KR20200051684A - 암 치료를 위한 shp2 억제제 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20200051684A
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로버트 제이. 니콜스
마크 에이. 골드스미스
크리스토퍼 슐체
자클린 스미스
데이비드 이. 빌데스
스티븐 켈시
말리카 싱
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레볼루션 메디슨즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 SHP2의 억제제 단독으로, 및 다른 치료제, 예컨대 RAS 경로 억제제(예를 들어, MEK 억제제)와 조합하여 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 조성물 및 방법; SHP2 억제제 민감도를 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현에 기초하여 대상체에 대한 적절한 치료 계획을 수립하는 방법; 및 SHP2의 인산화 상태에 기초하여 SHP2 억제제에 대한 민감도를 결정하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 SHP2 억제제 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/555,400호, 2017년 9월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/558,255호, 2018년 4월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/653,831호; 및 2018년 6월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/681,001호의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시 내용은 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제를 단독으로, 그리고 다른 치료제, 예컨대 RAS 경로 억제제(예를 들어, MEK 억제제)와 조합하여 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 SHP2 억제제에 의한 치료를 위한 후보로 결정된 환자의 특정 서브 세트에서 질환 또는 장애(예컨대, 암)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 인간 건강에 가장 치명적인 위협 중 하나이다. 미국에서, 암은 매년 약 130만 명의 새로운 환자에게 영향을 미치며, 심장 질환으로 인한 사망 다음으로 두 번째 주요 사망 원인으로, 대략 4명 중 1명이 사망한다(US20170204187). 많은 암은 수용체 티로신 키나제(RTK) 및/또는 RAS 경로 조절제의 구성적 또는 비정상적 활성화에 의해 유발된다.
RTK는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막관통 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 증식, 생존, 대사 및 이동을 포함한 많은 기본 세포 과정에 관여하는 중요한 종류의 수용체이며, 예를 들어, Schlessinger, Cell, 103: 211-225(2000)를 참고한다. 이 부류의 중요한 계열은 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE-2), 인슐린 성장 인자-I(IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자(MCSF), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC) 에프린(eph) 수용체, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR) 및 RET 원암유전자를 포함한다.
수용체 티로신 키나제의 부류는 이량체화에 의해 활성화될 때 RTK의 세포내 도메인이 다양한 신호전달 경로를 차례로 활성화시킬 수 있는 티로신 키나제 활성을 획득하기 때문에 그렇게 명명된다.
도 1은 RTK 경로의 카툰 개략도를 도시한다. RTK는 리간드 결합시 이량체화되어, 수용체의 자동-인산화 및 다운스트림 신호 전달의 개시를 유발한다. 구체적으로, RTK 인산화는 그의 SH2 도메인을 통해 GRB2 어댑터의 결합을 모집한 후, GRB2는 (SH3 도메인을 통해) 어댑터 단백질 GAB1 및 GEF 단백질 SOS1과 같은 다운스트림 신호 분자를 모집한다(McDonald et al., FEBS J. 2012 Jun 279(2): 2156-2173).
RAS는 GTP와 함께 RAS를 로딩하는 GEF 단백질(예를 들어, SOS1), 및 GTP를 가수분해하는 GAP 단백질(예를 들어, NF1) 사이의 상호작용에 의해 촉진되는 GDP-결합된 "오프" 및 GTP-결합된 "온" 상태 사이에서 진동하여, RAS를 불활성화시킨다. 또한, SH2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제-2(SHP2)는 수용체 신호전달 장치와 관련되어, RTK 활성화시 활성화되고, RAS 활성화(id)를 촉진시킨다.
RAS의 활성화는 세린/트레오닌 키나제 RAF의 유도를 초래한다. RAF는 MEK/2를 인산화시키고, 이어서 ERK1/2를 인산화시키고 활성화시켜, 예를 들어 전사를 통한 다운스트림 신호전달 뿐만 아니라 RTK의 피드백 억제를 유도하여, 신호의 형질도입을 차단한다. RAF는 또한, MKK4/7, MKKK3/6 및 MEK5를 활성화하는 MAP3 키나제를 활성화하며, 이는 JNK1/2, p38 및 ERK5를 연속적으로 활성화한다. MAP3K는 또한 염증성 사이토카인, 산화 스트레스 및 UV 방사선에 의해 활성화된다. PI3K는 RTK자가인산화에 의해 활성화되고, Akt의 활성화를 초래하며, 이는 또한 mTORC1 복합체 내에서 mTOR을 유도한다. Akt는 또한 mTORC2 복합체에 의해 조절된다. PLCγ 활성화는 Ca+2 동원 및 PKC의 활성화로 이어진다. 이러한 이벤트들은 증식, 분화, 생존 및 세포 이동에 필수적인 역할을 한다.
RTK 및/또는 RAS 경로 신호전달 분자의 과발현 또는 돌연변이는 제어되지 않은 세포 성장을 초래하는 것으로 나타났다. 이러한 키나제의 비정상적인 활성은 악성 조직 증식, 생존, 침입 및 전이와 연관되어 있다. 예를 들어, RTK 및/또는 RAS 경로 성분 Ras(KRAS, NRAS, HRAS), B-Raf, NF1, PI3K 및 AKT에 영향을 미치는 돌연변이는 여러 유형의 암의 악성 종양 및 상이한 조직 기원으로부터의 악성 종양을 촉진시키는 데 일반적이다.
따라서, RTK 및 다운스트림 RAS 경로 신호 변환기는 매력적인 치료 표적을 나타낸다.
그러나, RAS 경로의 치료적 억제는 종종 초기에 효과적이지만, 예를 들어 이러한 경로에서 자연적으로 작동하는 음성 피드백 시스템의 완화를 통한 경로의 재 활성화를 포함하는 다수의 메커니즘을 통한 RAS 경로 신호전달의 과활성화를 초래할 수 있기 때문에 궁극적으로 비효율적임이 입증될 수 있다. 예를 들어, 다양한 암에서, MEK 억제는 RTK 활성화의 MEK/ERK-매개 피드백 억제의 완화로 인해 ErbB 신호전달을 증가시킨다. 결과적으로, 이러한 억제제에 초기에 민감한 세포는 내성이 될 수 있다. 따라서, 내성 메커니즘의 활성화를 유도하지 않으면서 RAS 경로 신호전달을 효과적으로 억제하는 방법이 필요하다.
SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 비롯한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPN11 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), JAK-STAT 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
SHP2는 두 개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 가지고 있다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치(subcellular localization) 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가-억제된 형태로 존재한다. 예를 들어, RTK를 통해 작용하는 성장 인자 또는 사이토카인에 의한, 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.
PTPN11 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 몇몇 인간 발달 질환, 예컨대 누난증후군 및 레오파드 증후군, 뿐만 아니라 인간 암, 예컨대 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암에서 확인되었다. 이러한 돌연변이 중 일부는 SHP2의 자동-억제된 형태를 불안정화시키고, SHP2의 자동 활성화 또는 개선된 성장 인자-유도 활성화를 촉진시킨다.
따라서, SHP2는 암을 포함하는 다양한 질병의 치료를 위한 신규 치료법 개발에 있어 매우 매력적인 표적에 해당한다. RNAi 기술을 사용한 SHP2 발현의 녹다운 또는 알로스테릭 소분자 억제제에 의한 SHP2의 억제가 암 세포 성장을 유도하는 데 관련된 다양한 RTK로부터의 신호전달을 방해한다는 것이 이전에 개시되어 있다. 그러나, 이 연구는 또한 그러한 접근법이 Ras 또는 Raf 단백질에서 활성화 돌연변이를 포함하는 것과 같이 RTK의 다운스트림에서 작용하는 단백질의 돌연변이에 의해 성장이 유도되는 세포에서 성장 신호전달을 차단하는데 효과적이지 않을 것이라고 결론 지었다(Chen, Ying-Nan P. 148 Nature Vol 535 7 July 2016 at pg. 151).
본 개시 내용은 SHP2 억제제를 단독으로 또는 다른 적합한 치료제와 조합하여 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 구체적으로, 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 선행 기술의 교시와는 달리, 발암성 RAS 경로 돌연변이를 갖는 암 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하고 SHP2 억제제로 효과적으로 치료될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 돌연변이(예를 들어, KRASG12C 및/또는 다른 특정 KRAS 돌연변이)를 갖는 암 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하다는 발견에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 NF1LOF 돌연변이를 갖는 암 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하다는 발견에 관한 것이다.
따라서, 다양한 구현예에서, 본 개시 내용은 돌연변이된 단백질이 SHP2를 통한 업스트림 신호전달에 의존하게 하는, RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포(예를 들어, 암 세포)를 SHP2의 억제제로 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 SHP2 활성화가 MAPK 신호전달을 자연적으로 촉진하고, 결과적으로 RTK 및 RAS 경로 신호전달의 피드백 억제를 촉진할 수 있지만, SHP2의 억제가 그러한 피드백 억제의 완화를 통한 RTK 또는 RAS 경로 신호전달의 후속 과-활성화를 초래하지 않는다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이는 SHP2가 RAS 경로에서 RTK로부터 다운스트림이고, SHP2 억제가 RTK로부터의 신호의 전송을 차단하고; 따라서, SHP2 억제의 예상 결과가 피드백 탈억제로 인한 RTK의 과활성화였다는 사실을 고려할 때 특히 놀랍다. 따라서, 본 개시 내용은 피드백 억제의 완화에 의해 내성을 유도할 수 있는 MAPK 억제제와 달리, SHP2 억제제는 그렇지 않으며, MEK 억제제 약물 내성에 기여할 수 있는 MEK 억제제 치료에 반응하여 RAS의 과활성화를 약화시킬 수 있음을 입증한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 SHP2 억제가 다양한 암 요법에 대한 종양 내성의 출현을 예방 및 지연시키고, MAPK 억제제에 내성인 종양을 그러한 억제제에 대해 재-감작하기 위한 효과적인 수단이라는 발견에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 발견은 SHP2 억제제로 세포(예를 들어, 암 세포)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 세포는 치료적 개입(예를 들어, MAPK 억제제의 투여)에 의해 SHP2에 의존하게 된다. 일부 구현예에서, 세포를 SHP2 신호전달에 의존하게 하는 이러한 치료적 개입은 자연적 RAS 경로 음성 피드백 메커니즘의 완화를 통해 RAS 경로의 과활성화를 초래한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 선행 기술의 교시와는 달리, Y580에서의 SHP2 인산화는 이후에 발생하고 Y542에서의 사전 인산화에 의존하고, 효소의 폐쇄 상태를 안정화함으로써 SHP2 활성의 알로스테릭 억제가 발생하여, Y580의 인산화를 방지하지만 Y542의 인산화를 방지하지 않는다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 SHP2 억제제가 그의 표적(즉, SHP2)에 관여하는지 여부를 결정하는 방법으로서, SHP2상의 Y580이 아닌 Y542가 성장 인자 자극에 반응하여 인산화되는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제로 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체로부터의 조직 샘플내 하나 이상의 바이오마커의 발현에 기초하여 대상체에 대한 적절한 치료 계획을 확립하는 방법에 관한 것으로, 상기 바이오마커는 SHP2 억제제 민감도를 나타낸다. 본 발명은 또한 SHP2의 인산화 상태에 기초하여 SHP2 억제제에 대한 민감도를 결정하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, KRASG12C 변이체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙(Trametinib), 비니메티닙(Binimetinib), 셀루메티닙(Selumetinib), 코비메티닙(Cobimetinib), LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙(Vemurafenib), 피마서팁(Pimasertib), TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(Refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립(Abemaciclib) 또는 울릭서티닙(Ulixertinib) 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실(NF1LOF) 변이체를 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는 대상체의 세포내 RAS 경로 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 RAS, RAF, NF1, MEK, ERK, 또는 SOS의 돌연변이이며, 이의 임의의 특이적 이소형 또는 이종형을 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 RAS, RAF, NF1, 또는 SOS의 돌연변이이며, 이의 임의의 특이적 이소형 또는 이종형을 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, 및 클래스 III BRAF 돌연변이로부터 선택되는 RAS 돌연변이이다. 일부 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12C이다. 일부 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A이다. 일부 구현예에서, 클래스 III BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 일부 구현예에서, MEK 돌연변이는 MEK1 또는 MEK2 돌연변이이다. 일부 구현예에서, MEK1 돌연변이는 RAF 의존성 MEK1 돌연변이(즉, "클래스 I" MEK1 돌연변이)이다. 일부 구현예에서, MEK1 돌연변이는 RAF 조절된 MEK1 돌연변이(즉, "클래스 II" MEK1 돌연변이)이다. 일부 구현예에서, 클래스 I MEK1 돌연변이는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 클래스 II MEK 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAF 돌연변이는 ARAF 또는 CRAF 돌연변이이다. 일부 구현예에서, NF1 돌연변이는 NF1 기능 상실 돌연변이이다. 일부 구현예에서, SOS 돌연변이는 SOS의 변경된 기능을 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실 돌연변이와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환은 NF1 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC 또는 흑색종 종양이다. 일부 구현예에서, 질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨 증후군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 KRAS 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 KRASG12C 돌연변이체, KRASG12D 돌연변이체, KRASG12S 돌연변이체, 또는 KRASG12V 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 1 MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 클래스 1 MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 클래스 I MEK1 돌연변이는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 2 MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 클래스 2 MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 클래스 II MEK 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, RAS 경로 억제제의 투여를 받는 대상체에서 약물 내성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체는 NF1LOF 돌연변이를 갖는 종양 함유 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12A 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, 또는 KRASG12V 돌연변이를 함유하는 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 MEK 억제제이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581); 비니메티닙; 베무라페닙; 피마서팁; TAK733; RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 당 기술 분야에 공지된 임의의 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 LY3214996 및 BVD523으로부터 선택되며; 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 RAS 경로 억제제 및 SHP2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 MEK 억제제이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581); 비니메티닙; 베무라페닙; 피마서팁; TAK733; RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 KRASG12C-특이적 억제제 ARS-853이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 억제제, SHP2 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙(GSK1120212) 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙 또는 울릭서티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함한다. SHP2 억제제는 당 업계에 공지되거나 본원에 개시된 임의의 SHP2 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, 클래스 3 BRAF 돌연변이, MEK1 돌연변이, MEK2 돌연변이, ERK 돌연변이 및 NF1 돌연변이로부터 선택된다. 일부 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택된다. 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12C이다. 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A이다. 일부 구현예에서, 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 일부 구현예에서, MEK1 돌연변이는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MEK1 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 방법은 세포를 RAS 경로의 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 SOS 억제제이다. 일부 구현예에서, SOS 억제제는 정상 SOS 수준 또는 SOS 활성보다 높은 수준 또는 활성을 포함하는 세포에 투여된다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포내 RAS-GTP 축적을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함한다. SHP2 억제제는 당 업계에 공지되거나 본원에 개시된 임의의 SHP2 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, 클래스 3 BRAF 돌연변이, MEK 돌연변이, ERK 돌연변이, 및 NF1 돌연변이로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, 클래스 3 BRAF 돌연변이, 및 NF1 돌연변이로부터 선택된다. 일부 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택된다. 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12C이다. 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A이다. 일부 구현예에서, 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 특정 구현예에서, MEK 돌연변이는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택되는 클래스 I MEK1 돌연변이이다. 일부 구현예에서, MEK 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택되는 클래스 II MEK1 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 방법은 세포를 RAS 경로의 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 SOS 억제제이다. 일부 구현예에서, SOS 억제제는 정상 SOS 수준 또는 SOS 활성보다 높은 수준 또는 활성을 포함하는 세포에 투여된다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 접촉은 예를 들어 대상체(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서 생체내에서 있을 수 있다. 또한, 상기 방법은, 예를 들어, 하나의 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포를 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 화합물 B 및 아베마시클립을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 트라메티닙을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 A를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 SHP099를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 NSC-87877을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 모든 이러한 구현예에서, 본 개시 내용은 종양 세포를 병용 요법과 접촉시키는 단계를 포함하는 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 종양 세포를 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법, 예컨대 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되고; 상기 접촉은 바람직하게는 대상체(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서 생체내에서 일어난다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 NSCLC 종양보다는 대장암 종양으로부터 유래된 것이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 식도암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 직장암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 JMML 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 유방암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 흑색종 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 신경초종 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 췌장암 종양이다.
다양한 구현예에서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 MEK 및 SHP2 억제제 각각과 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에게 SHP2의 억제제 및 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환은 NF1 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 NSCLC 또는 흑색종 종양이다. 일부 구현예에서, 질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨 증후군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 RAS 경로의 억제제를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양을 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 접촉은 예를 들어 대상체(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서 생체내에서 있을 수 있다. 따라서, 당업자는 접촉이 예를 들어 대상체(예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간)에게의 투여를 통해 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 상기 방법은, 예를 들어, 종양 세포를 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 예를 들어, SHP2 억제제 및 아베마시클립을 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 SHP2 억제제(예를 들어, 화합물 B) 및 아베마시클립을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 트라메티닙을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 A를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 SHP099를 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 트라메티닙(GSK1120212) 및 NSC-87877을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 및 이들의 조합 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 TNO155의 SHP2 억제제 화합물 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함되는, 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 표 1에 열거된 SHP2 억제제 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 상기 방법의 일부 비-제한적인 구현예에서, 종양 세포는 표 2에 열거된 SHP2 억제제 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법과 접촉될 수 있다. 종양 세포를 병용 요법과 접촉시키는 단계를 포함하는 종양을 갖는 대상체의 상기 치료 방법의 모든 이러한 구현예에서, 종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법, 예컨대 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되고; 상기 접촉은 바람직하게는 대상체(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서 생체내에서 일어난다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법, 예컨대 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법 또는 표 1 및 표 2에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 트라메티닙을 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되고; 상기 접촉은 바람직하게는 대상체(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서 생체내에서 일어난다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 NSCLC 종양보다는 대장암 종양으로부터 유래된 것이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 식도암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 직장암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 JMML 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 유방암 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 흑색종 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 신경초종 종양이다. 일부 대안적인 구현예에서, 방법은 상기와 같지만, 종양 세포는 췌장암 종양이다.
다양한 구현예에서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 종양 성장의 상승적 억제를 초래한다. "종양 성장의 상승적 억제"는 종양 세포를 각각의 억제제와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제량에 대해 단순히 부가적인 것 이상의 종양 성장의 억제를 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법에 의한, 종양을 갖는 대상체의 치료는 종양 성장의 상승적 억제, 즉, 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B 억제제와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제량에 대한 단순히 부가적인 것 이상의 종양 성장의 억제를 초래한다. 일부 구현예에서, (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 트라메티닙(GSK1120212)을 포함하는 병용 요법에 의한, 종양을 갖는 대상체의 치료는 종양 성장의 상승적 억제를 초래한다.
일부 구현예에서, 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법에 의한, 종양을 갖는 대상체의 치료는 종양 성장의 상승적 억제를 초래한다.
일부 구현예에서, (a) 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제; 및 (b) (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법에 의한, 종양을 갖는 대상체의 치료는 종양 성장의 상승적 억제를 초래한다.
도 1은 수용체 티로신 키나제(RTK) 신호전달 경로를 도시한 카툰 개략도를 도시한다. 도 1a는 RTK 리간드 결합으로부터 ERK의 활성화로의 신호전달 및 RTK 활성의 후속 피드백 억제를 나타낸다. 도 1b는 SHP2가 알려지지 않은 메커니즘에 의해 RAS-GTP 로딩을 조절하는 것을 보여주며, 이는 GEF 단백질 SOS1을 프라이밍하는 단계를 포함한다.
도 2는 3D 배양에서 성장된 KRASG12C 돌연변이체 세포주 및 H441(KRASG12V)의 패널에서 세포 생존율(CTG를 사용하여 측정됨)에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B(화합물 B)의 억제 효능(IC50 값)을 도시한다.
도 3은 화합물 B(화합물 B)(알로스테릭 SHP2 억제제) 및 ARS-853(공유 KRASG12C-선택적 억제제)이 NSCLC KRASG12C 세포주내 세포 p-ERK1/2 수준의 농도-의존적 억제를 야기함을 도시한다. 도 3a는 H358 세포내 pERK1/2 수준의 억제를 도시한다. 도 3b는 H1792 세포내 pERK1/2 수준의 억제를 도시한다. 도 3c는 CALU-1 세포내 pERK1/2 수준의 억제를 도시한다.
도 4는 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 A(화합물 A)가 RAS 활성화를 억제하고, 시험관내 H358 KRASG12C 세포내 세포 p-ERK1/2 수준 및 세포 성장(3D 배양)의 농도-의존적 억제를 생성함을 보여준다. 도 4a는 화합물 A(화합물 A)가 RAS-GTP를 감소시킴을 입증하는 웨스턴 블롯을 도시한다. 도 4b는 화합물 A(화합물 A)가 p-ERK1/2 수준을 억제함을 도시한다. 도 4c는 화합물 A(화합물 A)가 H358 KRASG12C 세포 성장을 억제함을 도시한다.
도 5는 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 A(화합물 A)가 RAS 활성화를 억제하고, 시험관내 H1838 NF1LOF 세포내 세포 p-ERK1/2 수준 및 세포 성장의 농도-의존적 억제를 생성함을 보여준다. 도 5a는 화합물 A(화합물 A)가 RAS-GTP를 감소시킴을 도시한다. 도 5b는 화합물 A(화합물 A)가 p-ERK1/2를 억제함을 도시한다. 도 5c는 화합물 A(화합물 A)가 H1838 NF1LOF 세포 성장을 억제함을 도시한다.
