KR20140059246A - 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체 - Google Patents

피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체 Download PDF

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KR20140059246A
KR20140059246A KR20147007254A KR20147007254A KR20140059246A KR 20140059246 A KR20140059246 A KR 20140059246A KR 20147007254 A KR20147007254 A KR 20147007254A KR 20147007254 A KR20147007254 A KR 20147007254A KR 20140059246 A KR20140059246 A KR 20140059246A
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pyrrolo
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헹미아오 쳉
테오도르 오토 존슨 제이알.
존 찰스 카트
케빈 쿤-친 리우
엘리자베스 앤 룬네이
아사코 나가타
사지브 크리쉬난 네이르
사이몬 폴 플랑켄
스콧 채닝 수톤
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다. 이들 신규 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체는 포유동물에서의 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 추가 실시양태는 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00409

상기 식에서 Q, T, V, W, X, Y, Z, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 m은 본원에 정의된다.

Description

피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체{PYRROLOPYRIMIDINE AND PURINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서의 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
폐암은 각 해에 추정치 120만 명의 신규 진단 사례를 갖는 세계적인 암 사망의 주요 원인이다. 폐암의 가장 흔한 형태인 폐 선암종에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 돌연변이를 갖는 환자는 전체 집단의 10-30%를 구성한다. 이 부분에 속하는 환자에게는 EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙 또는 게피티닙이 가장 효과적일 수 있다 (문헌 [Paez et al. Science 2004; Lynch et al. NEJM 2004; Pao et al, PNAS 2004]). 이들 억제제에 대한 우수한 반응과 연관된 가장 흔한 돌연변이는 엑손 19 내의 결실 (예를 들어 E740-A750) 및 활성화 루프에서의 점 돌연변이 (엑손 21, 특히 L858R)이다. 현재까지, 그러나 보다 적은 정도로 확인된 추가의 체세포 돌연변이는 엑손 20에서의 점 돌연변이: G719S, G719C, G719A, L861 및 작은 삽입을 포함한다 (문헌 [Shigematsu et al JNCI 2005; Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 및 Shepherd et al NEJM 2004]).
이들 작용제는 EGFR 돌연변이 하위집단에 대한 효과적인 치료가 될 수 있지만, 처음 반응한 환자의 대부분에서 내성이 발생한다. 대략 50%의 환자에서 관찰되는 내성의 주요 메카니즘은 게이트키퍼 트레오닌 잔기에서 발생하는 제2 돌연변이 (T790M)에 기인한다 (문헌 [Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 및 Engelman et al Science 2007]).
따라서, EGFR T790M을 억제하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
하기 기재된 각각의 실시양태는 그것과 조합되는 실시양태와 불일치하지 않는 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 각각의 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 그의 범위 내에 포함한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 부재하거나, O, S 또는 NR8이고;
Q, T, V 및 W는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 Q, T, V 및 W 중 2개 이상은 N이고, Q, T, V 및 W 중 1개 이상은 C이되, Q 및 T가 N인 경우, R1 및 R2 중 1개 이상은 부재하고, 추가로 T 및 V가 N인 경우에는, R2 및 R3 중 1개 이상이 부재하고;
R1 및 R4는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 N(R11)(R12)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R2 및 R3 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 내의 C3-C7 시클로알킬 및 3-7 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 결합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
고리 A는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이고;
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00002
이고;
Z는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 질소 원자인 경우에는 부재하고, 고리 A가 부재하거나 또는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에는 -NR17-이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 4-6 원 헤테로아릴은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고, R9 및 R10이 각각 C1-C3 알킬인 경우, 4-7 원 고리는 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 R15 및 R16 중 1개의 C1-C6 알킬은 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고, 단 고리 A가 부재하는 경우, m은 2이다.
일부 실시양태는 X가 CR7인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Y가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Y가 NR8인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 X가 CR7이고, Y가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 수소, 할로겐, 시아노 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 플루오린인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 염소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Q, T 및 V가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q, V 및 W가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q 및 T가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 T 및 V가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C3 알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 -CH2F 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 부재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 히드록시, -N(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 추가로 여기서 3-7 원 헤테로시클로알킬이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 -N(CH3)2 또는 모르폴리노에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 추가로 여기서 모르폴리노가 메틸에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-7 원 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 메틸에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 추가로 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 부재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R4가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고; R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ia을 갖는, 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서
G는 CH 또는 N이고;
p는 1 또는 2이다.
일부 실시양태는 G가 CH인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 G가 N인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 p가 1인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 p가 2인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 CH이고, p가 1인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 N이고, p가 2인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 메틸인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ib를 갖는, m이 1인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시클로프로필, -(CH2)-OCH3 또는 -(CH2)-트리플루오로메틸인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ic를 갖는, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00005
상기 식에서
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C3-C5 시클로알킬이다.
일부 실시양태는 R5가 메틸인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5a가 메틸인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 수소인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 메틸인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Id를 갖는, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00006
추가 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00007
인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ie를 갖는, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00008
일부 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 If을 갖는, 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 If>
Figure pct00009
상기 식에서
J는 CH2, NR18 또는 O이고, 단 J가 NR18 또는 O인 경우, m은 0이 아니고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00010
인 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ig를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ig>
Figure pct00011
상기 식에서
g는 0, 1 또는 2이고;
h는 0, 1 또는 2이고;
i는 1 또는 2이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이
Figure pct00012
인 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ih를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ih>
Figure pct00013
상기 식에서
각각의 J는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 1개 이상의 J는 CH이고, 추가로 1개 이하의 J는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 Ii를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ii>
Figure pct00014
상기 식에서
고리 B는 3-6 원 모노시클릭 시클로알킬 또는 3-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
y는 0 또는 1이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 Ii의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00015
상기 식에서
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 부재하거나, O, S 또는 NR8이고;
Q 및 V는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 Q 및 V 중 1개 이상은 N이되, 추가로 Q가 N인 경우, R1 및 R2 중 1개 이상은 부재하고;
R1 및 R4는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 N(R11)(R12)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R2 및 R3 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 내의 C3-C7 시클로알킬 및 3-7 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 결합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
고리 A는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이고;
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00016
이고;
Z는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 질소 원자인 경우에는 부재하고, 고리 A가 부재하거나 또는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에는 -NR17-이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 4-6 원 헤테로아릴은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고, R9 및 R10이 각각 C1-C3 알킬인 경우에 4-7 원 고리는 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 N(CH3)2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 R15 및 R16 중 1개의 C1-C6 알킬은 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고, 단 고리 A가 부재하는 경우, m은 2이다.
추가의 실시양태는 X가 CR7인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Y가 O인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Y가 NR8인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 X가 CR7이고, Y가 O인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 수소, 할로겐, 시아노 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이 수소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 플루오린인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 염소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 시아노인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 0인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 m이 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q 및 V가 N인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Q가 N인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 V가 N인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 수소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C3 알콕시인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 -CH2F 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 부재하는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 에틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 히드록시, -N(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 추가로 여기서 3-7 원 헤테로시클로알킬이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 -N(CH3)2 또는 모르폴리노에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 추가로 여기서 모르폴리노가 메틸에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-7 원 헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 메틸에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 추가로 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R3이 부재하는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R3이 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 수소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R4가 C1-C3 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R4가 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고; R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIa을 갖는, 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
Figure pct00017
상기 식에서
G는 CH 또는 N이고;
p는 1 또는 2이다.
일부 실시양태는 G가 CH인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 G가 N인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 p가 1인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 p가 2인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 CH이고, p가 1인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 N이고, p가 2인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 메틸인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 시클로프로필, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 -(CH2)-OCH3인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIb를 갖는, m이 1인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIb>
Figure pct00018
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시클로프로필, -(CH2)-OCH3 또는 -(CH2)-트리플루오로메틸인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5가 부재하는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIc를 갖는, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIc>
Figure pct00019
상기 식에서
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C3-C5 시클로알킬이다.
일부 실시양태는 R5가 메틸인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5a가 메틸인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5가 부재하는 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R17이 수소인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 메틸인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IId를 갖는, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IId>
Figure pct00020
추가 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00021
인 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIe를 갖는, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIe>
Figure pct00022
일부 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIf을 갖는, 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIf>
Figure pct00023
상기 식에서
J는 CH2, NR18 또는 O이고, 단 J가 NR18 또는 O인 경우, m은 0이 아니고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 실시양태는 R6이
Figure pct00024
인 화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIg를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIg>
Figure pct00025
상기 식에서
g는 0, 1 또는 2이고;
h는 0, 1 또는 2이고;
i는 1 또는 2이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이
Figure pct00026
인 화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIh를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIh>
Figure pct00027
상기 식에서
각각의 J는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 1개 이상의 J는 CH이고, 추가로 1개 이하의 J는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIi를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIi>
Figure pct00028
상기 식에서
고리 B는 3-6 원 모노시클릭 시클로알킬 또는 3-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
y는 0 또는 1이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00029
상기 식에서
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 부재하거나, O, S 또는 NR8이고;
R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 N(R11)(R12)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R2 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 R2 내의 C3-C7 시클로알킬 및 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 결합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리는 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
고리 A는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이고;
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00030
이고;
Z는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 질소 원자인 경우에는 부재하고, 고리 A가 부재하거나 또는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에는 -NR17-이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 4-6 원 헤테로아릴은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고, R9 및 R10이 각각 C1-C3 알킬인 경우에, 4-7 원 고리는 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 R15 및 R16 중 1개의 C1-C6 알킬은 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고, 단 고리 A가 부재하는 경우, m은 2이다.
일부 실시양태는 X가 CR7인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Y가 O인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Y가 NR8인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 X가 CR7이고, Y가 O인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 수소, 할로겐, 시아노 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 플루오린인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 염소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 시아노인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 0인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 m이 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R1이 메틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C3 알콕시인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 -CH2F 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 부재하는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 에틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 히드록시, -N(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 추가로 여기서 3-7 원 헤테로시클로알킬이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 -N(CH3)2 또는 모르폴리노에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 추가로 여기서 모르폴리노가 메틸에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-7 원 헤테로시클로알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 메틸에 의해 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R4가 수소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 C1-C3 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 메틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고; R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIa을 갖는, 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00031
상기 식에서
G는 CH 또는 N이고;
p는 1 또는 2이다.
추가의 실시양태는 G가 CH인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 G가 N인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 p가 1인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 p가 2인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 CH이고, p가 1인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 N이고, p가 2인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 메틸인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 시클로프로필, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 -(CH2)-OCH3인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIb를 갖는, m이 1인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIb>
Figure pct00032
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시클로프로필, -(CH2)-OCH3 또는 -(CH2)-트리플루오로메틸인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIc를 갖는, m이 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIc>
Figure pct00033
상기 식에서
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C3-C5 시클로알킬이다.
일부 실시양태는 R5가 메틸인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5a가 메틸인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 수소인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 메틸인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIId를 갖는, m이 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIId>
Figure pct00034
추가 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00035
인 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIe를 갖는, m은 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIe>
Figure pct00036
추가의 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IIIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIf을 갖는, 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIf>
Figure pct00037
상기 식에서
J는 CH2, NR18 또는 O이고, 단 J가 NR18 또는 O인 경우, m은 0이 아니고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
추가의 실시양태는 R6이
Figure pct00038
인 화학식 IIIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIg를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIg>
Figure pct00039
상기 식에서
g는 0, 1 또는 2이고;
h는 0, 1 또는 2이고;
i는 1 또는 2이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이
Figure pct00040
인 화학식 IIIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IIIh를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIh>
Figure pct00041
상기 식에서
각각의 J는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 1개 이상의 J는 CH이고, 추가로 1개 이하의 J는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IIIi를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 III의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIi>
Figure pct00042
상기 식에서
고리 B는 3-6 원 모노시클릭 시클로알킬 또는 3-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
y는 0 또는 1이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IIIi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00043
상기 식에서
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 부재하거나, O, S 또는 NR8이고;
R1은 부재하거나, 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R2 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 R2 내의 C3-C7 시클로알킬 및 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
단 R1 또는 R2 중 1개 이상은 부재하고;
R3은 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 R3 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
고리 A는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이고;
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00044
이고;
Z는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 질소 원자인 경우에는 부재하고, 고리 A가 부재하거나 또는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에는 -NR17-이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 4-6 원 헤테로아릴은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고, R9 및 R10이 각각 C1-C3 알킬인 경우, 4-7 원 고리는 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 N(CH3)2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 R15 및 R16 중 1개의 C1-C6 알킬은 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고, 단 고리 A가 부재하는 경우, m은 2이다.
일부 실시양태는 X가 CR7인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Y가 O인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Y가 NR8인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 X는 CR7이고, Y가 O인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 수소, 할로겐, 시아노 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 플루오린인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이 할로겐이고, 추가로 여기서 할로겐이 염소인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이 시아노인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 m이 0인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고; R13이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVa을 갖는, 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Iva>
Figure pct00045
상기 식에서
G는 CH 또는 N이고;
p는 1 또는 2이다.
일부 실시양태는 G가 CH인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 G가 N인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 p가 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 p가 2인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 CH이고, p가 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 G가 N이고, p가 2인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 메틸인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 시클로프로필, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 -(CH2)-OCH3인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVb를 갖는, m이 1인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVb>
Figure pct00046
추가의 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(CH2)-트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시클로프로필, -(CH2)-OCH3 또는 -(CH2)-트리플루오로메틸인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 -CH2OH, -CH(CH3)OH 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVc를 갖는, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVc>
Figure pct00047
상기 식에서
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C3-C5 시클로알킬이다.
일부 실시양태는 R5가 메틸인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5a가 메틸인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5 및 R5a가 부재하는 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5a가 부재하는 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R17이 수소인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R17이 메틸인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVd를 갖는, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVd>
Figure pct00048
추가 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00049
인 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVe를 갖는, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVe>
Figure pct00050
일부 실시양태는 R5가 플루오린인 화학식 IVe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVf을 갖는, 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVf>
Figure pct00051
상기 식에서
J는 CH2, NR18 또는 O이고, 단 J가 NR18 또는 O인 경우, m은 0이 아니고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
추가 실시양태는 R6이
Figure pct00052
인 화학식 IVf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IVg를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVg>
Figure pct00053
상기 식에서
g는 0, 1 또는 2이고;
h는 0, 1 또는 2이고;
i는 1 또는 2이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IVg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이
Figure pct00054
인 화학식 IVg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IVh를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVh>
Figure pct00055
상기 식에서
각각의 J는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 1개 이상의 J는 CH이고, 추가로 1개 이하의 J는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IVh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IVi를 갖는, Y가 부재하고, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVi>
Figure pct00056
상기 식에서
고리 B는 3-6 원 모노시클릭 시클로알킬 또는 3-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
y는 0 또는 1이다.
