JP6262733B2 - イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用 - Google Patents

イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用 Download PDF

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Description

本発明は、イミダゾリン誘導体、製造方法、それを含む医薬組成物、および治療剤としてのそれらの使用、特にアンドロゲンレセプター（ＡＲ）阻害剤として、および前立腺癌等の治療および予防のための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。
前立腺癌は西欧人男性における最も一般的な癌であり、高い発症率のためがん死亡率の三番目の原因になっている。グローバルな見積によると、２００８年には男性で前立腺癌は全症例で９００，０００以上（肺がんと細気管支がんより少しだけ少ない（１，０９５，２００））、そしてほぼ２６０，０００の死者（がん死亡全体の約６％）となっている。治癒可能な早期の段階では、前立腺癌は前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）試験によりin situで診断することができ、そして外科的切除または放射線治療により治癒することができる。たいていの前立腺がん患者は、ある一定の期間においてアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に反応する。ＡＤＴのメカニズムは、アンドロゲン濃度を減少させることによりアンドロゲンレセプター（ＡＲ）の活性をブロックまたは減少させ、それによりアンドロゲン依存性シグナル経路の活性化を抑制することである。しかしながら、殆どすべての患者は「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）に処理されている。
機能性アンドロゲンレセプター（ＡＲ）シグナル伝達は前立腺がんの発達に必要である。ＡＲシグナル伝達は、アンドロゲン非感受性症候群および球脊髄性筋委縮症患者においては存在しないかまたは弱く、これがカルシノーマを生じない未発達の前立腺をもたらす。疾患はアンドロゲン感受性がんからホルモン不応性前立腺癌（ＨＲＰＣ）に進展するので、ＡＲ発現とシグナル伝達は損なわれていないことが明らかになった。遺伝子的およびエピジェネティックな変化は前立腺腫瘍がＡＲ成長シグナル伝達に依存し続けていることを意味し、従ってそれらが「ホルモン」療法のターゲットとなっている。より効果的にＡＲシグナル伝達を抑制する新しい戦略と新しい薬物の開発が、恐らく重要な臨床上の利点をもたらすであろう。
遺伝子が染色体のXq11−12に位置するＡＲは、リガンドで活性化される核転写因子のステロイドホルモン受容体ファミリーの一員である。ＡＲは４つの機能領域：アミノ末端制御ドメイン（ＡＦ−１サイト）、２つのジンクフィンガーからなるＤＮＡ結合ドメイン、核局在化シグナルを含むヒンジ領域、およびカルボキシ末端のリガンド結合ドメイン（ＡＦ−２サイト）を含んでいる。非連結型のＡＲは主として細胞質に位置していて、熱ショックタンパク質（ＨＳＰｓ）９０，７０，５６、および２３に結合しており、このことがアンドロゲンの結合を許容する立体構造におけるＡＲの三次構造を安定化している。アンドロゲンはＡＲに結合し、その結果ＡＲからのＨＳＰｓの解離が生じて、ＡＲの二量化とそれに続くチロシンキナーゼのリン酸化が起こり、そしてその結果ＡＲの核への転位が起こる。核内に入ると、ＡＲは標的遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー領域にあるアンドロゲン応答要素に結合し、共調節タンパクの同時動員と活性転写複合体の生成をもたらす。共調節タンパクはＡＲ、前開始複合体およびＲＮＡポリメラーゼの間にブリッジを形成する；コアクチベーターは蛋白複合体を動員することにより、クロマチン構造をより転写的に活性な形に変えるＤＮＡへの転写を容易にし、そしてコリプレッサーはクロマチン凝縮を媒介し、転写を停止させる。
ＡＲ遺伝子増幅は、ＨＲＰＣの患者の２５％−３０％で報告されているが、原発性前立腺癌の患者においては非常に低い比率（１−２％）で存在していて、このことはＡＲ遺伝子増幅はＨＲＰＣの進行と関係していることを示している。腫瘍はアンドロゲン欠乏性の環境下で進行するため、ＡＲ遺伝子増幅は継続したＡＲシグナル伝達に対する強い選択圧を強調しており、ＡＲシグナルのより効果的な抑制の開発に対する起動力を提供している。ＡＲの点突然変異は、変異したＡＲが抗アンドロゲンなどの非アンドロゲン性リガンドにより活性化されるというような、リガンド特異性変化をもたらす可能性がある。
ビカルタミド（商品名：カソデックス）は最も一般的に用いられている抗アンドロゲン薬であり、ホルモン感受性前立腺癌においてＡＲを抑制する。しかし、ビカルタミドは、癌がホルモン抵抗性になるとＡＲ活性を効果的に抑制することができない。Medivation Inc.によって開発された新規なＡＲアンタゴニストMDV-3100は、アンドロゲンとＡＲタンパクのコンビネーションを効果的に抑制し、ＡＲの核への移行とリガンド―レセプター複合体のコアクチベーターの動員をブロックすることができる。今までのところ、MDV-3100がアゴニストになり、そしてＡＲが過剰発現する腫瘍において癌の進行を促進するということは誰も見い出していない。２０１２年５月２１日にMDV-3100は登録前の段階に入っている。
これまでに、一連のＡＲアンタゴニストが特許文献１〜４などを含む幾つかの特許出願によって開示されている。
WO2010092371 WO2011008543 WO2012011840 WO2012015723
前立腺がんを治療するための一連のＡＲアンタゴニストが開示されているが、より効果の高い新しい化合物を開発する必要がある。継続した努力の結果、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、そしてそのような構造を持つ化合物が優れた効果と作用を示すことを見い出した。
本発明は式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの代謝物、代謝前駆体、またはプロドラッグを提供することに関する。
式中：
Ａは、-CR’またはNであり；
R’は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してアルキルであるか；またはＺ１およびＺ２が、結合している炭素原子と一緒になって一つのシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＳまたはＯから成る群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および -S(O)mR6から成る群から選択され、該アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、該アルキルは、任意にハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボン酸エステルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボン酸エステルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｍは、０，１、または２である。
本発明の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される；
式中、R’ は水素またはハロゲンであり、Ｚ１，Ｚ２，Ｒ１〜Ｒ５は式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ＡはＮである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ａは-CR’であり、R’はハロゲンである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１はＳである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２はＯである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してメチルである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４はシアノである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５はハロアルキルである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５はトリフルオロメチルである。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、アミノ、アルキル、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、該アルキルは、任意にハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルは、任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、およびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして、ｍは２である。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３はアルキルであり、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルは、それぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、およびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｍは２である。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３はアルキルであり、該アルキルは１以上のヒドロキシで置換されている。
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはハロゲン、アミノ、アルキル、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群から選択され；そして
ｍは２である。
本発明の代表的化合物としては、これらに限定されないが、以下のもの：
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
他の態様において、本発明は上記の化合物を合成するための中間体を提供する。例えば、11a、13a、19b、31a、33b、46b、6b、27a、35d、37a、38d、42b、43c、44a、45a、48aは、対応する化合物を合成するための中間体として使用することができる。例えば、11aは化合物１１を合成するための中間体として使用することができ；そして13aは化合物１３を合成するための中間体として使用することができる、などである。
他の態様において、本発明は、工程：
式（I-A）の化合物を式（I-B）の化合物とアルカリ条件下で反応させて式（I）の化合物を得る（式中、LGは脱離基、好ましくはハロゲンまたはp−トルエンスルホニルオキシであり；そしてA、Z1、Z2、R1〜R5は式（I）で定義した通りである。）；を含む、式（I）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
他の態様において、本発明は、工程：
式（I-A）の化合物をトリフェニルホスフィンまたはトリ‐ｎ‐ブチルホスフィン、アゾジカルボキシレート（好ましくは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピぺリジンまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート）の存在下、式（I-C）の化合物と縮合させて、式（I）の化合物を得る（式中、A、Z1、Z2、R1〜R5は式（I）で定義した通りである。）；を含む、式（I）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、式（II）の化合物を製造するための中間体として使用される、式（IIA）の化合物を提供する：
式中、
R’は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；R’は、好ましくは水素またはハロゲンであり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してアルキルであるか；またはＺ１およびＺ２が、結合している炭素原子と一緒になって一つのシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＳまたはＯから成る群から選択され；そして
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択される。
他の態様において、本発明は、工程：
式（I-A）の化合物を式（I-B）の化合物とアルカリ条件下で反応させて式（II）の化合物を得る（式中、LGは脱離基、好ましくはハロゲンまたはp−トルエンスルホニルオキシであり；そしてA、Z1、Z2、R’、R1〜R5は式（I）で定義した通りである。）；を含む、式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、工程：
式（II-A）の化合物をトリフェニルホスフィンまたはトリ‐ｎ‐ブチルホスフィン、アゾジカルボキシレート（好ましくは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピぺリジンまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート）の存在下に、式（I-C）の化合物と縮合させて、式（II）の化合物を得る（式中、A、Z1、Z2、R’、R1〜R5は式（I）で定義した通りである。）；を含む、式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
本発明はまた、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含有する、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、アンドロゲンレセプターを調節するための医薬の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、アンドロゲンレセプターを抑制するための医薬の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、アンドロゲンレセプターを調節するための、好ましくはアンドロゲンレセプターを抑制するための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程を含む、アンドロゲンレセプターの活性を調節する、好ましくはアンドロゲンレセプターの活性を抑制する方法に関する。
本発明はまた、アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気の治療または予防のための薬物の製造における式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し、該アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気は、前立腺がん、前立腺肥大症、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振症、乳がん、アクネ、男性性機能障害、AIDSおよび悪液質から成る群から選択され、好ましくは乳がんまたは前立腺がん、より好ましくは前立腺がん、そして最も好ましくはホルモン感受性前立腺がんまたはホルモン抵抗性前立腺がんである。
本発明はまた、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程を含む、アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気の治療または予防の方法に関し、該アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気は、前立腺がん、前立腺肥大症、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振症、乳がん、アクネ、男性性機能障害、AIDSおよび悪液質から成る群から選択され、好ましくは乳がんまたは前立腺がん、より好ましくは前立腺がん、そして最も好ましくはホルモン感受性前立腺がんまたはホルモン抵抗性前立腺がんである。