도 6은 화합물 A(화합물 A)의 경구 투여 후 암컷 CB.17 SCID 마우스의 NSCLC H358 이종이식편 모델에서 종양 세포 성장의 용량-의존적 억제를 나타낸다.
도 7은 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B(화합물 B)의 경구 투여 후 암컷 무 흉선 누드 마우스의 NSCLC H358 이종이식편 모델에서 종양 세포 성장의 용량-의존적 억제를 나타낸다(**p<0.01 ANOVA 다중 비교를 가짐).
도 8은 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B(화합물 B)의 경구 투여 후 암컷 무 흉선 누드 마우스의 췌장암 MiaPaca-2 이종이식편 모델에서 종양 세포 성장의 용량-의존적 억제를 나타낸다(*p<0.05, **p<0.01 ANOVA 다중 비교를 가짐).
도 9는 셀루메티닙에 의한 MEK 억제가 MDA-MB-231(KRASG13D) 세포주에서 피드백-구동 p-RTK 과활성화를 야기한 반면, 화합물 A(화합물 A)는 그렇지 않음을 보여준다.
도 10은 NCI-H1838(NF1LOF)에서 트라메티닙에 의한 MEK 억제가 피드백-구동 RAS-GTP 축적을 야기하였고 화합물 A(화합물 A)가 이 효과를 억제함을 보여준다.
도 11은 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B(화합물 B)가 H358(KRASG12C) 및 A549(KRASG12S) 세포에서 트라메티닙에 의한 MEK 억제로 인한 RAS-GTP 축적을 억제함을 보여준다. 도 11a는 화합물 B에 의한 SHP2 억제를 갖는, 및 갖지 않는 H358(KRASG12C) 세포에서 6시간 및 24시간 MEK 억제의 RAS-GTP 축적에 대한 효과를 도시한다. 도 11b는 KRASG12C-특이적 억제제 ARS-853을 갖는, 및 갖지 않는 H358(KRASG12C) 세포에서 6시간 및 24시간 MEK 억제의 RAS-GTP 축적에 대한 효과를 도시한다. 도 11c는 화합물 B에 의한 SHP2 억제를 갖는, 및 갖지 않는 A549(KRASG12S) 세포에서 6시간 및 24시간 MEK 억제의 RAS-GTP 축적에 대한 효과를 도시한다. 도 11d는 KRASG12S-특이적 억제제 ARS-853을 갖는, 및 갖지 않는 A549(KRASG12C) 세포에서 6시간 및 24시간 MEK 억제의 RAS-GTP 축적에 대한 효과를 도시한다.
도 12는 다양한 세포주에서 EGF 및 PDGF 둘 다에 반응하여 측정된 Tyr-542 및 Tyr-580의 인산화를 도시한다. 도 12a는 마우스 배아 섬유아세포(MEF)에서의 Tyr 인산화를 도시한다. 도 12b는 H358 세포에서의 Tyr 인산화를 도시한다. 도 12c는 HEK 293 (C) 세포에서의 Tyr 인산화를 도시한다. "Cmp B"는 화합물 B를 의미한다.
도 13은 SHP2 억제가 BRAF 클래스 III 돌연변이를 갖는 암 세포주에서 성장 및 RAS/MAPK 신호전달을 억제함을 보여준다. 도 13a는 3D 배양에서 클래스 I(A375, BRAFV600E)) 및 클래스 II(NCI-H1755 BRAFG469A) BRAF 돌연변이체 세포주의 증식에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 13b는 2D 배양에서 성장한 클래스 I A375 및 클래스 II NCI-H1755 세포내 RAS-GTP 수준에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 13c는 2D 배양에서 성장한 클래스 I A375 및 클래스 II NCI-H1755 세포내 p-ERK 수준에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 13d는 3D 배양에서 2개의 클래스 III BRAF 돌연변이체 세포주(Cal-12T, BRAFG466V/+; NCI-H1666, BRAFG466V/+) 세포의 증식에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 13e는 클래스 III Cal-12T 세포내 RAS-GTP 수준에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 13f는 클래스 III Cal-12T 및 NCI-H1666 세포내 p-ERK 수준에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다.
도 14는 RAS 활성화에 대한 SHP2 억제의 효과가 SOS1을 통해 진행됨을 보여준다. 도 14a는 프로젝트 드라이브(DRIVE)에서 RTK/RAS 경로에서 신호전달 분자의 유전자 녹다운의 세포 효과의 상관관계 분석을 보여준다. PTPN11의 넉다운(SHP2)은 SOS1(상관 계수 0.51) 및 GRB2(상관 계수 0.4)와 가장 밀접하게 상관되어 있으며, 이는 이들 모든 멤버가 핵심 RAS-조절 모듈임을 시사한다. 도 14b는 SOS 단백질을 원형질 막에 구성적으로 표적화하는 SOS-1 돌연변이체인 SOS-F 또는 SOS-WT(야생형)를 발현하는 HEK293에서 세포 p-ERK에 대한 화합물 B(화합물 B)의 효과를 도시한다. 도 14c는 HEK293 세포내 SOS-F의 발현이 EGF-비의존적 pERK 신호전달을 초래한다는 것을 보여준다.
도 15는 스페로이드로서 ULA 플레이트 상에서 성장한 NCI-H358 세포에서의 카스파제 3/7 활성을 도시한다. 배양 스페로이드는 양성 대조군으로서 화합물 B(화합물 B) 또는 스타우로스포린으로 처리되고, 22 시간 후 카스파제 3/7 활성에 대해 분석하였다.
도 16은 트라메티닙과 조합하여 다양한 농도의 화합물 B(화합물 B)를 이용한 인간 비-소세포 폐암 세포주 CALU-1 및 NCI-H358의 시험관내 병용 처리를 통한 상승작용적 종양 세포 성장 억제를 나타낸다. 도 16a는 스페로이드(3D 배양)에서 성장하고 증가량의 화합물 B(화합물 B) 및 트라메티닙으로 5일 동안 처리된 H358 NSCLC 종양 세포에서 비히클 대조군에 비해 표준화된 억제 퍼센트를 나타낸다. 도 16b는 도 16a의 표준화된 성장 억제 데이터에 대한 로에베(Loewe) 가산성 모델의 적합도를 도시한다. 도 16c는 스페로이드(3D 배양)에서 성장하고 증가량의 화합물 B(화합물 B) 및 트라메티닙으로 5일 동안 처리된 CALU-1 NSCLC 종양 세포에서 비히클 대조군에 비해 표준화된 억제 퍼센트를 나타낸다. 도 16d는 도 16c의 표준화된 성장 억제 데이터에 대한 로에베(Loewe) 가산성 모델의 적합도를 도시한다. 도 16b 및 16d 각각에 대해, 양의 범위(파란색으로 맵핑됨)의 숫자는 상승 작용을 나타낸다.
도 17은 인간 비-소세포 폐암의 NCI-H358 모델에서 10 및 30 mg/kg PO(각각 종양 성장 억제, TGI = 54, 79%)의 화합물 B(화합물 B) 단독으로 및 1 mg/kg의 트라메티닙과 조합하여(TGI = 79%) 매일 반복 투여하는 것의 종양 성장 억제에 대한 생체내 효능을 도시한다.
도 18은 NCI-H358 종양 보유 누드 마우스에서 체중에 대한 화합물 B(화합물 B) 단독 및 트라메티닙과 조합하는 것의 효과를 도시한다. 화합물 B(화합물 B) 30mg/kg + 트라메티닙 그룹(진녹색)에서 한 마리의 동물이 30일에 > 20% 체중이 감소하였고, 연구에서 배제되었다는 것에 주목한다.
도 19은 SHP2 억제가 NF1LOF 돌연변이에 의해 구동되는 암 세포주에서 RAS/MAPK 신호전달 및 성장을 억제함을 보여준다. 도 19a 및 도 19b는 3D 배양에서 NF1 기능 상실 세포의 증식에 대한 화합물 B의 효과를 도시한다. 시딩 후 1일 후에 세포를 화합물 B로 처리하고, CTG를 사용하여 7일째에 세포 생존율을 측정하였다. 도 19b는 평가된 암 세포주에서 화합물 B 및 NF1 돌연변이 상태에 의한 증식 억제에 대한 기하 평균 IC50 값을 열거한다. 도 19c 및 도 19d는 NCI-H1838 및 MeWo NF1 LOF 세포가 2D 배양에서 성장하고 증가하는 농도의 화합물 B와 함께 1시간 동안 배양되었음을 보여준다. 세포 용해물을 제조하고 RAS-GTP(b) 및 pERK(c)의 수준을 측정하였다. NCI-H1838 및 MeWo 세포내 RAS-GTP 수준은 화합물 B에 의해 농도-의존적 방식으로 억제되었다. pERK 감소에 대한 기하 평균 IC50 값은 NCI-H1838 세포에서 29 nM이고 MeWo 세포에서 24 nM이었다(데이터는 3회 이상의 독립적인 관찰을 나타내고, 각각은 2회 수행되며; 도면은 pERK의 경우 평균 +/- S.D. 및 RAS-GTP의 경우 평균 +/- S.E.M.을 나타냄).
도 20은 SHP2 억제가 NF1LOF 돌연변이에 의해 구동되는 암 세포주에서 RAS/MAPK 신호전달 및 성장을 억제함을 보여준다. 도 20a 및 20b는 3D 배양에서 NF1 기능 상실 세포의 증식에 대한 화합물 B(Cmp B)의 효과를 도시한다. 시딩 후 1일 후에 세포를 화합물 B로 처리하고, CTG를 사용하여 7일째에 세포 생존율을 측정하였다. 도 20b는 평가된 암 세포주에서 화합물 B 및 NF1 돌연변이 상태에 의한 증식 억제에 대한 기하 평균 IC50 값을 열거한다. 도 20c 및 20d는 NCI-H1838 및 MeWo NF1 LOF 세포가 2D 배양에서 성장하고 증가하는 농도의 화합물 B와 함께 1시간 동안 배양되었음을 보여준다. 세포 용해물을 제조하고 RAS-GTP(b) 및 pERK(c)의 수준을 측정하였다. NCI-H1838 및 MeWo 세포내 RAS-GTP 수준은 화합물 B에 의해 농도-의존적 방식으로 억제되었다. pERK 감소에 대한 기하 평균 IC50 값은 NCI-H1838 세포에서 29 nM이고 MeWo 세포에서 24 nM이었다(데이터는 3회 이상의 독립적인 관찰을 나타내고, 각각은 2회 수행되며; 도면은 pERK의 경우 평균 +/- S.D. 및 RAS-GTP의 경우 평균 +/- S.E.M.을 나타냄).
도 21은 인간 비-소세포 폐암의 H358 KRASG12C 모델에서 RAS 경로 억제제의 공-투여와 함께 또는 없이 10 mg/kg PO의 SHP2 억제제 화합물 C("Cmp C")의 매일 반복 투여의 효능을 나타낸다. 도 21a는 화합물 C 및 트라메티닙(MEK 억제제)의 단독 또는 조합의 효능을 도시하며, 도 21b는 이들 마우스에서 체중 변화 백분율을 도시하며; 도 21c는 화합물 C 및 코비메티닙(MEK 억제제)의 단독 또는 조합의 효능을 도시하며, 도 21d는 이들 마우스에서 체중 변화 백분율을 도시하며; 도 21e는 화합물 C 및 울릭서티닙(ERK1/2 억제제)의 단독 또는 조합의 효능을 도시하며, 도 21f는 이들 마우스에서 체중 변화 백분율을 도시한다. 대조군은 모든 그룹의 경우 비히클 단독이다.
도 22는 인간 췌장 암종 MIA-Pa-Ca-2 이종이식편 모델에서 50 mg/kg의 아베마시클립(CDK 억제제)의 공-투여와 함께 또는 없이 30 mg/kg PO의 SHP2 억제제 화합물 C("Cmp C")의 매일 반복 투여의 효능을 나타낸다. 도 22a는 화합물 C 및 아베마시클립의 단독 또는 조합의 효능을 도시하며, 도 22b는 이들 마우스에서 체중 변화 백분율을 도시한다.
본 발명의 상세한 내용은 아래의 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일반적인 방법
본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한 세포 배양, 분자 생물학(재조합 기법을 포함함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기법을 사용할 것이며, 이러한 기법은 당업자의 기술 범위 내에 충분히 있다. 이러한 기술들은 예컨대 다음 문헌들에 충분히 설명된다: 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼, third edition (Sambrook et al., 2001) Cold Spring Harbor Press; 올리고뉴클레오타이드 합성(P. Herdewijn, ed., 2004); 동물 세포 배양 (R. I. Freshney), ed., 1987); 효소학 방법 (Academic Press, Inc.); 실험 면역학 핸드북 (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); 포유동물 세포의 경우 유전자 전이 벡터 (J. M. Miller & M. P. Calos, eds., 1987); 분자 생물학에서 현재 프로토콜 (F. M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: 폴리머라제 연쇄 반응, (Mullis et al., eds., 1994); 면역학의 현재 프로토콜 (J. E. Coligan et al., eds., 1991); 분자 생물학의 짧은 프로토콜 (Wiley and Sons, 1999); 임상 실험실 면역학 매뉴얼 (B. Detrick, N. R. Rose, and J. D. Folds eds., 2006); 면역화학 프로토콜 (J. Pound, ed., 2003); 생화학의 실험실 매뉴얼 : 면역학 및 생명공학 (A. Nigam and A. Ayyagari, eds. 2007); 면역학 방법 매뉴얼: 포괄적인 기술 소스북 (Ivan Lefkovits, ed., 1996); 항체 사용: 실험실 매뉴얼 (E. Harlow and D. Lane, eds.,1988); 및 기타들.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에 기술되는 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들이 아래에 정의된다.
관사 "a" 및 "an"은 이 관사의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 문법적 객체를 지칭하고자 본 개시 내용에서 사용된다. 예로서, "요소(an element)"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어, "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 개시 내용에서 사용된다.
본 명세서의 전반에 걸쳐, 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 다른 임의의 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 배제하지 않고 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. "로 구성되는"은, "로 구성되는"이라는 구절 앞에 오는 것을 모두 포함하며 이에 제한되는 것을 의미한다. 따라서, "~로 구성되는"이라는 구절은 열거된 요소가 필요하거나 필수적이며, 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. "본질적으로 구성되는"은 문구 앞에 열거된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하며, 열거된 요소에 대해 본 명세서에 명시된 활동 또는 작용을 방해하거나 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, "본질적으로 구성되는"이라는 구절은 열거된 요소가 필요하거나 필수적이지만, 다른 요소는 선택적이며, 열거된 요소의 활동 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.
용어 "예를 들어"는 예를 들어서 나타내고자 할 때 사용되며, 다른 임의의 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 배제하지 않고 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본 설명에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그러한 기가 입체 구조적으로 불가능한, 합성적으로 실현 불가능한, 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 한 것이 아님을 이해할 것이다.
본 개시 내용에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.
본 개시 내용에서 사용되는 용어 "담체"는 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관, 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
용어 "화합물 A" 및 "Cmp A"는 본원에서 하기 구조를 갖는 SHP2 억제제 화합물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다:
Figure pct00001
용어 "화합물 B" 및 "Cmp B"는 본원에서 하기 구조를 갖는 SHP2 억제제 화합물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다:
Figure pct00002
용어 "화합물 C" 및 "Cmp C"는 화합물 A 및 B와 유사한 구조의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 화합물 C는 그 전문이 본원에 참고로 포함되는, PCT/US2017/041577(WO 2018/013597)에 개시되어 있다.
용어 SHP099는 하기 구조를 갖는 SHP2 억제제를 지칭한다:
Figure pct00003
용어들 "클래스 III BRAF 돌연변이"; "클래스 3 BRAF 돌연변이"; "BRAF 클래스 3 돌연변이"; "BRAF 클래스 III 돌연변이"; "BRAF클래스 3 돌연변이" 및 "BRAF클래스 III 돌연변이"는 하기에 개시된 클래스 3 BRAF 돌연변이 중 임의의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 키나제-사멸 또는 (야생형 BRAF와 비교하여) 보다 낮은 활성 BRAF 돌연변이를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되며: Yao, Z. et al., Nature, 2017 Aug 10; 548(7666):234-238 또는 Nieto, P. et al., Nature. 2017 Aug 10; 548(7666):239-243, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF내에 하기 아미노산 치환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
용어들 "클래스 I MEK1 돌연변이" 또는 "클래스 1 MEK1 돌연변이"는 본원에서 MEF1 키나제가 RAF에 의한 S218 및 S222의 인산화에 의존하고 이에 의해 과활성화되게 하는 MEK1 돌연변이를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 클래스 I MEK1 돌연변이는 하기에 개시된 클래스 I MEK1 돌연변이 중 임의의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며: Gao Y., et al., Cancer Discov. 2018 May; 8(5):648-661, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용어 "클래스 I MEK1 돌연변이"는 인간 MEK1내에 하기 아미노산 치환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: D67N; P124L; P124S; 및 L177V.
용어들 "클래스 II MEK1 돌연변이" 및 "클래스 2 MEK1 돌연변이"는 본원에서 MEK1 키나제가 어느 정도의 기본 RAF-비의존적 활성을 갖지만 RAF에 의해 추가로 활성화되도록 하는 MEK1 돌연변이를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 클래스 II MEK1 돌연변이는 하기에 개시된 클래스 II MEK1 돌연변이 중 임의의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며: Gao Y., et al., Cancer Discov. 2018 May; 8(5):648-661, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용어 "클래스 II MEK1 돌연변이"는 인간 MEK1내에 하기 아미노산 치환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N.
용어 "병용 요법"은 선택적으로 하나 이상의 약제학적 조성물로서 적어도 2개의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 지칭한다. 예를 들어, 병용 요법은 적어도 2개의 치료제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제를 포함하는 단일 약제학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 병용 요법은 각각이 하나 이상의 치료제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제를 포함하는 둘 이상의 약제학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 치료제 중 적어도 하나는 SHP2 억제제이다. 두 제제는 선택적으로, (단일 또는 개별 조성물로서) 동시에, 또는 (별도의 조성물로서) 순차적으로 투여될 수 있다. 치료제는 유효량으로 투여될 수 있다. 치료제는 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 요법에서 사용될 때 하나 이상의 치료제의 유효량은 예를 들어, 둘 이상의 치료제를 조합하는 것의 부가 또는 상승 효과로 인해 단일 요법으로서 사용될 때의 동일한 치료제의 치료량보다 더 낮을 수 있다.
질환 또는 장애(예를 들어, 종양)를 갖는 대상체가 SHP2 억제에 반응할지 여부를 결정하기 위한 본원에 개시된 방법과 관련하여, 그리고 샘플(예를 들어, 종양)이 특정 서브타입(예를 들어, NF1LOF 또는 KRASG12C 서브타입)으로 분류되는지 여부를 "결정하는 것"과 관련하여, "결정"에 대한 언급은 (예를 들어, 당 업계에 공지되거나 본원에 개시된 실험 방법을 통해) 경험적으로 결정하고 이러한 결정에 적합한 정보를 포함하는 기록을 참조하는 것을 모두 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, "결정하는 것"은 대상체의 의료 또는 다른 기록의 분석을 포함할 수 있으며, 이 기록은 대상체가 KRASG12C 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양을 포함함을 나타낸다. 일부 구현예에서, "결정하는 것"은 대상체의 의료 또는 다른 기록의 분석을 포함할 수 있으며, 이 기록은 대상체가 NF1LOF 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양을 포함함을 나타낸다. 일부 구현예에서, "결정하는 것"은 대상체의 의료 또는 다른 기록의 분석을 포함할 수 있으며, 이 기록은 대상체가 KRASG12D, KRASG12S, 또는 a KRASG12V 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양을 포함함을 나타낸다. 일부 구현예에서, "결정하는 것"은 샘플이 세포가 SHP2 억제에 민감할 수 있다는 지표를 포함하는지를 결정하기 위해 SHP2 억제제로 치료가능한 질환 또는 장애(예를 들어, 종양)를 갖거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 종양 세포와 같은 하나 이상의 세포를 포함하는 조직 샘플)을 실험적으로 시험하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 세포가 SHP2 억제에 민감할 수 있다는 지표는 NF1LOF 돌연변이, RAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이, 아미노산 12에서의 치환을 갖는 KRAS 돌연변이, KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, KRASG12Y 돌연변이, 클래스 III BRAF 돌연변이, 또는 이러한 돌연변이들 중 둘 이상의 조합의 존재를 포함한다. 이러한 돌연변이의 존재를 실험적으로 결정하기 위한 적합한 방법은 본원에 개시되어 있고 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어, Domagala et al., Pol J Pathol 2012; 3: 145-164, 본원에 그 전체가 참고로 포함됨).
용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 본 개시 내용에서 용어 질병, 병태 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호 교환적으로 사용된다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본 설명에 기술된 바와 같이, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
용어 "억제제"는 생체분자(예를 들어, 단백질, 핵산)가 반응을 완료 또는 개시하는 것을 방지하는 화합물을 의미한다. 억제제는 경쟁적, 무경쟁적 또는 비-경쟁적 수단에 의해 반응을 억제할 수 있다. 예시적인 억제제는 핵산, DNA, RNA, shRNA, siRNA, 단백질, 단백질 모방체, 펩타이드, 펩티도미메틱, 항체, 소분자, 화학물질, 효소, 수용체, 또는 예를 들어, 신호전달에 관여하는 다른 단백질의 결합 부위를 모방하는 유사체, 치료제, 약제학적 조성물, 약물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 억제제는 세포내 기능성 단백질의 양을 감소시키는 siRNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 핵산 분자일 수 있다. 따라서, 특정 단백질, 예를 들어 SHP2를 "억제할 수 있는" 것으로 언급된 화합물은 임의의 이러한 억제제를 포함한다.