일부 실시양태는 R5 및 R5a가 각각 독립적으로 부재하거나, 플루오린, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 C1-C3 알킬이 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IVi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
N-[3-({5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
1-{(3S,4S)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
N-[시스-3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-[(1S)-1-히드록시에틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
N-[(3R)-1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-{트랜스-3-에틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{3-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]아제티딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(2R)-2-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]모르폴린-4-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(2S)-2-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]모르폴린-4-일}프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S,4S)-3-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
4-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
1-[(3R,4R)-3-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-[3-({2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-(3-{[2-(1H-피라졸-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
1-[4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-[3-({2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
4-[(1-아크릴로일-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)옥시]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
1-[4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-{3-[(2-{[1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
4-{[트랜스-1-아크릴로일-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]메톡시}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
4-{[트랜스-1-아크릴로일-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
N-{3-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]페닐}프로프-2-엔아미드;
4-{[1-(에테닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민;
N-{3-[(2-{[3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-플루오로-5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-3-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-{3-[(2-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드;
N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-9H-퓨린-6-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[(시스)3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-[(트랜스)3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-[2-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-{(3R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(1R,5S,6s)-6-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[({2-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
N-[시스-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-메틸시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aS)-5-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-({[5-클로로-2-({1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-히드록시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-(트랜스-3-{[5-클로로-2-({1-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)-N-메틸프로프-2-엔아미드;
1-(2-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데스-9-일)프로프-2-엔-1-온;
N-[(1S,3R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로펜틸]프로프-2-엔아미드;
4-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]아미노}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
1-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
1-[(3S,4R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(트랜스)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-3a-히드록시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4S)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-메틸-N-[트랜스-3-({5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-[(3R,4S)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[5-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]프로프-2-엔-1-온;
N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-{(3S,4S)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
N-(트랜스-3-{[5-클로로-2-(1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)-N-메틸프로프-2-엔아미드;
{4-[(4-{[(3R,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-3-일]메톡시}-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세토니트릴;
N-[(3R)-1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
N-메틸-N-[트랜스-3-({5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-[(3R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
1-[(3aR,6aS)-5-{5-클로로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-{[(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}-4-메톡시피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-{[(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}-4-메톡시피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-({[5-클로로-2-({1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4R)-3-({[5-클로로-2-({1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-(3-{[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드;
1-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-(2-플루오로-3-{[2-({1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-(3-플루오로-5-{[2-({1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
N-[시스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-[(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-(2-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데스-9-일)프로프-2-엔-1-온;
N-[트랜스-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-1-메틸시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
N-[시스-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-1-메틸시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
{4-[(4-{[(3R,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-3-일]메톡시}-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-1H-피라졸-1-일}아세토니트릴;
N-{트랜스-3-[(5-클로로-2-{[1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}-N-메틸프로프-2-엔아미드; 및
1-{(3R,4R)-3-메톡시-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 화합물은
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
N-[3-({5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
N-[트랜스-3-({2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
1-[(3S,4R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3R,4S)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온; 및
1-{(3R,4R)-3-메톡시-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 비정상적 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 비정상적 세포성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 암인 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 기저 세포암, 수모세포종 암, 간암, 횡문근육종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 비소세포 폐암인 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다: Ac (아세틸); APCI (원자 압력 화학적 이온화); Boc (tert-부톡시카르보닐); Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트); 브레트포스 팔라다사이클(BrettPhos Palladacycle) (클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)); DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드); DCM (디클로로메탄); 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)® (비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드); DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트); DIEA (디이소프로필에틸아민); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMEM (둘베코 변형 이글 배지); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); DPPA (디페닐 포스포르아지데이트); eq (당량); Et (에틸); EtOH (에탄올); EtOAc (에틸 아세테이트); Et2O (디에틸 에테르); FBS (태아 소 혈청); HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HMDS (비스(트리메틸실릴)아민, 이는 헥사메틸디실라잔 또는 헥사메틸디실록산으로도 공지됨); HOAc (아세트산); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); iPr (이소프로필); iPrMgCl (이소프로필마그네슘 클로라이드); iPrOH (이소프로필 알콜); KHMDS (포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드); LAH (수소화알루미늄리튬); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); Me (메틸); MeOH (메탄올); MeCN (아세토니트릴); N (노르말); N/A (이용 불가능함); NaHMDS (소듐 비스(트리메틸실릴)아미드); N/D (결정되지 않음); NIS (N-아이오도숙신이미드); NMM (N-메틸모르폴린); NMR (핵 자기 공명); Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)); PG (보호기); Ph (페닐); PhI(OAc)2 (아이오도벤젠 디아세테이트); psi (제곱 인치당 파운드); Rf (체류 인자); RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)); rt (실온); sat. (포화); SCX (강한 양이온 교환); SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸); SEM-Cl (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드); TBDPS (tert-부틸디페닐실릴); TBS (tert-부틸디메틸실릴); t-BuXPhos 팔라다사이클 (클로로[2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)); TFA (트리플루오로아세테이트); THF (테트라히드로푸란); TLC (박층 크로마토그래피); 톨루엔 (메틸벤젠); 토실 (p-톨루엔술포닐); 및 크산트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐).
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 추가로 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 예를 들어 용어 플루오린, 플루오로 및 F는 본원에서 등가물로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C4 알킬"을 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, (R)-2-메틸부틸, (S)-2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,3-디메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 실시양태에서, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼은 직쇄형 및 분지형 모이어티 둘 다를 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼을 의미한다. 이중 결합은 또 다른 기의 부착 지점일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알케닐 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 3-헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 특정 실시양태에서, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼은 직쇄형 및 분지형 모이어티 둘 다를 포함한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼을 의미한다. 삼중 결합은 또 다른 기의 부착 지점일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 3-헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착 지점은 산소 원자를 통한다. 알콕시 라디칼은 알킬-O-로 도시될 수 있다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 의미한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 특정 실시양태에서, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노, 융합된 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 본원에 사용된 시클로알킬 기 고리는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 단일 원자에 의해 연결된 다중-고리계를 포함하는 스피로 시클로알킬 기를 포함한다. 용어 "C3-C10 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C4 시클로알킬", "C3-C5 시클로알킬" 및 "C5-C7 시클로알킬"은 각각 3 내지 10, 3 내지 7, 3 내지 4, 3 내지 5 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 아다만타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 특정 실시양태에서, 1 내지 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 황 원자는 1 내지 2개의 산소 원자에 의해 임의로 산화될 수 있고, 나머지 고리 원자는 탄소인 총 3 내지 10개 고리 원자를 함유하는 비-?향족, 모노시클릭, 융합된 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리 기를 의미하며, 단 이러한 고리계는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유하지 않을 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 또한 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 옥소 (=O) 기에 의해 치환될 수 있다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 또한, 가능하다면 이러한 기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 나머지에 결합될 수 있다. 용어 "3-10 원 헤테로시클로알킬", "3-7 원 헤테로시클로알킬" 및 "4-6 원 헤테로시클로알킬"은 각각 3 내지 10, 3 내지 7 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 포화 헤테로시클로알킬 기의 예는
Figure pct00057
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 부분 불포화 헤테로시클로알킬 기의 예는
Figure pct00058
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 특정 실시양태에서, 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 의미한다. 용어 "C5-C10 아릴"은 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 1개 이상에 고리에 융합된 것인, 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 1개 이상의 비-방향족 고리에 융합된 것인 기, 예컨대 인다닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸이 포함되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 그의 고리 내에 총 5 내지 12개의 원자를 갖고, 2 내지 9개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기를 의미하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유하지 않는다. 용어 "5-12 원 헤테로아릴" 및 "4-6 원 헤테로아릴"은 각각 5 내지 12 및 4 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 프테리디닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한 본원에 사용된 용어 "5-12 원 헤테로아릴"의 범위 내에는 헤테로원자 고리가 1개 이상의 방향족 고리에 융합된 것인 헤테로시클릭 기를 의미하는 벤조-융합된 불포화 질소 헤테로사이클이 포함된다. 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"이 바로 위에 정의되어 있는 바와 같은 것인 치료하는 행위를 의미한다.
본원에 사용된 "효과적인" 양은 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 나타나지 않는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통에 기인하는 기능장애 또는 불능의 예방을 야기하기에 충분한 양의 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물의, 단독 또는 다른 작용제 또는 물질과 조합한 단일 용량으로서의 또는 다중 용량 요법을 따르는 양을 의미한다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물 (예를 들어 토끼, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 하등 영장류)일 수 있다.
본원에 개시된 실시양태는 1개 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에서 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 실시양태의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위 원소, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F및 36Cl을 포함한다. 다른 원자의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 실시양태의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 실시양태의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 동위원소-표지되지 않은 시약을 대신하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적합한 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염의 비제한적 예는 아세테이트, 산 시트레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 적합한 염기 부가염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 적합한 염기 염의 비제한적 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
사실상 염기성인 본원에 기재된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 예를 들어 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다. 염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 상기 언급된 산 이외에도, 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
사실상 산성인 본원에 기재된 화합물의, 이들 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 함께 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어 R 및 S 거울상이성질체), 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 라세미, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물을 포함한다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 특허청구범위 내에 포함되지만, 당업자는 특정한 입체이성질체가 바람직할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 몇몇 호변이성질체 형태, 예컨대 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 실시양태의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 통상적으로 1개의 호변이성질체가 우세하다. 1개의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명의 실시양태는 본 발명 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전이 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 의미한다.
산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있는데, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이다.
적합한 염의 검토를 위해 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 기재된 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 기재된 화합물에서의 양성자 호변이성질현상의 형태, 또는 방향족 모이어티를 포함하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 이성질현상 유형을 나타낼 수 있다.
본 발명의 실시양태의 범위 내에는 하나 초과의 이성질현상 유형을 나타내는 화합물을 포함하는 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 하나 이상의 혼합물이 포함된다. 또한 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술에는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해가 포함된다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 본원에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성의 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체들 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은 달리 나타내지 않는 한, 정상적 조절 메카니즘과는 독립적인 세포 성장 (예를 들어 접촉 억제의 상실)을 나타낸다. 이는 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적 성장을 포함한다.
추가 실시양태는 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태는 포유동물에서 암 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 암 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 또는 방광이다.
추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 조합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태는, 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암이다. 한 실시양태에서 방법은 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 바람직한 실시양태에서 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 및 방광암이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 레스티노시스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 양성 증식성 질환이다.
일부 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 조합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암이다. 상기 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 레스티노시스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 양성 증식성 질환이다.
추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제와 조합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제를 포함하는, 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물을 고려한다.
또 다른 추가의 실시양태는 혈관신생과 연관된 장애를 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의된 바와 같은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 상기 열거된 하나 이상의 항종양제와 조합하여 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관신생과 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 장애는 암성 종양, 예컨대 흑색종; 안구 장애, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 추정 안구 히스토플라스마증 증후군, 및 증식성 당뇨병성 망막병증으로부터의 망막 신생혈관화; 류마티스 관절염; 골 손실 장애, 예컨대 골다공증, 파제트병, 악성종양의 체액 고칼슘혈증, 골에 대한 종양 전이성으로 인한 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 처리에 의해 유도된 골다공증; 관상동맥 재협착; 및 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 부르그도르페리, 예르시니아 종, 보르데텔라 페르투시스 및 A군 스트렙토코쿠스로부터 선택된 미생물 병원체와 연관된 것을 포함하는 특정 미생물 감염을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 (예를 들어 세포 성장, 분화 및 생존의 기본적 과정을 통제하는 조절 분자가 세포 내에서 소통하는 수단을 억제함) 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 양과 조합하여 포함하며, 여기서 상기 양은 비정상적 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 포유동물에서 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법 (및 제약 조성물)에 관한 것이다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제가 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에서 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (셀레콕시브), 벡스트라(Bextra) (발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스(Vioxx) (로페콕시브) 및 아르콕시아(Arcoxia) (에토리콕시브)를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일 허여), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일 허여) 및 유럽 특허 공개 780,386 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않은 것이다. 더 바람직한 것은 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본원에 기재된 화합물과의 조합에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 화합물:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드;
및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이다.
VEGF 억제제, 예를 들어 수텐트 및 악시티닙 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일 출원), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 5,834,504 (1998년 11월 10일 허여), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 5,883,113 (1999년 3월 16일 허여), 미국 특허 5,886,020 (1999년 3월 23일 허여), 미국 특허 5,792,783 (1998년 8월 11일 허여), 미국 특허 번호 US 6,653,308 (2003년 11월 25일 허여), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개) 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 일부 구체적 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (미국 워싱턴 주 커크랜드에 소재한 시트란 인크.(Cytran Inc.)); 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)의 항-VEGF 모노클로날 항체인 아바스틴(Avastin); 및 리보자임(Ribozyme) (콜로라도주 볼더) 및 키론(Chiron) (캘리포니아주 에머리빌)으로부터의 합성 리보자임인 안지오자임이다.
ErbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)), 및 모노클로날 항체 AR-209 (미국 텍사스주 우드랜드에 소재한 아로넥스 파마슈티칼즈 인크.(Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1 (키론)을 본원에 기재된 화합물과 결합하여 투여할 수 있다. 이러한 erbB2 억제제는 헤르셉틴, 2C4 및 페르투주맙을 포함한다. 이러한 erbB2 억제제는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 5,587,458 (1996년 12월 24일 허여) 및 미국 특허 5,877,305 (1999년 3월 2일 허여)에 기재된 것들을 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 기재된 실시양태에서 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 미국 가출원 번호 60/117,341 (1999년 1월 27일 출원) 및 미국 가출원 번호 60/117,346 (1999년 1월 27일 출원)에 기재되어 있고, 이들 둘 다는 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 다른 erbb2 수용체 억제제는 TAK-165 (다케다(Takeda)) 및 GW-572016 (글락소-웰컴)을 포함한다.
다양한 다른 화합물, 예컨대 스티렌 유도체 또한 티로신 키나제 억제 특성을 보유하는 것으로 나타나 있고, 티로신 키나제 억제제의 일부는 erbB2 수용체 억제제로 확인되었다. 보다 최근에, 5개 유럽 특허 공보, 즉 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일 공개), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일 공개), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일 공개), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일 공개) 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일 공개)은 티로신 키나제 억제 특성으로부터 유래하는 항암 특성을 보유하는 것으로서 특정 비시클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 언급하고 있다. 또한, 세계 특허 출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일 공개)는 비정상적 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로서 특정 비스-모노 및 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다. 세계 특허 출원 WO96/16960 (1996년 6월 6일 공개), WO 96/09294 (1996년 3월 6일 공개), WO 97/30034 (1997년 8월 21일 공개), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개) 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개)은 또한 동일한 목적을 위해 유용한 티로신 키나제 억제제로서 치환된 비시클릭 헤테로방향족 유도체를 언급하고 있다. 항암 화합물을 언급하고 있는 다른 특허 출원은 세계 특허 출원 WO00/44728 (2000년 8월 3일 공개), EP 1029853A1 (2000년 8월 23일 공개) 및 WO01/98277 (2001년 12월 12일 공개)이고, 이들 모두는 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 본 발명의 화합물과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 EGFR 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 이코티닙, 아파티닙 및 다코미티닙을 포함한다. EGFR의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 세툭시맙 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
c-Met 억제제를 본 발명의 화합물과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 c-Met 억제제는 크리조티닙 및 ARQ-197을 포함한다. c-Met의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 METMab 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항증식제는 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr의 억제제, 예컨대 하기 미국 특허 출원: 09/221946 (1998년 12월 28일 출원); 09/454058 (1999년 12월 2일 출원); 09/501163 (2000년 2월 9일 출원); 09/539930 (2000년 3월 31일 출원); 09/202796 (1997년 5월 22일 출원); 09/384339 (1999년 8월 26일 출원); 및 09/383755 (1999년 8월 26일 출원)에 개시되고 청구된 화합물; 및 하기 미국 가특허 출원: 60/168207 (1999년 11월 30일 출원); 60/170119 (1999년 12월 10일 출원); 60/177718 (2000년 1월 21일 출원); 60/168217 (1999년 11월 30일 출원) 및 60/200834 (2000년 5월 1일 출원)에 개시되고 청구된 화합물을 포함한다. 각각의 상기 특허 출원 및 가특허 출원은 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 증강시킬 수 있는 작용제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 및 항증식성 작용제, 예컨대 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 상기 "배경기술" 부분에서 인용된 참고문헌에 기재된 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 구체적 CTLA4 항체는 그 전문이 참조로서 본원에 포함되는 미국 가출원 60/113,647 (1998년 12월 23일 출원)에 기재된 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로겐제, 예컨대 놀바덱스(Nolvadex) (타목시펜), 또는 예를 들어 항안드로겐제, 예컨대 카소덱스(Casodex) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다양한 항암제 또는 지지적 치료 작용제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 세포독성제, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르(Camptosar)), 에도테카린, SU-11248, 에피루비신 (엘렌스(Ellence)), 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)), 파클리탁셀, 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)) 베바시주맙 (아바스틴), 이마티닙 메실레이트 (글리백(Gleevac)), 에르비툭스, 게피티닙 (이레사(Iressa)) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물을 호르몬 요법, 예를 들어 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)), 루프론(Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스), 트렐스타(Trelstar) 및 그의 조합과 함께 사용하는 것을 고려한다. 추가로, 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 지지적 치료 제품, 예를 들어 필그라스팀(Filgrastim) (뉴포젠(Neupogen)), 온단세트론 (조프란(Zofran)), 프라그민(Fragmin), 프로크리트(Procrit), 알록시(Aloxi), 에멘드(Emend) 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제품과 조합하여 제공한다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 항종양제, 알킬화제, 항대사물, 항생제, 식물-유래 항종양제, 캄프토테신 유도체, 티로신 키나제 억제제, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 조절제와 함께 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 2차 작용제 예의 비제한적 목록이다.
