分子に会合して、全体的な電荷の中性が維持されている。化合物が正電荷を有する場合、すなわちプロトン化されている場合、適切な数の負電荷対イオンが存在して、全体的な電荷の中性を維持している。医薬的に許容される塩には、酸付加塩もある。そこで、該化合物は、無機もしくは有機の酸もしくは塩基から誘導される塩の形で用いることができる。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩類；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのハロゲン化アラルキルなどがある。他の医薬的に許容される塩には、硫酸塩エタノラートおよび硫酸塩などがある。本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、その場合、ラセミ体、ラセミ混合物として、ならびに個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られ、いずれの異性体も本発明に含まれる。いずれかの要素（例：アリール、複素環、Ｒ₁など）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、別段の断りがない限り、他のいずれの場合からも独立の定義である。本発明の化合物は、該化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで、医薬組成物の形で製剤することができる。そのような組成物および担体の例について以下に説明する。該化合物は、粉剤すなわち結晶の形、液剤または葱濁液で用いることができる。それらは、経口投与、非経口投与（静脈投与または筋肉投与）、局所投与、経皮投与することができるか、または吸入させることができる。従って、使用される担体は例えば、固体もしくは液体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などがある。同様に、経口用担体には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはロウとの混合物などの当業界で公知の徐放材料などがあり得る。局所投与剤は、疎水性もしくは親水性の基剤などの担体中で製剤して軟膏、クリーム、ローションとするか；水系、油系もしくはアルコール系液体中で製剤して塗布剤とするか；あるいは乾燥希釈剤中で製剤して粉剤とすることができる。そのような局所投与製剤を用いて、眼球疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅発性過敏反応などの炎症疾患を治療することができる。経口固体製剤の例としては、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジなどがある。製剤の大きさは広い範囲の値を取るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである。経口液体製剤の例には、液剤、懸濁液、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセルなどがある。注射製剤の例には、液剤、乳濁液および懸濁液などの無菌の注射液などがある。注射用固体の例としては、注射前に液体で再生、溶解または懸濁させる粉剤などがあり得る。注射用組成物では、担体には代表的には、無菌水、生理食塩水または別の注射用液体（例：筋肉注射用の落花生油）などがある。さらに、各種緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。本明細書に開示の治療方法において、用量は、患者の全身状態、治療対象の病気の性質および他の各種因子に応じて変動し得る。好適な経口用量範囲の例としては、単回投与または分割投与で、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な非経口用量範囲の例としては、静脈注射または筋肉注射での投与にて、単回投与もしくは分割投与で、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。局所投与用量範囲の例としては、１日約１〜４回の外用塗布で、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。吸入用量範囲の例としては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物は、単独の薬剤として、あるいは他の治療活性な化合物との併用で、従来の用量にて投与することができる。実施例１３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１、５−Ａ）ピリミジン市販のジアルデヒド（４、１２．９ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）およびアミノピラゾール（５、１０．４ｍｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、触媒量の酢酸の入った試験管中、８０℃で１０時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、黄色固体を濾取し、標題化合物を冷エタノールで洗浄し、乾燥した（１１．７ｍｇ、６０％）。質量分析（Ｍ＋１、３０３）。３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン段階１４（７１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および市販されている上記の７（６４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、７５℃で４時間加熱した。得られた白色懸濁液を実施例１のように４時間処理し、冷却して２０℃とし、濾過し、メタノールで洗浄して（５ｍＬで３回）、１０を白色粉末として得た（１．０７ｇ、８８％、融点＝１６８〜１７０℃）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１２（ｓ、¹Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）段階２（１０）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、チォフェン−３−ボロン酸（１１）（１５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液を、排気およびアルゴン導入によって脱気した（３回）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度脱気した。そのアルゴン充填フラスコを、予め９０℃まで加熱しておいた油浴に入れ、その温度まで加熱して１６時間経過させた。冷却して２０℃とした後、生成した黄色沈殿を濾取し、メタノールで洗浄して（５ｍＬで３回）、標題化合物を黄色粉末として得た（２２０ｍｇ）８７％、融点＝１９１〜１９３℃）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３７（ｓ、¹Ｈ）、７．９０ｄｄ、１）Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、１分間かけてエタンチオール（３０ｍｇ、３６μＬ）を滴下した。１５分後、実施例２の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。得られた褐色溶液を冷却し、水（２５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た［１１ｍｇ、２３％、Ｒ_f＝０．１２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）実施例４３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン実施例３の化合物（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３mL）溶液を、アルゴン下、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［５０％ヘキサン／ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃）］によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た［１０ｍｇ、６５％、融点＝１４９〜１５１℃、Ｒ_f＝０．３９（１００％ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃））］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、＝５．７Ｈｚ）、３．７６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．６１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ＦＡＢＭＳ（Ｍ⁺＋１）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ計算値：Ｃ、６５．００；Ｈ、５．４６；Ｎ、１３．７８実測値：Ｃ、６４．９８；Ｈ、５．５５；Ｎ、１４．０２実施例５３−（３−チオフェニル）−７−（４−ピリジル）ピラゾロ（１５−Ａ）ピリミジン１３×１００ｍｍ反応管に、アミノピラゾール（２２）（１６．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５００ｍＬ）溶液およびアミドビニローグ（２３）（１７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．２００ｍＬ）溶液を入れた。氷酢酸（１滴）を加え、反応液を８０℃で１４時間加熱した。追加の氷酢酸０．１００ｍＬを加え、加熱をさらに６時間続けた。サンプルを濃縮して乾固させて、所望の標題化合物を得た。質量分析による分析から［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７９．２であることがわかった。３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１５−Ａ）ピリミジン段階１アルゴン雰囲気下、２４（５．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、２ｇ）を加えた。反応容器の排気およびＨ₂導入を３回繰り返した後、Ｈ₂充填風船下、黒色懸濁液を１６時間高攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２５を無色油状物として得た（５．０ｇ、８８％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．１８（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．３５〜１．０１（ｍ、５Ｈ）、１．２６（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）段階２２５（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃とし、それに５分間かけて水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭＴＨＦ溶液１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間かけて徐々に昇温させて１５℃とし、再度冷却して０℃とし、水（６３０μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６３０μＬ）および水（６３０μＬで３回）の順で処理して反応停止した。