용어 "단일 요법"은 선택적으로 약제학적 조성물로서 단일 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 지칭한다. 예를 들어, 단일 요법은 치료제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 치료제는 유효량으로 투여될 수 있다. 치료제는 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "돌연변이"는 변경된 핵산 또는 폴리펩타이드를 초래하는 핵산 및/또는 폴리펩타이드의 임의의 변형을 나타낸다. 용어 "돌연변이"는 예를 들어, 단백질-암호화 서열, 예컨대 조절 또는 프로모터 서열(이에 제한되지 않음)의 외부 영역에서의 변형뿐만 아니라 유전자의 단백질-암호화 영역 내에서 발생하는 변형을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드에서 단일 또는 다중 잔기의 점 돌연변이, 결실 또는 삽입, 뿐만 아니라 증폭 및/또는 염색체 파괴 또는 전위를 포함할 수 있다.
용어 "NF1 기능 상실" 및 "NF1LOF"는 NF1 효소를 촉매적으로 불활성화시키거나 NF1 전사체 또는 단백질을 거의 또는 전혀 생성시키지 않는 임의의 돌연변이를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. NF1에서 2600개가 넘는 상이한 돌연변이가 유전되는 것으로 알려져 있으며, 모든 구성적 NF1 돌연변이의 80% 초과가 불활성화되고 있다(즉, NF1LOF 돌연변이)(Philpott et al., Human Genomics (2017) 11:13, 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨).
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다(prevent)" 또는 "예방(preventing)"은 질환 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질환으로 고통받기 전에 본원에 개시된 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
치료제, 예를 들어, SHP2 억제제를 "대상체에게 제공하는 것"이라는 용어는, 상기 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
용어들 "RAS 경로" 및 "RAS/MAPK 경로"는 RAS(및 이의 다양한 이소형 및 동종형)의 활성화가 세포의 증식, 활성화, 분화, 동원 및 기타 기능적 특성을 결정하는 다양한 세포 이펙터 이벤트를 유발하는 중심 이벤트인, 다양한 세포 표면 성장 인자 수용체의 신호전달 캐스케이드 다운스트림을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. SHP2는 성장 인자 수용체로부터 RAS 활성화/불활성화 주기로 양성 신호를 전달하는데, 이는 GTP를 RAS에 로딩하여 기능적으로 활성인 GTP-결합 RAS 뿐만 아니라 GTP를 GDP로 전환하여 신호 종결을 촉진하는 GTP-촉진 단백질(GAP, 예컨대 NF1)을 생성하는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF, 예컨대 SOS1)에 의해 조절된다. 이 주기에 의해 생성된 GTP-결합 RAS는 필수 양성 신호를 RAF 및 MAP 키나제를 포함한 일련의 세린/트레오닌 키나제로 전달하며, 이로부터 추가적인 신호를 다양한 세포 이펙터 기능으로 방출한다.
용어들 "RAS 경로 돌연변이" 및 "RAS/MAPK 경로 활성화 돌연변이"는 RAS/MAPK 신호전달 경로의 신호전달 과정에, 및/또는 경로를 활성화시키는 이 신호전달 경로를 (양성 또는 음성으로) 조절하는데 직접 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 상기 돌연변이는 상기 단백질의 활성 수준을 증가, 변화 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 단백질은 RAS, Raf, NF1, SOS, 및 그의 특정 이소형 또는 동종형을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "RTK-유도된 종양"은 RTK의 하나 이상의 발암성 돌연변이를 갖는 세포, 또는 RTK 신호전달 복합체의 일부인 단백질을 포함하여 높은 수준의 RTK 신호전달을 유발하는 종양을 지칭한다. 이러한 일부 세포는 RTK에 "중독된" 것으로 간주될 수 있으며, RTK 신호전달의 억제는 다운스트림 경로의 동시 억제를 초래하여 종종 세포 성장, 정지 및 사멸을 초래한다. RTK-유도된 종양은 EGFR 또는 ALK에서 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암(NSCLC)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "SHP2"는 "Src 상동-2 포스파타제"를 의미하며, SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 또는 PTPN11로도 알려져 있다.
용어들 "SHP2 억제제" 및 "SHP2의 억제제"는 상호교환적으로 사용된다.
용어 "SOS"(예를 들어, "SOS 돌연변이")는 RAS의 GTP 로딩 및 신호전달을 촉진하기 위해 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화되는 RAS 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 단백질을 포함하는 것으로 당 업계에 알려진 SOS 유전자를 지칭한다. SOS라는 용어는 GTP에 의한 RAS-결합된 GDP의 교환을 촉진하는 모든 SOS 상동체를 포함한다. 특정 구현예에서, SOS는 구체적으로 "손 오브 세븐리스 상동체 1(son of sevenless homolog 1)"("SOS1")을 지칭한다.
세포의 "서브타입"(예를 들어, NF1LOF 서브타입, KRASG12C 서브타입, KRASG12S 서브타입, KRASG12D 서브타입, KRASG12V 서브타입)에 대한 언급은 세포가 표시된 타입의 단백질의 변화를 암호화하는 유전자 돌연변이를 함유함을 의미한다. 예를 들어, "NF1LOF 서브타입"으로 분류된 세포는 NF1 기능 상실을 초래하는 돌연변이를 함유하고; "KRASG12C 서브타입"으로 분류된 세포는 위치 12에서의 글리신에 대한 시스테인의 아미노산 치환(G12C)을 암호화하는 적어도 하나의 KRAS 대립유전자를 함유하고; 유사하게, 특정 서브타입(예를 들어, KRASG12D, KRASG12S 및 KRASG12V 서브타입)의 다른 세포들은 표시된 돌연변이(예를 들어, 각각 KRASG12D 돌연변이, KRASG12S 돌연변이 또는 KRASG12V 돌연변이)를 갖는 적어도 하나의 대립유전자를 함유한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 참조된 모든 아미노산 위치 치환(예컨대, KRASG12C에서 "G12C")은 참조된 단백질의 인간 버전에서의 치환에 상응한다. 즉 KRASG12C는 인간 KRAS의 12번 위치에서의 G→C 치환을 지칭한다.
"치료제"는 질환 또는 장애를 치료할 수 있는 임의의 물질, 예를 들어 화합물 또는 조성물이다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용과 관련하여 유용한 치료제는 SHP2 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제, RTK 억제제(TKI), 및 암 화학요법제를 제한없이 포함한다. 많은 상기 억제제가 당 업계에 공지되어 있으며, 본원에 개시되어 있다.
용어들 "치료적 유효량", "치료 용량", "예방적 유효량", 또는 "진단적 유효량"은 투여 후 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기 위해 필요한 약물, 예를 들어 SHP2 억제제의 양이다.
대상체와 관련하여 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 직접 또는 다른 치료의 효과를 향상시킴으로써 대상체의 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상, 병리 또는 마커를 개선시키는 것을 지칭한다. 치료는 장애의 치유, 개선 또는 적어도 부분적 완화를 포함하고, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서의 최소한의 변화 또는 개선까지도 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 반드시 질환 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 완전한 퇴치 또는 치유를 나타내는 것은 아니다. 이 치료를 받는 대상체는 치료를 필요로 하는 임의의 대상체이다. 임상 개선의 예시적인 마커는 당업자에게 명백할 것이다.
개요
본 개시 내용은 특히 SHP2 억제제를 단독으로 또는 다른 적합한 치료제와 조합하여 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료 또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다.
SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGFR), 섬유모세포 성장 인자(FGFR), 및 상피 성장 인자(EGFR)의 수용체들을 포함한, 다수의 수용체 티로신 키나제(RTK)를 위한 중요한 신호전달 이펙터 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 조절하는 중요한 신호전달 분자이다. 예를 들어, SHP2는 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다. SHP2는 RAS 활성화를 조절함으로써 수용체 티로신 키나제, 예컨대 ErbBl, ErbB2 및 c-Met에 의한 Erkl 및 Erk2(Erkl/2, Erk) MAP 키나제의 활성화를 매개한다.
SHP2는 두 개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 가지고 있다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치(subcellular localization) 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 비활성 형태로 존재하여, N-SH2 및 PTP 도메인 둘다로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 그 자신의 활성을 억제한다. 성장 인자 자극에 반응하여, SHP2는 RTK 신호전달 장치와 관련되고, 이는 SHP2 활성화를 초래하는 구조적 변화를 유도한다.
SHP2의 활성화 돌연변이는 누난 증후군 및 레오파드 증후군과 같은 발달 병리와 연관되어 있으며, 또한 대부분의 RTK-유도된 종양, 백혈병, 폐암 및 유방암, 위 암종, 역형성 대-세포 림프종, 교모세포종 및 신경모세포종을 포함하는 다수의 암 유형에서 발견될 수 있다.1
1 Grossmann, K. S., Rosαrio, M., Birchmeier, C. & Birchmeier, W. 발달 및 암에서 티로신 포스파타제 Shp2. Adv. Cancer Res. 106, 53-89 (2010). Chan, R. J. & Feng, G. S. PTPN11은 티로신 포스파타제를 암호화하는 최초의 확인된 원-종양유전자이다. Blood 109, 862-867 (2007). Matozaki, T., Murata, Y., Saito, Y., Okazawa, H. & Ohnishi, H. 단백질 티로신 포스파타제 SHP-2: RAS 활성화를 촉진하는 원-종양유전자 생성물. Cancer Sci. 100, 1786-1793 (2009). Mohi, M. G. & Neel, B. G. 암에서 Shp2(PTPN11)의 역할. Curr. Opin. Genet. Dev. 17, 23-30 (2007).
Figure pct00004
stman, A., Hellberg, C. & B
Figure pct00005
hmer, F. D. 단백질-티로신 포스파타제 및 암. Nat. Rev. Cancer 6, 307-320 (2006).
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 면역 체크포인트 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이와 관련하여, SHP2 기능의 억제는 항암 면역 반응을 포함하여, 체크포인트 분자를 발현하는 면역 세포의 활성화를 촉진할 수 있다.
RNAi 기술을 사용한 SHP2 발현의 녹다운 또는 알로스테릭 소분자 억제제에 의한 SHP2의 억제가 암 세포 성장을 유도하는 데 관련된 다양한 RTK로부터의 신호전달을 방해한다는 것이 이전에 개시되어 있다. 그러나, 이 연구는 또한 그러한 접근법이 RAS 또는 Raf 단백질에서 활성화 돌연변이를 포함하는 것과 같이 RTK의 다운스트림에서 작용하는 단백질의 돌연변이에 의해 성장이 유도되는 세포에서 성장 신호전달을 차단하는데 효과적이지 않을 것이라고 결론 지었다(Chen, Ying-Nan P. 148 Nature Vol 535 7 July 2016 at pg. 151).
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 선행 기술의 교시와는 달리, 특정 발암성 RAS 경로 돌연변이(예를 들어, KRASG12C 돌연변이)를 갖는 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하고 SHIP2 억제제로 효과적으로 치료될 수 있다(예를 들어, 실시예 1 참고)는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시 내용은 특정 KRAS 돌연변이(예를 들어, KRASG12C 돌연변이) 또는 NF1LOF 돌연변이를 보유하는 암 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하고, SHP2 억제가 암 요법(예를 들어, MAPK 억제제), 및 특히 Ras 경로 돌연변이와 관련하여 암 요법(예를 들어, MAPK 억제제)에 저항성인 종양을 그 억제제에 재감작하기 위한 효과적인 수단을 비롯하여, 다양한 치료제에 대한 종양 내성의 출현을 예방 및 지연시키는데 효과적인 수단임을 입증한다. 유사하게, 본 개시 내용은 특정 BRAF 돌연변이(예를 들어, 클래스 3 BRAF 돌연변이) 또는 MEK 돌연변이(예를 들어, 클래스 1 MEK1 돌연변이)를 보유하는 암 세포의 특정 서브세트가 SHP2 억제에 민감하고, SHP2 억제가 암 요법(예를 들어, MAPK 억제제, MEK 억제제, Erk 억제제 등), 및 특히 Ras 경로 돌연변이와 관련하여 암 요법(예를 들어, MAPK 억제제)에 저항성인 종양을 그 억제제에 재감작하기 위한 효과적인 수단을 비롯하여, 다양한 치료제에 대한 종양 내성의 출현을 예방 및 지연시키는데 효과적인 수단임을 입증한다.
SHP2 억제제가 전부는 아니지만 일부 KRAS 돌연변이 세포를 억제할 수 있다는 관찰은 특정 KRAS 돌연변이의 뉴클레오타이드 사이클링 특징의 기능 및 높은 수준의 활성 GTP-결합된 상태를 유지하기 위한 신호전달 입력에 대한 그의 상응하는 의존성일 수 있다. 실제로 Patricelli 및 동료들은 KRASG12C가 구성적으로 완전히 활성인 단백질이 아니라, KRASG12C의 뉴클레오타이드 상태가 업스트림 신호전달 인자에 의해 조절될 수 있는 동적 플럭스 상태에 있음을 증명했다(Patricelli et al., Cancer Discov. 2016 Mar;6(3):316-29, 본원에 그 전체가 참고로 포함됨). 유사하게, GTPase 활성화 단백질(GAP)의 기능을 상실한 세포에서, 예를 들어 NF1LOF에서, RAS 이펙터로의 신호전달 및 성장 중독을 유도하는, RAS의 활성 GTP-결합된 상태로의 전환이 있다. 이들 세포에서, 야생형 RAS는 뉴클레오타이드 사이클링을 겪으며, 이는 KRASG12C에 대해, 높은 활성 상태를 유지하기 위해 업스트림 신호전달 입력에 민감하게 한다. 본 개시 내용에서, SHP2 알로스테릭 억제제에 대한 KRASG12C 및 NF1LOF 라인의 민감도는 억제제에 의한 이들 업스트림 인자의 조절, 및 이에 따른 돌연변이체/WT RAS의 뉴클레오타이드 상태의 조절을 반영한다.
따라서, 본 개시 내용은 SHP2 억제제 단독 또는 다른 암 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제)와의 조합을 포함하는 치료에 반응하는 질환 또는 병태(예를 들어, 암 또는 종양, 예컨대 예를 들어, 종양유전자-관련 암 또는 종양)의 확인, 평가 및/또는 치료를 위한 조성물, 방법 및 키트를 적어도 부분적으로 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 돌연변이의 존재 또는 부재, 또는 이러한 돌연변이의 특정 서브타입에 기초한 환자 계층화 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "환자 계층화"는 한명 이상의 환자를 SHP2 억제제로 치료할 가능성이 있거나 없는 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 갖는 것으로 분류하는 것을 의미한다. 환자 계층화는 환자를 SHP2 억제제에 의한 치료에 민감한 종양을 갖는 것으로 분류하는 단계를 포함할 수 있다. 환자 계층화는 돌연변이된 단백질이 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 하는 RAS 경로 돌연변이를 함유하는 하나 이상의 세포를 포함하는 종양의 존재 또는 부재에 기초할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 돌연변이, 예를 들어, RAS 경로 돌연변이와 관련하여 사용될 경우, 용어 "SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하는"은 돌연변이된 단백질의 기능을 SHP2에 의한 조절, 이들의 억제제의 효과에 취약하게 하는 돌연변이를 지칭한다. RAS 경로 돌연변이는 KRAS, NRAS, HRAS, ARAF, BRAF, CRAF, SOS, MEK(예를 들어, MEK1), 및 NF1로부터 선택된 하나 이상의 단백질에서 발생할 수 있다. RAS 경로 돌연변이는 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SOS, 및 NF1로부터 선택된 하나 이상의 단백질에서 발생할 수 있다. 특정 구현예에서, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SOS, MEK(예를 들어, MEK1) 또는 NF1에서의 돌연변이는 돌연변이된 단백질을 업스트림 신호전달 입력에 민감하게 하여 매우 활성인 상태를 유지시킨다. 업스트림 신호전달 입력은 SHP2를 요구할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "매우 활성인 상태를 유지하기 위해 업스트림 신호전달 입력에 민감하다"는 단백질(예를 들어, GTP-RAS)의 활성 상태 유지가 업스트림 신호전달 입력(예를 들어, SHP2를 통한 신호전달) 및 (예를 들어, SHP2 억제에 의한) 이들 입력들의 조절을 필요로 하여, 단백질의 활성 상태의 변화를 초래하는 것(예를 들어, 본원에 제시된 바와 같이, SHP2의 억제가 RAS-GTP 수준을 감소시키고(도 4~5); 따라서, RAS는 매우 활성인 상태를 유지하기 위해 업스트림 신호전달 입력에 민감하다)을 의미한다. 이러한 돌연변이는 하기 돌연변이들 중 하나 이상을 제한없이 포함할 수 있다: KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; NF1LOF 돌연변이; NF1LOF 돌연변이; 클래스 3 BRAF 돌연변이; 클래스 1 MEK1 돌연변이; 클래스 2 MEK1 돌연변이, 및 SOS에서의 돌연변이. 이러한 돌연변이는 하기 돌연변이들 중 하나 이상을 제한없이 포함할 수 있다: KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; NF1LOF 돌연변이; NF1LOF 돌연변이; 클래스 3 BRAF 돌연변이; 및 SOS에서의 돌연변이.
일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터의 세포가 KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; NF1LOF 돌연변이; 클래스 3 BRAF 돌연변이; 클래스 1 MEK 1 돌연변이; 클래스 2 MEK1 돌연변이; 및 SOS 돌연변이/증폭으로 구성된 군으로부터 선택되는 RAS 경로 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체에게 SHP2 억제제를 투여하는 단계; (c) 선택적으로, 상기 대상체에게 추가의 치료제(예를 들어, 항암 치료제)를 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 계층화 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터의 세포가 KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; NF1LOF 돌연변이; 클래스 3 BRAF 돌연변이; 및 SOS 돌연변이/증폭으로 구성된 군으로부터 선택되는 RAS 경로 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체에게 SHP2 억제제를 투여하는 단계; (c) 선택적으로, 상기 대상체에게 추가의 치료제(예를 들어, 항암 치료제)를 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 계층화 방법을 제공한다.
RAS 경로 돌연변이와 관련된 임의의 질환 또는 병태는 본 개시 내용에 따라 확인, 평가 및/또는 치료될 수 있다. 특정 구현예에서, RAS 경로 돌연변이는 돌연변이된 단백질이 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 한다. RAS 경로 돌연변이를 포함하는 몇몇 이러한 질환 또는 병태는 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 개시 내용은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 본원에 개시된 단일 요법 또는 병용 요법을 포함하는, 비제한적으로 누난 증후군(예를 들어, SHP2 돌연변이 이외의 메커니즘에 의해 유발된 누난 증후군), 레오파드 증후군(예를 들어, SHP2 돌연변이 이외의 메커니즘에 의해 유발된 레오파드 증후군); 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 및 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 및 연소형 골수단구성 백혈병을 포함하는 조혈계 및 림프계 종양; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 SHP2 억제제 또는 SHP2 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다. SHP2를 억제할 수 있는 임의의 화합물 또는 물질이 SHP2를 억제하기 위해 본 개시 내용의 적용에 사용될 수 있다. 그러한 SHP2 억제제의 비-제한적 예는 당 업계에 공지되어 있으며, 본원에 개시되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 본원에 개시된, SHP099를 포함하여, 본원에 그 전문이 참고로 포함되는, Chen, Ying-Nan P et al., 148 Nature Vol 535 7 July 2016에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택되는, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택되는, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있으며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 PCT 출원 PCT/IB2015/050343(WO2015107493); PCT/IB2015/050344(WO2015107494); PCT/IB2015/050345(WO201507495); PCT/IB2016/053548(WO2016/203404); PCT/IB2016/053549(WO2016203405); PCT/IB2016/053550(WO2016203406); PCT/US2010/045817(WO2011022440); PCT/US2017/021784(WO2017156397); 및 PCT/US2016/060787(WO2017079723); 및 PCT/CN2017/087471(WO 2017211303)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택되는, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 본원에 개시된 NSC-87877을 포함하여, 본원에 그 전문이 참고로 포함되는, Chen L, et al., Mol Pharmacol. 2006 Aug; 70(2):562-70에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택되는, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 월드와이드 웹 주소: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03114319에서 입수가능한 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03114319 하에 기재된 TNO155를 사용할 수 있으며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 본원에 기재된 화합물 A; 본원에 기재된 화합물 B; 본원에 기재된 화합물 C; 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 SHP2 억제제 화합물; 본원에 기재된 표 1로부터의 화합물; 및 본원에 기재된 표 2로부터의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있으며, 그러나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00006
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환됨);
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 다른 양태는 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
Figure pct00007
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환됨);
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 다른 양태는 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
Figure pct00008
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환됨);
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-V1의 화합물:
[화학식 I-V1]
Figure pct00009
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-V2의 화합물:
[화학식 I-V2]
Figure pct00010
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R3은 Ra와 결합되어 3 내지 12원 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-W의 화합물:
[화학식 I-W]
Figure pct00011
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-아릴로서, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환되고, 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 포함함);
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-X의 화합물
[화학식 I-X]
Figure pct00012
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환됨);
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이거나(각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 치환됨);
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-Y의 화합물
[화학식 I-Y]
Figure pct00013
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-,-N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-,-N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환되고, 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 포함함);
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 일 양태는 화학식 I-Z의 화합물
[화학식 I-Z]
Figure pct00014
,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -NH2, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이거나(각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 치환됨);
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다중고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00015
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 및 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R3은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고; 또는
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환됨);
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 V의 화합물
[화학식 V]
Figure pct00016
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R3은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고; 또는
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환됨);
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00017
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 및 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R3은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬 또는 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고; 또는
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환됨);
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV-Y의 화합물
[화학식 IV-Y]
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이거나(각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 치환됨);
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환되고, 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 포함함);
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV-Z의 화합물
[화학식 IV-Z]
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORa, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3은 독립적으로 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이거나(각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 치환됨);
Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리의 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환되고, 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 포함함);
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 VII의 화합물
[화학식 VII]
Figure pct00020
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
Q는 H 또는
Figure pct00021
이고;
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 독립적으로, -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORa, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3은 독립적으로 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 VIII의 화합물
[화학식 VIII]
Figure pct00022
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 독립적으로, -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORa, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3은 독립적으로 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IX의 화합물
[화학식 IX]
Figure pct00023
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 독립적으 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORa, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3은 독립적으로 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 X의 화합물
[화학식 X]
Figure pct00024
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단일고리 또는 다고리의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 독립적으로, -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORa, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, R5, -OR5, -NR5R6, SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 및 -OC(O)O-(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2, 또는 CH2F로 치환됨);
R3는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 구성된 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3은 Ra와 결합하여 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 개시 내용의 다른 양태는 표 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이다.
