KR100847169B1 - 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민 - Google Patents

혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민 Download PDF

Info

Publication number
KR100847169B1
KR100847169B1 KR1020037008349A KR20037008349A KR100847169B1 KR 100847169 B1 KR100847169 B1 KR 100847169B1 KR 1020037008349 A KR1020037008349 A KR 1020037008349A KR 20037008349 A KR20037008349 A KR 20037008349A KR 100847169 B1 KR100847169 B1 KR 100847169B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
indazol
delete delete
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020037008349A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040011448A (ko
Inventor
아모그 볼루르
무이 청
론다 데이비스
필립 안토니 해리스
케빈 힌클
로버트 안토니 쥬니어 무크
제프리 알란 스태포드
제임스 마빈 빌
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26946028&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100847169(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20040011448A publication Critical patent/KR20040011448A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100847169B1 publication Critical patent/KR100847169B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 VEGFR2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 피리미딘 유도체의 제조 방법 및 과다증식 질환에서 이들의 이용 방법에 관한 것이다.

Description

혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민 {PYRIMIDINEAMINES AS ANGIOGENESIS MODULATORS}
본 발명은 피리미딘 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 약제, 및 이러한 화합물, 조성물 및 약제의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이러한 피리미딘 유도체는 부적당하거나 병리학적인 혈관형성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
혈관형성 과정은 이미 존재하는 맥관 구조로부터 새로운 혈관이 성장하는 과정이다. 본원에서 혈관형성은 (ⅰ) 내피세포의 활성화; (ⅱ) 증가된 혈관 투과성; (ⅲ) 일시적인 피브린 겔 세포외질의 형성을 유도하는 기저막의 후속 분해 및 혈장 성분의 혈관외출혈; (ⅳ) 내피세포의 증식 및 가동화(mobilization); (ⅴ) 기능적인 모세관을 형성하기 위한 가동화된 내피세포의 재조직; (ⅵ) 모세혈관 고리 형성; 및 (ⅶ) 기저막의 증착 및 혈관돌기 세포의 새로 형성된 혈관으로의 동원을 포함하는 것으로 규정된다. 정상적인 혈관형성은 성숙을 통한 배발생으로부터의 조직 성장 동안 활성적이며, 성인기 동안 비교적 정지기로 돌입한다. 정상적인 혈관형성은 또한, 상처 치유동안 활성적이며, 여성 생성주기의 특정 단계에서 활성적이다. 부적당하거나 병리학적인 혈관형성은 다양한 망막증, 허혈증, 아테롬성동맥경화증, 만성 염증질환 및 암을 포함한 다양한 질환과 관련이 있다. 질환에서 혈관생성의 역할은 예를 들어, 문헌[Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol.2, No.2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31]에 기술되어 있다.
암에서, 고형암의 성장은 혈관형성에 의존적인 것으로 나타났다. 백혈병의 진행, 및 악성 복수 및 흉수와 관련된 유체의 축적 또한, 혈관신생 유발전구인자에 영향을 미친다[참조: Folkmann, J., J.Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6]. 결론적으로, 혈관신생 유발전구경로의 표적화는 이러한 매우 불충분한 의학적 분야에서 신규한 치료법을 제공하기 위해 널리 수행되는 방법이다.
혈관형성 과정의 중심 인자는 혈관내피세포 성장인자(VEGF) 및 이의 수용체 즉, 혈관내피세포 성장인자 수용체(들)(VEGFRs)이다. 고형암의 혈관화, 조혈암의 진행 및 혈관 투과성의 조정에서 VEGF 및 VEGFR의 역할은 과학 커뮤니티에서 많은 흥미를 유발시켜왔다. VEGF는 부적당하거나 병리학적인 혈관형성과 관련된 폴리펩티드이다(Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, April 2000). VEGFR은 세포의 성장, 분화 및 생존의 조절과 관련된 단백질의 특이적 티로신 잔기의 포스포릴화를 촉매하는 단백질 티로신 키나아제(PTK)이다(A.F.Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin, Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C.Chan, Curr. Opin.Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
VEGF에 대한 3개의 PTK 수용체가 확인되었다: VEGFR1(Flt-1); VEGFR2(Flk-1 및 KDR) 및 VEGFR3(Flt-4). 이러한 수용체는 혈관형성에 관련되며, 시그널 전달과 정에 관여한다(Mustonen, T. et al J.Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, April 2000).
특히 흥미로운 것은 내피세포에서 주로 발현되는 트랜스멤브레인 수용체 PTK인 VEGFR2이다. VEGF에 의한 VEGFR-2의 활성화는 종양 혈관형성을 개시하는 시그널 전달과정 경로에서 중요한 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포에 대해 컨스터튜티브(constitutive)할 수 있으며, 또한 특정 자극에 대해 상향조절될 수 있다. 이러한 자극이 저산소증인 경우, VEGF 발현은 종양 및 관련된 숙주 조직 둘 모두에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 VEGFR2의 세포외 VEGF 결합 부위에 결합하므로써 VEGFR2를 활성화시킨다. 이는 VEGFR의 수용체 이량체화 및 VEGFR2의 세포내 키나아제 도메인에서 티로신 잔기의 자가인산화를 유도한다. 키나아제 도메인은 ATP로부터의 인산염을 티로신 잔기로 이동시켜, VEGFR-2의 다운스트림에 시그널링 단백질에 대한 결합 부위를 제공하여 최종적으로 혈관형성을 유도한다(Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol.5, No.90001, 3-10, April 2000).
결론적으로, VEGFR2 키나아제 도메인의 길항작용은 티로신 잔기의 인산화를 차단할 것이며, 혈관형성의 개시를 중단하는 작용을 한다. 특히, VEGFR2 키나아제 도메인의 ATP 결합 부위에서의 억제는 ATP의 결합을 방지하고, 티로신 잔기의 인산화를 방지할 것이다. 따라서, VEGFR2와 관련된 전구-혈관신생 시그널 전달 경로의 이러한 중단은 종양 혈관형성을 억제하여, 암 및 부적당한 혈관형성과 관련된 기타 질환에 대한 효능적인 치료를 제공할 것이다.
본 발명자들은 VEGFR-2 키나아제 활성의 억제제인 신규한 피리미딘 유도체 화합물을 발견하였다. 이러한 피리미딘 유도체는 암을 포함한 부적당한 혈관형성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다:
Figure 112003022040960-pct00001
상기 식에서,
D는
Figure 112003022040960-pct00002
이며;
X1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C 1-C4 히드록시알킬이며;
X2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)R 1 또는 아랄킬이며;
X3은 수소 또는 할로겐이며;
X4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 헤테로아랄킬, 시아노알킬, (CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC≡C(CH 2)tH 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
p는 1, 2 또는 3이며;
t는 0 또는 1이며;
W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
Q2는 A1 또는 A2이며;
Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR1이며;
A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의되는 기이고
여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 산소이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 아릴아미노, 아랄킬, 아랄콕시 또는 헤테로아릴이며;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, -S(O)2R5 및 -C(O)R5로부터 선택되며;
R5는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
Z가 산소인 경우, Z1은 S(O)2이고,
D가
Figure 112003022040960-pct00003
인 경우, X2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)R1 또는 아랄킬이다.
본 발명의 제 2 양태에서, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다:
Figure 112003022040960-pct00004
상기 식에서,
X1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C 1-C4 히드록시알킬이며;
X2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)R 1 또는 아랄킬이며;
X3은 수소 또는 할로겐이며;
X4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 헤테로아랄킬, 시아노알킬, (CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC≡C(CH 2)tH 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
p는 1, 2 또는 3이며;
t는 0 또는 1이며;
W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
Q2는 A1 또는 A2이며;
Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR1이며;
A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의되는 기이고
여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 산소이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 아릴아미노, 아랄킬, 아랄콕시 또는 헤테로아릴이며;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, -S(O)2R5 및 -C(O)R5로부터 선택되며;
R5는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
Z가 산소인 경우, Z1은 S(O)2이다.
본 발명의 제 3 양태에서, 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다:
Figure 112003022040960-pct00005
상기 식에서,
X1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C 1-C4 히드록시알킬이며;
X2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C(O)R1 이며;
X3은 수소 또는 할로겐이며;
X4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 헤테로아랄킬, 시아노알킬, (CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC≡C(CH 2)tH 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
p는 1, 2 또는 3이며;
t는 0 또는 1이며;
W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
Q2는 A1 또는 A2이며;
Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR1이며;
A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의되는 기이고
여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 산소이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 아릴아미노, 아랄킬, 아랄콕시 또는 헤테로아릴이며;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, -S(O)2R5 및 -C(O)R5이며;
R5는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
Z가 산소인 경우, Z1은 S(O)2이다.
본 발명의 제 4 양태에서, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다:
Figure 112003022040960-pct00006
상기 식에서,
X1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C 1-C4 히드록시알킬이며;
X2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C(O)R 1 또는 아랄킬이며;
X3은 수소 또는 할로겐이며;
X4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 헤테로아랄킬, 시아노알킬, (CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC≡C(CH 2)tH 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
p는 1, 2 또는 3이며;
t는 0 또는 1이며;
W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
Q2는 A1 또는 A2이며;
Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR1이며;
A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의되는 기이고
여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 산소이고, m은 0 또는 1이거나,
Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 아릴아미노, 아랄킬, 아랄콕시 또는 헤테로아릴이며;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, -S(O)2R5 및 -C(O)R5로부터 선택되며;
R5는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
Z가 산소인 경우, Z1은 S(O)2이다.
본 발명의 제 5 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제 6 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 양태에서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다.
본 발명의 제 8 양태에서, 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 제 9 양태에서, 포유동물에 치료학적 유효량의 (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 (ⅱ) 성작 인자 수용체 기능을 억제하는 제제를 투여하는 것을 포함하여, 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 10 양태에서, 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 부적당한 혈관형성을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 11 양태에서, 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 제 12 양태에서, 포유동물에 치료학적 유효량의 (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 ( ⅱ) 하나 이상의 추가적인 항암 치료제를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구원 또는 임상학자에 의해 연구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 더 나아가, 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 시험체와 비교하여, 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 유도하거나, 질환 또는 질병의 진행율을 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 또한, 이는 정상적인 생리학적 기능을 강화시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 메르캅토, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 카르바모일, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노술포닐, 니트로 또는 저급 퍼플루오로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 탄화수소를 의미하며, 여기서, 치환은 다양한 정도로 발생가능하다. 본원에 사용된 바와 같은 "알킬"의 예로는 n-부틸, n-펜틸, 이소부틸 및 이소프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 1개 이상 및 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 "C1-C4 알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유사한 방식으로, 용어 "C1-C2 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은 각각 1개 이상 및 최대 2개 및 3개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 "C1-C2 알킬" 및 "C1-C3 알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 카르바모일, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐 및 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서, 치환은 다양한 정도로 발생한다. 본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C3 알킬렌" 및 "C1-C 4 알킬렌"은 각각 1개 이상, 및 3 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기 를 의미한다. 본 발명에 유용한 "C1-C3 알킬렌" 기의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 n-프로필렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-C4 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 1개 이상 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 선형의 "C1-C4 할로알킬"의 예로는 하나 이상의 할로겐 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오로로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유사한 방식으로, 용어 "C1-C2 할로알킬" 및 "C1-C3 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 각각 치환된 1개 이상 및 2 및 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 선형의 "C1-C2 할로알킬" 및 "C1-C3 할로알킬"기의 예로는 하나 이상의 할로겐 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시"는 기 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C4 히드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 히드록시로 치환된 1개 이상 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 선형의 "C1-C4 히드록시알킬"기의 예로는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C7 시클로알킬"은 선택적으로 C1 -C4 알킬렌 링커를 포함하며, 이를 통해 결합될 수 있는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소를 의미한다. "C3-C7 시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 카르복시, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 카르바모일, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 저급 퍼플루오로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고, S, SO, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환기를 함유하는, 불포화 등급이 1 이상이거나 불포화되지 않은 3 내지 12원 비방향족 고리를 의미하며, 여기서, 치환은 다양한 정도로 발생한다. 이러한 고리는 선택적으로 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)로 융합될 수 있다. "헤테로시클릭"의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 몰폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나 이상의 선택적으로 치환된 벤젠 고리에 융합되어 예를 들어, 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 선택적으로 치환된 벤젠 고리 또는 선택적으로 치환된 벤젠 고리계를 의미한다. 실례적인 선택적 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 카르바모일, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴을 포함하며, 치환은 다양한 정도로 발생한다. "아릴"기의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐 및 이들의 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아랄킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬렌 링커를 통해 부착된, 치환된 버젼 및 비치환된 버젼 둘 모두를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 용어 "헤테로아랄킬"은 "아랄킬"의 범위내에 포함된다. 용어 헤테로아랄킬은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬렌 링크를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤 테로아릴 기로 정의된다. "헤테로아랄킬"을 포함하는 "아랄킬"의 예로는 벤질, 페닐프로필, 2-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 3-이속사졸릴메틸, 5-메틸-3-이속사졸릴메틸 및 2-이미다졸릴 에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴아미노"는 R2가 본원에 정의된 바와 같은 아미노기 -NR2을 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
