KR20120045905A - 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20120045905A
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Abstract

본 발명은 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상게하게는 3-브로모피리딘의 C-2 위치에 다양한 히드록시알킬아미노기가 도입된 화합물을 출발물질로 선택 사용하여, 피리딘의 C-3 위치 탄소원자(C)와 C-2 위치의 히드록시기(OH)가 서로 반응하여 C-O 결합을 형성함으로써 제조된, 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 축합되는 헤테로고리에 다양한 치환체 도입이 용이하고, 특히 출발물질이 광학 이성질체인 경우 목적하는 화합물도 광학 활성의 손실 없이 높은 수율로 얻을 수 있다.

Description

헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법{Heterocyclic ring fused pyrido compounds and process for preparing them}
본 발명은 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상게하게는 3-브로모피리딘의 C-2 위치에 다양한 히드록시알킬아미노기가 도입된 화합물을 출발물질로 선택 사용하여, 피리딘의 C-3 위치 탄소원자(C)와 C-2 위치의 히드록시기(OH)가 서로 반응하여 C-O 결합을 형성함으로써 제조된, 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
항암제, 항바이러스제, 항생제로 개발되고 있는 의약품들이 헤테로고리 축합된 피리도 구조를 주요 골격구조로 포함하고 있다. 이에 헤테로고리 축합된 피리도 화합물은 의약품 중간체로 유용하다. 또한, 헤테로고리 축합된 피리도 화합물은 그 화학구조적 특징으로 인하여 정밀화학제품, 또는 빌딩블럭(building block)으로도 사용되고 있다.
헤테로고리 축합된 피리도 화합물로서 피리도옥사진 또는 피리도옥사제핀이 대표될 수 있다. 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 산업적 이용가치가 높아짐에 따라 이의 제조방법에 대해서도 다양한 연구가 진행되어 있다. 현재까지 알려진 피리도옥사진 또는 피리도옥사제핀의 일반적인 제조방법을 열거하면 다음과 같다.
대표적인 제조방법으로, 2-아미노-3-히드록시피리딘을 클로로아세틸클로라이드와 반응시켜 피리도옥사진온을 합성한 후, 다양한 환원반응을 통하여 피리도옥사진을 제조하는 방법이 있다. [BMCL 1998, 6, 133-142; 국제특허공개 WO2004/14384호] 하지만, 상기한 일반적인 제조방법에 의하면, C-2와 C-3에 다양한 치환체 도입이 어렵고, 환원반응의 수율이 매우 낮은 단점을 가지고 있다.
Figure pat00001
또한, 2-아미노-3-히드록시피리딘과 알파 위치에 할로겐(Cl, Br)이 치환된 다양한 에스테르 화합물을 반응시켜 피리도옥사진-2-온을 합성한 후, 환원반응을 통하여 피리도옥사진을 제조하는 방법이 있다. [미국특허등록 제6465467호; Acta Chemica Scandinavica 1969, 23, 2322-2324; Tetrahedron 2002, 58, 8145-8152] 하지만 상기 제조방법은 입체선택적인 치환체를 C-2와 C-3 위치에 도입할 수 없다는 단점이 있다.
Figure pat00002
또한, 환원반응을 거치지 않고 직접 피리도옥사진을 제조하는 방법으로, 2-아이오도-3-(2-아미노에톡시)피리딘을 염기 존재하에서 가열 반응시켜 직접 피리도옥사진을 제조하는 방법이 있다. [미국특허공개 제2001-53853호] 하지만, 상기 제조방법은 출발물질로 사용된 2-아이오도-3-아미노에톡시피리딘을 상업적으로 쉽게 구하기 어렵고, 또한 1단계 공정만으로는 다양한 치환체가 도입된 피리도옥사진 유도체를 합성한 예는 현재까지 보고되고 있지 않다.
Figure pat00003
또한, 2-아미노-3-히드록시피리딘을 에피브로모히드린과 반응시켜 C-3 위치에 히드록시메틸기기 치환된 피리도옥사진을 제조하는 방법이 있다. [미국특허공개 2006-194801호] 하지만, 이 방법 역시 다양한 치환체가 도입된 피리도옥사진 유도체의 합성법은 현재까지 보고되어 있지 않았다.