알킬화제는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 미토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 마포스파미드 및 미토락톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 백금-배위 알킬화 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 또는 사트르플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항대사물은 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메르캅토퓨린, 단독 또는 류코보린과 조합한 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 이나트륨 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈; 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항생제는 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신 또는 지노스타틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호르몬 요법 작용제, 예를 들어, 엑세메스탄 (아로마신), 루프론, 아나스트로졸 (아리미덱스), 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스) 및 풀베스트란트, 트렐스타, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸 (페마라(Femara)) 또는 항안드로겐제, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드) 및 그의 조합.
식물 유래 항종양 물질은, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 도세탁셀 (탁소테레) 및 파클리탁셀로부터 선택된 것을 포함한다.
세포독성 토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl (캄프토사르), 에도테카린, 에피루비신 (엘렌스), 에토포시드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 포함한다.
면역제는 인터페론 및 다수의 기타 면역 증강제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1을 포함한다. 다른 작용제는 PF3512676, 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스, 우베니멕스, WF-10, 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카르바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코릭사(Corixa)), 몰그라모스팀, 온코박스(OncoVAX)-CL, 사르그라모스팀, 타소네르민, 테크류킨, 티말라신, 토시투모맙, 비룰리진, Z-100, 에프라투주맙, 미투모맙, 오레고보맙, 펨투모맙, 프로벤지(Provenge)를 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아 있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 그들이 항종양 활성을 갖는 방향으로 변형시키는 작용제이다. 이러한 작용제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스를 포함한다.
다른 항암제는 알리트레티노인, 앰플리겐, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄, 칼시트리올, 엑시술린드, 피나스테리드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로틴, TLK-286, 벨케이드, 타르세바 또는 트레티노인을 포함한다.
다른 항혈관신생 화합물은 아시트레틴, 펜레티니드, 탈리도미드, 졸레드론산, 안지오스타틴, 아플리딘, 실렌그티드, 콤브레타스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로푸기논, 레비마스타트, 리모밥, 레블리미드, 스쿠알라민, 우크라인 및 비탁신을 포함한다.
백금-배위 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다,
캄프토테신 유도체는 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린 및 토포테칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신 키나제 억제제는, 예를 들어 이레사 및 SU5416을 포함한다.
항체는, 예를 들어 헤르셉틴, 에르비툭스, 아바스틴 및 리툭시맙을 포함한다.
인터페론은, 예를 들어 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 및 인터페론 감마-n1을 포함한다.
생물학적 반응조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 그들이 항종양 활성을 갖는 방향으로 변형시키는 작용제이다. 이러한 작용제는, 예를 들어 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스를 포함한다.
다른 항종양제는, 예를 들어 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴 및 트레티노인을 포함한다. 추가로, PI3K 억제제 및 RAS-표적화 암 치료를 본원에 기재된 화합물과 조합할 수 있다.
일부 실시양태는 또한 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다,
상기 언급된 치료 용도에 대해, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적한 치료 및 명시된 장애에 따라 달라질 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량은 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 더 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 범위 내에 있을 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 지속 방출 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물이 작용 부위에 전달될 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
활성 화합물은 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로겐제, 예컨대 놀바덱스® (타목시펜), 또는 예를 들어 항안드로겐제, 예컨대 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하기에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물을 포함할 것이다. 추가로, 이것은 다른 의학적 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 경우에, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 원하는 경우에, 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 타정의 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에서 사용될 수도 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 바람직한 경우에는, 그 안의 활성 화합물을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 또는 현탁화제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 배합할 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 기재된 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하고 설명한다. 본원에 기재된 실시양태의 범위는 하기 실시예 및 제조예에 의해 어떤 방식으로도 제한되지 않는다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
나타낸 실시예에서, 염 형태는 때때로 HPLC 기반 크로마토그래피 정제 동안 이동상 첨가제로 인해 단리되었다. 이러한 경우에 염, 예컨대 포르메이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트는 추가 과정 없이 단리되고 시험된다. 당업자는 표준 방법론에 의해 (예컨대 이온 교환 칼럼을 이용하거나, 또는 순한 수성 염기를 사용한 간단한 염기성 추출을 수행함으로써) 유리 염기 형태를 실현할 수 있을 것임이 인지될 것이다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 화학업계에 공지된 방법에 의해, 특히 본원에 포함된 설명을 고려하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 제조를 위한 특정 방법은 실시양태의 추가적 특징으로서 제공되고, 하기 제공되는 반응식 및 실험 섹션에 예시된다.
달리 언급되지 않는 한, 반응식 A-J에서의 가변기는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 A:
Figure pct00059
반응식 A에 예시된 바와 같이, 당업계에 공지된 표준 조건 하에, 예컨대 SEM 보호기를 사용함으로써 적합하게 보호된 코어 A-1을 적합한 용매 (예컨대 iPrOH, MeCN, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {각각 NaH, NaHMDS, KHMDS, K2CO3 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용한) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로의 선택적 염소 치환에 적용하여 A-2를 수득한다. 이어서 A-2를 문헌에 공지된 부흐발트 아미노화 조건 하에 아미노-헤테로사이클로 처리하여 A-3을 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 니트로 환원으로 아닐린 A-4를 수득하고, 이를 아크릴로일 클로라이드로 아실화하거나, 또는 적합한 아미드 커플링제 (예컨대 HATU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 아미드 형성에 적용하여 A-5를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 후속적 탈보호로 A-6을 수득한다. 대안적으로는, 아닐린 종 A-4를 먼저 전체적으로 탈보호하여 A-7을 수득하고, 이어서 앞서 상세히 설명된 바와 같이 아실화하여 A-6을 수득한다.
반응식 B:
Figure pct00060
반응식 B에 예시된 바와 같이, 적합하게 보호된 코어 A-1을 적합한 용매 (예컨대 iPrOH, MeCN, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {각각 NaH, NaHMDS, KHDMS, K2CO3 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 보호된 중간체 B-1을 수득한다. 문헌에 공지된 조건 하에서의 아미노-헤테로사이클에 의한 후속적 부흐발트 아미노화로 B-2를 수득하고, 이를 당업계에 공지된 표준 조건 하에 전체적으로 탈보호하여 B-3을 수득한다. 아실화로 B-4를 수득한다.
대안적으로는, B-2의 선택적 탈보호로 적합하게 보호된 중간체 B-5를 수득하고, 이를 아실화하여 B-6을 수득한다. 보호기의 후속적 제거로 B-4를 수득한다.
반응식 B는 1급 아민 유도된 아크릴아미드를 수득하기 위한 일반적 방법론을 설명한다. 당업자는 이러한 방법론을 고리 A 내의 질소 원자가 아크릴아미드의 부착 지점으로 작용하는 2급 아민 유도된 유사체를 수득하기 위해 이용할 수도 있음을 이해할 것이다.
반응식 C:
Figure pct00061
반응식 C에 예시된 바와 같이, 적합하게 보호된 코어 A-1을 적합한 용매 (예컨대 DMF) 중에서 (적합한 염기 {각각 NaH 또는 K2CO3}의 존재 하에 모 알콜 또는 페놀 유도체를 사용하여) 관능화 알콕시드 또는 페녹시드로 처리하여 중간체 C-1을 수득한다. 적합한 아미노-헤테로사이클에 의한 부흐발트 아미노화로 C-2를 수득하고, 이어서 이를 당업계에 공지된 표준 조건 하에 탈보호하여 C-3을 수득한다.
반응식 C는 1급 아민 유도된 아크릴아미드를 수득하기 위한 일반적 방법론을 설명한다. 당업자는 이러한 방법론을 고리 A 내의 질소 원자가 아크릴아미드의 부착 지점으로 작용하는 2급 아민 유도된 유사체를 수득하기 위해 이용할 수도 있음을 이해할 것이다.
반응식 D:
Figure pct00062
반응식 D에 예시된 바와 같이, 적합하게 보호된 코어 D-1을 적합한 용매 (예컨대 iPrOH, MeCN, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {각각 NaH, NaHMDS, KHMDS, K2CO3 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용한) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로의 선택적 염소 치환에 적용하여 D-2를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 헤테로방향족 커플링 반응 (예컨대 필요한 헤테로시클릭 보로네이트 또는 보론산과의 스즈키(Suzuki) 반응)으로 커플링된 생성물 D-3을 수득하고, 이어서 이를 문헌에 공지된 부흐발트 아미노화 조건 하에 아미노-헤테로사이클로 처리하여 D-4를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 니트로 환원으로 아닐린 D-5를 수득하고, 이를 아크릴로일 클로라이드로 아실화하여 D-6을 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 후속적 탈보호로 D-7을 수득한다.
반응식 E:
Figure pct00063
본 발명의 친전자체는 반응식 E에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 아미드 E-2는 아실화 방법론, 예컨대 적합한 염기 (예컨대 휘니그 염기 또는 트리에틸아민) 존재 하에서의 아실 클로라이드로의 아실화를 통해 제조한다. 대안적으로는, 아미드 E-2를 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에 HATU 또는 DCC와 같은 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 적합한 카르복실산과의 아미드 커플링을 통해 제조한다. 술폰아미드 E-3은 적합한 염기의 존재 하에 아민 또는 아닐린 E-1을 클로로에탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 불포화 술폰아미드 E-3을 직접 수득함으로써 합성한다 (예를 들어, 문헌 [Org Lett., 10 (14), 2951-2954, 2008] 참조). 염기의 존재 하에 아민 또는 아닐린 E-1과 브로민화시아노겐을 반응시켜 시안아미드 E-4를 수득한다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 32 (8), 1754, 1989] 참조). 표준 아미드 커플링 조건 (예를 들어, 휘니그 염기 존재 하의 HATU)을 이용하여 아민 또는 아닐린 E-1을 시아노아세트산과 커플링시켜 시아노아세트아미드 E-5를 수득한다 (예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1126-1129, 2006] 참조). 할로아미드 E-6은 아민 또는 아닐린 E-1을 클로로아세틸 클로라이드 또는 플루오로아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 47(22), 5451-5466; 2004] 참조). 대안적으로는, 아민 또는 아닐린 E-1과 적합한 카르복실산의 커플링으로 할로아미드 E-6을 수득한다 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(22), 6424-6428, 2009] 참조). 알킨 E-7의 제조는 당업계에 공지된 표준 조건 하에 아민 또는 아닐린 E-1을 프로파르길산 유도체와 아미드 커플링시킴으로써 달성한다 (예를 들어, 문헌 [Tett. Letts, 48(36), 6397-6400, 2007] 참조). 락탐 E-9는 고리 폐쇄 복분해 (예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(6), 1924-1927, 2010] 참조) 또는 대안적으로, 2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란과의 축합 (예를 들어, 문헌 [Journal of the Brazilian Chemical Society, 18(4), 855-859, 2007] 참조)을 통해 합성한다.
반응식 F:
Figure pct00064
반응식 F에 예시된 바와 같이, 코어 F-1을 적합한 용매 (예컨대 1,4-디옥산, iPrOH, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {포타슘 tert-펜톡시드, NaH, NaHMDS, KHMDS, 탄산칼륨 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 보호된 중간체 F-2를 수득한다. 미리 형성시킨 팔라다사이클 (문헌 [Biscoe, M.R., et al., J. Am. Chem. Soc.,130:6686 (2008)] 참조)을 사용한 아미노-헤테로사이클에 의한 후속적 브흐발트 아미노화로 커플링된 중간체 F-3을 수득하고, 이를 당업계에 공지된 표준 조건 하에 탈보호하여 F-4를 수득한다. 아실화로 F-5를 수득한다.
반응식 F는 1급 아민 유도된 아크릴아미드를 수득하기 위한 일반적 방법론을 설명한다. 당업자는 이러한 방법론을 고리 A 내의 질소 원자가 아크릴아미드의 부착 지점으로 작용하는 2급 아민 유도된 유사체를 수득하기 위해 이용할 수도 있음을 이해할 것이다.
반응식 G:
Figure pct00065
반응식 G에 예시된 바와 같이, 코어 G-1을 적합한 용매 (예컨대 DMSO, 1,4-디옥산, iPrOH, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {포타슘-tert-펜톡시드, NaH, NaHMDS, KHMDS, 탄산칼륨 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 보호된 중간체 G-2를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 후속적 탈보호로 아민 G-3을 수득한다. 아실화로 G-4를 수득한다.
반응식 G는 1급 아민 유도된 아크릴아미드를 수득하기 위한 일반적 방법론을 설명한다. 당업자는 이러한 방법론을 고리 A 내의 질소 원자가 아크릴아미드의 부착 지점으로 작용하는 2급 아민 유도된 유사체를 수득하기 위해 이용할 수도 있음을 이해할 것이다.
반응식 H:
Figure pct00066
반응식 H에 예시된 바와 같이, 코어 F-1을 적합한 용매 (예컨대 1,4-디옥산, iPrOH, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {포타슘 tert-펜톡시드, NaH, NaHMDS, KHMDS, 탄산칼륨 또는 DIPEA}의 존재 하에 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 비스-보호된 (즉, 펜던트 히드록시 기가 적합한 보호기, 예컨대 TBS 또는 TBDPS로 보호됨) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 보호된 중간체 H-2를 수득하였다. 미리 형성시킨 팔라다사이클 (문헌 [Biscoe, M.R., et al., J. Am. Chem. Soc.,130:6686 (2008)] 참조)을 사용한 아미노-헤테로사이클에 의한 후속적 부흐발트 아미노화로 커플링된 중간체 H-3을 수득하고, 이를 전체적으로 또는 순차적으로 당업계에 공지된 표준 조건 하에 탈보호하여 H-4를 수득한다. 아실화로 H-5를 수득한다.
반응식 I:
Figure pct00067
반응식 I 예시된 바와 같이, 적합하게 보호된 코어 D-1을 각각 적절한 보론산 (또는 에스테르) 또는 아연산염과의 당업계에 공지된 스즈키 또는 네기시(Negishi) 아릴 커플링 조건에 적용하여 I-1을 수득한다. I-1을 적합한 용매 (예컨대 1,4-디옥산, iPrOH, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {포타슘tert-펜톡시드, NaH, NaHMDS, KHMDS, 탄산칼륨 또는 DIPEA}의 존재 하에 각각 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 보호된 중간체 I-2를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 아미노-헤테로사이클에 의한 후속적 부흐발트 아미노화로 중간체 I-3을 수득하고, 이어서 이를 당업계에 공지된 표준 조건 하에 전체적으로 탈보호하여 I-4를 수득한다. 아실화로 생성물 I-5를 수득한다.
반응식 J:
Figure pct00068
반응식 J에 예시된 바와 같이, 적합하게 보호된 코어 D-1을 적합한 용매 (예컨대 1,4-디옥산, iPrOH, THF 또는 DMF) 중에서 (적합한 염기 {포타슘 tert-펜톡시드, NaH, NaHMDS, KHMDS, 탄산칼륨 또는 DIPEA}의 존재 하에 각각 모 알콜, 페놀 또는 아민 유도체를 사용하여) 알콕시드, 페녹시드 또는 아민으로 처리하여 중간체 J-1을 수득한다. 각각 적절한 보론산 (또는 에스테르) 또는 아연산염과의 당업계에 공지된 후속적 스즈키 또는 네기시 아릴 커플링 조건으로 J-2를 수득한다. 당업계에 공지된 표준 조건 하에서의 아미노-헤테로사이클에 의한 부흐발트 아미노화로 커플링된 중간체 J-3을 수득하고, 이어서 이를 당업계에 공지된 표준 조건 하에 전체적으로 탈보호하여 J-4를 수득한다. 아실화로 생성물 J-5를 수득한다.
