CN101663305A - 作为hsp-90抑制剂用于治疗癌症的2-氨基-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物 - Google Patents
作为hsp-90抑制剂用于治疗癌症的2-氨基-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101663305A CN101663305A CN200880009319A CN200880009319A CN101663305A CN 101663305 A CN101663305 A CN 101663305A CN 200880009319 A CN200880009319 A CN 200880009319A CN 200880009319 A CN200880009319 A CN 200880009319A CN 101663305 A CN101663305 A CN 101663305A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkylidene group
- compound
- group
- alkyl
- heterocyclic radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物,及其药学上可接受的盐,它们的合成,以及它们作为HSP-90抑制剂的用途。
Description
本申请要求享有2007年2月6日提交的美国临时专利申请No.60/888,433和2008年1月11日提交的61/020,661的利益,通过引用将其公开的全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及化合物,及其药学上可接受的盐和溶剂合物,它们的合成,以及它们作为HSP-90的调节剂或抑制剂的用途。本发明的化合物适用于调节(例如抑制)HSP-90活性和适用于治疗由HSP-90介导的疾病或病况,例如举例来说,与异常细胞生长有关的疾病状态,例如癌症。
背景技术
分子伴侣通过确保蛋白质合成后的适当折叠以及它们在变性应激的条件下重折叠在细胞功能中发挥重要作用。通过调节蛋白质合成和降解之间的平衡,分子伴侣是对应激的细胞反应的重要部分。此外,通过调节各种细胞蛋白质的适当折叠,分子伴侣在调节细胞功能(例如细胞增殖和编程性死亡中)发挥重要的作用。(参见,例如Jolly等人,J.Natl.Cancer Inst.92:1564-1572(2000))。热休克蛋白(HSP)是一类因对各种环境应激,例如热休克、氧化应激或醇或重金属的存在发生反应而蓄积在细胞中的分子伴侣。除了它们在保护细胞免受所述环境应激中的作用外,在无应激条件下HSP作为多种细胞蛋白的分子伴侣还可以发挥重要的作用。HSP家族的成员根据其分子量进行分类(例如HSP-27、HSP-70和HSP-90)。HSP在肿瘤进展的不同阶段中的差异表达的证据提示,HSP在癌症中发挥作用。(参见,例如Martin等人,Cancer Res.60:2232-2238(2000))。
HSP-90是同源二聚体,其在一系列与多种底物蛋白的复合相互作用中具有ATP酶活性和功能(Young等人,J.Cell Biol.154:267-273(2001))。但是,相对于其它分子伴侣,HSP-90是独特的,因为其已知底物蛋白中的大多数是信号转导蛋白。因此,HSP-90在调节细胞信号转导网络中发挥重要作用。(参见,例如Xu等人,Proc.Natl.Acad.Sci90:7074-7078(1993))。特别是,HSP-90的底物蛋白包括许多与癌症有关的突变蛋白或过度表达的蛋白,例如p53、Bcr-Ab1激酶、Raf-1激酶、Akt激酶、Npm-Alk激酶p185ErbB2跨膜激酶、Cdk4、Cdk6、Wee1(一种细胞周期依赖性激酶)、HER2/Neu(ErbB2)和低氧可诱导的因子-1α(HIF-1α)。因此,HSP-90的抑制导致这些重要的信号蛋白选择性降解,所述信号蛋白参与细胞编程性死亡、细胞增殖和细胞周期调节(Holstein等人,Cancer Res.61:4003-4009(2001))。因此,因为这些信号蛋白在涉及异常细胞生长的疾病状态例如癌症中所发挥的重要作用,所以HSP-90是一种令人注目的治疗靶。因此,发现和开发HSP-90活性的新抑制剂是合乎需要的,该抑制剂能够为患有与异常细胞生长的疾病状态(例如癌症)的患者提供治疗益处。
发明内容
概述
在一个实施方案中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
m是1或2,n是1或2,当m是2时,n是1;
X是键或二价基团,该二价基团选自-O-、-S-、-(C1-C3亚烷基)-、-O-(C1-C3亚烷基)-、-NH-(C1-C3亚烷基)-、-S-(C1-C3亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-,其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式I的氨基嘧啶环连接;
允许时,X的每个氮或碳原子任选进一步被一个基团取代,该基团选自-(C1-C3亚烷基)t-CN、-(C1-C3亚烷基)t-F、-(C1-C3亚烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-OH、-(C1-C3亚烷基)t-NH2、-(C1-C3亚烷基)t-NH(C1-C3烷基)和-(C1-C3亚烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基),并且t是0或1;
R1选自C6-C12芳基、5至12元杂芳基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基和C5-C12未饱和的非芳香族碳环基,并且各R1任选进一步被1-5个R取代,条件是当R1是苯基时,那么R1进一步被至少两个R取代并且R中的至少一个不是卤素;
R选自Rx、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C7-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);
R2选自-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Rb、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-O-Ra和R3,其中R3选自-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
各Ra独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基;所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个Rx取代;
Rb选自-NRaN(Ra)2、-NRaORa、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
p是0或1;
各R、Ra、Rb和R3任选进一步被1-5个Rx取代;
各Rx独立地选自-氧代-、-(C1-C4亚烷基)-、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)-OH、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亚烷基)q-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)和-(C1-C6亚烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2;各q独立地是0或1;允许时,Rx的各碳原子任选进一步被1-3个氟取代。
在本实施方案的优选方面,以及在不是不一致的任意其它方面的组合中,m是1,n是1,并且该化合物具有式II,
在本实施方案的另一个优选方面,以及在不是不一致的任意其它方面的组合中,X是键或-O-,R1是C6-C12芳基、5至12元杂芳基或3-12元杂环基,并且R1进一步被2-5个R取代。更优选地,X是键并且R1是C6-C12芳基,其进一步被2-5个R取代。甚至更优选地,R1是苯基,其进一步被2-5个R取代并且R中的至少一个不是卤素。
在本实施方案的另一个优选方面,以及在不是不一致的任意其它方面的组合中,R选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);其中各R任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的另一个优选方面,以及在与不是不一致的任意其它方面的组合中,m是1,n是1并且该化合物具有式V,
其中
R4和R5独立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、未被取代的-(C1-C6亚烷基)-OH或未被取代的-O-(C1-C6烷基);
R6选自-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);以及R6任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的另一个优选方面,以及在与不是不一致的任意其它方面的组合中,m是1,n是1并且该化合物具有式VI,
其中
R4和R5独立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、未被取代的-(C1-C6亚烷基)-OH或未被取代的-O-(C1-C6烷基);
R6选自-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);以及R6任选进一步被1-5个Rx取代。
在式V和式VI中,优选地,R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(5-10元杂芳基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代;更优选地,R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(5元杂芳基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代;同样优选地,R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(3-10元杂环基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代;同样优选地,R6是-O-(C1-C6亚烷基)-苯基,并且R6任选进一步被1-5个Rx取代;同样优选地,R6是-O-(C1-C6烷基)或-O-(C2-C6烯基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代。R6的优选取代基是F、Cl、C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-OH、-CN和-(C1-C3亚烷基)-CN。最优选的R6包括下列基团,其中各基团未被取代或被1-5个Rx取代;优选地,下列基团未被取代或被F、Cl、C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-OH、-CN或-(C1-C3亚烷基)-CN的1-5个基团取代:
在本实施方案的另一个优选方面,以及在与不是不一致的任意其它方面的组合中,特别是与其中所述化合物具有式V的方面的组合中,同样特别是与其中所述化合物具有式VI的方面的组合中,R2是-C(O)-N(Ra)2。优选地,第一个Ra是H或未被取代的C1-C3烷基;并且第二个Ra选自C1-C6烷基、环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基、(1S,5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基和C2-C6烯基,并且第二个Ra任选进一步被1-5个基团取代,该基团选自F、Cl、C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-OH、-CN和-(C1-C3亚烷基)-CN。更优选地,第一个Ra是H。
在本实施方案的另一个优选方面,以及在与不是不一致的任意其它方面的组合中,特别是与其中所述化合物具有式V的方面的组合中,同样特别是与其中所述化合物具有式VI的方面的组合中,R2是-C(O)-ORa。优选地,Ra选自C1-C6烷基、环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基和C2-C6烯基,并且Ra任选进一步被1-5个基团取代,该基团选自F、Cl、C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-OH、-CN和-(C1-C3亚烷基)-CN。
在另一个实施方案中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
m是1或2,n是1或2,当m是2时,n是1;
X是键或二价基团,该二价基团选自-O-、-S-、-(C1-C3亚烷基)-、-O-(C1-C3亚烷基)-、-NH-(C1-C3亚烷基)-、-S-(C1-C3亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-,其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式I的氨基嘧啶环连接;
允许时,X的每个氮或碳原子任选进一步被一个基团取代,该基团选自-(C1-C3亚烷基)t-CN、-(C1-C3亚烷基)t-F、-(C1-C3亚烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-OH、-(C1-C3亚烷基)t-NH2、-(C1-C3亚烷基)t-NH(C1-C3烷基)和-(C1-C3亚烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基),并且t是0或1;
R1选自C6-C12芳基、5至12元杂芳基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基和C5-C12未饱和的非芳香族碳环基,并且各R1任选进一步被1-5个Rx取代,条件是当R1是苯基时,R1进一步被至少两个Rx取代并且Rx中的一个不是卤素;
R1的优选取代基选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6亚烷基)-NH2和-O-(C1-C6亚烷基)-NH(C1-C6烷基);
R2选自-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Rb、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-O-Ra和R3,其中R3选自-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、C2-C8炔基、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
各Ra独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基;所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个Rx取代;
Rb选自C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
p是0或1;各Ra、Rb和R3任选进一步被1-5个Rx取代;
各Rx独立地选自-氧代-、-(C1-C4亚烷基)-、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)-OH、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亚烷基)q-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)和-(C1-C6亚烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2;各q独立地是0或1;允许时,Rx的各碳原子任选进一步被1-3个氟取代。
在本实施方案的第一个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是1并且n是1,并且该化合物具有式II,
在本实施方案的第二个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是1和n是2,并且该化合物具有式III,
在本实施方案的第三个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是2并且n是1,并且该化合物具有式IV,
在本实施方案的第四个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是键并且R1是C6-C12芳基,其任选被1-5个Rx取代。优选地,R1是苯基,其被2-5Rx取代并且至少一个Rx不是卤素。更优选地,R1是苯基,其被2-3个基团取代,该基团选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6亚烷基)-NH2和-O-(C1-C6亚烷基)-NH(C1-C6烷基),条件是所述2-3个基团中的至少一个不是卤素。