Figure pat00004
또한, 피리도옥사진의 C-3 위치에 벤질기를 입체선택적으로 도입하는 방법이 있다. [Gallagher et al., Organic Lett. 2007, 9, 3284-3286] 하지만, 이 방법 역시 C-2 및 C-3 위치에 동시에 다양한 치환체가 도입된 피리도옥사진을 제조할 수 없는 단점이 있다.
Figure pat00005
또한, 2-아세트아마이도-3-히드록시피리딘과 메틸 2,3-디브로모프로파노에이트를 반응시켜 직접 C-2 위치에 에스테르기가 치환된 피리도옥사진을 제조하는 방법이 있다. [Tetrahedron 2006, 62, 2405-2412] 하지만, 출발물질로 사용된 피리딘의 C-2 위치에 치환된 아미노기가 아세트아마이드기로 보호되어 있어야만 다소 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있으므로, 이 방법은 보호기 도입과정 및 탈보호 반응이 추가되어야 하는 공정상의 번거로움이 있다.
Figure pat00006
또한, 피리도옥사제핀의 제조방법으로서 2-브로모-3-(3-아미노프로폭시)피리딘을 팔라듐 촉매하에서 반응시켜 직접 피리도옥사제핀을 제조하는 방법이 있다. [국제특허공개 WO2008/9122호] 하지만, 수율이 낮고 또한 출발물질로 사용된 2-브로모-3-(3-아미노프로폭시)피리딘은 미쯔노부 공정(Mitsunobu reaction)을 이용하여 합성되므로 상업적인 합성법으로 이용하기에는 한계가 있다.
Figure pat00007
또한, 치환된 피리도옥사제핀의 제조방법으로서 에틸 3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)-2,2-디메틸프로판오에이트를 반응시켜 피리도옥사제핀온의 아마이드 화합물을 합성한 후, 아마이드 화합물을 환원반응시켜 3,3-디메틸피리도옥사제핀을 제조하는 방법이 알려져 있다.
Figure pat00008
이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 보고된 피리도옥사진 또는 피리도옥사제핀의 제조방법은 공정이 복잡하거나 다양한 위치에 치환체 도입이 용이하지 않은 단점이 있는 것으로 지적되고 있다. 따라서, 보다 합성법이 간단하고 다양한 치환체의 도입이 용이한 개선된 제조방법의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 다양한 치환체가 도입된 신규 헤테로고리 축합된 피리도 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 헤테로고리의 각 위치에 대하여 다양한 치환체 도입이 용이한 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물을 그 특징으로 한다.
Figure pat00009
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, C1-C10 알킬기, 벤질기, 또는 C1-C10 알콕시벤질기이고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 히드록시알킬기, 트리(C1-C10 알킬)실릴 보호된 C1-C10 히드록시알킬기, 또는 페닐기이고; 또는 R1과 R2가 서로 결합하여 5-7각형 고리를 형성할 수 있고; n은 0, 1, 또는 2이며, 다만 R1, R2 및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 2-히드록시알킬아미노-3-브로모피리딘을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 그리고 반응보조제로서 산 또는 염기의 존재하에서 C-O 결합반응시켜 제조하는, 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure pat00010
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 출발물질의 선택에 그 특징이 있으며, 출발물질의 화학구조적 특징으로 의하면 피리딘에 축합된 헤테로고리에 다양한 치환체 도입이 용이하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의하면 입체선택성을 갖는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 합성이 용이하다.
그러한 본 발명의 효과는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용함으로써 달성될 수 있는 것이다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 2-히드록시알킬아미노-3-브로모피리딘을 출발물질로 선택 사용하여 제조된, 다양한 치환체를 포함하고 있는 피리도옥사진(n=0), 피리도옥사제핀(n=1), 또는 피리도옥사조신(n=2) 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 헤테로 축합고리에 다양한 치환체가 포함된 화합물을 1단계 공정만으로도 충분히 합성이 가능하다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다양한 치환체의 도입으로 광학활성을 띄게 되므로, 본 발명은 광학활성의 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 제조방법에도 유용하다.
본 발명의 제조방법에 따른 반응 메커니즘을 살펴보면, 팔라듐 촉매가 피리딘의 C-3 위치 C-Br 결합에 치환되어 C-Pd(ligand)-Br을 형성하고, 이어서 C-2 위치의 히드록시기(OH)가 팔라듐에 치환하여 -C-Pd(ligand)-O- 결합을 형성한 후, 연속적으로 환원적 제거반응(reductive elimination)을 진행하여 C-O 결합을 이루게 된다.
