ES2556946T3 - Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis - Google Patents

Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis Download PDF

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ES2556946T3 ES09159138.8T ES09159138T ES2556946T3 ES 2556946 T3 ES2556946 T3 ES 2556946T3 ES 09159138 T ES09159138 T ES 09159138T ES 2556946 T3 ES2556946 T3 ES 2556946T3
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Mui Cheung
Ronda Davis
Philip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Robert Anthony Mook Jr
Jeffery Alan Stafford
James Martin Veal
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal o un solvato del mismo: en el que: D es**Fórmula** o**Fórmula** X1 es hidrógeno, alquilo C1-C4; X2 es hidrógeno, alquilo C1-C4; X3 es hidrógeno o halógeno; X4 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC≡C(CH2)tH; p es 1, 2 o 3; t es 0 o 1; W es CH; Q1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; Q2 es A1 o A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en el que Q2 es A2 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4 y en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-C4; o Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-C4.

Description

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DESCRIPCION
Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de pirimidina, a composiciones y medicamentos que contienen a los mismos, as! como a procesos para la preparacion y uso de dichos compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogenesis inadecuada o patologica.
El proceso de la angiogenesis es el desarrollo de nuevos vasos sangulneos a parti r de la vasculatura preexistente. En el presente documento se describe que la angiogenesis implica: (i) la activacion de celulas endoteliales; (ii) el aumento de la permeabilidad vascular; (iii) la posterior disolucion de la membrana basal y la extravasacion de los componentes plasmaticos, dando lugar a la formacion de una matriz extracelular provisional de gel de fibrina; (iv) la proliferacion y movilizacion de celulas endoteliales; (v) la reorganizacion de celulas endoteliales modificadas para formar capilares funcionales (vi) formacion de bucles capilares; (vii) deposicion de membrana basal y reclutamiento de celulas perivasculares en los vasos recien formados. La angiogenesis normal esta activa durante el crecimiento tisular desde el desarrollo embrionario hasta la madurez y despues entra en un periodo de relativa quiescencia durante la edad adulta. La angiogenesis normal tambien se activa durante la curacion de heridas y en determinados estadlos del ciclo reproductivo femenino. La angiogenesis inadecuada o patologica se ha relacionado con varias patologlas, incluyendo diversas retinopatlas, enfermedad isquemica, ateroesclerosis, trastornos inflamatorios cronicos y el cancer. El papel de la angiogenesis en las patologlas se discute, por ejemplo, en Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, N.° 2 febrero de 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31.
En el cancer, se ha demostrado que el crecimiento de los tumores solidos es dependiente de la angiogenesis. La progresion de las leucemias as! como la acumulacion de fluido asociado a la ascitis maligna y las efusiones pleurales tambien implican a factores pro-angiogenicos. (Vease Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6). Por consiguiente, el uso de las rutas proangiogenicas como diana es una estrategia que se esta persiguiendo ampliamente para proporcionar nuevos agentes terapeuticos en estas areas de gran necesidad medica no satisfecha.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores, denominados receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) son claves para el proceso de la angiogenesis. Los papeles que desempenan el VEGF y los VEGFR en la vascularizacion de tumores solidos, la progresion de canceres hematopoyeticos y la modulation de la permeabilidad vascular han causado un gran interes en la comunidad cientlfica. El VEGF es un polipeptido que se ha relacionado con la angiogenesis inadecuada o patologica (Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol.5, N.° 90001, 1-2, Abril 2000). Los VEGFR son protelnas tirosina cinasa (PTK) que cataliza la fosforilacion de restos de tirosina especlficos en protelnas implicadas en la regulation del crecimiento, diferenciacion y supervivencia celular (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 y KDR) y VEGFR3 (Flt-4). Estos receptores estan implicados en la angiogenesis y participan en la transduction de senales (Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, N.° 90001,3-10, Abril 2000).
VEGFR2, que es un receptor transmembrana de PTK expresado principalmente en celulas endoteliales, es particularmente interesante. La activacion de VEGFR2 por VEGF es una etapa crltica en la ruta de transduccion de senales que inicia la angiogenesis tumoral. La expresion de VEGF puede ser constitutiva en celulas tumorales y puede tambien regularse positivamente en tejidos tanto tumorales como asociados del hospedador. El ligando VEGF activa a VEGFR2 uniendose a su sitio de union a VEGF extracelular. Esto da lugar a la dimerization de los VEGFR y a la autofosforilacion de los restos de tirosina en el dominio intracelular de cinasa de VEGFR2. El dominio de cinasa actua para transferir un fosfato desde el ATP a los restos de tirosina, proporcionando de este modo sitios de union para protelnas de serialization aguas abajo de VEGFR2, dando lugar en ultima instancia a la angiogenesis (Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1 ):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, N.° 90001,3-10, Abril 2000.)
Por consiguiente, el antagonismo del dominio de cinasa de VEGFR2 podrla bloquear la fosforilacion de restos de tirosina y servir para romper el inicio de la angiogenesis. Especlficamente, la inhibition en el sitio de union a ATP del dominio de cinasa de VEGFR2 podrla prevenir la union de ATP y evitar la fosforilacion de restos de tirosina. Dicha alteration de la ruta de transduccion de senales proangiogenicas asociada a VEGFR2 deberla inhibir por lo tanto la angiogenesis tumoral y por lo tanto proporcionar un tratamiento potente para el cancer u otros trastornos asociados a una angiogenesis inadecuada.
Los presentes inventores han descubierto nuevos compuestos derivados de pirimidina que son inhibidores de la actividad de cinasa de VEGFR2. Dichos derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento de trastornos, incluyendo
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el cancer, asociados a una angiogenesis inadecuada.
Breve sumario de la invencion
En un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula (I):
imagen1
o una sal o solvato del mismo: en la que:
D es
imagen2
Xi es hidrogeno, alquilo C1-C4,
X2 es hidrogeno, alquilo C1-C4,
X3 es hidrogeno o halogeno;
X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo, -(CH2)pC=C(CH2)tH, o p es 1, 2, o 3; t es 0 o 1;
W es C-R, en el que R es hidrogeno,
Q1 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, o haloalcoxi C1-C2;
Q2 es A1 o A2;
Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en la que
Q2 es A2 y Q3 es A1, en la que A1 es hidrogeno, halogeno, o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4 y en el que R2, R3, y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-C4. En una realizacion preferida, Q2 es A2 y Q3 es A1, en la que A1 es
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hidrogeno o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3; Z1 es S(O)2; y Z2 es alquilo C1-C4. Q2 es A1 y Q3 es A2, en el que A1 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, s(o) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados entre H o alquilo C1-C4. En una realization preferida, Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3; Z1 es S(O)2; y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En un segundo aspecto se divulga un compuesto de Formula (II):
imagen3
en la que:
X1 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4;
X2 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C(O)R1 o aralquilo;
X3 es hidrogeno o halogeno;
X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, -(CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH o cicloalquilo C3-C7; p es 1, 2, o 3; t es 0 o 1;
W es N o C-R, en el que R es hidrogeno, halogeno o ciano;
Q1 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2;
Q2 es A1 o A2;
Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en la que
A1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR1 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es oxlgeno y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1;
Z1 es S(O)2, S(O), o C(O); y
Z2 es alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
R1 es alquilo C1-C4;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(O)2R5 y -C(O)R5; R5 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7; y cuando Z es oxlgeno despues Z1 es S(O)2.
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en la que:
Xi es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4;
X2 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, o C(O)R1;
X3 es hidrogeno o halogeno;
X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, -(CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH o cicloalquilo C3-C7; p es 1, 2 o 3; t es 0 o 1;
W es N o C-R, en el que R es hidrogeno, halogeno o ciano;
Q1 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2;
Q2 es A1 o A2;
Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en la que
A1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es oxlgeno y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O), o C(O); y
Z2 es alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
R1 es alquilo C1-C4;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(O)2R5 y -C(O)R5; R5 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7; y cuando Z es oxlgeno despues Z1 es S(O)2.
En un cuarto aspecto se divulga un compuesto de Formula (IV):
o una sal o solvato del mismo: en la que:
X1 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4;
X2 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, o C(O)R1 o aralquilo;
X3 es hidrogeno o halogeno;
X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, -(CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH o cicloalquilo C3-C7; p es 1, 2 o 3; t es 0 o 1;
W es N o C-R, en el que R es hidrogeno, halogeno o ciano;
Q1 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2;
Q2 es A1 o A2;
Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en el que
A1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es oxlgeno y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O), o C(O); y
Z2 es alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
R1 es alquilo C1-C4;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(O)2R5 y -C(O)R5; R5 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7; y cuando Z es oxlgeno despues Z1 es S(O)2.
En un quinto aspecto de la presente invencion, se proporciona una composition farmaceutica que incluye una cantidad
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terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo y uno o mas vehlculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un sexto aspecto se divulga un metodo de tratar un trastorno en un mamlfero, estando dicho trastorno mediada por actividad VEGFR2 inapropiada, que incluye la administracion a dicho mamlfero de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo.
En un septimo aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal o un solvato, para su uso en terapia.
En un octavo aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de VEGFR2.
En un noveno aspecto se divulga un metodo para tratar un trastorno en un mamlfero, estando dicho trastorno mediado por la actividad inadecuada de VEGFR2, que incluye: administrar a dicho mamlfero cantidades terapeuticamente eficaces de (i) un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo y (ii) un agente para inhibir la funcion de receptor de factor de crecimiento.
En un decimo aspecto se divulga un metodo para tratar un trastorno en un mamlfero, estando dicho trastorno caracterizado por una angiogenesis inadecuada, que incluye: administrar a dicho mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo.
En un undecimo aspecto se divulga un metodo para tratar un cancer en un mamlfero que incluye administrar a dicho mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo.
En un duodecimo aspecto se divulga un metodo para tratar el cancer en un mamlfero que incluye administrar a dicho mamlfero cantidades terapeuticamente eficaces de (i) un compuesto de formula (I) o una sal o solvato y (ii) al menos una terapia anticancer adicional.
Descripcion detallada de la invencion
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se este buscando, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que en comparacion con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, de como resultado un mejor tratamiento, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario o una disminucion en la velocidad de progresion de una enfermedad o trastorno. La expresion tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Como se usa en el presente documento, el termino "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo", se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce atomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o perfluoroalquilo inferior, estando permitidos multiples grados de sustitucion. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitation, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y a lo sumo 4, atomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo C1-C4" utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo.
De manera similar, las expresiones "alquilo C1-C2" y "alquilo C1-C3" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y a lo sumo 2 y 3, atomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquilo C1-C2" y "alquilo C1-C3" utiles en la presente invencion incluyen, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez atomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halogeno y perfluoroalquilo inferior, estando permitidos multiples grados de sustitucion. Los ejemplos de "alquileno" como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "alquileno C1-C3" y "alquileno C1-C4" se refieren a un grupo
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alquileno, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y a lo sumo 3 o 4, atomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquileno C1-C3" utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitation, metileno, etileno y n-propileno.
Como se usa en el presente documento, los terminos "halogeno" o "halo" se refieren a fluor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br) o yodo (-I).
Como se usa en el presente documento, la expresion "haloalquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 4, atomos de carbono sustituido con al menos un, siendo el halogeno como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos "haloalquilo C1-C4" de cadena ramificada o lineal utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos independientemente con uno o mas halogenos, por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo.