실시예
실시예 1 (반응식 A): N-[3-({5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00069
단계 1: 2,4-디클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00070
2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (문헌 [Seela, et al., Helvetica Chimica Acta, 91(6):1083-1105 (2008)] 참조) (654 mg, 3.2 mmol)을 DMF (6.5 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, NaH (254 mg, 6.35 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. DMF (2 mL) 중 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (529 mg, 3.2 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 얼음물 (75 mL) 상에 부음으로써 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2회), 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 갈색 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 1% - 10% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 42% 수율)을 백색의 저융점 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
단계 2: 2-클로로-5-플루오로-4-(3-니트로페녹시)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00072
2,4-디클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (389.5 mg, 1.2 mmol)이 들은 바이알에 m-니트로페놀 (161 mg, 1.2 mmol), DMF (5 mL) 및 K2CO3 (320 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (120 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (505 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00073
단계 3: 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(3-니트로페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00074
1,4-디옥산 (12 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-(3-니트로페녹시)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (483 mg, 1.1 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (128 mg, 1.32 mmol), Cs2CO3 (717 mg, 2.2 mmol), 크산트포스 (66 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3 (101 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개를 막고, 교반하고, 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (120 mL)와 물 (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄 중 0% - 50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (523 mg, 95% 수율)을 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
단계 4: 4-(3-아미노페녹시)-5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00076
반응 바이알에 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(3-니트로페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (520 mg, 1.04 mmol), 아연 분진 (340 mg, 5.2 mmol), 염화암모늄 (279 mg, 5.2 mmol), 물 (4 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 분리하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (394 mg, 81% 수율)을 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 5: N-{3-[(5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00078
DCM (20 mL) 중 4-(3-아미노페녹시)-5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (197 mg, 0.42 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (34 μL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 추가의 아크릴로일 클로라이드 (34 μL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 추가 2시간 후, 아크릴로일 클로라이드 (34 μL, 0.42 mmol)의 최종 분량을 첨가하였다. 30분 후, 반응이 완결되었고, DCM (30 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0% - 80% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (123 mg, 56% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
단계 6: N-[3-({5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00080
DCM (10 mL) 중 N-{3-[(5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA (0.7 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, EtOH (5 mL), 물 (1 mL), 및 K2CO3 (158 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시킨 다음, EtOAc (20 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이 시간에 걸쳐 담황색 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (50.2 mg, 56% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 2 (반응식 B): N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00082
단계 1: 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00083
1000 mL 플라스크에서, LiHMDS (140 mL, 140 mmol)를 건조 THF (100 mL)로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (25.0 g, 133 mmol)을 완만한 가온 및 초음파처리를 이용하여 THF (200 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 염기 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 50 mL 추가량의 THF를 사용하여 임의의 잔류물을 용해시키고, 이 현탁액을 또한 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. SEM-Cl (25 mL, 140 mmol)을 혼합물에 적가하고, 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 빙조를 밤새 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 냉수 (150 mL)의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오렌지색 오일을 중력 "플러그" 크로마토그래피에 의해 80% 헵탄 / 20% DCM 용리액으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (33.4 g, 79% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다.
Figure pct00084
단계 2: tert-부틸 {3-[(2-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
Figure pct00085
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1470 mg, 4.62 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3-히드록시페닐)카르바메이트 (966 mg, 4.62 mmol) 및 K2CO3 (1280 mg, 9.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 연한색 오일로 스트리핑하였다. 정치 시 연한색 오일이 응고되어 표제 화합물 (2052 mg, 90% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
단계 3: tert-부틸(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)카르바메이트의 제조
Figure pct00087
마이크로웨이브 바이알에 들은 1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 {3-[(2-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}카르바메이트 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-아민 (94.1 mg, 0.61 mmol)에 이어서 Cs2CO3 (298 mg, 0.915 mmol), Pd2(dba)3 (8.2 mg, 0.009 mmol) 및 크산트포스 (5.4 mg, 0.009 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃로 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00088
단계 4: [4-(3-아미노페녹시)-2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메탄올의 제조
Figure pct00089
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)카르바메이트의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켜 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00090
단계 5: 4-(3-아미노페녹시)-N-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00091
MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 [4-(3-아미노페녹시)-2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메탄올의 용액에 반응 혼합물의 pH가 약 12로 될 때까지 K2CO3을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 암색 오일로 스트리핑하여 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00092
단계 6: N-(3-{[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00093
10℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 4-(3-아미노페녹시)-N-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (47.8 mg, 0,528 mmol)를 첨가하고, 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (페노미넥스 제미니(Phenominex Gemini) C18, 21.2 X 100 mm, 5 μm 칼럼, 6분 동안 유량 40 mL/분 및 55% - 67% 아세토니트릴의 구배로 10 mM 아세트산암모늄을 포함하는 물/아세토니트릴을 사용함)에 의해 정제하고, 이어서 이를 동결건조시켜 표제 화합물 (28.5 mg, 11% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 3 및 4 (반응식 B): 1-{(3S,4S)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온 및 1-{(3R,4R)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00095
단계 1: tert-부틸 트랜스-3-{[(2-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00096
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.58 g, 2.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 162 mg, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.85 g, 2.7 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.34 g, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 트랜스-3-메틸-4-{[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00097
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-{[(2-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.34 g, 2.7 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.397 g, 4.05 mmol), Cs2CO3 (2.7 g, 8.4 mmol) 및 크산트포스 (138 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (247 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3개의 마이크로웨이브 튜브에서 140℃로 1시간 동안 조사하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석한 다음, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1:1, Rf: 0.3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 59% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계 3: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{[트랜스-4-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00099
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-메틸-4-{[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 1.61 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 1:1)는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 따라서 TFA (1.0 mL)를 혼합물에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 1:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 TFA 염 (0.9 g, 100% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였다
Figure pct00100
단계 4: 1-[트랜스-3-메틸-4-{[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00101
건조 DCM (20 mL) 중 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{[트랜스-4-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 TFA 염 (0.9 g, 1.61 mmol)의 용액에 DIPEA (1.25 g, 9.7 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (144.9 mg, 1.61 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2 / MeOH = 10:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.82 g, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 1-{트랜스-3-[({7-(히드록시메틸)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00102
건조 DCM (20 mL) 중 1-[트랜스-3-메틸-4-{[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (0.82 g, 1.61 mmol)의 혼합물에 BF3·Et2O (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 1:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (0.66 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
단계 6: 1-{(3S,4S)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온 및 1-{(3R,4R)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00104
THF (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-{트랜스-3-[({7-(히드록시메틸)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온 (0.66 g, 1.61 mmol) 및 KOH (1 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 거의 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, DCM (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제하여 포름산 염으로서의 이성질체의 깨끗한 혼합물 (200 mg, 32.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 2차 키랄 정제용 HPLC 이성질체 분리로 트랜스 단일 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1: 1-{(3S,4S)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온:
Figure pct00105
이성질체 2: 1-{(3R,4R)-3-메틸-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온:
Figure pct00106
실시예 5 (반응식 B): N-[시스-3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00107
단계 1: 2,4-디클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00108
반응 바이알에 실시예 2, 단계 1에서 제조한 바와 같은 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.55 g, 8.0 mmol), NIS (2.2 g, 9.6 mmol, 1.2 mol 당량) 및 DMF (14 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하고 80℃ (블록 온도)로 6시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 암색 잔류물 (3.9 g)을 수득하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 밝은 분홍색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (3.33 g, 94% 수율)을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2: 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00110
THF (150 mL) 중 LiCl (건조, 5.3 g, 126 mmol)의 용액에 iPrMgCl (THF 중 2 M 63 mL, 126 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (31 g, 4.5 mmol)을 THF (50 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 토실 시아나이드 (19.8 g, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 HOAc (20 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. EtOAc 중 농축물로서 밤새 가라앉힌 후, 형성된 결정을 수집하여 1H NMR에 의해 90% 순도인 3.8 g을 수득하였다. 여과물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 g)을 수득하였다. 합한 수득물은 백색 고체로서 15.8 g (66% 수율)이었다.
Figure pct00111
단계 3: tert-부틸 {3-[(2-클로로-5-시아노-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00112
THF (12 mL) 중 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (481 mg, 1.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3-히드록시시클로부틸)카르바메이트의 1:1 시스:트랜스 혼합물 (문헌 [Radchenko et al., Journal of Organic Chemistry, 75(17):5941-5952 (2010)] 참조) (288 mg, 1.54 mmol) 및 KHMDS (419 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (5 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (120 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 담황색 검을 수득하였다. 검을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 헵탄 중 0% - 40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (508 mg, 73% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
단계 4: tert-부틸 {3-[(5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00114
마이크로웨이브 반응 바이알에 tert-부틸 {3-[(2-클로로-5-시아노-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트 (508 mg, 1.0 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (110 mg, 1.1 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), Cs2CO3 (670 mg, 2.1 mmol, 2 mol 당량), 크산트포스 (62 mg, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (94 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개를 막고, 교반하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 1시간 45분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (120 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 농축 건조시킨 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0% - 60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 84% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1:1 시스:트랜스 혼합물:
Figure pct00115
단계 5: 4-[(3-아미노시클로부틸)옥시]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00116
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 {3-[(5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트 (시스:트랜스 (1:1), 470 mg, 0.85 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 0.85 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 휘발성 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (380 mg, 99% 수율)을 1:1 시스:트랜스 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00117
단계 6: N-{3-[(5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00118
DCM (10 mL) 중 4-[(3-아미노시클로부틸)옥시]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (시스:트랜스 1:1) (380 mg, 0.84 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (68 μL, 0.84 mmol) 및 DIPEA (146 μL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (317 mg, 75% 수율)을 1:1 시스:트랜스 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00119
단계 7: N-[시스-3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00120
DCM (10 mL) 중 시스:트랜스 N-{3-[(5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}프로프-2-엔아미드의 1:1 이성질체 혼합물의 용액에 TFA (1.9 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. EtOH (20 mL), 물 (5 mL), 및 K2CO3 (424 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 연황색 고체를 수득하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 N-[3-({5-시아노-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드 (185.6 mg, 80% 수율)를 연황색 고체 (시스:트랜스 혼합물 1:1)로서 수득하였다.
Figure pct00121
시스/트랜스 혼합물 (148 mg, 0.39 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 추가 정제에 적용하여 이성질체를 분리하였다: 피크 1 64 mg 및 피크 2 60 mg을 이 분리로부터 회수하였다. 두 피크의 1H NMR 분석은 피크 1이 시스 이성질체에 상응함을 나타내었다:
Figure pct00122
실시예 6 (반응식 B): N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00123
단계 1: tert-부틸 ((트랜스)-3-((2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00124
iPrOH (4 mL) 중 실시예 2, 단계 1에서 제조한 바와 같은 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (342 mg, 1.07 mmol), 및 tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 교반용 막대를 반응 용기에 추가하고, 이것의 마개를 막고, 반응 블록에서 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 12% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 52% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 ((트랜스)-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00125
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 ((트랜스)-3-((2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)카르바메이트 (260 mg, 0.55 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL), Cs2CO3 (452 mg, 1.4 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.03 mmol), 크산트포스 (34 mg, 0.056 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (60 mg, 0.58 mmol)을 채웠다. 튜브를 질소 기체로 플러싱하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 39% 수율)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
단계 3: N4-((트랜스)-3-아미노시클로부틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00126
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)카르바메이트 (115 mg, 0.218 mmol)에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.3 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)으로 켄칭하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고, DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (87 mg, 93% 수율)을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
단계 4: N-{트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00127
N4-((트랜스)-3-아미노시클로부틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (87 mg, 0.2 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (53 μL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (16 μL, 0.2 mmol)를 10 μL 시린지를 통해 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1% - 20% EtOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (LCMS에 의해 생성물로 확인됨)로서 수득하였다. 이 황갈색 고체를 직접 최종 단계에 사용하였다.
단계 5: N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00128
N-{트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}프로프-2-엔아미드 (18 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, DCM 중 2% - 20% EtOH의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 N-[트랜스-3-({7-(히드록시메틸)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)시클로부틸]프로프-2-엔아미드를 수득하였다. 이 N-히드록시메틸 중간체에, 물 (2.5 mL) 중에 용해시킨 K2CO3 (100 mg) 및 EtOH (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반되도록 하고, 용매를 제거하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 생성물을 2-메틸-THF (4 x 3 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 백색 잔류물을 DCM/MeOH/헵탄 (1:1:1)으로부터 조심스럽게 침전시켜 표제 화합물 (16 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 7 (반응식 C): N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00130
단계 1: 2,6-디클로로-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린의 제조
Figure pct00131
DMF (100 mL) 중 2,6-디클로로퓨린 (4.0 g, 21 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (1.69 g, 42.3 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, SEM-Cl (5.29 g, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (3회) 및 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 40M 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고; 0% - 20% EtOAc/헵탄으로 용리시켜 표제 화합물 (3.82 g, 57% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00132
단계 2: N-{3-[(2-클로로-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00133
DMF (28 mL) 중 2,6-디클로로-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린 (1.78 g, 5.58 mmol) 및 N-(3-히드록시페닐)프로프-2-엔아미드 (1.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.34 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 30분 동안 가열하였으며, 이 시점에 LCMS는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기부를 물 (3회) 및 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 40M 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고; 생성물을 0% - 40% EtOAc/헵탄으로 용리시켜 표제 화합물 (2.10 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00134
단계 3: 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00135
THF 중 LAH (499 mg, 13.2 mmol)의 현탁액 (22 mL)을 함유하는 반응 플라스크 배기시키고 질소로 3회 재충전하였다. THF (11 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (830 mg, 3.3 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 순차적으로 물 (1 mL), 1N NaOH (1 mL), 및 물 (3 mL)로 켄칭하여 현탁액을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 소량의 물로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 합하고, 농축시켜 조 물질 (137 mg)을 수득하였다. 수성 층 내의 생성물을 회수하기 위해, 수성 추출물을 동결건조시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 이것을 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 추가의 조 물질 (287 mg)을 수득하였다. 합한 조 물질을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (25S 칼럼, DCM 중 7 N NH3/MeOH (1% - 4%)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (279 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00136
단계 4: N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00137
1,4-디옥산 (7.85 mL) 중 N-{3-[(2-클로로-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드 (210 mg, 0.471 mmol) 및 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (93.9 mg, 0.565 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (43.0 mg, 10 mol%), 크산트포스 (27.2 mg, 10 mol%), 및 탄산세슘 (460 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉한 다음 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 정상 흡수에서 마이크로웨이브 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유리 섬유 필터 세트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 건조시켜 정량적 수율로 추정되는 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
Figure pct00138
단계 5: N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00139
DCM (5.89 mL) 중 N-{3-[(2-{[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-9-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-9H-퓨린-6-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드 (271 mg, 0.471 mmol)의 혼합물에 TFA (1.81 mL, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 물에 녹이고, NaHCO3을 사용하여 중화시켜 약간 점착성인 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 수집하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 10% 수율)을 동결건조된 고체로서 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 8 (반응식 D): N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00141
단계 1: 2-클로로-5-아이오도-4-(3-니트로페녹시)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00142
반응 바이알에 실시예 5, 단계 1에서 제조한 바와 같은 2,4-디클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.50 g, 7.9 mmol), 3-니트로페놀 (1.1 g, 7.9 mmol), DMF (26 mL) 및 K2CO3 (2.18 g, 16 mmol, 2 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 60℃ (블록 온도)로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (120 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다 (TLC: 20% 에틸 아세테이트-80% 헵탄 중 Rf 0.6 (주) 및 0.4 (부)). 생성물을 실리카 상에서 정제하여 담황색 오일을 수득하였으며, 이는 담황색 고체 (3.65 g, 85% 수율)로 응고되었다.