상기한 본 발명의 제조방법을 수행하기 위한 반응조건에 대하여 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 사용하는 팔라듐 촉매로는 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [(Pd(C6H5)3P)4], 그리고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [(C6H4CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2] 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 특히 가격이 저렴한 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)를 사용할 때 가장 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있다. 팔라듐 촉매의 사용량은 촉매량으로서 극소량을 사용하며, 구체적으로는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 기준으로 1 ? 20 몰% 범위로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 포스핀 리간드는 팔라듐과 결합하여 팔라듐(0)를 형성하고, 피리딘의 C3 위치 브롬에 치환되어 C-Pd(ligand)-Br를 만들어 C-O 결합반응을 원활하게 수행하도록 하는 역할을 한다. 포스핀 리간드의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 기준으로 1 ? 20 몰% 범위로 사용할 수 있다. 또한, 포스핀 리간드는 당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것으로 이의 선택에 특별한 제한을 두고 있지는 않지만, 구체적으로는 하기 화학식으로 표시되고 있는 디-t-부틸(1-(나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-일)포스핀, 1-(2-(디-t-부틸포스피노)나프탈렌-1-일)-N,N-디메틸나프탈렌-2-아민, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, (2-(디-t-부틸포스피노))(2‘-N,N-디메틸아미노)비페닐 등이 사용될 수 있다. 그 중에서도 가장 바람직하기로는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐을 리간드로 사용하는 것이다.
Figure pat00011
본 발명에서는 반응 보조제로서 염기 또는 산을 사용하며, 상기한 반응 보조제의 부재하에서 C-O 결합반응이 수행되지 않음을 확인할 수 있었다. 반응 보조제로서 염기 또는 산은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 30 당량비 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 염기의 경우 1 ? 10 당량비 범위로 사용하고, 산의 경우 5 ? 30 당량비 범위로 사용할 수 있다.
염기는 통상의 유기염기 또는 무기염기를 사용할 수 있으며, 사용상의 편의를 고려하면 무기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 무기염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염화합물 또는 알콕사이드 화합물로부터 선택하여 사용할 수 있다. 무기염기로는 구체적으로 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), t-부톡시나트륨(NaOt-Bu) 등을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
산 역시 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있다. 유기산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 펜탄산 등으로부터 선택 사용할 수 있으며, 무기산은 염산, 황산, 인산, 브롬산 등으로부터 선택 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 산이 이에 국한되는 것은 아니다.
또한 본 발명이 사용하는 용매는 디옥산, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세트나이트릴 등을 비롯한 통상의 유기용매이며, 본 발명이 이에 국한되지 않는다.
반응온도는 일반적으로 상온 내지 사용된 용매의 환류온도 범위를 유지할 수 있으며, 구체적으로는 25℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하기로는 100℃ 내지 170℃의 고온을 유지하는 것이다. 반응시간은 1시간 내지 3일 동안 수행하며, 바람직하기로는 2시간 내지 24시간 동안 반응을 수행하는 것이다. 반응기는 상압 또는 가압유리관(sealed tube)을 사용할 수 있으며, 그 밖에 반응조건으로 고압 또는 마이크로웨이브를 사용할 수 있다. 본 발명이 제안하는 반응조건에서 광학활성을 가지는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 광학활성도의 손실없이 C-O 결합반응이 진행될 수 있다.
본 발명의 반응조건하에서, R1이 알킬기, 벤질기로 치환된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 반응시키면 85% 이상의 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있다. 또한, R1이 수소(H)인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 반응시키면 수율은 50?70%로 R1이 치환된 경우 보다 낮았다. 또한, R1이 수소(H)인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 대신에 산 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 펜탄산과 같은 유기산을 과량(2?20 당량)으로 첨가 했을 때 높은 수율로 목적하는 고리 화합물을 얻을 수 있다.