De manera similar, las expresiones "haloalquilo C1-C2" y "haloalquilo C1-C3" se refieren a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 2 y 3, atomos de carbono respectivamente sustituidos con al menos un halogeno, siendo el halogeno como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos "haloalquilo C1-C2" y "haloalquilo C1-C3" de cadena ramificada o lineal utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo sustituidos independientemente con uno o mas halogenos, por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, el termino "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en el presente documento, la expresion "hidroxialquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 4, atomos de carbono sustituidos con al menos un hidroxi, siendo el hidroxi como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos "hidroxialquilo C1-C4" de cadena ramificada o lineal utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos independientemente con uno o mas grupos hidroxi.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un anillo de hidrocarburo clclico no aromatico que tiene de tres a siete atomos de carbono, que incluye opcionalmente un engarce alquileno C1-C4 a traves del que puede unirse. Los grupos "cicloalquilo C3-C7" ejemplares incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroclclico" o el termino "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromatico de tres a doce miembros que esta sin saturar o que tiene uno o mas grados de insaturacion que contiene uno o mas sustituciones heteroatomicas seleccionadas entre S, SO, SO2 O, o N, opcionalmente sustituidas con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halogeno o perfluoroalquilo inferior, estando permitidos multiples grados de sustitucion. Tal anillo puede condensarse opcionalmente a uno o mas de otros anillos "heteroclclico" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de "heteroclclicos" incluyen, pero sin limitacion, tetrahidrofurano, piran, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiofeno y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido condensado a uno o mas anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo, sistemas de anillo de antraceno, fenantreno o naptaleno. Los sustituyentes opcionales ejemplares incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituidos con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halogeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, estando permitidos multiples grados de sustitucion. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero sin limitacion, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, as! como derivados sustituidos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el termino "aralquilo”, se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento que incluye ambas versiones sin sustituir o sustituidos, unido a traves de un engarce alquileno inferior, en el que el alquileno inferior es como se define en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el termino "heteroaralquilo”, se incluye dentro del alcance del termino "aralquilo”. El termino heteroaralquilo se define como un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, unido a traves de un engarce alquileno inferior, alquileno inferior es como se define en el presente documento. Ejemplos de "aralquilo”, que incluyen "heteroaralquilo", incluyen, pero sin limitacion, bencilo, fenilpropilo, 2-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo y etil 2-imidazoililo.
Como se usa en el presente documento, el termino "arilamino”, se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento, unido a traves de un grupo amino -NR2-, en el que R2 es como se define en el presente documento.
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Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico de cinco a siete miembros monociclico o a sistema de anillo aromatico biciclico condensado que comprende dos de tales anillos aromaticos de cinco a siete miembros monociclicos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o mas heteroatomos de nitrogeno, azufre y/u oxigeno, en los que los N-oxidos y oxidos y dioxidos de azufre son sustituciones de heteroatomo permisibles y pueden opcionalmente sustituirse con hasta tres miembros seleccionados entre un grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halogeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, estando permitidos multiples grados de sustitucion. Los ejemplo de grupos "heteroarilo” usados en el presente documento incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol y versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi”, se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es alquilo como se ha definido anteriormente y la expresion "alcoxi C1-C2" se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es alquilo C1-C2 como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "haloalcoxi;" se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es haloalquilo como se ha definido anteriormente y la expresion "haloalcoxi C1-C2" se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es haloalquilo C1-C2 como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento el termino "aralcoxi”, se refiere al grupo RbRaO-, en el que Ra es alquileno y Rb es arilo, ambos como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en el que Ra es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilsulfenilo" se refiere al grupo RaS(O)-, en el que Ra es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilsulfonilo" se refiere al grupo RaSO2- en el que Ra es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "oxo" se refiere al grupo =O
Como se usa en el presente documento, el termino "mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en el presente documento, el termino "carboxi" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en el presente documento, el termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el termino "cianoalquilo" se refiere al grupo -RaCN en el que Ra es alquileno
C1-C3 como se ha definido anteriormente. Los grupos "cianoalquilo" ejemplares utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, cianometilo, cianoetilo y cianopropilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NH2.
Como se usa en el presente documento, el termino "carbamoilo" se refiere al grupo -C(O)NH2.
Como se usa en el presente documento, el termino "sulfanilo" se referira al el grupo -S-.
Como se usa en el presente documento, el termino "sulfenilo" se referira al grupo -S(O)-.
Como se usa en el presente documento, el termino "sulfonilo" se referira al grupo -S(O)2- o - SO2- o -S(O2).
Como se usa en el presente documento, el termino "acilo" se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "aroilo" se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es arilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo" se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es heteroarilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo RaOC(O)-, en el que Ra es
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alquilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "aciloxi" se refiere al grupo RaC(O)O- en el que Ra es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "aroiloxi" se refiere al grupo RaC(O)O-, en el que Ra es arilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(O)O-, en el que Ra es heteroarilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "opcionalmente" significa que el caso o casos descritos posteriormente pueden o no pueden ocurrir, e incluyen ambos casos, que ocurren y casos que no ocurren.
Como se usa en el presente documento, la expresion "derivado fisiologicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, un ester o una amida, que tras la administracion a un mamlfero es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invencion o un metabolito activo de la misma. Tales derivados estan claros para los expertos en la materia, sin experimentacion indebida, y con referencia a la ensenanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edicion, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia en la medida que ensena derivados funcionales fisiologicos.
Como se usa en el presente documento, el termino "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (en esta invencion, un compuesto de formula (I), (II), (III), o (IV) o una sal o un derivado fisiologicamente funcional del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el proposito de la invencion pueden no interferir con la actividad biologica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitacion, agua, metanol, etanol y acido acetico. Preferentemente el disolvente usado es un disolvente farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y acido acetico. Mas preferentemente el disolvente usado es agua.
Los compuestos de formulas (I), (II), (III) o (IV) pueden tener la capacidad para cristalizar en mas de una forma, una caracterlstica, que se conoce como polimorfismo, y se entiende que tales formas polimorficas ("polimorfos") estan dentro del alcance de las formulas (I), (II), (III) y (IV). El polimorfismo generalmente puede suceder como una respuesta a los cambios de temperatura o presion o ambos y tambien puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalizacion. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas caracterlsticas flsicas conocidas en la tecnica, tales como patrones de difraccion de rayos X, solubilidad y punto de fusion.
Como se usa en el presente documento, el termino "sustituido" se refiere a la sustitucion con el sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos multiples grados de sustitucion a menos que se indique lo contrario.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas atomos quirales, o pueden ser capaces de existir como dos enantiomeros. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion incluyen mezclas de enantiomeros as! como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente enriquecidas. Tambien se incluyen dentro del alcance de la invencion los isomeros individuales de los compuestos representados por la formula (I) anterior, as! como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invencion tambien cube los isomeros individuales de los compuestos representados por las formulas anteriores como mezclas con isomeros de los mismos en los que se invierten uno o mas centros quirales.
Tambien se observa que los compuestos de Formula (I), (II), (III) o (IV) pueden formar tautomeros. Se entiende que todos los tautomeros y mezclas de tautomeros de los compuestos de la presente invencion, mas especlficamente, los compuestos de formula (III) se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la presente invencion, que incluyen los compuestos de formula (III).
Debe apreciarse que las siguientes realizaciones se refiere a compuestos dentro del alcance de todos los de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV) como se ha definido anteriormente con excepcion de lo especlficamente limitado por la definicion de cada formula o especlficamente limitado de otra manera. Tambien se entiende que las realizaciones de la presente invencion descritas en el presente documento, que incluyen los usos y composiciones, son aplicables a todos los de formula (I), (II), (III) y (IV).
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En una realizacion D es:
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En otra realizacion, D es:
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En una realizacion mas, D es
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Se entiende que D se une al nitrogeno indicado de Formula (I) a traves del enlace de D que tiene una Valencia sin ocupar y se indica por " \". El accesorio apropiado se ilustra ademas en las Formulas (II), (III), o (IV) y en los ejemplos de trabajo citados a continuation.
En una realizacion, X-, es hidrogeno o alquilo C1-4. En una realizacion preferida, X., es metilo o etilo. En una realizacion mas preferida, X. es metilo.
En una realizacion, X2 es hidrogeno o alquilo C1-4. En una realizacion preferida, X2 es hidrogeno o metilo. En una realizacion mas preferida, X2 es hidrogeno. En otra realizacion preferida, X2 es metilo.
En una realizacion, X3 es halogeno. En una realizacion preferida, X3 es hidrogeno.
En una realizacion, X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH. En una realizacion preferida, X4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH, en la que p es 1 y t es 0. En una realizacion mas preferida, X4 es metilo.
En una realizacion, X. es metilo o etilo, X2 es hidrogeno o metilo, X3 es hidrogeno o halogeno, y X4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH, en la que p es 1 y t es 0. En una realizacion preferida, X1 es metilo, X2 es hidrogeno, X3 es hidrogeno y X4 es metilo. En otra realizacion preferida, X1 es metilo, X2 es metilo, X3 es
hidrogeno y X4 es metilo.
En una realizacion preferida, D es:
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y Xi es metilo, X2 es hidrogeno, X3 es hidrogeno y X4 es metilo. En otra realizacion preferida, D es
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y Xi es metilo, X2 es metilo, X3 es hidrogeno y X4 es metilo.
En una realizacion, W es N. En otra realizacion W es C-R en la que R es H, F o Cl. En una realizacion preferida, W es N, C-H, C-F o C-CN. En una realizacion mas preferida, W es C-F o C-H. En una realizacion mas preferida, W es C-H.
En otra realizacion, Qi es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2. En una realizacion preferida, Qi es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi.
En una realizacion, Q2 es A1 y Q3 es A2. En una realizacion alternativa, Q2 es A2 y Q3 es A1.
En una realizacion, Q2 es A2 y Q3 es A1, en el que A1 es hidrogeno, halogeno o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es s(o)2, S(o) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4 y en el que R2, R3 y R4 cada uno de se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C4. En una realizacion preferida, Q2 es A2 y Q3 es A1, en la que A1 es hidrogeno o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3; Z1 es S(O)2; y Z2 es alquilo C1-C4.
En una realizacion, Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido
por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 cada uno de se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C4. En una realizacion preferida, Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3; Z1 es S(O)2; y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, en el que R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es hidrogeno o alquilo C1-4; X2 es hidrogeno o alquilo C1-4; X3 es hidrogeno o halogeno; y X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo, o -(CH2)pC=C(CH2)tH; W es N; Q1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2; y Q2 es A2 y Q3 es A1, en la que A1 es hidrogeno, halogeno o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2 o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o nR3R4 y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es hidrogeno o alquilo C1-4; X2 es hidrogeno o alquilo C1-4; X3 es hidrogeno o halogeno; y X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH; W es C-R en la que R es H, F, Cl, o CN; Q1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2; y Q2 es A2 y Q3 es A1, en la que A1 es hidrogeno, halogeno o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2 o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o nR3R4 y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es hidrogeno o alquilo C1-4; X2 es hidrogeno o alquilo C1-4; X3 es hidrogeno o halogeno; y X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH; W es N; Q1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2; Q2 es A1 y Q3 es A2 en la que A1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3 o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es hidrogeno o alquilo C1-4; X2 es hidrogeno o alquilo C1-4; X3 es hidrogeno o halogeno; y X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH; W es C-R en el que R es H, F, Cl o CN; Q1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)mr(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(o) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno
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independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es metilo o etilo; X2 es hidrogeno o metilo; X3 es hidrogeno; y X4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH, en la que p es 1 y t es 0.; W es N, C-H, C-F, C-CN; Q1 es hidrogeno, cloro o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es metilo o etilo; X2 es hidrogeno o metilo; X3 es hidrogeno; y X4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH, en la que p es 1 y t es 0.; W es C-H o cF; Q1 es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es metilo; X2 es hidrogeno; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-H; Q1 es hidrogeno, metilo, cloro o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion preferida, D es:
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y X1 es metilo; X2 es hidrogeno; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-H; Q1 es hidrogeno, metilo, cloro o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es metilo; X2 es metilo; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-H; Q1 es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En otra realizacion preferida, D es
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y X1 es metilo; X2 es metilo; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-H; Q1 es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una realizacion, X1 es metilo; X2 es hidrogeno; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-F; Q1 es hidrogeno, cloro o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2, en la que A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o c(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en el que R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo
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C1-C4.
Se incluyen los siguientes ejemplos especlficos de los compuestos de la presente invencion:
3- ({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina; N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina; W-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; W4-etil-W2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida; W2-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W2-{4-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W2-[5-(isobutilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida; W-[3-({4-[etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida;
4- metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; W2-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-isopropil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; W4-(1H-indazol-6-il)-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina; W4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina; W4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina; W4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-W2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-2,4-pirimidindiamina;
1-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-1-propanona; 4-metoxi-W-metil-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pi rimidinil}amino)bencenosulfonamida; [(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{4-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; [{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]acetonitrilo; [(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{3-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; 4-metoxi-W-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; 3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; W4-etinil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina;
3- ({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
4- ({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; W4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina; 4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
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N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
3- ({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida;
N2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
W-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencil]etanosulfonamida;
W-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinly}amino)bencil]metanosulfonamida;
2-cloro-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
2- cloro-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
4- cloro-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
3- metil-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
2- metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
4- metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-W2-[3-(metilsulfinil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
N2-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina;
N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
3- ({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida;
2- [4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pi rimidin-2-il}amino)fenil]etanosulfonamida;
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}pi rimidina-2,4-diamina;
3- ({4-[(1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida;
3-({4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida;
o una sal o solvato de los mismos.