Figure pct00143
단계 2: 2-클로로-4-(3-니트로페녹시)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
바이알에 2-클로로-5-아이오도-4-(3-니트로페녹시)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (333.7 mg, 0.61 mmol), 피리딘-3-일보론산 (79 mg, 0.64 mmol, 1.05 mol 당량), 1,4-디옥산 (4 mL), 물 (1 mL), Na2CO3 (78 mg, 0.73 mmol, 1.2 mol 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.05 mol 당량)를 첨가하였다. 반응 바이알의 마개를 막고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 60℃ (블록 온도)로 2일 동안 가열하였다 (주: 2시간 후에 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하고, 필요한 경우 추가량의 피리딘-3-일보론산을 첨가함). 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다 (TLC: 50% 에틸 아세테이트-50% 헵탄 중 Rf 0.3). 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (266 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00145
단계 3: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-니트로페녹시)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00146
마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로-4-(3-니트로페녹시)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (130 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (28 mg, 0.29 mmol, 1.1 mol 당량), 1,4-디옥산 (5 mL), Cs2CO3 (약 170 mg), 크산트포스 (16 mg) 및 Pd2(dba)3 (24 mg)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개를 막고, 교반하고, 마이크로웨이브를 사용하여 높은 흡수 수준에서 45분 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (120 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다 (TLC: 100% 에틸 아세테이트 중 Rf 0.2). 조 생성물을 실리카에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 검 (290 mg, 100% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00147
단계 4: 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00148
EtOAc (20 mL) 중 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-니트로페녹시)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (290 mg, 약 0.52 mmol)의 용액에 물 (5 mL), 염화암모늄 (139 mg, 2.6 mmol, 5 mol 당량) 및 아연 분진 (170 mg, 2.6 mmol, 5 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물 (195 mg)을 수득하였으며, 이어서 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 수지 (2 g)로 처리하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올성 암모니아 (3.5 N)로 용리시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 밝은 녹색 검 (227 mg, 83% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 5: N-{3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00150
DCM (10 mL) 중 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (227 mg, 0.43 mmol)의 용액에 아크롤릴 클로라이드 (35 μL, 0.43 mmol, 1 mol 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 제거하여 담황색 고체를 수득하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (TLC, 100% 에틸 아세테이트 중 Rf 0.3). 조 물질을 실리카에 상에서 정제하여 표제 화합물 (123 mg, 49% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00151
단계 6: N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00152
DCM (10 mL) 중 N-{3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]페닐}프로프-2-엔아미드 (123 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에탄올 (20 mL), 물 (2 mL), 및 K2CO3 (142 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (92.8 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 9 (반응식 F): 1-{(3R,4R)-3-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸]-4-메톡시-피롤리딘-1-일} 프로페논 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00154
단계 1: (3S,4R)-1-벤질-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00155
0℃에서 2-Me-THF (600 mL) 및 TFA (6.7 mL) 중 (E)-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (50 g, 430.6 mmol)의 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)-벤질아민 (204 g, 2 당량)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기로 옮기고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 라세미 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 SiO2 (10% - 35% EtOAc/헵탄) 상에서 정제하여 라세미 트랜스 생성물을 황색 오일 (82.7 g)로서 수득하였다. 키랄-SFC (키랄팩 AD-H 4.6 x 250 mm 칼럼, 4% MeOH, 0.1% 디에틸아민 포함, 140 bar, 3.0 mL/분)에 의한 거울상이성질체 분리로 목적 단일 이성질체 생성물을 수득하였으며, 이를 공지된 표준물 (34 g, 31.7% 수율)과 비교하여 확인하였다. 비선광도 [α]D 27 = +23.8° (C=1.3, MeOH).
Figure pct00156
단계 2: (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure pct00157
에탄올 (500 mL) 중 (3S,4R)-1-벤질-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (35 g, 140.4 mmol)의 용액을 질소로 퍼징한 다음, Pd(OH)2 (2 g, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 대략 15 psi의 수소 기체 분위기 (수소 풍선을 통함) 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여과물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (30.9 g, 1 당량)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 조 물질을 짧은 실리카 칼럼을 통해 2부피 동안 10% EtOAc/헵탄에 이어서 1:1 EtOAc/헵탄으로 생성물이 완전히 용리될 때까지 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (35.81 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00158
단계 3: (3R,4R)-3-히드록시메틸-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00159
수소화붕소리튬 (12.7 g, 4 당량)을 THF (600 mL) 중 (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (35.81 g, 138.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가한 다음, 반응물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SiO2의 플러그 (3:1 EtOAc/헵탄)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (29.35 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00160
단계 4: (3R,4R)-3-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸]-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00161
방법 A: (마이크로웨이브 가열을 사용함)
마이크로웨이브 바이알에 들은 1,4-디옥산 (15 mL) 중 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (904 mg, 4.1 mmol) 및 (3R,4R)-3-히드록시메틸-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (940 mg, 4.1 mmol)의 용액에 포타슘 tert-펜톡시드 (톨루엔 중 25% w/w, 1.6 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. LCMS는 (3R,4R)-3-(2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸)-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 정량적 형성을 나타내었다. 이 생성된 반응 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 (474 mg, 4.9 mmol) 및 t-BuXPhos 팔라다사이클 (110 mg, 0.04 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브를 사용하여 정상 흡수 수준에서 45분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.78 g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00162
방법 B: 열적 가열을 사용함
둥근 바닥 플라스크에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (9.28 g, 41.7 mmol) 및 (3R,4R)-3-히드록시메틸-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.65 g, 41.7 mmol)의 용액에 포타슘 tert-펜톡시드 (톨루엔 중 25% w/w, 80 mL, 167 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 (3R,4R)-3-(2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸)-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 정량적 형성을 나타내었다. 생성된 반응 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 (4.86 g, 50.1 mmol) 및 t-BuXPhos 팔라다사이클 (1.1 g, 1.67 mmol, 0.04 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 오일조에서 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 암색 검을 수득하였으며, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (12.4 g, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 5: [5-클로로-4-((3R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-일메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00164
0℃에서 DCM (60 mL) 중 (3R,4R)-3-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸]-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.40 g, 26 mmol)의 용액에 TFA (10.1 mL, 208 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물에 에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반한 다음, 여과하여 밝은 분홍색 고체를 수득하였다. 이를 에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (15.69 g, 정량적)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00165
단계 6: 1-{(3R,4R)-3-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸]-4-메톡시-피롤리딘-1-일}프로페논 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00166
[5-클로로-4-((3R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-일메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 (15.0 g (2 TFA 염), 24.7 mmol), 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드 (2.3 mL, 29 mmol, 1.1 mol 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 SFC (자이모르스피어(ZymorSPHER) HAP 5μ 21.2 x 150 mm 칼럼, 120 bar에서 CO2 중 35% EtOH로 용리시킴, 유량 64 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (8.3 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 10 (반응식 H): 1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-[(1S)-1-히드록시에틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00168
단계 1: (3,4-트랜스)-1-벤질-4-[(S)-1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00169
2-메틸-테트라히드로푸란 (400 mL) 중 (E)-(S)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (문헌 [Org. Lett., 7 (11), 2266] 참조, 27.79 g, 73.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.14 mL, 0.2 당량)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질-아민 (37.4 mL, 2 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 옮기고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 SiO2의 플러그 (1% EtOH/5% EtOAc/헵탄) 상에서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (35.9 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에서 사용하였다.
단계 2: (3,4-트랜스)-4-[1-((S)-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 제조
Figure pct00170
질소로 퍼징한 EtOH (200 mL) 중 트랜스-1-벤질-4-[(S)-1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (35.9 g, 69.6 mmol)의 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 이어서 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 상에 50℃에서 50 psi H2 하에 밤새 두었다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 SiO2 (10% EtOAc/헵탄) 상에서 정제하고, 표제 화합물을 투명한 오일 (14.45 g, 39% 수율)로서 단리시켰다.
Figure pct00171
단계 3: (3,4-트랜스)-3-[(S)-1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00172
THF (200 mL) 중 트랜스-4-[1-((S)-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (14.45 g, 27.5 mmol)의 용액에 LiBH4 (3.15 g, 5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, 물의 적가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기부를 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 SiO2 (1:1 EtOAc/헵탄) 상에서 정제하고, 표제 화합물을 투명한 오일 (11.6 g, 87% 수율)로서 단리시켰다.
Figure pct00173
단계 4: ((3,4-트랜스)-tert-부틸 3-((S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트)의 제조
Figure pct00174
1,4-디옥산 중 트랜스-3-[(S)-1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (413 mg, 0.85 mmol) 및 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (950 mg, 1 당량)의 용액에 포타슘 t-펜톡시드 (톨루엔 중 1.7 M 용액 4 당량)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 (152 mg, 1.2 당량) 및 t-BuXPHOS 팔라다사이클 (48 mg, 0.015 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 (5% EtOH/EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (575 mg, 55% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00175
단계 5: (3,4-트랜스)-tert-부틸 3-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)메틸)-4-((S)-1히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00176
((3,4-트랜스)-tert-부틸 3-((S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트) (575 mg, 0.784 mmol)를 TBDPS 제거가 완료될 때까지 TBAF (THF 2.36 mL 중 1 M, 3 당량)로 50℃에서 처리하고, 이어서 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (5% EtOH/EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: 1-[(3,4-트랜스)-3-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시메틸]-4-((S)-1-히드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-프로페논의 제조
Figure pct00177
1:1 TFA/DCM의 (3,4-트랜스)-tert-부틸 3-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)메틸)-4-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트에의 첨가로 Boc 기를 제거하여 조 (S)-1-((3,4-트랜스)-4-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-3-일)에탄올을 수득하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 휘니그 염기 (0.54 mL, 4 당량)를 첨가하고, 이어서 아크릴로일 클로라이드 (64 μL, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 키랄-SFC (키랄셀 OD-H 4.6 x 100mm 5μ 칼럼, 20% EtOH, 120 bar, 5.0 mL/분)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체 둘 다를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 11 (반응식 G): N-[(3R)-1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00179
단계 1: tert-부틸 (1H-피라졸-1-일카르보노이미도일)카르바메이트의 제조
Figure pct00180
THF (1 L) 중 (Boc)2O (61 g, 0.28 mol)의 용액에 DMAP (17 g, 0.14 mol) 및 Et3N (42 g, 0.42 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (20 g, 0.14 mol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (500 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수성 NH4Cl (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (22 g, 74.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸일리덴]비스카르바메이트의 제조
Figure pct00181
tert-부틸 (1H-피라졸-1-일카르보노이미도일)카르바메이트 (17 g, 0.08 mol)의 THF (50 mL) 용액을 -5℃ ~ 0℃ 범위의 온도를 유지하면서 60% NaH (6.4 g, 0.16 mol)의 THF (50 mL) 현탁액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, THF (60 mL) 중 Boc2O (34.6 g, 0.16 mol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (17.5 g, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 디-tert-부틸 {(E)-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]메틸일리덴}비스카르바메이트의 제조
Figure pct00182
1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (11.7 g, 0.12 mol)을 MeCN (100 mL) 중 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸일리덴]비스카르바메이트 (17.5 g, 0.056 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물 (17.5 g, 91% 수율)을 조 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘의 제조
Figure pct00183
DCM (50 mL) 중 디-tert-부틸 {(E)-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]메틸일리덴}비스카르바메이트 (17.5 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 표제 화합물 (17.5 g, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
단계 5: 에틸 2-시아노-4,4-디에톡시부타노에이트의 제조
Figure pct00185
에틸 2-시아노아세테이트 (1000 g, 8.84 mol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (400 g, 2.03 mol), KI (33.4 g, 0.201 mol) 및 K2CO3 (280 g, 2.03 mol)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (1000 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 증류시켜 표제 화합물 (136 g, 29.2% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올의 제조
Figure pct00186
EtOH (50 mL) 중 조 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 (17.5 g, 조 물질) 및 에틸 2-시아노-4,4-디에톡시부타노에이트 (13.08 g, 0.06 mol)의 용액에 20℃에서 CH3ONa/CH3OH (150 mL, 0.06 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. pH를 HCl (6 M)을 사용하여 2로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, pH를 수성 NaOH (1 M)를 사용하여 7-8로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물 제1 배치를 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2:MeOH = 13:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (합한 배치를 두 단계에 걸쳐 5 g, 43.5% 수율로 수득함).
Figure pct00187
단계 7: 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00188
POCl3 (50 mL) 중 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (5 g, 0.02 mol)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 POCl3을 제거한 후, 물 (37 mL)을 첨가하였다. pH를 수성 NaOH (2 mol/L, 30 mL)를 사용하여 10으로 조정한 다음, EtOAc/THF (2:1, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g, 56% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 8: 4,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00189
DMF (35 mL) 중 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2 g, 8 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.28 g, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 22% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
단계 9: tert-부틸 (1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00191
DMSO (0.60 mL) 중 4,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (85 mg, 0.30 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (90 mg, 0.45 mmol) 및 DIEA (75 μL, 0.45 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 합하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 10% NH4OH) 1% - 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 10: N-[(3R)-1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00193
1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (0.31 mL, 1.3 mmol)을 메탄올 (1.3 mL) 중 tert-부틸 (1-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}피페리딘-3-일)카르바메이트 (56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (2.5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.3 mL) 중에 현탁시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (13 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (39 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 12 (반응식 I): N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00195
단계 1: 2,4-디클로로-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00196
THF (11 mL) 중 실시예 5, 단계 1에서 제조한 바와 같은 2,4-디클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 2.25 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (131 mg, 0.113 mmol), 피리딘-2-일아연(II) 브로마이드 (9 mL, 4.5 mmol, THF 중 0.5 M 용액)을 첨가하고, 이어서 이를 65℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 1 M 수성 Na2SO3 (20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (20% - 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (378 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00197
단계 2: tert-부틸 (트랜스-3-{[2-클로로-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00198
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2,4-디클로로-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (318 mg, 0.804 mmol)의 용액에 tert-부틸 (트랜스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 및 포타슘 헥사메틸디실라잔 (642 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑하여 표제 화합물 (485 mg, 110% 수율)을 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00199
단계 3: tert-부틸 {트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00200
마이크로웨이브 바이알에 들은 1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-{[2-클로로-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)카르바메이트 (439 mg, 0.804 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (78.1 mg, 0.804 mmol)에 이어서 탄산세슘 (524 mg, 1.61 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (73.3 mg, 0.08 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (46.3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃로 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 암색 오일로 스트리핑하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (20% -100% EtOAc / 헵탄에 이어서 EtOAc 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (365 mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00201
단계 4: {4-[(트랜스-3-아미노시클로부틸)옥시]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}메탄올의 제조
Figure pct00202
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 {트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트 (359 mg, 0.592 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 암색 오일로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00203
단계 5: N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00204
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 {4-[(트랜스-3-아미노시클로부틸)옥시]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}메탄올의 용액에 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가한 다음, 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 아크로일 클로라이드 (53.6 mg, 0.592 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 N-(트랜스-3-{[7-(히드록시메틸)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)프로프-2-엔아미드를 수득하였다. 이어서, 에탄올 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 탄산칼륨을 반응 혼합물의 pH가 약 12가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 제거하고, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시키고, 자이모르, 인크.(Zymor, Inc.) Pyr/Diol, 150 x 21.2 mm, 5 μm 칼럼, 유량 50.0 mL/분의 에탄올/CO2, 구배 20% - 40% 에탄올, 4%/분 경사를 사용하고, 40% 에탄올을 0.5분 동안 유지하는 정제용 SFC 방법에 의해 정제하고, 이어서 이를 동결건조시켜 표제 화합물 (18.8 mg, 7.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 13 (반응식 J): N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00206
단계 1: tert-부틸 {트랜스-3-[(2-클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00207
THF (10 mL) 중 실시예 5, 단계 1에서 제조한 바와 같은 2,4-디클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (416 mg, 0.94 mmol)의 용액에 tert-부틸 (트랜스-3-히드록시시클로부틸)메틸카르바메이트 (175 mg, 0.94 mmol) 및 포타슘 헥사메틸디실라잔 (560 mg, 2.8 mmol, 3.0 mol 당량)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수 (3 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 아이오도벤젠 디아세테이트 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (452 mg, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00208
단계 2: tert-부틸 (트랜스-3-{[2-클로로-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00209
tert-부틸 {트랜스-3-[(2-클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}메틸카르바메이트 (450 mg, 0.7 mmol), 피리딘-3-일보론산 (95 mg, 0.8 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 물 (3 mL), 탄산나트륨 (94 mg, 0.9 mmol), PdCl2(dppf) (54 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 교반하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (304 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00210
단계 3: tert-부틸 메틸{트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00211
마이크로웨이브 반응 바이알에 tert-부틸 (트랜스-3-{[2-클로로-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로부틸)메틸카르바메이트 (300 mg, 0.54 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (57 mg, 0.59 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL), Cs2CO3 (349 mg, 1.1 mmol), 크산트포스 (32 mg, 0.1 mol 당량) 및 Pd2(dba)3 (50 mg, 0.1 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개를 막고, 교반하고, 마이크로웨이브를 사용하여 140℃로 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (8 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (255 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00212
단계 4: 4-{[트랜스-3-(메틸아미노)시클로부틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00213
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 메틸{트랜스-3-[(2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트 (250 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TFA (0.33 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시켰다. 물 (4 mL) 및 고체 K2CO3 (223 mg)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 조 물질로 사용하였다.