일반적으로 팔라듐 촉매 반응이 염기 존재하에서 수행되고 있고 산 조건하에서의 팔라듐 촉매 반응은 현재까지 보고된 바가 없다. 그러나, 본 발명의 제조방법은 팔라듐 촉매 반응을 염기는 물론이고 산 조건하에서 보다 우수한 수율로 목적화합물을 합성할 수 있다는 점이 특징적이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 2-히드록시알킬아미노-3-브로모피리딘은 공지된 제조방법을 통해 합성하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 3-브로모-2-클로로피리딘과 다양한 아미노알코올 화합물을 유기 염기하에서 가열하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. [B.V. Birman et al., Tetrahedron 2006, 62, 285-295] 또는 상기와 유사한 조건을 유지하면서 마이크로파를 조사하는 방법을 통해 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다. [J. G. Kim et al., Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3886-3889]
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[염기 조건하에서의 팔라듐 촉매반응]
하기 실시예 1 내지 14는 본 발명의 C-O 결합반응을 염기 조건하에서 수행한 구체적 예이다.
실시예 1. 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진의 제조
Figure pat00012
가압 유리관(sealed tube)에 2-(3-브로모피리딘-2-일아미노)에탄올(120 mg, 0.55 mmol)을 넣고 톨루엔 (3 mL)을 가하여 녹인 후, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (10 mg, 0.055 mmol)과 Cs2CO3 (540 mg, 1.66 mmol)을 가한 다음, 질소 가스로 퍼징하고 Pd(OAc)2 (7.0 mg, 0.055 mmol)를 넣어준 후 80℃에서 36시간 가열하였다. 반응 종료 후, 실온으로 식히고 에틸아세테이트 (10 mL)를 가하여 희석하고 소금물로 세척한 다음 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (EtOAc/n-Hexane=1/3)로 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (56 mg, 71 %)을 무색오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.1, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.5 Hz, 2H); LCMS 137 [M+1].
실시예 2. 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00013
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 2-((3-브로모피리딘-2-일)(메틸)아미노)에탄올을 반응하여, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 89% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H); LCMS 151 [M+1].
실시예 3. 4-벤질-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00014
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 2-(벤질(3-브로모피리딘-2-일)아미노)에탄올을 반응하여, 4-벤질-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 88% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.31?7.29 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H); LCMS 227 [M+1].
실시예 4. 2-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00015
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-(3-브로모피리딘-2-일아미노)프로판-2-올을 반응하여, 2-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 59% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 5.13 (ddt, J = 2.8, 5.4, 10.4 Hz, 1H), 3.78 (dq, J = 3.6, 6.7 Hz, 1H), 3.49 (dq, J = 4.5, 14.5, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS 151 [M+1].
실시예 5. (R)-2,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00016
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-1-(3-브로모피리딘-2-일아미노)프로판-2-올을 반응하여, (R)-2,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 78% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1 H), 4.34?4.25 (m, 1 H), 3.47 (dd, J = 9.6, 14.2 Hz, 2 H), 3.20 (dd, J = 2.3, 14.2 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3 H); LCMS 165 [M+1].
실시예 6. (S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00017
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-2-(3-브로모피리딘-2-일아미노)프로판-2-올을 반응하여, (S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 65% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 14.2 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 2.3, 14.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS 151 [M+1].
실시예 7. (R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00018
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-2-(3-브로모피리딘-2-일아미노)-1-페닐에탄올을 반응하여, (R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 51% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.41?7.29 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 5.25 (bs, 1H), 3.96 (ddd, J = 4.3, 6.5, 14.0 Hz, 2H), 3.75 (ddd, J = 5.5, 8.3, 14.0 Hz, 2H); LCMS 213 [M+1].
실시예 8. (S)-3-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00019
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-2-(3-브로모피리딘-2-일아미노)-2-페닐에탄올을 반응하여, (S)-3-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 52% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.3, 1H), 5.54?5.48 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 6.6, 11.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 4.7, 11.3 Hz,1H); LCMS 213 [M+1].
실시예 9. (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
Figure pat00020
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-(1-(3-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올을 반응하여, (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진을 91% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 4H), 2.15-1.97 (m, 4H); LCMS 177 [M+1].
실시예 10. 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀
Figure pat00021
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(3-브로모피리딘-2-일아미노)프로판-1-올을 반응하여, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀을 67% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (pentet, J = 6.3, 12.6 Hz, 2H); LCMS 151 [M+1]
실시예 11. 2-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00022
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-((3-브로모피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)아미노)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-올을 반응하여, 2-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 89% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.78 (ABq, J = 14.8, 51.5 Hz, 2H), 4.13?4.06 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 3.9, 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 6.6, 10.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 7.5, 12.1 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); LCMS 401 [M+1].