Normalmente, las sales de la presente invencion son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos de esta invencion. Las sales de los compuestos de la presente invencion pueden comprender sales de adicion de acido obtenidas a partir de un nitrogeno pueden comprender sales de adicion de acido obtenidas a partir de un nitrogeno en un sustituyente en el compuesto de formula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, monopotasio maleato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de esta invencion y estas forman un aspecto adicional de la invencion.
Mientras que sea posible, para uso en terapia, las cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de formula
(I), as! como sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, pueden administrarse como el producto qulmico en bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, que incluyen cantidades terapeuticamente eficaces de compuestos de la formula (I) y sales, solvatos y derivados fisiologicos funcionales de los mismos, y uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de la formula (I) y sales, solvatos y derivados fisiologicos de los mismos, son como se han descrito anteriormente. Uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invencion tambien se proporciona un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de la formula (I), o sales, solvatos y derivados fisiologicos funcionales de los mismos, con uno o
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mas vehlcuios, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Dicha dosis unitaria puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg de un compuesto de formula (I) dependiendo de la afeccion que se este tratando, de la ruta de administracion y de la edad, peso y estado del paciente. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, tal como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fraccion adecuada de la misma, de un principio activo. Ademas, dichas formulaciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, a traves de la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociacion el principio activo con el(los) vehlculo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas o comprimidos, polvos o granulos, soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, o como emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente farmacologico activo puede combinarse con un vehlculo oral no toxico inerte farmacologicamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un fino tamano adecuado y mezclando con un vehlculo triturado de manera similar, tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien puede haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las capsulas se producen preparando una mezcla de polvo, tal como se ha descrito anteriormente, y rellenando vainas de gelatina formadas. Pueden anadirse emolientes y lubricantes, tales como sllice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido antes de la operacion de llenado. Tambien puede anadirse un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse tambien aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, poletilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo, anadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo formando comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado de manera adecuada, con un diluyente o una base tal como se describe anteriormente y opcionalmente con un aglutinante, tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como parafina, un acelerador de la resorcion, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, tal como bentonita, caolln o fosfato dicalcico. La mezcla de polvo puede granularse humectando con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzandolos a traves de una malla. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo puede pasarse por la maquina de comprimidos y el resultado son comprimidos formados de manera imperfecta que se rompen en granulos. Los granulos pueden lubricarse para prevenir la adhesion a los colorantes formadores de comprimidos mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con un vehlculo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de formacion de granulos o comprimidos. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azucar o material polimerico y un recubrimiento abrillantado de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales, tales como una solucion, jarabes y elixires en forma de dosis unitaria de tal forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa aromatizada de manera adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehlculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos saporlferos, tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
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En los casos que sea adecuado, las formulaciones en dosis unitaria para administracion oral pueden microencapsularse. La formulacion tambien puede prepararse para prolongar o sostener la liberacion, tal como por ejemplo, recubriendo o incluyendo material en partlculas en pollmeros, ceras o similares.
Los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y derivados funcionales fisiologicos de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formularse a partir de diversos fosfollpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y derivados funcionales fisiologicos de los mismos tambien pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como potadores individuales en los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como transportadores de farmacos dirigibles. Dichos pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polhidroxietilaspartamida-fenol u oxido de polietileno-polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Ademas, los compuestos pueden acoplarse a una clase de pollmeros biodegradables utiles para lograr la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, poliepsilon-caprolactona, acido polihidroxi butlrico, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos o hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden presentarse como parches discretos previstos para tener un contacto Intimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe de manera general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema topica. Cuando se formulan en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada bien paraflnica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administraciones topicas al ojo incluyen colirios, en las que el principio activo se disuelve o suspende en un vehlculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica a la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que el vehlculo es un solido incluyen un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra del mismo modo que se administra el snuff (un tipo de tabaco picado para esnifar), es decir, mediante inhalacion rapida a traves del conducto nasal desde un envase donde se encuentra el polvo sujeto proximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehlculo es un llquido, para su administracion como pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion incluyen polvos de partlcula fina o nebulizaciones, que pueden generarse mediante varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores de dosis medida a presion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion acuosas o no acuosas esteriles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado), requiriendo unicamente la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particulares mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros gentes convencionales en la tecnica que tengan relacion con el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, aquellos adecuados para administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
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Una cantidad terapeuticamente adecuada de un compuesto de la presente invencion dependera de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afeccion concreta que requiera tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la ruta de administracion y en ultima instancia dependera del criterio del medico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) para el tratamiento del crecimiento neoplasico, por ejemplo, carcinoma de colon o de mama, se encontrara generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y mas normalmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por lo tanto, para un mamlfero adulto de 70 kg, la cantidad real por dla serla normalmente de 70 a 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una sola dosis por dla o mas normalmente en una serie (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) sub-dosis por dla, de tal forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, puede determinarse como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) en si. Se preve que puedan ser adecuadas dosis similares para el tratamiento de las otras afecciones citadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion y sus sales y solvatos, y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, pueden emplearse solos o en combination con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas. En particular, en la terapia anticancer, se preve la combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, hormonales o de anticuerpo as! como la combinacion con terapia quirurgica y radioterapia. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente divulgation comprenden por lo tanto la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiologicamente funcional de los mismos, y el uso de al menos otro metodo de tratamiento para el cancer. Preferentemente, las terapias combinadas de acuerdo con la presente divulgacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, o un derivado fisiologicamente funcional de los mismos, y al menos otro agente farmaceuticamente activo, preferentemente un agente antineoplasico. El compuesto (o los compuestos) de formula (I) y los otros agentes farmaceuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede suceder de manera simultanea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del compuesto (o los compuestos) de formula (I) y los otros agentes farmaceuticamente activos y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran para lograr el efecto terapeutico combinado deseado.
Los compuestos de formula (I) o las sales, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y al menos una terapia adicional para el tratamiento del cancer pueden emplearse en combinacion de manera concomitante o secuencial cualquier combinacion terapeuticamente adecuada con dichas otras terapias anti-cancer. EN una realization, la otra terapia anti-cancer es al menos una terapia quimioterapeutica adicional que incluye la administracion de al menos un agente antineoplasico. La administracion en combinacion de un compuesto de formula (I) o sales, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos con otros agentes anti-neoplasicos puede ser en combinacion de acuerdo con la divulgacion mediante administracion de manera concomitante en (1) una composition farmaceutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmaceuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinacion puede administrarse por separado de manera secuencial, en la que un agente antineoplasico se administra en primer lugar y el otro en segundo lugar, o viceversa. Dicha administracion secuencial puede ser proxima o distante en el tiempo.
Los agentes antineoplasicos pueden inducir efectos antineoplasicos en de un modo especlfico del ciclo celular, es decir, son especlficos de fase y actuan en una fase especlfica del ciclo celular, o se unen al ADN que actua de un modo no especlfico del ciclo celular, es decir, no son especlficos del ciclo celular y funcionan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplasicos utiles en combinacion con los compuestos y sales, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos de formula I incluyen los siguientes:
(1) agentes antineoplasicos especlficos del ciclo celular, incluyendo, pero sin limitation, diterpenoides, tales como paclitaxel y su analogo docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas, tales como etoposido y teniposido; fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos, tales como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladribina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina y camptotecinas, tales como 9-aminocamptotecina, irinotecan, CPT-11, y las diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2) agentes quimioterapeuticos citotoxicos, incluyendo, pero sin limitacion, agentes alquilantes, tales como melfalano, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina y darcarbazina; antibioticos antitumorales, tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina; y complejos de coordination de platino, tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y
(3) otros agentes quimioterapeuticos, incluyendo, pero sin limitacion, antiestrogenos, tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; proestrogenos, tales como acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrogenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas de LHRH y antagonistas, tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa, tales como finasteride; inhibidores de
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metaloproteinasas, tales como marimastat; antiprogestogenos, inhibidores de la funcion de receptor activador de plasminogeno de urocinasa; inhibidores de ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2), tales como celecoxib; otros agentes inhibidores angiogenicos, tales como inhibidores de VEGFR distintos a los descritos en el presente documento e inhibidores de TIE-2; inhibidores de la funcion de factores de crecimiento, tales como inhibidores de la funcion del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) distinto de aquellos descritos en la presente invencion y TIE-2; y otros inhibidores de tirosina cinasa, tales como inhibidores dependientes de ciclina, tales como inhibidores de CDK2 y CDK4.
Se cree que los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, tienen actividad anticancer como consecuencia de la inhibicion de la protelna cinasa VEGFR2 y su efecto en llneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento dependa de la actividad de protelna cinasa de VEGFR2.
La presente invencion tambien proporciona de ese modo compuestos de formula (I) y sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, para su uso en terapia medica y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por actividad VEGFR2 inapropiada.
La actividad inadecuada de VEGFR2 citada en el presente documento es cualquier actividad de VEGFR2 que se desvle de la actividad normal de VEGFR2 esperada en un sujeto mamlfero concreto. La actividad inadecuada de VEGFR2 puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal de la actividad, o una aberracion en la cronologla y/o control de la actividad de VEGFR2. Dicha actividad inadecuada puede entonces ser el resultado, por ejemplo, de la sobreexpresion o mutacion de la protelna cinasa o ligando dando lugar a una activacion inadecuada o no controlada del receptor. Ademas, tambien se entiende que una actividad no deseada de VEGFR2 puede residir en una fuente anormal, tal como una neoplasia. Es decir, el nivel de actividad de VEGFR2 no tiene por que ser anormal para que se le considere inadecuado, sino que la actividad proceda de una fuente anormal. Del mismo modo, la angiogenesis inadecuada citada en el presente documento es cualquier actividad angiogenica que se desvle de la actividad angiogenica normal esperada en un sujeto mamlfero concreto. La angiogenesis inadecuada puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal de la actividad, o una aberracion en la cronologla y/o control de la actividad angiogenica. Dicha actividad inadecuada puede entonces ser el resultado, por ejemplo, de la sobreexpresion o mutacion de una protelna cinasa o ligando dando lugar a una activacion inadecuada o no controlada de la angiogenesis. Ademas, tambien se entiende que una actividad angiogenica no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una neoplasia. Es decir, el nivel de actividad angiogenica no tiene por que ser anormal para que se le considere inadecuado, sino que la actividad proceda de una fuente anormal.
La presente divulgacion se refiere a metodos para regular, modular, o inhibir a VEGFR2 para la prevencion y/o tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de VEGFR2 no regulada. En particular, los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse en el tratamiento de determinadas formas de cancer. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinergicos con determinadas quimioterapias y radiacion para el cancer existentes, y/o usarse para restaurar la efectividad de determinadas quimioterapias y radiacion para el cancer existentes.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento de una o mas enfermedades que afecten a mamlferos que estan caracterizadas por la proliferacion celular en el area de los trastornos asociados a la neovascularizacion y/o la permeabilidad vascular, incluyendo trastornos proliferativos de vasos sangulneos, incluyendo artritis y restenosis; trastornos fibroticos, incluyendo cirrosis hepatica y ateroesclerosis; trastornos proliferativos de celulas mesangiales, incluyendo glomerulonefritis, nefropatla diabetica, nefroesclerosis maligna, slndromes microangiopaticos tromboticos, retinopatlas proliferativas, rechazo de trasplante de organos y glomerulopatlas; y trastornos metabolicos, incluyendo psoriasis, diabetes mellitus, cicatrizacion de heridas cronica, inflamacion y enfermedades neurodegenerativas.
Un aspecto adicional de la invencion (no reivindicado) proporciona un metodo para tratar a un mamlfero que padece un trastorno mediado por una actividad inadecuada de VEGFR2, incluyendo neoplasias susceptibles, lo que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion preferida, el trastorno es cancer.
Un aspecto adicional de la invencion (no reivindicado) proporciona un metodo para tratar a un mamlfero que padece cancer, lo que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una actividad inadecuada de VEGFR2. En una realizacion preferida, el trastorno es cancer.
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Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer y tumores malignos.
El mamlfero que requiere tratamiento con un compuesto de la presente invencion es normalmente un ser humano.