本発明はまた、アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気の治療または予防のための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関し、該アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気は、前立腺がん、前立腺肥大症、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振症、乳がん、アクネ、男性性機能障害、AIDSおよび悪液質から成る群から選択され、好ましくは乳がんまたは前立腺がん、より好ましくは前立腺がん、そして最も好ましくはホルモン感受性前立腺がんまたはホルモン抵抗性前立腺がんである。
本発明はまた、男性避妊法のための薬物の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、男性避妊法用の薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明はまた、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、男性の避妊法に関する。
発明の詳細な説明
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する用語は、以下に述べる意味を有する。
「アルキル」は、C1-C20の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を持つアルキル、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１-エチル-２-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、ｎ−オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、ｎ−ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、ｎ−デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキルであり、代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１-エチル-２-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていても無置換でもよい。置換されている場合、置換基はいかなる可能な接続点で置換していてもよく、好ましくは置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、オキソ基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を持つ飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を持ったシクロアルキルが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」は、1個の共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合する環を持つ5〜20員の多環式基をいい、1以上の環は1以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロシクロアルキルは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分類され、そして好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキル、より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノスピロシクロアルキルをいう。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
「縮合シクロアルキル」は、5〜20員の多環式炭化水素基をいい、系の各環は隣り合った炭素原子対を他の環と共有していて、1以上の環は1以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、縮合シクロアルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分けられ、そして好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは5員/5員、または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルをいう。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
「架橋シクロアルキル」は、5〜20員の多環式炭化水素基をいい、系内のどの2つの環も2つの連結していない炭素原子を共有している。環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分けられ、そして好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルをいう。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環状アルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、オキソ基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「ヘテロシクリル」は、環原子としてN，OおよびS(O)m（式中、ｍは０〜２から選択される整数である）から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を持つが、環中の-O-O-、-O-S-または-S-S-は除外し、残る環原子は炭素である、3〜20員の飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロシクリルは1〜4個の原子がヘテロ原子である3〜12個の原子を；より好ましくは3〜10個の原子を；そして最も好ましくは4〜6個の原子を持つ。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ-モルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,1-ジオキソ‐テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
「スピロヘテロシクリル」は、1個の共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合する環を持つ5〜20員の多環式ヘテロシクリルをいい、該環は環原子としてN，OおよびS(O)m（式中、ｍは０〜２から選択される整数である）から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を持ち、1以上の環は1以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、スピロヘテロシクリルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分類され、そして好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリル、そしてより好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノスピロヘテロシクリルをいう。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
「縮合ヘテロシクリル」は、5〜20員の多環式ヘテロシクリル基をいい、系内の各環は隣り合った炭素原子対を他の環と共有しており、1以上の環は1以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、そして該環は、環原子としてN，OおよびS(O)m（式中、ｍは０〜２から選択される整数である）から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を持ち、残る環原子は炭素である。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは5員/5員、または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルをいう。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
「架橋ヘテロシクリル」は、5〜14員の多環式ヘテロ環状アルキル基をいい、系内のどの2つの環も2つの連結していない炭素原子を共有しており、該環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、そして環は環原子としてN，OおよびS(O)m（式中、ｍは０〜２から選択される整数である）から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を持ち、残る環原子は炭素である。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、そして好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、そしてより好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルをいう。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
該ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、オキソ基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「アリール」は、6〜14員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（“縮合”環系は、系内の各環が隣接する炭素原子対を系内の他の環と共有することをいう）基をいい、完全に共役したπ電子系を持っている。好ましくは、アリールは6〜10員、より好ましくはフェニルおよびナフチル、そして最も好ましくはフェニルである。アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
アリール基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「ヘテロアリール」は、環原子としてO、SおよびNから成る群から選択される1〜4個のヘテロ原子を持ち、5〜14員であるアリール系をいう。好ましくはヘテロアリールは、5〜10員、より好ましくは5または6員であり、さらに好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル等である。ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
ヘテロアリール基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をもつ上記で定義したアルキルをいい、好ましくはC2-6アルケニル、そしてより好ましくはC2-4アルケニル、例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−、2−、または3−ブテニル等をいう。アルケニル基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、オキソ基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素−炭素三重結合をもつ上記で定義したアルキルをいい、好ましくはC2-6アルキニル、そしてより好ましくはC2-4アルキニル、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−、2−、または3−ブチニル等をいう。アルキニル基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、オキソ基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「アルコキシ」は、−O−(アルキル)および−O−(無置換シクロアルキル)基の両者をいい、該アルキル、シクロアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシは、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環状アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環状アルキルチオ、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「ヒドロキシアルキル」は、−(アルキル)−OH をいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロアルキル」は、1以上のハロゲンで置換されたアルキルをいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」は、−NH2基をいう。
「シアノ」は、−CN基をいう。
「ニトロ」は、−NO2基をいう。
「オキソ基」は、＝O基をいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OH基をいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、該アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「任意の」または「任意に」は、その次に記載した出来事や状況が生じてもよいが、必ずしも生じなくてもよいことを意味し、その記述は出来事や状況が生じても生じなくてもよい場合を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロ環基」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、その記述はアルキルで置換されたヘテロ環基とアルキルで置換されていないヘテロ環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の1以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは1〜3個の水素原子が対応する数の置換基で置き換えられることをいう。置換基がそれらの可能な化学的位置にのみ存在するということなく使用する。当業者は実験や理論により過剰な努力を払うことなく置換が可能か不可能かを判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシ基と不飽和結合（オレフィンなど）を持つ炭素原子の
組合せは不安定かもしれない。
「医薬組成物」は、本発明で記載した1以上の化合物もしくは生理学的/薬学的に許容されたそれらの塩やプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容された担体並びに賦形剤などの他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収、従って生物活性の発現に資する。
ｍおよびR6〜R8は、式（I）の化合物で定義した通りである。
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を完成するために、本発明は、これに限定されないが、以下の技術的解決法を適用する：
以下の工程を含む、本発明の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法：
スキーム1：
アミノ化合物（ａ）をトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下でケトン化合物（ｂ）およびトリメチルシリルシアニドと溶媒中で反応させて、シアノ化合物（ｃ）を得て；フェニルアミン化合物（ｄ）を溶媒中でチオホスゲンと反応させて、イソチオシアナートベンゼン化合物（ｅ）を得て；イソチオシアナートベンゼン化合物（ｅ）をシアノ化合物（ｃ）と溶媒中で環化させ、得られた生成物を酸性条件下で加水分解してチオキソイミダゾリジン化合物（ｆ）を得て；次いで、チオキソイミダゾリジン化合物（ｆ）をアルカリ条件下、溶媒中でLGが置換したR3化合物（ｇ）と反応させて、式（I）の化合物を得る；式中、LGは脱離基、好ましくはハロゲンまたはp-トルエンスルホニルオキシであり；A、Z1、Z2、R1〜R5は、式（I）で定義した通りである。