단계 5: N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드의 제조
Figure pct00214
조 4-{[트랜스-3-(메틸아미노)시클로부틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (0.4 mmol)을 물 (8 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL) 사이에 분배하였다. 아크릴로일 클로라이드 (36 μL, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 SFC (자이모르스피어 디올 모놀(ZymorSpher Diol Monol), 150 x 21.2 mm, 5 μm 칼럼, 35℃, 140 bar에서 유량 60 mL/분으로 CO2 중 5%/분의 20% - 50% EtOH의 구배를 사용하여 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물 (7.4 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00215
주요 중간체에 대한 실험 절차
제조예 1. 1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00216
0℃에서 THF (30 mL) 중 4-니트로피라졸 (1 g, 8.8 mmol), 3-히드록시-테트라히드로푸란 (779 mg, 8.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.81 g, 10.56 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.27 g, 1 mmol)를 적가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, SiO2 (30% EtOAc / 헵탄) 상에서 정제하여 4-니트로-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸을 투명한 오일로서 수득하였다. 이어서, 오일을 EtOH (30 mL) 중에 용해시키고, 30 psi H2에서 3시간 동안 10% Pd/C를 사용하여 H-큐브(cube)를 통해 수소화하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SiO2 (1% - 10% EtOH / EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 42% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00217
제조예 2. 2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00218
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (2.0 g, 18 mmol)을 채웠다. DCM (60 mL)을 첨가하고, 이어서 Et3SiCl (3.4 mL, 20 mmol)에 이어서 NMM (3 mL, 27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 조 온도를 22℃로 유지하면서 용매를 진공 하에 제거하였다. 중간체를 10 mm Hg 진공 하에 15분 동안 두어 ((1-클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)트리에틸실란 (약 18 mmol, 100% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
4-니트로-1H-피라졸 (2.1 g, 18.4 mmol)을 DMF (30 mL, 0.61 M) 중에 용해시켰다. 이 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, NaH (810 mg, 20 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. ((1-클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)트리에틸실란 (약 18 mmol)을 15분에 걸쳐 DMF (10 mL) 중 용액으로서 적가하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 실온에서 밤새 어떠한 반응도 TLC 또는 LCMS에 의해 관찰되지 않았다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 126℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 M+H = 186에서 관찰되는 단편에 근거하여 생성물로 여겨지는 높은 Rf 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (20 g) 및 염수 (20 mL) 상에 부었다. 수성 층을 EtOAc (4회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1회)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 물질을 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 혼합물의 조 NMR은 주 생성물이 실릴에테르가 아니고 2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올임을 나타내었다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 12% - 60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 2.0 g, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00219
제조예 3. 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00220
2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (2.0 g, 10.8 mmol)을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (240 mg)를 첨가하였다. 수소 풍선을 반응에 구비하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 극성 APCI 방법을 사용하여 검사하였고, LCMS는 30%의 출발 물질이 남아있음과 함께 70% 완결을 나타내었다. 또 다른 10% Pd/C 200 mg을 첨가하고, 풍선을 새로운 수소로 다시 채웠다. 4시간 후, 반응이 완결되었다. 반응물을 MeOH (3 x 50 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 정제를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% - 20% MeOH의 구배로 용리시키면서 달성하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g, 84% 수율)을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
제조예 4. tert-부틸 (트랜스)-3-(히드록시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00222
단계 1: 에틸 (2E)-5,5,5-트리플루오로펜트-2-에노에이트의 제조
Figure pct00223
건조 THF (50 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 2.15 g, 53.5 mmol)의 교반 현탁액에 N2 분위기 하에 0℃에서 에틸(디에톡시포스포릴)아세테이트 (11 g, 49 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. 건조 THF (50 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판알 (5.0 g, 44.5 mmol)의 용액을 -70℃에서 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 교반 혼합물을 -20℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5% 수성 NH4Cl (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00224
DCM (40 mL) 중 에틸 (2E)-5,5,5-트리플루오로펜트-2-에노에이트 (3.0 g, 16.5 mmol) 및 TFA (0.38 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 {벤질[(트리메틸실릴)메틸]아미노}메탄올 (7.8 g, 33 mmol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 10:1)는 에틸 (2E)-5,5,5-트리플루오로펜트-2-에노에이트가 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00225
EtOH (100 mL) 중 에틸 트랜스-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 (5.1 g, 16.5 mmol), Pd(OH)2 (1.5 g) 및 Boc2O (5.4 g, 24.8 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 50:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (트랜스)-3-(히드록시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00226
건조 THF (75 mL) 중 에틸 트랜스-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 (3.9 g, 12 mmol) 및 LiBH4 (1.26 g, 60 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00227
제조예 5. tert-부틸 (트랜스)-3-시클로프로필-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00228
단계 1: 에틸 (2E)-3-시클로프로필아크릴레이트의 제조
Figure pct00229
건조 THF (50 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 2.1 g, 51.5 mmol)의 교반 현탁액에 N2 분위기 하에 0℃에서 에틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트 (10.6 g, 47.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조 THF (50 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (3.0 g, 42.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 5% NH4Cl (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 88.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00230
DCM (100 mL) 중 에틸 (2E)-3-시클로프로필아크릴레이트 (5.3 g, 37.9 mmol) 및 TFA (0.43 g, 3.79 mmol)의 교반 용액에 {벤질[(트리메틸실릴)메틸]아미노}메탄올 (13.5 g, 56.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 10:1)는 대부분의 에틸 (2E)-3-시클로프로필아크릴레이트가 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 켄칭하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 50:1에서 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.8 g, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-tert-부틸 3-에틸 (트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00231
EtOH (100 mL) 중 에틸 트랜스-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-카르복실레이트 (4.5 g, 15.9 mmol), Pd(OH)2 (1.2 g) 및 Boc2O (5.2 g, 23.9 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (트랜스)-3-시클로프로필-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00232
건조 THF (75 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 (트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (9.2 g, 13 mmol) 및 LiBH4 (1.37 g, 65 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc = 20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00233
제조예 6. (3-히드록시-3-메틸-시클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00234
단계 1: (1-옥사-스피로[2.3]헥스-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00235
디클로로메탄 (95 mL) 중 (3-메틸렌-시클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.27 g, 23.3 mmol)의 용액을 얼음/수조에서 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (77% 공업용, 5.84 g, 26 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 10% 수성 Na2SO3 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 및 포화 수성 NaCl (30 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.84 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. NMR은 N,O-시스/트랜스 이성질체의 ~1:1 혼합물을 나타내었다.
Figure pct00236
단계 2: (3-히드록시-3-메틸-시클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00237
(1-옥사-스피로[2.3]헥스-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (~1:1 시스/트랜스 혼합물, 3.93 g, 19.7 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고 얼음/수조에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 THF (25 mL) 중 리튬 트리에틸보로히드라이드의 1.0 M 용액을 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 여전히 0℃로 냉각되어 있는 동안에 30 mL 탈이온수를 5분에 걸쳐 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 수성 상을 포화시킴으로써 층이 분리되도록 하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 (THF 및 EtOAc)을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 40-80% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.16 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. NMR은 N,O-시스/트랜스 이성질체의 55:45 비율을 나타내었다.
Figure pct00238
제조예 7. 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-(디메틸 아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00239
단계 1: 1-(디메틸아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00240
CH2Cl2 (8 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1,2-디올 (934 mg, 7.84 mmol)의 용액에 Bu2SnO (42 mg, 0.16 mmol), 토실 클로라이드 (1.49 g, 7.84 mmol), 및 Et3N (1.10 mL, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다; [m/z (APCI+) 274.10 (M+H)+]. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DBU (2.56 mL, 16.6 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸 (602 mg, 5.32 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (526 mg, 46% 수율)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00241
단계 2: 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00242
Pd(OH)2 (25 mg)를 EtOH (3 mL) 중 1-(디메틸아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (526 mg, 2.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 오일 (452 mg, 100%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00243
제조예 8. tert-부틸-3-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00244
단계 1: 에틸 (2E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-에노에이트의 제조
Figure pct00245
DIEA (2.75 mL, 16.6 mmol) 및 LiCl (5.54 g, 129 mmol)을 CH3CN (40 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드 (3.22 g, 18.5 mmol) 및 디에틸메틸포스포노아세테이트 (4.66 g, 22.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.27 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00246
단계 2: 트랜스-에틸-1-벤질-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) 피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00247
CH2Cl2 (30 mL) 중 에틸 (2E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-에노에이트 (3.27 g, 13.4 mmol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (4.14 g, 17.5 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.280 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (2.61 g, 53% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00248
단계 3: 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00249
EtOH (40 mL) 중 트랜스-에틸-1-벤질-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) 피롤리딘-3-카르복실레이트 (트랜스 혼합물) (3.25 g, 8.61 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (300 mg) 및 Boc2O (1.90 g, 8.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi, 50℃) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5% -10% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.08 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00250
단계 4: 트랜스-tert-부틸-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00251
LiBH4 (911 mg, 39.7 mmol)를 THF (25 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.08 g, 7.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (15 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.34 g, 86% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00252
단계 5: 트랜스-tert-부틸-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00253
테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.110 g, 0.28 mmol), 50% 수성 NaOH (20 mL) 및 디메틸 술페이트 (0.325 mL, 3.41 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중 트랜스-tert-부틸-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.982 g, 2.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 약간의 출발 물질이 남아있음을 나타내었고, 따라서 추가의 디메틸 술페이트 (0.150 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 NH3OH (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (451 mg, 44% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00254
단계 6: 트랜스-tert-부틸-3-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00255
TBAF (THF 중 1.0 M, 2.45 mL, 2.45 mmol)를 THF (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
4,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 대안적 제조
Figure pct00256
단계 1: 5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페닐에톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00257
1,4-디옥산 (45 mL) 중 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.00 g, 13.4 mmol)의 용액에 포타슘 t-펜톡시드 (31.2 mL, 톨루엔 중 1.7 M)에 이어서 1-페닐에탄올 (1.62 mL, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 동일한 반응 용기에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (1.96 g, 20.2 mmol) 및 브레트포스 팔라다사이클 (214 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 흑색 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 합하고, 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 30% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.76 g, 34%)을 녹색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00258
단계 2: 4,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00259
5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페닐에톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1.65 g, 4.47 mmol)을 POCl3 (9 mL) 중에 현탁시키고, 반응을 70℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서 추가로 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. NH4OH를 첨가하여 pH를 ~8로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하고 감압 하에 농축시켰다. 농축 시 형성된 첨전물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30% - 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (282 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00260
제조예 9. 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1H-피라졸-5-아민의 제조
Figure pct00261
단계 1: 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00262
EtOH (600 mL) 및 물 (600 mL)의 혼합물 중 디에틸 부트-2-인디오에이트 (100 g, 0.588 mol)의 용액에 물 (150 mL) 중 1,1-디메틸히드라진 히드로클로라이드 (68 g, 0.705 mol) 및 NaOH (28.2 g, 0.705 mol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 및 20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (800 mL)를 첨가하고, 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl (1 L) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 분리하고, 수성 층을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 10:1~3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 g, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00263
무수 THF (200 mL) 중 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (10 g, 58.8 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (5.76 g, 64.7 mmol) 및 PPh3 (21.6 g, 82.3 mmol)의 교반 용액에 DIAD (16.6 g, 82.3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.6 g, 40% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00264
KOH (2.09 g, 37.4 mmol)를 EtOH (30 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 에틸 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (4.5 g, 18.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반하면서 반응 혼합물에 진한 HCl (3.1 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 EtOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (3.3 g, 83% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 벤질 (3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00265
건조 톨루엔 (50 mL) 중 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (3.3 g, 15.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.35 g, 23.2 mmol)의 교반 용액에 DPPA (4.69 g, 17 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 벤질 알콜 (3.35 g, 31 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.42 g, 29% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1H-피라졸-5-아민의 제조
Figure pct00266
MeOH (40 mL) 중 벤질 (3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (1.42 g, 4.46 mmol) 및 10% Pd/C (0.2 g)의 혼합물을 완전히 팽창된 H2 풍선으로 실온에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.65 g, 79% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
제조예 10. tert-부틸 (트랜스-3-아미노시클로부틸)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00268
단계 1: 3-메틸리덴시클로부탄카르복실산의 제조
Figure pct00269
에탄올 (500 mL) 및 물 (500 mL) 중 3-메틸리덴시클로부탄카르보니트릴 (110 g, 1.18 mol)의 용액에 수산화칼륨 (264 g, 4.7 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 에탄올을 감압 하에 제거한 다음, 용액을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 표제 화합물 (132 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3-메틸리덴시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00270
tert-부틸 알콜 (1 L) 중 3-메틸리덴시클로부탄카르복실산 (132 g, 1.17 mol) 및 Et3N (178 g, 1.76 mol)의 용액에 DPPA (574 g, 1.41 mol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. tert-부틸 알콜을 제거한 후, 잔류물을 포화 NH4Cl (500 mL)로 처리하고, 생성된 고체 침전물을 수집하고, 포화 NH4Cl 및 포화 NaHCO3으로 세척하여 표제 화합물 (165 g, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00271
-78℃에서 CH2Cl2 (1000 mL) 및 MeOH (1000 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸리덴시클로부틸)카르바메이트 (165 g, 0.91 mol)의 용액에 용액이 청색으로 변할 때까지 O3을 버블링하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 질소 기체를 반응물을 통해 버블링하여 과량의 O3을 제거한 다음, 혼합물을 Me2S (200 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 포화 NaHCO3 및 물로 세척하여 표제 화합물 (118 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (시스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00272
-72℃에서 THF (2000 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (100 g, 54 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 트리-sec-부틸히드리도보레이트 (648 mL, 1 M)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 물 (1000 mL) 및 EtOAc (2000 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc 10:1에서 1:2를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (62 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 {시스-3-[1-메틸-1-(트리메틸실릴)에톡시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00273
피리딘 (1 L) 중 tert-부틸 (시스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (62 g, 0.33 mol)의 용액에 TBSCl (159 g, 1.056 mol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 농축시키고, EtOAc (1 L)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 표제 화합물 (108 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 6: tert-부틸 메틸{시스-3-[1-메틸-1-(트리메틸실릴)에톡시]시클로부틸}카르바메이트의 제조
Figure pct00274
THF (1 L) 중 조 tert-부틸 {시스-3-[1-메틸-1-(트리메틸실릴)에톡시]시클로부틸}카르바메이트 (108 g)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 39.6 g, 0.99 mol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (140.58 g, 0.99 mol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물 (200 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (68.9 g, 87% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 (시스-3-히드록시시클로부틸)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00275
피리딘 (800 mL) 중 tert-부틸 메틸{시스-3-[1-메틸-1-(트리메틸실릴)에톡시]시클로부틸}카르바메이트 (68.9 g, 0.217 mol)의 용액에 TBAF (62 g, 0.24 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1000 mL 중에 용해시키고, 진한 NH4Cl (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 1/20에서 1/5를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (26.3 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로부틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00276
트리에틸아민 (4.14 mL, 29.79 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중 tert-부틸 (시스-3-히드록시시클로부틸)메틸카르바메이트 (2.0 g, 9.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하면서 -30℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (1.36 g, 11.91 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, TLC 분석 (MeOH/CH2Cl2 = 1/15)에 의해 반응이 완결되었음이 나타날 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (2 x 10 mL), 수성 NH4Cl (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 9: tert-부틸 (트랜스-3-아지도시클로부틸)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00277
시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로부틸 메탄술포네이트 (2.5 g, 8.94 mmol)를 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (2.84 g, 43.69 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 89% 수율)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 10: tert-부틸 (트랜스-3-아미노시클로부틸)메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00278
수소 분위기 (수소 풍선) 하에 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-아지도시클로부틸)메틸카르바메이트 (1.8 g, 7.95 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물에 NH3(g)/MeOH (포화, 50 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. TLC 분석 (EtOAc:석유 에테르 = 1:2)에 의해 반응이 완결되었음이 나타날 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 생성된 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 11. (4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00279
단계 1: (3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00280
DMF (120 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (7 g, 0.055 mol), 브로모아세토니트릴 (13.2 g, 0.11 mol) 및 K2CO3 (23 g, 0.165 mol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 38% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00281
MeOH (60 mL) 및 물 (12 mL) 중 (3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (2.6 g, 15.7 mmol), NH4Cl (3.4 g, 62.7 mmol) 및 Fe 분말 (3.5 g, 62.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (440 mg, 15% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 12: tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-플루오로-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00282
단계 1: (1Z)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일 벤조에이트의 제조
Figure pct00283
톨루엔 중 벤조산 (24.4 g, 200 mmol), 은 헥사플루오로포스페이트(V) (253 mg, 1 mmol), 클로로트리페닐포스핀 금(I) (495 mg, 1 mmol)의 현탁액 (125 mL)에 에틸 프로프-2-이노에이트 (5.1 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 일부 미량의 불용성 물질은 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 추가의 기체 발생이 존재하지 않을 때까지 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생 - 주의)으로 세척하고, 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.96 g, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 응고되어 바늘 형 결정을 제공하였다.