본원에 정의된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 7원 방향족 모노시클릭 고리를 의미하거나, 2개의 이러한 5 내지 7원 방향족 모노시클릭 고리를 포함하는 융합된 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N-산화물, 황화 산화물 및 이산화물은 허용가능한 헤테로원자 치환기이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 카르바모일, 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 원으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 치환은 다양한 정도로 발생한다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디 아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸 및 이들의 치환된 버젼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 RaO- 기를 의미하고, 용어 "C1-C2 알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C2 알킬인 RaO- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 RaO- 기를 의미하고, 용어 "C1-C2 할로알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C2 할로알킬인 RaO- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아랄콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴인 RbRaO- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 RaS- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술페닐"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 RaS(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 RaSO2- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "메르캅토"는 -SH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -COOH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬렌인 -RaCN 기를 의미한다. 본 발명에 유용한 "시아노알킬" 기의 예로는 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노술포닐"은 -SO2NH2 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 -C(O)NH2 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "술파닐"은 -S- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "술페닐"은 -S(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -S(O)2-, -SO2- 또는 -S(O2) 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 RaC(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 아릴인 RaC(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 RaC(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 RaOC(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 RaC(O)O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 아릴인 RaC(O)O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 RaC(O)O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로"는 이 후에 설명된 반응(들)이 발생하거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 발생한 반응 및 발생하지 않은 반응 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적으로 작용적인 유도체"는, 포유동물에 투여되면 본 발명의 화합물 또는 이들의 활성 대사산물을 (간접적으로 또는 직접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 의미한다. 이러한 유도체는, 생리학적으로 작용적인 유도체 에 대해 교시하고 있는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]을 참조로 하여 과도한 실험 없이 당업자에게는 자명하다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 생리학적으로 작용적인 유도체)과 용매에 의해 형성된 가변의 화학량론적 복합물을 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간접하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 사용된 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 사용된 용매는 물이다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물은 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있는 능력, 즉 폴리몰피즘으로서 공지된 특성을 가질 수 있으며, 이러한 폴리몰픽 형태("폴리모프")는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 폴리몰피즘은 일반적으로 온도, 압력 또는 이 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 발생하고, 또한 결정화 과정에서의 변화에 의해 유도될 수 있다. 폴리모프는 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당해분야에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 지명된 치환기 또는 치환기들로 치환되는 것을 의미하며, 다르게 언급되지 않는 한 치환은 다양한 정도로 발생한다.
본원에 설명된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 두개의 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 정제된 거울상 이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한다. 상기 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)으로 나타낸 화합물의 개개의 이성질체 및 이들의 전체적으로 또는 부분적으로 평형을 이룬 혼합물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 키랄 중심이 전화된 상기 화학식으로 나타낸 화합물의 이성질체와의 혼합물로서, 상기 화학식으로 나타낸 화합물의 개개의 이성질체를 포함한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물이 토토머를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물, 특히 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 모든 토토머 및 이들의 혼합물은 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
하기 구체예는 각 화학식의 규정에 의해 특별하게 제한되거나, 특별히 다르게 제한된 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 모든 화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅱ), 화학식 (Ⅲ) 및 화학식 (Ⅳ)의 범위내의 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 또한, 용도 및 조성물을 포함한 본원에 설명된 본 발명의 구체예는 모든 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)에 대해 적용가능한 것으로 이해해야 한다.
한 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00007
또는
Figure 112003022040960-pct00008
이다.
또 다른 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00009
이다.
추가의 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00010
이다.
D는
Figure 112003022040960-pct00011
로 나타내고, 채워지지 않은 원자가를 갖는 D의 결합부를 통해 화학식 (Ⅰ)의 표시된 질소에 결합하는 것으로 이해된다. 적합한 결합은 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ), 및 하기 설명된 실시예에 추가로 설명되어 있다.
한 구체예에서, X1은 수소 또는 C1-4 알킬이다. 바람직한 구체예에서, X1은 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직한 구체예에서, X1은 메틸이다.
한 구체예에서, X2는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 바람직한 구체예에서, X2는 수소 또는 메틸이다. 더욱 바람직한 구체예에서, X2는 수소이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, X2는 메틸이다.
한 구체예에서, X3은 할로겐이다. 바람직한 구체예에서, X3은 수소이다.
한구체예에서, X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬 또는 -(CH2) pC≡C(CH2)tH이다. 바람직한 구체예에서, X4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시아노메틸 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH(여기서, p는 1이고, t는 0임)이다. 더욱 바람직한 구체예에서, X4는 메틸이다.
한 구체예에서, X1은 메틸 또는 에틸이며, X2는 수소 또는 메틸이며, X3은 수소 또는 할로겐이고, X4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시아노메틸 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH(여기서, p는 1이고, t는 0임)이다. 바람직한 구체예에서, X1은 메틸이며, X2는 수소이며, X3은 수소이고, X4는 메틸이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, X1은 메틸이며, X2는 메틸이며, X3은 수소이고, X4는 메틸이다.
바람직한 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00012
이며, X1은 메틸이며, X2는 수소이며, X3은 수소이고, X4는 메틸이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00013
이며, X1은 메틸이며, X2는 메틸이며, X3은 수소이고, X4는 메틸이다.
한 구체예에서, W는 N이다. 또 다른 구체예에서, W는 C-R(여기서, R은 H, F 또는 Cl임)이다. 바람직한 구체예에서, W는 N, C-H, C-F 또는 C-CN이다. 더욱 바람직한 구체예에서, W는 C-F 또는 C-H이다. 가장 바람직한 구체예에서, W는 C-H이다.
또 다른 구체예에서, Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 C1-C 2 알콕시이다. 바람직한 구체예에서, Q1은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이다.
한 구체예에서, Q2는 A1이고, Q3은 A2이다. 대안적인 구체예에서, Q2는 A2이고, Q3은 A1이다.
한 구체예에서, Q2는 A2이고, Q3은 A1이며, 여기서, A1 은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2 ) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다. 바람직한 구체예에서, Q2는 A2이고, Q3은 A1이며, 여기서, A1은 수소 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)- (Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며; Z1은 S(O)2 이고; Z2는 C1-C4 알킬임)이다.
한 구체예에서, Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1 은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이며, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3 R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다. 바람직한 구체예에서, Q2 는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며; Z1은 S(O)2이고; Z2 는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1 은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이며, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3 이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3 R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다. 바람직한 구체예에서, Q2 는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며; Z1은 S(O)2이고; Z2 는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 수소 또는 C1-4 알킬이며; X2는 수소 또는 C1-4 알킬이며; X3은 수소 또는 할로겐이고; X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이고; W는 N이고; Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시이며; Q2는 A2이고, Q3은 A1이며, 여기서, A1은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z 1은 S(O)2 또 는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 수소 또는 C1-4 알킬이며; X2는 수소 또는 C1-4 알킬이며; X3은 수소 또는 할로겐이고; X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이고; W는 N이고; Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O) 2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 수소 또는 C1-4 알킬이며; X2는 수소 또는 C1-4 알킬이며; X3은 수소 또는 할로겐이고; X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이고; W는 C-R(여기서, R은 H, F, Cl 또는 CN임)이고; Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z 2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C 4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 메틸 또는 에틸이며; X2는 수소 또는 메틸이며; X3은 수소이고; X4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시아노메틸 또는 -(CH2)pC≡C(CH 2)tH(여기서, p는 1이고, t는 O임)이고; W는 N, C-H, C-F, C-CN이고; Q1은 수소, 염소 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1 은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O) 2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 메틸 또는 에틸이며; X2는 수소 또는 메틸이며; X3은 수 소이고; X4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시아노메틸 또는 -(CH2)pC≡C(CH 2)tH(여기서, p는 1이고, t는 O임)이고; W는 C-H 또는 C-F이고; Q1은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1 은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1 은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 메틸이며; X2는 수소이며; X3은 수소이고; X4 는 메틸이며; W는 C-H이고; Q1은 수소, 메틸, 염소 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z 2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2 NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선 택됨)이다.
바람직한 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00014
이며; X1은 메틸이며; X2는 수소이며; X3은 수소이고; X4는 메틸이며; W는 C-H이고; Q1은 수소, 메틸, 염소 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2 , S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 메틸이며; X2는 메틸이며; X3은 수소이고; X4 는 메틸이며; W는 C-H이고; Q1은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z 2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2 NR2 이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1 -C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, D는
Figure 112003022040960-pct00015
이며; X1은 메틸이며; X2는 메틸이며; X3은 수소이고; X4는 메틸이며; W는 C-H이고; Q1 은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)이다.
한 구체예에서, X1은 메틸이며; X2는 수소이며; X3은 수소이고; X4 는 메틸이며; W는 C-F이고; Q1은 수소, 염소 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3 은 A2이며, 여 기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z 2) 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2 이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C 4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C 4 알킬로부터 선택됨)이다.
본 발명의 화합물의 특정 예는 하기의 화합물, 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 포함한다:
N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-5-플루오로-N 4-메틸-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N 2-[5-(이소프로필술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H- 인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N-[5-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸페닐]메탄술폰아미드;
5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[4-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N 4-(3-에틸-1H-인다졸-6-일)-5-플루오로-N 4 -메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N 4-에틸-5-플루오로-N 2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
[4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
5-플루오로-N 2-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N 4-메틸-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시벤즈아미드;
4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미 노)-3-메톡시벤젠술폰아미드;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트;
N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
N-[2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]메탄술폰아미드;
N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4 -[3-(메틸술포닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]아세트아미드;
3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
N-이소프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N4-에틸-N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드;
N2-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-{4-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-[5-(이소부틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]아세트아미드;
N-[3-({4-[에틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]아세트아미드;
N2-(2-메톡시-5-{[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]술포닐}페닐)-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N2-[5-(이소프로필술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-이소프로필-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N4-(1H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
N4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸- 2,4-피리미딘디아민;
1-[4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-1-프로파논;
4-메톡시-N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-메틸-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{4-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐)아미노]아세토니트릴;
[{2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시아닐리노]-4-피리미디닐}(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]아세토니트릴;
[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{3-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐)아미노]아세토니트릴;
4-메톡시-N-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤즈아미드;
3-메톡시-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N4-에티닐-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-프로피닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[3-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
4-메톡시-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤즈아미드;
N2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질]에탄술폰아미드;
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질]메탄술폰아미드;
2-클로로-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)]벤젠술폰아미드;
2-클로로-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
4-클로로-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-메틸-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
4-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[3-(메틸술피닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4- 피리미딘디아민;
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드;
3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-벤젠술폰아미드;
2-[4-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]에탄술폰아미드;
N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
3-({4-[[3-(히드록시메틸)-2-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({4-[(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({4-[(2-벤질-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({4-[(2-에틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({4-[[2-(3-클로로벤질)-3-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)벤젠술폰아미드; 및