酸性条件としては、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、またはメタンスルホン酸が、好ましくは塩酸が挙げられる。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
スキーム２：
チオキソイミダゾリジン化合物（ｆ）を、トリフェニルホスフィンまたはトリn-ブチルホスフィン、アゾジカルボン酸誘導体（好ましくは1,1’-（アゾジカルボニル）ジピぺリジンまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート）の存在下、溶媒中でヒドロキシが置換したR3化合物（ｈ）と縮合させて、式（I）の化合物を得る；式中、A、Z1、Z2、R1〜R5は、式（I）で定義した通りである。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
スキーム３：
チオキソイミダゾリジン化合物（ｆ）をアルカリ条件下で3,4-エポキシテトラヒドロフラン（ｉ）と溶媒中で反応させて、式（I）の化合物を得る；式中、A、Z1、Z2、R1、R2、R4、R5は、式（I）で定義した通りであり、R3は4-ヒドロキシテトラヒドロフランである。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
以下の工程を含む、本発明の式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法：
スキーム４：
アミノ化合物（IIa）をトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下に溶媒中でケトン化合物（ｂ）およびトリメチルシリルシアニドと反応させて、シアノ化合物（IIｃ）を得て；フェニルアミン化合物（ｄ）を溶媒中でチオホスゲンと反応させて、イソチオシアナートベンゼン化合物（ｅ）を得て；イソチオシアナートベンゼン化合物（ｅ）をシアノ化合物（IIｃ）と溶媒中で環化させ、得られた生成物を酸性条件下で加水分解してチオキソイミダゾリジン化合物（IIｆ）を得て；次いで、チオキソイミダゾリジン化合物（IIｆ）をアルカリ条件下、溶媒中でLGが置換したR3化合物（ｇ）と反応させて、式（II）の化合物を得る；式中、LGは脱離基、好ましくはハロゲンまたはp-トルエンスルホニルオキシであり；Z1、Z2、R’、R1〜R5は、式（II）で定義した通りである。
酸性条件としては、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、またはメタンスルホン酸が、好ましくは塩酸が挙げられる。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
スキーム５：
チオキソイミダゾリジン化合物（IIｆ）をトリフェニルホスフィンまたはトリn-ブチルホスフィン、アゾジカルボン酸誘導体（好ましくは1,1’-（アゾジカルボニル）ジピぺリジンまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート）の存在下、溶媒中でヒドロキシが置換したR3化合物（ｈ）と縮合させて、式（II）の化合物を得る；式中、Z1、Z2、R’、R1〜R5は、式（II）で定義した通りである。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
スキーム６：
チオキソイミダゾリジン化合物（IIｆ）をアルカリ条件下で3,4-エポキシテトラヒドロフラン（ｉ）と溶媒中で反応させて、式（II）の化合物を得る；式中、Z1、Z2、R’、R1、R2、R4、R5は、式（II）で定義した通りであり、R3は4-ヒドロキシテトラヒドロフランである。
アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、有機アルカリとしては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド、またはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。
好ましい実施態様
以下の実施例は本発明を説明するものであり、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
もし実験方法の特定の条件が本発明の実施例で特定されていない場合、それらは一般に慣用されている条件や原料や製品の製造者の推奨する条件と一致する。特定の出所が示されていない試薬は市販品か、慣用の試薬である。
実施例
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/またはマススペクトル（MS）により同定した。NMRはBruker AVANCE-400により測定した。NMRケミカルシフト(δ)は１０−６（ｐｐｍ）で示した。溶媒は重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重クロロホルム（CDCl3）および重メタノール（CD3OD）で、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いた。
MSはFINNIGAN LCQAd (ESI)質量分析計(製造者：Thermo、タイプ：Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）はAgilent 1200DAD高速液体クロマトグラフィースペクトロメータ（Sunfire C18 150×4.6 mm chromatographic column）およびWaters 2695-2996高速液体クロマトグラフィースペクトロメータ（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトカラム）で測定した。
キナーゼの平均阻害率およびIC50値はNovoStar ELISA （BMG Co.、独）で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）にYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを用いた。TLCに用いたプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍで、生成物の精製に用いたプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーは一般にYantai Huanghai２００〜３００メッシュシリカゲルを担体として用いた。
本発明の公知の出発物質は先行技術における慣用の合成法によって製造するか、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari chemical Companyなどから購入することができる。
オキソン（Oxone）試薬は2KHSO5・KHSO4・K2SO4を意味する。
特に明記しない限り、以下の反応は窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下に置かれた。
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は反応フラスコが１Lの窒素またはアルゴン風船を備えていることを意味する。
用語「水素雰囲気」は反応フラスコが１Lの水素風船を備えていることを意味する。
加圧水素添加反応はParr 3916EKX hydrogenation spectrometerおよびQL-500水素発生器を用いて行った。
水素添加反応において、反応系は通常真空にして水素を満たし、この操作を3回繰り返した。
特に明記しない限り、以下の反応で用いた溶液は水溶液である。
特に明記しない限り、以下の反応における反応温度は室温であり、温度範囲は20℃〜30℃であった。
反応経過は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターし、展開溶媒の系は：A：ジクロロメタンおよびメタノール、B：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル、C：石油エーテルおよび酢酸エチル、D：アセトンであった。溶媒の容積比は化合物の極性に従って調整した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物の精製用の溶出系は：A：ジクロロメタンおよびメタノール系、B：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル系、C：ｎ−ヘキサンおよびアセトン、D：ｎ−ヘキサン、E：酢酸エチルであった。溶媒の容積は化合物の極性に従って調整し、時には少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬や酢酸などの酸性試薬も添加した。
(R)-4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
2-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル
4‐アミノ‐2‐フルオロフェノール1a（６ｇ，０．０５ｍｏｌ）をアセトンとジクロロメタン（V/V＝１：２）の混合液９０ｍLに溶解し、次いでトリメチルシリルシアニド（９．４ｍＬ，０．０７ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（０．４ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２．５時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル1b（７．０２ｇ，収率７６．６％）を褐色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 194.4 [M+1]
工程２
4-イソチオシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1c（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）をｎ−ヘキサンと水（V/V＝１：１）の混合液６０ｍＬに溶解し、次いで氷浴中（０〜５℃）でチオホスゲン（４．６ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）を添加した。次いで氷浴を取り外し、反応溶液は室温に温めて１２時間反応した後、チオホスゲン（３．０ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）を補充した。２４時間反応後、反応液を静置して分相させ、水相をｎ−ヘキサンと酢酸エチル（V/V＝１０：１）の混合液（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物4-イソチオシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1d（１０ｇ、収率８０．８％）を淡褐色オイルとして得た。
工程３
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル1b（３ｇ，１５ｍｍｏｌ）と4-イソチオシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1d（４．２０ｇ，１８ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５０ｍLに溶解し、３時間撹拌した。反応溶液はメタノール３０ｍLおよび２M塩酸３０ｍLと混合し、７０℃まで温めた。２時間反応後、反応溶液は室温まで冷却し、水５０ｍLと混合して、酢酸エチル（３０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（６ｇ，収率９１．７％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 424.3 [M+1]
工程４
(R)-4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで(S)-テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホナート1f（９２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ、ＵＳ特許出願 "US2003/153752 A1"に開示の方法により合成）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド１ｍLを続けて添加した。反応溶液は５０℃まで温めた。３時間反応後、反応溶液は室温まで冷却し、水１５ｍLと混合し、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(R)-4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル１（６３ｍｇ，収率６７．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H), 5.00-5.03 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)
(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで(R)-テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホナート2a（９２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ、公知の方法"Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54 (12), 4092-4108"により合成）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド３ｍLを続けて添加した。反応溶液は６０℃まで温めた。２時間反応後、反応溶液は室温まで冷却し、水１５ｍLと混合し、酢酸エチル（２５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル2（７３ｍｇ，収率７７．９％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.06 (m, 2H), 7.84 (q, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 4H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
4-(3-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルと水（V/V＝１：１）の混合液１０ｍＬに溶解し、次いで氷浴中（０℃）で水酸化カリウム（７９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロメタンジエチルホスフェート（０．１５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は室温まで加温し、１２時間撹拌した後、水２０ｍＬと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて溶出系Dを用いて薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物4-(3-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル3（９０ｍｇ、収率２６．８％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 474.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.66 (t, 1H), 1.62 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いでテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール4a（２９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ＵＳ特許出願"US2011/71196 A1"に開示の方法により製造）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（９５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン１０ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（９４μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、３時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル4（８２ｍｇ、収率６８．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 4.58-4.59 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H) , 1.59 (s, 6H).