En otra realizacion, pueden administrarse cantidades terapeuticamente eficaces de los compuestos de formula (I) o sales, solvatos o derivados fisiologicamente derivados de los mismos y agentes que inhiben la funcion de receptor de factor de crecimiento en combinacion a un mamlfero para el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inadecuada de VEGFR2, por ejemplo en el tratamiento del cancer. Dichos receptores de factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, y/o TIE-2. Los receptores de agentes de factor de crecimiento que inhiben la funcion receptora de factores de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 y en Shawver et al DDT Vol 2, n.° 2 Febrero de 1997.
Los compuestos de formula (I) o sales, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y el agente para inhibir la funcion de receptor de factor de crecimiento pueden emplearse en combinacion de manera concomitante o secuencial en cualquier combinacion terapeuticamente adecuada. La combinacion puede emplearse en combinacion de acuerdo con la divulgacion mediante administracion de manera concomitante en (1) una composition farmaceutica unitaria que incluya ambos compuestos o (2) composiciones farmaceuticas separadas, incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinacion puede administrarse por separado de manera secuencial, en la que una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar, o vice versa. Dicha administracion secuencial puede ser proxima temporalmente o remota temporalmente.
En otro aspecto de la presente invencion (no reivindicado), se proporciona un metodo para tratar un trastorno en un mamlfero, estando dicho trastorno mediado por una angiogenesis inadecuada, que incluye: administrar a dicho mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal, solvato o derivado fisiologicamente funcional del mismo. En una realizacion, la actividad angiogenica inadecuada se debe a al menos una de actividad de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, o TIE-2 inadecuada. En otra realizacion, la angiogenesis inadecuada se debe a una actividad de VEGFR2 y de TIE-2 inadecuada. En una realizacion adicional, el metodo incluye ademas administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de inhibidor de TIE-2 junto con los compuestos de formula (I) o sales, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales de los mismos. Preferentemente, el trastorno es un cancer.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal, solvato o derivado fisiologicamente funcional del mismo en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno en un mamlfero, estando dicho trastorno caracterizado por una angiogenesis inadecuada. En una realizacion, la actividad angiogenica inadecuada se debe a al menos una de actividad de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2 inadecuada. En otra realizacion, la actividad angiogenica inadecuada se debe a una actividad de VEGFR2 y de TIE-2 inadecuada. En una realizacion adicional, el uso incluye ademas el uso de un inhibidor de TIE-2 para preparar dicho medicamento.
La combinacion de un compuesto de formula (I) o sales, solvatos, o derivados fisiologicamente funcionales con un inhibidor de TIE-2 puede emplearse en combinacion de acuerdo con la divulgacion mediante administracion de manera concomitante en (1) una composicion farmaceutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmaceuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinacion puede administrarse por separado de manera secuencial, en la que una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar, o vice versa. Dicha administracion secuencial puede ser proxima temporalmente o remota temporalmente.
Los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante diversos metodos, incluyendo qulmica convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuara teniendo el significado anteriormente descrito a menos que se indique lo contrario. A continuation se exponen metodos sinteticos generales ilustrativos y despues se preparan compuestos especlficos de la invencion en los ejemplos de trabajo.
Los compuestos de formula general (I), (II), (III), y (IV) pueden prepararse por metodos conocidos en la tecnica de slntesis organica como se muestra en parte por los siguientes esquemas de slntesis. Generalmente, los siguientes esquemas se ilustran usando compuestos de formula (II), pero se reconoce que tales esquemas son facilmente adaptables por los expertos para preparar compuestos de formula (I), que incluyen compuestos de formula (III) y (IV). Tambien se reconoce que en todos los esquemas descritos a continuacion, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la qulmica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con metodos convencionales de slntesis organicas (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente del compuesto de slntesis usando metodos que son facilmente evidentes para los expertos en la materia. La selection de procesos as! como las condiciones de reaction y el orden de su ejecucion deberan ser coherentes con la preparacion de compuestos de formula (I). Los expertos en la materia reconoceran si existe un estereocentro en compuestos de formula (I). Por consiguiente, la presente invencion incluye
ambos posibles estereoisomeros e incluye no solo compuestos racemicos sino tambien enantiomeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiomero individual, este puede obtenerse por slntesis estereoespeclfica o por resolucion del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida puede efectuarse por cualquier metodo conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, 5 Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos de formula (II), en la que W es C-H, puede prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema 1 y detallada adicionalmente en la siguiente seccion de Ejemplos. Normalmente 2,4-dicloropirimidina (1) se somete a una reaccion de desplazamiento en C4 con un aminoindazol (A) apropiado para proporcionar el 10 derivado de 2-cloro-4-arilaminopirimidina (B). Para compuestos de formula (II), en la que X4 es hidrogeno, se realiza un
desplazamiento adicional en C2 con una arilamina (C) apropiada para proporcionar el compuesto de Formula (II), en la que X4 es hidrogeno. Como alternativa, para compuestos de Formula (II), en la que X4 no es hidrogeno, cloropirimidina B se trata con di-f-butil-dicarbonato para afectar la proteccion BOC en N1 del indazol (Esquema 2). La N-alquilacion posterior en condiciones convencionales proporciona la N4-alquil-2- cloropirimidina D, que se trata con una arilamina C 15 de un modo similar como anteriormente para proporcionar el compuesto de Formula (II), en la que X4 no es hidrogeno. En casos excepcionales, la desproteccion BOC no se facilita totalmente en la reaccion de desplazamiento y el producto de reaccion inicial se expone ademas a TFA o HCl para proporcionar el producto deseado.
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ESQUEMA 1
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Los compuestos de Formula (II), en los que W es C-F, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica 5 mostrada en el Esquema 3 y detallada adicionalmente en la siguiente seccion de Ejemplos. Se convierte 5-fluorouracilo (2) a 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3) por tratamiento con POCl3. Las etapas restantes en la slntesis de compuestos de Formula (II), en los que W es C-F, son paralelas a las descritas anteriormente en el Esquema 1 y/o Esquema 2. Los compuestos de formula (III), en los que W es C-F, pueden prepararse usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3) con la adaptacion apropiada del siguiente Esquema 10, estando tal adaptacion dentro 10 del ambito de los expertos en la materia.
ESQUEMA3
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15 Los compuestos de Formula (II), en los que W es N, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema 4 y detallada adicionalmente en la siguiente seccion de Ejemplos. Se trata 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (4) con una arilamina C en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH3CN) para proporcionar la clorotriazina E. El compuesto E se trata adicionalmente con arilamina A (X4 es H o alquilo) para proporcionar el compuesto de Formula (II). Los compuestos de formula (III), en los que W es N, pueden prepararse usando 20 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (4) con la adaptacion apropiada del siguiente Esquema 10, estando tal adaptacion dentro del ambito de los expertos en la materia.
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Los restos de anilina de Formula (I), representados como estructura C en los Esquemas 1, 2 y 4 anteriores, estan disponibles a traves de multietapas de slntesis organica familiar para uno que sea experto en la materia. Los esquemas siguientes ejemplifican los metodos que pueden usarse para obtener las anilinas de estructura C, que se incorporan en compuestos de Formula (I) de la presente invencion.
Como se muestra en el Esquema 5, la meta- o para-NO2 bencilamina apropiadamente sustituida con un cloruro de alquil- o arilsulfonilo en condiciones adecuadas (por ejemplo, trietilamina, CH2O2) para proporcionar una sulfonamida F. El resto NO2 de F puede reducirse usando SnCh/HCl conc. o mediante hidrogenacion (por ejemplo, Pd al 10 %/C en metanol) para proporcionar la anilina deseada. Otras realizaciones de la presente invencion pueden obtenerse a partir de anilinas que se preparan como se muestra en el Esquema 6. Un cloruro de bencilo G sustituido con nitro se convierte a una sal bencilsulfonato sodica H por reaccion a temperatura elevada con Na2SO3 en una mezcla H2O/dioxano. El tratamiento de H con SOCl2 (DMF cat./CH2Cl2) proporciona el sulfonilcloruro I correspondiente, que puede tratarse con una amina para proporcionar una sulfonamida J. La reduction del grupo nitro en J puede realizarse de un modo similar como se ha descrito anteriormente en el Esquema 5.
ESQUEMA5
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El Esquema 7 representa la slntesis de otras anilinas de estructura C que son utiles en la preparation de compuestos de Formula (I). Un anion tiolato apropiado se somete a una reaccion de desplazamiento con un cloruro de bencilo G sustituido con nitro para proporcionar un sulfuro bencllico K. La oxidation del sulfuro, por ejemplo con mCPBA, proporciona la sulfona correspondiente, que se reduce despues mediante metodos convencionales a la anilina deseada C.
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El Esquema 8 representa la slntesis de otras anilinas de estructura C que son utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I). La 2-metoxiacetanilida se somete a clorosulfonilacion en condiciones convencionales para proporcionar el cloruro de arilsulfonilo L esperado. La aminacion de L con una amina proporciona una sulfonamida, que se hidroliza en las condiciones apropiadas para proporcionar la anilina C deseada para su uso en la slntesis de compuestos de Formula (I).
ESQUEMA8
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El Esquema 9 representa la slntesis de otras anilinas de estructura C que son utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I). La para-metoxi sulfenimida M puede prepararse como se ha descrito en la tecnica anterior. La sustitucion tipo Mitsunobu con un alcohol proporciona el sulfuro de fenilo N. (En ciertos casos, uno que sea experto en la materia reconocera que el mismo fenilsulfuro N puede obtenerse mediante la alquilacion del anion para-metoxi tiofenoxido con un haluro de alquilo). La oxidacion del sulfuro N proporciona una sulfona O, que se sometio a nitracion para proporcionar la metoxinitrosulfona P. La metoxinitrosulfona P se reduce como ya se ha descrito por el esquema anterior a la anilina C.
ESQUEMA9
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El Esquema 10 representa la slntesis de compuestos de Formula (III). Un 6-nitroindazol Q sustituido se somete a alquilacion mediante un agente de alquilacion apropiado (por ejemplo, tetraflouroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio, haluro de bencilo) para proporcionar el nitroindazol R N2 alquilado. La reduccion del grupo nitro usando condiciones convencionales (por ejemplo, SnCl2, acido acuoso o Pd al 10 %/C, metanol, formiato amonico) seguido de condensacion con 2,4-dicloropirimidina proporciona la cloropirimidina S. La alquilacion de nitrogeno de bisarilamina en condiciones de alquilacion apropiadas (por ejemplo, MeI, Cs2CO3, DMF) proporciona el
intermedio T, que se somete a la condensacion posterior con una anilina apropiadamente sustituida para proporcionar el compuesto de Formula (III).
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ESQUEMA 10
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1. grupo NO2
2. reduccion
agente de alquilacion (X2)
base
agente de alquilacion (X4)
Formula III
Ciertas realizaciones de la presente invencion se ejemplificaran ahora solamente a modo de ejemplo. Los datos flsicos dados para los compuestos ejemplificados son coherentes con la estructura asignada a los compuestos.
10 Ejemplos
Como se usa en el presente documento los slmbolos y convenciones usadas en estos procesos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografla cientlfica contemporanea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Se usan generalmente abreviaturas convencionales de una letra 15 o de tres letras para designar residuos de aminoacidos, que se supone que son en la configuration L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purification adicional. Especlficamente, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y durante toda la memoria descriptiva:
g (gramos); l (litros); pl (microlitros);
M (molar);
i. v. (intravenoso);
MHz (megahercio); mmol (milimol); min (minutos); pf (punto de fusion);
Tr (tiempo de retention);
MeOH (metanol);
TEA (trietilamina);
TFAA (trifluoroacetico anhldrido); DMSO (dimetilsulfoxido);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCE (dicloroetano);
DMPU (N,N-dimetilpropilenourea); IBCF (cloroformiato de isobutilo);
mg (miligramos); ml (mililitros);
psi (libras por pulgada cuadrada); mM (milimolar);
Hz (Hercio); mol (moles);
RT (temperatura ambiente); h (horas);
TLC (cromatografla de fase fina) FI (fase inversa);
/-PrOH (isopropanol);
TFA (acido trifluoroacetico);
THF (tetrahidrofurano);
EtOAc (acetato de etilo);
DCM (diclorometano);
DMF (N,N-dimetilformamida); (CDI (1,1-carbonildiimidazol); HOAc (acido acetico);
HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); mCPBA (acido meta-cloroperbenzoico); EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo);
Ac (acetilo); atm (atmosfera);
TmSe (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo);
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TIPS (triisopropilsililo); TBS (f-butildimetilsilil)
DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo);
OMe (metoxi); Et (etilo);
HPLC (cromatografla llquida de alta presion);
BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosflnico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
Et (etilo); fBu (ferc-butilo).