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드.
전형적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 치환기상의 질소로부터 유도된 산과의 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 하기 염들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라뷸라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말산염, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레산염, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이크, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발러레이트. 약 제학적으로 허용되지 않는 기타 염은 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있으며, 이는 본 발명의 추가적 양태를 구성한다.
치료를 위해 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이것의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체가 미가공 화학약품으로서 투여될 수 있으며, 약제학적 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 상기 설명된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 기타 성분과 양립가능하고, 이의 수령인에 유독하지 않다는 점에서 허용가능하다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 약제 제형의 제조 방법을 제공한다.
약제 제형은 단위 용량(unit dose)당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 치료할 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 예를 들어, 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량 제형은 상기 설명된 바와 같은 1일 용량 또는 하위 용량, 또는 이들의 적합한 분획량의 활성 성분을 함유하는 제형이다. 또한, 이러한 약제 제형은 약학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제 제형은 임의의 적합한 경로 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 투여를 포함), 직장, 비(nasal), 국소(구강, 설하 또는 경피 투여를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내) 경로에 의한 투여에 적합하게 될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 약제 제형은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 형태의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션과 같은 분리된 단위로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제학적 담체 예컨대, 식용 탄수화물 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 함께 혼합함으로써 제조된다. 향료, 방부제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 설명된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 겔라틴 시스(sheath)를 충전시키므로써 제조된다. 충전시키기 전에, 글라디언트(glidant) 및 윤활제 예컨대, 콜로이달 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한, 분해제 또는 용해제 예컨대, 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 첨가되어, 캡슐이 섭취될 경우 약제의 유효성을 향상시킬 수 있다.
게다가, 목적하는 또는 요구되는 적합한 결합제, 윤활제, 분해제 및 착색제 또한 혼합물중으로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 겔라틴, 천연 당 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 적량 형성물에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 분해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 분해제를 첨가하고, 정제로 압축시키므로써 제형화된다. 분말 혼합물은 화합물을 상기 설명된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 선택적으로 결합제 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 겔라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대, 파라핀, 재흡착 촉진제 예컨대, 사차 염 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합시키고, 적합하게 분쇄하므로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 뮤실라지(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 중합체성 물질 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 가압시키므로써 과립화될 수 있다. 대안적인 과립화 방법으로서, 분말 혼합물은 정제 기기를 통과할 수 있으며, 생성물은 과립으로 부서진 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 윤활처리되어 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유의 첨가에 의해 과립이 정제 형성 다이로 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물은 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불황성 담체와 혼합되고, 과립화 또는 슬러깅화 단계 없이 직접적으로 정제로 압축될 수 있다. 셸랙(shellac)의 실링 코트, 당 또는 중합체성 물질의 코팅 및 왁스의 연마 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이러한 코팅에 첨가되어 상이한 단위 적량을 구별하게 할 수 있다.
경구용 유체 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르는 적량 단위 형태로 제조되어 제공된 분량이 소정량의 화합물을 함유한다. 시럽은 화합물을 적합하게 조미된 수용액중에 용해시키므로써 제조되며, 엘릭시르는 비독성의 비히클을 사용하므로써 제조된다. 현탁액은 화합물을 비독성의 알코올 비히클중에 분산시키므로써 제형화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 에멀션화제 예컨대, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향료 첨가제 예컨대, 박하 기름 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적합하게는, 경구 투여용 적량 단위 제형은 마이크로 캡슐에 넣어질 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 중합체, 왁스 등으로 미립 물질을 코팅하거나 함침시키므로써 방출이 연장되거나 지연되도록 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 리포좀 전단계 형태 예컨대, 소 단일박막소포, 대 단일박막소포 및 다중박막 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하므로써 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합할 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미톨 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 상기 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류 예를 들어, 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양극성의 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
경피 투여에 적당한 약제 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와의 친밀한 접촉을 유지시키기 위해 분리 패치로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 일반적으로 설명된 바와 같은 이온도립치료법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국부 투여에 적당한 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기차 외부 조직 예를 들어, 입 및 피부를 치료하기 위해, 제형은 바람직하게는 국부용 연고 또는 크림으로써 도포된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수용성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국부 투여에 적당한 약제 제형은, 활성 성분이 적합한 담체 특히, 수용성 용매중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다.
입으로의 구강 투여에 적당한 약제 제형은 로젠즈, 패스틸 및 양치질약을 포함한다.
직장 투여에 적당한 약제 제형은 좌약 또는 관장제로서 존재할 수 있다.
담체가 고체인 비 투여에 적당한 약제 제형은 입자 크기가 예를 들어, 20 내지 500 미크론인 굵은 분말을 포함하며, 이는 분말 콘테이너를 코에 근접하게 하여 콧구멍을 통해 신속하게 흡입하는 방식으로 투여된다. 비강 분무제 또는 점비액으로서 담체가 액체인 투여에 적합한 제형은 수성 또는 유성 용액의 활성 성분을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적당한 약제 제형은 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하며, 이는 다양한 유형의 계량되고, 용량 가압된 에어로졸, 분무기 또는 휘입기에 의해 생성될 수 있다.
질 투여에 적당한 약제 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 약제 제형은 산화방지제, 완충제, 제균제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장을 이루게하는 용액을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주입액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 콘테이너 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 유리병에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 멸균액 담체 예를 들어, 주입용 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조(동결건조된) 조건하에서 저장될 수 있다. 즉석 주입액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 자세하게 언급된 성분 이외에, 제형은 본 제형의 유형을 고려하여 당해분야에 통상적인 기타 제형을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 감미제를 포함할 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 질환 및 이의 중증 정도, 제형의 특성 및 투여 경로를 포하하는 많은 인자에 의존적일 것이며, 최종적으로 수행하는 치료자 또는 수의사의 선택에 달려있을 것이다. 그러나, 신생물성 성장 예를 들어, 콜론 또는 유방암종의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일당 0.1 내지 100mg/수용자의 체중 kg, 더욱 일반적으로는 1일당 1 내지 10mg/수용자의 체중 kg일 것이다. 따라서, 70kg의 성장한 포유동물에 있어서, 실질적인 하루 용량은 일반적으로 70 내지 700mg이며, 이 양은 하루에 단일 용량으로 제공되거나, 더욱 일반적으로는 하루에 다수(2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위-용량으로 제공되어 총 1일 용량은 동일하게 된다. 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 자체의 비로서 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체의 유효량이 결정될 수 있다. 상기 언급된 기타 질환의 치료에 유사한 투여용량이 적합하다는 것이 관찰되었다.
본 발명의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 상기 언급된 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적 제제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 특히, 항암 치료에서, 기타 화학요법, 호르몬 또는 항체 제제와 의 조합 및 외과 치료 및 방사선 치료와의 복합이 구상된다. 따라서, 본 발명에 따른 복합적 치료는 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하고, 하나 이상의 다른 암치료법을 사용하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 복합 치료는 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성 제제, 바람직하게는 항신생물 제제를 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 기타 약제학적 활성 제제(들)는 함께 또는 각각 투여될 수 있으며, 각각 투여되는 경우, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성 제제(들)의 용량, 및 투여의 상대적 타이밍은 원하는 복합적 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 하나 이상의 추가적 암 치료법은, 이러한 다른 항암 치료법과의 치료학적으로 적합하게 복합되어 동시에 또는 연속하여 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 기타 항암 치료법은 하나 이상의 항-신생물 제제를 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 추가적인 화학치료법이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체와 다른 항-신생물 제제와의 조합된 투여는 (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일의 약제학적 조성물 또는 (2) 하나의 화합물을 각각 포함하는 별도의 약제학적 조성물을 동시에 투여하므로써 본 발명에 따라 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 하나의 항-신생물 제제가 우선 투여되고, 다른 하나가 두번째로 투여되거나, 이와 반대로 투여되는 연속 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 후속 투여는 단기간내에 또는 장기간내에 투여될 수 있다.
항-신생물 제제는 세포-주기 특이적 방식으로 항-신생물 효과를 유도할 수 있으며, 즉 상 특이적이고, 세포 주기의 특이적 상에서 작용하거나, DNA를 결합시키고, 비 세포-주기 특이적 방식으로 작용하며, 즉 비-세포 주기 특이적이며, 기타 메카니즘에 의해 작용한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체와 혼합하기에 유용한 항-신생물 제제는 하기를 포함한다:
(1) 디테르페노이드 예컨대, 파클리탁셀 및 이의 유사체인 도세탁셀; 빈카 알칼로이드 예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 에피포도필로톡신 예컨대, 에토포시드 및 테니포시드; 플루오로피리미딘 예컨대, 5-플루오로우라실 및 플루오로데옥시우리딘; 항대사제 예컨대, 알롤푸리놀, 플루두라빈, 메토트렉세이트, 클라드라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린 및 티오구아닌; 및 캄프토테신 예컨대, 9-아미노 캄프토테신, 이리노테칸, CPT-11 및 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학적 형태를 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포 주기 특이적 항-신생물 제제;
(2) 알킬화제 예컨대, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 헥사메틸멜라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴 및 데카르바진; 항종양 항생제 예컨대, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥트티노마이신 및 미트라마이신; 및 플라티늄 배위 착물 예컨대, 시스플라틴, 카르보 플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포독성 화학치료 제제; 및
(3) 항-에스트로겐 예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜; 프로게스테론 예컨대, 메게스트롤 아세테이트; 아르마타제 억제제 예컨대, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 항안드로겐 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드 및 시프로테론 아세테이트; LHRH 작용제 및 길항제 예컨대, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드, 테스토스테론 5α-디히드로리덕타아제 억제제 예컨대, 피나스테리드; 메탈롤프로테이나아제 억제제 예컨대, 마리마스타트; 항프로게스테론; 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제; 시클로옥시게나아제 유형 2(COX-2) 억제제 예컨대, 셀레콕시브; 기타 혈관형성 억제 제제 예컨대, 본원에 기재된 다른 어떤 것보다도 VEGFR 억제제 및 TIE-2 억제제; 성장 인자 작용 억제제 예컨대, 헤파토사이트 성장 인자의 작용 억제제; erb-B2, erb-B4, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFr), 혈소판 유도된 서앙 인자 수용체(PDGFr), 본원에 기재된 다른 어떤 것보다도 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(VEGFR), 및 TIE-2; 및 기타 티로신 키나아제 억제제 예컨대, 시클린 의존 억제제 예컨대, CDK2 및 CDK4 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 기타 화학치료 제제.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 항암 활성을 가지며, 그 결과 단백질 키나아제 VEGFR2의 억제를 유도하며, 이는 성장이 VEGFR2 단백질 키나아제 활성에 의존적인 선택된 세포주에 영향을 끼치는 것으로 여겨진다.
이와 같이, 본 발명은 의학적 치료, 특히 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 제공한다.
본원에 언급된 부적당한 VEGFR2 활성은 특정 포유동물 시험체에서 예상된 정상적인 VEGFR2 활성으로부터 이탈된 임의의 VEGFR2 활성을 의미한다. 부적당한 VEGFR2 활성은 예를 들어, 활성의 비정상적인 증가, 또는 VEGFR2 활성의 타이밍 및/또는 조정의 변형이라는 형태를 띨 수 있다. 그 후, 이러한 부적당한 활성은 예를 들어, 부적당하거나 비조정된 수용체의 활성을 유도하는 단백질 키나아제 또는 리간드의 과다발현 또는 변이로부터 유발될 수 있다. 게다가, 원하지 않는 VEGFR2 활성이 비정상적인 소스 예컨대, 악성에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 즉, VEGFR2 활성 수준은 부적당한 것으로 여겨지는 비정상적인 수준일 필요는 없으나, 활성은 비정상적 소스로부터 유도되어야 한다. 유사한 방식으로, 본원에 언급된 부적당한 혈관형성은 특정 포유동물 시험체에서 예상된 정상적인 혈관형성 활성으로부터 이탈된 임의의 혈관형성 활성이다. 부적당한 혈관형성은 예를 들어, 활성의 비정상적인 증가, 또는 혈관형성의 타이밍 및/또는 조정의 변형이라는 형태를 띨 수 있다. 그 후, 이러한 부적당한 활성은 예를 들어, 부적당하거나 비조정된 혈관혈성 활성을 유도하는 단백질 키나아제 또는 리간드의 과다발현 또는 변이로부터 유발될 수 있다. 게다가, 원하지 않는 혈관형성 활성이 비정상적인 소스 예컨대, 악성에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 혈관형성 활성의 수준은 부적당 한 것으로 여겨지는 비정상적인 수준일 필요는 없으나, 활성은 비정상적인 소스로부터 유도되어야 한다.
본 발명은 비조절된 VEGFR2 활성에 관련된 질환을 예방하고/거나 치료하기 위한 VEGFR2의 조절, 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 특정 형태의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 특정의 존재하는 암 화학 치료 및 방사선 치료와 함께 추가적 효과 또는 시너지 효과를 제공하기 위해 사용되고/거나 특정의 존재하는 암 화학 치료 및 방사선 치료의 유효성을 회복시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 관절염 및 재발협착증을 포함하는 혈관 증식 질환; 간경화증 및 아테롬성 동맥경화를 포함하는 섬유 질환; 사구체신염, 당뇨병성신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병 증후군, 증식성 망막병증, 기관 이식거부 및 사구체증을 포함하는 혈관사이세포 증식 질환; 및 건선, 당뇨병, 만성 창상 치유, 염증 및 신경퇴화성 질환을 포함하는 대사 질환을 포함하는 비-신생혈관 및 혈관투과성과 관련된 질환의 영역에서 세포 증식을 특징으로 하는 포유동물의 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 양태는 민감성 혈증을 포함한 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 포유동물에 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암이다.
본 발명의 추가적 양태는 암을 앓고 있는 포유동물에 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적 양태는 부적당한 VEGFR2 활성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체의 용도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암이다.
본 발명의 추가적 양태는 암 및 악성 종양을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물로 치료하려는 포유동물은 전형적으로 사람이다.
또 다른 구체예에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 성장 인자 수용체 작용을 억제하는 제제가 부적당한 VEGFR2 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 예를 들어, 암 치료를 위해 포유동물에 복합적으로 투여될 수 있다. 이러한 성장 인자 수용체는 예를 들어, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR 및/또는 TIE-2를 포함한다. 성장 인자 수용체, 및 성장 인자 수용체 작용을 억제하는 제제는 예를 들어, 문헌[Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818 and in Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997]에 설명되어 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체, 및 성장 인자 수용체 작용을 억제하는 제제는 치료학적으로 적합하게 조합되어 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다. 조합은 (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물 또는 (2) 하나의 화합물을 각각 포함하는 별도의 약제학적 조성물의 동시 투여에 의해 본 발명에 따른 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 한 화합물이 우선 투여되고, 다른 화합물이 두번째로 투여되거나, 이와 반대로 투여되는 연속 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 후속 투여는 단기간내에 또는 장기간내에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 부적당한 혈관생성에 의해 매개된 질환을 앓고 있는 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 부적당한 혈관형성 활성은 하나 이상의 부적당한 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 또는 TIE-2 활성으로 인한 것이다. 또 다른 구체예에서, 부적당한 혈관형성은 부적당한 VEGFR2 및 TIE-2 활성으로 인한 것이다. 추가의 구체예에서, 방법은 추가로 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체를 TIE-2 억제제와 함께 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 질환은 암이다.