4-(3-(3-フルオロ-4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
メチル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート
メチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート5a（３５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（４９５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３０６ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応後、反応混合液はジクロロメタン２０ｍＬと混合し、飽和食塩水（２０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題生成物メチル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート5b（６００ｍｇ，無色オイル）を得たが、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
工程２
(1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メタノール
メチル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート5b（６００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、ドライアイス―アセトンバス中で−４０℃以下に冷却して、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（７．８ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は−４０℃で３時間撹拌して、水２０ｍＬを添加した。反応溶液は室温まで温め、１０分間撹拌して反応をクエンチした。反応混合液はろ過した。ろ液は酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、粗標題生成物(1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メタノール5c（５００ｍｇ、清澄なオイル）を得たが、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
工程３
4-(3-(4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メタノール5c（５００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（７７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（６１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は少量のメタノールに溶解し、溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル5d（７３ｍｇ、収率６３．３％）を黄色オイルとして得た。
工程４
4-(3-(3-フルオロ-4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル) オキシ)シクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル5d（７３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水５ｍＬと混合し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物4-(3-(3-フルオロ-4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル5（５０ｍｇ、収率８４．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート
tert-ブチル (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート6a（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（９５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は少量のメタノールに溶解し、溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート6b（１１５ｍｇ、収率８２．３％）を白色固形物として得た。
工程２
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート6b（１１５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩化水素のメタノール溶液４ｍＬに溶解した。反応溶液は４時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７に調整した。殆どのメタノールを蒸発させた後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル6（９７ｍｇ，収率９４．７％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 493.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 2H).
4-(3-(3-フルオロ-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、3,4-エポキシテトラヒドロフラン（２４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド４ｍLを続けて添加した。反応混合液は１２０℃まで加熱した。１時間反応後、反応溶液は3,4-エポキシテトラヒドロフラン（１００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を補充し、さらに１時間１２０℃で撹拌した。反応溶液は水３０ｍLと混合し、酢酸エチル（３０ｍL）で抽出した。有機相を合わせ、水（１５ｍL×３）および飽和食塩水（１５ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系A、続いて溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル7（４０ｍｇ，収率３３．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 510.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
4-(3-(3-フルオロ-4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル7（３２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をキラルHPLCにより分割した（分割条件：キラルカラムCHIRALCEL IC、移動相：n−ヘキサン：イソプロパノール＝８５：１５、流速：１５ｍL/分）。対応する留分を集め、溶媒を蒸発させて溜去して、標題生成物4-(3-(3-フルオロ-4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル８（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および4-(3-(3-フルオロ-4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル９（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
8: MS m/z (ESI): 510.3 [M+1], retention time=26.958分, ee value> 99.0%.
9: MS m/z (ESI): [M+1], retention time=32.291分, ee value > 99.0%.
8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)
4-(3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
2-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル
5-アミノピリジン-2-オール10a（４００ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）をアセトンとジクロロメタン（V/V＝１：２）の混合液９ｍＬに溶解し、次いでトリメチルシリルシアニド（０．７ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３３μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル10b（５０７ｍｇ，収率７９．５％）を褐色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 178.2 [M+1]
工程２
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル10b（１６７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1c（１７５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５ｍLに溶解し、次いでチオホスゲン（７２μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃までに温めて１２時間撹拌した後、メタノール４ｍＬと濃塩酸２ｍLを添加した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、残渣を溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（２００ｍｇ、収率５１．９％）を灰色固形物として得た。
工程３
4-(3-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ) ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール10d（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ、公知の方法"Bioorganic & Medicianl chemistry, 2006, 14(7), 2375-2385"により製造）、トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬおよびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は２時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ) ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10e（２８ｍｇ、収率１８．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 565.3 [M+1]
工程４
4-(3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ) ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10e（２８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮して、酢酸エチル（３０ｍＬ）と混合し、飽和食塩水（１０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系B、続いて溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物4-(3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10（９ｍｇ，収率４０．９％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)
4-(3-(6-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル (1-(((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート
tert-ブチル (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート6a（９２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍLおよびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は２時間撹拌した。反応溶液は溶出系Ａ、続いて溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル (1-(((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート11a（４０ｍｇ、収率２８．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 576.2 [M+1]
工程２
4-(3-(6-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル (1-(((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート11a（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩化水素メタノール溶液５ｍＬに溶解した。反応溶液を１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７に調整した。殆どのメタノールを蒸発させた後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物4-(3-(6-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリ11（３５ｍｇ，収率９８．５％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19-8.16 (m, 3H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24-1.13 (m, 4H).
4-(3-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、N,N-ジメチルホルムアミド２ｍL およびブロモエタノール（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は８０℃まで加温した。１２時間反応後、反応溶液は室温まで冷却し、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系B、続いて溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル12（２５ｍｇ，収率４５．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 4.22 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 1.59 (s, 6H).