Figure pct00284
단계 2: 에틸 (3,4-시스)-4-(벤조일옥시)-1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00285
2-MeTHF (80 mL) 중 (1Z)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일 벤조에이트 (6.6 g, 30 mmol)의 용액을 물/빙조에서 0℃로 냉각시키고, TFA (605 μL, 6 mmol)를 첨가하였다. 2-MeTHF (20 mL) 중 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (11.5 mL, 45 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 담황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.48 g, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00286
단계 3: 1-tert-부틸 3-에틸 (3,4-시스)-4-(벤조일옥시)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00287
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 에틸 (3,4-시스)-4-(벤조일옥시)-1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트 (7.78 g, 22 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.3 g, 24 mmol), Pd(OH)2 (탄소 상 20 wt%, 1 g)를 이어서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 백색 고체 (6.85 g, 86% 수율)로 응고되었다. 소분자 X-선 결정학에 의해 표제 화합물의 시스-배위를 확인하였다.
Figure pct00288
단계 4: tert-부틸 (3,4-시스)-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00289
THF (60 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 (3,4-시스)-4-(벤조일옥시)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.5 g, 9.6 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 얼음/수조에서 냉각시키고, 보란 디메틸술피드 (3.7 mL, 39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 교반하고, 50℃ (오일조 온도)로 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물/빙조에서 냉각시키고, 질소 분위기 하에 메탄올 (처음에 2방울, 총 20 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거하여 무색 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.88 g, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이는 정치 시 백색 고체로 응고되었다.
Figure pct00290
단계 5: tert-부틸 (3,4-시스)-3-[(아세틸옥시)메틸]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00291
THF (30 mL) 중 tert-부틸 (3,4-시스)-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 6.4 mmol)의 용액을 얼음/수조에서 냉각시키고, 2,6-디메틸피리딘 (1.50 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드 (0.47 mL, 6.4 mmol)를 몇 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 탁하게 변하였고, 이를 냉각조에서 교반하고, 주위 온도로 1시간 동안 가온되도록 하였다. 얼음/수조에서 냉각시키면서 추가량의 2,6-디메틸피리딘 (1.5 mL, 13 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.47 mL, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서의 교반을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 수조에서 냉각시키고, 물 (2 mL) 및 염수 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.64 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00292
단계 6: tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-[(아세틸옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00293
0℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2 (30 mL) 중 tert-부틸 (3,4-시스)-3-[(아세틸옥시)메틸]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 4.6 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)® (1.29 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 데옥소-플루오르® (0.7 mL)를 첨가하고, 교반을 추가로 15분 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% - 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색 오일 (718 mg)을 수득하였다. NMR 및 LCMS는 약 6:4 비율의 표제 화합물 및 tert-부틸 3-[(아세틸옥시)메틸]-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 생성물의 혼합물을 나타내었다. 이 물질을 후속 단계에서 조 물질로 사용하였다.
단계 7: tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-플루오로-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00294
THF (10 mL) 중 tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-[(아세틸옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (조 물질 약 4.5 mol)의 조 용액에 물 (5 mL) 및 고체 LiOH (269 mg, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. LCMS 및 NMR은 약 6:4 비율의 표제 화합물 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 혼합물을 나타내었다. 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
제조예 13: 벤질 (트랜스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 및 벤질 (시스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00295
단계 1: 1-메틸-3-메틸리덴시클로부탄카르보니트릴의 제조
Figure pct00296
THF (30 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (4.96 g, 53.3 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (헥산/THF 중 2.0 M 용액, 30 mL, 60 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (4.05 mL, 63.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 NH4Cl (포화 50 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-메틸-3-메틸리덴시클로부탄카르복실산의 제조
Figure pct00297
물 (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 KOH (12.0 g, 213 mmol)의 용액에 1-메틸-3-메틸리덴시클로부탄카르보니트릴 (53.3 mmol, 조 물질)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 빙조에서 pH~1로 산성화시킨 다음, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 산을 연갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00298
단계 3: 벤질 (1-메틸-3-메틸리덴시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00299
톨루엔 (30 mL) 중 1-메틸-3-메틸리덴시클로부탄카르복실산 (2.60 g, 20.6 mmol)의 교반 용액에 Et3N (4.30 mL, 30.9 mmol)에 이어서 디페닐포스포산 아지드 (6.10 mL, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 벤질 알콜 (7.60 mL, 73.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (3 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
단계 4: 벤질 (1-메틸-3-옥소시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00301
조 벤질 (1-메틸-3-메틸리덴시클로부틸)카르바메이트 (20.6 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 물 (0.100 mL), 2,6-디메틸피리딘 (0.400 mL, 3.4 mmol), OsO4 (2-메틸-2-프로판올 중 2.5 중량%, 0.340 mL, 0.027 mmol), 및 PhI(OAc)2 (1.0 g, 3.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 황산구리 (3 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10% - 20% EtOAc/헵탄으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (558 mg, 12% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
단계 5: 벤질 (트랜스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 및 벤질 (시스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00303
NaBH4 (46 mg, 1.22 mmol)를 0℃에서 EtOH (5 mL) 중 벤질 (1-메틸-3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (571 mg, 2.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (20% - 30% EtOAc/헵탄으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물의 시스/트랜스 혼합물을 무색 오일 (543 mg, 94% 수율)로서 수득하였으며, 이를 키랄 SFC (키랄팩 AD-H 4.6 x 250 mm 칼럼, 20% MeOH, 140 bar, 3.0 mL/분)를 통해 분리하여 벤질 (트랜스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트를 무색 오일 (202 mg, 35% 수율)로서 수득하고,
Figure pct00304
벤질 (시스-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 (소분자 X-선에 의해 확인됨)를 백색 고체 (271 mg, 47%)로서 수득하였다.
제조예 14: (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00306
단계 1: 1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올의 제조
Figure pct00307
tert-부틸 메틸 에테르 (1200 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (200 g, 1.59 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 LiAlH4 (33 g, 0.78 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 계속해서 교반하였다. EtOH (75 mL, 98%)를 적가하여 반응물을 -78℃에서 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 교반하면서 진한 H2SO4 (100 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 감압 하에서의 증류에 적용하였다. 분획을 45-55℃ / -0.1 MPa에서 수집하여 표제 화합물 (75 g, 37% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-올의 제조
Figure pct00308
1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올 (60 g, 0.47 mol), CH3NO2 (32.9 g, 0.56 mol) 및 Na2CO3 (3 g)의 혼합물을 60℃에서 3시간에 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (200 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 낮은 온도 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: (E)-3,3-디플루오로-1-니트로프로프-1-엔의 제조
Figure pct00309
1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-올 (20 g, 0.14 mol) 및 P2O5 (25 g)의 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 혼합물을 대기압에서 증류시켜 표제 화합물 (5 g, 29% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-1-벤질-3-(디플루오로메틸)-4-니트로피롤리딘의 제조
Figure pct00310
건조 CH2Cl2 (160 ml) 중 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (56.6 g, 0.24 mol)의 용액에 0℃에서 (E)-3,3-디플루오로-1-니트로프로프-1-엔 (25 g, 0.2 mmol) 및 몇 방울의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc=100:1에서 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 g, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-tert-부틸 3-아미노-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00311
MeOH (200 mL) 중 트랜스-1-벤질-3-(디플루오로메틸)-4-니트로피롤리딘 (25 g, 0.097 mol) 및 Pd (OH)2/C (4 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (50 psi) 하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하여 용액 중 트랜스-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-3-아민을 수득하였다. Boc2O를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 g, 61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (3R,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00312
CH2Cl2 (200 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-아미노-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (14 g, 0.059 mol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (10.9 g, 0.07 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc=100:1에서 25:1)에 의해 정제하여 라세미 혼합물 (20 g, 92% 수율)을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00313
별개의 플라스크에 (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6g, 0.016 mol)를 넣었다. 각각에 MeOH (50 mL) 중 Pd/C (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 H2 (50 PSI) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (3.2 g, 84.2% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00314
제조예 15: (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00315
단계 1: 트랜스-에틸 1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00316
DCM (1.8 L) 중 (E)-에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (100 g, 0.6 mol)의 용액에 TFA (20.52 g, 0.18 mol)를 0℃에서 적가한 다음, N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (170.64 g, 0.72 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 / EtOAc = 100:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (142 g, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00317
EtOH (1000 mL) 중 트랜스-에틸 1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 (53 g, 0.176 mol), Boc2O (42.3 g, 0.194 mol) 및 Pd/C (11 g, 10%)의 혼합물을 25℃에서 50 psi 수소 하에 8시간 동안 교반하고, 밤새 정치해 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (61 g, 100% 초과)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00318
물 (300 mL), THF (300 mL) 및 MeOH (150 mL)의 혼합 용매 중 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (61.2 g, 0.19 mol), LiOH (39.9 g, 0.95 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 1N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (47 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (3R,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00319
크실렌 (750 mL) 중 트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (50 g, 0.177 mol), DPPA (53.4 g, 0.195 mol) 및 Et3N (21.4 g, 0.212 mol)의 혼합물을 N2 하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 알콜 (21.06 g, 0.195 mol)을 적가하고, 생성된 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (300 mL), 10% 시트르산 용액 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA = 20:1로 용리시키면서 정제하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 이어서 키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.3 g, 34% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00320
별개의 플라스크에 에틸 아세테이트 (500 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (29.7 g, 0.08 mol) 및 Pd/C (9 g, 10%)를 넣었다. 반응물을 30 psi H2 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (16 g, 79% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
제조예 16: tert-부틸 (시스)-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00322
단계 1: (시스)-5-벤질-3a-메톡시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온의 제조
Figure pct00323
DCM (70 mL) 중 3-메톡시-1H-피롤-2,5-디온 (문헌 [M. Couturier, J. L. Tucker, B. M. Andresen, P. Dube, J. T. Negri, Org. Lett., 2001, 3, 465-467] 참조, 950 mg, 7.47 mmol) 및 TFA (0.070 mL, 0.897 mmol)의 0℃ 용액에 DCM (30 mL) 중 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (3.06 mL, 12.0 mmol)의 용액을 내부 반응 온도가 2℃ 미만으로 유지되는 속도로 천천히 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 주위 온도로 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (1 mL) 중 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (0.956 mL, 3.74 mmol)의 용액을 적가하고, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 농후한 황색 오일을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% - 50% EtOAc/헵탄에 이어 다시 0% - 25% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.19 g, 61% 수율, 70% 순도)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
단계 2: (시스)-2-벤질-3a-메톡시옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤의 제조
Figure pct00324
질소 하에 디에틸 에테르 (7 mL) 중 (시스)-5-벤질-3a-메톡시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (400 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 LAH (7.92 mL, 디에틸 에테르 중 1.0 M)를 첨가하여 백색 현탁액을 형성하고, 이를 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 문헌 [Fieser, L.F.; Fieser, M. Reagents for Organic Synthesis Vol. 1, Wiley, New York 1967, pp 581-595]에 기재된 바와 같이, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.3 mL), 15% NaOH (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 톨루엔을 사용하여 농축시켜 정량적 수율이 추정되는 조 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
Figure pct00325
단계 3: tert-부틸 (시스)-5-벤질-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00326
아세토니트릴 (9 mL) 중 (시스)-2-벤질-3a-메톡시옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (357 mg, 3.53 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.770 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 여전히 관찰되었고, 따라서 디-tert-부틸 디카르보네이트 200 mg를 첨가하였다. 4시간 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (300 mg), DMAP (43.1 mg, 0.353 mmol), 및 트리에틸아민 (0.492 mL, 3.53 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% - 30% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 (KMnO4 염색으로 TLC에 의해 시각화됨) 표제 화합물 (LAH 환원을 포함하는 2 단계 동안 187 mg, 16% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00327
단계 4: tert-부틸 (시스)-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00328
질소로 퍼징한 EtOH (5.5 mL) 중 tert-부틸 (시스)-5-벤질-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (185 mg, 0.556 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (78 mg)를 첨가하고, H2 (풍선) 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (128 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00329
제조예 17: tert-부틸 (시스)-3a-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00330
단계 1: (시스)-5-벤질-3a-히드록시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온의 제조
Figure pct00331
DCM (5.15 mL) 중 (시스)-5-벤질-3a-메톡시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (403 mg, 1.55 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 BBr3 (0.293 mL, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 최종적으로 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 기체가 발생되지 않을 때까지 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (4 mL) 중에 재용해시켰다. Pd/C (40 mg)를 첨가하고, 질소 하에 72시간 동안 교반하여 보란 (문헌 [org letters, 2001, p 465-467])을 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
Figure pct00332
단계 2: (시스)-2-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-3a(1H)-올의 제조
Figure pct00333
질소 하에 THF (9 mL) 중 (시스)-5-벤질-3a-히드록시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (450 mg, 1.83 mmol)의 교반 용액에 LAH (9.42 mL, 디에틸 에테르 중 1.0 M)를 첨가하여 백색 현탁액을 형성하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 문헌 [Fieser, L.F.; Fieser, M. Reagents for Organic Synthesis Vol. 1, Wiley, New York 1967, pp 581-595]에 기재된 바와 같이, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.3 mL), 15% NaOH (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc (60 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 톨루엔을 사용하여 농축시켜 조 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
Figure pct00334
단계 3: tert-부틸 (시스)-5-벤질-3a-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00335
아세토니트릴 (2.15 mL) 중 (시스)-2-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-3a(1H)-올 (188 mg, 0.861 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (207 mg, 0.947 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (100 mg), DMAP (10.5 mg, 0.0860 mmol) 및 트리에틸아민 (0.120 mL, 0.861 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
Figure pct00336
단계 4: tert-부틸 (시스)-3a-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00337
질소로 퍼징한 EtOH (8.61 mL) 중 tert-부틸 (시스)-5-벤질-3a-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (274 mg, 0.861 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (27 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 풍선 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 전달하였다.
Figure pct00338
하기 실시예는 예시된 절차에 대한 비결정적 변화 또는 치환에 의해 제조하였고, 당업자라면 이를 이해할 것이다.