Todas las referencias a eter son a eter dietllico; salmuera se refiere a una solucion saturada acuosa de NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centlgrados). Todas las reacciones se realizan en una atmosfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa.
El espectro de RMN 1H se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400 o un General Electric QE-300. Los desplazamientos qulmicos se expresan en partes por millon (ppm, 8 unidades). Las constantes de acoplamiento estan en unidades de hercio (Hz). Los patrones de acoplamiento describen multiplicidades aparentes se se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete), a (amplio).
Los espectros de masa de baja resolucion (EM) se registraron en un espectrometro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, o un SClEX-APliii; se obtuvieron EM de alta resolucion usando un espectrometro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masa se tomaron en ionizacion por electronebulizacion (IEN), ionizacion qulmica (IQ), impacto de electrones (IE) o por metodos de bombardeo de atomos rapidos (BAR). Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrometro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se controlaron por cromatografla de fase fina en placas de gel de sllice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254), visualizados con luz UV, acido fosfomollbdico etanolico al 5 % o solucion p-anisaldehldo. La cromatografla en columna ultrarrapida se realizo sobre gel de sllice (230-400 mesh, Merck). Las rotaciones opticas se obtuvieron usando un polarlmetro Perkin Elmer Model 241. Los puntos de fusion se determinaron usando un aparato Mel-Temp II y estan sin corregir.
Los siguientes ejemplos describen la slntesis de los intermedios particularmente utiles en la slntesis de compuestos de Formula (I),(II), (III) y (IV):
Ejemplo intermedio 1
Preparacion de 3-metil-1H-indazol-6-amina
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A una solucion de 10 g (0,06 mol) de 2-etil-5-nitroanilina (preparada por nitracion de 2-etilanilina: Bergman y Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) en 300 ml de acido acetico glacial, a temperatura ambiente, se le anadio gota a gota una solucion de 8,98 ml (0,06 mol) de nitrato de ferc-butilo en 40 ml de acido acetico durante 15 min. Despues de completarse la adicion, la solucion se dejo en agitacion durante 30 min. El acido acetico se retiro al vaclo para proporcionar un solido de color naranja. El solido se disolvio en 120 ml de acetato de etilo aproximadamente y se lavo con 3 x 100 ml NaHCO3 acuoso sat. La fase organica se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vaclo para proporcionar 3-metil-6-nitroindazol en forma de un solido de color amarillo (10,4 g, 98 %).
A una solucion en agitacion de 10 g (0,06 mol) de 3-metil-6-nitroindazol en 100 ml de 2-metoxietil eter, a 0 °C, se le anadio gota a gota una solucion de 45 g (0,24 mol) de cloruro de estano (II) en 86 ml de HCl concentrado durante 15 min, para mantener la temperatura de reaccion por debajo de 100 °C. Despues de completarse la adicion, el bano de hielo se retiro y la solucion se dejo en agitacion durante 20 min mas. Se anadieron aproximadamente 70 ml de eter dietllico a la reaccion, dando como resultado una formacion de precipitado. El precipitado resultante se aislo por filtracion y se lavo con eter dietllico, y proporciono un solido de color amarillo (10 g, 92 %), la sal HCl de 3-metil-1 H-indazol-6-amina.
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A un matraz de 100 ml que contenia 1,88 g (34,8 mmol) de metoxido sodico y 60 ml de metanol seco se le anadieron 1,27 g (6,96 mmol) de clorhidrato de 3-metil-1 H-indazol-6-amina. Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se anadieron 0,38 g (12,6 mmol) de paraformaldehido y el matraz se coloco en un bano de aceite a 60 °C durante 10 minutos. Despues el matraz se retiro del bano de aceite y se dejo agitar a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron 0,26 g (6,96 mmol) de borohidruro sodico y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente y agitar durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio hidroxido sodico 1 M (13 ml). Despues de 10 minutos la mezcla de reaccion se concentro al vacio a una suspension acuosa. La suspension se diluyo con 40 ml de agua y el pH se ajusto a pH 8 con acido clorhidrico ac. La suspension acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos organicos combinados y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sodico y se filtraron. Al filtrado se le anadieron 5 g de gel de silice y la suspension resultante se concentro a sequedad al vacio. El solido se cargo en la parte superior de una columna de 90 g de gel de silice y eluyo con cloroformo/acetato de etilo/metanol (9:0,5:0,5). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar 0,43 g (39 %) de N, 3-dimetil-1 H-indazol-6-amina en forma de un solido de color blanco. RMN H: 5 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (s a, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); EM (ES+, m/z) 162 (M+H).
Ejemplo intermedio 3
Preparacion de 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina.
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A 5-fluorouracilo (5,0 g, 0,04 mol) se le anadio oxicloruro de fosforo (25 ml, 0,27 mol) y N,N-dietilanilina (6 ml, 0,06 mol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Despues de calentarse a reflujo durante 100 min, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se vertio en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con eter. La fase organica se seco con sulfato sodico y se evaporo a 0 °C a presion reducida para dar 5,35 g del producto deseado (85 %). Pf 37-38 °C. RMN H: 5 8,95 (s, 1H).
Ejemplo intermedio 4
Preparacion de N-(2-cloro-5- fluoro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1 H-indazol-6-il)amina.
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A una solucion en agitacion de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) y NaHCO3 (1,26 g, 0,045 mol) en THF (15 ml) y EtOH (60 ml) se le anadio 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3,2 g, 0,019 mol) a temperatura ambiente. Despues de que la reaccion se agitase durante una noche, la suspension de color pardo se filtro y se lavo a fondo con EtOH. El filtrado se concentro a presion reducida y el solido resultante se lavo con eter para retirar el exceso de pirimidina para producir 3,7 g del producto deseado (89 %). RMN H: 5 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).
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A una solucion en agitacion de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, .015 mol) y NaHCO3 (1,26 g, .045 mol) en THF (15 ml) y etanol (60 ml) se le anadio 2,4-dicloropirimidina (6,66 g, .045 mol) a temperatura ambiente. Despues de que la reaccion se agitase durante cuatro horas, la suspension se filtro y se lavo a fondo con etanol. El filtrado se concentro a presion reducida, y el solido resultante se lavo con eter para retirar el exceso de pirimidina para producir 3,5 g (rendimiento del 89 %) de N-(2-cloro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)amina.
Ejemplo intermedio 6
Preparacion de 6-[(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
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A una suspension en agitacion del producto del ejemplo intermedio 4 (3,0 g, 0,011 mol), trietilamina (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetilaminopiridina (.13 g, 0,11 mmol) y acetonitrilo (14 ml) se le anadio DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Una vez que la mezcla estaba en solucion, se anadio en porciones dicarbonato de di-ferc-butilo (2,36 g, 0,011 mol) durante tres minutos. Despues de agitarse durante 1 hora, la solucion se diluyo con agua y se extrajo con eter (3 X 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (9:1, CH2Ch:EtOAc), dando 3,3 gramos del producto deseado (85 %).
Ejemplo intermedio 7
Preparacion de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
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A una suspension en agitacion de N-(2-cloro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)amina (2,8 g, .011 mol), trietilamina (1,5 ml, .011 mol), 4-dimetilaminopiridina (.13 g, .11 mmol) y acetonitrilo (14 ml) se le anadio DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Una vez que la mezcla estaba en solucion, se anadio en porciones dicarbonato de di-ferc-butilo (2,36 g, .011 mol) durante tres minutos. Despues de agitarse durante 1 hora, la solucion se diluyo con agua y se extrajo con eter (3X 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna (gel de sllice, 9:1 CH2Cl2-EtOAc), dando 3,3 gramos (rendimiento del 85 %) de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
Ejemplo intermedio 8
Preparacion de 6-[(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)(metil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
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A una solucion en agitacion del producto del Ejemplo intermedio 6 (3,3 g, 8,8 mmol) en 44 ml de DMF se le anadio en porciones NaH (0,23 g, 9,6 mmol) durante 3 min a temperatura ambiente. Despues de agitarse durante 15 min, se anadio gota a gota yodometano (1,37 g, 9,6 mmol). Despues de agitarse durante 30 min, la reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con eter (3 X 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se 5 concentraron a presion reducida para producir un solido de color amarillo. El solido resultante se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CH2Cl2), dando 3,26 g del producto deseado (95 %).
RMN H: 5 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H). EM (ES+, m/z) 292 (M+H).
10 Ejemplo intermedio 9
Preparacion de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
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Este intermedio en el que W = H se preparo de modo similar al Ejemplo intermedio 8 descrito anteriormente. Ejemplo intermedio 10
20 Preparacion de 4-Cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina.
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A un matraz seco que contenla una barra agitadora magnetica una atmosfera de nitrogeno se le anadieron 0,247 g 25 (1,33 mmol) de 3-[(metilsulfonil)metil]anilina, 2 ml de acetonitrilo seco y 0,23 ml (1,3 mmol) de diisopropiletil amina y la
mezcla resultante se enfrio en un bano de hielo. A la solucion frla se le anadio una solucion de 0,2 g (1,33 mmol) de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en 2,4 ml de acetonitrilo seco durante 1 min. La mezcla de reaccion se agito durante aprox. 16 h y se anadio 1 gramo de gel de sllice. La mezcla se concentro al vaclo a sequedad y se aplico en la parte superior de la columna de gel de sllice y eluyo con un gradiente de acetato de etilo al 15-50 %/diclorometano. Las fracciones 30 apropiadas se combinaron y se concentraron al vaclo para dar 0,28 g (70 %) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina en forma de un solido de color blanco. RMN H: 5 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); EM (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
Ejemplo intermedio 11
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Preparacion de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
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40 A una solucion en agitacion de 18,5 g (0,11 mol) de 3-metil-6-nitro-IH-indazol en 350 ml de acetona, a temperatura ambiente, se le anadieron 20 g (0,14 mol) de tetraflouroborato de trimetiloxonio. Despues de que la solucion se dejase en agitacion en argon durante 3 horas, el disolvente se retiro a presion reducida. Al solido resultante se le anadio NaHCO3 acuoso saturado (600 ml) y una mezcla 4:1 de cloroformo-isopropanol (200 ml), y la mezcla se agito y las fases se separaron. La fase acuosa se lavo con cloroformo:isopropanol adicional (4 x 200 ml) y la fase organica 45 combinada se seco (Na2SO4). La filtracion y retirada del disolvente dio un solido de color castano. El solido se lavo con eter (200 ml) para proporcionar 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol en forma de un solido de color amarillo (15,85 g, 73 %). RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
EM (ES+, m/z) 192 (M+H).
A una solucion en agitacion de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (1,13 g) en 2-metoxietil eter (12 ml), a 0 °C, se le anadio gota a gota una solucion de 4,48 g de cloruro de estano (II) en 8,9 ml de HCl concentrado durante 5 min. Despues de 5 completarse la adicion, el bano de hielo se retiro y la solucion se dejo en agitacion durante 30 min mas. Se anadieron, aproximadamente, 40 ml de eter dietllico a la reaccion, dando como resultado la formacion de un precipitado. El precipitado resultante se aislo por filtracion y se lavo con eter dietllico y proporciono un solido de color amarillo (1,1 g, 95 %), la sal HCl 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 162 (M+H).
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Ejemplo intermedio 12
Preparacion de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
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A una solucion en agitacion del Ejemplo intermedio 11 (2,97 g, .015 mol) y NaHCO3 (5,05 g, .06 mol) en THF (15 ml) y etanol (60 ml) se le anadio 2,4-dicloropirimidina (6,70 g, .045 mol) a temperatura ambiente. Despues de que la reaccion se agitase durante cuatro horas a 85 °C, la suspension se enfrio a ta, se filtro y se lavo a fondo con acetato de 20 etilo. El filtrado se concentro a presion reducida, y el solido resultante se trituro con acetato de etilo para producir 3,84 g (rendimiento del 89 %) de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (s a, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 274 (M+H).
25 Ejemplo Intermedio 13
Preparacion de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina
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A una solucion en agitacion del intermedio 12 (7,37 g) en DMF (50 ml) se le anadieron C2CO3 (7,44 g, 2 equiv.) y Mel (1,84 ml, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en un bano de agua enfriada por hielo, y el precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua. El precipitado se seco al aire para proporcionar W-(2-cloropirimidin-4-il)-W,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina en forma de un solido de 35 color blanquecino (6,43 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 288 (M+H).