4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
4-(3-(3-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍLに溶解し、エポキシクロロプロパン（２１８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０７ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液を８０℃に加温し、１２時間リフラックスした。反応溶液を室温に冷やし、水２０ｍＬを加えて、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル13a（３００ｍｇ，収率５３．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.2 [M+1]
工程２
4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル13a（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を水とテトラヒドロフラン（V/V＝１：１）の混合液１０ｍLに溶解し、濃硫酸０．２ｍLを添加した。反応溶液はリフラックス下で４時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、１M水酸化ナトリウム溶液１０ｍLと混ぜて、酢酸エチル（３０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル13（４０ｍｇ，収率４０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
2-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル
４-アミノフェノール14a（４ｇ，３６．６５ｍｍｏｌ）をアセトンとジクロロメタン（V/V＝１：２）の混合液７２ｍLに溶解し、次いでトリメチルシリルシアニド（７．４ｍＬ，５５．０５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（０．３ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル14b（１．５０ｇ，収率２３．２％）を白色固形物として得た。
工程２
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル14b（１．５０ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）と4-イソチオシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1d（２．９０ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５ｍLに溶解した。反応溶液は６０℃まで加温した。１．５時間反応後、反応溶液はメタノール２０ｍLおよび濃塩酸２０ｍLと混合し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（３．２０ｇ，収率９２．９％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 406.2 [M+1]
工程３
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（２．３８ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、炭酸セシウム（２．８６ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）、N,N-ジメチルアセトアミド２０ｍL および3,4-エポキシテトラヒドロフラン（０．６１ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合液は１２０℃まで加熱した。０．５時間反応後、反応溶液は水１００ｍLと混合し、酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍL×３）および飽和食塩水（３０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗化合物を得た。粗化合物をHPLC法により分離し、標題生成物4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14（３５０ｍｇ，収率１２．１％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
4-(3-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14（３５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、HPLC法を用いて調製装置とキラルカラムによりキラル分割した（分割条件：キラルカラムCHIRALCEL IA、移動相：n−ヘキサン：エタノール：ジクロロメタン＝８０：１０：１０、流速：２０ｍL/分）。対応する留分を集め、溶媒を蒸発させて溜去して、標題生成物4-(3-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル15（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および4-(3-(4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル16（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
15：MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]，retention time=6.136分, ee value>99.0%。
16：MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]，retention time=7.139分, ee value >99.0%。
15：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
16：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
4-(3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、N,N-ジメチルホルムアミド２ｍL およびブロモエタノール（６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合液は８０℃まで加熱した。１２時間反応後、反応溶液は室温まで冷却して、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル17（４０ｍｇ，収率３６．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 450.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、（テトラヒドロフラン-3-イル）メタノール18a（２９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（９５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は少量のメタノールに溶解し、溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル18（９７ｍｇ、収率８１．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 508.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル 4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)ピぺリジン-1-カルボキシレート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、tert-ブチル 4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート19a（１１４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（１９１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン１０ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（１５３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル 4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)ピぺリジン-1-カルボキシレート19b（２００ｍｇ，収率６９．８％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 551.4 [M-56+1]
工程２
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル 4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)ピぺリジン-1-カルボキシレート19b（１８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩酸メタノール溶液６ｍＬに溶解した。反応溶液は１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((ピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル19（１６０ｍｇ，収率９９．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 507.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 4.56-4.57 (m, 1H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), , 1.59 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル19（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬに溶解し、４０％ホルムアルデヒド溶液１ｍＬおよび０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムの飽和塩化亜鉛メタノール溶液１ｍＬを続けて添加した。反応溶液は３時間撹拌し、次いで水１５ｍLと混合し、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル20（９０ｍｇ，収率６２．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 4.56-4.57 (m, 1H), 2.97-2.99 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)
(R)-4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、(S)-テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホナート1f（１１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド３ｍＬを続けて添加した。反応溶液は６０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は室温まで冷却し、飽和食塩水５ｍLと混合し、酢酸エチル（１０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(R)-4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル21（４６ｍｇ、収率４０．３％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 477.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.08 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.76-5.60 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、3-(メチルスルホニル)プロピル-4-メチルベンゼンスルホネート22a（１３８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ、PCT出願“WO2008/1931 A2”に開示の方法に従って製造）、炭酸セシウム（２３１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド２ｍＬを続けて添加した。反応溶液は７０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は室温まで冷却し、水１５ｍLと混合し、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系B、次いで溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル22（５０ｍｇ，収率６３．８％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 4.26-4.29 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
4-(3-(4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル-4-メチルベンゼンスルホネート
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール23a（３５０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ，ＥＰ特許出願“EP1466898 A1”に開示の方法により製造）を反応フラスコに入れ、トリエチルアミン（６０６ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍＬおよび塩化ｐ-トルエンスルホニル（８４８ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応後、反応溶液は水３０ｍＬと混合し、静置して分層させ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル-4-メチルベンゼンスルホネート23b（５５６ｍｇ，収率６８．９％）を白色固形物として得た。
工程２
1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル-4-メチルベンゼンスルホネート23b（２８０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール（V/V＝１：１）の混合液６ｍLに溶解し、水０．６ｍLおよびOxone試薬（１．５８ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は３時間撹拌し、減圧下に濃縮して、水２０ｍLおよび酢酸エチル２０ｍＬと混合した。反応混合物は静置して分層させ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍL×２）および飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題化合物1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート23c（２７９ｍｇ，収率８９．１％）を白色固形物として得た。
工程３
4-(3-(4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート23c（１４４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド１ｍＬを続けて添加した。反応溶液は７０℃まで加温した。３時間反応した後、反応溶液は室温まで冷却し、水１５ｍLと混合し、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系B、次いで溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル23（７０ｍｇ，収率７２．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 4.70-4.71 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 4H), 1.60 (s, 6H)
(S)-4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホナート2a （１１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルアセトアミド３ｍＬを続けて添加した。反応溶液は６０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液は室温まで冷却し、飽和食塩水１０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル24（６０ｍｇ、収率５２．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 477.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.08 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 4H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)
4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、（テトラヒドロフラン-3-イル）メタノール18a（２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応溶液を少量のメタノールに溶解し、溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル25（４０ｍｇ，収率４１．４％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 491.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド
工程１
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)安息香酸
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、2-ヨード安息香酸（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(I)（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびメチルベンゼン４ｍＬを続けて添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応溶液は室温まで冷却し、２Ｍ塩酸を添加してｐＨ２に調節し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)安息香酸26a（３２ｍｇ、収率２４．９％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
工程２
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)安息香酸26a（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３３μＬ，０．０７ｍｍｏｌ)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２ｍＬを続けて添加した。反応混合物は４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド26（３２ｍｇ、収率３２．７％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 557.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-8.01 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.32-7.41 (m ,4H), 7.06-7.12 (m, 3H), 6.56-6.57 (m, 1H), 2.99 (d, 3H), 1.60 (s, 6H)
(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、(R)-ピロリジン-3-オール（５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（１９２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン２０ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（１５４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル27a（１００ｍｇ，収率４３．１％）を白色固形物として得た。
工程２
(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル27a（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬに溶解し、４０％ホルムアルデヒド溶液１ｍＬおよび０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムの飽和塩化亜鉛メタノール溶液１ｍＬを続けて添加した。反応溶液は１２時間撹拌し、次いで水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル27（５０ｍｇ，収率４９．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ピロリジン-3-オール（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル28（４５ｍｇ，収率７７．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 493.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 3.54-3.35 (m, 5H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル28（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬに溶解し、４０％ホルムアルデヒド溶液１ｍＬおよび０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムの飽和塩化亜鉛メタノール溶液１ｍＬを続けて添加した。反応溶液は１２時間撹拌し、次いで水５０ｍLと混合し、酢酸エチル（５０ｍL）で抽出した。有機相は、水（３０ｍL×３）および飽和食塩水（３０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル29（５０ｍｇ，収率６０．９％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル10c（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍLに溶解し、無水硫酸ナトリウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および２-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸（２６ｍｇ，ｏ．１５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。反応溶液は２-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸（２６ｍｇ，ｏ．１５ｍｍｏｌ）および少量の無水硫酸ナトリウムを補充し、６０℃に加温して、２時間撹拌した。反応溶液は飽和食塩水（５ｍL）と混合し、酢酸エチル（１０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系B、次いで溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル30（２０ｍｇ、収率３５．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 457.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 1.62 (s, 6H)
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)酢酸
工程１
メチル2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アセテート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、メチルグリコレート（４２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を続いて添加した。反応溶液は１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物メチル2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アセテート31a（１０４ｍｇ、収率８９．７％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
工程２
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)酢酸
メチル2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アセテート31a（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール（V/V＝１：１）の混合液４ｍLに溶解し、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の１ｍＬを添加した。反応溶液は１０分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、次いで２Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２−３に調節した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題化合物2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)酢酸31（５８ｍｇ、収率９９．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 482.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 1.60 (s, 6H)