在本实施方案的第五个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是键,R1是5-12元杂芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第六个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是键,R1是3-12元杂环基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第七个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是键,R1是C3-C12环烷基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第八个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是-O-或未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-,R1是C6-C12芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第九个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是-O-或未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-,R1是5-12元杂芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是-O-或未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-,R1是3-12元杂环基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十一个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是-O-或未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-,R1是C3-C12环烷基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十二个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-NH-(C1-C3亚烷基)-,R1是C6-C12芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十三个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-NH-(C1-C3亚烷基)-,R1是5-12元杂芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十四个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-NH-(C1-C3亚烷基)-,R1是3-12元杂环基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十五个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-NH-(C1-C3亚烷基)-,R1是C3-C12环烷基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十六个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,其中X是未被取代的-(C1-C3亚烷基)-,R1是C6-C12芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第十九个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-(C1-C3亚烷基)-,R1是5-12元杂芳基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第二十个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-(C1-C3亚烷基)-,R1是3-12元杂环基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第二十一个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,特别是与第一、第二或第三特殊方面组合,X是未被取代的-(C1-C3亚烷基)-,R1是C3-C12环烷基,并且R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第二十二个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面(包括特殊方面一至二十一的任意方面)组合,R2是-C(O)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)-O-Ra。
在本实施方案的第二十三个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,包括特殊方面一至二十一的任意方面,R2是-C(O)-N(Ra)2或-(C1-C6亚烷基)-C(O)-N(Ra)2。
在本实施方案的第二十四个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,包括特殊方面一至二十一的任意方面,R2选自-S(O)2-Ra、-S(O)2-N(Ra)2、-S(O)2-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-O-Ra和-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R)2。
在本实施方案的第二十五个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,包括特殊方面一至二十一的任意方面,R2是-C(O)-Rb或-(C1-C6亚烷基)-C(O)-Rb。
在另一个实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,
其中:
m是1或2,n是1或2,当m是2时,n是1;
X是键或二价基团,该二价基团选自-O-和未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-,其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式I的氨基嘧啶环连接;
R1是苯基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基;
当R1是苯基时,R1进一步被2-5个基团取代,该基团选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6亚烷基)-NH2和-O-(C1-C6亚烷基)-NH(C1-C6烷基);并且R1的至少一个取代基不是卤素;
当R1是5-12元杂芳基或3-12元杂环基时,R1任选进一步被1-5个基团取代,该基团选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6亚烷基)-NH2和-O-(C1-C6亚烷基)-NH(C1-C6烷基);
R2选自-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Rb和-(C1-C6亚烷基)p-SO2-Ra;
Ra选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基;所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个基团取代,该基团选自C1-C3烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-O-(C1-C3烷基)和C1-C3全氟烷基;
Rb选自C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
各Ra和Rb独立地任选进一步被1-5个基团取代,该基团选自C1-C3烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-O-(C1-C3烷基)、C1-C3全氟烷基、-NH2、-NH-(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2和OH;
p是0或1。
在本实施方案的第一个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是1并且n是1。
在本实施方案的第二个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是1和n是2。
在本实施方案的第三个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,m是2并且n是1。
在本实施方案的第四个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,X是键。
在本实施方案的第五个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,X是-O-或未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-的二价基团。
在另一个实施方案中,本发明提供式II的化合物,或其药学上可接受的盐,
其中:
X是键或二价基团,该二价基团选自-O-、-NH-、-S-、-(C1-C3亚烷基)-、-O-(C1-C3亚烷基)-、-NH-(C1-C3亚烷基)-、-S-(C1-C3亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-,其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式II的氨基嘧啶环连接;
允许时,X的每个氮或碳原子任选进一步被基团取代,该基团选自-(C1-C3亚烷基)t-CN、-(C1-C3亚烷基)t-F、-(C1-C3亚烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-OH、-(C1-C3亚烷基)t-NH2、-(C1-C3亚烷基)t-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基),并且t是0或1;
R1选自C6-C12芳基、5至12元杂芳基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基和C5-C12未饱和的非芳香族碳环基,并且各R1任选进一步被1-5个Rx取代;
R2选自-(C1-C6亚烷基)p-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-N(Ra)2和-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-O-Ra;
各Ra独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基),Ra任选进一步被1-5个Rx取代;
与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基;所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个Rx取代;
各p独立地是0或1;
各Rx独立地选自-氧代-、-(C1-C4亚烷基)-、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)-OH、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亚烷基)q-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)和-(C1-C6亚烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2;q独立地是0或1;允许时,Rx的各碳原子任选进一步被1-3个氟取代。
在本实施方案的第一个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,X是键或二价基团,该二价基团选自-O-和未被取代的-O-(C1-C3亚烷基)-;Rx选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6亚烷基)-NH2和-O-(C1-C6亚烷基)-NH(C1-C6烷基。优选地,X是键,R1选自苯基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基,R1任选进一步被1-5个Rx取代。更优选地,R1是苯基,其任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第二个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,X是二价基团-O-(C1-C3亚烷基)-,R1是苯基或5-12元杂芳基,R1任选进一步被1-5个Rx取代。
在本实施方案的第三个特殊方面,并且与不是不一致的任意其它特殊方面组合,X是二价基团-O-,R1是苯基,其任选进一步被1-5个Rx取代。
在另一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含式I、II、III、IV、V或VI的化合物,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中,本发明提供式I、II、III、IV、V或VI的化合物,或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一个实施方案中,本发明提供用于调节HSP-90的活性的方法,该方法包括使细胞与式I、II、III、IV、V或VI的化合物,或其药学上可接受的盐接触。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)中异常细胞生长的方法,该方法包括将有效治疗异常细胞生长的量的如上文所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予所述的哺乳动物。
在该方法的一个实施方案中,所述异常细胞生长是癌症,包括,但不限于,间皮瘤、肝胆(肝和胆道)、原发性或继发性CNS瘤、原发性或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***区域的癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌,霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌,软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病或淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***瘤形成(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌中的一种或多种的组合。
在所述方法的另一个实施方案中,所述异常细胞生长是良性增殖性疾病,包括,但不限于,银屑病、良性***肥大或再狭窄。
在本发明的优选实施方案中,所述癌选自肺癌(NSCLC和SCLC)、头或颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***区域的癌、胃癌、乳腺癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***瘤形成(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊轴肿瘤或上述癌中的一种或多种的组合。
在本发明的另一个优选实施方案中,所述癌选自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***区域的癌或上述癌中的一种或多种的组合。
在本发明更优选的实施方案中,所述癌选自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌或上述癌中的一种或多种的组合。
在所述方法的另一个实施方案中,所述异常细胞生长是良性增殖性疾病,包括,但不限于,银屑病、良性***肥大或再狭窄。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)中的异常细胞生长的药物组合物,该组合物包含有效治疗异常细胞生长的量的如上文所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及药学上可接受的载体。在所述组合物的一个实施方案中,所述异常细胞生长是癌,包括,但不限于,间皮瘤、肝胆(肝和胆道)、原发性或继发性CNS瘤、原发性或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***区域的癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌,霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌,软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病或淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***瘤形成(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌的一种或多种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方案中,所述异常细胞生长是良性增生性疾病,包括,但不限于,牛皮癣、良性***肥大或再狭窄。
本文所用的符号[------]在引入取代基的化学结构时是指[------]所连接的原子为该取代基与另一分子上的某些位置的连接点。例如,可能将假设分子CH3CH2-X中的X定义为X为在该情况中,与任意编号位置C-1连接的[------]的位置是指苯基环的C-1与亚甲基碳连接。
如无另外陈述(例如化学命名或相关描述),否则符号和在共同在单一分子上使用时仅表示(如适用时)反式或顺式的相对立体化学。共同或单独使用的符号和符号在与它们代表绝对立体化学的标记(例如相应化学结构或附带化学名称)中的“S”或“R”标记结合,表示相应手性中心的绝对立体化学。
“脂族基团”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元,但并非芳族的直链、支链或环C1-C12烃类。脂族基团的实例包括直链、支链或环烷基、链烯基、炔基及其混合基团,诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基等。脂族基团可以任选被1-6个取代基取代。脂族基团上合适的取代基包括:3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2,其中R为H、C1-C10烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基。
“C1-C12烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C12烷基可以任选被至少一个取代基取代。C1-C12烷基上合适的取代基包括,但不限于3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、卤素、-NO2、-NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2,其中R各自独立为-H、C1-C10烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基。C1-C12烷基的实例包括,但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等,包括其取代的形式。此外,术语“烷基”是指1-20个碳原子或1-12个碳原子或1-8个碳原子或1-6个碳原子或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。“低级烷基”特别是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基可以被取代或未被取代。烷基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。
“环烷基”是指具有3-20个碳原子的环状饱和烃基。环烷基可以为单环,并且如果允许,可以为双环或多环。环烷基可以任选被至少一个取代基取代。环烷基上合适的取代基与关于烷基所述的那些取代基相同。环烷基的实例包括,但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降茨烷基(nobornyl)、金刚烷基等,包括其取代形式。