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El Ejemplo intermedio 11 (base libre) (0,080 g, 0,5 mmol) y 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (Harris, R.L.N.; Amide- acid chloride adducts in organic synthesis. Parte 12. The synthesis of triazinas form N-cianocarbamimidates.
SYNTHESIS (1981), 11,907-8) (0,075 g, 0,5 mmol), se combinaron en acetonitrilo. Se anadio DIEA y la solucion se agito a TA durante 18 h. El precipitado resultante se retiro por filtracion y se lavo con acetonitrilo para dar el producto puro anallticamente en forma de un solido de color amarillo claro (0,10 g, 0,36 mmol). RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 275 (M+H).
Ejemplo intermedio 15
Preparacion de 2-Cloro-5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazina
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El Ejemplo intermedio 14 (0,05 g, 0,18 mmol) se combino con carbonato de cesio (0,088 g, 0,27 mmol) y DMF (1 ml). Se anadio yoduro de metilo (0,033 ml, 0,54 mmol) y la solucion se agito a TA durante 18 h. Se anadio agua y la solucion se lavo con eter dietllico. La fase organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para dar un vidrio de color amarillo claro (0,035 g, 0,12 mmol) que fue >90 puro segun HPLC. Este material se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 8,6 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 289 (M+H).
Ejemplo intermedio 16
Preparacion de N1-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina
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En un matraz de presion de 350 ml, se combinaron 2-fluoro-5-nitroanilina (10 g, .064 mol), metilamina como una solucion 2 M en THF (65 ml, .13 mol) y carbonato potasico (18 g, .13 mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (80 ml). El matraz se cerro hermeticamente y se calento a 120 °C durante una noche. La reaccion se controlo por TLC. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en consumo de 2-fluoro-5-nitroanilina, se enfrio a temperatura ambiente y se vertio 2-3 veces el volumen de reaccion total de agua. Cuando se formo un precipitado, se filtro y se seco. El producto se uso sin purification. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
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El Ejemplo intermedio 16 (7 g, .042 mol) y trimetoxi ortoacetato (5,86 ml, .046 mol) se combinaron en HCl 4 N (70 ml). La reaccion se calento a reflujo y seguido de TLC. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en el consumo de diamina, se vertio lentamente en NaOH 6 N (65 ml) y hielo y se dejo agitar hasta que el pH fue mayor de 7,0. El producto se extrajo con EtOAc, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El material resultante se uso sin purificacion. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 8,39 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo intermedio 18
Preparacion de Preparacion de 2-bencil-1-metil-5-nitro-1H-benzoimidazol
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El Ejemplo intermedio 16 (2,3 g, .014 mol) y acido fenilacetico (2,8 g, .021 mol) se combinaron en HCl 4 N (30 ml). La reaccion se calento a reflujo y seguido de TLC. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en el consumo de diamina, se vertio lentamente en NaOH 6 N (27 ml) y hielo y se dejo agitar hasta que el pH fue mayor de 7,0. El producto se extrajo con EtOAc, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El material resultante generalmente se uso sin purificacion. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H,) 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo intermedio 19
Preparacion de 1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-amina
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El Ejemplo intermedio 17 (7 g, .037 mol) y Pd al 10 %/C (.7 g) en una solucion de metanol concentrado se agito a aproximadamente 0,28 MPa de H2 en un recipiente de presion apropiado usando un Hidrogenador Parr. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en el consumo del nitrobenzoimidazol, se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de Celite y gel de sllice, que se lavo con una mezcla de EtOAc y MeOH y se concentro. El producto se uso sin purificacion. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
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El Ejemplo intermedio 19 (4,5 g, 0,028 mol) y bicarbonato sodico (4,69 g, 0,056 mol) se combinaron en una mezcla 2:1 de EtOH:THF (180 ml). Se anadio 2,4-dicloropirimidina (8,32 g, 0,056 mol) y la reaccion se calento a 80 °C. La reaccion se controlo por TLC. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en el consumo de aminobenzoimidazol, la reaccion se filtro mientras estaba caliente y el filtrado se concentro. El solido resultante se lavo con eter y EtOAc para retirar el exceso de 2,4-dicloropirimidina y el solido resultante se uso sin purificacion. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,97 (s, 1H) 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,54 (s, 3H).
Ejemplo intermedio 21
Preparacion de /V-(2-cloropirimidin-4-il)-N, 1,2-trimetil-1 H-benzoimidazol-5-amina
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El Ejemplo intermedio 20 (6,5 g, 0,024 mol) se disolvio en DMF (70 ml). Se anadio lentamente en porciones hidruro sodico (1,06 g de dispersion al 60 % en aceite mineral, 0,026 mol) y la reaccion se dejo en agitacion durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno. Se anadio yoduro de metilo (1,65 ml, 0,026 mol) se anadio y la reaccion se agito durante 30 minutos mas. La reaccion se controlo por TLC. Cuando la reaccion se considero terminada basandose en el consumo de la anilinopirimidina, se anadio agua lentamente para inactivar el exceso de hidruro sodico y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua para retirar la DMF, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La reaccion se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando CH2O2 y MeOH como eluyente para purificar. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H) 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H).
El Ejemplo 1 enumera el procedimiento general para la slntesis de compuestos de formula (I) y (II) en los que W = C-F:
Ejemplo de referenda 1
N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluoro-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
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A una suspension en agitacion del producto del Ejemplo intermedio 8 (2,0 g, 5,1 mmol) y 3-amino-4-metoxi- fenil etil sulfona (1,2 g, 5,6 mmol), en 10 ml de isopropanol, se le anadio una gota de HCl concentrado a 80 °C. Despues de
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agitarse durante 15 h, la suspension se concentro a presion reducida. El residuo resultante se diluyo con 5 ml de CH2CI2 y 5 ml de acido trifluoroacetico y se agito durante 30 min a temperatura ambiente, despues se diluyo con CH2O2 (3 X 40 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado. Los extractos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (4:1, CH2Ch:EtOAc), dando 1,0 g (42 %) de N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluoro-N4-metil-N4-(3-metil-1H-
indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina en forma de un solido de color blanco. RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,60 (s a,1H), 8,91 (s a, 1H), 7,96 (d,1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d,1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (c, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H),1,04 (t, 3H, J = 7,4).
Los compuestos de los Ejemplos 2-15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general mostrado en el Ejemplo 1.
Ejemplo de referenda 2
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
imagen44
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,60 (s,1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d,1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); EM (ES+, m/z) = 442 (M+H).
Ejemplo de referenda 3
5-fluoro-W4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina
imagen45
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,65 (s a, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 441 (M+H).
Ejemplo de referenda 4
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-N-isopropil-4-metoxibencenosulfonamida
imagen46
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), .89 (d, 6H); EM (ES+,
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m/z) = 470 (M+H).
Ejemplo de referenda 5
5-fluoro-W2-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina
imagen47
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); EM (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Ejemplo de referenda 6
N-[5-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida
imagen48
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,66 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Ejemplo de referenda 7
5-fluoro-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-W2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina
imagen49
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 427 (M+H).
Ejemplo de referenda 8
W4-(3-etil-1H-indazol-6-il)-5-fluoro-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina
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RMN H (400 MHz, da-DMSO): 5 12,57 (s a, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (s a, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); EM (AP+, m/z) = 455 (M+H).
Ejemplo de referenda 9
4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen51
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,65 (s a, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 428 (M+H).
Ejemplo de referenda 10
N4-etil-5-fluoro-N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-(3-metil-1H-mdazol-6-il)-2,4-pirimidmdiamma
imagen52
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 2,86(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); EM (ES+, m/z) = 471 (M+H).
Ejemplo de referenda 11
[4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-mdazol-6-il)ammo]-2-pirimidmil}ammo)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
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RMN H (400 MHz, da-DMSO): 5 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Ejemplo de referenda 12
5-fluoro-N2-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N4-metil-W4-(3-metil-1H-mdazol-6-il)-2,4-pirimidmdiamma
imagen54
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,70 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); EM (ES+, m/z) = 469 (M+H).
Ejemplo de referenda 13
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxibenzamida
imagen55
RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 422 (M+H).
Ejemplo de referenda 14
4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibencenosulfonamida
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RMN H (400 MHz, da-DMSO): 5 12,30 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (s a, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 457 (M+H).
Los Ejemplos 15 y 16 enumeran el procedimiento general para la slntesis de compuestos de formula (I) y (II) en los que W = N:
Ejemplo de referenda 15
Trifluoroacetato de N2-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N4-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina
imagen57
A un matraz que contenla una barra agitadora magnetica se le anadieron 0,03 g (0,20 mmol) de 3-metil-1H-indazol-6-amina y 0,060 g ( 0,20 mmol) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina y 2 ml de isopropanol y la mezcla resultante se calento a reflujo durante aprox. 16 horas. Despues de la refrigeracion la mezcla de reaccion precipito en un solido. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 x 4 ml), acetonitrilo (4 ml), y eter etllico (4 ml) y se seco al vaclo para dar clorhidrato de N2-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N4-{3- [(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un solido. El solido se purifico por HPLC-FI C-18 usando un gradiente de acetonitrilo/agua que contenla un tampon de acido trifluoroacetico al 0,5 %. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 0,015 g (10 %) de trifluoroacetato de W2-(3-metil-1H-indazol-6- il)-N4-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un solido de color blanco. RMN H: 5 12,4 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (s a, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (s a, 2H), 2,83 (s a, 3H), 2,40 (s, 3H). EM (ES+, m/z) = 409 (M+H).
Ejemplo de referenda 16
Clorhidrato de W2-metil-W2-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N4-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina
imagen58
A un matraz que contenla una barra agitadora magnetica se le anadio 0,027 g (0,17 mmol) de N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina y 0,058 g (0,19 mmol) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina y 2 ml de isopropanol y la mezcla resultante se calento a reflujo durante aprox. 16 horas. Despues de la refrigeracion la mezcla de reaccion precipito en un solido. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 x 4 ml), acetonitrilo (4 ml),
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y eter etliico (4 ml) y se seco al vaclo para dar 0,03 g (42 %) de clorhidrato de W2-metil-W2-(3-metil-1H-indazol-6-il)-W4-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un solido de color rosa claro. Algunos de los picos en el espectro de RMN eran amplios a temperatura ambiente. El calentamiento a 90 °C produjo picos que se resolvieron bien. RMN H: 5 12,5 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (s a, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,75 (s a, 3H), 2,47 (S, 3H). RMN H (a 90 °C): 5 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 424 (M+H).
En la mayorla de los casos las sales clorhidrato se obtienen con suficiente pureza. Cuando este no es el caso, las sales clorhidrato amina se purifican o bien por Cromatografla Llquida de Alta presion de Fase Inversa (HPLCFI) o por cromatografla de fase normal cargando los solidos en 1 gramo de gel de sllice. La mezcla de gel de sllice se carga despues en la parte superior de una columna de gel de sllice y eluye con un gradiente de cloroformo/acetato de etilo a metanol/acetato de etilo. Como se indica anteriormente, algunos de los picos en el espectro de RMN son amplios a temperatura ambiente. El calentamiento a 90 °C produce picos que estan bien resueltos.
Los compuestos de los Ejemplos 17-20 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales mostrados anteriormente en los Ejemplos 15 y 16.
Ejemplo de referenda 17
Clorhidrato de ^-^-(etilsulfonil^-metoxifenilJ-^-metil-^-^-metiM H-indazol-6-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
imagen59
RMN H (d6DMSO, 300 MHz): 5 8,89 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (s a, 2H), 1,08 (t, 3H). A 90 grados, los picos se afinan y el pico a 3,13 resuena como un cuarteto. EM (AP+, m/z) = 454 (M+1).
Ejemplo de referenda 18
N-[2-metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]metanosulfonamida
imagen60
RMN H (d6DMSO, 300 MHz): 5 12,60 (s a, 1H), 9,6 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H) 7,67 (d, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). RMN H (d6DMSO a 90 °C, 300 MHz): 5 12,46 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). EM (AP+, m/z) = 439 (M+1).
Ejemplo de referenda 19
N2-metil-N2-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
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RMN H (daDMSO a 90 °C, 300 MHz): 5 12,48 (s a, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Nota: a temperatura ambiente, el grupo SO2CH3 resuena a 3,05 como un singlete amplio, mientras que a 90 °C, el grupo SO2CH3 resuena en el pico de H2O. EM (ES+, m/z) = 410 (M+1).