[표 1]
Figure pct00025
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Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
본 개시 내용의 다른 양태는 표 2의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이다.
[표 2]
Figure pct00053
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단일고리 또는 두고리 기를 포함한, 1개 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 고리형, 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 두 개의 방향족 고리(두고리 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결될 수 있거나(예컨대, 비페닐) 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착점에서 선택적으로 1개 이상의 치환기, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, 할로겐, -O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬, 및 -S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환기는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 명확하게 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, S, P 및 O로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 5개 내지 24개 고리 원자의 1가 또는 다가의 단일고리 방향족 라디칼 또는 다중고리 방향족 라디칼을 의미한다. 본 설명에 정의된 헤테로아릴은 또한, 두고리 헤테로방향족 기를 의미하는데, 이때, 헤테로원자는 N, S, P 및 O로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본 설명에 기술된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 1-메틸-1H-인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐l, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[de]이소퀴놀리닐, 피리[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 이소인돌린-1-온, 인돌린-2-온, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-12-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 2-메틸벤조[d]옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딜, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 벤조[d][1,3] 디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이의 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6알킬 기의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지고 있다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐이 포함된다. C2-C6 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지고 있다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알키닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐이 포함된다. C2-C6 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리 또는 다중고리 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐이 제한 없이 포함된다. C3-C8 시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합되거나(예컨대, 데칼린) 또는 가교 연결될 수 있다(예컨대, 노르보르난).
용어 "시클로알케닐"은 4개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리, 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 노르보레닐이 제한 없이 포함된다. C4-C8 시클로알케닐은 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알케닐 기이다.
일부 구현예에서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및, 산소, 인, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하며, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국소 π 전자(방향족성)가 없는 단일고리 또는 다중고리 3 내지 24-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리에는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 융합되거나 가교 연결될 수도 있다. 예컨대, 두고리의 고리일 수 있다.
일부 구현예에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3~24개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 단일고리 또는 두고리의 고리이고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 선택적으로 -C(O)-로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 5개 또는 6개 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 단일 또는 두고리의 고리로서, 이때, 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결되었을 수 있으며, 이때, -CH2- 기는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예 및 적합한 값은 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤즈옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로 티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로 우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.
본 설명에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 지칭한다. 카보닐은 본 설명에서 "옥소", C(O), 또는 C=O로서 축약될 수 있다.
"스피로사이클" 또는 "스피로고리"은 두 개의 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠형(carbogenic) 두고리의 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기와 속성이 다르거나, 크기와 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸이 포함된다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 또 다른 탄소고리 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 1개 이상의 탄소 원자는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 일부 구현예에서, C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 헤테로원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로고리 헤테로사이클", "스피로헤테로사이클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클(예컨대, 고리 중 적어도 하나가 푸라닐, 모르폴리닐, 또는 피페라디닐)인 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 스피로고리 헤테로사이클은 5 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자이다. 일부 구현예에서, 스피로고리 헤테로사이클은 5 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자이다.
용어 "호변이성체들"은 동일한 원자 수와 원자 종류를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물 세트를 지칭한다. "호변이성질체"는 이러한 화합물 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성체들을 나타냄을 의미한다고 이해된다. 예로는 에놀-케톤 호변이성질 현상이 포함된다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 개시 내용의 일부인 것으로 이해된다.
SHP2 억제제는 단일 요법으로서 단독으로, 또는 병용 요법으로서 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제 또는 항암 치료제)와 조합하여 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제 또는 항암 치료제) 이전에, 이후에 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 이러한 투여는 (예를 들어, 단일 조성물로) 동시에 이루어질 수 있고, 또는 임의로 동일하거나 상이한 투여 방식(예를 들어, 국소, 전신, 경구, 정맥내 등)을 통해 둘 이상의 개별 조성물을 통해 이루어질 수 있다.
SHP2 억제제는 병용 요법으로서 하나 이상의 MEK 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 병용 요법으로서 하나 이상의 MEK 억제제와 조합하여 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 하나 이상의 MEK 억제제 이전에, 이후에 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 하나 이상의 MEK 억제제와 동시에 투여되는 경우, 이러한 투여는 (예를 들어, 단일 조성물로) 동시에 이루어질 수 있고, 또는 임의로 동일하거나 상이한 투여 방식(예를 들어, 국소, 전신, 경구, 정맥내 등)을 통해 둘 이상의 개별 조성물을 통해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, SHP2 억제제는 종양 치료를 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. 종양은 RAS 경로 활성화 돌연변이를 함유할 수 있다. 다양한 구현예에서, RAS 경로 활성화 돌연변이는 SHP2에 대한 세포 의존성을 부여한다(예를 들어, RAS 상으로 GTP의 재로딩).
특정 구현예에서, SHP2 억제제는 NF1LOF 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. NF1은 활성 RAS-GTP로부터의 GTP로부터 GTP의 가수분해를 촉진함으로써 RAS 활성화를 조절하여 RAS를 불활성화시키는 GAP 단백질이다. RAS는 GDP-결합된 "오프(off)" 및 GTP-결합된 "온(on)" 사이에서 진동한다. NF1에서 기능 상실 돌연변이는 RAS에 의한 GTP 가수분해를 감소시키고, 평형을 활성화된 RAS로 이동시켜 암성 성장/증식 및 가능하게는 종양유전자 중독을 초래한다. NF1 돌연변이는 NSCLC에서 빈번하게 발생하며(예를 들어, 암 게놈 아틀라스 리서치 네트워크 당 8.3% "폐 선암종의 포괄적인 분자 프로파일링" Nature 511, 533-550 (2014)), 모든 구성적 NF1 돌연변이의 80% 초과가 NF1LOF이고(Philpott, 2017), NF1LOF 서브타입 종양을 치료하기 위한 표적 치료법은 아직 없다. 본 명세서에 나타난 바와 같이, NF1LOF 세포에서의 SHP2 억제는 p-ERK 신호전달 및 증식의 용량 의존적 억제를 초래하였다(실시예 1, 도 6a 및 6b).
특정 구현예에서, SHP2 억제제는 RAS 유전자에 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, RAS 유전자 돌연변이는 RAS 경로가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 한다. RAS 경로 돌연변이는 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 돌연변이일 수 있다. 발암성 RAS 돌연변이, 예컨대 KRAS 돌연변이는 RAS 평형을 GTP-결합된 "온" 상태로 이동시켜, RAS 이펙터 및 종양유전자 중독으로의 신호전달을 유도한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "종양유전자 중독"은 종양 세포가 무수한 유전자 변경에도 불구하고, 지속적인 증식 및/또는 생존을 위해 단일 발암성 경로 또는 단백질에 대한 명백한 의존성을 나타내는 현상을 지칭한다. KRAS 세포주 패널의 처리는 SHP2 억제에 대한 성장 민감성의 바이오마커로서 특정 돌연변이를 확인하였다(실시예 1, 표 3). 특정 구현예에서, SHP2 억제제는 KRASG12C 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, SHP2 억제제는 KRASG12A; KRASG12D, KRASG12S, 또는 KRASG12V 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, SHP2 억제제는 RAF 유전자 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. RAS 유전자 돌연변이는 RAS 경로가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 할 수 있다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 클래스 III BRAF 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 클래스 III BRAF 돌연변이는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 특정 구현예에서, 돌연변이는 ARAF 또는 CRAF 돌연변이이다.
특정 구현예에서, SHP2 억제제는 MEK 유전자 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위한 단일 요법으로서 대상체에게 투여된다. MEK 유전자 돌연변이는 RAS 경로가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 할 수 있다. 특정 구현예에서, MEK 유전자 돌연변이는 클래스 I MEK1 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 클래스 I MEK1 돌연변이는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, MEK 유전자 돌연변이는 클래스 II MEK1 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 클래스 II MEK1 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, SHP2 억제제는 돌연변이된 단백질이 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 의존하게 하는 RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 종양을 치료하기 위해 병용 요법으로서 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제)와 조합하여 대상체에게 투여된다. 돌연변이는 NF1LOF 돌연변이; RAS/RAF 돌연변이; KRAS 돌연변이; KRASG12A 돌연변이; KRASG12C 돌연변이; KRASG12D 돌연변이; KRASG12S 돌연변이; KRASG12V 돌연변이로부터 선택되는 KRAS 돌연변이; 클래스 III BRAF 돌연변이; D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E로부터 선택되는 BRAF 돌연변이; 클래스 I MEK1 돌연변이; D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택되는 MEK1 돌연변이; 클래스 II MEK1 돌연변이; 및 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택되는 MEK1 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 돌연변이는 ARAF 또는 CRAF 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 병용 요법은 SHP2 억제제 및 해당 분야에 공지되거나, 본 명세서에 개시된 임의의 다른 항암 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, SHP2 억제제는 예를 들어 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는 항암제 및 기타 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온(5FU), 플루타미드, 젬시타빈, 체크포인트 억제제(예를 들어, 체크포인트 억제제 항체), 예컨대 PD-1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙(또는 "Keytruda", Merck) 니볼루맙(또는 "Opdivo", BMS), PDR001(NVS), REGN2810(Sanofi/Regeneron), PD-L1 항체 예컨대, 아벨루맙(또는 "MSB0010718C" 또는 "Bavencio", PFE & Merck Kga), 두르발루맙(또는 "Imfinzi" 또는 "MEDI-4736", Medimmune & Celgene), 아테졸리주맙(또는 "Tecentriq" 또는 "MPDL-3280A", Genentech & Roche), 피딜리주맙(또는 "CT-001", Medivation-Now Pfizer), JNJ-63723283(JNJ), BGB-A317(BeiGene & Celgene) 또는, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP224, AMP514/MEDI0680, BMS936559, MEDl4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, 리릴루맙, IPH2101, 1-7F9, 및 KW-6002를 제한없이 포함하는 Preusser, M. et al. (2015) Nat. Rev. Neurol.(본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 체크포인트 억제제; RTK 억제제, EGFR 억제제, ALK 억제제, PI3K/AKT 경로 억제제, MAP 키나제 경로의 억제제, 및 MEK 억제제와 조합하여 대상체에게 투여될 수 있다. RTK 억제제(TKI)는 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE-2), 인슐린 성장 인자-I(IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC) 에프린(eph) 수용체, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR), RET 원암유전자 및 ALK로부터 선택되는 하나 이상의 RTK를 억제할 수 있다. TKI는 Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758-1784(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 기재된 하나 이상의 TKI를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. TKI는 EGFR 억제제 또는 Alk 억제제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. TKI는 트라스투주맙(Herceptin); 세툭시맙(Erbitux); 파니투무맙(vectibix); 게피티닙(iressa); 에를로티닙(tarceva); 라파티닙(tykerb); 아 파티닙; 소라페닙(nexavar); 수니티닙(sutent); 베바시주맙(avastin); 소라티닙; 파조파닙; 닐로티닙; 브리바닙(BMS-540215); CHIR-258 (TKI-258); SGX523; 및 이마티닙(gleevec)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. SHP2 억제제와 조합하여 본 개시 내용에 따라 사용될 수 있는 다른 TKI는 하기에 기재된 성장 인자 수용체 억제제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않으며: Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al, "표적으로서의 성장 인자 수용체", 암 화학요법을 위한 새로운 분자 표적, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 병용 요법은 당해 분야에 공지되거나 본원에 개시된 PI3K/AKT 경로의 억제제("PI3K/AKT 억제제")와 조합된 SHP2 억제제를 포함할 수 있다. PI3K/AKT 억제제는 하기에 기재된 하나 이상의 PI3K/AKT 억제제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않으며: Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758-1784, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, PI3K/AKT 억제제는 NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. ALK 억제제는 세리티닙, TAE-684(본원에서 "NVP-TAE694"로도 지칭됨), PF02341066(본원에서 "크리조티닙" 또는 "1066"으로도 지칭됨), 알렉티닙; 브리가티닙; 엔트렉티닙; 엔사르티닙(X-396); 로라티닙; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; CT-707; TPX-0005, 및 AP26113을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. ALK 키나제 억제제의 추가의 예는 WO 2005016894의 실시예 3-39에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. SHP2 억제제는 하나 이상의 이러한 항-암제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조합은 요법에서 부가 또는 상승적 활성을 포함하여, 상당한 이점을 제공할 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 본 개시 내용은 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 MAP 키나제(MAPK) 경로의 억제제(또는 "MAPK 억제제")와 조합하여 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법으로 질환 또는 장애, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다. MAPK 억제제는 MEK 억제제일 수 있다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 MAPK 억제제는 하기에 기재된 하나 이상의 MAPK 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며: Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758-1784, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, MAPK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙,　LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766(Roche, PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)에 기재됨, 그 전문이 본원에 참고로 포함됨); 및 GSK1120212(또는 "JTP-74057", Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000에 기재됨, 그 전문이 본원에 참고로 포함됨) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. SHP2 억제제는 이러한 MAPK 억제제 중 하나 이상 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조합은 요법에서 부가 또는 상승적 활성을 포함하여, 상당한 이점을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 RAS 단백질(또는 "RAS 억제제")와 조합하여 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법으로 질환 또는 장애, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다. RAS 억제제는 KRAS, NRAS, 또는 HRAS를 억제할 수 있다. RAS 억제제는 특정 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 돌연변이를 억제할 수 있다. RAS 억제제는 KRASG12C 특이적 억제제일 수 있다. 예를 들어, RAS 억제제는 ARS-853일 수 있으며(Patricelli et al., 2016), 이는 GDP 결합 상태에서 KRASG12C의 시스테인 잔기에 선택적으로 결합한다.
본 개시 내용은 또한 SHP2 억제가 감소된 ERK 인산화를 초래하여도(도 5b), SHP2의 억제가 피드백 구동 활성화 RAS 경로 신호전달(도 9)을 초래하지 않는다는 예기치 않은 발견을 입증하며, 따라서, MEK 억제와 동일한 방식으로 이러한 피드백 활성화를 유도할 것으로 예상된다(도 10). 또한, SHP2 억제는 RAS의 MEK 억제제-유도된 활성화를 방해하였다(도 11). 따라서, 내성을 유도할 수 있는 MAPK 억제제와 달리, SHP2 억제제는 RAS의 과활성화를 유발하지 않으며, MEK 억제제 약물 내성에 기여할 수 있는 MEK 억제제 치료에 반응한 RAS의 과활성화를 약화시킬 수 있음을 입증한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법으로서, 치료제를 SHP2 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. SHP2 억제제는 치료제 이전에, 이후에 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료제는 MAPK 억제제(예를 들어, MEK 억제제)이다. MEK 억제제는 본 명세서에 나타난 바와 같이 SHP2 억제제에 의해 차단될 수 있는 RAS의 피드백 활성화를 유도한다. 투여는 생체내, 예를 들어 대상체(예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간)에게 이루어질 수 있다. 따라서, RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제 및 화합물 B를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, RAS 경로 억제제는 아베마시클립 또는 울릭서티닙이다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제 및 트라메티닙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 A를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 표 1로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 표 2로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 SHP099를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 트라메티닙(GSK1120212) 및 NSC-87877을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. RAS 경로 신호 변환기를 표적으로 하는 치료제(예를 들어, 항암제)에 대한 세포(예를 들어, 종양 세포)내 내성의 출현을 방지 또는 지연시키는 방법은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물 및 트라메티닙(GSK1120212); (vi) TNO155; 및 (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 RAS 경로 신호 변환기를 표적화하는 치료제에 대하여 내성인 종양을 재-감작시키는 방법으로서, SHP2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 치료제는 MAPK 억제제(예를 들어, MEK 억제제 또는 ERK 억제제)이다. 적합한 MAPK 억제제는 당해 분야에 공지되어 있고, 본원에 개시되어 있으며, 제한없이 하기를 포함한다: MEK 억제제, Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758-1784(그 전문에 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 하나 이상의 MAPK 억제제, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙,　LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766(Roche, PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)에 기재됨, 그 전문이 본원에 참고로 포함됨); 및 GSK1120212(또는 "JTP-74057", Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000)(그 전문이 본원에 참고로 포함됨) 중 하나 이상.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 SHP2 억제제로 세포(예를 들어, 암 세포)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 세포는 치료제(예를 들어, MAPK 억제제)에 의한 치료에 의해 SHP2에 의존하게 된다. 치료제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되는 MAPK 억제제일 수 있다. 치료제는 천연 RAS 경로 음성 피드백 메커니즘의 완화를 통해 RAS 경로의 과활성화를 유도할 수 있으며, 상기 과활성화된 RAS 경로는 (예를 들어, GTP를 RAS로 재로딩하는 것을 프라미이하기 위한) SHP2 신호전달에 의존적이다. 치료제(예를 들어, MAPK 억제제)와 조합된 SHP2 억제제의 투여는 치료제에 의한 RAS 경로의 과활성화를 방지할 수 있다. 이러한 세포는 (예를 들어, GTP를 RAS로 재로딩하기 위해) SHP2에 대한 세포 의존성을 부여하는 RAS 경로 돌연변이를 포함할 수는 있지만, 포함할 필요는 없다. MAPK 억제제(예를 들어, MEK 또는 ERK 억제제)와 조합된 SHP2 억제제에 의한 치료는 RAS 경로의 MAPK 억제제-유도된 피드백 활성화를 방지할 수 있다.
본 발명은 또한 대상체가 SHP2 억제에 반응할 종양을 갖는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 본 방법은 종양이 NF1LOF 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하는 단계, 및 종양이 NF1LOF 서브타입으로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 결정은 예를 들어 실험을 통한 실험적 결정을 포함할 수 있다. 종양의 서브타입을 결정하는 이러한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 유전자형 분석, NF1 단백질 수준 측정, (예를 들어, 웨스턴 블롯, 질량 분석법, 크기 배제 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 방법을 통한) NF1의 크기 측정, 또는 RAS-GTP 축적 분석과 같은 기능 분석에 의한 측정을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체가 SHP2 억제에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 암이 KRASG12C 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하는 단계 및 생물학적 샘플이 KRASG12C 서브타입으로 분류된 경우, 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. KRAS 서브타입을 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 이는 직접 시퀀싱, 차세대 시퀀싱 및 TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Surveyor; Cobas; 및 TheraScreen Pyro를 포함하는, 예를 들어, 본원에 그 전문이 참고로 포함되는 Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)에 기재된 바와 같은, 고감도 진단 검정(CE-IVD 마크 사용)의 이용을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 본 개시 내용에 따라 사용하기에 적합하다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체가 SHP2 억제에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 암이 KRASG12D 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하는 단계 및 생물학적 샘플이 KRASG12D 서브타입으로 분류된 경우, 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체가 SHP2 억제에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 암이 KRASG12S 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하는 단계 및 생물학적 샘플이 KRASG12S 서브타입으로 분류된 경우, 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체가 SHP2 억제에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 암이 KRASG12V 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하는 단계 및 생물학적 샘플이 KRASG12V 서브타입으로 분류된 경우, 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시 내용은 SHP2 억제제를 포함하는 치료가 SHP2 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 투여하기에 최적인지를 결정하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 양태에서, 환자가 SHP2 억제제를 포함하는 치료를 받아야하는지 여부를 결정하는 단계는 암이 NF1LOF 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하고, 그렇다면 환자가 SHP2 억제제 치료를 받아야한다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자가 SHP2 억제제를 포함하는 치료를 받아야하는지 여부를 결정하는 단계는 암이 KRASG12C 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하고, 그렇다면 환자가 SHP2 억제제 치료를 받아야한다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자가 SHP2 억제제를 포함하는 치료를 받아야하는지 여부를 결정하는 단계는 암이 KRASG12A 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하고, 그렇다면 환자가 SHP2 억제제 치료를 받아야한다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자가 SHP2 억제제를 포함하는 치료를 받아야하는지 여부를 결정하는 단계는 암이 KRASG12S 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하고, 그렇다면 환자가 SHP2 억제제 치료를 받아야한다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자가 SHP2 억제제를 포함하는 치료를 받아야하는지 여부를 결정하는 단계는 암이 KRASG12V 서브타입으로 분류되는지 여부를 결정하고, 그렇다면 환자가 SHP2 억제제 치료를 받아야한다고 결정하는 단계를 포함한다. 따라서 본 개시 내용은 또한 NF1LOF 서브타입, KRASG12A, KRASG12C 서브타입, KRASG12V 서브타입 및/또는 KRASG12S 서브타입을 포함하는 이러한 환자를 SHP2 억제제로 치료하는 방법을 제공한다.