“非芳族碳环基”是指3-12元全碳单环基团、全碳双环或多环环系基团,其中环的一个或多个可以包含一个或多个双键或作为双环或多环环系的部分的芳族环,但单环、双环或多环环系不具有完全共轭的π-电子***。非芳族碳环基的实例为,但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基、环庚三烯基等。非芳族碳环基可以被取代或未被取代。典型取代基与如本文所定义的烷基的那些取代基相同。非芳族碳环基的说明性实例来源于但不限于下列基团:
“不饱和的非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”是指如本文定义的非芳族碳环基,其包含至少一个碳碳双键,一个碳碳三键或作为所述双环或多环环系的部分的芳族环。
“C2-C12链烯基”是指具有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃基。C2-C12链烯基可以具有一个或多个不饱和点(即-一个或多个碳-碳双键)。在C2-C12链烯基具有一个以上碳-碳双键的情况中,碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。C2-C12链烯基可以任选被至少一个取代基取代。C2-C12链烯基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。C2-C12链烯基的实例包括,但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异-丁烯基等,包括其取代形式。此外,术语“链烯基”是指具有2-20个碳原子或2-12个碳原子或2-8个碳原子或2-6个碳原子或2-4个碳原子的直链或支链不饱和烃基。链烯基可以具有一个或多个不饱和点(即-一个或多个碳-碳双键)。在链烯基具有一个以上碳-碳双键的情况中,碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。链烯基可以被取代或未被取代。链烯基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。
“烷氧基”是指-ORc,其中Rc为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基或(C1-C6亚烷基)-(C3-C12环烷基)。“C1-C12烷氧基”是指如本文定义的烷氧基,其中Rc总计具有1-12个碳原子。
“烷氧基烷基”是指如本文定义的被至少一个如本文定义的烷氧基取代的烷基。“C2-C6烷基烷氧基”是指烷基烷氧基,其中烷基及其烷氧基取代基的总碳数为2-6。
“烷氨基”是指-NRpRq,其中Rp和Rq各自独立为H、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、(C1-C6亚烷基)-(C3-C12环烷基),条件是Rp和Rq不都是H。“一烷氨基”是指如本文定义的烷氨基,其中Rp和Rq之一为H。“二烷氨基”是指如本文定义的烷氨基,其中Rp和Rq中无一为H。“C1-12烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基。
“C2-C12炔基”是指具有2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在C2-C12炔基具有一个以上碳-碳双键的情况中,碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。C2-C12炔基可以任选被至少一个取代基取代。C2-C12炔基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。C2-C12炔基的实例包括,但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等,包括其取代形式。此外,术语“炔基”是指具有2-20个碳原子或2-12个碳原子或2-8个碳原子或2-6个碳原子或2-4个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基可以被取代或未被取代。炔基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。
“氨基”是指-NH2。
“C6-C10芳基”是指6-10个碳原子的具有完全共轭的π-电子***的全碳单环或多环。C6-C10芳基可以任选被至少一个取代基取代。C6-C10芳基上合适的取代基与关于C1-C12烷基所述的那些取代基相同。C6-C10芳基的实例包括,但不限于苯基和萘基。此外,术语“芳基”是指6-20个碳原子的具有完全共轭的π-电子***的全碳单环或多环。芳基可以被取代或未被取代。芳基的实例包括,但不限于蒽基、菲基和二萘嵌苯基。
“芳烷基”是指如本文定义的被如上文定义的C6-C10芳基取代的烷基,例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等及其衍生物。C1-C6芳烷基是指被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基。
“杂芳烷基”是指如本文所定义的被5-12元杂芳基取代的烷基;例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。C1-C6杂芳烷基是指被5-12元杂芳基取代的C1-C6烷基。
“杂芳基”是指包含一个,两个,三个或四个选自N、O和S的环杂原子,剩余的环原子为C,并且还具有完全共轭的π-电子***的5-12个环原子的单环或稠合环基团。未被取代的杂芳基的实例为,但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以被取代或未被取代。典型取代基包括C1-12脂族化合物、3-10元杂环、6-10元芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2,其中R为C1-10脂族化合物、3-10元杂环、C6-10芳基、5-10元杂芳基。
“药学上可接受的杂芳基”为足够稳定以连接至本发明化合物、配制成药物组合物且随后对有其需要的患者施用的杂芳基。
典型单环杂芳基的实例包括,但不限于:
吡咯 呋喃 噻吩 吡唑 咪唑
(吡咯基) (呋喃基) (噻吩基) (吡唑基) (咪唑基)
异噁唑 噁唑 异噻唑 噻唑基 1,2,3-***
(异噁唑基) (噁唑基) (异噻唑基) (噻唑基) (1,2,3-***基)
1,3,4-*** 1-氧杂-2,3-二唑 1-氧杂-2,4-二唑 1-氧杂-2,5-二唑
(1,3,4-***基) (1-氧杂-2,3-二唑基) (1-氧杂-2,4-二唑基) (1-氧杂-2,5-二唑基)
1-氧杂-3,4-二唑 1-硫杂-2,3-二唑 1-硫杂-2,4-二唑 1-硫杂-2,5-二唑
(1-氧杂-3,4-二唑基) (1-硫杂-2,3-二唑基) (1-硫杂-2,4-二唑基) (1-硫杂-2,5-二唑基)
1-硫杂-3,4-二唑 四唑 吡啶 哒嗪 嘧啶
(1-硫杂-3,4-二唑基) (四唑基) (吡啶基) (哒嗪基) (嘧啶基)
吡嗪 1,3,5-三嗪基
(吡嗪基) (三嗪基)
双环杂芳基的实例包括,但不限于:
苯并呋喃 苯并噻吩 吲哚 苯并咪唑 吲唑
(苯并呋喃基) (苯并噻吩基) (吲哚基) (苯并咪唑基) (吲唑基)
苯并*** 吡咯并[2,3-b]吡啶 吡咯并[2,3-c]吡啶 吡咯并[3,2-c]吡啶
(苯并***基) (吡咯并[2,3-b]吡啶基) (吡咯并[2,3-c]吡啶基) (吡咯并[3,2-c]吡啶基)
吡咯并[3,2-b]吡啶 咪唑并[4,5-b]吡啶 咪唑并[4,5-c]吡啶 吡唑并[4,3-d]吡啶
(吡咯并[3,2-b]吡啶基) (咪唑并[4,5-b]吡啶基) (咪唑并[4,5-c]吡啶基) (吡唑并[4,3-d]吡啶基)
吡唑并[4,3-c]吡啶 吡唑并[3,4-c]吡啶 吡唑并[3,4-b]吡啶 异吲哚
(吡唑并[4,3-c]吡啶基) (吡唑并[3,4-c]吡啶基) (吡唑并[3,4-b]吡啶基) (异吲哚基)
吲唑 嘌呤 吲嗪 咪唑并[1,2-a]吡啶 咪唑并[1,5-a]吡啶
(吲唑基) (嘌呤基) (吲嗪基) (咪唑并[1,2-a]吡啶基) (咪唑并[1,5-a]吡啶基)
吡唑并[1,5-a]吡啶 吡咯并[1,2-b]哒嗪 咪唑并[1,2-c]嘧啶 噻吩并嘧啶
(吡唑并[1,5-a]吡啶基) (吡咯并[1,2-b]哒嗪基) (咪唑并[1,2-c]嘧啶基) (噻吩并嘧啶基)
噻吩并嘧啶
(噻吩并嘧啶基)
喹啉 异喹啉 噌啉 喹唑啉
(喹啉基) (异喹啉基) (噌啉基) (氮杂喹唑啉)
喹喔啉 酞嗪 1,6-萘啶 1,7-萘啶
(喹喔啉基) (酞嗪基) (1,6-萘啶基) (1,7-萘啶基)
1,8-萘啶 1,5-萘啶 2,6-萘啶 2,7-萘啶
(1,8-萘啶基) (1,5-萘啶基) (2,6-萘啶基) (2,7-萘啶基)
吡啶并[3,2-d]嘧啶 吡啶并[4,3-d]嘧啶 吡啶并[3,4-d]嘧啶
(吡啶并[3,2-d]嘧啶基) (吡啶并[4,3-d]嘧啶基) (吡啶并[3,4-d]嘧啶基)
吡啶并[2,3-d]嘧啶 吡啶并[2,3-b]吡嗪 吡啶并[3,4-b]吡嗪
(吡啶并[2,3-d ]嘧啶基) (吡啶并[2,3-b]吡嗪基) (吡啶并[3,4-b ]吡嗪基)
嘧啶并[5,4-d]嘧啶 吡嗪并[2,3-b]吡嗪 嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(嘧啶并[5,4-d]嘧啶基) (吡嗪并[2,3-b]吡嗪基) (嘧啶并[4,5-d]嘧啶基)
“杂脂环族化合物”或“杂环基”是指具有3-12个环原子的单环或多环基团,其中1-4个环原子为选自N、O和S的杂原子。“杂脂环族化合物”或“杂环基”还可以具有一个或多个双键。然而,“杂脂环族化合物”或“杂环基”不具有完全共轭的π-电子***。“杂脂环族化合物”或“杂环基”可以被取代或未被取代。典型的取代基包括,但不限于C1-C12脂族化合物、6-10元芳基、6-10元芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R,其中R为C1-C10烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
饱和杂环基的实例包括,但不限于:
环氧乙烷 环硫乙烷 氮丙啶 氧杂环丁烷 硫杂环丁烷 氮杂环丁烷 四氢呋喃
(环氧乙烷基) (环硫乙烷基) (氮丙啶基) (氧杂环丁烷基) (硫杂环丁烷基) (氮杂环丁烷基) (四氢呋喃基)
四氢噻吩 吡咯烷 四氢吡喃 四氢噻喃
(四氢噻吩基) (吡咯烷基) (四氢吡喃基) (四氢噻喃基)
哌啶 1,4-二噁烷 1,4-氧硫杂环己烷 吗啉 1,4-二噻烷
(哌啶基) (1,4-二噁烷基) (1,4-氧硫杂环己烷基) (吗啉基) (1,4-二噻烷基)
哌嗪 1,4-氮杂噻烷 氧杂环庚烷 硫杂环庚烷 氮杂环庚烷
(哌嗪基) (1,4-氮杂噻烷基) (氧杂环庚烷基) (硫杂环庚烷基) (氮杂环庚烷基)
1,4-二氧杂环庚烷 1,4-氧硫杂环庚烷 1,4-氧氮杂环庚烷 1,4-二硫杂环庚烷
(1,4-二氧杂环庚烷基) (1,4-氧硫杂环庚烷基) (1,4-氧氮杂环庚烷基) (1,4-二硫杂环庚烷基)
1,4-硫氮杂环庚烷 1,4-二氮杂环庚烷 托烷 (1S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
(1,4-硫氮杂环庚烷基) (1,4-二氮杂环庚烷基) 托烷基 (1S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷基
部分不饱和的杂环基的实例包括,但不限于:
3,4-二氢-2H-吡喃 5,6-二氢-2H-吡喃 2H-吡喃 2,3-二氢苯并呋喃
(3,4-二氢-2H-吡喃基) (5,6-二氢-2H-吡喃基) (2H-吡喃基) 2,3-二氢苯并呋喃基
1,2,3,4-四氢吡啶 1,2,5,6-四氢吡啶 异二氢吲哚 二氢吲哚
(1,2,3,4-四氢吡啶基) (1,2,5,6-四氢吡啶基) 异二氢吲哚基 二氢吲哚基
“二价基团”是指基团,该基团具有两个开放的化学价并进一步与两个其它基团相连,或与一个基团的相同原子形成双键,或与一个基团的相同原子形成两个单键。二价基团的实例是,但不限于-CH2-、-O-、-O-CH2-、-(C1-C3亚烷基)-NH-和-CH2-CH2-。当二价基团是指,例如,-O-CH2-或-(C1-C3亚烷基)-NH-时,应该理解该二价基团的每一端可以相等地与另一部分相连。例如,如果将K定义为A-L-B,并且L是选自-O-CH2-和-(C1-C3亚烷基)-的二价基团,应该理解因此K选自A-O-CH2-B、A-CH2-O-B和A-(C1-C3亚烷基)-B。此处A和B被称为不同的有机部分。
当将“亚”添加在术语末端的“基”之前而形成新的术语时,该新的术语是指通过从衍生该新术语的原始术语上除去一个氢原子所形成的二价基团。例如,亚烷基是指通过从烷基上除去一个氢原子形成的二价基团并且“亚甲基”是指由从甲基上除去一个氢原子而衍生的二价基团-CH2-。这类二价基团的更多个实例包括,但不限于亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚苯基、亚杂环基、杂亚芳基和(非芳族不饱和亚碳环基),它们分别衍生自链烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基和(非芳族不饱和碳环基)。例如,“亚环丙基”是指和例如,“C1-C2亚烷基”是指所有下列基团:-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2-CH2-。
“氧代”是指氧双键“=O ”取代。
“羟基”是指-OH。
“全氟烷基”是指所有其氢原子均被氟原子取代的烷基。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生,并且该描述包括该事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如,“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可以但不必须存在,并且该描述包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
当基团被某些取代基“任选被取代”或“任选进一步被取代”时,它意指该基团的碳或氮原子,该基团中一个或多个氢原子与所述碳或氮原子相连,该碳或氮原子任选被一些其它取代基取代。例如,“R是H、C1-C3烷基或苯基,并且R任选进一步被取代1-3个选自-F、氧代和C1-C3全氟烷基的基团取代”,意指R是1)H(当R是H时,R不能进一步被取代);2)C1-C3烷基,其任选进一步被1-3个选自-F、氧代和C1-C3全氟烷基的基团取代;以及3)苯基,其任选进一步被1-3个选自-F和C1-C3全氟烷基的基团取代。当R是苯基时,氧代基的任选取代不适用,因为苯基没有一个原子具有两个可以被氧代基即=O键取代的氢原子。当基团进一步被“-(C1-C4亚烷基)-”取代时,它意指“-(C1-C4亚烷基)-”与“C1-C4亚烷基”所连接的基团的氮原子或碳原子一起形成碳或杂螺环。
“药物组合物”是指本文所述的一种或多种化合物或其生理学/药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物与其它化学成分,诸如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于有利于对生物给予化合物。
本文所用的“生理学/药学上可接受的载体”是指不会对生物产生显著刺激并且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指加入到药物组合物中以便进一步有利于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例为,但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇类。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指那些保持母体化合物的生物学有效性和特性的盐。这类盐包括:
(1)酸加成的盐,其可以通过使母体化合物的游离碱与无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等,或与有机酸,诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等反应获得;或
(2)在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代或与有机碱配位时形成的盐,所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子;所述的有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“PK”是指受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非-受体或“细胞”酪氨酸激酶(CTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
“调节”或“调节”是指改变RTK、CTK和STK的催化活性。特别地,调节是指活化RTK、CTK和STK的催化活性,优选活化或抑制RTK、CTK和STK的催化活性,这取决于RTK、CTK或STK接触的化合物或盐的浓度或,更优选抑制RTK、CTK和STK的催化活性。
“催化活性”是指在RTK和/或CTK的直接或间接影响下酪氨酸磷酸化率或在STK的直接或间接影响下的丝氨酸和苏氨酸磷酸化率。
“接触”是指使本发明教导的化合物与靶标PK结合在一起,其结合方式使得该化合物可以直接(即通过与激酶自身发生相互作用)或间接(即通过与激酶催化活性依赖的另一种分子相互作用)影响PK的催化活性。这类“接触”可以在“体外”,即在试管、培养皿等中进行。在试管中,接触可以仅涉及化合物和目的PK或可以涉及整个细胞。还可以在细胞培养皿中维持细胞或使其生长并且接触该环境中的化合物。在这种情况中,可以在尝试使用化合物与更复杂的活生物体内接触前测定特定化合物影响PK相关障碍的能力,即化合物的IC50。就生物外部的细胞而言,存在多种使PK接触化合物的方法并且它们为本领域技术人员所熟知,所述方法包括,但不限于直接细胞显微注射和大量跨膜载体技术。
“体外”是指在人工环境中,诸如,例如,但不限于在试管或培养基中进行的操作步骤。
“体内”是指在活生物,诸如,但不限于小鼠、大鼠或兔体内进行的操作步骤。
“PK相关障碍”、“PK驱动的障碍”和“异常PK活性”均是指特征在于不合适(即过低或更常见的是过高)PK催化活性的状况,其中特定的PK可以为RTK、CTK或STK。不合适的催化活性可以因如下原因而发生:(1)通常不表达PK的细胞中的PK表达;(2)PK表达增加,导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长;或(3)PK表达减少,导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长减少。PK过高活性是指编码特定PK的基因的扩增或可能与细胞增殖、分化和/或生长障碍相关的PK活性水平的产生(即随着PK水平增加,细胞障碍的一种或多种症状的严重程度增加)。当然,低活性则情况相反,其中细胞障碍的一种或多种症状的严重程度随着PK活性水平下降而增加。
“治疗”是指缓解或消除PK介导的细胞障碍和/或其伴随症状的方法。特别就癌症而言,这些术语简单地是指受癌症影响的个体预期寿命增加或该病症状中的一种或多种得到减轻。
“生物”是指由至少一种细胞组成的任意活的实体。例如,活生物可以简单到例如单真核细胞或复杂到哺乳动物,包括人。
“治疗有效量”是指将所治疗疾病症状中的一种或多种缓解至一定程度所给予的化合物的用量。就癌症治疗而言,治疗有效量是指具有下列作用中的至少一种的用量:
(1)减小肿瘤大小;
(2)抑制肿瘤转移(即减缓至一定程度,优选使其停止);
(3)将肿瘤生长抑制至一定程度(即减缓至一定程度,优选使其停止);以及
(4)将与癌症相关的一种或多种症状缓解至一定程度(或优选消除)。
“监测”是指观察或检测使化合物接触表达特定PK的细胞的作用。所观察或检测的作用可以为细胞表型、PK催化活性的改变或PK与天然结合配偶体相互作用的改变。用于观察或检测这类作用的技术为本领域众所周知。在本发明最终的方面中,该作用选自细胞表型的改变或不存在改变、所述蛋白激酶催化活性的改变或不存在改变或所述蛋白激酶与天然结合配偶体相互作用的改变或不存在改变。
“细胞表型”是指细胞或组织的外观或细胞或组织的生物功能。细胞表型的实例为,但不限于细胞大小、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、编程性细胞死亡和营养物摄取和利用。这类表型特征可以通过本领域众所周知的技术测定。
“天然结合配偶体”是指结合细胞中特定PK的多肽。天然结合配偶体可以在传播PK-介导的信号转导过程中的信号中起作用。天然结合配偶体与PK相互作用的改变自身可表现为PK/天然结合配偶体复合物的浓度增加或降低,并且作为结果,表现出可观察到的PK介导信号转导的能力的改变。
术语“立体异构体”是指相同化学构成,但它们的原子或基团在空间中的排列不同的化合物。尤其是,术语“对映异构体”是指化合物的彼此非叠加镜像的两种立体异构体。如本文中所使用的术语“外消旋的”或“外消旋混合物”是指特定化合物的对映异构体的1∶1混合物。另一方面,术语“对映异构体”是指包含两个或更多个不对称中心并且彼此不是镜像的一对立体异构体之间的关系。
详细描述
可以按照下列反应方案1、2和3制备本发明的化合物,即,式I的化合物,以及式II、III和IV的化合物。
方案1
方案2
方案3
方案1说明了用于制备式I化合物的中间体I(C)的合成。可以基于已知的方法制备β酮酯I(A)(参见,例如Viscontini和BuhlerHelvetica Chimica Acta,50(5):1289-93;(1967),Rosowsky等人J.Heterocyclic Chem.,26:509-16(1989))。PG1,可以根据与后续化学的相容性选择氮保护基。保护基和它们使用的一般考虑描述在T.Greene和P.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd版1999,John Wiley & Sons中,并且对本领域的技术人员来说是熟知的。将化合物I(A)与胍缩合,得到化合物I(B)。典型地通过将化合物I(A)与胍或胍等效体质子溶剂一起加热进行该反应。典型的反应条件是将化合物I(A)与碳酸胍在作为溶剂的叔丁醇中一起回流。化合物I(B)的羟基转化为氯,得到I(C)。典型地通过将化合物I(B)与POCl3在疏质子溶剂中加热进行该反应。典型的反应条件是将化合物I(B)与过量的POCl3二者本身一起或在作为溶剂的无水乙腈中回流。
方案2说明了可以由中间体I(C)制备式I的化合物的途径。在方案2中,化合物I(C)的氯离去基团被R1-X-基团替代,得到化合物II(A)。典型地通过使用多种亲核体例如碳、氧、氮、硫或其它亲核体置换氯离去基团进行该反应。典型的将化合物I(C)转化为化合物II(A)的亲核置换反应是使化合物I(C)与亲核体在碱(例如碳酸铯)存在下使用DMF或DMSO作为溶剂进行反应,得到化合物II(A)。或者,化合物I(C)的氯离去基团被R1-X-置换而得到化合物II(A)的反应还可以使用交叉偶联方法学,利用Suzuki,Stille,Negishi或类似条件进行。将化合物I(C)转化为化合物II(A)的典型的交叉偶联反应是使化合物I(C)与烃基代硼酸或酯在碱(例如碳酸钠)和Pd(0)催化剂存在下在溶剂混合物(例如水和1,4-二氧杂环己烷)中反应,得到化合物II(A)。然后除去化合物II(A)的氮保护基PG1,得到化合物II(B)。当PG1形成氨基甲酸乙酯保护基时,典型地通过将化合物II(A)与三甲基硅烷基碘在溶剂(例如CH3CN)中一起回流进行该反应。或者,还可以使用乙酸中的HBr或异丙醇中的KOH。将化合物II(A)转化为化合物II(B)的典型条件是使化合物II(A)与TMSI(5当量)在回流的CH3CN中反应,得到化合物II(B)。然后将化合物II(B)的二氢吡咯并氨基部分用作与亲电性R2部分的反应中的亲核体,得到化合物I。该亲核反应可以是烷基化、酰基化、磺酰化和其它可应用于仲烷基胺的反应。可以通过使化合物II(B)与烷基化R2部分反应而进行化合物II(B)的烷基化反应。典型烷基化反应条件是使化合物II(B)与R2烷基溴部分在TEA存在下在室温反应,得到化合物I,为N-烷基化物。可以通过使化合物II(B)与酰化性R2部分反应进行化合物II(B)的酰化反应。典型的酰化反应条件是使化合物II(B)与R2活化的酯部分或R2酰基卤在TEA存在下反应,得到化合物I,为酰胺。另一种典型的酰化反应条件是使化合物II(B)与R2异氰酸酯或异氰酸酯等效部分在TEA存在下反应,得到化合物I,为脲。可以通过使化合物II(B)与磺酰化性R2部分反应进行化合物II(B)的磺酰化反应。典型的磺酰化反应条件是使化合物II(B)与R2磺酰氯部分在TEA存在下反应,得到化合物I,为磺酰胺。
制备作为脲的化合物I的另一种方法利用化合物II(A),当PG1形成氨基甲酸乙酯保护基时,并直接将化合物II(A)转化为化合物I。典型地可以使用亲核性胺在三甲基铝的存在下在溶剂(例如甲苯)中进行该反应。典型条件是在0℃使甲苯中的亲核性胺与三甲基铝的己烷溶液反应。温热至室温后,添加化合物II(A)并在微波照射下加热混合物制备化合物I。
方案3说明了可以由中间体I(C)制备式I的化合物的另一种路线。在方案3中,当PG1形成氨基甲酸乙酯保护基时,在一步中与氯转化为碘的同时除去化合物I(C)的PG1保护基。典型地可以通过将化合物I(C)与TMSI在疏质子溶剂中一起加热进行该反应。典型的反应条件是使CH3CN中的化合物I(C)与5当量的TMSI一起回流。甲醇淬灭后,获得化合物III(A),为HI盐。然后将化合物III(A)的二氢吡咯并氨基部分用作与亲电性R2部分反应中的亲核体,得到化合物III(B)。该亲核反应可以是烷基化、酰化、磺酰化和其它可应用于仲烷基胺的反应。可以通过使化合物III(A)与烷基化性R2部分反应进行化合物III(A)的烷基化反应。典型烷基化反应条件是在室温使化合物III(A)与R2烷基溴部分在TEA存在下反应,得到化合物III(B),为N-烷基化物。可以通过使化合物III(A)与酰化性R2部分反应进行化合物III(A)的酰化反应。典型的酰化反应条件是使化合物III(A)与R2活化的酯部分或R2酰基卤在TEA存在下反应,得到化合物III(B),为酰胺。另一种典型的酰化反应条件是使化合物III(A)与R2异氰酸酯或异氰酸酯等效部分在TEA存在下反应,得到化合物III(B),为脲。可以通过使化合物III(A)与磺酰化性R2部分反应进行化合物III(A)的磺酰化反应。典型的磺酰化反应条件是在0℃使III(A)与R2磺酰基氯部分在TEA存在下反应,得到化合物III(B),为磺酰胺。然后使用交叉偶联方法学将化合物III(B)的碘基团替代为R1-X-,得到化合物I。典型地使用Suzuki、Stille、Negishi或类似条件进行该反应。将化合物III(B)转化为化合物I的典型交叉偶联反应是使化合物III(B)与烃基代硼酸或酯在碱(例如碳酸钠)和Pd(0)催化剂存在下在溶剂混合物(例如水和1,4-二氧杂环己烷)中反应,得到化合物I。
本发明的化合物可能具有不对称的碳原子。本文可能使用实线(——)、实心契形()或虚线契形()描述本发明的化合物的碳-碳键。使用实线描述与不对称碳原子的键意欲显示包括在该碳原子上的所有可能的立体异构体(例如特殊的对映异构体,外消旋混合物,等)。使用实线或虚线契形描述与不对称碳原子的键意欲显示意欲仅包括所显示的立体异构体。可能的是,本发明的化合物可能含有多个不对称碳原子。在那些化合物中,使用实线描述与不对称碳原子的键意欲显示意欲包括所有可能的立体异构体。例如,除非另有陈述,预想本发明的化合物可以对映异构体和非对映异构体的形式或其外消旋物和混合物的形式存在。使用实线描述本发明化合物中与一个或多个不对称碳原子的键和使用实线或虚线契形描述与该相同化合物中的与其它不对称碳原子的键意欲显示存在非对映异构体的混合物。
用于制备/分离各对映体的常规技术包括例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)从合适的光学纯前体的手性合成或拆分外消旋物。或者,可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的旋光活性化合物,例如醇反应,或在化合物包含酸性或碱性部分的情况下,与酸或碱,诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离所得非对映异构体混合物并且通过本领域技术人员熟知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯对映体。可以使用色谱法(一般为HPLC)在不对称树脂上获得富集对映体形式的本发明手性化合物(及其手性前体),流动相由烃(一般为庚烷或己烷)组成,包含0-50%异丙醇(一般为2-20%)和0-5%的烷基胺(一般为0.1%二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离立体异构体聚集物;例如,参见E.L.Eliel的“Stereochemistryof Organic Compounds”(Wiley,纽约,1994),通过引用将该文献披露的全部内容并入本文。
当本发明的化合物含有烯基或亚烯基基团时,几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。可以通过本领域的技术人员熟知的常规技术,例如,色谱法和分级结晶,分离顺/反异构体。当结构异构体可经由低能量障碍相互转换时,可以发生互变异构现象(‘互变异构’)。这可以以质子互变异构的形式发生(在含有例如氨基、酮或肟基团的本发明的化合物中),或以所谓的价互变异构的形式发生(在含有芳香族部分的化合物中)。结果是,单个化合物可以表现出多种类型的变异构现象。本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式,包括表现出多种类型的异构现象的化合物,及其一种或多种的混合物包括在本发明的范围内。
可以根据本领域技术人员已知的方法制备本发明的盐。盐的实例包括,但不限于,乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰氨苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酸盐(resorcinate),海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷-磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。
性质为碱性的本发明的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成广泛多种的盐。尽管这类盐对动物给药来说必须是药学上可接受的,但通常在实践中合乎需要的是,最初将本发明的化合物作为药学上不可接受的盐从反应混合物中分离,然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转回成游离碱化合物,随后将所述游离碱转换成药学上可接受的酸加成盐。通过在含水溶剂介质或在适合的有机溶剂,例如甲醇或乙醇中用实质上等量的所选无机酸或有机酸处理所述游离碱化合物,可以制备本发明碱化合物的酸加成盐。将溶剂蒸发后,获得期望的固体盐。也可以通过向游离碱在有机溶剂中的溶液中添加适合的无机酸或有机酸,从该溶液中沉淀出期望的酸盐。
性质为酸性的那些本发明的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐,尤其是,钠盐和钾盐。通过常规技术制备这些盐。用作制备本发明药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是那些与本发明的酸性化合物形成无毒性碱盐的碱。该无毒性碱盐包括那些由所述药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙和镁等衍生的碱盐。通过任意适合的方法,例如,用无机碱或有机碱,例如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸,可以制备这些盐。适合的盐的说明性实例包括由氨基酸,例如甘氨酸和精氨酸,氨,伯胺,仲胺和叔胺,以及环状胺,例如哌啶,吗啉和哌嗪衍生的有机盐,以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。也可以通过用含所期望的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物,然后将得到的溶液蒸发至干(优选在减压下),制备这些盐。或者,也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所期望的碱金属烷氧化物混合在一起,然后以与上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干,制备所述盐。在任一情况中,优选使用化学计算量的试剂以便确保反应完全和期望终产物的最大收率。
如果本发明的化合物是碱,可以通过本领域中可利用的任意适合的方法制备所期望的药学上可接受的盐,所述方法例如,用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸处理游离碱,所述有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
在化合物为固体的情况下,本领域的技术人员理解本发明化合物和盐可以以不同的结晶或多晶型形式存在,或以无定形形式存在,打算将它们全部包括在本发明的范围内。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物,其中一个或多个原子被具有相同原子序数,但原子量或质量数不同于在自然界通常发现的原子量或质量数的原子替代。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括:氢的同位素,诸如2H和3H;碳的同位素,诸如11C、13C和14C;氯的同位素,诸如36Cl;氟的同位素,诸如18F;碘的同位素,诸如123I和125I;氮的同位素,诸如13N和15N;氧的同位素,诸如15O、17O和18O;磷的同位素,诸如32P;以及硫的同位素,诸如35S。本发明的某些同位素标记的化合物,例如那些掺入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚3H和碳-14,14C因其易于掺入和便利的检测手段而特别适用于该目的。使用较重同位素,诸如氘,2H取代因更大的代谢稳定性,例如体内半衰期增加或剂量需求降低而提供了一定的治疗优势,并且由此在某些情况中是优选的。使用正电子发射性同位素,诸如11C、18F、15O和13N取代可以适用于检验底物受体占据性的正电子发射断层摄影术(PET)研究。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文所述方法类似的方法,使用合适的同位素标记的试剂替代在另外情况下使用的未标记的试剂,制备本发明同位素标记的化合物。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文使用术语‘溶剂合物’描述分子复合物,其包含本发明的化合物和一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子。当所述溶剂是水时,使用术语‘水合物’。溶剂合物形式的实例包括,但不限于,与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明的化合物。特别考虑到,在本发明中一个溶剂分子可以与本发明的化合物的一个分子结合,例如水合物。
此外,特别考虑到,在本发明中,多个溶剂分子可以与本发明的化合物的一个分子结合,例如二水合物。另外,特别考虑到,在本发明中少于一个溶剂分子可以与本发明的化合物的一个分子结合,例如半水合物。此外,将本发明的溶剂合物考虑为本发明化合物的溶剂合物,其保留该化合物非水合物形式的生物有效性。
本文中描述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此本发明化合物的某些衍生物(该衍生物本身可能具有很小或没有药理活性)当被给予至机体内或机体上时,可以通过例如水解裂解转化为具有期望的活性的本发明的化合物。所述衍生物被称为‘前药’。有关前药使用的进一步信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS专题研讨会系列(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑,AmericanPharmaceutical Association)中找到。
可以,例如,通过用本领域的技术人员已知的被称为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能度,制备根据本发明的前药,例如,如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述。
根据本发明的前药一些实例包括:
(i)当本发明化合物包含羧酸官能度(-COOH)时,其中所述化合物的羧酸官能度的氢被(C1-C8)烷基替代而形成相应酯的前药化合物;
(ii)当本发明化合物包含醇官能度(-OH)时,其中所述化合物的醇官能度的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基替代而形成相应醚的前药化合物;以及
(iii)当本发明化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR,其中R≠H)时,其中所述化合物的氨基官能度的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基替代而形成相应酰胺的前药化合物。
上述实例和其它前体药物类型的实例的替代基团的更多实例可以在上述参考文献中找到。此外,某些本发明化合物自身可以作为本发明其它化合物的前体药物起作用。
本发明的化合物的代谢产物(即,所述药物给药后在体内形成的化合物)也包括在本发明的范围内。根据本发明的代谢产物的一些实例包括:
(i)当本发明的化合物含有甲基时,代谢产物为其羟基甲基衍生物(例如-CH3->-CH2OH);
(ii)当本发明的化合物含有烷氧基时,代谢产物为其羟基衍生物(例如-OR->-OH);
(iii)当本发明的化合物含有叔氨基时,代谢产物为其仲氨基衍生物(例如-NR1R2->-NHR1或-NHR2);
(iv)当本发明的化合物含有仲氨基时,代谢产物为其氨基伯衍生物(例如-NHR1->-NH2);
(v)当本发明的化合物含有苯基部分时,代谢产物为其苯酚基衍生物(例如-Ph->-PhOH);以及
(vi)当本发明的化合物含有酰胺基团时,代谢产物为其羧酸衍生物(例如-CONH2->COOH)。
打算用于药物应用的本发明化合物可以晶体或非晶形产物或其混合物的形式给药。例如,可以通过下列方法将它们制成固体填料、粉末或薄膜:诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥。微波或射频干燥可以用于该目的。