得られた白色懸濁液を１５分間攪拌し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２６を白色固体として得た（１．３５ｇ、１００％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．８３（ｄｄｄ、４Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜０．９６（ｍ、５Ｈ）段階３オキサリルクロライド（２．３９ｇ、１．６４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を−６０℃とし、それにＤＭＳＯ（２．９４ｇ、２．６７ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を２分間かけて加えた。５分後、２６（１．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液を−６０℃で１５分間維持した。トリエチルアミン（８．６ｇ、１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて２０℃とした。反応停止した反応液を水（２００ｍＬ）に投入し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２７を粘稠油状物として得た［１３５ｍｇ、１０％、Ｒ_f＝０．３４（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．２６（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｔｔ、１Ｈ）、１．８５〜１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．３９〜１．１３（ｍ、５Ｈ）段階４２７（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２２（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を７５℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６を黄色固体として得た［５４ｍｇ、６３％、Ｒ_f＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝２．９，１．１Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．２７（ｍ、５Ｈ）ＦＡＢＭＳ（Ｍ⁺＋１）計算値：２８４実測値：２８４元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ（０．０５Ｈ₂０）計算値：Ｃ、６７．５９；Ｈ、６．０６；Ｎ、１４．７８実測値：Ｃ、６７．６６；Ｈ、６．１２；Ｎ、１５．１４以下の試験計画に従って、キナーゼ阻害を示す。ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物をフィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーシヨンカウンティングによって定量する。材料ＶＥＧＦ受容体キナーゼヒトＫＤＲ(Terman，B.I.，et al，Oncogene（1991）vol.6，pp.1677-1683)およびＦｌｔ−１(Shibuya，M．et al.，Oncogene（1990）vol.5，pp.519-524)の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすることで行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１)昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。細胞溶解緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。洗浄緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。透析緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。１０倍反応緩衝液２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ₂ 、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。酵素希釈緩衝液５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。１０倍基質７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）停止液３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher ）。洗浄液１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。フィルタープレートミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート方法Ａ．蛋白の精製１．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルスに感染させ、２７℃で４８時間成長させた。２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、透析緩衝液で透析した。Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ１．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳ０溶液に加える。２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭＡＴＰ／１０μＣｉ［³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加える。３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。５．停止液５０μＬを加えることで停止する。６．４℃で１５分間インキュベートする。７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞***促進アッセイ成長因子に対する有糸***応答に介在するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に強く限定される。培地中のヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激へのＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのアッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増殖停止ＨＵＶＥＣ単層を媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［³ Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸***応答を求める。材料ＨＵＶＥＣ一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する(Clonetics Corpから）。細胞を内皮成長培地(EGM;Clonetics)で維持し、３〜７代で有糸***アッセイに使用する。培養プレートＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）。アッセイ培地１ｇ／ｍＬのグルコースと１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）を含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech）。被験化合物被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度の最終希釈液を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。１０倍成長因子ヒトＶＥＧＦ₁₆₅（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。１０倍［³Ｈ］チミジン［メチル−³Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコースＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。細胞洗浄培地１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス液（Mediatech）。細胞溶解液 1ＮＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ₂ＣＯ₃。方法１．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気下に置くことで細胞を成長停止させる。２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はいずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂で２時間インキュベートして、被験化合物を細胞に取り込ませる。３．２時間の前処理後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液または１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂でインキュベートする。４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［³Ｈ］チミジン（１０ μＬ／ウェル）を加える。５．［³Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。上記のアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などでの、新血管形成の阻害に有用である。本発明の化合物は、培地でのヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸***誘発を阻害し、ＩＣ₅₀は１５０〜６５０ｎＭである。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１およびＳｒｃ類）に対する選択性も示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年６月２５日（１９９９．６．２５）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。［式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、OH、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。］２．３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５ −Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンである請求項１に記載の化合物。３．請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。４．癌治療を必要とする哺乳動物患者における癌治療方法であって、該患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。５．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、冑、喉頭および肺の癌を含む請求項４に記載の癌治療方法。６．