본 발명의 추가적 양태에서, 포유동물에서 부적당한 혈관형성을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체의 용도를 제공한다. 한 구체예에서, 부적당한 혈관형성 활성은 하나 이상의 부적당한 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 또는 TIE-2 활성으로 인한 것이다. 또 다른 구체예에서, 부적당한 혈관형성 활성은 부적당한 VEGFR2 및 TIE-2로 인한 것이다. 추가의 구체예에서, 상기 약제를 제조하기 위해 TIE-2 억제제를 사용하는 것을 추가로 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체와 TIE-2 억제제와의 조합은 (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물 또는 (2) 하나의 화합물을 각각 포함하는 별도의 약제학적 조성물의 동시 투여에 의해 본 발명에 따른 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 한 화합물이 우선 투여되고, 다른 화합물이 두번째로 투여되거나, 이와 반대로 투여되는 연속 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 후속 투여는 단기간내에 또는 장기간내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의된 변수는 다르게 언급되지 않는 한 상기 규정된 의미와 동일하다. 실례가 되는 일반적 합성법은 하기에 설명되어 있으며, 본 발명의 특이적 화합물은 실시예에 따라 제조된다.
일반적 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 설명된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 하기 반응식은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하여 설명하였으나, 이러한 반응식은 당업자에 의해 용이하게 변형되어 화학식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)를 포함한 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제조될 수 있다. 또한, 하기 설명된 모든 반응식에 서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 화학의 일반 원리에 따라 필요할 경우 사용될 수 있다. 보호기는 표준 유기 합성법에 따라 처리된다(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley εt Sons). 이러한 기들은 당업자에게 용이하게 자명하게 되는 방법을 사용하여 화합물 합성의 통상적인 단계에서 제거된다. 공정의 선택과 반응 조건 및 이들 수행 순서는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조와 일치해야 한다. 당업자는 입체중심이 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 존재하는 지의 여부를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 양 입체이성질체를 포함하며, 라세미체 화합물 및 개별적인 거울상이성질체를 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요구되는 경우, 입체특이적 합성법, 또는 최종 생성물 또는 편리한 중간물질의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간물질 또는 출발 물질의 분해는 당해분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel, S.H.Wilen, and L.N.Mander(Wiley-Interscience, 1994)]을 참조하기 바란다.
W가 C-H인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 반응식 1에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있으며, 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명되어 있다. 전형적으로, 2,4-디클로로피리미딘(1)을 적합한 아미노디아졸(A)과 C4에서 치환반응시켜 2-클로로-4-아릴아미노피리미딘 유도체(B)를 제공한다. X4가 수소인 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 있어서는, 적합한 아릴아민(C)과 C2에서 추가로 치환반응시켜 X4가 수소인 화학식 ( Ⅱ)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, X4가 수소가 아닌 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 있어서, 클로로피리미딘 B를 디-t-부틸-디카르보네이트로 처리하여 인다졸의 N1에서 BOC 보호한다(반응식 2). 후에, 표준 조건하의 N-알킬화를 수행하여 N4-알킬-2-클로로피리미딘 D을 제공하고, 이를 상기와 유사한 방식으로 아릴아민 C로 처리하여, X4가 수소가 아닌 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공한다. 예외적인 경우에, BOC 보호는 치환반응에서 완전히 촉진되지 않으며, 초기 반응 생성물은 추가로 TFA 또는 HCl에 노출되어 원하는 생성물을 제공한다.
반응식 1
Figure 112003022040960-pct00016
반응식 2
Figure 112003022040960-pct00017
W가 C-F인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 반응식 3에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있으며, 추가로 하기 실시예에 상세히 설명되어 있다. 5-플루오로우라실(2)을 POCl3로 처리하여 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(3)으로 전환시켰다. W가 C-F인 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 합성에서 나머지 단계는 상기 반응식 1 및/또는 반응식 2에 대해 설명된 단계에 필적한다. W가 C-F인 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(3)을 사용하여 하기 반응식 10을 적합하게 변형시켜 제조될 수 있으며, 이러한 변형은 당업자의 인지범위내에 있다.
반응식 3
Figure 112003022040960-pct00018
W가 N인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 반응식 4에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있으며, 추가로 하기 실시예에 상세히 설명되어 있다. 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(4)을 적합한 용매(예를 들어, CH3CN)중의 아릴아민 C과 반응시켜 클로로트리아진 E를 제공한다. 화합물 E를 추가로 아릴아민 A(X4가 H 또는 알킬임)로 처리하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공한다. W가 N인 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(4)을 사용하여 하기 반응식 10을 적합하게 변형시켜 제조될 수 있으며, 이러한 변형은 당업자의 인지범위내에 있다.
반응식 4
Figure 112003022040960-pct00019
상기 반응식 1, 2 및 4에서 구조 C로서 서술된 화학식 (Ⅰ)의 아닐린 부분은 당업자에게 친숙한 다중-단계 유기 합성법을 통해 입수가능하다. 하기 반응식은 본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 혼입되는 구조 C의 아닐린을 유도하는데 사용될 수 있는 방법을 설명한 것이다.
반응식 5에 도시된 바와 같이, 적합하게 치환된 메타- 또는 파라-NO2 벤질아민은 적합한 조건(예를 들어, 트리에틸아민, CH2Cl2)하에 알킬- 또는 아릴술포닐 클로라이드와 축합되어 술폰아미드 F를 제공할 수 있다. F의 NO2 부분은 SnCl2/진한 HCl에 의해 환원되거나, 수소화(예를 들어, 메탄올중의 10% Pd/C)에 의해 환원되어 목적하는 아닐린을 제공한다. 본 발명의 기타 구체예는 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조된 아닐린으로부터 유도될 수 있다. 니트로-치환된 벤질 클로라이드 G는 승온하에서 H2O/디옥산 혼합물중의 Na2SO3와의 반응에 의해 나트륨 벤질술포네이트 염 H로 전환된다. SOCl2(약, DMF/CH2Cl2)로의 H의 처리는 상응하는 술포닐클로라이드 I를 제공하며, 이는 아민으로 처리되어 술폰아미드 J를 제공한다. J에서 니트로 기의 환원은 반응식 5에서 상기 설명된 바와 같은 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 5
Figure 112003022040960-pct00020
반응식 6
Figure 112003022040960-pct00021
반응식 7은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 제조에 유용한 구조 C의 기타 아닐린의 합성법이다. 적당한 티올레이트 음이온을 니트로-치환된 벤질 클로라이드 G와 치환반응시켜 벤질 술피드 K를 제공한다. 술피드 산화의 예를 들어, mCPBA로의 산화는 상응하는 술폰을 제공하며, 이는 표준 방법에 의해 원하는 아닐린 C로 환원된다.
반응식 7
Figure 112003022040960-pct00022
반응식 8은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 유용한 구조 C의 기타 아닐린의 합성법이다. 2-메톡시아세트아닐리드를 표준 조건하에서 클로로술포닐화시켜 예상 아릴술포닐 클로라이드 L을 제공한다. L을 아민으로 아민화시켜 술폰아미드를 제공하고, 이를 적당한 조건하에 가수분해시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 합성에 사용하기 위한 원하는 아닐린 C를 제공한다.
반응식 8
Figure 112003022040960-pct00023
반응식 9는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 유용한 구조 C의 다른 아닐린의 합성법이다. 파라-메톡시 술펜이미드 M은 종래 기술에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 알코올로 미트수노부-유형 치환시켜 페닐 술피드 N을 제공한다. (특정한 경우, 당업자는 동일한 페닐술피드 N이 파라-메톡시 티오페녹시드 음이온의 알킬 할라이드로의 알킬화에 의해 유도될 수 있음을 인지할 것이다). 술피드 N을 산화시켜 술폰 O를 제공하고, 이를 질화시켜 메톡시니트로술폰 P를 제공한다. 메톡시니트로술폰 P를 아닐린 C로 상기 반응식에 의해 이미 설명된 바와 같이 환원시킨다.
반응식 9
Figure 112003022040960-pct00024
반응식 10은 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 합성법이다. 치환된 6-니트로인다졸 Q 를 적합한 알킬화제(예를 들어, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 벤질 할라이드)로 알킬화시켜 N2-알킬화된 니트로인다졸 R을 제공한다. 표준 조건(예를 들어, SnCl2, 수성 산 또는 10% Pd/C, 메탄올, 암모늄 포르메이트)을 이용하여 니트로기를 환원시키고, 2,4-디클로로피리미딘과 축합시켜 클로로피리미딘 S를 제공한다. 적합한 알킬화 조건(예를 들어, Mel, Cs2CO3, DMF)하에서 비스아릴 아민 질소를 알킬화시켜 중간물질 T를 제공하고, 이를 적합하게 치환된 아닐린과 후속 축합시켜 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제공한다.
반응식 10
Figure 112003022040960-pct00025
본 발명의 특정 구체예는 단지 실시예에 의해 설명될 것이다. 예시된 화합물에 대해 제공된 물리적 데이타는 이들 화합물의 구조에 필적한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 공정에 사용된 기호 및 규정, 개요 및 실례는 현대 과학 문헌 예를 들어, 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal fo Biological Chemisty]에 사용된 것들과 일관된다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어는 일반적으로 아미노산 잔기를 나타내는데 사용되며, 이는 다른 언급이 없는 한 L-배열인 것으로 추정된다. 다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 통상적인 공급자로부터 수득되며, 추가의 정제없이 사용하였다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 상세한 설명에 두루 사용될 수 있다:
g(그람); mg(밀리그람);
L(리터); mL(밀리리터);
㎕(마이크로리터); psi(제곱인치당 파운드);
M(몰(molar)); mM(밀리몰);
i.v.(정맥내); Hz(헤르츠);
MHz(메가헤르츠); mol(몰(moles));
mmol(밀리몰); RT(실온);
min(분); h(시간);
mp(용융점); TLC(얇은 막 크로마토그래피);
Tr(유지 시간); RP(역상);
MeOH(메탄올); I-PrOH(이소프로판올);
TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산);
TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라히드로푸란);
DMSO(디메틸술폭시드); EtOAc(에틸 아세테이트);
DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄);
DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드);
DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카르보닐디이미아졸);
IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산);
HOSu(N-히드록시숙신이미드); HOBT(1-히드록시벤조트리아졸);
mCPBA(메타-클로로퍼벤조산); EDC(에틸카르보디이미드 히드로클로라이드);
BOC(3차-부틸옥시카르보닐); FMOC(9-플루오르에닐메톡시카르보닐);
DCC(디시클로헥실카르보디이미드); CBZ(벤질옥시카르보닐);
Ac(아세틸); atm(대기);
TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴);
TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴);
DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸);
OME(메톡시); Et(에틸);
HPLC(고압 액체 크로마토그래피);
BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드);
TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
Et(에틸); tBu(3차-부틸).
에테르에 대한 모든 참조 기호는 디에틸 에테르이며; 염수는 NaCl의 포화 수용액이다. 다르게 언급되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 나타내었다. 다르게 언급되어 있지 않는 한, 모든 반응은 실온하에서 불활성 대기하에 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 버라이언 VXR-300(Varian VXR-300), 버라이언 유니티-300(Varian Unity-300), 버라이언 유니티-400 기기, 또는 제너럴 일렉트릭 QE-300(General Electric QE-300)상에 기록되었다. 화학적 이동은 백만분의 1(ppm, δ단위)로 나타내었다. 결합 상수는 헤르츠 단위(Hz)로 나타내었다. 갈라짐 양상은 분명한 멀티플리시티를 설명하며, s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼트렛), m(멀티플렛), br(브로드)로서 나타내었다.
저분별능 질량 스펙트럼(MS)은 JOEL JMS-AS505HA, JOEL SX-102 또는 SCIEX-APLIⅲ 스펙트로미터상에서 기록되었으며; 고분별능 MS는 JOEL SX-102A 스펙트로미터를 사용하여 수득되었다. 모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화(ESI), 화학 이온화(CI), 전자 충격(EI)하에 취해지거나 고속 원자 충돌(FAB)법에 의해 취해진다. 적외선(IR) 스펙트럼은 1-mm NaCl 전지를 사용하여 니콜렛(Nicolet) 510 FT-IR 스펙트로미터상에서 수득된다. 모든 반응은 UV 광, 5% 에탄올 포스포몰리브드산 또는 p-아니스알데히드 용액으로 가시화된 0.25mm 이.머릭(E.Merck) 실리카 겔 플레이트(60F-254)상의 얇은 막 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(230-400mesh, Merck)상에서 수행되었다. 광회전은 페르킨 엘머르 모델 241(Perkin Elmer Model 241) 편광계를 사용하여 획득되었다. 용 융점은 멜-템프(Mel-Temp) Ⅱ 기기를 사용하여 측정되고 비수정되었다.
하기 실시예는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 합성에 특히 유용한 중간물질의 합성에 대해 설명하고 있다:
중간물질 실시예 1
3-메틸-1H-인다졸-6-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00026
300ml의 글라시알 아세트산중의 10g(.06mol)의 2-에틸-5-니트로아닐린(2-에틸아닐린의 질화에 의해 제조됨: Bergman and Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) 용액에 40ml의 아세트산중의 8.98ml(.06ml)의 3차-부틸 니트리트 용액을 실온하에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 아세트산을 진공하에 제거하여 오렌지색 고형물을 수득하였다. 고형물을 약 120ml의 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 3x100ml의 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용액을 진공하에 제거하여 황색 고형물(10.4g, 98%)로서의 3-메틸-6-니트로인다졸을 수득하였다.
100ml의 2-메톡시에틸 에테르중의 10g(.06mol)의 3-메틸-6-니트로인다졸 교반용액에 86ml의 진한 HCl중의 45g(.24mol)의 염화주석(Ⅱ) 용액을 0℃하에서 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 온도를 100℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료 후, 빙조(ice bath)를 제거하고, 용액을 추가로 20분 동안 교반시켰다. 약 70ml의 디 에틸 에테르를 반응물중에 첨가하여, 침전물을 형성시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 황색 고형물(10g, 92%)로서의 3-메틸-1H-인다졸-6-아민의 HCl염을 제공하였다.
중간물질 실시예 2
N,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00027
1.88g(34.8mmol) 나트륨 메톡시드 및 60mL의 무수 메탄올을 함유하는 100-mL 플라스크에 1.27g(6.96mmol)의 3-메틸-1H-인다졸-6-아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 15분 동안 교반시킨 후, 0.38g(12.6mmol)의 파라포름알데히드를 첨가하고, 플라스크를 10분 동안 60℃의 오일 배스에 유지시켰다. 그 후, 플라스크를 오일 배스로부터 제거하고, 실온하에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 0.26g(6.96mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨(13mL)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 수성 현탁액으로 진공하에 농축시켰다. 현탁액을 40mL의 물로 희석시키고, pH를 수성 염산으로 pH를 8로 조절하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 혼합시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과물에 5g의 실리카 겔을 첨가하고, 생성된 현탁액을 진공하에 농축 건조시켰다. 고형물을 90g의 실리카 겔의 칼럼의 상부에 로딩하고, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올(9:0.5:0.5)로 용리시켰다. 적당한 분획물을 혼합하고, 농축시켜 백색 고형물로서의 0.43g(39%)의 N,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00028
중간물질 실시예 3
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제법
Figure 112003022040960-pct00029
5-플루오로우라실(5.0g, 0.04mol)에 포스포러스 옥시클로라이드(25mL, 0.27mol) 및 N,N-디에틸아닐린(6mL, 0.06mol)을 실온하에서 교반하면서 첨가하였다. 환류하에 100분 동안 가열시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수(100mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 0℃에서 감압하에 증발시켜 5.35g의 원하는 생성물(85%)을 수득하였다. Mp 37-38℃, HNMR:δ8.95(s, 1H).
중간물질 실시예 4
N-(2-클로로-5-플루오로-4-피리미디닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00030
THF(15mL) 및 EtOH(60mL)중의 3-메틸-6-아미노인다졸(2.71g, 0.015mol) 및 NaHCO3(1.26g, 0.045mol)의 교반된 용액에 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(3.2g, 0.019mol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨 후, 갈색 현탁액을 여과시키고, EtOH로 철저하게 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 고형물을 에테르로 세척시켜 과량의 피리미딘을 제거하여 3.7g의 원하는 생성물(89%)을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00031
중간물질 실시예 5
N-(2-클로로-5-4-피리미디닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00032
THF(15mL) 및 에탄올(60mL)중의 3-메틸-6-아미노인다졸(2.71g, .015mol) 및 NaHCO3(1.26g, .045mol)의 교반된 용액에 2,4-디클로로피리미딘(6.66g, .045mol)을 실온하에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 에탄올로 철저하게 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 고형물을 에테르로 세척하여 과량의 피리미딘을 제거하여 3.5g(89% 수율)의 N-(2-클로로-4-피리미디닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아민을 수득하였다.
중간물질 실시예 6
3차-부틸 6-[(2-클로로-5-플루오로-4-피리미디닐)아미노]-3-메틸-1H-인다졸- 1-카르복실레이트의 제법
Figure 112003022040960-pct00033
중간물질 실시예 4(3.0g, 0.011mol)의 생성물, 트리에틸아민(1.5mL, 0.011mol), 4-디메틸아미노피리딘(.13g, 0.11mmol) 및 아세토니트릴(14mL)중의 교반된 현탁액에 DMF(50mL)를 실온하에 첨가하였다. 혼합물이 용해되면, 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.36g, 0.011mol)를 3분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 물로 희석시키고, 에테르(3X40mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(9:1, CH2Cl2:EtOAc)에 의해 정제하여 3.3g의 원하는 생성물(85%)을 수득하였다.
중간물질 실시예 7
3차-부틸 6-[(2-클로로-4-피리미디닐)아미노]-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 제법
Figure 112003022040960-pct00034
N-(2-클로로-4-피리미디닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아민(2.8g, .011mol), 트리에틸아민(1.5mL, .011mol), 4-디메틸아미노피리딘(.13g, .11mol) 및 아세토니트릴(14mL)의 교반된 현탁액에 DMF(50mL)를 실온하에서 첨가하였다. 혼합물이 용 해되면, 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.36g, 0.011mol)를 3분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 물로 희석시키고, 에테르(3X40mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(9:1, CH2Cl2- EtOAc)에 의해 정제하여 3.3g(85%)의 3차-부틸 6-[(2-클로로-4-피리미디닐)아미노]-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
중간물질 실시예 8
3차-부틸 6-[(2-클로로-5-플루오로-4-피리미디닐)(메틸)아미노]-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 제법
Figure 112003022040960-pct00035