可以将所述的化合物单独或与一种或多种本发明其它化合物或与一种或多种其它药物(或作为其任意的组合)共同给予。一般而言,可以将它们以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂的形式给予。本文所用的术语“赋形剂”用于描述本发明化合物以外的任意组分。赋形剂的选择在很大程度上取决于许多因素,诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的作用和剂型的性质。
适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言显而易见。这类组合物及其制备方法可以在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,第19版(Mack PublishingCompany,1995)中找到,通过引用将该文献披露的全部内容并入本文。
口服给药
可以通过口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽,使得化合物进入胃肠道,或可以使用***或舌下给药,通过这种方式,化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括:固体制剂,诸如片剂、包含颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多颗粒和纳米颗粒、凝胶剂、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘着剂)、***栓、喷雾剂;以及液体制剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。可以将这类制剂用作在软胶囊或硬胶囊中的填充剂并且这类制剂一般包括载体,例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可以通过例如从小药囊中再溶解固体制备液体制剂。
本发明的化合物还可以用于速溶剂型、快速崩解剂型,诸如那些描述在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中的剂型,通过引用将该文献披露的全部内容并入本文。
就片剂剂型而言,根据剂量的不同,药物可以占剂型的1重量%~80重量%,更典型的情况是占剂型的5重量%~60重量%。除药物外,片剂一般包含崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言,崩解剂占剂型的1重量%~25重量%,优选5重量%~20重量%。
粘合剂一般用于赋予片剂的粘合特性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然树胶和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂,诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以任选包括表面活性剂,诸如十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80;以及助流剂,诸如二氧化硅和滑石粉。如果存在,那么表面活性剂的用量一般占片剂的0.2重量%~5重量%,并且助流剂一般占片剂的0.2重量%~1重量%。
片剂一般还包含润滑剂,诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂的存在量一般占片剂的0.25重量%~10重量%,优选0.5重量%~3重量%。
其它常用的组分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
典型的片剂包含至多约80重量%的药物,约10重量%~约90重量%的粘合剂,约0重量%~约85重量%的稀释剂,约2重量%~约10重量%的崩解剂和约0.25重量%~约10重量%的润滑剂。
可以将片剂掺合物直接或通过滚筒压制成片剂。可以选择性地将片剂掺合物或掺合物的部分湿法制粒、干法制粒或熔化制粒,熔化凝结或挤压,此后压片。最终制剂可以包括一层或多层并且可以包衣或不包衣;或包囊。
片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的“PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,Vol.1”,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有详细讨论,通过引用将该文献披露的全部内容并入本文。
可以将口服给药用的固体制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。
合适的调释制剂描述在美国专利No.6,106,864中。其它合适的释放技术,诸如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细内容可以在Verma等的Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。口香糖在实现控释中的应用描述在WO 00/35298中。通过引用将这些参考文献披露的全部内容并入本文。
肠胃外给药
还可以将本发明的化合物直接给药入血流、肌肉或体内器官。合适的肠胃外给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂一般为可以包含赋形剂的水溶液,所述的赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9),但对于某些应用,更适当的是可以将它们配制成无菌的非水溶液或干燥形式以便与合适的媒介物,诸如无菌无热原的水结合使用。
例如,易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术,通过冻干在无菌条件下制备肠胃外制剂。
可以通过使用合适的配制技术,诸如掺入增溶剂,增加肠胃外溶液制剂中使用的本发明化合物的溶解度。
可以将肠胃外给药用的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。因此,可以将本发明的化合物配制成固体、半固体或触变液体,以便作为提供活性化合物调节释放的植入贮库给药。这类制剂的实例包括药物涂敷的支架和PGLA微球。
局部给药
还可以将本发明的化合物局部对皮肤或粘膜给药,即通过真皮或透皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂;例如,参见Finnin和Morgan的J PharmSci,88(10),955-958(1999年10月)。其它局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、音波电渗疗法(phonophoresis)、声波电渗疗法(sonophoresis)和显微针或无针(例如PowderjectTM,BiojectTM等)注射的递送。通过引用将这些参考文献披露的全部内容并入本文。
可以将局部给药用的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。
吸入/鼻内给药
还可以通过鼻内或通过吸入,一般以干粉形式(单独,作为混合物,例如以与乳糖的干燥掺合物的形式或作为混合的成分颗粒,例如与磷脂类,诸如磷脂酰胆碱混合),从干粉吸入器或作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷射器给予本发明的化合物,使用或不使用合适的抛射剂,诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。就鼻内应用而言,粉末可以包括生物粘合剂,例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷射器包含本发明化合物的溶液或混悬液,其中包含例如乙醇、含水乙醇或合适的可选择的用于分散、溶解或延长释放活性成分的试剂、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂,诸如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或混悬液制剂前,将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(一般小于5微米)。该步骤可以通过任意合适的粉碎方法进行,诸如螺旋气流碾碎、流化床气流碾碎、形成纳米粒的超临界流体加工、高压匀化或喷雾干燥。
可以配制包含本发明化合物、合适的粉末基质,诸如乳糖或淀粉和性能改进剂,诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡眼包装和药筒。乳糖可以是无水的或一水合物形式,优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次驱动可以包含1μg~20mg的本发明化合物,并且驱动体积可以在1μl~100μL之间改变。典型制剂包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以使用的替代丙二醇的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂,诸如薄荷醇和左薄荷脑或增甜剂,诸如糖精或糖精钠加入到本发明打算用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。
例如,可以使用聚(DL-乳酸-共乙醇酸(PGLA)将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。
就干粉吸入器和气溶胶而言,通过递送计量量的阀门测定剂量单位。一般将本发明的装置安排成给予包含所需量本发明化合物的计量剂量或“一次喷雾”。可以以单剂量或更通常的是在全天内以分次剂量形式给予总每日剂量。
直肠/***内给药
可以通过直肠或***,例如以栓剂、***栓或灌肠剂的形式给予本发明的化合物。可可脂为传统的栓剂基质,但如果合适,可以使用各种可替代的基质。
可以将用于直肠/***内给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。
眼给药
还可以将本发明的化合物直接对眼或耳给药,一般以在等渗、pH-调节的、无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式。适合于眼和耳给药其它制剂包括软膏剂、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、透镜和颗粒或囊泡***,诸如niosomes或脂质体。可以将聚合物,诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物,例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如琼脂糖胶与防腐剂,诸如苯扎氯铵掺合在一起。还可以通过离子电渗疗法递送这类制剂。
可以将用于眼/耳给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。
其它技术
可以将本发明的化合物与可溶性大分子实体,诸如环糊精及其合适的衍生物或包含聚乙二醇的聚合物合并,以便改善其溶解度、溶出速率、掩蔽味道、生物利用度和/或稳定性,用于上述任意给药方式。
例如,发现药物-环糊精复合物一般可用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合和非-包合复合物。作为与药物直接复合的可替代方案,可以将环糊精用作辅助添加剂,即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精,其实例可以在PCT公开文本No.WO 91/11172,WO94/02518和WO 98/55148,通过引用将这些文献披露的全部内容并入本文。
给予的活性化合物的量取决于所治疗的受试者、病症或疾病的严重程度、给药速率、化合物的处置和开处方的临床医师的判断。然而,有效剂量一般在约0.001~约100毫克/千克体重/天,优选约0.01~约35毫克/千克/天,以单剂量或分次剂量。就70千克的人而言,该剂量可以为约0.07~约7000毫克/天,优选约0.7~约2500毫克/天。在某些情况中,低于上述范围下限的剂量水平可能更适合,而在其它情况中,可以使用还更大的剂量而不会产生任何有害的副作用,一般将这类较大剂量分成几个较小剂量用于在全天内给药。
本发明还涉及治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法,该方法包括与抗肿瘤药结合将有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物或其盐或溶剂合物给予所述哺乳动物,所述抗肿瘤药选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒类药物、抗激素和抗雄激素。
在本发明的一个实施方案中,与本文描述的本发明的化合物和药物组合物结合使用的抗肿瘤药是抗血管发生药、激酶抑制剂、pan激酶抑制剂或生长因子抑制剂。优选的pan激酶抑制剂包括美国专利No.6,573,293(Pfizer,Inc,NY,USA)中描述的SutentTM(舒尼替尼)。抗血管发生药,包括但不限于下列药物,例如EGF抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE2抑制剂、IGF1R抑制剂、COX-II(环加氧酶II)抑制剂、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。
优选的VEGF抑制剂,包括例如,阿瓦斯丁(贝伐珠单抗),加利福尼亚南旧金山Genentech,Inc.的抗-VEGF单克隆抗体。另外的VEGF抑制剂包括CP-547,632(Pfizer Inc.,NY,USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、ZD-6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、伐他拉尼(也被称为PTK-787,ZK-222584:Novartis & Schering AG)、Macugen(培加他尼八钠,NX-1838,EYE-001,Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(美国华盛顿Kirkland的Cytran Inc.);以及angiozyme,一种来自Ribozyme合成的核酶(Boulder、Colorado)和Chiron(Emeryville、California)及其组合。
在实践本发明中有用的VEGF抑制剂描述在美国专利No.6,534,524和6,235,764中,为所有目的将该二者以其全部内容并入本文。另外的VEGF抑制剂描述在,例如WO 99/24440、WO 95/21613、WO 99/61422、美国专利5,834,504、WO 98/50356、美国专利5,883,113、美国专利5,886,020、美国专利5,792,783、美国专利6,653,308、WO99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755和WO 98/02437中,通过引用将它们全部以其全部内容并入本文。
其它抗血管发生性化合物包括阿维A、芬维A胺、沙利度胺、唑来膦酸、血管抑素、脱氢膜海鞘素B、西仑吉肽、风车子抑碱A-4、内皮抑素、卤夫酮、瑞马司他、removab、Revlimid、司夸胺、ukrain、αVβ3人源化抗单抗及其组合。
可与本发明化合物联合使用的其它抗增殖药物包括法尼基蛋白转移酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂,包括在下列专利和专利申请中公开并要求保护的化合物:美国专利6,080,769;美国专利6,194,438;美国专利6,258,824;美国专利6,586447;美国专利6,071,935;美国专利6,495,564;以及美国专利6,150,377;美国专利6,596,735;美国专利6,479,513;WO 01/40217;U.S.2003-0166675。通过引用将上述`每篇专利和专利申请以其全部内容并入本文。
PDGRr抑制剂包括但不限于国际专利申请公开号WO01/40217和WO2004/020431中公开的那些,为所有目的将它们的内容全部并入本文。优选的PDGFr抑制剂包括Pfizer的CP-673,451和CP-868,596及其盐。
优选的GARF抑制剂包括Pfizer’s AG-2037(吡利曲索及其盐)。在实践本发明中有用的的GARF抑制剂公开于美国专利No.5,608,082,为所有目的将其全部内容并入本文。
可以与本文公开的式(I)的化合物和药物组合物结合使用的有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾托考昔)、COX-189(芦米考昔)、BMS347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、paracoxib、Vioxx(罗非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾托考昔)。另外,COX-II抑制剂公开于美国专利申请US 2005-0148627和US 2005-0148777中,为所有目的将它们的内容全部并入本文。
在特殊的实施方案中,所述抗肿瘤药是塞来考昔(美国专利No.5,466,823)、伐地考昔(美国专利No.5,633,272),帕瑞考昔(美国专利No.5,932,598)、地拉考昔(美国专利No.5,521,207)、SD-8381(美国专利No.6,034,256,实施例175)、ABT-963(WO 2002/24719)、罗非考昔(CAS No.162011-90-7)、公开在WO 1998/03484中的MK-663(或艾托考昔)、公开在WO 1999/11605中的COX-189(芦米考昔)、BMS-347070(美国专利6,180,651)、NS-398(CAS 123653-11-2)、RS57067(CAS 17932-91-3)、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯或美洛昔康。
与本文公开的本发明化合物和药物组合物联合使用的作为抗肿瘤药的其它有用的抑制剂包括阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAID),其抑制产生***素的酶(环加氧酶I和II),导致较低水平的***素,包括但不限于下列物质,双水杨酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、萘普生(Aleve,Naprosyn)、双氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)、奥沙普秦(Daypro)及其组合。
优选的COX-I抑制剂包括布洛芬(Motrin)、nuprin、萘普生(Aleve)、吲哚美辛(Indocin)、萘丁美酮(Relafen)及其组合。
与本发明的化合物和药物组合物联合使用的靶向药物包括EGFr抑制剂例如易瑞沙(吉非替尼,AstraZeneca)、它赛瓦(厄洛替尼或OSI-774,OSI Pharmaceuticals Inc.)、爱必妥(西妥昔单抗,ImclonePharmaceuticals,Inc.)、EMD-7200(Merck AG)、ABX-EGF(AmgenInc.和Abgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(Erlangen-Nuremberg大学)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗-EGFr免疫脂质体(Hermes Biosciences Inc.)及其组合。优选的EGFr抑制剂包括易瑞沙、爱必妥、它赛瓦及其组合。