당업자는 다양한 구현예에서 본원에 개시된 모든 치료제, 즉 특이적 TKI 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, SHP2 억제제, EGFR 억제제 등은 일반적으로 이러한 억제제를 요구하는 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 구현예에서 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들면, 예를 들어, 일반적으로 ”SHP2 억제제" 또는 일반적으로 "TKI 억제제"에 의한 치료를 포함하는 구현예는 (문맥상 달리 요구하지 않는 한) 각각 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 SHP2 억제제 또는 TKI 억제제에 의한 치료를 포함할 수 있다.
개시된 조성물 및 화합물(예를 들어, SHP2 억제제 및/또는 다른 치료제)의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있고, 때때로 단위 제형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태, 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 모든 이용 형태로 투여될 수 있다. (단독으로 또는 예컨대 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 조합된) SHP2 억제제의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어, 본 명세서에 그 전문이 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 발견될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 SHP2 억제제를 단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는, 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액제, 특히 주사가능한, 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, SHP2 억제제는 (단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 조합하여), 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자 또는 혈청 단백질과 같은 단백질을 사용하여 SHP2 억제제를 (단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 조합하여) 가용화할 수 있다.
SHP2 억제제는 또한 단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 함께 좌제로서 제형화될 수 있으며, 이는 담체로서 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
SHP2 억제제는 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서,지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어, 예를 들어 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성하며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
SHP2 억제제는 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. SHP2 억제제는 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, SHP2 억제제는 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합형 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 억제제를 (단독으로 또는 본 개시 내용에 따른 다른 치료제와 조합하여) 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 개시 내용은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 단일요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제 및, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 개시 내용은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 병용 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, 추가 치료제(예를 들어, TKI, MAPK 경로 억제제, EGFR 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제) 및, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 개시 내용은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 병용 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제 및 하나 이상의 MEK 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제로 본질적으로 구성될 수 있다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제로 구성될 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용의 조성물의 하나의 비-제한적인 예는 (a) SHP2 억제제; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물의 다른 비-제한적인 예는 (a) MEK 억제제; (b) (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하고, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 화합물 B; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 트라메티닙; (b) (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는 SHP2 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 화합물 B; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 화합물 A; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 화합물 C; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 표 2의 화합물로부터 선택된 화합물; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) SHP099; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 또 다른 비-제한적인 예는 (a) 트라메티닙(GSK1120212); (b) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.
조성물은 각각 종래의 혼합 방법, 과립화 방법 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로, 개시된 화합물 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당업자인 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
SHP2 억제제의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
ALK 억제제의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
EGFR 억제제의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
MEK 억제제의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 약 0.05 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 하나의 양에서 다른 하나의 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
본 발명은 또한 SHP2 억제제, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제로 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트, 및 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 종양 샘플이 SHP2 처리에 민감할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 수단을 제공한다. 일부 구현예에서, 결정 수단은 샘플이 NF1LOF 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, 및/또는 KRASG12V 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 수단은 직접 시퀀싱, 및 예를 들어 TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Surveyor; Cobas; 및 TheraScreen Pyro를 포함하는, 예를 들어, Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 고감도 진단 분석법(CE-IVD 마크 사용)의 이용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 언급되거나 임의의 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, PCT 특허 출원, PCT 특허 출원 공보, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다. 이상으로부터, 본 발명의 특정 구현예가 예시의 목적으로 본 명세서에 기재되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
예시적인 구현예
본 개시 내용의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 I이다.
구현예 I-1. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, KRASG12C 변이체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-1a. KRASG12C 변이체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제.
구현예 I-1b. KRASG12C 변이체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도.
구현예 I-2. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실(NF1LOF) 변이체를 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-2a. NF1 기능 상실(NF1LOF) 변이체를 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제.
구현예 I-2b. NF1 기능 상실(NF1LOF) 변이체를 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도.
구현예 I-3. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는 대상체의 세포내 RAS 경로 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-3a. 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는 세포내 RAS 경로 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제.
구현예 I-3b. 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는 세포내 RAS 경로 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도.
구현예 I-4. 구현예 I-3에 있어서, 상기 RAS 경로 돌연변이가 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, BRAF 클래스 III 돌연변이, 클래스 I MEK1 돌연변이, 클래스 II MEK1 돌연변이, 및 NF1 돌연변이로부터 선택되는 RAS 돌연변이인, 방법.
구현예 I-5. 구현예 I-4에 있어서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-6. 구현예 I-4에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12C인, 방법.
구현예 I-7. 구현예 I-4에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12A인, 방법.
구현예 I-8. 구현예 I-4에 있어서, 상기 BRAF 클래스 III 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
구현예 I-9. 구현예 I-4에 있어서, 상기 NF1 돌연변이는 기능 상실 돌연변이인, 방법.
구현예 I-10. 구현예 I-4에 있어서, 상기 클래스 I MEK1 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D67N; P124L; P124S; 및 L177V.
구현예 I-11. 구현예 I-4에 있어서, 상기 클래스 II MEK1 돌연변이는 인간 MEK1에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, RAS 경로의 억제제를 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 I-13. 구현예 I-12에 있어서, 상기 RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제인, 방법.
구현예 I-14. 구현예 I-13에 있어서, 상기 RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제인, 방법.
구현예 I-15. 구현예 I-12에 있어서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 종양인, 방법.
구현예 I-17. 구현예 I-16에 있어서, 상기 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-18. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실 돌연변이와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-18a. NF1 기능 상실 돌연변이와 관련된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제.
구현예 I-18b. NF1 기능 상실 돌연변이와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도.
구현예 I-19. 구현예 I-18에 있어서, 상기 질환은 NF1 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양인, 방법.
구현예 I-20. 구현예 I-19에 있어서, 종양은 NSCLC 또는 흑색종 종양인, 방법.
구현예 I-21. 구현예 I-18에 있어서, 질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨 증후군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-22. 구현예 I-18 내지 I-21 중 어느 하나에 있어서, RAS 경로의 억제제를 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 I-23. 구현예 I-22에 있어서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-24. 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 KRAS 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 KRASG12C 돌연변이체, KRASG12D 돌연변이체, KRASG12S 돌연변이체, 또는 KRASG12V 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에게 투여하는 단계.
구현예 I-24a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 상기 종양은 KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, 또는 KRASG12V 돌연변이를 포함하는, 억제제.
구현예 I-24b. 치료를 위해 종양을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서:
상기 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 KRAS 돌연변이체로 분류되는지 여부를 시험관내에서 결정하는 단계를 포함하고; 및
생물학적 샘플이 KRASG12C 돌연변이체, KRASG12D 돌연변이체, KRASG12S 돌연변이체, 또는 KRASG12V 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체가 치료를 위해 선택되는, 방법.
구현예 I-24c. 하기 단계를 포함하는 종양 치료 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 KRAS 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 KRASG12C 돌연변이체, KRASG12D 돌연변이체, KRASG12S 돌연변이체, 또는 KRASG12V 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에 투여하는 단계.
구현예 I-25. 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-25a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 종양은 NF1LOF 돌연변이를 포함하는, 억제제.
구현예 I-25b. 치료를 위해 종양을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서:
상기 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 시험관내에서 결정하는 단계를 포함하고;
생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체가 치료를 위해 선택되는, 방법.
구현예 I-25c. 하기 단계를 포함하는, 종양 치료 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-26. 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-26a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 종양은 클래스 3 BRAF 돌연변이를 포함하는, 억제제.
구현예 I-26b. 치료를 위해 종양을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서:
상기 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 시험관내에서 결정하는 단계를 포함하고;
생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체가 치료를 위해 선택되는, 방법.
구현예 I-26c. 하기 단계를 포함하는, 종양 치료 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-27. 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-27a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 종양은 클래스 I MEK1 돌연변이를 포함하는, 억제제.
구현예 I-27b. 치료를 위해 종양을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서:
상기 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 시험관내에서 결정하는 단계를 포함하고;
생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체가 치료를 위해 선택되는, 방법.
구현예 I-27c. 하기 단계를 포함하는 종양 치료 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-28. 하기 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-28a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 종양은 클래스 II MEK1 돌연변이를 포함하는, 억제제.
구현예 I-28b. 치료를 위해 종양을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서:
상기 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 시험관내에서 결정하는 단계를 포함하고;
생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체가 치료를 위해 선택되는, 방법.
구현예 I-28c. 하기 단계를 포함하는 종양 치료 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제:
(a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계.
구현예 I-29. 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, RAS 경로 억제제의 투여를 받는 대상체에서 약물 내성을 치료 또는 예방하는 방법.
구현예 I-29a. RAS 경로 억제제의 투여를 받는 대상체에서 약물 내성을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제.
구현예 I-29b. RAS 경로 억제제의 투여를 받는 대상체에서 약물 내성을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 SHP2의 억제제의 용도.
구현예 I-30. 구현예 I-29에 있어서, 상기 대상체는 NF1LOF 돌연변이를 갖는 종양 함유 세포를 포함하는, 방법.
구현예 I-31. 구현예 I-29 또는 I-30에 있어서, 상기 대상체는 KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12A 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, 또는 KRASG12V 돌연변이를 함유하는 종양을 포함하는, 방법.
구현예 I-32. 구현예 I-29 내지 I-31 중 어느 하나에 있어서, RAS 경로 억제제가 MEK 억제제인, 방법.
구현예 I-33. 구현예 I-32에 있어서, MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655), 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-34. 구현예 I-29 내지 I-31 중 어느 하나에 있어서, RAS 경로 억제제가 ERK 억제제인, 방법.
구현예 I-35. 구현예 I-34에 있어서, ERK 억제제가 당해 분야에 공지된 임의의 ERK 억제제; LY3214996; 울릭서티닙; 및 BVD523으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-36. 구현예 I-1 내지 I-35 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-37. RAS 경로 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-38. 구현예 I-37에 있어서, RAS 경로 억제제가 MEK 억제제인, 병용 요법.
구현예 I-39. 구현예 I-38에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 병용 요법.
구현예 I-40. 구현예 I-37에 있어서, RAS 경로 억제제가 KRASG12C-특이적 억제제 ARS-853인, 병용 요법.
구현예 I-41. 구현예 I-37 내지 I-40 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 병용 요법.
구현예 I-42. 구현예 I-37 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, 종양의 치료에 사용하기 위한, 병용 요법.
구현예 I-43. 구현예 I-42에 있어서, 종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 병용 요법.
구현예 I-44. RAS 경로 억제제, SHP2 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 I-45. 구현예 I-44에 있어서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 I-46. 구현예 I-44 또는 I-45에 있어서, RAS 경로 억제제가 트라메티닙(GSK1120212) 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); GSK1120212, 울릭서티닙; 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 I-47. 구현예 I-44 내지 I-46 중 어느 하나에 있어서, 종양의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
구현예 I-48. 구현예 I-47에 있어서, 종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 I-49. 구현예 I-16, I-18, I-19, I-24 내지 I-28, 및 I-30 내지 I-36 중 어느 하나에 있어서, 종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-50. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-50a. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, SHP2의 억제제.
구현예 I-50b. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, 용도.
구현예 I-51. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포내 RAS-GTP 축적을 억제하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-51a. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포내 RAS-GTP 축적을 억제하는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, SHP2의 억제제.
구현예 I-51b. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포내 RAS-GTP 축적을 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, 용도.
구현예 I-52. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포를 사멸하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-52a. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포를 사멸시키는 방법에 사용하기 위한 SHP2의 억제제로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, SHP2의 억제제.
구현예 I-52b. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포를 사멸시키기 위한 약제를 제조하기 위한 SHP2의 억제제의 용도로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는, 용도.
구현예 I-53. 구현예 I-50 내지 I-52 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-54. 구현예 I-50 내지 I-53 중 어느 하나에 있어서, RAS 경로 돌연변이가 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, 클래스 III BRAF 돌연변이, 및 NF1 기능 상실 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-55. 구현예 I-54에 있어서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-56. 구현예 I-54에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12C인, 방법.
구현예 I-57. 구현예 I-54에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12A인, 방법.
구현예 I-58. 구현예 I-54에 있어서, 상기 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
구현예 I-59. 구현예 I-50 내지 I-58 중 어느 하나에 있어서, 세포를 RAS 경로의 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 I-60. 구현예 I-59에 있어서, 상기 RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제인, 방법.
구현예 I-61. 구현예 I-60에 있어서, 상기 RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제인, 방법.
구현예 I-62. 구현예 I-61에 있어서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-63. 구현예 I-1 내지 I-36, I-49 내지 I-62 중 어느 하나에 있어서, 세포를 SOS 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 I-64. 구현예 I-63에 있어서, SOS 억제제는 정상 SOS 수준 또는 SOS 활성보다 높은 수준 또는 활성을 포함하는 세포에 투여되는, 방법.
구현예 I-65. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 NSCLC 종양인, 방법.
구현예 I-66. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 대장암 종양인, 방법.
구현예 I-67. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 식도암 종양인, 방법.
구현예 I-68. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 직장암 종양인, 방법.
구현예 I-69. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 JMML 종양인, 방법.
구현예 I-70. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 유방암 종양인, 방법.
구현예 I-71. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 흑색종 종양인, 방법.
구현예 I-72. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 신경초종 종양인, 방법.
구현예 I-73. 구현예 I-16에 있어서, 종양은 췌장암 종양인, 방법.
구현예 I-74. 구현예 I-1 내지 I-73 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-75. MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
구현예 I-75a. 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-75b. 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-76. 구현예 I-75에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901, CH5126766, MAP855, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-77. 구현예 I-75 또는 I-76에 있어서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-78. 구현예 I-75 내지 I-77 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)인, 방법.
구현예 I-79. 구현예 I-75 내지 I-78 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제가 화합물 B인, 방법.
구현예 I-80. 구현예 I-75에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)이고, SHP2 억제제가 화합물 B인, 방법.
구현예 I-81. 구현예 I-75 내지 I-80 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포인, 방법.
구현예 I-82. 구현예 I-75 내지 I-80 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양은 NSCLC 종양인, 방법.
구현예 I-83. 구현예 I-75 내지 I-82 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-84. 구현예 I-83에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-85. 구현예 I-75 내지 I-84 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 MEK 및 SHP2 억제제 각각과 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-86. 구현예 I-75 내지 I-85 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하지 않는, 방법.
구현예 I-87. 구현예 I-75 내지 I-85 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하는, 방법.
구현예 I-88. 구현예 I-85 내지 I-87 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 대상체에게 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 투여함으로써 이루어지는, 방법.
구현예 I-89. 구현예 I-88에 있어서, MEK 억제제의 투여가 SHP2 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
구현예 I-90. 구현예 I-88에 있어서, SHP2 억제제의 투여가 MEK 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
구현예 I-91. 구현예 I-88에 있어서, SHP2 억제제의 투여 및 MEK 억제제의 투여가 동시에 일어나는, 방법.
구현예 I-92. 구현예 I-91에 있어서, SHP2 억제제 및 MEK 억제제가 단일 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
구현예 I-93. 구현예 I-91에 있어서, SHP2 억제제 및 MEK 억제제가 별개의 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
구현예 I-94. 구현예 I-75 내지 I-93 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-95. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
구현예 I-95a. 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-95b. 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-96. 구현예 I-95에 있어서, 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
구현예 I-97. 구현예 I-95 또는 I-96에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-98. 구현예 I-97에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-99. 구현예 I-95 내지 I-98 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-100. 구현예 I-95 내지 I-99 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-101. MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-101a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-101b. 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-102. 구현예 I-101에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-103. 구현예 I-101 또는 I-102에 있어서, SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 전문이 참고로 포함된 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577(WO2018013597)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 I-104. 구현예 I-101에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)인, 방법.
구현예 I-105. 구현예 I-101 내지 I-104 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제가 화합물 B인, 방법.
구현예 I-106. 구현예 I-101에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)이고, SHP2 억제제가 화합물 B인, 방법.
구현예 I-107. 구현예 I-101 내지 I-106 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포인, 방법.
구현예 I-108. 구현예 I-101 내지 I-107 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
구현예 I-109. 구현예 I-101 내지 I-108 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-110. 구현예 I-109에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-111. 구현예 I-101 내지 I-110 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 MEK 및 SHP2 억제제 각각과 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-112. 구현예 I-101 내지 I-111 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하지 않는, 방법.
구현예 I-113. 구현예 I-101 내지 I-111 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제 및 SHP2 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하는, 방법.
구현예 I-114. 구현예 I-111 내지 I-113 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 대상체에게 MEK 억제제 및 SHP2 억제제를 투여함으로써 이루어지는, 방법.
구현예 I-115. 구현예 I-114에 있어서, MEK 억제제의 투여가 SHP2 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
구현예 I-116. 구현예 I-114에 있어서, SHP2 억제제의 투여가 MEK 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
구현예 I-117. 구현예 I-114에 있어서, SHP2 억제제의 투여 및 MEK 억제제의 투여가 동시에 일어나는, 방법.
구현예 I-118. 구현예 I-117에 있어서, SHP2 억제제 및 MEK 억제제가 단일 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
구현예 I-119. 구현예 I-117에 있어서, SHP2 억제제 및 MEK 억제제가 별개의 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
구현예 I-120. 구현예 I-101 내지 I-119 중 어느 하나에 있어서, 치료가 종양 세포의 성장을 억제하는, 방법.
구현예 I-121. 구현예 I-120에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-122. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-122a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-122b. 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-123. 구현예 I-122에 있어서, 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
구현예 I-124. 구현예 I-122 또는 I-123에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-125. 구현예 I-124에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-126. 구현예 I-122 내지 I-125 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-127. 구현예 I-122 내지 I-126 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-128. 구현예 I-1 내지 I-36, I-49 내지 I-78, I-80 내지 I-94, I-101 내지 I-104, I-107 내지 I-121 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제가 화합물 C인, 방법.
구현예 I-129. 구현예 I-37 내지 I-43 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제가 화합물 C인, 병용 요법.
구현예 I-130. 구현예 I-44 내지 I-48 중 어느 하나에 있어서, SHP2 억제제가 화합물 C인, 약제학적 조성물.
구현예 I-131. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
구현예 I-131a. 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-131b. 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-132. 구현예 I-131에 있어서, 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
구현예 I-133. 구현예 I-131 또는 I-132에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-134. 구현예 I-133에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-135. 구현예 I-131 내지 I-134 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-136. 구현예 I-131 내지 I-135 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-137. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
구현예 I-137a. 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법.
구현예 I-137b. 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법의 용도.
구현예 I-138. 구현예 I-137에 있어서, 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
구현예 I-139. 구현예 I-137 또는 I-138에 있어서, 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
구현예 I-140. 구현예 I-139에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 I-141. 구현예 I-137 내지 I-140 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
구현예 I-142. 구현예 I-137 내지 I-141 중 어느 하나에 있어서, 종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
구현예 I-143. 유효량의 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 구현예 I-1 내지 I-36 및 I-49 중 어느 하나의 방법.
구현예 I-144. 구현예 I-50 내지 I-128 및 I-131 내지 I-142 중 어느 하나에 있어서, 세포를 유효량의 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-145. 구현예 I-37 내지 I-43, I-75a, I-95a, I-101a, I-122a, I-129, I-131a, 및 I-137a 중 어느 하나에 있어서, 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 병용 요법.
구현예 I-146. 구현예 I-44 내지 I-48 및 I-130 중 어느 하나에 있어서, 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 I-147. 구현예 I-1a, I-2a, I-3a, I-18a, I-24a, I-24c, I-25a, I-25c, I-26a, I-26c, I-27a, I-27c, I-28a, I-28c, I-29a, I-50a, I-51a, 및 I-52a 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 유효량으로 사용되는, 억제제.
구현예 I-148. 구현예 I-1b, I-2b, I-3b, I-18b, I-29b, I-50b, I-51b, I-52b, I- 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 유효량으로 사용되는, 용도.
구현예 I-149. 구현예 I-1 내지 I-36 및 I-49 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-150. 구현예 I-50 내지 I-128 및 I-131 내지 I-142 중 어느 하나에 있어서, 세포를 치료적 유효량의 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-151. 구현예 I-37 내지 I-43, I-75a, I-95a, I-101a, I-122a, I-129, I-131a, 및 I-137a 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 병용 요법.
구현예 I-152. 구현예 I-44 내지 I-48 및 I-130 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 I-153. 구현예 I-1a, I-2a, I-3a, I-18a, I-24a, I-24c, I-25a, I-25c, I-26a, I-26c, I-27a, I-27c, I-28a, I-28c, I-29a, I-50a, I-51a, 및 I-52a 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 치료적 유효량으로 사용되는, 억제제.
구현예 I-154. 구현예 I-1b, I-2b, I-3b, I-18b, I-29b, I-50b, I-51b, I-52b, I- 중 어느 하나에 있어서, SHP2의 억제제는 치료적 유효량으로 사용되는, 용도.