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項４に記載の癌治療方法。７．新血管形成か示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。８．前記疾患が眼球疾患である請求項７に記載の方法。９．網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１０．糖尿病性網膜症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１１．加齢性黄斑変性の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１２．炎症疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１３．炎症疾患が、慢性関節合、乾癖、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項１２に記載の方法。１４．チロシンキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の組成物を投与する段階を有する方法。１５．癌予防を必要とする哺乳動物における癌予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１６．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌を含む請求項１５に記載の癌予防方法。１７．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項１６に記載の癌予防方法。１８．新血管形成が示唆される疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１９．前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。２０．網膜血管形成の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載のを投与する段階を有する方法。２１．糖尿病性網膜症の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２２．加齢性黄斑変性の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２３．炎症疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２４．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項２３に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１１２３１２３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハンゲイト，ランドル・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ケンドル，リチヤード・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルートリツジ，ルースアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者トーマス，ケニス・エイ，ジユニアアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルビーノ，ロバートアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フレイリー，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。［式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂またはハロゲンであり；Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-6アルキル、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ₂もしくはＮＯ₂であり；Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＯＲ、−ＮＲ、ＮＲ₇Ｒ₈、Ｒ₇ Ｒ₈、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリールまたはＣ_3-10複素環であり；Ｒは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₇およびＲ₈は独立に、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯ−、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであるか、あるいはＮＲ₇Ｒ₈が閉環して、該窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５〜１０員複素環を形成していても良い。］２．Ｒ₁が、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10複素環またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^aから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ₂およびＲ₃が独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ₄が、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール、Ｃ_3-10 複素環、Ｃ_1-6アルコキシＮＲ₇Ｒ₈、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＮＨ₂またはＣ_5-10ヘテロアリールであり；前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｒ^a から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；他の全ての部分は上記で記載した通りである請求項１に記載の化合物。３．３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５ −Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−アセトアミドフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メチルフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（２−ピラジニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（４−ピリジル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ（１，５− Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（３−チエニル）−６−（シクロヘキシル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（ブロモ）−６−（４−ピリミジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；３−（フェニル）−６−（２−（３−カルボキシ）ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジン；および３−（３−チエニル）−６−（４−ピリジル）ピラゾロ（１，５−Ａ）ピリミジンである請求項１に記載の化合物。４．請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩も、プロドラッグもしくは水和物を担体との組み合わせで含む医薬組成物。５．癌治療を必要とする哺乳動物患者における癌治療方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。６．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌を含む請求項５に記載の癌治療方法。７．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項５に記載の癌治療方法。８．新血管形成が示唆される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。９．前記疾患が眼球疾患である請求項８に記載の方法。１０．網膜血管形成の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１１．糖尿病性網膜症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、糖尿病性網膜症治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１２．加齢性黄斑変性の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１３．炎症疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。１４．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項１３に記載の方法。１５．チロシンキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。１６．癌予防を必要とする哺乳動物における癌予防方法であって、該患者に対して、抗癌効果のある量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１７．前記癌が、脳、尿生殖器管、リンパ系、冑、喉頭および肺の癌を含む請求項１６に記載の癌予防方法。１８．前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌を含む請求項１７に記載の癌予防方法。１９．新血管形成が示唆される疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、新血管形成を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２０．前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。２１．網膜血管形成の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、網膜血管形成を処置する上で有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２２．糖尿病性網膜症の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、糖尿病性網膜症を処置する上で有効な量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２３．加齢性黄斑変性の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２４．炎症疾患の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、炎症に対して有効な量の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは水和物を投与する段階を有する方法。２５．炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性過敏反応を含む請求項２４に記載の方法。