44mL의 DMF중의 중간물질 실시예 6(3.3g, 8.8mmol)의 생성물의 현탁된 용액에 NaH(0.23g, 9.6mmol)를 실온하에서 3분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 요오도메탄(1.37g, 9.6mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응을 물로 켄칭시키고, 에테르(3X30mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 생성된 고형물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 3.26g의 원하는 생성물(95%)을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00036
중간물질 실시예 9
3차-부틸 6-[(2-클로로-4-피리미디닐)(메틸)아미노]-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 제법
Figure 112003022040960-pct00037
W=H인 이러한 중간물질을 상기 설명된 중간물질 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간물질 생성물 10
4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00038
마그네틱 교반 막대 및 질소 대기를 함유하는 건식 플라스크에 0.247g(1.33mmol)의 3-[(메틸술포닐)메틸]아닐린, 2mL의 건식 아세토니트릴 및 0.23mL(1.3mmol)의 디이소프로필에틸 아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 차가운 용액에 2.4mL의 건식 아세토니트릴중의 0.2g(1.33mmol)의 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 용액을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반시키고, 1g의 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축 건조시켜, 실리카 겔 칼럼의 상단에 가하고, 15-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용리시켰다. 적합한 분획을 혼합하고, 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서의 0.28g(70%)의 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00039
중간물질 실시예 11
2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00040
실온하에서 350ml의 아세톤중의 18.5g(0.11mol)의 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸의 교반된 용액에 20g(0.14mol)의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 아르곤하에 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고형물에 NaHC3(9600ml) 포화 수용액 및 클로로포름-이소프로판올의 4:1 혼합물(200ml)을 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 추가적 클로로포름:이소프로판올(4x200ml)으로 세척하고, 혼합된 유기상을 건조시켰다(Na2SO4). 여과시키고, 용매를 제거하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 에테르(200ml)로 세척하여 황색 고형물(15.85g, 73%)의 2,3-디메틸-6-니트로- 2H-인다졸을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00041
2-메톡시에틸 에테르(12ml)중의 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(1.13g)의 교반된 용액에 8.9ml의 진한 HCl중의 4.48g의 염화 주석(Ⅱ) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 빙조를 제거하고, 용액을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 약 40ml의 디에틸 에테르를 반응물중에 첨가하고, 침전물을 형성시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 황색 고형물(1.1g, 95%) 즉, HCl 염 2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00042
중간물질 실시예 12
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00043
THF(15mL) 및 에탄올(60mL)중의 중간물질 실시예 11의 생성물(2.97g, .015mol) 및 NaHCO3(5.05g, .06mol)의 교반된 용액에 2,4-디클로로피리미딘(6.70g, .045mol)을 실온하에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 85℃에서 교반시킨 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였 다. 여과물을 감압하에 농축시켜, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 3.84g(89% 수율)의 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00044
중간물질 실시예 13
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00045
DMF(50ml)중의 중간물질 12(7.37g)의 교반된 용액에 Cs2CO3(7.44g, 2당량) 및 Mel(1.84ml, 1.1당량)을 실온하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수조에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하였다. 침전물을 공기 건조시켜 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민을 회색이 도는 흰색의 고형물로서(6.43g, 83%) 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00046
중간물질 실시예 14
2-클로로-5({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진의 제법
Figure 112003022040960-pct00047
중간물질 실시예 11의 생성물(유리 염기)(0.080g, 0.5mmol) 및 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(Harris, R.L.N.; Amid-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS(1981), 11, 907-8)(0.075g, 0.5mmol)을 아세토니트릴중에서 혼합시켰다. DIEA를 첨가하고, 용액을 실온하에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하여 연황색 고형물(0.10g, 0.36mmol)로서의 분석적으로 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00048
중간물질 실시예 15
2-클로로-5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-1,3,5-트리아진의 제법
Figure 112003022040960-pct00049
중간물질 14(0.05g, 0.18mmol)을 세슘 카보네이트(0.088g, 0.27mmol) 및 DMF(1mL)와 혼합시켰다. 메틸 요오다이드(0.033mL, 0.54mmol)를 첨가하고, 용액을 실온하에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 연황색 글래스(0.035g, 0.12mmol)를 수득하였으며, 이는 HPLC에 의해 >90의 순도를 나타내었다. 이 물질은 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00050
중간물질 실시예 16
N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00051
350mL 압력 플라스크에서, 1-메틸-2-피롤리디논(80mL)중의 2-플루오로-5-니트로아닐린(10g, .064mol), THF중의 2M 용액으로서의 메틸아민(65mL, .13mol) 및 탄산칼륨(18g, .13mol)을 혼합하였다. 플라스크를 밀봉시키고, 밤새 120℃로 가열시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 2-플루오로-5-니트로아닐린의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 실온으로 냉각시키고, 총 반응 부피의 2-3배의 물에 부었다. 침전물이 형성되면, 이를 여과시키고 건조시켰다. 생성물은 정제없이 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00052
중간물질 실시예 17
1,2-디메틸-5-니트로-1H-벤지미다졸의 제법
Figure 112003022040960-pct00053
중간물질 실시예 16의 생성물(7g, .042mol) 및 트리메톡시 오르토아세테이트(5.86mL, .046mol)를 4N HCl(70mL)중에서 혼합시켰다. 반응물을 가열하여 재환류시키고, TLC 처리하였다. 디아민의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 이를 6N NaOH(65mL) 및 얼음에 붓고, pH가 7.0을 초과할 때까지 교반시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00054
중간물질 실시예 18
2-벤질-1-메틸-5-니트로-1H-벤지미다졸의 제법
Figure 112003022040960-pct00055
중간물질 실시예 16의 생성물(2.3g, .014mol) 및 페닐아세트산(2.8g, .021mol)을 4N HCl(30mL)중에서 혼합시켰다. 반응물을 가열하여 재환류시키고, TLC 처리하였다. 디아민의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 이를 6N NaOH(27mL) 및 얼음에 붓고, pH가 7.0을 초과할 때까지 교반시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00056
중간물질 실시예 19
1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00057
진한 메탄올 용액중의 중간물질 실시예 17의 생성물(7g, .037mol) 및 10% Pd/C(.7g)을 파르 수소화기(Parr Hydrogenator)를 사용하여 적당한 압력 용기에서 약 40psi의 H2하에서 쉐이킹하였다. 니트로벤지미다졸의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 이를 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 및 실리카 겔을 통해 여과시키고, EtOAc와 MeOH와의 혼합물로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 정 제없이 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00058
중간물질 실시예 20
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00059
중간물질 실시예 19의 생성물(4.5g, .028mol) 및 중탄산나트륨(4.69g, .056mol)을 EtOH:THF(180mL)의 2:1 혼합물중에 혼합시켰다. 2,4-디클로로피리미딘(8.32g, .056mol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 아미노벤지미다졸의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 반응물을 고온에서 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 고형물을 에테르 및 EtOAc로 세척하고, 과량의 2,4-디클로로피리미딘을 제거하고, 생성된 고형물을 정제없이 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00060
중간물질 실시예 21
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,1,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-5-아민의 제법
Figure 112003022040960-pct00061
중간물질 실시예 20의 생성물(6.5g, .024mol)을 DMF(70ml)중에 용해시켰다. 수산화나트륨(광유중에 60% 분산, 1.06g, .026mol)을 나누어서 서서히 첨가하고, 반응물을 질소하에 20분 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드(1.65mL, .026mol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 아닐리노피리미딘의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 물을 서서히 첨가하여 과량의 수산화나트륨을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고, DMF를 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 정제를 위한 용리액으로서 CH2Cl2 및 MeOH를 사용한 실리카 겔상에서 반응물을 크로마토그래핑시켰다.
Figure 112003022040960-pct00062
실시예 1은 W=C-F인 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 공정을 인용한다.
실시예 1
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-5-플루오로-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸 -6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00063
10mL의 이소프로판올중의 중간물질 실시예 8의 생성물(2.0g, 5.1mmol) 및 3-아미노-4-메톡시페닐 에틸 술폰(1.2g, 5.6mmol)의 교반된 현탁액에 진한 HCl을 80℃하에서 적가하였다. 15시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5mL의 CH2Cl2 및 5mL의 트리플루오로아세트산으로 희석시키고, 실온하에서 30분 동안 교반시키고, CH2Cl2(3x40mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(4:1, CH2Cl2:EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고형물로서의 1.0g(42%)의 N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-5-플루오로-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00064
실시예 2-15의 화합물은 실시예 1에 설명된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
실시예 2
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00065
Figure 112003022040960-pct00066
실시예 3
5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00067
실시예 4
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미 노)-N-이소프로필-4-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00068
실시예 5
5-플루오로-N 2-[5-(이소프로필술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00069
실시예 6
N-[5-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아 미노)-2-메틸페닐]메탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00070
실시예 7
5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[4-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00071
실시예 8
N 4-(3-에틸-1H-인다졸-6-일)-5-플루오로-N 2 -메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페 닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00072
실시예 9
4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00073
실시예 10
N 4-에틸-5-플루오로-N 2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸 -6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00074
실시예 11
[4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00075
실시예 12
5-플루오로-N 2-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N 4-메틸-N 2 -(3-메틸-1H-인 다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00076
실시예 13
3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112003022040960-pct00077
실시예 14
4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미 노)-3-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00078
실시예 15 및 16은 W=N인 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 합성을 위한 일반적인 공정을 인용하였다.
실시예 15
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112003022040960-pct00079
마그네틱 막대를 함유하는 플라스크에 0.03g(0.20mmol)의 3-메틸-1H-인다졸-6-아민, 0.060g(0.20mmol)의 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 2mL의 이소프로판올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 약 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키면, 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x4mL), 아세토니트릴(4mL) 및 에틸 에테르(4mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 고형물로서의 N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 고형물을 0.5% 트리플루오로아세트산 완충액을 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 C-18 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적당한 분획물을 농축시켜 백색 고형물로서의 0.015g(10%)의 N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00080
실시예 16
N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드
Figure 112003022040960-pct00081
마그네틱 막대를 함유하는 플라스크에 0.027g(0.17mmol)의 N,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민, 0.058g(0.19mmol)의 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 2mL의 이소프로판올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 약 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키면, 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x4mL), 아세토니트릴(4mL) 및 에틸 에테르(4mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 연분홍 고형물로서의 0,03g(42%)의 N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드를 수득하였다. NMR 스펙트럼의 일부 피크는 실온하에서 브로드하였다. 90℃로 가열시키면 해상력이 좋은 피크가 유도되었다.
Figure 112003022040960-pct00082
대부분의 경우에, 염화수소 염을 충분한 순도로 수득하였다. 그렇지 않을 경우, 1g의 실리카 겔상에 고형물을 로딩하므로써 역상 고압 액체 크로마토그래프(RPHPLC) 또는 정상상 크로마토그래피에 의해 염화수소 아민염을 정제하였다. 그 후, 실리카 겔 혼합물을 실리카 겔의 칼럼의 상단부에 로딩시키고, 클로로포름/에틸 아세테이트 내지 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용리시켰다. 상기 언급된 바와 같이, NMR 스펙트럼에서 일부 피크는 실온하에서 브로드하였다. 90℃로 가열시키면, 해상력이 좋은 피크가 유도되었다.
실시예 17 내지 20의 화합물을 실시예 15 및 16에 설명된 일반 공정에 따라 제조하였다.
실시예 17
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)- 1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드
Figure 112003022040960-pct00083
Figure 112003022040960-pct00084
실시예 18
N-[2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]메탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00085
실시예 19
N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4 -[3-(메틸술포닐)페닐]-1,3,5-트리아 진-2,4-디아민
Figure 112003022040960-pct00086
주의: 실온하에서 SO2CH3 기는 3.05에서 브로드 싱글렛으로 공진되며, 90℃에서는 SO2CH3 기는 H2O 피크하에서 공진된다. MS(ES+, m/z) = 410(M+1).
실시예 20
N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112003022040960-pct00087
실시예 21은 W=C-H인 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 공정을 인용한다.
실시예 21
3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰 아미드 히드로클로라이드
Figure 112003022040960-pct00088
이소프로판올(6ml)중의 중간물질 실시예 9의 생성물(200mg, 0.535mmol) 및 3-아미노벤젠술폰아미드(92.1mg, 0.535mmol)의 용액에 진한 HCl 4방울을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(6ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척하였다. 회색이 도는 백색 고형물(214mg)의 3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드를 분리하였다.
Figure 112003022040960-pct00089
다르게 언급되지 않는 한, 실시예 22-37 및 41-68의 화합물을 실시예 21에 설명된 일반적인 공정에 따라 제조하였다. 대부분의 경우에, 이러한 실시예의 염화수소 염은 상기 실험에 설명된 바와 같은 용이하게 수득되었다. 특정 경우에, 유기 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 및 수성 염기(예를 들어, 중탄산나트륨 수용액)으로 분할시킴으로써 유리 염기로서의 최종 화합물을 분리하는 것이 더욱 용이하다. 이러한 실시예의 합성법은 기 X4에 따라 상기 설명된 반응식 1 또는 반응식 2를 이용하며, 이들의 특성은 알킬화제로서 규정되며, 이의 용도는 반응식 2에 설명되어 있다. 이러한 실시예를 특징화하는 NMR 데이타는 염기 형태 또는 유리 염기 형태를 설명한다.
실시예 22
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00090
실시예 23
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘아민
Figure 112003022040960-pct00091
실시예 24
N-이소프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00092
실시예 25
N-시클로프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00093
실시예 26
N4-에틸-N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4 -(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4- 피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00094
실시예 27
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00095
Figure 112003022040960-pct00096
실시예 28
N2-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)- 2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00097
실시예 29
N2-{4-[(이소프로필술포닐)메틸]페닐}-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00098
실시예 30