2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
メチル2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アセテート31a（４４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、メチルアミンのアルコール溶液（５ｍＬ）を添加した。2時間反応した後、反応溶液を60℃に加温し、12時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド32（３０ｍｇ、収率６８．２％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 2.98 (d, 3H), 1.60 (s, 6H)
1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
工程１
エチル 1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、エチル 1-(ヒドロキシメチル) シクロプロパンカルボキシレート33a（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ、US特許出願“US2012/110702 A1”に開示の方法で製造）、トリフェニルホスフィン（４６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン８ｍＬおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を続けて氷浴中0℃で添加した。反応溶液は１時間撹拌し、減圧下に濃縮して、残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物エチル 1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート33b（８０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固形物として得た。
工程２
1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
エチル 1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート33b（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール（V/V＝１：１）の混合液８ｍLに溶解し、水酸化ナトリウム（５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の１ｍＬを添加した。反応溶液は５０℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３−４に調節した。反応溶液は分層し、酢酸エチル相を水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸33（４０ｍｇ、収率６０．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 522.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.95 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.19-1.18 (m, 2H)
1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸33（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとジクロロメタン（V/V＝２：１）の混合液６ｍLに溶解し、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３８μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド34（１５ｍｇ、収率２５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 535.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (d, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.42-1.41 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H)
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-クロロベンゾニトリル
工程１
2-クロロ-4-イソチオシアナートベンゾニトリル
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル35a（１２ｇ，０．０８ｍｏｌ）を１,２-ジクロロエタン３０ｍＬに溶解し、チオホスゲン（１３．６０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃まで加温した。１２時間反応後、反応溶液を室温に冷やし、水１００ｍＬに注いで、水層は酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2-クロロ-4-イソチオシアナートベンゾニトリル35b（８．５０ｇ，収率５６．７％）を黄色固形物として得た。
工程２
2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
2-クロロ-4-イソチオシアナートベンゾニトリル35b（２．２０ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド２０ｍLに溶解し、2-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル1b（２ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は６０℃まで温めて、１２時間撹拌し、メタノール２０ｍLおよび２M塩酸２０ｍLを添加した。反応溶液は７５℃まで温め、２時間撹拌した。反応溶液は室温まで冷却し、水（３０ｍL）と混合して、酢酸エチル（３０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル35c（２．２０ｇ，収率４５．９％）を白色固形物として得た。
工程３
tert-ブチル (1-((4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート
2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル35c（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン５ｍＬに溶解し、tert-ブチル (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート6a（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（１０６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリｎ−ブチルホスフィン（８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物tert-ブチル (1-((4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート35d（８０ｍｇ、収率５５．９％）を白色固形物として得た。
工程４
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-クロロベンゾニトリル
tert-ブチル (1-((4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート35d（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩化水素のメタノール溶液３ｍＬに溶解し、２時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題生成物4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-クロロベンゾニトリル35（６０ｍｇ、収率９６．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.16-1.13 (m, 4H)
4-(3-(4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-((ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル28（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解して、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アセチル（１６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液は０℃で３０分間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル36（２０ｍｇ、収率３７．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 535.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 4H), 2.42-2.27 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、tert-ブチル (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート6a（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍLおよびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は２時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート37a（５０ｍｇ，収率３５．２％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 519.3 [M-56+1]
工程２
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート37a（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩化水素のメタノール溶液５ｍＬに溶解し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、標題生成物4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル37（５０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 475.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.38 (m, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.15 (s, 2H),. 1.50 (s, 6H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H)
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル
工程１
4-イソチオシアナート-2-メチルベンゾニトリル
4-アミノ-2-メチルベンゾニトリル38a（１１０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解して０℃に冷却し、チオホスゲン（１１５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は０℃で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を混合し、酢酸エチル（２０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物4-イソチオシアナート-2-メチルベンゾニトリル38b（１３０ｍｇ，収率８９．７％）を白色固形物として得た。
工程２
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル
4-イソチオシアナート-2-メチルベンゾニトリル38b（１１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド３ｍLに溶解し、2-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル1b（９８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌し、メタノール（１．５ｍL）および２M塩酸（１．５ｍL）を添加した。反応溶液は８０℃まで温めた。２時間反応した後、反応溶液は室温まで冷却し、水２０ｍLと混合して、酢酸エチル（１５ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル38c（２０ｍｇ，収率１０．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 370.1 [M+1]
工程３
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル38c（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、tert-ブチル (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート6a（１２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン５ｍLおよびトリｎ−ブチルホスフィン（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、２４時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート38d（１７ｍｇ，収率５２．９％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 483.3 [M-56+1]
工程４
4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル
tert-ブチル (1-((4-(3-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート38d（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素のメタノール溶液２ｍＬに溶解した。反応溶液は１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、標題生成物4-(3-(4-((1-アミノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル38（１４ｍｇ、収率９９．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 439.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.12-1.17 (m, 4H)
4-(3-(4-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル39a（２８ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ，公知の方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(6), 1797-1801”により製造）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（９５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、メチルベンゼン１０ｍＬおよびトリｎ−ブチルホスフィン（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル39（１１０ｍｇ，収率９３．２％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 503.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (t, 2H), 1.18 (t, 2H)
4-(4,4-ジメチル-3-(4-((オキセタン-3-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５ｍLに溶解し、オキセタン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホネート40a（１１４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，公知方法“Organic Letters, 2008, 10(15), 3259-3262”により製造）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８０℃まで加熱した。１２時間反応後、反応溶液は室温まで冷却して、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(4,4-ジメチル-3-(4-((オキセタン-3-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル40（２０ｍｇ，収率１７．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 462.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.23-7.20(m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((オキセタン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５ｍLに溶解し、オキセタン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホネート40a（１１０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８０℃まで加熱した。４時間反応後、反応溶液は室温まで冷却して、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((オキセタン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル41（３０ｍｇ，収率２６．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(4-((アゼチジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルアセトアミド５ｍLに溶解し、tert-ブチル 3-(トシルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート42a（１５７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，PCT出願“WO2011/103196 A1”に開示の方法で製造）および炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は９０℃まで加熱した。４時間反応後、反応溶液は室温まで冷却して、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（２０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート42b（７０ｍｇ，収率５１．４％）を白色固形物として得た。
工程２
4-(3-(4-((アゼチジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート42b（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素のメタノール溶液３ｍＬに溶解し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、標題生成物4-(3-(4-((アゼチジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル42（６０ｍｇ、収率９６．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 479.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (S, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)
4-(3-(4-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル-4-メチルベンゼンスルホネート
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オール43a（２００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，US特許出願“US2007/10542 A1”の開示の方法で製造）をジクロロメタン３０ｍLに溶解し、塩化ｐ-トルエンスルホニル（４２０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌し、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル-4-メチルベンゼンスルホネート43b（１００ｍｇ，収率２３．３％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 287.2 [M+1]
工程２
4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド５ｍLに溶解し、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル-4-メチルベンゼンスルホネート43b（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は６０℃まで加熱した。６時間反応後、反応溶液は室温まで冷却して、水２０ｍLと混合し、酢酸エチル（３０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル43c（１７０ｍｇ，収率６７．１％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 538.3 [M+1]
工程３
4-(3-(4-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル43c（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌して、水１０ｍＬおよび飽和炭酸カリウム溶液２０ｍＬと混合し、酢酸エチル（３０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル43（４０ｍｇ，収率４３．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.978 (s, 4H), 1.59 (s, 6H)
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
(R)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（２．５ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン５０ｍLに溶解し、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソ-ペンタン-4-イル)メタノール（８１９ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（２．５ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応器はアルゴンで３回パージを行い、トリｎ−ブチルホスフィン（２ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、３時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Eを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(R)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル44a（２．２ｇ，収率６８．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 520.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 77.12 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.81-3.32 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
工程２
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(R)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル44a（２．２ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶解して、水５０ｍＬを添加した。反応溶液は７０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下に濃縮して残留酢酸を除いて、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて混合し、静置して分層させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル4４（１．１ｇ，収率５５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.61-2.60 (d, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.61 (s, 6H).