실시예
다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 개시 내용이 추가로 설명되나, 실시예 및 합성예가 본 개시 내용을 범위 또는 사상면에서 본원에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 개시 내용의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 개시 내용의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예, 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
실시예 1.
Ras 경로 돌연변이를 함유하고 KRAS 로의 GTP 재로딩에 의존하는 암 세포에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제의 효과
목적:
시험관내 및 생체내에서 RAS 경로 활성화 및 종양 세포 성장에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제, 화합물 A 또는 화합물 B의 효과는 RAS 로의 GTP 재로딩에 대한 세포 의존성을 부여하는 KRAS, NF1, 및 BRAF에 구별되는 돌연변이를 포함하는 Ras 경로 돌연변이를 갖는 암 세포주에서 평가하였다.
방법:
3D 배양에서 세포 생존율을 평가하기 위해, 로그 성장 단계의 세포를 최적의 시딩 밀도로 0.65% 메틸셀룰로스를 함유하는 성장 배지에 플레이팅하였다. 상이한 농도의 시험 물품으로 처리하기 전에 세포를 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 추가 7일 동안 배양하고, 제조사의 지침에 따라 CellTiterGlo™(CTG) 시약을 사용하여 세포 생존율을 평가하였다. 일부 경우에, 세포는 3D 배양에서 스페로이드로서 성장하였다. 간단히, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 성장 배지에서 둥근 바닥 초저 부착 96-웰 플레이트(Corning)에 2500 세포/웰을 시딩하고, 5% CO2의 37℃에서 72시간 동안 스페로이드를 형성시켰다. 스페로이드 형성을 육안으로 확인하고, 스페로이드를 완전 성장 배지(최종 DMSO 농도 = 0.1%)에서 화합물 B의 연속 3-배 희석으로 2회 처리하였다. 5일 동안 약물 노출 후, 스페로이드에서의 세포 생존율을 CellTiter-Glo 분석 키트를 사용하여 측정하였다. H1838 세포를 12-웰 플레이트의 웰당 5 x 103 세포로 시딩하였다. 배양 1일 후, 세포를 시험 물품으로 처리한 다음, 3일마다 보충하였다. 대조군 웰이 합류에 도달할 때까지 약 10일 동안 배양에서 세포를 유지하였고, 이때 세포를 고정시키고 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.
Thr202/Tyr204(p-ERK)에서 세포외 신호-관련 키나제1 및 2(ERK1/2)의 인산화를 억제하는 시험 물품의 효능을 결정하기 위해, 각각의 세포주를 표준 2D 배양 조건 하에 배양하였다. 세포를 웰당 약 20 x 103 세포로 플레이팅하고 밤새 인큐베이션한 후 무-혈청 배지로 세척하였다. 이어서, 제조사의 지침에 따라 수행된 AlphaLisa SureFire Ultra 키트에 의한 세포 용해물에서의 pERK 수준의 분석 및 측정의 종결 전에 0.2% BSA를 함유하는 무-혈청 배지에서 시험 물품의 농도를 증가시키면서 세포를 1시간 동안 배양하였다.
활성화된 RAS-GTPase의 수준에 대한 소분자의 효과를 결정하기 위해, 관심있는 세포주를 표준 2D 배양 조건 하에서 배양하였다. 세포를 시딩하고 밤새 인큐베이션한 후, 37℃에서 비히클(DMSO) 또는 시험 물품(들)과 함께 인큐베이션하였다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 세척하고 세포 용해 완충액을 첨가하여 세포 용해물을 제조하였다. 용해물 중의 Ras-GTP의 수준은 Raf-RBD(Raf의 Ras 결합 도메인)/GTP-Ras 복합체의 친화도 정제를 사용하여 측정하였다. 한 가지 접근법에서는, Pierce Active Ras Pulldown and Detection Kit를 사용하였다. 간략하게, 정화된 용해물(총 500 μg 단백질, BCA에 의해 정량화됨)을 글루타티온 수지와 혼합하였고, 이를 GST-Raf-RBD와 함께 예비인큐베이션하였다. 혼합물을 볼텍싱하고, 부드럽게 흔들면서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 수지를 용해 완충제로 3회 세척하고, 2X 환원성 샘플 완충제를 첨가하여 용출된 Ras-GTP를 결합시켰다. 용출된 단백질을 4~15% 트리스-글리신 겔(BioRad)을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 분리하였다. 항-Ras 항체(Thermofisher, 1:200) 및 Licor IRDye-800 항-마우스 이차 항체(1:20,000)를 사용하여 웨스턴 블롯용 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. Licor Odyssey CLx는 시각화에 사용하였다.
생체내 종양 세포 성장에 대한 SHP2 억제제의 효과를 암컷CB.17 SCID(8 내지 12주령) 또는 Balb/c(6 내지 8주령)를 사용하여 NSCLC H358 KRasG12C 이종이식편 모델에서 평가하였다. 마우스 옆구리에 피하로 50% 마트리겔(각각 SCID 및 Balb/c 마우스의 경우 1x107 및 5x106) 중의 H358 종양 세포를 이식하였다. 일단 종양이 약 200 mm3의 평균 크기에 도달하면, 마우스를 치료 그룹으로 무작위화하고, 시험 물품 또는 비히클(달리 지시되지 않는한, 10% 캡티솔을 함유하는 50 mM 아세테이트 완충액, pH 4.6)의 투여를 시작하였다. 연구 종료 시점까지 격주로 체중 및 종양 부피(캘리퍼를 사용)를 측정하였다. 화합물 A 또는 화합물 B를 매일 경구 위관영양법으로 투여하였다. 양성 대조군인, 탈이온수 중 5% 덱스트로스 중 5% 에탄올, 5% 크레모포르 EL 중 파클리탁셀(30 mg/kg iv)을 5일마다 1회 투여하였다. 트라메티닙(0.5% 메틸셀룰로스 + 0.5% Tween 80 중 1 mg/kg PO)을 매일 경구 위관영양법으로 투여하였다. 연구 종료점은 대조군에서 2000 mm3의 평균 종양 부피 또는 22일 중 먼저 도달하는 것으로 정의하였다. 연구에 남아있는 모든 동물에 대한 평균 종양 부피 데이터를 보고한다.
유사한 방법을 사용하여 췌장 MiaPaca-2 KRasG12C 이종이식편 모델에서 시험 물품의 효능을 평가하였다. Balb/c 누드 마우스(6~8주령)에 옆구리에 피하로 50% 마트리겔 중의 1.35x109 MiaPaca-2 종양 세포를 이식하였다. 종양이 약 100~200 mm3의 평균 크기에 도달하면, 마우스를 치료 그룹에 무작위로 배정했다. 시험 물품의 투여 및 연구 설계는 H358 이종이식편 모델에 대해 상기 기재한 바와 같다.
결과:
작은 KRAS 돌연변이체 세포주 패널에서, KRASG12C 돌연변이의 존재로 인해, SHP2 억제제(화합물 A)(표 3; 참고 #1 Crown Bio Project # E3105-U1609)에 의한 3D 성장 억제(CTG IC50 < 10 μM으로 정의됨)에 대한 민감도가 강화되었다.
[표 3]
Figure pct00054
이러한 관찰과 일관되게 확장하면, 화합물 B는 9/10 KRASG12C 세포주, 2/2 KRASG12A 세포주, 2/5 KRASG12D 세포주, 및 또한 2개의 KRASG12V 세포주, H441(도 2; 참고 #2 Crown Bio Project # E3105-U1703)에서 강력한 성장 억제제(CTG IC50 범위 0.4 내지 7.87 μM)였다. KRASG12C 돌연변이체 세포주의 서브세트에서, RAS-MAPK 경로의 활성화에 대한 SHP2 억제제의 효과를 평가하였다(도 3 참조). 화합물 B는 H358, H1792 및 Calu-1 세포에서 p-ERK1/2 수준의 농도-의존적 억제를 생성하였다. KRASG12C를 암호화하는 돌연변이체 유전자를 함유하는 것으로서 이들의 유전자 특성과 일치하여, 이들 세포는 또한 KRAS-특이적 공유 억제제 ARS-853(Patricelli et al., 2016)에 민감하였으며, 이는 GDP 결합 상태에서 KRASG12C의 시스테인 잔기에 선택적으로 결합한다. H358 세포에서 Ras 활성화에 대한 SHP2 억제제의 효과는 화합물 A로 입증되었다(도 4). 화합물 A는 p-ERK 수준 및 세포 생존율의 관련 농도-의존적 억제와 함께 Ras-GTP의 수준에 의해 평가된 바와 같이 Ras 활성화를 억제하였다. KRAS의 특정 발암성 G12 변이체가 신호 변환 및 세포 성장을 유지하기 위해 SHP2-매개된 GTP-로딩에 의존한다는 것을 입증하는 이들 데이터에 기초하여, 본 발명자들은 RAS 경로의 신호 변환기에서의 다른 발암성 돌연변이가 또한 업스트림 SHP2 신호전달에 의존할 수 있어서, 따라서 SHP2 억제에 민감하다고 결론지었다.
그의 부재 또는 감소된 기능에 의해 SHP2 신호전달에 민감성을 부여할 수 있는 RAS 경로에 관여하는 하나의 상기 단백질은 NF1이다. NF1은 RAS-GTP가 그의 불활성 RAS-GTP 형태로 가수분해되는 것을 촉진하여, RAS를 불활성화시키는 RAS-GAP 단백질이다. NF1은 종양 억제제이며, 이 유전자에서 기능 상실 돌연변이는 다양한 인간 암에서 세포 성장을 유도하는 RAS-GTP 축적 및 다운스트림 신호전달을 초래한다(Nissan, Krauthammer, Redig). 따라서, 본 발명자들은 SHP2 억제가 NF1LOF 모델에서 RAS 경로 신호전달 및 세포 성장을 효과적으로 예방할 수 있는지 여부를 테스트하였다.
KRASG12C 라인에서의 관찰과 유사하게, 화합물 A는 또한 시험관내 H1838 NF1LOF NSCLC 세포에서 Ras-GTP를 억제하고 p-ERK 및 세포 성장(크리스탈 바이올렛 염색)을 강력하게 억제하였다(도 5). 또한, 이것과 일치하여, 3/4 NF1LOF 세포주의 증식은 화합물 B에 대한 민감도를 나타냈다(도 19a 및 도 19b). NF1LOF 세포주를 제조하고 본 실시예에서 상기 기재된 바와 같은 실험 또는 대조 작용제로 처리하고, RAS-GTP 및 pERK 수준을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 화합물 B를 사용한 민감한 NF1LOF 세포주 NCI-H1838(폐, NF1N184fs) 및 MeWo(흑색종, NF1Q1336*)의 처리는 RAS-GTP 수준의 하향조절 및 pERK의 억제를 초래하여(도 19c 및 도 19d), SHP2 억제가 RAS-GTP의 축적 및 그 결과 NF1 상실로 인한 RAS/MAPK 경로 활성화를 약화시킬 수 있음을 입증한다. 종합적으로, 이들 데이터는 NF1의 상실이 SHP2 억제를 통한 RAS-GTP 로딩의 억제를 통해 표적화될 수 있는 제2 클래스의 다운스트림 발암성 돌연변이임을 나타낸다. YUHEF(NF1Q853*/FS-indel), 흑색종 세포주에서 SHP2 억제 효과는 관찰되지 않았다(도 19a 및 도 19b). 이 계통의 게놈 환경은 NF1LOF 돌연변이가 RAS/MAPK 경로 유전자에 공동-발생 돌연변이를 포함하는 암에서 자주 공동-발생한다는 점에서 임상 흑색종 집단의 게놈 환경과 유사하며, 이의 일부는 SHP2 억제에 대한 내성을 부여할 수 있다{Krauthammer, 2015 #2476;Nissan, 2014 #2426}. 구체적으로, YUHEF는 3가지 SOS1 돌연변이 및 RAF1P261L, 상기 기재된 MAPK 경로-활성화 누난(Noonan) 증후군 돌연변이를 보유한다{Kobayashi, 2010 #2532; Krauthammer, 2015 #2476}.
종합하면, 이들 결과는 SHP2 억제제가 KRASG12C 돌연변이체 세포주 및 NF1 기능 상실 세포주에서 RAS-MAPK 신호전달을 약화시킬 수 있는 반면, 성장 억제에 대한 차등적 민감성이 관찰될 수 있으며, 이는 Ras 경로를 통한 신호전달에 대한 각각의 세포주의 의존성의 본질적인 변화를 반영할 수 있음을 시사한다.
생체내 KRASG12C 종양 세포 성장에 대한 SHP2 억제제의 효과를 NSCLC H358 및 췌장 MiaPaca-2 이종이식편 모델에서 평가하였다. 화합물 A 또는 화합물 B의 경구 투여는 각각 H358 이종이식편 모델에서 생체내 종양 부피의 용량-의존적 감소를 생성하였다(도 6 및 7). 30 mg/kg PO qd 화합물 A의 용량에서, 종양 부피의 감소는 잘 알려진 비-표적 화학요법제인 비교약 파클리탁셀의 크기와 유사한 규모였다. 유사하게, SHP2 억제제 화합물 B는 H358 KRASG12C 및 MiaPaca-2 KRASG12C 이종이식편 모델 모두에서 용량-의존적 종양 부피 감소를 생성하였다(도 7 및 8). 30 mg/kg PO qd 화합물 B의 용량에서, 종양 부피의 감소는 H358 모델에서 MEK 억제제 트라메티닙(1 m/kg PO)과 크기가 유사하지만 MiaPaca-2 모델에서는 트라메티닙(1 m/kg PO)보다 컸다.
유사하게, 화합물 A는 또한 시험관내 H1838 NF1LOF NSCLC 세포에서 p-ERK(도 5b) 및 세포 성장(크리스탈 바이올렛 염색)(도 5c)의 강력한 억제제였다.
RAS 경로를 통한 신호전달에 관여하는 또 다른 단백질은 세린/트레오닌 키나제 BRAF이고, BRAF의 돌연변이는 일반적으로 인간 암에 존재하며, 이러한 돌연변이는 pERK 신호전달의 결과적인 과활성화로 인해 발암성이다. 3가지 부류의 발암성 BRAF 돌연변이가 보고되었다. 클래스 I 돌연변이는 V600에서 발생하고, 그들의 RAS-GTP 상태에 관계없이 활성인 구성적으로 활성인 BRAF 단량체를 초래한다(Poulikakos, 2011). 클래스 II 돌연변이는 이량체화에 의존적이지만, RAS-GTP 상태에 관계없이 활성이다(Yao, 2015). BRAF의 클래스 III 돌연변이는 RAF 이량체 및 RAS-GTP 의존적이다(Yao, 2017). 따라서, 본 발명자들은 클래스 I 및 클래스 I 돌연변이가 GTP와 관계없이 신호전달하기 때문에 SHP2 억제에 불응성일 수 있는 반면, 클래스 III 돌연변이는 SHP2 신호전달에 의존하여 적절한 GTP 로딩을 촉진할 수 있으며, 따라서 이러한 돌연변이를 함유하는 세포가 SHP2 억제에 민감하다고 주장한다.
본 발명자들은 SHP2 억제에 대한 민감도를 위해 이들 3가지 클래스에서 발암성 BRAF 돌연변이를 갖는 세포주의 대표적인 패널을 스크리닝하였다.
먼저, 본 발명자들은 클래스 I BRAF 돌연변이가 SHP2 억제에 대해 불응성임을 확인하였다. 기계적인 프레임워크와 일치하여, 본 발명자들은 화합물 B가 A375 세포에서 증식 및 RAS-GTP 및 pERK 수준을 억제하지 못함을 관찰하였다(도 13a 내지 도 13c). RAS-비의존적 동종이량체 형성 및 신호전달을 나타내는 클래스 II BRAF 돌연변이, NCI-H1755(폐, BRAFG469A)를 보유하는 세포주에서도 유사한 결과가 관찰되었다(Yao 2015)(도 13a 내지 도 13c). 특히, 화합물 B는 이들 세포주에서 RAS-GTP 수준을 억제하지 않았다. 클래스 I 및 클래스 II BRAF 돌연변이체 종양단백질은 RAS의 다운스트림에서 기능하지만, 강한 ERK-의존성 음성 피드백을 유도하여, RAS의 업스트림에서 RAS-GTP 억제를 유발한다. 본 개시 내용의 데이터는 예를 들어, 이러한 억제가, SOS1의 직접적인 억제를 통해 억제가 발생하는 경우, SHP2 억제에 둔감하거나(Corbalan-Garcia, 1996; Kamioka, 2011), 또는 나머지 낮은 수준의 RAS-GTP가 본 개시 내용의 분석에 의해 신뢰성있게 정량화될 수 없을 정도로 충분히 강력함을 시사한다.
그러나, 클래스 III BRAF 돌연변이, NCI-H1666(BRAFG466V/+), NCI-H508 (BRAFG596R/+), 및 Cal-12T(BRAFG466V/+)를 보유하는 3개의 세포주에서, 화합물 B에 의한 처리는 일치된 pERK 수준(도 13f) 및 RAS-GTP 수준(도 13e) 둘 다의 억제, 및, 증식(도 13d)을초래하였다. 이러한 결과는 클래스 III BRAF 돌연변이가 업스트림 신호전달 및 RAS-GTP 수준의 조절에 민감한 진짜 암 유도자라는 최근의 보고서와 일치한다(Yao, 2017). 따라서, 클래스 III BRAF 돌연변이는 업스트림 SHP2-매개된 RAS-GTP 로딩의 차단을 통해 표적화될 수 있는 다운스트림 발암성 돌연변이의 세 번째 범주이다.
화합물 B의 세포 효과를 보다 완전하게 정의하기 위해, 본 발명자들은 세포주기 및 세포자멸사의 바이오마커를 조사하였다. 스페로이드에서 활성화된 카스파제 3/7 분석. NCI-H358 세포(폐, KRASG12C)는 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지(Gibco)에 둥근 바닥 초저 부착 96-웰 플레이트(Corning)에 5,000개의 세포/웰을 시딩함으로써 스페로이드로 성장되었다. 시딩 직후, 세포를 1000 RPM에서 5분 동안 회전시키고, 5일 동안 5% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하여, 스페로이드를 형성시켰다. 스페로이드 형성이 육안으로 확인되었다. 스페로이드를 화합물 B, 스타우로스포린(Sigma) 또는 DMSO(Sigma)(0.1% 최종)로 3회 처리하고, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지로 희석하고, 5% CO2에서 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 카스파제 3/7 활성은 제조사의 지침에 따라 카스파제-Glo 3/7 분석 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였다. 카스파제-Glo 시약을 첨가한 후, 웰 내용물을 여러 번 피펫팅하고, 암실에서 45분 동안 실온에서 인큐베이션하여, 세포를 철저히 용해시켰다. 50 μL의 용해물/반응물을 불투명한 흰색 96-웰 ½ 영역 플레이트(Perkin Elmer)로 옮겼다. EnVision 멀티라벨 플레이트 리더(Perkin Elmer)에서 발광을 판독하였다. 분석 데이터는 Prism 7(GraphPad) 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하였다.
NCI-H358 세포(폐, KRASG12C)에서, 화합물 B에 의한 스페로이드 배양의 처리는 강력한 카스파제 3/7 활성화를 야기하여, 전-세포자멸사 효과를 나타냈다(도 15).
연구를 추가의 임상-관련 생체내 모델로 확장시키기 위해, 본 발명자들은 환자-유래 이종이식편(PDX) 모델에서 화합물 B 매개된 SHP2 억제에 대한 반응을 평가하였다. BRAF 돌연변이체 NSCLC의 2개의 PDX 모델인, LUN023 및 LUN037을 시험하였다. LUN023은 이전에 설명된 클래스 3 돌연변이 BRAFD594N을 보유하는 반면{Yao, 2017 #2432}, LUN037은 공지된 클래스 3 잔기인, BRAFN581D, 및 확립된 RASopathy 치환을 보유한다{Niihori, 2006 #2538}. RAS/MAPK 신호전달의 이러한 반-자율적 유도체의 클래스에 대해 예측된 바와 같이, 본 발명자들은 두 모델에서 화합물 B의 매일 반복된 경구 투여시 용량-의존적 종양 성장 억제를 관찰하였다(도 20a 및 20b). 또한, 본 발명자들은 NSCLC의 2개의 추가 PDX 모델에서 화합물 B를 시험하고, 이들 PDX에서 SHP2 억제에 대한 민감도의 유전자형 바이오마커로서 KRASG12C 돌연변이를 확인하여, 시험관내 및 세포주 기반 생체내 결과를 검증하였다(도 20c 및 도 20d).