실시예 12. 3-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00023
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-(3-브로모피리딘-2-일아미노)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올을 반응하여, 3-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 55% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.2, 4.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.47?4.41 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 5.2, 10.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 4.7, 10.0 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); LCMS 281 [M+1].
실시예 13. (3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메탄올
Figure pat00024
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(3-브로모피리딘-2-일아미노)프로판-1,2-디올을 반응하여, (3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메탄올을 51% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 4.36?4.16 (m, 2H), 3.75?3.68 (m, 1H), 3.38 (pentet, J = 5.7, 11.1 Hz, 1H), 3.28?3.19 (m, 1H); LCMS 167 [M+1].
실시예 14. t-부틸 2,3-디히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트
Figure pat00025
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 t-부틸 3-브로모피리딘-2-일(2-히드록시에틸)카바메이트를 반응하여, t-부틸 2,3-디히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트을 91% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LCMS 237 [M+1].
[산 조건하에서의 팔라듐 촉매반응]
하기 실시예 15 내지 18은 본 발명의 C-O 결합반응을 염기 대신에 산을 사용하는 조건하에서 수행한 구체적 예로서, 염기 조건하에서의 반응에 비교하여 목적 화합물을 10% 이상의 향상된 수율로 얻었다.
실시예 15. 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
가압 유리관(sealed tube)에 2-(3-브로모피리딘-2-일아미노)에탄올 (130 mg, 0.60 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (18 mg, 0.060 mmol), 팔라듐아세테이트 (13 mg, 0.060 mmol), 아세트산 (0.68 mL, 1.20 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에 녹인 후 감압 하에서 질소 가스로 채워 준 후 밀폐한 다음 70℃에서 30시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (5 mL)를 가하여 희석하고 1N 수산화나트륨으로 중화 한 후 유기층을 분리한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압 농축시킨 후 잔여물을 관 크로마토크래피 (EtOAc:n-Hexane=1:4)로 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (64 mg, 78 %)을 얻었다.
실시예 16. 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀을 85% 수율로 얻었다.
실시예 17. (R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 (R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 70% 수율로 얻었다.
실시예 18. 2-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 2-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 78% 수율로 얻었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00026

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자, C1-C10 알킬기, 벤질기, 또는 C1-C10 알콕시벤질기이고;
    R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 히드록시알킬기, 트리(C1-C10 알킬)실릴 보호된 C1-C10 히드록시알킬기, 또는 페닐기이고;
    R1과 R2가 서로 결합하여 5-7각형 고리를 형성할 수 있고;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    다만 R1, R2 및 R3이 동시에 수소원자인 화합물은 제외한다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    광학활성을 가지는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    (R)-2,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
    (S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
    (R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
    (S)-3-페닐-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
    (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진;
    2-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
    3-((t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진; 및
    (3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메탄올;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로고리 축합된 피리도 화합물.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 2-히드록시알킬아미노-3-브로모피리딘을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 그리고 반응보조제로서 산 또는 염기의 존재하에서 C-O 결합반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물의 제조방법 :
    [화학식 2]
    Figure pat00027

    [화학식 1]
    Figure pat00028

    상기 화학식 1 또는 2에서, R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [(Pd(C6H5)3P)4], 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [(C6H4CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 포스핀 리간드는 디-t-부틸(1-(나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-일)포스핀, 1-(2-(디-t-부틸포스피노)나프탈렌-1-일)-N,N-디메틸나프탈렌-2-아민, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 및 (2-(디-t-부틸포스피노))(2‘-N,N-디메틸아미노)비페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 청구항 4에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 및 t-부톡시나트륨(NaOt-Bu)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 청구항 4에 있어서,
    상기 산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 및 펜탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 청구항 4 내지 8항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 화합물을 출발물질로 사용하여 광학활성이 가지는 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 축합된 피리도 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10894797B2 (en) 2018-09-18 2021-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as SRC homology-2 phosphatase inhibitors
US11034705B2 (en) 2018-09-18 2021-06-15 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as Src homology-2 phosphate inhibitors
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
US11518772B2 (en) 2018-09-18 2022-12-06 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as Src homology-2 phosphate inhibitors

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