N2-[5-(이소부틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리 미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00099
실시예 31
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]아세트아미드
Figure 112003022040960-pct00100
실시예 32
N-[3-({4-[에틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐] 아세트아미드
Figure 112003022040960-pct00101
Figure 112003022040960-pct00102
실시예 33
N2-(2-메톡시-5-{[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]술포닐}페닐)-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00103
실시예 34
4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠 술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00104
실시예 35
N2-[5-(이소프로필술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00105
실시예 36
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-이소프로필-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6- 일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00106
실시예 37
N4-(1H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00107
실시예 38
N4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}- 2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00108
DMF(4ml)중의 N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민(실시예 23)(389mg, 0.92mmol)의 용액에 Cs2CO3(600mg, 1.84mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(64㎕, 1.02mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온하에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 정제 TLC에 의해 조생성물을 정제하여 260mg의 N4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00109
실시예 39
N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}- 2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00110
DMF(4ml)중의 N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민(실시예 23)(389mg, 0.92mmol)의 용액에 Cs2CO3(600mg, 1.84mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(64㎕, 1.02mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온하에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 정제 TLC에 의해 조생성물을 정제하여 120mg의 N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00111
실시예 40
N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-메틸- 2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00112
본 실시예의 화합물을 실시예 39의 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112003022040960-pct00113
실시예 41
1-[4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-1-프로파논
Figure 112003022040960-pct00114
실시예 42
4-메톡시-N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00115
실시예 43
4-메톡시-N-메틸-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00116
실시예 44
[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{4-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐) 아미노]아세토니트릴
Figure 112003022040960-pct00117
실시예 45
[{2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시아닐리노]-4-피리미디닐}(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]아세토니트릴
Figure 112003022040960-pct00118
Figure 112003022040960-pct00119
실시예 46
[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{3-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐) 아미노]아세토니트릴
Figure 112003022040960-pct00120
실시예 47
4-메톡시-N-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00121
실시예 48
4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤즈아미 드
Figure 112003022040960-pct00122
실시예 49
3-메톡시-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00123
실시예 50
N4-에티닐-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4- 피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00124
Figure 112003022040960-pct00125
실시예 51
3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-프로피닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00126
실시예 52
4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰 아미드
Figure 112003022040960-pct00127
실시예 53
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[3-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00128
실시예 54
4-메톡시-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00129
실시예 55
N2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00130
Figure 112003022040960-pct00131
실시예 56
3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤즈아미 드
Figure 112003022040960-pct00132
실시예 57
N2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00133
실시예 58
N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질] 에탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00134
실시예 59
N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질]메탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00135
실시예 60
2-클로로-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤질]벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00136
Figure 112003022040960-pct00137
실시예 61
2-클로로-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00138
실시예 62
4-클로로-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00139
실시예 63
3-메틸-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00140
실시예 64
2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤 젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00141
실시예 65
4-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00142
Figure 112003022040960-pct00143
실시예 66
N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2 -[3-(메틸술피닐)페닐]-2,4-피리미딘 디아민
Figure 112003022040960-pct00144
실시예 67
N2-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00145
실시예 68
N2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N4-메틸-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4- 피리미딘디아민
Figure 112003022040960-pct00146
실시예 69
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00147
이소프로판올(6ml)중의 중간물질 실시예 13의 생성물(200mg, 0.695mmol) 및 5-아미노-2-메틸벤젠술폰아미드(129.4mg, 0.695mmol)의 용액에 4방울의 진한 HCl을 첨가하였따. 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(6ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척하였다. 회색이 도는 백색의 고형물로서의 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸) 아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드의 HCl 염을 분리하였다.
Figure 112003022040960-pct00148
실시예 70-72의 화합물은 실시예 69에 설명된 일반 공정에 따라 제조하였다.
실시예 70
3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)메틸벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00149
실시예 71
2-[4-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노) 페닐]에탄술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00150
실시예 72
N2-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}피리미딘-2,4-디아민
Figure 112003022040960-pct00151
실시예 73
3-({4-[[3-(히드록시메틸)-2-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2- 일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00152
CCl4(500mL)중의 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(3.00g, 15.69mmol)의 용액에 AIBN(0.51g, 3.14mmol) 및 NBS(3.06g, 17.26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열시키고, 밤새 실온하에서 교반시켰다. 용매의 약 반을 진공하에 제거하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시킨 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 숙신이미드가 일부 존재하는 3-(브로모메틸)-2-메틸-6-니트로-2H-인다졸을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00153
CH3CN(500ml) 및 물(200ml)중의 3-(브로모메틸)-2-메틸-6-니트로-2H-인다졸(4.20g~14.9mmol)을 NaOH로 처리하여 pH~11이 되게하였다. 용액을 실온하에서 2일 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 반복적으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-메 틸-6-니트로-2H-인다졸-3-일)메탄올(1.03g, 33% TY)를 수득하였다. MS(ES+, m/z) 208.
무수 조건 및 질소 대기하에서, CH2Cl2(50ml)중의 (2-메틸-6-니트로-2H-인다졸-3-일)메탄올(1.03g, 4.97mmol)을 트리에틸아민(0.58g, 5.47mmol) 및 DMAP(64mg, 0.50mmol)으로 처리한 후, 클로로트리페닐메탄(1.42g, 5.07mmol)을 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하였다. 진공하에 농축시킨 후, CH2Cl2로 용리시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2-메틸-6-니트로-3-[(트리틸옥시)메틸]-2H-인다졸(1.09g, 49% TY)를 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00154
질소 대기하의 0℃에서 무수 THF중의 2-메틸-6-니트로-3-[(트리틸옥시)메틸]-2H-인다졸(0.50g, 1.11mmol)의 용액에 LiAIH4(2.7ml, THF중의 1.0M, 2.7mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃하에서 ~3시간 동안 교반시킨 후, -78℃로 냉각시키고, 습식 THF로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH3CN으로 반복적으로 분쇄하였다. 혼합된 CH3CN을 진공하에 농축시켜, 미가공 2-메틸-3-[(트리틸옥시)메틸]-2H-인다졸-6-아민(0.593g, 108% YT)을 수득하였다. MS(ES+, m/z) 420(M+H).
2-메틸-3-[(트리틸옥시)메틸]-2H-인다졸-6-아민을 중간물질 실시예 12 및 13에 대해 상기 설명된 방식 및 실시예 69에 대해 상기 설명된 일반 공정에 따라 사용하였다. 정제 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조에 의해 분리하여, 황갈색 고형물로서의 3-({4-[[3-(히드록시메틸)-2-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00155
Figure 112003022040960-pct00156
실시예 74
3-({4-[(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00157
중간물질 실시예 21(200ml)을 5.0mL의 이소프로판올중의 100mg의 3-아미노벤젠술폰아미드와 3방울의 진한 HCl과 혼합시켰다. 반응물을 80℃로 가열시킨 후, TLC 처리하였다. 중간물질 실시예 21의 생성물의 소모를 기준으로 하여 반응이 완료되었다고 판단되면, 반응을 가온시키면서 고형의 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 완성된 반응 혼합물을 실리카 겔상으로 코팅시키고, 용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH를 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하여 223mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00158
실시예 75
3-({4-[(2-벤질-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00159
실시예 75의 생성물을 실시예 74에 설명된 공정과 유사한 공정으로 제조하고, 여기서 중간물질 실시예 21의 생성물의 합성을 위해 중간물질 실시예 17의 생성물 대신 중간물질 실시예 18의 생성물을 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00160
실시예 76
3-({4-[(2-에틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노) 벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00161
실시예 76을 실시예 69에 설명된 일반 공정에 따라 제조하고, 여기서 중간물질 실시예 11의 합성에서 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트를 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 대신 사용하였다.
Figure 112003022040960-pct00162
실시예 77
3-({4-[[2-(3-클로로벤질)-3-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00163
중간물질 실시예 9의 생성물(10g, 0.029mol)을 실온하에서 30분 동안 과량의 트리플루오로아세트산(20ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 철저하게 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 회색이 도는 백색의 고형물(7.3g, 100%)로서의 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00164
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민(2g, 7.31mmol)을 DMF(15ml)중에 용해시키고, Cs2CO3(2g, 14.6mmol) 및 3-클로로벤질 브로마이드(1.25ml, 9.5mmol)를 실온하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 철저하게 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 회색이 도는 백색 고형물로서의 2-(3-클로로벤질)-N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00165
이소프로판올(2ml)중의 2-(3-클로로벤질)-N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민(40mg, 0.1mmol) 및 3-아미노벤젠술폰아미드(17.3mg, 0.1mmol) 용액에 2방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 밤새 환류시 켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, EtOH로 세척하였다. 회색이 도는 백색 고형물로서의 3-({4-[[2-(3-클로로벤질)-3-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드의 HCl 염을 분리하였다.
Figure 112003022040960-pct00166
실시예 78
3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00167
중간물질 실시예 15의 생성물(0.017g, 0.06mmol) 및 3-아미노벤젠술폰아미드(0.01g, 0.06mmol)를 EtOH중에서 혼합시켰다. 디에틸에테르중의 HCl 1N 용액을 첨가하고(0.06mL, 0.06mmol), 용액을 가온시켜 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물(0.025g)으로서의 분석적으로 순수한 생성물을 수득하 였다.
Figure 112003022040960-pct00168
실시예 79
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112003022040960-pct00169
중간물질 실시예 15의 생성물(0.032g, 0.11mmol) 및 3-아미노-4-메틸벤젠술폰아미드(0.021g, 0.11mmol)를 EtOH중에서 혼합시켰다. 디에틸에테르중의 HCl 1N 용액을 첨가하고(0.06mL, 0.06mmol), 용액을 가온시켜 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물(0.033g)으로서의 분석적으로 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112003022040960-pct00170
생물학적 데이타
본 발명의 화합물은 중요하고, 무시할 수 없는 약물학적 반응을 유도하였다. 실시예 부분에 설명된 각각의 화합물은 하기 VEGFR2 HTRF 분석에 설명된 바와 같이 VEGFR2 수용체의 키나아제 도메인에 대한 높은 친화도(IC50 < 1μM)로 결합된다. VEGFR2의 키나아제 도메인에 결합하는 것 이외에, 본 발명의 예시된 화합물은 또한 VEGF 활성에 의한 성장을 자극하는 내피세포의 증식을 어느정도 현저하게 억제한다. 세포 증식 억제에 대한 데이타는 하기 표 1에 제공되어 있다.
VEGFR2 HTRF 분석
분석은 96-웰 블랙 플레이트에서 수행하였다. 10nM hVEGFR2를 사용하여 75μM ATP, 5mM MgCl2, 0.3mM DTT, 0.1mg/ml BSA 및 0.1M HEPES(pH 7.5)의 존재하에 0.36μM 펩티드(바이오틴-Ahx-EEEEYFELVAKKKK)를 인산화시켰다. 10㎕ 0.5M ETDA를 음성 대조군으로서 반응물에 첨가하였다. 5% DMSO 억제제의 존재 또는 부재하의 50㎕의 키나아제 반응을 실온하에서 45분 동안 수행한 후, 40㎕의 125mM EDTA에 의해 반응을 중지시켰다. 0.1mg/ml BSA, 0.1M HEPES(pH7.5)의 존재하에 2.4㎍/ml 스트렙타비딘-APC 및 0.15㎍/ml Eu-α-pY를 140㎕의 최종 용적에 첨가하였다. 플레이트를 실온(22℃)하에서 10분 동안 인큐베이팅시키고, 340nm에서 여기시키고, 665nm에서 방사를 리딩하므로써 시간 분해 형광 모드가 구비된 빅토르상에서 리딩하였다.
시약 공급원:
신펩(Synpep: Dublin, CA)으로부터의 펩티드
시그마로부터의 ATP, MgCl2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO
몰레큘러 프로브스(Molecular Probes: Eugene, Oregon)으로부터의 스트렙타비딘-APC
EGεtG 왈락(EGεtG Wallac: Gaithersburg, MD)로부터의 Eu-α-pY
약어:
ATP 안데노신 트리포스페이트
스트렙타비딘-APC 스트렙타비딘, 알로피코시아닌, 가교된 콘쥬게이트
DMSO 디메틸 술폭시드
DTT 디티오트레이톨
BSA 소 혈청 알부민
HTRF 동종 시간 분해 형광법
EDTA 에틸렌디니티롤 테트라아세트산
HEPES N-2-히드록시에틸 피페라진 N-에탄 술폰산
Eu-α-pY 유러퓸 라벨링된 항-포스포티로신 항체
사람 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC) 증식 검정(BrdU 혼입)
재료
HUVEC 세포 및 EGM-MV(내피세포 성장 배지-미세혈관)을 클로네틱스(Clonetics: San Diego, CA)로부터 구입하였다. VEGF 및 bFGF를 RεtD 시스템(Minneapolis, MN)로부터 구입하였다. 항-BrdU 항체를 케미콘 인터내셔널(Chemicon International: Temecula, CA)로부터 수득하였다.
방법
HUVECs를 EGM-MV 배지중에 일정하게 유지시키고, 7회 계대배양내에 사용하였다. HUVEC를 타입 I 콜라겐 코팅된 플레이트(Becton Dickinson)의 5% FBS(Hyclone)을 함유하는 M199 배지에서 2500 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이팅시켰다. 배지를 흡출에 의해 제거하고, 시험 화합물을 혈청 비함유 M199 배지중에 0.1ml/웰 용적으로 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물 농도 범위는 15nM 내지 30 마이크로몰이다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. BSA 및 VEGF(또는 bFGF)를 함유하는 혈청 비함유 M199 배지 0.1ml를 첨가하여 0.1% BSA 및 10ng/ml VEGF(0.3ng/ml bFGF)의 최종 농도를 제공하였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃하에서 인큐베이팅시켰다. 처음 48시간 후, BrdU를 각각의 웰에 첨가하여 10 마이크로몰 농도가 되게 하였다. 비색계 ELISA 검정을 제조업자(로셰 몰레큘러 사이언스: Roche Molecular Sciences) 지시에 따라 450nm에서의 흡광도 리딩에 의한 검출과 함께 수행하였다. 결과는 시험 화합물의 농도 대 흡광도로서 나타내어, BrdU 혼입의 억제에 대한 IC50 값을 획득하였다.
표 1 = HUVEC 증식의 억제(IC50, nM; 1-2000nM = ++++; 201-500nM = +++; 501-1000nM = ++; >1,000 = +)
실시예 번호 IC50 실시예 번호 IC50
1 +++ 41 ++
2 ++++ 42 +++
3 ++++ 43 +++
4 +++ 44 +++
5 +++ 45 ++
6 +++ 46 ++++
7 +++ 47 +++
8 +++ 48 ++++
9 +++ 49 ++++
10 + 50 +++
11 +++ 51 +++
12 ++++ 52 ++++
13 +++ 53 ++++
14 ++++ 54 ++++
15 ++ 55 ++++
16 +++ 56 ++++
17 ++ 57 +++
18 ++ 58 ++++
19 +++ 59 ++++