其它抗肿瘤药包括选自pan erb受体抑制剂或ErbB2受体抑制剂的那些,例如CP-724,714(Pfizer,Inc.)、CI-1033(卡纳替尼,Pfizer,Inc.)、赫赛汀(曲妥珠单抗,Genentech Inc.)、Omitarg(2C4,培妥珠单抗,Genentech Inc.)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(氯那法尼,GlaxoSmithKline)、GW-282974(GlaxoSmithKline)、EKB-569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2疫苗、Corixa和GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2疫苗,Dendreon)、抗-HER2/neu双特异性抗体(Dec of Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、ASHER2(Rad Biology & Medicine研究院)、三功能双特异性抗体(Munich大学)和mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc)和mAB2B-1(Chiron)及其组合。
优选的erb选择性抗肿瘤药包括赫赛汀、TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及其组合。优选的pan erbb受体抑制剂包括GW572016、CI-1033、EKB-569和Omitarg及其组合。
另外的erbB2抑制剂包括公开在以下文献中的那些:WO98/02434、WO 99/35146、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/13760、WO 95/19970、美国专利5,587,458和美国专利5,877,305,通过引用将它们每一篇的全部内容并入本文。在本发明中有用的ErbB2受体抑制剂还公开在美国专利6,465,449和6,284,764,以及WO 2001/98277中,通过引用将它们每一篇的全部内容并入本文。
另外,其它抗肿瘤药可以选自下列药物,BAY-43-9006(OnyxPharmaceuticals Inc.)、Genasense(奥利美生,Genta)、帕尼单抗(Abgenix/Amgen)、Zevalin(Schering)、Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、阿巴瑞克(Abarelix)、力比泰(Alimta)、EPO 906(Novartis)、淅皮海绵内酯(XAA-296)、ABT-510(Abbott)、新伐司他(Aeterna)、恩扎啕林(Eli Lilly)、风车子抑碱A4P(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、黄酮吡多(Aventis)、CYC-202(Cyclacel)、AVE-8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(替莫唑胺,Schering Plough)和Revilimd(Celegene)及其组合。
其它抗肿瘤药可以选自下列药物,CyPat(醋酸环丙孕酮)、Histerelin(醋酸组氨瑞林)、Plenaixis(阿巴瑞克贮库制剂)、阿曲生坦(ABT-627)、沙铂(JM-216)、thalomid(沙利度胺)、Theratope、Temilifene(DPPE)、ABI-007(紫杉醇)、易维特(雷洛昔芬)、阿他美坦(Biomed-777)、Xyotax(聚谷氨酸紫杉醇)、Targetin(贝沙罗汀)及其组合。
另外,其它抗肿瘤药可以选自下列药物,Trizaone(替拉扎明)、Aposyn(依昔舒林)、Nevastat(AE-941)、Ceplene(组胺二盐酸盐)、Orathecin(卢比替康)、Virulizin、Gastrimmune(G17DT)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、Onconase(豹蛙酶)、BEC2(米妥莫单抗)、克西君(莫特沙芬钆)及其组合。
其它抗肿瘤药可以选自下列药物,CeaVac(CEA)、NeuTrexin(葡萄糖醛酸三甲曲沙)及其组合。另外的抗肿瘤药可以选自下列药物,OvaRex(奥戈伏单抗)、Osidem(IDM-1),及其组合。另外的抗肿瘤药可以选自下列药物,Advexin(ING 201)、Tirazone(替拉扎明),及其组合。另外的抗肿瘤药可以选自下列药物,RSR13(乙法昔罗)、Cotara(131I chTNT 1/b)、NBI-3001(IL-4)及其组合。另外的抗肿瘤药可以选自下列药物,Canvaxin、GMK疫苗、PEG干扰素α-2b、二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物(DHA/紫杉醇),及其组合。
其它抗肿瘤药包括Pfizer的MEK1/2抑制剂PD325901、ArrayBiopharm的MEK抑制剂ARRY-142886、Bristol Myers的CDK2抑制剂BMS-387,032、Pfizer的CDK抑制剂PD0332991和AstraZeneca的AXD-5438,及其组合。
另外,还可以利用mTOR抑制剂,例如CCI-779(Wyeth)和雷帕霉素衍生物RAD001(Novartis)和AP-23573(Ariad),HDAC抑制剂,SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)及其组合。另外的抗肿瘤药包括aurora 2抑制剂VX-680(Vertex)和Chk1/2抑制剂XL844(Exilixis)。
下列细胞毒药物,例如,选自表柔比星(Ellence)、多西他赛(泰索帝)、紫杉醇、Zinecard(右雷佐生)、利妥昔单抗(美罗华)、甲磺酸伊马替尼(格列卫),及其组合中的一种或多种可以与本发明的化合物和药物组合物联合使用。
本发明还预想与激素疗法一起使用本发明的化合物,所述激素疗法包括但不限于,依西美坦(阿诺新,Pfizer Inc.)、亮丙瑞林(Lupron或Leuplin,TAP/Abbott/Takeda)、阿那曲唑(瑞宁得,Astrazeneca)、戈舍瑞林(诺雷德,AstraZeneca)、度骨化醇、法倔唑、福美坦、柠檬酸他莫昔芬(他莫昔芬,诺瓦得士,AstraZeneca)、康士得(AstraZeneca)、阿巴瑞克(Praecis)、Trelstar及其组合。
本发明还涉及与激素疗法药剂一起使用本发明的化合物,所述激素疗法药剂例如抗***类药,其包括,但不限于氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑(弗隆,Novartis),抗雄激素类药例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺,比卡鲁胺)及其组合。
另外,本发明提供单独的或与一种或多种支持性治疗产品组合的本发明化合物,所述治疗产品例如,选自非格司亭(优保津)、昂丹司琼(枢复宁)、法安明、Procrit、Aloxi、Emend或其组合的产品。
特别优选的细胞毒药物包括盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、爱必妥、易瑞沙、格列卫、泰索帝及其组合。
可以将下列拓扑异构酶I抑制剂用作抗肿瘤药:喜树碱;伊立替康HCl(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂);艾特咔林;Orathecin(Supergen);依沙替康(Daiichi);BN-80915(Roche);及其组合。特别优选的拓扑异构酶II抑制剂包括表柔比星(Ellence)。
烷化剂包括,但不限于,氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齐醌、brostallicin,苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺和二溴卫矛醇;铂-配位烷化性化合物包括但不限于、顺铂、伯尔定(卡铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、乐沙定(奥沙利铂,Sanofi)或沙铂及其组合。特别优选的烷化剂包括乐沙定(奥沙利铂)。
抗代谢物包括但不限于,甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU),其单独使用或与以下药剂组合:亚叶酸、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocfosfate、依诺他滨、S-1、力比泰(premetrexed二钠,LY231514,MTA)、健择(吉西他滨,Eli Lilly)、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、premetrexed二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、Triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨;或例如,欧洲专利申请No.239362中公开的优选的抗代谢物之一例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸及其组合。
抗生素包括嵌入性抗生素并包括,但不限于:阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、多柔比星、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、若贝霉素、stimalamer、链佐星、戊柔比星、净司他丁及其组合。
植物来源的抗肿瘤物质包括例如选自有丝***抑制剂,例如长春碱、多西他赛(泰索帝)、紫杉醇及其组合的那些。
细胞毒拓扑异构酶抑制剂包括一种或多种药剂,其选自阿柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康HCl(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂)、艾特咔林、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹蒽醌、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、托泊替康及其组合。
优选的细胞毒拓扑异构酶抑制剂包括一种或多种药剂,其选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康HCl(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂)、艾特咔林、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、SN-38、托泊替康及其组合。
免疫制品包括干扰素和许多其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α,干扰素α-2a,干扰素,α-2b,干扰素β,干扰素γ-1a,干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-n1及其组合。其它药剂包括非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、WF-10、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达克珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫德、来格司亭、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、OncoVAX-CL、沙格司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺法新、托西莫单抗、Virulizin、Z-100、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab(Y-muHMFG1)、Provenge(Dendreon)及其组合。
生物反应调节剂是调节活生物的防御机制或生物反应,例如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的物质。这类药剂包括云芝多糖K、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂、乌苯美司及其组合。
可以与本发明的化合物联合使用的其它抗癌药包括阿利维A酸、阿普林津、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米.波生坦、骨化三醇、依昔舒林、非那雄胺、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、l-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀、Telcyta(TLK-286,Telik Inc.)、万珂(硼替佐米,Millenium)、维A酸及其组合。
铂-配位化合物包括但不限于、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂及其组合。
喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾特咔林、托泊替康及其组合。
其它抗肿瘤药包括米托蒽醌、l-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸及其组合。
也可以利用能够增强抗肿瘤免疫反应的抗肿瘤药,例如CTLA4(细胞毒淋巴细胞抗原4)抗体和其它能够阻滞CTLA4的药剂,例如MDX-010(Medarex)和公开在美国专利6,682,736中的CTLA4化合物;以及抗增殖剂例如其它法尼基蛋白转移酶抑制剂,例如法尼基蛋白转移酶抑制剂。另外,可以与本发明的化合物联合使用的特异性CTLA4抗体包括公开在美国专利6,682,736和6,682,736中的那些,通过引用将这两篇专利文献的全部内容并入本文。
可以与本发明的方法联合使用的特异性IGF1R抗体包括公开在WO 2002/053596中的那些,通过引用将其全部内容并入本文。
可以用于本发明中的特异性CD40抗体包括公开在WO2003/040170中的那些,通过引用将其全部内容并入本文。
也可以将基因治疗药剂用作抗肿瘤药,例如TNFerade(GeneVec),其对放射治疗反应而表达TNFα。
在本发明的一个实施方案中,所述他汀类可以与本发明的化合物及其药物组合物联合使用。他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)可以选自阿托伐他汀(LipitorTM,Pfizer Inc.)、普伐他汀(PravacholTM,Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(MevaeorTM,Merck Inc.)、辛伐他汀(ZocorTM,Merck Inc.)、氟伐他汀(LescolTM,Novartis)、西立伐他汀(BaycolTM,Bayer)、罗苏伐他汀(CrestorTM,AstraZeneca)、洛伐他汀和烟酸(AdvicorTM,Kos Pharmaceuticals)及其衍生物和组合。
在优选的实施方案中,所述他汀类选自阿托伐他汀和洛伐他汀,及其衍生物和组合。其它可用作抗肿瘤药的物质包括阿托伐他汀-氨氯地平制剂。
因为可能需要给予活性化合物的组合,例如,为治疗特殊疾病或病况的目的,所以本发明的范围还包括可以便利地将两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)组合成适合于共同给予所述组合物的药盒(kit)形式。因此,本发明的药盒包括两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物),以及单独保存所述组合物的装置,例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。该药盒的实例是熟悉的泡眼包装,其用于包装片剂、胶囊等等。
本发明的药盒适合于给予不同的剂型,例如,口服剂型和肠胃外剂型,用于以不同的给药间隔给予单独的组合物,或用于彼此滴定(titrating)单独的组合物。为有助于依从性,所述药盒典型地包括关于给药的说明并且可以提供有记忆辅助装置。
实施例
在下面的实施例中,除非另有说明或用结构式或化学名称显示,具有一个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明或用结构式或化学名称显示,那些具有两个或更多个手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物的形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法获得单个对映异构体/非对映异构体。
在300MHz或400MHz下运行的Bruker仪器上记录1H-NMR光谱并且在75MHz下运行记录13C-NMR光谱。
本申请中可能使用了下列缩写:Et2O(***);DMF(N,N-二甲基甲酰胺);THF(四氢呋喃);DCM(二氯-甲烷);DMA(二甲基缩醛);DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯);LiHMDS或LHMDS(六甲基二硅氮化(disilazide)锂);TBME(叔丁基甲基醚);LDA(二异丙基氨基锂);DMSO(二甲亚砜);MeOH(甲醇);EtOH(乙醇);BuOH(丁醇);EtOAc(乙酸乙酯);THF(四氢呋喃);Ac(乙酰基);Me(甲基);Et(乙基);Ph(苯基);TMSI(三甲基硅烷基碘);DSC(N,N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯);CDI(1,1′-羰基二咪唑);Boc(叔丁氧羰基);nBuLi(正丁基锂);EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐);HOBt(N-羟基苯并***水合物);DME(1,2-二甲氧基乙烷);Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0));以及RT或rt(室温)。
化合物(i):2-氨基-4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备。
使用已知的方法(参见,例如Viscontini和Buhler HelveticaChimica Acta,50(5):1289-93;(1967)),用三步制备中间体(f),然后用另外两步转化成化合物(i)。
步骤1.N-(乙氧羰基)-β-丙氨酸乙酯(c)