Ejemplo de referenda 20
Clorhidrato W-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]acetamida
imagen62
RMN H (d6DMSO a 90 °C, 300 MHz): 5 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). EM (ES+, m/z) = 389 (m+1).
El Ejemplo 21 enumera el procedimiento general para la slntesis de compuestos de formula (I) y (II) en los que W = C-H:
Ejemplo 21
Clorhidrato de 3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen63
A una solucion del Ejemplo intermedio 9 (200 mg, 0,535 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (92,1 mg, 0,535 mmol) en isopropanol (6 ml) se le anadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrio a ta y se diluyo con eter (6 ml). El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con eter. 3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-bencenosulfonamida se aislo en forma de un solido blanquecino (214 mg).
RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 12,73 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (s a, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 410 (M+H).
A menos que se indique otra cosa, los compuestos de los Ejemplos 22-37 y 41-68 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales mostrados anteriormente en el Ejemplo 21. En la mayorla de los casos, las sales clorhidrato
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se obtienen facilmente como se ha descrito en el experimento anterior. En ciertos casos fue mas conveniente para aislar el compuesto final como su base libre repartiendo con un disolvente organico (por ejemplo, acetato de etilo) y una base acuosa (por ejemplo, bicarbonato sodico acuoso). Sera facilmente evidente para los expertos en la materia que la slntesis de estos ejemplos usara el Esquema 1 o el Esquema 2 descrito anteriormente, dependiendo del grupo X4, la naturaleza que define el agente de alquilacion cuyo uso se describe el Esquema 2. Los datos de RMN que definen estos ejemplos describen ya sea la forma salina o la forma de base libre.
Ejemplo 22
N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina
imagen64
RMN H: 5 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J =6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (c, J =7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J =7,4 Hz, 3H); EM (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).
Ejemplo 23
N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina
imagen65
RMN H: 5 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J =6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).
Ejemplo 24
N-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen66
RMN H: 5 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s,1H), 7,05 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J =6,5 Hz, 1H), (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septuplete, J =6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J =6,8 Hz, 6H).
5
imagen67
RMN H: 5 12,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,51 (s,
3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).
10
Ejemplo 26
W4-etil-N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
15
imagen68
RMN H: 5 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H),
6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (c, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); EM (ES+, m/z) = 485 (M+H).
20
5
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20
25
30
imagen69
RMN H: 5 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J =8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J =7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J =5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).
Ejemplo 28
N2-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
imagen70
RMN H: 5 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J =6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J =6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septuplete, J =6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J =6,8 Hz, 6H); EM (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).
Ejemplo 29
W2-{4-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
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5
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30
imagen72
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,29 (s,1H), 9,57 (s,1H), 8,75 (dd,1H,J=2,14 Hz y J=6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,89, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,77 (d,1H,J=2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,14 Hz y J=8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 7,16 (d,1H, J = 8,56 Hz), 6,33 (d,1H, J = 5,71 Hz), 3,94 (s,1H, 3H), 3,00 (d,1H, J = 6,42 Hz), 2,39 (s,3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), EM (ES+,M/Z) 467 (M+H),(ES-,m/z) 465 (M-H).
Ejemplo 31
N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida
imagen73
RMN H: 5 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 388 (M+H).
Ejemplo 32
N-[3-({4-[etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida
imagen74
RMN H: 5 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (c, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 402 (M+H).
W2-(2-metoxi-5-{[(5-metil-3-isoxazolil)metil]sulfonil}fenil)-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
5
imagen75
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,34 (s a, 1H), 9,63 (s a,1H), 8,77 - 8,75 (m,1H),8,08 (d,1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (s a, 1H), 7,78 (s a,1H), 7,41 (dd,1H, J = 2,12 Hz y J=8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (s a, 1H), 6,38 (d, 1H, J =
5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,34 (s,3H), EM (ES+, m/z) 506 (M+H).
10
Ejemplo 34
4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
15
imagen76
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,28 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (s a, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,03 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), EM (ES, m/z) 424 (M-H).
20
Ejemplo 35
W2-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
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RMN H: 5 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (c, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); EM (ES+, m/z) = 481 (M+H).
Ejemplo 37
N4-(1H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina
imagen79
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 13,15 (s a, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d. 1H, J = 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J =
5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), EM (AP+, m/z) 409 (M+H).
Ejemplo 38
W4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina
imagen80
A una solucion de N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina (Ejemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) en DMF (4 ml) se le anadio Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) seguido de yodometano (64 ul, 1,02 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. La purificacion del producto en bruto mediante TLC prep. proporciono 260 mg de W4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-W4-metil-W2-{3-[(metilsulfonil)me- til]-fenil}-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 437 (M+H).
5
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N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina
imagen81
A una solucion de N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina (Ejemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) en DMF (4 ml) se le anadio CS2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) seguido de yodometano (64 ul, 1,02 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. La purificacion de producto en bruto mediante TLC prep. proporciono 120 mg N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]-fe- nil}-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 437 (M+H).
Ejemplo 40
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-2,4-pirimidindiamina
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Este ejemplo se preparo usando procedimientos similares a los del Ejemplo 39. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (ES+, m/z) 467 (M+H).
Ejemplo 41
1-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-1-propanona
imagen83
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,45 (s a, 1H), 11,01 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66
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30
(s a, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (s a, 3H), EM (ES+, m/z) 403 (M+H).
Ejemplo de referenda 42
4-metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-mdazol-6-il)ammo]-2-pi rimidinil}amino)fenil]bencenosulfonamida
imagen84
RMN H: 5 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J =8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J =7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).
Ejemplo 43
4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-1H-mdazol-6-il)ammo]-2-pi rimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen85
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d,1H, J = 5,71 Hz), 7,89 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), EM (AP+, m/z) 440 (M+H).
Ejemplo 44
[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{4-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo
imagen86
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[{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]acetonitrilo
imagen87
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,85 (s a, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 & 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (ES+, m/z) 478 (M+H).
Ejemplo 46
[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{3-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo
imagen88
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,83 (s a, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 448 (M+H).
Ejemplo 47
4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen89
RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 12,70 (s a, 1H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). EM (ES+, m/z) 454 (M+H).
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imagen90
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,72 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 374 (M+H).
Ejemplo 49
3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen91
RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 12,92 (s a, 1H), 9,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 & 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 440 (M+H).
Ejemplo 50
N4-etinil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina
imagen92
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,99 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H),
5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 447 (M+H).
5
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RMN H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,76 (s a, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,8), 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 455 (M+H).
10
Ejemplo 52
4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
15
imagen94
RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 12,91 (s a, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (s a, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 410 (M+H).
20
Ejemplo 53
W4-metil-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-W2-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidmediamina
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5
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RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,95 (s a, 1H), 8,73 (s a, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 440 (M+H).
Ejemplo 55
W2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-W4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
imagen97
RMN H (400 MHz, d6-DMSO) 5 11,42 (s a, 1H), 10,19 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92 Hz y J = 8,7 Hz), 7,53 (s a, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,32 (s a, 1H), 6,64 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (s a, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (s a, 3H), EM (ES-, m/z) 437 (M-H).
Ejemplo 56
3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida
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RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (ES+, m/z) 423 (M+H).
Ejemplo 58
N-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bendl]etanosulfonamida
imagen100
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 59
N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencil]metanosulfonamida
imagen101
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
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RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 444 (M+H).
Ejemplo 61
2-cloro-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen103
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 444 (M+H).
Ejemplo 62
4-cloro-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen104
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 444 (M+H).
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RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,84 (s a, 1H), 9,33 (s a, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H),
7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5 & 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 424 (M+H).
Ejemplo 64
2-metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
imagen106
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,71 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 424 (M+H).
Ejemplo 65
4-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
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RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J =
6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 393 (M+H).
Ejemplo 67
N2-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina
imagen109
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,76 (s a, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 427 (M+H).
Ejemplo 68
N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina
imagen110
RMN H: 5 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J =10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); EM (ES+, m/z) = 439 (M+H).
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5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidm-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida
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A una solucion del Ejemplo intermedio 13 (200 mg, 0,695 mmol) y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (129,4 mg, 0,695 mmol) en isopropanol (6 ml) se le anadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrio a ta y se diluyo con eter (6 ml). El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con eter. La sal HCl de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenceno- sulfonamida se aislo en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) 8 9,50 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 438 (M+H).
Los Ejemplos 70-72 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales mostrados anteriormente en el Ejemplo 69.
Ejemplo 70
3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
imagen112
RMN 1H (400 MHz, d6DMSO+NaHCOa) 5 9,58 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 424 (M+H).
Ejemplo 71
2-[4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]etanosulfonamida
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RMN 1H (300 MHz, d6DMSO+NaHCO3) 5 9,10 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 452 (M+H).
Ejemplo 72
W4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-W4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}pi rimidina-2,4-diamina
imagen114
RMN 1H (300 MHz, d6DMSO+NaHCO3) 5 9,37 (s a, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
Ejemplo de referenda 73
3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pi rimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
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A una solucion de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (3,00 g, 15,69 mmol) en CCI4 (500 ml) se le anadio AIBN (0,51 g, 3,14 mmol) y NBS (3,06 g, 17,26 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante 5 horas, despues se agito a ta durante una noche. Aproximadamente la mitad del disolvente se retiro al vaclo y la mezcla se filtro. El filtrado se concentro al vaclo, y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice eluyendo con acetato de etilo y hexano para proporcionar 3-(bromometil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol con alguna succinimida presente (4,41 g, RT 104 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 8,68 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).
3-(Bromometil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol (4,20 g, ~14,9 mmol) en CH3CN (500 ml) y agua (200 ml) se trato con NaOH para dar pH~11. La solucion se agito a ta durante 2 dlas, despues se concentro al vaclo y se extrajo repetidamente con diclorometano y cloroformo. Los extractos organicos combinados se evaporaron y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice para dar (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)metanol (1,03 g, RT 33 %). EM (ES+, m/z) 208.
En condiciones anhidras y atmosfera de nitrogeno, (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)metanol dado(1,03 g, 4,97 mmol) en CH2O2 (50 ml) se trato con trietilamina (0,58 g, 5,47 mmol) y DMAP (64 mg, 0,50 mmol) seguido de clorotrifenilmetano (1,42 g, 5,07 mmol). La solucion resultante se agito en nitrogeno a ta durante 20 horas, despues se diluyo con CH2O2 y se lavo con agua. La concentracion al vaclo seguido de cromatografla sobre gel de sllice eluyo con CH2O2 proporcionando 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol (1,09 g, RT 49 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 8,66 (d, J =
2,1 HZ, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7-4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 450 (M+H).
A una solucion de 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol (0,50 g, 1,11 mmol) en THF anhidro en atmosfera de nitrogeno a 0 °C se le anadio LiAlH4 (2,7 ml, 1,0 M en THF, 2,7 mmol). La solucion se agito a 0 °C despues de ~ 3 h,
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despues se enfrio a -78 °C y se inactivo con THF humedo. La mezcla resultante se concentro al vaclo, despues se trituro repetidamente con CH3CN. El CH3CN combinado se concentro al vaclo para dar
2- metil-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol-6-amina en bruto (0,593 g, RT 108 %). EM (ES+, m/z) 420 (M+H).
Se utilizo 2-metil-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol-6-amina de la manera descrita anteriormente para el Ejemplo intermedio 12 y 13 y de acuerdo con los procedimientos generales mostrados anteriormente para el Ejemplo 69. La purification mediante HPLC preparativa y aislamiento mediante liofilizacion proporciono la sal trifluoroacetato de
3- ({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida en forma de un solido de color castano. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO + NaHCOa) 5 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).
Ejemplo 74
3-({4-[(1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
imagen116
El Ejemplo intermedio 21 (200 mg) se combino con 100 mg de 3-aminobenenesulfonamida en 5,0 ml de isopropanol con 3 gotas de HCl acuoso. La reaction se calento a 80 °C y seguido de TLC. Cuando la reaction se considero terminada basandose en el consumo del Ejemplo intermedio 21, la reaccion se interrumpio con bicarbonato sodico solido mientras se calentaba, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion completa se recubrio despues sobre gel de sllice y se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando CH2O2 y MeOH como eluyente proporcionando 223 mg de producto. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 9,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J =
6,06 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). EM (ESI) (M+H)+ 424.