20 + 60 ++++
21 ++++ 61 +++
22 ++++ 62 ++++
23 ++++ 63 +++
24 ++++ 64 ++++
25 ++++ 65 ++++
26 +++ 66 ++++
27 ++++ 67 +++
28 ++++ 68 ++++
29 ++++ 69 ++++
30 ++ 70 ++++
31 ++++ 71 ++++
32 ++++ 72 ++++
33 + 73 ++++
34 +++ 74 ++++
35 ++++ 75 ++++
36 + 76 ++++
37 +++ 77 ++++
38 +++ 78 ++++
39 ++++ 79 +++
40 ++++
명세서 및 청구범위로 이루어진 본 출원은 임의의 후속 출원에 대해 선행되는 원리로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 설명된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 및 용도 청구항의 형태를 띨 수 있으며, 비제한적인 실례로서 하나 이상의 하기 청구범위를 포함할 수 있다.

Claims (81)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    Figure 112007092811642-pct00171
    상기 식에서,
    D는
    Figure 112007092811642-pct00172
    이며;
    X1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬이며;
    X2는 수소, C1-C4 알킬 또는 아랄킬이며;
    X3은 수소 또는 할로겐이며;
    X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬, 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이며;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    t는 0 또는 1이며;
    W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
    Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
    Q2는 A1 또는 A2이며;
    Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
    여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬이며;
    A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의된 기이고
    여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
    Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
    Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
    Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
    Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 또는 아랄킬이며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
    D가
    Figure 112007092811642-pct00173
    인 경우, X2는 C1-C4 알킬 또는 아랄킬이다.
  2. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    Figure 112007092811642-pct00178
    상기 식에서,
    X1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬이며;
    X2는 수소, C1-C4 알킬 또는 아랄킬이며;
    X3은 수소 또는 할로겐이며;
    X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬, 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이며;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    t는 0 또는 1이며;
    W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
    Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
    Q2는 A1 또는 A2이며;
    Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
    여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬이며;
    A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의된 기이고
    여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
    Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
    Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
    Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
    Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 또는 아랄킬이며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
  3. 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    Figure 112007092811642-pct00179
    상기 식에서,
    X1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬이며;
    X2는 수소, C1-C4 알킬 또는 아랄킬이며;
    X3은 수소 또는 할로겐이며;
    X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬, 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이며;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    t는 0 또는 1이며;
    W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
    Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
    Q2는 A1 또는 A2이며;
    Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
    여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬이며;
    A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의된 기이고
    여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
    Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
    Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
    Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
    Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴 또는 아랄킬이며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
  4. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    Figure 112007092811642-pct00180
    상기 식에서,
    X1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬이며;
    X2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C(O)R1 또는 아랄킬이며;
    X3은 수소 또는 할로겐이며;
    X4는 수소, C1-C4 알킬, 시아노알킬, 또는 -(CH2)pC≡C(CH2)tH이며;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    t는 0 또는 1이며;
    W는 N 또는 C-R(여기서, R은 수소, 할로겐 또는 시아노임)이며;
    Q1은 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이며;
    Q2는 A1 또는 A2이며;
    Q2가 A2인 경우에, Q3은 A1이며, Q2가 A1인 경우에는, Q3은 A2이고;
    여기서, A1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬이며;
    A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)에 의해 정의된 기이고
    여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나,
    Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나,
    Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이고;
    Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이며;
    Z2는 C1-C4 알킬, NR3R4, 아릴, 또는 아랄킬이며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
  5. 제 1 항에 있어서, D는
    Figure 112006094048285-pct00185
    이며; X1은 메틸이며; X2는 메틸이며; X3은 수소이고; X4는 메틸이며; W는 C-H이고; Q1은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며; Q2는 A1이고, Q3은 A2이며, 여기서, A1은 수소, 메틸 또는 염소이고, A2는 -(Z)m-(Z1)-(Z2)로 정의된 기(여기서, Z는 CH2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이거나, Z는 NR2이고, m은 0 또는 1이거나, Z는 CH2NR2이고, m은 0 또는 1이며; Z1은 S(O)2, S(O) 또는 C(O)이고; Z2는 C1-C4 알킬 또는 NR3R4이며, 여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;
    5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-N-이소프로필벤젠설폰아미드;
    5-플루오로-N 2-[5-(이소프로필설포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N-[5-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드;
    5-플루오로-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-[4-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-(3-에틸-1H-인다졸-6-일)-5-플루오로-N 4-메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N4-에틸-5-플루오로-N2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    [4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    5-플루오로-N 2-{3-[(이소프로필설포닐)메틸]페닐}-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    3-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-4-메톡시벤자미드;
    4-({5-플루오로-4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)-3-메톡시벤젠설폰아미드;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트;
    N2-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    N-[2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]메탄설폰아미드;
    N 2-메틸-N 2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4-[3-(메틸술포닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)페닐]아세타미드;
    3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    N-이소프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N-시클로프로필-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 4-에틸-N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]메탄설폰아미드;
    N 2-{3-[(이소프로필설포닐)메틸]페닐}-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 2-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]페닐}-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 2-[5-(이소부틸설포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]아세타미드;
    N-[3-({4-[에틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]아세타미드;
    N 2-(2-메톡시-5-{[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]설포닐}페닐)-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 2-[5-(이소프로필설포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-이소프로필-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-(1H-인다졸-6-일)-N 4-메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-N 4-메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N 4-메틸-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    N 4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    1-[4-메톡시-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]-1-프로파논;
    4-메톡시-N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]벤젠설폰아미드;
    4-메톡시-N-메틸-3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    [(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{4-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐)아미노]아세토니트릴;
    [{2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시아닐리노]-4-피리미디닐}(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]아세토니트릴;
    [(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-{3-[(메틸술포닐)메틸]아닐리노}-4-피리미디닐)아미노]아세토니트릴;
    4-메톡시-N-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤자미드;
    3-메톡시-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 4-에티닐-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    3-({4-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)(2-프로피닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤젠설폰아미드;
    4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤젠설폰아미드;
    N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-[3-(메틸술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    4-메톡시-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 2-[5-(에틸술포닐)-2-메톡시페닐]-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤자미드;
    N 2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N-[4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질]에탄설폰아미드;
    N-[3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤질] 메탄설폰아미드;
    2-클로로-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    2-클로로-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    4-클로로-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-메틸-4-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노) 벤젠설폰아미드;
    2-메틸-5-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    4-메틸-3-({4-[메틸(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-피리미디닐}아미노)벤젠설폰아미드;
    N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N 2-[3-(메틸설피닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N 2-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N 2-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐]-N 4-메틸-N 4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    2-[4-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]에탄설폰아미드;
    N 4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N 4-메틸-N 2-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
    3-({4-[[3-(하이드록시메틸)-2-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(2-벤질-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(2-에틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-({4-[[2-(3-클로로벤질)-3-메틸-2H-인다졸-6-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)벤젠설폰아미드; 및
    5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드.
  7. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하며, 망막증, 허혈증, 아테롬성동맥경화증, 만성 염증질환 및 암으로 이루어진 군에서 선택되는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물:
    Figure 112007092811642-pct00186
    .
  10. 치료학적 유효량의 제 9 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하며, 망막증, 허혈증, 아테롬성동맥경화증, 만성 염증질환 및 암으로 이루어진 군에서 선택되는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
KR1020037008349A 2000-12-21 2001-12-19 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민 KR100847169B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25752600P 2000-12-21 2000-12-21
US60/257,526 2000-12-21
US26240301P 2001-01-16 2001-01-16
US60/262,403 2001-01-16
PCT/US2001/049367 WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrimidineamines as angiogenesis modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040011448A KR20040011448A (ko) 2004-02-05
KR100847169B1 true KR100847169B1 (ko) 2008-07-17