将丙烯酸乙酯(a)(50mL,460mmol,1.1eq)、甘氨酸乙酯盐酸盐(b)(58.4g,418mmol,1eq)和三乙胺(58.3mL,418mmol,1eq)在无水EtOH(960mL)中在环境温度下搅拌大约72小时。反应完成后,真空除去挥发性成分,直接继续使用粗制中间体(c)。
步骤2.N-(乙氧羰基)-N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-β-丙氨酸乙酯(e)
将粗制中间体(c)(418mmol)溶于CH2Cl2(275mL)并添加三乙胺(58.3mL,418mmol),接着添加氯甲酸乙酯(d)(39.8mL,418mmol)。在环境温度下将反应搅拌大约24小时。反应完成后,真空下除去挥发性成分。然后真空下将粗制产物蒸馏(大约5mmHg)并溶于EtOAc,将其用饱和的KHSO4 x3水溶液,盐水x1洗涤并用Na2SO4干燥。过滤后,真空除去挥发性成分得到中间体(e),为澄清的油(74.8g,272mmol),两步的收率为65%。
步骤3.4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二乙酯(f)
在氮气气氛下,将中间体(e)(18.0g,65.2mmol)添加到冰浴冷却的NaOEt(32.6mL)(21%重量在EtOH中)在无水EtOH(41.7mL)中的溶液中。除去冰浴并在80℃将混合物加热大约12小时,直到通过TLC观察到缩合反应完成。将混合物倒在冰/水上并萃取到EtOAc中。用Na2SO4干燥溶剂,过滤,并蒸发,得到粗制中间体(f),为灰白色固体(14.05g),在未纯化的情况下继续使用它。
步骤4.2-氨基-4-羟基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(h)
将中间体(f)(14.05g)和碳酸胍(g)(16.6g,91.9mmol)的悬浮液在叔丁醇(147mL)中回流大约6小时。让混合物冷却至环境温度持续大约2小时。真空除去挥发性成分并添加水。使用KHSO4将pH调节至大约6-7。将得到的浆液过滤以收集固体,用水接着用EtOAc将其洗涤。真空下干燥固体,得到中间体(h),为米色固体(11.9g,53.1mmol),收率为87%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 11.01(s,1H),6.97(s,0.5H,可能的互变异构体),6.70(s,2H),4.25(s,4H),4.13-4.03(m,2H),1.22(t,3H)。LCMS(M+H)+:225.2。
步骤5.2-氨基-4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(i)
将中间体(h)(11g,49mmol)与甲苯在旋转蒸发器上共沸x2以确保干燥。添加无水乙腈(250mL)和POCl3(25mL,270mmol)并将混合物回流大约2.5小时。添加另外的POCl3(50mL)并将混合物回流另外2小时。在40℃真空下浓缩挥发性成分,得到红色溶液。添加最少量的无水乙腈,直到溶液可轻易地转移,然后将其倒在大烧杯中的冰上。进一步用少量的乙腈漂洗烧瓶,将其添加到冰中。将水(大约50mL)添加到冰混合物中,辅之以搅拌。在搅拌下缓慢添加浓NH4OH(25mL),直到冰浆混合物为强碱性,然后将50%NaOH(25mL)水溶液也添加到还在搅拌的冰浆中。添加另外的冰。在大约5分钟搅拌为冰浆后,添加EtOAc。在烧杯中再搅拌几分钟后,添加水以帮助冰融化。将混合物倒入分液漏斗并让层分开。将水层用EtOAc x3萃取。将合并的EtOAc萃取物用饱和的KHSO4水溶液洗涤x2,用NaHCO3饱和的水溶液洗涤x2次,用盐水洗涤x1次,用Na2SO4干燥,过滤和蒸发得到淡粉红色粉末,将其与乙酸乙酯共研磨,得到化合物(i),为淡粉红色固体(6.8g,28mmol),收率为57%。HPLC/LCMS纯度大于90%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.20(s,2H),4.48(s,2H),4.45(s,2H),4.17-4.08(m,2H),1.24(t,3H)。LCMS(M+H)+:243.2,245.2。
实施例1:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
向在Ar吹扫的圆底烧瓶中的化合物(i)(437mg,1.80mmol)、(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(340mg,1.28mmol)和碳酸钠(382mg,3.60mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(8.6mL)和水(5.2mL)。在添加之前,Ar已经鼓泡通过上述两种溶剂以脱氧。然后添加四(三苯基膦)钯(220mg,0.19mmol)并使用针头和隔膜使Ar鼓泡通过混合物大约3分钟。此时除去Ar针头并将混合物置于90℃油浴中并加热2.5小时。冷却到环境温度后,添加水并通过过滤收集得到的固体。将固体用水洗涤x2次,用EtOAc洗涤x2次并在35℃干燥72小时,得到标题化合物1(300mg,0.70mmol),为棕褐色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.88(s,1H),7.16(s,1H),6.98(br s,2H),4.55-4.47(m,2H),4.39-4.32(m,2H),4.17-4.03(m,2H),3.87(s,3H),1.27-1.15(m,3H)。LCMS(M+H)+:429.0,427.2。
实施例2:4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺
向化合物1(300mg,0.70mmol)中添加无水CH3CN(4mL),接着添加三甲基硅烷基碘(0.5mL,4.0mmol)。将混合物回流大约1小时,然后然后冷却至环境温度,此后添加少量的甲醇以猝灭。然后真空下减少挥发性成分并添加少量的CH3CN,接着添加Et2O以沉淀出黄色固体,其逐渐变为橙色。将固体用Et2O洗涤,然后在30℃真空下干燥过夜。得到含2HI的盐,标题化合物2(404mg,0.66mmol),为橙色固体,收率为大约95%并且在没有进一步纯化的情况下继续使用。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 3.81-3.90(m,3H)4.30(s,2H)4.39(s,2H)7.12(s,1H)7.16(s,2H)7.89(s,1H)9.40(s,1H)。LCMS(M+H)+:357.0,355.0。
实施例3:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-N-环丁基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在环境温度向搅拌的DMF(1mL)中的N,N′-二琥珀酸亚酰氨基碳酸酯(67mg,0.26mmol)中添加环丁胺(0.022mL,0.26mmol)。然后添加二异丙基乙胺(0.152mL,0.873mmol),并让混合物搅拌大约5分钟。持续搅拌下,添加DMF(2mL)中的化合物2(177mg,0.289mmol)。让混合物搅拌过夜,然后通过制备型HPLC纯化。冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物3(57mg,0.13mmol),为松软的白色固体,收率为48%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.80(s,1H),7.09(s,1H),6.83(s,2H),6.46(d,1H),4.35(s,2H),4.20(s,2H),4.06(m,1H),3.79m(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。LCMS(M+H)+:454.2,452.2。
实施例4:4-(4-氯-2-甲基苯基)-6-(并基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺
用两步以与实施例1和2所述类似的方法由化合物(i)和4-氯-2甲基苯基硼酸进行4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺4a的制备。在0℃向粗制4a(100.7mg,~0.200mmol)的乙腈(4.0mL)悬浮液中添加三乙胺(0.15mL,1.1mmol)和1-丙磺酰氯(0.025mL,0.22mmol)。在0℃30分钟后,在真空下将反应混合物浓缩,再溶于二氯甲烷(10mL),用水(10mL)洗涤,并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,冻干合并的纯化级分后,得到标题化合物(16mg,0.04mmol),为白色固体,收率为22%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.1和1.7Hz,1H),6.86(br s,2H),4.49(s,2H),4.36(s,2H),3.22-3.17(m,2H),2.26(s,3H),1.75-1.63(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS(M+H)+:367.2。
实施例5:6-苄基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
向在冰浴中冷却的含化合物2(91mg,0.15mmol)的DMSO(1mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(0.078mL,0.45mmol),接着添加苄基溴(0.016mL,0.13mmol)。让冷冻的混合物融化并在搅拌下温热至环境温度。在大约20分钟后,通过LCMS分析澄清的红色溶液。观察到大约3∶2的期望的单烷基化产物和季铵盐混合物。通过制备型HPLC纯化混合物,冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物5(29mg,0.05mmol),为白色固体TFA盐,收率为32%。还以副产物的形式分离了双烷基化的季铵盐(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.90(s,1H),7.58-7.39(m,5H),7.29-7.14(m,2H),7.08(s,1H),4.68-4.25(m,6H),3.89(s,3H)。LCMS(M+H)+:447.2,445.2。
实施例6:4-(2,4-二氯苯基)-6-[(35-二氟吡啶-2-基)羰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺
用两步,以与实施例1和2所述类似的方法由化合物(i)和2,4-二氯苯基硼酸进行4-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺6a的制备。向化合物6a(54mg,0.1mmol)和3,5-二氟吡啶-2-甲酸(24mg,0.15mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加4-甲基吗啉(0.1mL,1.0mmol)、EDC(58mg,0.3mmol)和HOBt(46mg,0.3mmol)。在室温将得到的混合物搅拌16小时。将混合物分配在EtOAc(200mL)之间并用饱和的NaHCO3(50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物6(25mg,0.06mmol),为白色固体(用0.4当量的HOAc溶剂化),收率为56%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.54(d,J=32.08Hz,2H)4.70(d,J=29.56Hz,2H)6.98(d,J=16.93Hz,2H)7.38-7.62(m,2H)7.77(dd,J=36.38,2.02Hz,1H)8.02-8.21(m,1H)8.57(dd,J=30.69,2.15Hz,1H)。LCMS(M+H)+:424,422。
实施例7:2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-环丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与实施例1所述的方法类似的方法由化合物(i)和4-氯-2-甲基苯基硼酸进行2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯7a的制备。在0℃向环丙胺(0.15mL,2.2mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(2.0M己烷溶液,0.60mL,1.2mmol)并让反应混合物升温至室温。30分钟后,一次性添加化合物7a(75.0mg,0.225mmol),并在微波中将反应温热至110℃持续30分钟。然后将混合物冷却至室温,用THF/水(2.5mL/0.5mL)猝灭,并通过过滤除去沉淀物。真空下浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化。冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物7(55mg,0.16mmol),为白色固体,收率为71%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.3和1.9Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),6.77(br s,2H),6.46(d,J=2.8Hz,1H),4.38(s,2H),4.21(s,2H),2.55-2.48(m,1H),2.22(s,3H),0.56-0.50(m,2H),0.41-0.36(m,2H)。LCMS(M+H)+:344.2。
实施例8:2-氨基-4-(4-溴-2-氯苯基)-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
在-78℃,通过逐滴用nBuLi(2.30mL,4.60mmol)处理THF(20.0mL)中的1-溴-3-氯-4-碘苯(1.339g,4.219mmol),制备4-溴-2-氯苯基硼酸。1小时后,逐滴添加硼酸三甲酯(1.00mL,8.97mmol)并让反应升至室温。用水(20mL)和3N NaOH(10mL)稀释反应混合物并搅拌30分钟。将混合物倒入Et2O(50mL)并分离层。然后用1N KH2PO4水溶液(15mL)酸化水层并将烃基代硼酸萃取到EtOAc中。分离后,将4-溴-2-氯苯基硼酸(26.3mg,0.112mmol)与化合物8a(43.1mg,0.124mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M,0.125mL,3.4mmol)在DME(2.0mL)中合并。使氮气在混合物中鼓泡10分钟以脱氧。添加四(三苯基膦)钯(0)(12.1mg,0.0105mmol)并将反应温热至85℃。4小时后,将反应混合物冷却至环境温度,倒入EtOAc(50mL),用水(50mL)洗涤,真空下浓缩并通过制备型HPLC纯化。合并纯化的级分并添加1N HCl(大约3当量),然后冻干以制备盐酸盐。获得标题化合物8(15mg,0.11mmol),收率为30%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.92(d,J=1.6Hz,1H),7.69(dd,J=8.0和1.9Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.24(s,2H),3.82-3.74(m,1H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS(M+H)+:412.2,410.2。
化合物的制备8a,2-氨基-4-碘-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在环境温度向4-碘-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺8b(520mg,1.0mmol)在DMSO中的溶液中添加碳酸钠(256mg,2.4mmol)和异氰酸异丙酯(0.13mL,1.1mmol)。3小时后,反应完成。将DMSO溶液过滤并通过制备型HPLC纯化滤液。冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物8a(204mg,0.59mmol),收率为59%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 6.96(br s,2H),6.08(d,J=7.7Hz,1H),4.34(s,2H),4.20(s,2H),3.78-3.67(m,1H),1.02(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS(M+H)+:348.2。
化合物的制备8b,4-碘-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺
向化合物(i)(1.00g,4.12mmol)在CH3CN(25.0mL)中的悬浮液中添加碘三甲基硅烷TMSI(3.0mL,21.1mmol)。将混合物回流5小时,然后冷却至环境温度。添加甲醇(5mL)以猝灭过量的TMSI并将混合物在真空下浓缩至大约10mL。添加***(40mL)并通过过滤收集得到的沉淀物。然后将固体在回流的EtOAc(50mL)中搅拌几分钟,此时冷却混合物。通过过滤收集淡棕褐色固体(1.8g,3.4mmol),得到标题化合物8b,收率为83%(假定是2HI盐)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 9.47(br s,2H),4.37(s,2H),4.25(s,2H)。LCMS(M+H)+:263.2。
实施例9:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧杂环己烷(2mL)和水(1.2mL)中的不纯的化合物9a(113mg)用(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(385mg,0.32mmol)、碳酸钠(89mg,0.84mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.04mmol)处理并在与实施例1中描述的那些类似的条件下加热。冷却到环境温度后,添加水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取两次并将合并的萃取物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下除去挥发性成分。通过制备型HPLC纯化残余物。冻干合并的纯化级分后,获得叔丁氧羰基(Boc)保护的标题化合物9(33mg,0.07mmol),为白色固体,收率大于23%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.88(s,1H),7.17(s,1H),6.95(s,2H),4.48-4.42(m,2H),4.33-4.27(m,2H),3.87(s,3H),1.43(d,9H)。LCMS(M+H)+:457.2,455.2。