(R)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
(S)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（２．５ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン５０ｍLに溶解し、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソ-ペンタン-4-イル)メタノール（８１９ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン（２．５ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応器はアルゴンで３回パージを行い、トリｎ−ブチルホスフィン（２ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は５０℃まで加温し、３時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Eを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(S)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル45a（２．５ｇ，収率７８．１％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 520.3 [M+1]
工程２
(R)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(S)-4-(3-(4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル45a（２．５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶解して、水５０ｍＬを添加した。反応溶液は７０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下に濃縮して残留酢酸を除いて、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて混合し、静置して分層させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(R)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル45（１．３２ｇ，収率５７．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.59-2.58 (d, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(4-((1-アセチル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート46a（４６３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍLを添加した。反応溶液は１００℃に加温し、１６時間撹拌した。次いで反応溶液を自然に室温まで冷まし、水（５０ｍL）および酢酸エチル（５０ｍL）を混ぜて、分層させた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して乾燥剤を除いた。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート46b（２８０ｍｇ，収率９２．１％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 553.3 [M-56+1]
工程２
4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩
tert-ブチル 3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート46b（２８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、塩酸のメタノール溶液（２％、５ｍＬ）を添加した。反応溶液は４時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩46c（２３０ｍｇ，収率９８．３％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 509.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.62 (m, 2H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.51 (s, 6H)
工程３
4-(3-(4-((1-アセチル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩46c（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および４-ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を続けてジクロロメタン５ｍＬに添加して良く混合し、塩化アセチルを添加した。反応溶液は２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、残渣は溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-((1-アセチル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル46（１５ｍｇ，収率１８．８％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに添加してよくかき混ぜ、4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩46c（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１ｍＬ）を添加した。反応溶液は１６時間撹拌し、水（５０ｍL）および酢酸エチル（５０ｍL）と混合し、分層した。有機相は飽和食塩水（５０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して乾燥材を除去した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(3-フルオロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル47（３５ｍｇ，収率３６．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
工程１
4-(4,4-ジメチル-3-(4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル14c（４．５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍLに溶解し、エポキシクロロプロパン（２．０５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は８０℃に加熱し、１６時間リフラックスした。反応溶液は室温まで冷却して、水１００ｍLと混合し、酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(4,4-ジメチル-3-(4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル48a（３．０ｇ，収率５８．８％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
工程２
4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(4,4-ジメチル-3-(4-(オキシラン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル48a（２．９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を水とテトラヒドロフラン(V/V＝１：１)の混合液８０ｍLに溶解し、濃硫酸（２．０ｍL）を添加した。反応溶液は４時間撹拌して、塩酸（１M，５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル48（１．１ｇ，収率３６．７％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル49
(R)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル50
ラセミ体4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル13（１．６ｇ，白色固形物）を、HPLC法を用いて調製装置とキラルカラムによりキラル分割した（分割条件：キラルカラムCHIRALPAK AD-H、カラムサイズ：３ｃｍ I.D.×２５ｃｍ L,
移動相：n−ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０（V/V）、流速：２５ｍL/分）。対応する留分を集め、溶媒を蒸発させて溜去して、標題生成物(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル49 (７４５mg、収率４６．６％)を白色固形物として、そして
(R)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) -3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル50 (７９６mg、収率４９．８％)を白色固形物としてえた。
49: MS m/z (ESI):498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
50: MS m/z (ESI):498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネート
4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1e（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン４ｍLに溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍL，1.42mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応器はアルゴンで３回パージを行い、１時間撹拌して、ジクロロメタンと水（V/V＝１：１)の混合液２０ｍLを添加した。反応溶液を分相させ、水相はジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、標題化合物4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネート51（２５０ｍｇ，収率９５．３％）を褐色固形物として得た。
MS m/z (ESI):614.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.95 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)
試験例
生物試験
本発明を以下の試験例により更に説明する。これらの試験例は単に本発明を示すものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
具体的な条件が示されていない以下の試験例においては、実験方法は慣用の条件下または製造者が示唆する条件下で行うことができる。具体的な供給先が示されていない実験試薬は一般に市場から購入できる慣用の試薬である。
試験例１
LNcap細胞のPSA分泌に対する抑制活性の生物学的評価
以下のin vitro試験は、LNcap細胞のPSA分泌抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
１．物質および機器
(1). RIPM 1640培養液 (Hyclone, SH30809.01B)
(2). ウシ胎児血清、FBS (GIBCO, 10099)
(3). Pen Strep (GIBCO, 15140-122)
(4). CS-FBS (SERANA, 1090111)
(5). LNcap細胞(Cell bank of the Chinese Academy of Sciences, TCHu173)
(6). テストステロン(Dr.Ehrenstorfer Gmbh, C 17322500, LOT: 10519)
(7). PSAキット (abnova, KA0208)
(8). NOVO Starマイクロプレートリーダー
(9). 細胞培養： RIPM 1640培養液、10%FBS, 1% Pen Strep
(10). 活性炭培地: RIPM 1640培養液, 10% CS-FBS, 1% Pen Strep
(11). テストステロン培地: RIPM 1640培養液, 10% CS-FBS, 1% Pen Strep, 1nM テストステロン
２．試験方法
LNcap細胞は細胞培地中で継代培養して、活性炭培地に再懸濁し、次いで５×１０４細胞/ウェルの播種密度である１００μｌ/ウェルで９６穴プレートに播種した。