요약:
SHP2 억제제가 전부는 아니지만 일부 KRAS 돌연변이 세포를 억제할 수 있다는 관찰은 특정 KRAS 돌연변이의 뉴클레오타이드 사이클링 특징의 기능 및 높은 수준의 활성 GTP-결합된 상태를 유지하기 위한 신호전달 입력에 대한 그의 의존성일 가능성이 있다. 실제로 Patricelli 및 동료들은 KRASG12C가 구성적으로 완전히 활성인 단백질이 아니라, KRASG12C의 뉴클레오타이드 상태가 업스트림 신호전달 인자에 의해 조절될 수 있는 동적 플럭스 상태에 있음을 증명했다(Patricelli et al., 2016). 유사하게, GTPase 활성화 단백질(GAP)의 기능을 상실한 세포에서, 예를 들어 NF1LOF에서, RAS 이펙터로의 신호전달 및 성장 중독을 유도하는, RAS의 활성, GTP-결합된 상태로의 전환이 있다. 이들 세포에서, 야생형 RAS는 뉴클레오타이드 사이클링을 겪으며, 이는 KRASG12C에 대해, 높은 활성 상태를 유지하기 위해 업스트림 신호전달 입력에 민감하게 한다. 또한, BRAF에서 클래스 3 돌연변이를 획득한 세포는 RAS-GTP에 의존하여 업스트림 신호전달 인자에 의존하는 방식으로 높은 pERK 신호전달을 유도한다. SHP2 알로스테릭 억제제에 대한 KRASG12C; NF1LOF; 및 BRAF 클래스 3 세포주의 민감도는 억제제에 의한 이들 업스트림 인자의 조절, 이에 따라 돌연변이체/WT RAS의 뉴클레오타이드 상태의 조절을 반영한다.
실시예 2.
MAPK-경로 억제제에 대한 종양 내성의 치료 또는 예방에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제의 효과
목적: MEK 억제에 기인한 피드백-유도된 RAS 경로 활성화에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제, 화합물 A 또는 화합물 B의 효과는 KRAS에서의 별개의 돌연변이 및 RAS, 예컨대 NF1LOF의 뉴클레오타이드 사이클링을 조절하는 다른 돌연변이를 포함하는 다양한 암 세포주에서 평가되었다.
방법:
인산화된 RTK의 수준에 대한 시험 물품(들)의 효과를 결정하기 위해, MDA-MB231 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하고 완전 성장 배지에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 셀루메티닙(5 μM) 또는 화합물 A(1 및 5 μM)로 24시간 동안 처리하거나 처리하지 않은 채 방치하였다(DMSO 대조군). 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 키트(포스포-RTK 어레이; R&D systems)와 함께 제공된 용해 완충액을 사용하여 용해물을 생성하였다. 단백질 농도를 제어하기 위해, BCA 시약 키트를 사용하여 총 단백질 수준을 정량화하였다. 포스포-RTK의 수준은 제조사의 지침에 따라 결정되었다.
활성화된 RAS-GTPase의 수준에 대한 소분자의 효과를 결정하기 위해, 관심있는 세포주를 표준 2D 배양 조건 하에서 배양하였다. 세포를 시딩하고 밤새 인큐베이션한 후, 37℃에서 비히클(DMSO) 또는 시험 물품(들)과 함께 인큐베이션하였다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 세척하고 세포 용해 완충액을 첨가하여 세포 용해물을 제조하였다. 용해물 중의 Ras-GTP의 수준은 Raf-RBD(Raf의 Ras 결합 도메인)/GTP-Ras 복합체의 친화도 정제를 사용하여 측정하였다. 한 가지 접근법에서는, Pierce Active Ras Pulldown and Detection Kit를 사용하였다. 간략하게, 정화된 용해물(총 500 μg 단백질, BCA에 의해 정량화됨)을 글루타티온 수지와 혼합하였고, 이를 GST-Raf-RBD와 함께 예비인큐베이션하였다. 혼합물을 볼텍싱하고, 부드럽게 흔들면서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 수지를 용해 완충제로 3회 세척하고, 2X 환원성 샘플 완충제를 첨가하여 용출된 Ras-GTP를 결합시켰다. 용출된 단백질을 4~15% 트리스-글리신 겔(BioRad)을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 분리하였다. 항-Ras 항체(Thermofisher, 1:200) 및 Licor IRDye-800 항-마우스 이차 항체(1:20,000)를 사용하여 웨스턴 블롯용 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. Licor Odyssey CLx는 시각화에 사용하였다.
결과:
SHP2 억제제가 그들의 인산화 상태에 의해 판독된 바와 같이 RTK의 피드백 재활성화를 방지할 수 있다는 관찰(도 9)은, RAS의 업스트림에서 SHP2의 억제가 RAS의 다운스트림 MEK 억제와 동일한 방식으로 RAS/MAPK 경로의 항상성 조절을 방해하지 않음을 입증한다. 이러한 원리에 따라, MEK 억제제와 함께 SHP2 억제제의 첨가는 MEK 억제제 처리에 의해 유발되는 RAS-GTP의 피드백-유도된 축적을 억제하였다(도 10~11). RAS-GTP의 축적이 표적 요법(즉, MEK 억제제)에 대한 내성을 발생시키도록 암 세포를 프라이밍한다는 가설을 세울 때, 이들 데이터는 SHP2 억제제가 RAS/MAPK 경로 억제제에 대한 종양 내성을 치료 또는 예방하기 위해 암 환자에 사용될 수 있다는 개념을 지지한다.
실시예 3
SHP2 인산화에 대한 SHP2 억제제(화합물 B)의 효과
목적: 알로스테릭 억제제에 의한 SHP2의 억제가 SHP2의 C-말단 꼬리(Tyr-542 및 Tyr-580)의 티로신 인산화를 방지하는지 여부를 결정하고자 함.
배경기술:
SHP2의 C-말단 꼬리(Tyr-542 및 Tyr-580)의 티로신 인산화는 조절 및 기능적 결과를 모두 갖는 것으로 제안되었다. 초기 연구는 SHP2가 성장 인자 자극 후 티로신 인산화를 통해 Grb2-SOS(Bennett, 1994)와의 상호작용에 의해 PDGFRβ를 Ras에 연결하는 스캐폴딩 단백질로서 작용한다는 사실을 제안했다. 그러나, Grb2가 세포 상황에서 pY542 또는 pY580에 결합하는지, 그리고 이러한 상호작용이 Y542/580 인산화의 주요 기능적 결과인지 여부는 여전히 논란의 여지가 남아있다. Lu et. al(2001)은 이들 위치에서 포스포티로신 모방체를 사용하여 인산화가 아마도 SH2 도메인과의 분자내 상호작용을 통해 SHP2 PTPase 활성을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 이는 이들 잔기의 인산화가 스캐폴딩보다는 효소 활성에 상당히 기여할 수 있음을 시사한다. 후속 연구는 뮤린 섬유아세포(PDGF, FGF, 그러나 EGF는 아님)에서 티로신 인산화에 대한 성장 인자 특이성을 확인하고, 또한 Y580 인산화가 Y542의 인산화 후에 발생하고 이에 의존한다는 결론을 내렸다(Araki et al., 2003). 이러한 관찰로 저자들은 "폐쇄 상태"에서 Y542의 인산화에 의해 유발된 형태 변화가 발생할 때까지 Y580이 인산화에 접근할 수 없다는 가설을 세웠다. 그들은 또한 p-Y542가 섬유아세포에서 주요 Grb2 결합 부위라고 제안했다. FRET을 사용한 포괄적인 연구는 p-Y542/580이 SHP2 SH2 도메인과 상호작용하고 Y580 인산화가 Y542의 인산화에 의존한다는 것을 확증했다(Sun et al, 2013). 이 연구는 Y580을 MEF에서 Grb2에 대한 주요 결합 부위로 확인하였다. 이러한 관찰에 기초하여, SHP2 pY542는 이 잔기의 인산화가 RTK 신호전달에 반응하여 발생하기 때문에 BRAF 억제제에 대한 RTK-유도된 내성을 식별하기 위한 바이오마커로서 사용되었다(Prahallad, 2015).
방법:
세포(MEF, HEK 293E, H358)를 6-웰 플레이트에 저 혈청(0.1% FBS) 배지 중의 750,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 밤새 성장시켰다. 세포를 DMSO(0.05%), 또는 화합물 B(5 μM)와 함께 1시간 동안 배양하였다. 세포를 5분 동안 50 ng/mL의 EGF 또는 PDGF로 자극하고, 차가운 PBS로 세척하고, Halt 프로테아제/포스파타제 억제제(Thermo #78440)와 함께 150 μL의 용해 완충제(Thermo #1862301를 첨가하였다. 세포를 긁어내고, 차가운 에펜도르프 튜브로 옮기고 10초 동안 볼텍싱하였다. 용해물을 13,000 rpm에서 15분 동안 4℃에서 회전시키고, 새로운 튜브로 옮겼다. BCA 분석을 이용하여 용해물 단백질 농도를 평가하였다. 용해물(30 μg/레인)을 4~15% Tris 글리신 겔에서 진행시키고 iBlot2를 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. Cell Signaling Technologies로부터의 포스포-SHP2 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였으며; pY542(#3751) 및 pY580(#3703)은 둘다 TBS에서 5% BSA내 1:1000 희석으로 사용되었다. 막을 4℃에서 부드럽게 진탕하면서 일차 항체와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 베타 액틴 항체(Cell Signaling Technologies #8457, 1:2000)를 로딩 대조군으로서 사용하였다. 이차 항체(Licor IRDye 800 CW 항-토끼)를 실온에서 1시간 진탕 동안 TBS 중 5% BSA에서 1:20000 희석으로 사용하였다. 블롯은 Licor Odyssey Clx Imager를 사용하여 시각화되었다.
결과
이들 실험은 성장 인자에 반응하여 Tyr-542 및 Tyr-580의 인산화의 증가를 보여준다. 문헌과 일치하여, 이 인산화는 MEF에서 PDGF에 의해 자극되지만 EGF에서는 자극되지 않는다. 반대로, MAPK 신호전달이 주로 EGF 자극되는 HEK293 및 H358 세포에서(데이터는 나타내지 않음), 본 발명자들은 PDGF가 아닌 EGF에 의한 인산화를 관찰한다. 이러한 결과는 SHP2 Y542/Y580 인산화의 성장 인자 특이성이 세포주 의존적임을 시사한다. SHP2의 자동 억제된 폐쇄 형태를 안정화시키는 알로스테릭 억제제인 화합물 B에 의한 이들 세포의 처리는 Y580의 전체 인산화 수준을 감소시키지만 Y542는 감소시키지 않는다. 이러한 관찰은 Araki et al. (2003)이 제안한 가설과 일치하며; Y580은 "폐쇄 상태"의 인산화에서 폐색된다. 본 발명자들은 화합물 B가 이 "폐쇄 상태"를 안정화시켜, 이 부위에서 인산화를 방지한다고 가정한다. Y580의 인산화의 화합물 B 억제의 세포 기능적 결과가 Grb2 결합의 감쇠 또는 SHP2 PTPase 활성의 감소와 관련이 있는지는 현재 명확하지 않다. 그러나, 종합적으로, 본 관찰은 Y580의 인산화 억제가 세포내에서 결합을 표적화하는, 화합물 B 또는 다른 알로스테릭 SHP2 억제제의 마커로서 역할을 할 수 있음을 시사한다. 또한, 본 관찰은 pY580 수준/의존성이 화합물 B 또는 또 다른 SHP2 억제제에 대한 민감성을 예측할 수 있음을 시사한다.
실시예 3 참고문헌들:
Araki, T, Nawa, H, and Neel, BG. (2003) J. Biol. Chem. 278, 41677-41684.
Bennet, AM, Tang, TL, Sugimoto, S, Walsh, CT, and Neel BG. (1994). PNAS, 91, 7335-7339.
Lu, W, Gong, D, Bar-Sagi, D, and Cole, PA. (2001). Mol. Cell, 8, 759-769.
Prahallad, A., Bernards, R. et al. (2015). Cell Rep., 12, 1978-1985.
Sun, J., Lu, S., Lin, L., Zhuo, Y., Liu, B., Chien, S., Neel, B.G., and Wang, Y. (2013). Nat. Comm. 4:2037, DOI10.1038/ncomms3037.
실시예 4
SHP2 알로스테릭 억제 분석
목적: 화합물 A, B, 및 C에 의한 SHP2 활성의 억제를 입증하고자 함.
이론에 구속되기를 바라지는 않으나, SHP는 비스-티로실-인산화 펩티드가 그것의 Src 상동성 2(SH2) 도메인에 결합하는 것을 통해 알로스테릭적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가 억제 계면의 해제로 이어지고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매 작용에 이용될 수 있게 한다. 즉발 형광 검정 방식으로 대용 기질 DiFMUP를 이용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링하였다.
100 μL의 최종 반응 부피, 및 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT의 검정 완충제 조건을 이용하여 96-웰 흑색 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비-결합 표면(Corning, Cat# 3650)에서 포스파타제 반응을 실온에서 수행하였다.
화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C에 의한 SHP2 억제는 0.2 nM의 SHP2를 0.5 μM의 활성화 펩타이드 1(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 또는 활성화 펩타이드 2(서열: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-아미드)와 함께 인큐베이션한 분석을 사용하여 모니터링하였다. 25℃에서 30~60분의 인큐베이션 후, 대용 기질 DiFMUP(Invitrogen, Cat # D6567)를 반응물에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perkin-Elmer 또는 Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용한 동적 판독치에 의해 활성을 결정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 340 nm 및 450 nm였다. 데이터의 선형 피팅으로부터 초기 속도를 결정하였고, 대조군 기반 정규화로 정규화된 IC50 회귀 곡선 피팅을 이용하여 억제제 용량 반응 곡선을 분석하였다.
위의 프로토콜을 이용하여, 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C에 의한 SHP2 억제를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure pct00055
실시예 5
SHP2-의존적 RAS-GTP 로딩의 억제는 SOS1의 구성적 활성화에 의해 구제될 수 있다
목적:
RAS-GTP 로딩에 의존적으로 남아있는 RAS/MAPK 경로 종양단백질의 다수 클래스가 SHP2 억제를 통해 표적화될 수 있다는 본 발명자들의 발견에 비추어, RAS-GTP의 SHP2 의존적 조절이 코어 RAS-조절 프로세스의 파괴로 인한 것인지 여부를 질문했다.
방법:
SOS-WT 및 SOS-F 발현 작제물
N-말단 HA-태깅된 SOS-WT 및 SOS-F 작제물을 합성하고(Atum), 하기 프라이머를 사용하여 pcDNA5/FRT/TO 벡터(ThermoFisher)로 서브클로닝하였다: SOS1-HA-For 5’- ACAGGTAAGCTTATGTACCCATACGATGTTCCAGATTAC-3’, SOS1-HA-REV 5’- AGACTAGCGGCCGCTCAGGAAGAATGGGCATTCTCCAA-3’, 및 SOS-F-HA-REV 5’- GATCGAGCGGCCGCTCAGGAGAGCACACACTTGCAG-3’. SOS-WT 및 SOS-F 플라스미드를 pOG44 Flp-재조합효소 발현 벡터(ThermoFisher)로 제조사의 프로토콜에 따라 HEK Flp-In T-Rex 293 세포주로 공동 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 약물 배지(200 μg/mL 히그로마이신 B, 15 μg/mL 블라스티디신에서 선택하고 SOS 작제물의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다(SOS-1: Cell Signaling Technologies # 5890; HA: Sigma 11867423001).
HEK-293 SOS-WT 및 SOS-F의 pERK 분석
웰당 30,000개의 HEK-293 세포를 0.1% 소 태아 혈청, 0.02% 소 혈청 알부민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 비오틴-프리 RPMI(Hyclone)의 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. SOS1 작제물의 발현은 24시간 동안 0.1 μg/mL 독시사이클린(Sigma)을 첨가함으로써 유도되었다. 세포를 0.02% 소 혈청 알부민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 비오틴-프리 배지(최종 DMSO 농도 0.1%)에 희석된 화합물 B의 연속 3배 희석액으로 1시간 동안 처리하였다. 약물 처리의 최종 5분 동안, 세포를 50 ng/mL EGF(Sigma)로 자극하고, 용해시키고, 상기한 바와 같이 ERK1/2 인산화 분석을 수행하였다.
결과
먼저, 본 발명자들은 최근에 공개된 Project DRIVE(McDonald, 2017)로부터 데이터를 얻었으며, 여기에서 수천개의 유전자가 수백개의 세포주에 걸쳐 체계적으로 고갈되어 분자-정의된 암 세포주의 유전적 의존성을 연구한다. 공통 기능 모듈 멤버의 녹다운은 많은 독립적인 실험에서 유사한 반응 패턴을 생성하는 경향이 있기 때문에, 고-처리량 유전자 녹다운 실험에서 기능 모듈을 확인하는 한 가지 방법은 전체 데이터 세트에서 가능한 모든 유전자 쌍의 표현형 상관관계를 조사하는 것이다. 가설 중심의 접근법을 취하여, 본 발명자들은 RTK 또는 RAS 경로 신호전달에 관여하는 23개의 유전자에 대한 데이터를 뽑아내고 상관 매트릭스를 계산하였다(도 14a). 활성화된 RAS 및 RTK의 다운스트림 MAPK 신호 릴레이/활성화된 RAS의 업스트림 수렴 노드 모듈이라는 두 가지 기능 모듈이 쉽게 나타났다. 특히, PTPN11(SHP2)에 가장 밀접하게 상관된 녹다운은 GEF 단백질 SOS1(cc=0.51) 및 어댑터 단백질 GRB2이며, 이는 RTK를 RAS의 SOS1-매개된 GTP-로딩(cc=0.40)에 연결한다. 실제로, SOS1 및 GRB2는 Project DRIVE 데이터 세트의 모든 7,837 유전자에 걸쳐 PTPN11과 가장 밀접하게 관련된 유전자 녹다운이다(데이터는 표시되지 않음). 이 분석은 SHP2가 SOS1 및 GRB2를 포함하는 코어 RAS-조절 모듈의 필수 구성원임을 암시한다. 따라서, 본 발명자들은 화합물 B가 RAS의 GTP-로딩에 필요한 SHP2/SOS1/GRB2 모듈을 방해함으로써 RAS-GTP를 하향조절한다고 가설을 세웠다.
이 가설을 테스트하기 위해, 본 발명자들은 우선 SOS1의 지배적이며 구성적으로 활성인 돌연변이체 형태가 pERK 신호전달의 화합물 B-매개된 억제에 세포가 둔감하게 만들 수 있는지를 질문했다. 실제로, HEK293 세포에서, C-말단이 HRAS 파네실화 모티프에 융합되어 단백질을 원형질 막에 구성적으로 표적화하는 SOS1 돌연변이체인 SOS-F의 유도성 발현(Aronheim, 1994)은 pERK 신호전달을 EGF 자극 및 SHP2 억제에 둔감하게 한다(도 14b, 도 14c). 이들 데이터는 SHP2 억제의 억제 효과가 구성적 SOS1 활성화에 의해 우회될 수 있고, 따라서 SOS1이 PTPN11/SHP2의 다운스트림(또는 평행)에 작용함을 보여준다. 이러한 발견에 대한 하나의 가능한 설명은 SHP2 억제가 SOS1 원형질막 정위(localization) 및 활성화를 방해할 수 있다는 것이다.
요약
본 발명자들은 신규한 알로스테릭 SHP2 억제제, 화합물 B를 발견하였고, 이것과 다른 SHP2 억제제를 사용하여 RAS 경로에서 돌연변이를 갖는 종양 중의 SHP2-의존성 분자 마커를 검색하였다. 종양 세포에서 SHP2 억제에 민감성을 부여하는 KRASG12C, NF1LOF, 및 BRAF클래스 III 돌연변이의 확인은 SHP2 억제를 이러한 발암성 드라이버를 갖는 종양에 대한 신규하고 유망한 치료 전략으로서 확립하며, 현재의 치료는 클리닉에서 크게 효과적이지 않다.
NSCLC에서, 이들 반-자율적 드라이버 돌연변이가 빈번하게 관찰된다: KRASG12C, NF1LOF, 및 BRAF클래스 III 돌연변이는 총괄하여 매년 미국에서 모든 경우의 약 3%를 나타낸다. 중요한 것은, 이러한 돌연변이를 가지고 있는 암 환자는 이러한 분자 서브타입에 대해 승인된 표적화된 요법이 없기 때문에 극적으로 공급받지 못한다는 점이다. 본 명세서에 제시된 데이터는 SHP2 억제제가 이들 돌연변이를 임상적으로 실행가능하게 하고 환자에 대한 전망을 개선시킬 수 있는 흥미로운 가능성을 높인다.
본 발명자들의 데이터는 SHP2가 단지 다수의 RTK의 다운스트림의 수렴 신호전달 노드인 것이 아니라, 발암성 RAS 활성화의 필수 조절 인자임을 보여준다. 많은 종양은 표준 경로에서 발암성 '드라이버' 돌연변이가 명백하게 SHP2의 다운스트림에 있는 경우에도 SHP2 억제에 민감하게 유지된다는 점이 중요하다. SHP2와 SOS1 및 GRB2의 연합은 RAS-GTP 수준의 조절에서 SHP2의 정확한 역할에 대한 기계적인 맥락을 제공하며, 이 기능적 모듈에 대한 알로스테릭 억제제의 영향에 대한 명확한 가설을 제시한다.
SHP2-매개된 업스트림 신호에 대한 KRASG12C, NF1LOF, 및 BRAF클래스 III 돌연변이의 보존된 의존성은 RAS-GTP 및 경로 출력을 조절하는 항상성 메커니즘을 우회하기보다는 RAS 경로 발암성 드라이버의 특정 돌연변이체 형태가 증폭한다는 것을 시사한다. 이것은 RAS 종양유전자가 신호전달 및 암을 유도하기 위해 "온(on)" GTP-결합된 상태로 구성적으로 고정되어 있고, 특정 발암성 돌연변이가 완전-자율적이라기보다는 반-자율적 암 드라이버인 프레임워크와 일치한다는 일반적인 가정과 대조된다. 더욱 광범위하게, 본 개시 내용의 연구는 발암성 RAS 신호전달 및 예상밖의 치료 기회의 신비로운 특징을 밝히기 위해 선택적이고 강력한 약리학적 프로브를 개발하는 능력을 강조한다.