<표 1>
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
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Figure pct00380
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Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
* 화합물은 단일 거울상이성질체이지만; 절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
** 화합물은 단일 이성질체이지만; 기하학적 구조는 알려져 있지 않다.
*** 화합물은 2개의 트랜스 거울상이성질체를 함유하는 라세미체이다.
pEGFR Y1068 ELISA 검정
상이한 EGFR 돌연변이 상태를 갖는 세포에서 EGFR T790M 억제제의 효과를 프로파일링하기 위해, Tyr1068에서의 EGFR의 인산화 억제를 야생형 EGFR를 갖는 세포 또는 다양한 EGFR 돌연변이를 갖는 세포 - EGFR 단일 돌연변이체 (L858R, E746-A750 결실) 또는 EGFR 이중 돌연변이체 (L858R+T790M, 결실+T790M) 중 어느 하나에서 결정하였다. Y1068에서의 EGFR의 인산화는 패쓰스캔(PathScan)® 포스포-EGF 수용체 (Try1068) 샌드위치 ELISA 키트 (# 7240, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)® (매사추세츠주 댄버스 소재))에 의해 측정하였다. 패쓰스캔® 포스포-EGF 수용체 (Tyr1068) 샌드위치 ELISA 키트는 포스포-EGF 수용체 (Tyr1068) 단백질의 내인성 수준을 검출하는 고체 상 샌드위치 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)이다. 하기 세포주를 본 검정에서 평가하였다: A549 (EGFR 야생형, 내인성), NCI-H1975 (EGFR L858R+T790M, 내인성), NCI-H3255 (EGFR L858R, 내인성), NIH3T3/EGFR_야생형, NIH3T3/EGFR_L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_결실, NIH3T3/EGFR L858R+T790M, 및 NIH3T3/EGFR_E746-A750_결실+T790M. NIH/3T3 모체, A549, 및 NCI-H1975 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (버지니아주 마나사스 소재)으로부터 구입하였다. 모든 세포는 ATCC 권고에 따라 배양하였다. A549 세포는 10% FBS (시그마(Sigma) (미주리주 세인트 루이스 소재)) 및 1% Penn/Strep (인비트로젠(Invitrogen) (칼스배드 소재))으로 보충한 RPMI 배지 (인비트로젠)에서 성장시켰다. NCI-H1975 세포는 10% FBS (시그마) 및 1% Penn/Strep (인비트로젠)으로 보충한 RPMI (인비트로젠)에서 성장시켰다. NCI-H3255 세포는 10% FBS (시그마) 및 1% Penn/Strep (인비트로젠)으로 보충한 RPMI (인비트로젠)에서 성장시켰다. NIH/3T3 세포는 10% 신생 송아지 혈청 (인비트로젠)으로 보충한 DMEM (인비트로젠)에서 성장시켰고, NIH3T3/EGFR 돌연변이 세포는 5 μg/mL 퓨로마이신 (인비트로젠)을 포함하는 완전 배지에서 성장시켰다. 다양한 EGFR 구축물을 갖는 플라스미드 (pLPCX)는 젠스크립트(GenScript) (뉴저지주 피스카타웨이 소재)가 제조하였고, 이러한 구축물을 발현하는 NIH/3T3 세포의 안정한 풀은 화이자 라 졸라(Pfizer La Jolla)에서 제조하였다. 세포를 투명한 조직 배양 처리 마이크로타이터 플레이트 (#3595, 코닝 인크(Corning Inc) (뉴욕주 코닝 소재))의 바닥 상 완전 배양 배지 (50 μL/웰) 중에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 세포는 하기 농도로 시딩하였다: (A549: 40,000개/웰, NCI-H1975: 40,000개/웰, NCI-H3255: 25,000개/웰, NIH3T3: 20,000개/웰). 다음날, 화합물 희석 플레이트를 96 웰의 투명한 V-바닥 0.5 mL 폴리프로필렌 블록 플레이트 (#3956, 코닝, 인크)에 제조하였다. 모든 세포주를 각각의 화합물에 대해 평가하지는 않았다. 평가되는 각각의 화합물은 DMSO 원액 (10 mM)으로 제조하였다. 화합물은 11-지점 연속 희석 곡선 (1:3 희석)을 사용하여 각 플레이트에서 2벌로 시험하였다. 화합물 처리물 (50 μL)을 화합물 희석 플레이트로부터 세포 플레이트로 첨가하였다. 가장 높은 화합물 농도는 0.3% 최종 DMSO (#D-5879, 시그마) 농도를 포함하는 1 또는 10 μM (최종)이었다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. NIH3T3/야생형 검정에 대해서는, 세포를 화합물 처리 전 24시간 동안 혈청 기아상태로 두었다가; 세포를 기재된 바와 같은 혈청-무함유 배지 중에서 처리하고, 이어서 EGF (100 ng/mL, 칼바이오켐/EMD 케미칼스(Calbiochem/EMD Chemicals) (뉴저지주 깁스타운 소재))로 10분 동안 자극시켰다. A549/야생형 검정에 대해서는, 세포를 화합물 처리 전 24시간 동안 완전-혈청 (10%) 배지에 플레이팅하였다가; 세포를 기재된 바와 같은 완전 혈청 배지 중에서 처리하고, 이어서 EGF (40 ng/ml/기아 배지, 인비트로젠)로 10분 동안 자극시켰다. 인큐베이션 종료 직전에, 빙냉 용해 완충제 (순수 중 1x 세포 용해 완충제 (#9803, 셀 시그널링 테크놀로지), 1 mM 오르토바나듐산나트륨 (Na3VO4, #96508, 시그마), 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF, 52332, 칼바이오켐/EMD 케미칼스), 완전 미니 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (1개 정제/10 mL, #11836170001, 로슈(Roche) (인디애나주 인디애나폴리스 소재)) 및 포스스탑(PhosSTOP) 포스파타제 억제제 칵테일 정제 (1개 정제/10 mL, #04906837001, 로슈)를 제조하였다. 2시간 끝에, 배지를 털어 내고 세포를 PBS (100 μL/웰, 인비트로젠) 중 빙냉 1 mM Na3VO4로 1회 세척하였다. 이어서, 세척액을 털어 내고 빙냉 용해 완충제를 세포에 첨가하였다 (50 μL/웰). 플레이트를 4℃에서 20-30분 동안 진탕하여 세포를 완전히 용해시켰다. 샘플 희석액 (50 μL/웰)을 ELISA 플레이트에 첨가하고, 용해물 (50 μL)을 ELISA 플레이트의 각 웰에서 샘플 희석액으로 희석하였다. 플레이트를 밀봉하고, 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 웰을 1x 세척 완충제로 4회 세척하고; 플레이트를 최종 세척 후 보푸라기가 없는 종이 상에 테이핑한 다음, 부가 검출 항체 (녹색, 100 μL/웰)를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 기재된 바와 같이 세척하였다. HRP-연결된 2차 항체 (적색, 100 μL/웰)를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 기재된 바와 같이 세척하였다. TMB 기질 (100 μL/웰)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 또는 최대 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 정지 용액 (100 μL/웰)을 인큐베이션 끝에 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 몇 초 동안 부드럽게 진탕하였다. 흡광도를 위한 퍼킨엘머 엔비전 익사이트 멀티라벨(PerkinElmer EnVision Excite Multilabel) 판독기 방법 또는 흡광도를 위한 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스(Molecular Devices SpectraMax)384 판독기 상에서 정지 용액 첨가 후 30분 내에 450 nm에서 흡광도를 판독하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 4-파라미터 피트를 이용하여 데이터를 분석하였다.
시험된 화합물에 대한 pEGFR Y1068 ELISA 검정의 결과를 표 2에 기입하였다. T790M_L858R 및 L858R에 대해 표 2에 나타낸 pEGFR ELISA IC50 데이터는 달리 나타내지 않는 한, 3T3 세포주에 대한 것이다.
<표 2>
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
세포 증식 검정
다양한 종양발생 세포주에서 EGFR T790M 억제제의 효과를 프로파일링하기 위해, 세포 증식 검정에서 시험되는 세포주는 상이한 EGFR 돌연변이 상태 - EGFR 단일 돌연변이체 (L858R, E746-A750 결실) 또는 EGFR 이중 돌연변이체 (L858R+T790M, 결실+T790M) 중 어느 하나를 나타낸다. 세포 증식은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 세포 생존율 검정을 이용하여 측정하였다. 검정은 혈청-보충 배지에서 배양된 세포에 대한 단일 시약 (셀타이터-글로® 시약)의 직접 첨가를 포함한다. 검정은 이러한 1단계 첨가를 이용하여 세포 용해를 유도하고 배양물에 존재하는 대사 활성 세포의 수에 정비례하는 ATP 존재량에 비례하는 발광 신호를 생성한다. 하기 세포주를 본 검정에서 평가하였다: NIH3T3/EGFR_L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_결실, NIH3T3/EGFR L858R+T790M, NIH3T3/EGFR_E746-A750_결실+T790M, PC-9, PC9-DRH, NCI-H1975, 및 NCI-H3255. NIH/3T3 모 세포, NCI-H1975 및 NCI-H3255는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (버지니아주 마나사스 소재)으로부터 구입하였고, PC-9 세포는 일본에서 획득하였다. 모든 세포는 권고에 따라 배양하였다. NIH/3T3 세포는 10% 신생 송아지 혈청 (인비트로젠)으로 보충한 DMEM (인비트로젠 (캘리포니아주 칼스배드 소재))에서 성장시켰고, NIH3T3/EGFR 돌연변이 세포는 5 μg/mL 퓨로마이신 (인비트로젠)을 포함하는 완전 배지에서 성장시켰다. PC-9, NCI-H1975 및 NCI-H3255는 10% FBS (시그마 (미주리주 세인트 루이스 소재))로 보충한 RPMI (인비트로젠 (캘리포니아주 칼스배드 소재))에서 성장시켰고, PC9-DRH 세포는 2 uM PF-00299804를 포함하는 완전 배지에서 성장시켰다. 다양한 EGFR 구축물을 갖는 플라스미드 (pLPCX)는 젠스크립트 (뉴저지주 피스카타웨이 소재)가 제조하였고, 이러한 구축물을 발현하는 NIH/3T3 세포의 안정한 풀은 화이자 라 졸라에서 제조하였다. PC9-DRH 세포는 세포를 증가시킨 농도의 PF-00299804에 노출시킴으로써 화이자 라 졸라에 생성시켰다. 세포를 백색의 투명 바닥 조직 배양 처리 마이크로타이터 플레이트 (#3610, 코닝 인크 (뉴욕주 코닝 소재))의 바닥 상 완전 배양 배지에 플레이팅하고 (3000-5000개 세포/웰, 50 μl/웰), 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음날, 화합물 희석 플레이트를 96 웰의 투명한 V-바닥 0.5 mL 폴리프로필렌 블록 플레이트 (#3956, 코닝, 인크)에 제조하였다. 모든 세포주를 각각의 화합물에 대해 평가하지는 않았다. 평가되는 각각의 화합물은 DMSO 원액 (10 mM)으로 제조하였다. 화합물은 11-지점 연속 희석 곡선 (1:3 희석)을 사용하여 각 플레이트에서 2벌로 시험하였다. 화합물 처리물 (50 μl)을 화합물 희석 플레이트로부터 세포 플레이트로 첨가하였다. 가장 높은 화합물 농도는 0.3% 최종 DMSO (#D-5879, 시그마 (미주리주 세인트 루이스 소재)) 농도를 포함하는 1 또는 10 μM (최종)이었다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 화합물 처리 3 내지 5일 후, 셀타이터-글로® 시약 (#G7573, 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨 소재))을 2가지 방법 중 하나로 제조하였다. 셀타이터-글로® 시약의 동결 분취액을 해동하는 경우에는, 분취액을 차광을 유지한 상태에서 사용 전에 해동하여 실온과 평형시켰다. 대안적으로는, 셀타이터-글로® 완충제 및 셀타이터-글로® 기질의 새로운 병을 사용 전에 해동하여 실온과 평형시켰다. 셀타이터-글로® 완충제 (100 mL)를 셀타이터-글로® 기질을 함유하는 호박색 병으로 옮겨 냉동건조된 효소/기질 혼합물을 재구성시킴으로써 셀타이터-글로® 시약을 형성하였다. 재구성 시약은, 균질 용액을 얻기 위해 내용물을 부드럽게 뒤집음으로써 혼합되었고 1분 미만 내에 쉽게 용액으로 되었다. 임의의 사용하지 않은 재구성 셀타이터-글로® 시약은 즉시 분취하여 차광된 -20℃에서 동결시켰다. 세포 플레이트를 대략 30분 동안 실온에서 평형시켰다. 등부피 양의 셀타이터-글로® 시약 (100 μL)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 궤도 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 10분 동안 실온에서 인큐베이션되도록 하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광 검출을 위한 종점 판독에 사용되는 퍼킨엘머 엔비전 익사이트 멀티라벨 판독기 (매사추세츠주 월섬 소재)를 이용하여 발광을 기록하였다. 마이크로소프트 엑셀에서 4-파라미터 피트를 이용하여 데이터를 분석하였다.
시험된 화합물에 대한 세포 증식 검정의 결과를 표 3에 기입하였다. 표 3에 보고된 데이터는 달리 나타내지 않는 한, 3T3 세포주에 대한 것이다. 표 3에 하기 나타낸 바와 같이, 활성은 다음의 4개 카테고리 안에 속한다:
A < 10 nM; B = 10-100 nM; C = 100 nM-1 uM; D > 1 uM
<표 3>
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00405

    상기 식에서
    X는 N 또는 CR7이고;
    Y는 부재하거나, O, S 또는 NR8이고;
    Q, T, V 및 W는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 Q, T, V 및 W 중 2개 이상은 N이고, Q, T, V 및 W 중 1개 이상은 C이되, Q 및 T가 N인 경우, R1 및 R2 중 1개 이상은 부재하고, 추가로 T 및 V가 N인 경우에는, R2 및 R3 중 1개 이상이 부재하고;
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 N(R11)(R12)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R2 및 R3 내의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 내의 C3-C7 시클로알킬 및 3-7 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 결합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1개 이상의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
    고리 A는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이고;
    R5 및 R5a는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R6은
    Figure pct00406
    이고;
    Z는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 질소 원자인 경우에는 부재하고, 고리 A가 부재하거나 또는 고리 A 상 R6의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에는 -NR17-이고;
    R7은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 4-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 4-6 원 헤테로아릴은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고, R9 및 R10이 각각 C1-C3 알킬인 경우, 4-7 원 고리는 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) 또는 3-7 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R13 내의 3-7 원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 R15 및 R16 중 1개의 C1-C6 알킬은 -N(R9)(R10)에 의해 임의로 치환되고;
    R17은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고, 단 고리 A가 부재하는 경우, m은 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CR7인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, Y가 NR8인 화합물 또는 염.
  5. 제2항에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 시아노 또는 4-6 원 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  6. 제2항에 있어서, R7이 수소인 화합물 또는 염.
  7. 제5항에 있어서, 할로겐이 플루오린 또는 염소인 화합물 또는 염.
  8. 제2항에 있어서, R7이 시아노인 화합물 또는 염.
  9. 제2항에 있어서, R7이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q 및 T가 N인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T 및 V가 N인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6이
    Figure pct00407
    인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00408

    상기 식에서
    G는 CH 또는 N이고;
    p는 1 또는 2이다.
  17. 제16항에 있어서, G가 CH인 화합물 또는 염.
  18. 제16항에 있어서, G가 N인 화합물 또는 염.
  19. 제16항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 염.
  20. 제16항에 있어서, p가 2인 화합물 또는 염.
  21. 1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-메톡시피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
    N-[3-({5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드;
    N-[트랜스-3-({2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]-N-메틸프로프-2-엔아미드;
    1-[(3S,4R)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3R,4S)-3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    N-메틸-N-[트랜스-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)시클로부틸]프로프-2-엔아미드;
    1-{(3R,4R)-3-[({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온; 및
    1-{(3R,4R)-3-메톡시-4-[({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법.
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