試験化合物はDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０ｍM保存液に調製した。使用時にストック溶液は５×DMSOで希釈し、次いで３倍勾配で希釈して８つの勾配濃度液を作成した。次いで、８つの勾配濃度液はそれぞれ２０×テストステロン培地で希釈した（各培養系におけるDMSO濃度を０．５％に確実にするため）。希釈した試験化合物が試験に供される。
希釈した試験化合物１０μｌを９６穴プレートに添加し、穏やかに撹拌した。活性炭培地で希釈した０．５％DMSOの１０μｌをコントロール群に添加した。９６穴プレートは３７℃，５％ＣＯ２の条件下で、インキュベーター中で培養した。
３．試験結果
４日間の培養後、細胞培養上澄み液の６０μｌを集め、ウェルあたりのOD450値を、PSAキット（abnova, KA0208）を用いてNOVO Starマイクロプレートリーダーで測定した。
ＩＣ５０値は、種々の濃度における試験化合物の阻害率のデータから計算した。
結論：試験結果は、本発明の好ましい化合物がLNcap細胞のPSA分泌抑制に対し著しい活性を有することを示した。
試験例２
LNcap細胞の増殖抑制についての生物学的評価
以下のin vitro試験は、LNcap細胞の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
１．物質と機器
(1). 細胞カウント試薬CCK-8 (DOJINDO, CK04)
(2). Victor3マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer, 1420)
２．試験方法
試験例１の試験方法参照。
３．試験結果
LNcap細胞を３日間培養後、培地、試験化合物、ブランク群およびコントロール群は液体容積の半分を新しくし、さらに３日間培養した。次いで全ての９６穴プレートはCCK-8１０μｌと穏やかに混合し、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で２〜３時間インキュベーター中で培養した。ウェル当たりのOD値はVictor3マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍで測定した。
ＩＣ５０値は、種々の濃度での試験化合物の阻害率のデータから計算した。
結論：本発明の好ましい化合物はLNcap細胞の増殖抑制に対し著しい活性を有していた。
試験例３
LNcap-AR細胞の生物学的評価
以下のin vitro試験は、LNcap-AR細胞（AR-過剰発現LNcap細胞（略してLNcap-AR細胞）、レトロウィルス遺伝子導入法により作成）のPSA分泌の扇動に対する高濃度の本発明化合物の活性を測定するものである。
１．細胞培養
LNcap-AR細胞は細胞培地中で継代培養して、活性炭培地に再懸濁し、次いで５×１０４細胞/ウェルの播種密度で１００μｌ/ウェルで９６穴プレートに播種した。
試験化合物はDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０ｍM保存液に調製した。使用時に、ストック溶液はDMSOで２ｍMと０．６ｍMの２つの濃度に希釈した。次いで希釈した濃度液は、それぞれ２０×活性炭培地で希釈した（各培養系におけるDMSO濃度を０．５％に確実にするため）。希釈した試験化合物が試験に供された。
希釈した試験化合物１０μｌを９６穴プレートに添加し、穏やかに撹拌した。活性炭培地で希釈した０．５％DMSOの１０μｌをブランクコントロール群に添加した。
２．試験結果
４日間のインキュベーション後、細胞培養の上澄み液６０μｌを集め、ウェルあたりのPSAのOD値を、PSAキット（abnova, KA0208）を用いてNOVO Starマイクロプレートリーダーで測定した。
LNcap-AR細胞のPSA分泌に対する本発明の試験化合物のアゴニスト活性は、OD値(試験化合物)／OD値(ブランクコントロール）のパーセントにより評価した。パーセント値が１００以上の場合、試験化合物は、ブランクコントロールに比べLNcap-AR細胞のPSA分泌に対するアゴニスト活性を有する。逆に、パーセント値が１００以下の場合、試験化合物は、ブランクコントロールに比べLNcap-AR細胞のPSA分泌に対するアゴニスト活性を持たない。具体的な試験結果を以下に示した。
結論：本発明の化合物はLNcap-AR細胞のPSA分泌に対するアゴニスト活性を有しない。
薬物動態試験
試験例４
本発明化合物の薬物動態試験
１．アブストラクト
雄ラットを試験動物として使用した。実施例６、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例４４、および実施例４５の化合物をラットの胃内に投与し、LC/MS/MS法により異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで試験し、評価した。
２．プロトコール
２．１ 試料
実施例６、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例４４、および実施例４５の化合物
２．２ 試験動物
２７匹の健康な成体の雄Sprague-Dawley (SD)ラットで、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入し、各群３ラットで、９グループに分割。
２．３ 試験化合物の調製
適当量の試験化合物を秤量して０．５％CMC-Naと混合し、超音波法で０．５mg/mL懸濁液を調製した。
２．４ 投与
一晩の絶食後、２７匹のSDラットを９グループに分け、５mg/kgの投与量と１０mL/kgの投与容量で胃内に投与した。
３．方法
実施例６、実施例９、実施例１１、実施例１３、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例４４、および実施例４５の化合物をラットの胃内に投与した。投与前および投与後0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h，11.0h，および24.0hに眼窩洞から血液サンプル（０．１ｍＬ）を採取して、ヘパリン処理した管に保管し、５分間３，５００ｒｐｍで遠心分離を行って血漿を分離した。血漿サンプルは‐２０℃で保管した。ラットは投与後２時間餌を与えた。
胃内投与後のラット血漿中の異なる試験化合物の濃度はLC-MS/MS法により測定した。この方法の直線性は1.00‐2000ng/mlである。血漿サンプルは、タンパクの沈殿がメタノールの添加により完了した後に分析した。
４．薬物動態パラメータの結果
本発明化合物の薬物動態パラメータ以下に示した。
結論：本発明化合物はより良い薬物動態データと薬物動態特性の優れた利点を持っていた。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    式中：
    Ａは、-CR’またはNであり；
    R’は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してアルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＳまたはＯから成る群から選択され；
    Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび -S(O)mR6から成る群から選択され、
    Ｒ ３ は、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから成る群から選択された場合、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ任意に、ハロゲン、アミノ、アルキル、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6 、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ ３ は、アルキルである場合、該アルキルはハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)m R 6 、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ任意に、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)m R 6 、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、および-C(O)OR6から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、該アルキルは任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキルおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキルおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
    ｍは、２である。
  2. 式（II）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；

    式中、R’ は水素またはハロゲンであり、Ｚ１，Ｚ２，Ｒ１〜Ｒ５は請求項1で定義した通りである。
  3. Ｒ１がＳであり、Ｒ２がＯである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  4. Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立してメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４がシアノであり、Ｒ５がハロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３がアルキルであり、該アルキルは１以上のヒドロキシで置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  7. 化合物が、

    から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  8. 工程：
    式（I-A）の化合物を式（I-B）の化合物とアルカリ条件下に反応させて式（I）の化合物を得る（式中、LGは脱離基、好ましくはハロゲンまたはp−トルエンスルホニルオキシであり；そしてA、Z1、Z2、R1〜R5は請求項１で定義した通りである。）；
    を含む、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
  9. 工程：
    式（I-A）の化合物をトリフェニルホスフィンまたはトリ‐ｎ‐ブチルホスフィン、アゾジカルボキシレート（好ましくは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピぺリジンまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート）の存在下、式（I-C）の化合物と縮合させて、式（I）の化合物を得る（式中、A、Z1、Z2、R1〜R5は請求項１で定義した通りである。）；を含む、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
  11. アンドロゲンレセプターを調節するための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. アンドロゲンレセプターを阻害するための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  13. アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気が、前立腺がん、前立腺肥大症、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振症、乳がん、アクネ、男性性機能障害、AIDSおよび悪液質から成る群から選択され、該アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気の治療または予防のための薬物の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  14. アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気が、乳がんまたは前立腺がんである、請求項１３に記載の使用。
  15. アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気が、前立腺がんである、請求項１４に記載の使用。
  16. 前立腺がんがホルモン感受性前立腺がんまたはホルモン抵抗性前立腺がんである、請求項１５に記載の使用。
  17. アンドロゲンレセプターを調節するための、好ましくはアンドロゲンレセプターを阻害するための薬物として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物。
  18. アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気が、前立腺がん、前立腺肥大症、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振症、乳がん、アクネ、男性性機能障害、AIDSおよび悪液質から成る群から選択され、好ましくは乳がんまたは前立腺がん、より好ましくは前立腺がん、そして最も好ましくはホルモン感受性前立腺がんまたはホルモン抵抗性前立腺がんであって、該アンドロゲンレセプターが介在する疾患または病気の治療または予防のための薬物として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物。
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