실시예 6
시험관내 종양 세포 성장 단독 및 MEK 억제제 트라메티닙과의 조합에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제(화합물 B)의 효과
목적: 시험관내에서 인간 비-소세포 폐암 세포주 CALU-1 및 NCI-H358로부터의 종양 세포에서 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B 단독 및 트라메티닙과의 조합의 효능을 평가하고자 함.
방법:
세포는 3D 배양에서 스페로이드로서 성장하였다. 간단히, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 성장 배지에서 둥근 바닥 초저 부착 96-웰 플레이트(Corning)에 2500 세포/웰을 시딩하고, 5% CO2의 37℃에서 72시간 동안 스페로이드를 형성시켰다. 스페로이드 형성을 육안으로 확인하고, 스페로이드를 완전 성장 배지(최종 DMSO 농도 = 0.1%)에서 화합물 B의 연속 3-배 희석으로 2회 처리하였다. 5일 동안 약물 노출 후, 스페로이드에서의 세포 생존율을 CellTiter-Glo 분석 키트(Promega)를 사용하여 측정하였다.
결과:
도 16a 및 16c에 도시된 바와 같이, CALU-1 NSCLC 및 H358 NSCLC 종양 세포 성장의 용량-의존적 억제는 각각의 SHP2 및 MEK 억제제로의 처리에 의해 달성되었다. 게다가, MEK 억제와 조합된 SHP2 억제는 시험된 각각의 세포(CALU-1 NSCLC 종양 세포 및 H358 NSCLC 종양 세포)에서 상승적 종양 성장 억제를 야기하였다. 예를 들어, 도 16b 및 16d는 각각 도 16a 및 16c로부터의 데이터에 대한 가성성의 로에베(Luewe) 모델의 적합도를 나타내며, 양의 범위(청색으로 맵핑됨)의 숫자는 상승 작용을 나타낸다.
실시예 7
생체내 종양 세포 성장 단독 및 MEK 억제제 트라메티닙과의 조합에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제(화합물 B)의 효과
목적: 누드 마우스에서 인간 비-소세포 폐암 NCI-H358 이종이식편 모델에서 경구 투여 후, SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 B 단독 및 트라메티닙과의 조합의 효능을 평가하고자 함.
방법:
생체내 종양 세포 성장에 대한 SHP2 억제제의 효과를 암컷 무흉선 누드 마우스(6~8주령)를 사용하여 NSCLC H358 이종이식편 모델에서 평가하였다. 마우스 옆구리에 피하로 50% 마트리겔(1x107 세포/동물) 중 H358 종양 세포를 이식하였다. 일단 종양이 약 200 mm3의 평균 크기에 도달하면, 마우스를 치료 그룹으로 무작위화하고, 시험 물품 또는 비히클(달리 지시되지 않는한, 10% 캡티솔을 함유하는 50 mM 아세테이트 완충액, pH 4.6)의 투여를 시작하였다. 트라메티닙을 0.5% 메틸셀룰로스 + 0.5% Tween 80의 용액으로 제형화하였다. 연구 종료 시점까지 격일로 체중 및 종양 부피(캘리퍼를 사용)를 측정하였다. 화합물을 표 5에 개시된 스케줄에 따라 경구 위관영양법으로 투여하였다:
[표 5]
Figure pct00056
연구 종료 시점은 표 5에 제시되어 있다. 연구에 남아있는 모든 동물에 대한 평균 종양 부피 데이터를 보고한다.
결과:
도 17은 인간 비-소세포 폐암의 NCI-H358 모델에서 10 및 30 mg/kg PO(각각 종양 성장 억제, TGI = 54, 79%)의 화합물 B 및 1 mg/kg의 트라메티닙(TGI = 79%)을 매일 반복 투여하는 것의 효능을 도시한다. 단일 작용제로서의 두 용량의 화합물 B 및 트라메티닙은 비히클 대조군과 비교하여 유의한 종양 성장 억제를 유발하였다. 화합물 B에 의한 10 및 30 mg/kg 처리에서 관찰된 효능은 NCI-H358 이종이식편 모델에서 실시예 1에 보고된 이전 데이터를 재현한다는 점에 유의한다(도 7).
1 mg/kg의 트라메티닙과 10 mg/kg의 화합물 B의 조합은 36%의 평균 종양 퇴행을 초래하였고, 30 mg/kg의 화합물 B와 조합된 동일한 용량의 트라메티닙은 71%의 평균 종양 퇴행을 초래하였으며, **p=0.001, ***p<0.0001, 이들은 각각, Graphpad Prism 소프트웨어에서 사후 Tukey의 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일반적인 일원 분산 분석(one way ANOVA)에 의해 평가되었다. 30 mg/kg의 화합물 B와 1 mg/kg의 트라메티닙을 투여받은 10마리 동물 중 3마리는 30일째까지 지속된 종양의 완전한 퇴행을 달성하였다.
도 18: 투약 마지막 날 체중 20% 초과를 상실하고, 인도적인 이유로 안락사된, 1 mg/kg 트라메티닙과 조합된 30 mg/kg 화합물 B를 받은 1마리의 동물을 제외하고는, 체중으로 평가한 바와 같이 연구 기간 동안 모든 요법들이 내약성이 우수하였다.
결론:
화합물 B는 매일 10 mg/kg 및 매일 30 mg/kg으로 경구 투여 후 NCI-H358 비-소세포 폐암 이종이식편 모델에서 통계적으로 유의미하고 생물학적으로 유의미하고 용량-의존적인 효능을 나타낸다. 트라메티닙은 또한 이전에 임상적으로 관련될 것으로 예측된 용량 수준인, 1mg/kg의 이 모델에서의 효능을 나타내었다. 중요하게는, 이 용량의 트라메티닙과 조합된 화합물 B의 두 용량은 모두 허용되었고, 상당한 종양 퇴행을 야기하였으며, 그 중 일부는 완전 퇴행이었다.
실시예 8
생체내 종양 세포 성장 단독 및 MEK 억제제 트라메티닙과의 조합에 대한 SHP2 알로스테릭 억제제(화합물 C)의 효과
목적: 누드 마우스에서 인간 비-소세포 폐암 NCI-H358 이종이식편 모델(트라메티닙, 코비메티닙, 울릭서티닙) 또는 인간 췌장암종 MIA-Pa-Ca-2 이종이식편 모델(아베마시클립)에서, 경구 투여후 SHP2 알로스테릭 억제제 화합물 C 단독 및 트라메티닙(MEK 억제제), 코비메티닙(MEK 억제제), 울릭서티닙(ERK 억제제), 및 아베마시클립(CDK4/6 억제제)와의 조합의 효능을 평가하고자 함.
방법:
시험 물품 및 비히클 제형이 (50 mM 시트르산 나트륨 완충제 중 2% HPMC E-50, 0.5% Tween 80, pH 4.0) +/- 억제제 화합물(들)인 것을 제외하고는, 실시예 1에 상기 기재된 바와 같이, NSCLC H358 KRasG12C 및 MIA-Pa-Ca-2 이종이식편 모델에서 단일 요법으로서 또는 다양한 Ras 경로 억제제와의 병용 요법으로서 또 다른 SHP2 억제제(화합물 C)의 생체내 종양 세포 성장에 대한 효과를 평가하였다. 이전과 같이, 연구 종료 시점까지 격주로 체중 및 종양 부피(캘리퍼를 사용)를 측정하였다. 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 매일 경구 위관영양법으로 투여하였다. 연구 종료점은 대조군에서 2000 mm3의 평균 종양 부피 또는 투여후 22일 중 먼저 도달하는 것으로 정의하였다. 연구에 남아있는 모든 동물에 대한 평균 종양 부피 데이터를 보고한다.
결과:
도 21은 인간 비-소세포 폐암의 H358 KRasG12C 모델에서 Ras 경로 억제제의 공-투여와 함께 또는 없이 10 mg/kg PO의 화합물 C("Cmp C")의 매일 반복 투여의 효능을 나타낸다. 도 21a 및 21b는 화합물 C 및 트라메티닙 연구를 나타내며; 도 21c 및 21d는 화합물 C 및 코비메티닙 연구를 나타내며; 도 21e 및 21f는 화합물 C 및 울릭서티닙 연구를 나타낸다. 각각의 화합물 C(도 21a, 21c, 및 21e), 트라메티닙(도 21a), 코비메티닙(도 21c) 및 울릭서티닙(도 21e)은 비히클 대조군과 비교하여 단일 작용제로서 유의미한 종양 성장 억제를 유발하였다. 화합물 C에 의한 10 mg/kg 처리에서 관찰된 효능은 화합물 A 및 화합물 B에 의한 실시예 1에 보고된 이전 NCI-H358 이종이식편 모델 데이터(도 7) 및 화합물 B에 의한 실시예 7에 보고된 데이터(도 17)를 재현함에 유의한다.
1 mg/kg의 트라메티닙과 10 mg/kg의 화합물 C의 조합은 종양 퇴행의 유의미한 증가를 초래하였으며(***p<0.0005), 이들은 각각, Graphpad Prism 소프트웨어에서 사후 Tukey의 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일반적인 일원 분산 분석(one way ANOVA)에 의해 평가되었다(도 21a).
유사하게, 2.5 mg/kg의 코비메티닙과 10 mg/kg의 화합물 C의 조합(도 21c) 및 100 mg/kg의 울릭서티닙과 10 mg/kg의 화합물 C의 조합(도 21E)은 종양 퇴행의 유의미한 증가를 초래하였으며(***p<0.0005), 이들은 각각, Graphpad Prism 소프트웨어에서 사후 Tukey의 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일반적인 일원 분산 분석(one way ANOVA)에 의해 평가되었다.
도 22는 인간 췌장 암종 MIA-Pa-Ca-2 이종이식편 모델에서 50 mg/kg의 아베마시클립의 공-투여와 함께 또는 없이 30 mg/kg PO의 화합물 C의 매일 반복 투여의 효능을 나타낸다. 화합물 C 및 아베마시클립 각각은 비히클 대조군과 비교하여 단일 작용제로서 상당한 종양 성장 억제를 유발하였다(도 22a). 게다가, 50 mg/kg의 아베마시클립과 30 mg/kg의 화합물 C의 조합은 종양 퇴행의 유의미한 증가를 초래하였으며(***p<0.0005), 이들은 각각, Graphpad Prism 소프트웨어에서 사후 Tukey의 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일반적인 일원 분산 분석(one way ANOVA)에 의해 평가되었다(도 22a).
모든 요법은 체중으로 평가된 바와 같이 연구 기간 동안 내약성이 우수하였다(도 21b, 21d, 21f, 및 22b).
결론:
화합물 A 및 B와 같이, 화합물 C는 매일 10 mg/kg 및 매일 30 mg/kg으로 경구 투여 후 NCI-H358 비-소세포 폐암 및 MIA-Pa-Ca-2 이종이식편 모델에서 통계적으로 유의미하고 생물학적으로 유의미하고 용량-의존적인 효능을 나타낸다. 트라메티닙은 또한 2.5, 100, 및 50 mg/kg의 임상적으로 관련된 용량에서, 각각, 코비메티닙, 울릭서티닙, 및 아베마시클립이 나타낸 것과 같이, 임상적으로 관련될 것으로 이전에 예측된 용량 수준인 1 mg/kg의 이 모델에서 효능을 나타냈다.
중요하게는, 모든 경우에, 다른 Ras 경로 억제제의 용량과 조합된 화합물 C SHP2 억제제의 용량은 허용되었고, 상당한 종양 퇴행을 야기하였으며, 그 중 일부는 완전 퇴행이었다.
균등물
본 발명이 위에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안예, 변경예 및 다른 변형예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 구현예의 양태는 필요에 따라 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 이용하여 또 다른 구현예를 제공하도록 변경될 수 있다. 상기 및 다른 변형예는 상기 상세한 설명에 비추어 구현예에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구의 범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 그와 동등한 균등물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시 내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (147)

  1. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, KRASG12C 변이체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실(NF1LOF) 변이체를 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  3. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하는 대상체의 세포내 RAS 경로 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 RAS 경로 돌연변이가 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, BRAF 클래스 III 돌연변이, 클래스 I MEK1 돌연변이, 클래스 II MEK1 돌연변이, 및 NF1 돌연변이로부터 선택되는 RAS 돌연변이인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12C인, 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12A인, 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 BRAF 클래스 III 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 NF1 돌연변이는 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 클래스 I MEK1 돌연변이는 인간 MEK1에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D67N; P124L; P124S; 및 L177V.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 클래스 II MEK1 돌연변이는 인간 MEK1에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    RAS 경로의 억제제를 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제인, 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 종양인, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 종양은 NSCLC, 대장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종, 신경초종 및 췌장암으로부터 선택되는, 방법.
  18. 대상체에게 SHP2의 억제제를 제공하는 단계를 포함하는, NF1 기능 상실 돌연변이와 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 질환은 NF1 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양인, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    종양은 NSCLC 또는 흑색종 종양인, 방법.
  21. 제18항에 있어서,
    질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨 증후군으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    RAS 경로의 억제제를 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  24. (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 KRAS 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 생물학적 샘플이 KRASG12C 돌연변이체, KRASG12D 돌연변이체, KRASG12S 돌연변이체, 또는 KRASG12V 돌연변이체로 분류되는 경우 SHP2의 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  25. (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 생물학적 샘플이 NF1LOF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  26. (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 생물학적 샘플이 클래스 3 BRAF 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  27. (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 생물학적 샘플이 클래스 I MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  28. (a) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 생물학적 샘플이 클래스 II MEK1 돌연변이체로 분류되는 경우 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  29. 대상체에게 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, RAS 경로 억제제의 투여를 받는 대상체에서 약물 내성을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 대상체는 NF1LOF 돌연변이를 갖는 종양 함유 세포를 포함하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 대상체는 KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12A 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, 또는 KRASG12V 돌연변이를 함유하는 종양을 포함하는, 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    RAS 경로 억제제가 MEK 억제제인, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655), 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    RAS 경로 억제제가 ERK 억제제인, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    ERK 억제제가 당해 분야에 공지된 임의의 ERK 억제제; LY3214996; 울릭서티닙; 및 BVD523으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  37. RAS 경로 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법.
  38. 제37항에 있어서,
    RAS 경로 억제제가 MEK 억제제인, 병용 요법.
  39. 제38항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 병용 요법.
  40. 제37항에 있어서,
    RAS 경로 억제제가 KRASG12C-특이적 억제제 ARS-853인, 병용 요법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 병용 요법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양의 치료에 사용하기 위한, 병용 요법.
  43. 제42항에 있어서,
    종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 병용 요법.
  44. RAS 경로 억제제, SHP2의 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    RAS 경로 억제제가 트라메티닙(GSK1120212) 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); GSK1120212, 울릭서티닙; 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  49. 제16항, 제18항, 제19항, 제24항 내지 제28항, 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양은 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
  50. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  51. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포내 RAS-GTP 축적을 억제하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  52. RAS 경로 돌연변이를 함유하는 세포를 사멸하는 방법으로서, 상기 RAS 경로 돌연변이는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 플럭스에 적어도 부분적으로 의존하게 하고, 상기 방법은 세포를 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (vii) 화합물 C, (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    RAS 경로 돌연변이가 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, 클래스 III BRAF 돌연변이, 및 NF1 기능 상실 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12I 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이, 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12C인, 방법.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 KRAS 돌연변이는 KRASG12A인, 방법.
  58. 제54항에 있어서,
    상기 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
  59. 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포를 RAS 경로의 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 RAS 경로의 억제제는 MAPK 억제제인, 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제인, 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    RAS 경로의 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON(NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; 울릭서티닙, 및 아베마시클립 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제1항 내지 제36항, 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포를 SOS 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    SOS 억제제는 정상 SOS 수준 또는 SOS 활성보다 높은 수준 또는 활성을 포함하는 세포에 투여되는, 방법.
  65. 제16항에 있어서,
    종양은 NSCLC 종양인, 방법.
  66. 제16항에 있어서,
    종양은 대장암 종양인, 방법.
  67. 제16항에 있어서,
    종양은 식도암 종양인, 방법.
  68. 제16항에 있어서,
    종양은 직장암 종양인, 방법.
  69. 제16항에 있어서,
    종양은 JMML 종양인, 방법.
  70. 제16항에 있어서,
    종양은 유방암 종양인, 방법.
  71. 제16항에 있어서,
    종양은 흑색종 종양인, 방법.
  72. 제16항에 있어서,
    종양은 신경초종 종양인, 방법.
  73. 제16항에 있어서,
    종양은 췌장암 종양인, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  75. MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212), 셀루메티닙(AZD6244), 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901, CH5126766, MAP855, 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704), 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212)인, 방법.
  78. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 화합물 B인, 방법.
  79. 제75항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)이고, SHP2의 억제제가 화합물 B인, 방법.
  80. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포인, 방법.
  81. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양은 NSCLC 종양인, 방법.
  82. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  83. 제83항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  84. 제75항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 MEK 및 SHP2의 억제제 각각과 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  85. 제75항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하지 않는, 방법.
  86. 제75항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하는, 방법.
  87. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    접촉은 대상체에게 MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 투여함으로써 이루어지는, 방법.
  88. 제88항에 있어서,
    MEK 억제제의 투여가 SHP2의 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
  89. 제88항에 있어서,
    SHP2의 억제제의 투여가 MEK 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
  90. 제88항에 있어서,
    SHP2의 억제제의 투여 및 MEK 억제제의 투여가 동시에 일어나는, 방법.
  91. 제91항에 있어서,
    SHP2의 억제제 및 MEK 억제제가 단일 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    SHP2의 억제제 및 MEK 억제제가 별개의 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
  93. 제75항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  94. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
  95. 제95항에 있어서,
    종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
  96. 제95항 또는 제96항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  97. 제97항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  98. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  99. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  100. MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  101. 제101항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙, 베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655),　CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  102. 제101항 또는 제102항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 및 화학식 X의 화합물 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 화합물 C; (viii) 본원에 개시된, 표 1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된, 표 2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  103. 제101항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)인, 방법.
  104. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 화합물 B인, 방법.
  105. 제101항에 있어서,
    MEK 억제제가 트라메티닙(GSK1120212)이고, SHP2의 억제제가 화합물 B인, 방법.
  106. 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장 암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피세포암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기 암; 요로 암; 침샘 암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신 암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막 암; 신장 암; 음경 암; 부갑상선암; 수막 암; 외음부 암 및 흑색종으로부터 선택되는 종양으로부터의 세포인, 방법.
  107. 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
  108. 제101항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  109. 제109항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  110. 제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 MEK 및 SHP2의 억제제 각각과 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  111. 제101항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하지 않는, 방법.
  112. 제101항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK 억제제 및 SHP2의 억제제는 종양 세포와 동시에 접촉하는, 방법.
  113. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    접촉은 대상체에게 MEK 억제제 및 SHP2의 억제제를 투여함으로써 이루어지는, 방법.
  114. 제114항에 있어서,
    MEK 억제제의 투여가 SHP2의 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서,
    SHP2의 억제제의 투여가 MEK 억제제의 투여에 선행하는, 방법.
  116. 제114항에 있어서,
    SHP2의 억제제의 투여 및 MEK 억제제의 투여가 동시에 일어나는, 방법.
  117. 제117항에 있어서,
    SHP2의 억제제 및 MEK 억제제가 단일 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
  118. 제117항에 있어서,
    SHP2의 억제제 및 MEK 억제제가 별개의 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
  119. 제101항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 종양 세포의 성장을 억제하는, 방법.
  120. 제120항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  121. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  122. 제122항에 있어서,
    종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
  123. 제122항 또는 제123항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  124. 제124항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  125. 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 B와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  126. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  127. 제1항 내지 제36항, 제49항 내지 제78항, 제80항 내지 제94항, 제101항 내지 제104항, 제107항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제가 화합물 C인, 방법.
  128. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 화합물 C인, 병용 요법.
  129. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    SHP2의 억제제는 화합물 C인, 약제학적 조성물.
  130. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
  131. 제131항에 있어서,
    종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
  132. 제131항 또는 제132항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  133. 제133항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  134. 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  135. 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  136. 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 대상체내 종양의 종양 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  137. 제137항에 있어서,
    종양 세포는 NSCLC 종양으로부터 유래되는, 방법.
  138. 제137항 또는 제138항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  139. 제139항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  140. 제137항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C를 포함하는 병용 요법과 종양 세포의 접촉은 종양 세포를 각각의 트라메티닙(GSK1120212) 및 화합물 C와 개별적으로 접촉시킴으로써 달성될 수 있는 종양 성장 억제의 양에 대해 단지 부가적인 것 이상의 종양 성장 억제를 초래하는, 방법.
  141. 제137항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 세포의 성장이 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발하기에 충분히 억제되는, 방법.
  142. 제1항 내지 제36항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  143. 제50항 내지 제128항 및 제131항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포를 치료적 유효량의 SHP2의 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  144. 제37항 내지 제43항 및 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 병용 요법.
  145. 제44항 내지 제48항 및 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 유효량의 SHP2의 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  146. 제50항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    접촉은 대상체에서 생체내에서 발생하는, 방법.
  147. 제147항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
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