Ejemplo de referenda 75
3-({4-[(2-bencil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
imagen117
El Ejemplo 75 se preparo mediante el procedimiento similar mostrado en el Ejemplo 74 en el que el Ejemplo intermedio 18 se uso en lugar del Ejemplo intermedio 17 para la slntesis del Ejemplo intermedio 21. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1H) 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 7,76 (m, 1H) 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H) 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H) 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).
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El Ejemplo 76 se prepare de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 69 en el que el hexafluorofosfato de trietiloxonio se uso en lugar de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en la slntesis del Ejemplo intermedio 11. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO) 5 8,39 (s a, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ES+, m/z) 438 (M+H).
Ejemplo de referenda 77
3-({4-[[2-(3-clorobencil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
imagen119
El Ejemplo intermedio 9 (10 g, 0,029 mol) se trato con exceso de acido trifluoroacetico (20 ml) a ta durante 30 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo a fondo con EtOAc. La fase organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo para dar N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina en forma de un solido de color blanquecino (7,3 g, 100 %). RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 12,80 (s a, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 274 (M+H).
N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina (2 g, 7,31 mmol) se disolvio en DMF (15 ml), y se anadieron Cs2COa (2 g, 14,6 mmol) y bromuro de 3-clorobencilo (1,25 ml, 9,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo a fondo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar 2-(3-clorobencil)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil- 2H-indazol-6-amina en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 398 (M+H).
A una solucion de 2-(3-clorobencil)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (40 mg, 0,1 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (17,3 mg, 0,1 mmol) en isopropanol (2 ml) se le anadieron 2 gotas de HCl conc. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrio a ta. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con EtOH. La sal HCl de 3-({4-[[2-(3-clorobencil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]-pirimidin-2-il}amino) bencenosulfonamida se aislo en forma de un solido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) 5 9,52 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (s a, 2H), 7,14 (s a, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 534 (M+H).
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3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)bencenosulfonamida
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El Ejemplo intermedio 15 (0,017 g, 0,06 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (0,01 g, 0,06 mmol) se combinaron en EtOH. Se anadio una solucion 1 N de HCl en eter dietllico (0,06 ml, 0,06 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante 18 h. La solucion se enfrio a TA y el precipitado se retiro por filtracion, se lavo con EtOH y se seco, para dar el producto puro anallticamente en forma de un solido de color blanco (0,025 g). RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,99 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 425 (M+H).
Ejemplo de referenda 79
5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida
imagen121
El Ejemplo intermedio 15 (0,032 g, 0,11 mmol) y 3-amino-4-metilbencenosulfonamida (0,021 g, 0,11 mmol) se combinaron en EtOH. Se anadio una solucion 1 N de HCl en eter dietllico (0,06 ml, 0,06 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante 18 h. La solucion se enfrio a TA y el precipitado se retiro por filtracion, se lavo con EtOH y se seco, para dar el producto puro anallticamente en forma de un solido de color castano (0,033 g). RMN 1H (300 MHz, d6DMSO) 5 9,88 (s a, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (s a, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 439 (M+H).
Datos biologicos
Los compuestos de la presente invencion provocan respuestas farmacologicas importantes y medibles. Cada uno de los compuestos descritos en la seccion de ejemplos se une con alta afinidad (CI50 < 1 mM) al dominio de cinasa del receptor de VEGFR2, tal como se describe por el ensayo de HTRF de VEGFR2 a continuation. Ademas de la union al dominio de cinasa de VEGFR2, los compuestos ejemplificados de la presente invencion tambien inhiben de manera medible y significativa la proliferation de celulas endoteliales que se estimulan para el crecimiento mediante activation con VEGF. Los datos para la inhibition de la proliferacion celular se proporcionan en la tabla 1 a continuacion.
Ensayo de HTRF de VEGFR2
Los ensayos se llevaron a cabo en placas negras de 96 pocillos. Se usaron 10 nM de hVEGFR2 para fosforilar a 0,36 mM de peptido (Biotina-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) en presencia de 75 |jM de ATP, 5 mM de MgCl2, DTT 0,3 mM, BSA 0,1 mg/ml, y HEPES 0,1 M (pH 7,5). Se anadieron 10 jl de EDTA 0,5 M a las reacciones como controles negativos. La reaction de cinasa de 50 jl con o sin inhibidores en DMSO al 5 % se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 45 minutos, y despues se detuvo con 40 jl de EDTA 125 mM. Se anadieron 2,4 jg/ml de Estreptavidina-APC y 0,15 jg/ml de Eu-a-pY, en presencia de 0,1 mg/ml de BSA, HEPES 0,1 M (pH 7,5), a un volumen final de 140 jl. La placa se incubo durante 10 min a temperatura ambiente (22 °C) y se leyo en el dispositivo Victor en el modo de fluorescencia
5
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35
resuelta en tiempo excitando a 340 nm y leyendo la emision a 665 nm. Fuentes de los reactivos: Peptidos de Synpep (Dublin, CA)
ATP, MgCl2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO de Sigma Estreptavidina-APC de Molecular Probes (Eugene, Oregon)
Eu-a-pY de EG&G Wallac (Gaithersburg, MD)
Abreviaturas:
ATP
Adenosln trifosfato
Estreptavidina-APC
Estreptavidina, aloficocianina, conjugado reticulado
DMSO
Dimetilsulfoxido
DTT
Ditiotretiol
BSA
Albumina de suero bovino
HTRF
Fluorescencia homogenea resuelta en tiempo
EDTA
Acido etilendinitrilo tetraacetico
HEPES
Acido N-2-hidroxietil piperazin N-etano sulfonico
Eu-a-pY
Anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio
Ensayo de proliferation de celulas endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) (incorporation de BrdU)
Materiales
Se adquirieron celulas HUVEC y EGM-MV (medio de crecimiento de celulas endoteliales microvasculares) a traves de Clonetics (San Diego, CA). El VEGF y el bFGF se compraron de R&D Systems (Minneapolis, MN). El anticuerpo anti-BrdU se obtuvo de Chemicon International (Temecula, CA).
Metodos
Las celulas HUVEC se mantuvieron de manera rutinaria en medio EGM-MV y se usaron en el pase 7. Las celulas HUVEC se plantaron a una densidad de 2500 celulas/pocillo en medio M199 que contenla FBS al 5 % (Hyclone) en una placa recubierta con colageno de tipo I (Becton Dickinson). La placa se incubo a 37 °C durante toda la noche. El medio se retiro mediante aspiracion, y los compuestos de ensayo se anadieron a cada pocillo en un volumen de 0,1 ml/pocillo en medio M199 sin suero. Las concentraciones de compuesto variaron de 1,5 nM a 30 micromolar. La placa se incubo durante 30 min a 37 °C. Se anadieron otros 0,1 ml de medio M199 sin suero que contenla BSA y VEGf (o bFGF) para dar una concentracion final de BSA al 0,1 % y VEGF 10 ng/ml (bFGF 0,3 ng/ml). La placa se incubo a 37 °C durante 72 horas. Se anadio BrdU a cada pocillo despues de las primeras 48 horas para dar una concentracion de 10 micromolar. El ensayo ELISA colorimetrico se llevo a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Molecular Sciences), con deteccion mediante lectura de la absorbancia a 450 nm. Los resultados se representaron como concentracion del compuesto de ensayo frente a la absorbancia para dar un valor de CI50 para la inhibition de la incorporation de BrdU.
Tabla 1 = Inhibicion de la proliferation de celulas HUVEC (CI50 en nM; 1-200nM = ++++; 201-500nM = +++; 501-1000nM = ++; > 1.000 = +)
TABLA 1
Ejemplo N.°
CI50 Ejemplo N.° CI50
1
+ + + 41 + +
2
+ + + + 42 + + +
3
+ + + + 43 + + +
4
+ + + 44 + + +
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+ + + 45 + +
6
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+ + + 49 + + + +
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+ 50 + + +
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+ + + 51 + + +
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+ + + + 52 + + + +
13
+ + + 53 + + + +
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+ + + + 54 + + + +
15
+ + 55 + + + +
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+ + + 56 + + + +
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+ + 57 + + +
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+ + 58 + + + +
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20
+ 60 + + + +
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+ + + + 61 + + +
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+ + + + 62 + + + +
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+ + + + 63 + + +
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+ + + + 64 + + + +
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+ + + + 65 + + + +
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+ + + 66 + + + +
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+ + + + 67 + + +
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+ + + + 68 + + + +
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+ + 70 + + + +
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+ + + + 71 + + + +
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+ + + + 72 + + + +
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+ 73 + + + +
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+ + + 74 + + + +
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+ + + + 75 + + + +
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+ 76 + + + +
37
+ + + 77 + + + +
38
+ + + 78 + + + +
39
+ + + + 79 + + +
40
+ + + +
La solicitud de la que esta descripcion y reivindicaciones forman parte pueden usarse como base para prioridad respecto de cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden referirse a cualquier caracterlstica o combinacion de caracterlsticas descritas en el presente documento. Pueden tener la forma de 5 reivindicaciones de producto, composition, proceso o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitation, una o mas de las siguientes reivindicaciones:

Claims (19)

  1. 5
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    15
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    25
    30
    imagen1
    en el que: D es
    imagen2
    o
    Xi es hidrogeno, alquilo C1-C4;
    X2 es hidrogeno, alquilo C1-C4;
    X3 es hidrogeno o halogeno;
    X4 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo o -(CH2)pC=C(CH2)tH; p es 1, 2 o 3; t es 0 o 1;
    W es CH;
    Q1 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; Q2 es A1 o A2;
    Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1;
    en el que
    Q2 es A2 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrogeno, halogeno o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por
    -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4 y en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-C4; o
    Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por
    -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    independientemente entre H o alquilo C1-C4.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que D es
    imagen3
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con
    imagen4
    imagen5
  4. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que X1 es metilo.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en el que X2 es hidrogeno o metilo.
  6. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que X2 es metilo.
  7. 9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 en el que X3 es hidrogeno.
  8. 10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 en el que X4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo o CH2C=CH.
  9. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que X4 es metilo.
    imagen6
    5
    10
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    40
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    50
    55
    y Xi es metilo, X2 es metilo, X3 es hidrogeno y X4 es metilo.
  10. 13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 en el que Q1 es H, Cl, metilo o metoxi.
  11. 14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 en el que Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es H, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2) en donde Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3; Z1 es S(O)2 y Z2 es alquilo C1-4 o NR3R4 en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno entre H o alquilo C1-4.
  12. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que D es:
    imagen7
    y X1 es metilo; X2 es metilo; X3 es hidrogeno; y X4 es metilo; W es C-H; Q1 es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi; Q2 es A1 y Q3 es A2 , en donde A1 es hidrogeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1,2 o 3, o Z es NR2 y m es 0 o 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 o 1; Z1 es S(O)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4 o NR3R4, y en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
  13. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    1 3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina;
    N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina;
    N-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    N4-etil-N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida;
    N2-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N2-{4-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N2-[5-(isobutilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida;
    N-[3-({4-[etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida;
    4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    N2-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-isopropil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    N4-(1 H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina; N4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pi rimidindiamina; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-2,4-pirimidindiamina;
    1- [4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-1-propanona; 4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pi rimidinil}amino)bencenosulfonamida; [(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{4-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; [{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pi rimidinil}(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]acetonitrilo; [(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{3-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; 4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; 3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    N4-etinil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamina;
    3- ({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    4- ({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N2-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina; 4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    3- ({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; N2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina; N-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencil]etanosulfonamida; N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinly}amino)bencil]metanosulfonamida;
    2- cloro-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida; 2-cloro-4-({4-etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    4- cloro-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    3- metil-4-({4-etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    2- metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    4- metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida;
    N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2-[3-(metilsulfinil)fenil]-2,4-pi rimidindiamina;
    N2-[2-fl uoro-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pi rimidindiamina; N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina;
    3- ({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida;
    2- [4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pi rimidin-2-il}amino)fenil]etanosulfonamida; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}pi rimidina-2,4-diamina;
    3- ({4-[(1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida;
    o una sal o un solvato del mismo.
  14. 17. Una composition farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal o un solvato de los mismos y uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
  15. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
  16. 19. Uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal o un solvato del mismo en la preparation de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de VEGFR2.
  17. 20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal o un solvato del mismo, en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por una angiogenesis inadecuada.
  18. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de VEGFR2.
  19. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por una angiogenesis inadecuada.
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