Family

ID=26946028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037008349A KR100847169B1 (ko) 2000-12-21 2001-12-19 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7105530B2 (ko)
EP (2) EP1343782B1 (ko)
JP (1) JP4253188B2 (ko)
KR (1) KR100847169B1 (ko)
CN (1) CN1307173C (ko)
AT (1) ATE430742T1 (ko)
AU (1) AU2002246723B2 (ko)
BE (1) BE2010C030I2 (ko)
BR (1) BR0116452A (ko)
CA (1) CA2432000C (ko)
CY (2) CY1109160T1 (ko)
CZ (1) CZ304059B6 (ko)
DE (2) DE60138645D1 (ko)
DK (2) DK2311825T3 (ko)
ES (2) ES2324981T3 (ko)
FR (1) FR10C0037I2 (ko)
HK (2) HK1059926A1 (ko)
HU (2) HU230574B1 (ko)
IL (2) IL156306A0 (ko)
LU (1) LU91710I2 (ko)
MX (1) MXPA03005696A (ko)
NO (3) NO325987B1 (ko)
NZ (1) NZ526542A (ko)
PL (1) PL214667B1 (ko)
PT (2) PT2311825E (ko)
SI (2) SI2311825T1 (ko)
WO (1) WO2002059110A1 (ko)
ZA (1) ZA200304482B (ko)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
PL214667B1 (pl) * 2000-12-21 2013-08-30 Glaxo Group Ltd Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DK1442024T3 (da) * 2001-11-01 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminobenzamidderivater som glycogensystasekinase 3 beta-inhibitorer
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003074515A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
WO2003106416A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
CA2492907A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
NZ537725A (en) * 2002-07-19 2006-08-31 Memory Pharm Corp 6-Amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
IL166241A0 (en) * 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
US7189712B2 (en) * 2002-10-10 2007-03-13 Smithkline Beecham Corporation 1,3-Oxazole compounds for the treatment of cancer
KR20050075430A (ko) 2002-11-19 2005-07-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AP2385A (en) 2002-12-20 2012-03-23 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
JP4634367B2 (ja) 2003-02-20 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
MEP31408A (en) 2003-07-18 2010-10-10 Abgenix Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
ZA200603719B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
CA2566477A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006020564A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidin derivatives for the treatment of multiple myeloma
WO2006044457A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
EP2329821B1 (en) * 2005-11-29 2012-08-22 GlaxoSmithKline LLC Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema
PL1954281T3 (pl) 2005-11-29 2011-07-29 Novartis Ag Sposób leczenia raka
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007143483A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Smithkline Beecham Corporation Combination of pazopanib and lapatinib for treating cancer
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
DE602007012363D1 (de) 2006-10-19 2011-03-17 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak-kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
MX2009011199A (es) * 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
ES2650224T3 (es) 2007-08-21 2018-01-17 Amgen, Inc. Proteínas de unión al antígeno C-FMS humano
EP2058307A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
SG2014015085A (en) 2008-04-16 2014-06-27 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010036796A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyridineamine derivatives
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
US20120232102A1 (en) 2009-09-30 2012-09-13 Chun-Fang Xu Methods Of Administration And Treatment
JP2013508396A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 グラクソ ウェルカム マニュファクチュアリング ピーティーイー リミテッド 組成物および方法
WO2011058179A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Ratiopharm Gmbh 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide
WO2011069053A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl
TW201201808A (en) * 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2575460A4 (en) * 2010-05-26 2013-10-16 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2608790A4 (en) 2010-08-26 2014-04-02 Glaxosmithkline Llc PHARMACEUTICAL COMBINATION OF A VEGFR-INHIBITOR AND A MEK-INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2012036919A2 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Combination of braf and vegf inhibitors
CA2810900A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
TW201300360A (zh) 2010-11-01 2013-01-01 Portola Pharm Inc 做為ｊａｋ激酶調節劑之菸鹼醯胺
WO2012061415A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US8815882B2 (en) 2010-11-10 2014-08-26 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
CA2819118A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Hetero Research Foundation A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN102093339B (zh) * 2010-12-09 2013-06-12 天津药物研究院 一类嘧啶衍生物的制备及用途
CN102060848B (zh) * 2010-12-09 2013-09-18 天津药物研究院 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途
CN102093340B (zh) * 2010-12-09 2013-07-17 天津药物研究院 2-甲基吲唑衍生物的制备及用途
WO2012082337A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combination
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
US20130303560A1 (en) 2011-02-01 2013-11-14 Sunnybrook Research Institute Combination
ES2543569T3 (es) 2011-03-23 2015-08-20 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
CN103476759B (zh) * 2011-04-19 2016-03-16 拜耳知识产权有限责任公司 取代的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013037894A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
CA2852912A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Limited Pazopanib formulation
SG10201601352UA (en) 2011-11-23 2016-03-30 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CN103159742B (zh) * 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN103373989B (zh) * 2012-04-28 2016-04-13 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
CN104854091B (zh) 2012-10-18 2018-04-03 拜耳药业股份公司 含砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
CN105283453B (zh) 2012-10-18 2018-06-22 拜耳药业股份公司 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
US9650340B2 (en) 2012-11-15 2017-05-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
WO2014097152A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
US9802923B2 (en) * 2012-12-17 2017-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
BR112015016559A2 (pt) 2013-01-09 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd combinação
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103214467B (zh) * 2013-04-26 2015-09-30 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 5-[[4-[(2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
WO2015001021A1 (en) 2013-07-04 2015-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
ES2813877T3 (es) 2013-08-28 2021-03-25 Crown Bioscience Inc Taicang Distintivos de expresión génica predictivos de la respuesta de un sujeto a un inhibidor multicinasa y métodos de uso de los mismos
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
WO2015068175A2 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3116877A1 (en) 2014-03-11 2017-01-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2944251C (en) 2014-04-01 2022-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
EA032541B1 (ru) 2014-04-11 2019-06-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Макроциклические соединения
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CN107106551A (zh) 2014-08-08 2017-08-29 弗赛特影像4股份有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
EP3207038B1 (en) 2014-10-16 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
CN107530430A (zh) 2015-01-13 2018-01-02 国立大学法人京都大学 用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化症的药剂
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105237523B (zh) * 2015-10-08 2018-06-01 深圳市博圣康生物科技有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法、用途
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
JP2019521111A (ja) 2016-06-08 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ａｔｆ４経路阻害剤としての化学化合物
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
CA3045752A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
US11426406B2 (en) 2017-02-09 2022-08-30 Georgetown University Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018195084A1 (en) 2017-04-17 2018-10-25 Yale University Compounds, compositions and methods of treating or preventing acute lung injury
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
US20200140383A1 (en) 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
BR112020000122A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107619407B (zh) * 2017-08-10 2019-05-24 山东大学 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
EA202091894A1 (ru) 2018-02-13 2020-12-28 Байер Акциенгезельшафт Применение 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-n-{4-[(s-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина для лечения диффузной в-крупноклеточной лимфомы
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019053500A1 (en) 2018-04-17 2019-03-21 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLID DOSAGE FORM CONTAINING PAZOPANIB AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019265822A1 (en) 2018-05-10 2020-11-19 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
TWI764186B (zh) 2018-06-15 2022-05-11 漢達生技醫藥股份有限公司 激酶抑制劑之鹽類及其組合物
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof
JP2021529814A (ja) 2018-07-09 2021-11-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7406556B2 (ja) 2018-11-30 2023-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｈｉｖ療法に有用な化合物
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN110746402B (zh) * 2019-09-21 2021-01-15 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
CA3179187A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
WO2022040446A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Nanocopoeia, Llc Amorphous pazopanib particles and pharmaceutical compositions thereof
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2000073264A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002341B1 (en) 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JP2840448B2 (ja) 1991-11-25 1998-12-24 フアイザー・インコーポレイテツド インドール誘導体
WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
DE19610799C1 (de) 1996-03-19 1997-09-04 Siemens Ag Zündeinrichtung zum Auslösen eines Rückhaltemittels in einem Kraftfahrzeug
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
HU230522B1 (hu) 1998-03-27 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V HIV-gátló pirimidinszármazékok
AU4077499A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Glaxo Group Limited Infrared thermography
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6022307A (en) * 1998-07-14 2000-02-08 American Cyanamid Company Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
JP2002523498A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
JP2002523459A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害剤
ATE310018T1 (de) * 1998-09-08 2005-12-15 Agouron Pharma Modifikationen des vegf-rezeptor-2 proteins und verfahren zu seiner verwendung
ATE294796T1 (de) 1998-10-08 2005-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
HU230000B1 (en) 1999-02-10 2015-04-28 Astrazeneca Ab Intermediates for the preparation of angiogenesis inhibitory quinazoline derivatives
AU2828100A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Diagnostics and remedies for leukemia
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE60039059D1 (de) * 1999-10-07 2008-07-10 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
KR20020058043A (ko) 1999-11-29 2002-07-12 추후제출 아릴아민 유도체 및 안티-텔로머라제로서 이의 용도
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
KR20020087453A (ko) 2000-03-31 2002-11-22 임클론 시스템즈 인코포레이티드 혈관 내피 성장 인자 수용체 길항제를 사용한, 포유동물의비충실성 종양의 치료 방법
EP1317452B1 (en) * 2000-09-15 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
PL214667B1 (pl) * 2000-12-21 2013-08-30 Glaxo Group Ltd Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2000073264A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LU91710I2 (fr) 2010-09-21
HK1059926A1 (en) 2004-07-23
NO2010020I1 (no) 2010-11-22
SI2311825T1 (sl) 2016-02-29
FR10C0037I1 (fr) 2010-10-15
US20120277258A1 (en) 2012-11-01
JP2004517925A (ja) 2004-06-17
US20070270427A1 (en) 2007-11-22
ES2556946T3 (es) 2016-01-21
HUP0400691A2 (hu) 2004-07-28
FR10C0037I2 (fr) 2011-04-29
AU2002246723B2 (en) 2005-07-14
LU91710I9 (ko) 2019-01-03
US7105530B2 (en) 2006-09-12
HUS1700003I1 (hu) 2020-09-28
EP1343782A1 (en) 2003-09-17
CY2010014I2 (el) 2012-01-25
US8114885B2 (en) 2012-02-14
PL214667B1 (pl) 2013-08-30
US7262203B2 (en) 2007-08-28
DK2311825T3 (en) 2016-01-18
CY2010014I1 (el) 2012-01-25
KR20040011448A (ko) 2004-02-05
JP4253188B2 (ja) 2009-04-08
PT2311825E (pt) 2016-01-22
BE2010C030I2 (ko) 2021-06-17
CA2432000C (en) 2011-03-15
DE60138645D1 (de) 2009-06-18
EP2311825A1 (en) 2011-04-20
PT1343782E (pt) 2009-06-29
CZ20031748A3 (en) 2004-04-14
IL156306A0 (en) 2004-01-04
CN1549813A (zh) 2004-11-24
NO325987B1 (no) 2008-08-25
US20070292513A1 (en) 2007-12-20
DK1343782T3 (da) 2009-08-24
NZ526542A (en) 2005-01-28
US7858626B2 (en) 2010-12-28
PL363243A1 (en) 2004-11-15
EP1343782B1 (en) 2009-05-06
HUP0400691A3 (en) 2010-03-29
MXPA03005696A (es) 2003-10-06
ES2324981T3 (es) 2009-08-21
ATE430742T1 (de) 2009-05-15
NO20032831L (no) 2003-08-15
DE122010000038I1 (de) 2011-01-27
CZ304059B6 (cs) 2013-09-11
EP2311825B1 (en) 2015-10-07
HK1149930A1 (en) 2011-10-21
CA2432000A1 (en) 2002-08-01
HU230574B1 (hu) 2023-11-28
CN1307173C (zh) 2007-03-28
WO2002059110A1 (en) 2002-08-01
US20040242578A1 (en) 2004-12-02
NO20032831D0 (no) 2003-06-20
IL156306A (en) 2010-12-30
NO2022001I1 (no) 2022-01-06
SI1343782T1 (sl) 2009-10-31
ZA200304482B (en) 2005-11-30
US20100105712A1 (en) 2010-04-29
CY1109160T1 (el) 2012-01-25
NO2010020I2 (ko) 2012-02-13
US20070015756A1 (en) 2007-01-18
BR0116452A (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100847169B1 (ko) 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민
AU2003276125B2 (en) Chemical process
ES2290479T3 (es) Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogenesis.
AU2002246723A1 (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
JP2005522438A (ja) ピリミジン化合物
JP2007532658A (ja) がんの治療方法
HUT77734A (hu) Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2021209039A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130628

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140627

Year of fee payment: 7

J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160616

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170704

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190627

Year of fee payment: 12