化合物的制备9a,2-氨基-4-碘-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
向不纯的化合物8b(113mg)在1,4二氧杂环己烷(1mL)和水(1mL)中搅拌的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(0.16mL,0.70mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL,1.4mmol)。搅拌过夜后,在真空下减少挥发性成分并添加EtOAC和饱和KHSO4水溶液。将得到的两相混合物用EtOAC萃取两次并将合并的萃取物用饱和KHSO4 x1水溶液,饱和NaHCO3 x2水溶液,盐水x1洗涤,并用Na2SO4干燥。过滤后,真空除去挥发性成分得到标题化合物9a,为棕褐色固体(77mg),将其与来自前面的反应的另外的物质9a(36mg)合并,直接继续用于下面的步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)ppm 1.44(d,J=4.80Hz,9H)4.25(d,J=13.14Hz,2H)4.42(d,J=8.34Hz,2H)7.06(s,2H)。LCMS(M+H)+:348.2。
实施例10:2-氨基-4-(4-氯苯氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
向在DMF(2mL)中的化合物(i)(99mg,0.41mmol)和对氯苯酚(52mg,0.41mmol)中添加碳酸铯(266mg,0.82mmol)。在80℃将混合物加热1.5小时并让其冷却至环境温度。通过0.45μM特氟隆注射器过滤器将混合物过滤并将滤液用于制备型RPHPLC。冻干合并的纯化级分后,得到标题化合物(48mg,0.14mmol),为白色固体,收率为34%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 7.49(d,2H),7.26(d,2H),6.75(s,2H),4.50(s,1H),4.46-4.39(m,3H),4.17-4.08(m,2H),1.24(t,3H)。LCMS(M+H)+:335.2。
实施例11:2-氨基-4-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在环境温度,将化合物(i)(54mg,0.22mmol)、3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇(45mg,0.268mmol)和2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(58mg,0.27mmol)在DMSO(1.5mL)中搅拌2小时。然后通过制备型HPLC纯化混合物,冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物11(37mg,0.10mmol),为白色固体,收率为44%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 8.20(s,1H),6.72(br s,2H),5.39(s,1H),5.38(s,1H),4.36-4.29(m,4H),4.11-4.03(m,2H),3.75(s,3H),2.22(s,6H),1.23-1.17(m,3H)。LCMS(M+H)+:374.2。
实施例12:2-氨基-4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将化合物(i)(74.8mg,0.308mmol)和异二氢吲哚(105mg,0.881mmol)在DMSO(1mL)中搅拌和加热至80℃持续20分钟。冷却后,将混合物倒入水并萃取到CH2Cl2中。蒸发挥发性成分后,将残余物溶于DMSO并用于制备型RPHPLC。冻干合并的纯化级分后,获得标题化合物12(68mg,0.19mmol),收率为62%。
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 7.42-7.39(m,2H),7.32-7.29(m,2H),6.13(br s,2H),4.96-4.87(br m,4H),4.28-4.23(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.31(br s,被H2O峰部分遮蔽,2H),1.28-1.21(m,3H)。LCMS(M+H)+:326.2。
实施例13:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在0℃,向搅拌的化合物1(428mg,1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中添加BBr3(0.5mL,5.0mmol)。将混合物搅拌过夜并让其升温至环境温度,随后添加冰和水(10mL)并通过过滤收集得到的沉淀物。用水和CH2Cl2洗涤后,在真空下干燥固体,得到标题化合物13(375mg,0.91mmol),为黄色固体,收率为91%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 1.09-1.28(m,3H)3.99-4.16(m,2H)4.33(d,J=8.34Hz,2H)4.47(d,J=11.12Hz,2H)6.93(d,J=1.77Hz,1H)7.74(s,1H)10.89(s,1H)。LCMS(M+H)+:417.0,415.0。
实施例14:2-氨基-4-[4-溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
向搅拌的化合物13(360mg,0.87mmol)和碳酸钾(361mg,2.61mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物中添加1-溴-3-氯丙烷(0.15mL,1.74mmol)。在50℃将混合物加热12小时,随后将混合物冷却并过滤以除去悬浮的固体,,用EtOAc充分洗涤固体。将洗液和滤液合并,添加另外的EtOAc(200mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层,然后用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩。将黄色残余物用CH2Cl2(30mL)处理,并通过过滤收集得到的固体。用CH2Cl2和己烷洗涤后,真空下干燥固体,得到标题化合物14(240mg,0.5mmol),为白色固体,收率为58%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.11-1.27(m,3H)3.90-4.00(m,2H)4.08(dd,J=14.53,7.20Hz,2H)4.29-4.40(m,4H)4.48(d,J=10.61Hz,2H)6.95(s,2H)7.20(s,1H)7.88(s,1H)。LCMS(M+H)+:477.0,475.0。
实施例15:2-氨基-4-{4-溴-2-氯-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6甲酰胺
向化合物15a(90mg,0.18mmol)、K2CO3(76mg,0.55mmol)和KI(61mg,0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加2M二甲胺的THF溶液(0.3mL,0.55mmol)。在70℃搅拌12小时后,将混合物冷却并过滤以除去悬浮的固体。将固体用EtOAc洗涤。将洗液和滤液合并添加另外的EtOAc(200mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层,然后用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,冻干合并的纯化级分后,标获得题化合物15(16mg,0.03mmol),为黄色固体,收率为17%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(t,J=7.07Hz,6H)2.22(s,6H)2.65(t,J=5.68Hz,2H)3.78(dd,J=13.89,6.82Hz,1H)4.14(t,J=5.56Hz,2H)4.25(s,2H)4.42(s,2H)6.08(d,J=7.83Hz,1H)6.88(s,2H)7.19(s,1H)7.85(s,1H)。LCMS(M+H)+:501.2,499.2。
化合物15a,2-氨基-4-[4-溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基]-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
以与关于实施例2所述的类似的方式将化合物14脱保护。由EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液萃取后处理得到化合物15b,4-[4-溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺,(191mg,0.473mmol),将其溶于DMF(2.0mL)并在环境温度依次用二异丙基乙胺(0.4mL,2.36mmol)和异氰酸异丙酯(40mg,0.473mmol)处理。3小时后,甲醇添加并在真空下将混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱法,用CH2Cl2中的10%甲醇洗脱。合并最纯的级分并在真空下除去挥发性成分,得到标题化合物15a(180mg,0.37mmol),为棕色的泡沫,收率为78%。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 1.04-1.11(m,6H)3.81(s,1H)3.92-4.04(m,2H)4.28(s,2H)4.39(d,J=10.11Hz,2H)4.44(s,2H)6.09(d,J=8.08Hz,1H)6.91(s,2H)7.24(s,1H)7.91(s,1H)。LCMS(M+H)+:488.0,490.0。
实施例17:6-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺
使用DMF(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的EDC(40mg,0.21mmol)和NEt(iPr)2(0.051mL,0.29mmol),以与关于实施例6所述的类似的方式,将化合物17a(32mg,0.19mmol)偶联至(4-氯苯基)乙酸(32mg,0.19mmol)。在硅胶上纯化(用CH2Cl2中的10%MeOH洗脱)分离后得到标题化合物17(48mg,0.11mmol),收率为59%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 7.41-6.82(m,7H),6.58-6.47(m,2H),4.17(s,2H),3.85-3.55(m,7H),2.71(br s,2H)。LCMS(M+H)+:429.2,427.2。
化合物17a,4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺的制备
将甲醇中的化合物17b(971mg,2.66mmol)用甲酸铵(1.9g,29.4mmol)和碳上10%钯(490mg)处理。搅拌几天后,通过滤纸通过两次连续的过滤(即首先通过滤纸,然后通过0.45微米特氟隆注射器滤器)除去碳上钯。在真空下减少滤液并添加少量的水。通过过滤收集得到的沉淀物,得到标题化合物17a(438mg,1.6mmol),真空干燥后收率为60%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 8.26(s,1H),7.19(m,1H),7.03(m,1H),6.87(m,1H),6.41(s,2H),3.78(s,3H),3.53-3.39(m,2H,被部分屏蔽),3,12-3.02(m,2H),2.71-2.62(m,2H)。LCMS(M+H)+:275.0。
化合物17b,6-苄基-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺的制备
使氩气通过化合物16a(286mg,1.04mmol)、4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(194mg,1.14mmol)、1M Na2CO3水溶液(1mL)在甲苯(2mL)和乙醇(0.5mL)中的混合物鼓泡。添加Pd(dba)2(30mg,0.052mmol)和1,4双(二苯基膦)丁烷(44mg,0.104mmol)并使另外的氩气通过混合物鼓泡,然后将该混合物回流大约19小时。冷却到环境温度后,添加水并将粗制产物萃取到EtOAc中,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。真空除去挥发性成分并在二氧化硅上用EtOAc洗脱,接着用丙酮洗脱,纯化残余物。合并最纯的级分并减少至干燥,随后将固体溶于THF并通过0.45微米特氟隆滤器过滤。再次真空除去挥发性成分,得到标题化合物17b(228mg,0.62mmol),收率为60%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)(构象异构体)δppm 7.32-7.20(m,5H),7.15(m,1H),6.94(d,1H),6.809m,1H),6.37(s,2H),3.63-3.42(m,5H,(含有3.63(s,3H)),3.31-2.92(m,2H),2.74-2.59(m,4H(含有2.66(s,2H))。LCMS(M+H)+:365.0。
实施例18:2-氨基-N-环丁基-4-[2,4-二氯-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将化合物18a 1(91mg,0.231mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液用Cs2CO3(174mg,0.533mmol)和1-碘-4,4,4-三氟丁烷(89.2mg,0.375mmol)处理并温热至65℃。30分钟后,将反应混合物过滤并将DMSO溶液进行制备型HPLC。合并纯化的级分并冻干。然后将得到的白色粉末溶于CH3CN(2mL)、1N HCl(0.45mL)和水(5mL)的溶液。冻干后,获得化合物18(46mg,0.085mmol),为白色粉末,收率为37%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),6.46(d,J=7.3Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),4.11-4.02(m,5H),2.12-1.99(m,4H),1.91-1.81(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.52-1.43(m,2H).LCMS(M+H)+:504.0,506.0。C21H22N5Cl2O2F3·0.7HCl·0.6H2O的分析计算值:C,46.65;H,4.46;N12.95;Cl,17.70。实测值:C,46.75;H,4.26;N,12.69;Cl,17.43。
化合物18a,2-氨基-N-环丁基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
使氮气通过化合物18b(1350mg,3.75mmol)、化合物18c(775mg,3.75mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(0.60mL,1.20mmol)在1,4-二氧杂环己烷(7.0mL)中的溶液鼓泡15分钟。向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(431mg,0.373mmol)并将混合物温热至85℃。5小时后,然后将混合物冷却至环境温度并添加EtOAc(20mL)和水(20mL)。将水层用EtOAc萃取并弃去EtOAc层。用1N KH2PO3将水溶液的pH调节至大约5,然后用EtOAc和iPrOH的混合物萃取。在真空下除去挥发性成分,得到化合物18a(869mg,2.2mmol),收率为59%,在没有进一步纯化的情况下将其继续使用。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 10.64(s,1H),7.16(d,J=1.7Hz,1H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),6.79(br,2H),6.52(d,J=7.5Hz,1H),4.40(br s,2H),4.15(br s,2H),4.08-3.99(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。LCMS(M+H)+:394.2和396.2
化合物18b:2-氨基-N-环丁基-4-碘-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
在0℃,在10分钟期间向1,1-羰基二咪唑(3.54g,21.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加环丁胺(1.00g,14.1mmol)在THF(9.0mL)中的溶液。让混合物温热至环境温度并搅拌2小时。真空除去挥发性成分并将得到的油在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度洗脱。合并最纯的级分并在真空下除去挥发性成分,得到化合物18ba,N-环丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺(2.2g,13.4mmol),为澄清的油状物。然后将化合物18ba(1.39g,8.41mmol)和化合物8b(3.79g,7.32mmol)溶于DMSO(20mL)中并添加Cs2CO3(4.92g,15.1mmol)。在环境温度将混合物搅拌1小时,然后在45℃加热4小时,然后随后将混合物冷却至环境温度并添加水(150mL)。将含水悬浮液用EtOAc和EtOH(200mL)的混合物萃取并真空除去挥发性成分,得到标题化合物18b(2g,5.6mmol),收率为66%,在没有进一步纯化的情况下将其继续使用。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.02(br s,2H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),4.41(br s,2H),4.26(br s,2H),4.19-4.07(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.64-1.50(m,2H)。LCMS(M+H)+360.2。
化合物18c,2,4-二氯-6-羟基苯基硼酸的制备
将化合物18d(4.33g,12.5mmol)、频哪醇硼烷(3.80mL,26.2mmol)和三乙胺(5.2mL,37mmol)在1,4-二氧杂环己烷(80mL)中的溶液用N2吹洗15分钟。添加乙酸钯(II)(142mg,0.632mmol)和2-(二环己基膦)联苯(439mg,1.25mmol)并将混合物温热至80℃持续1.5小时。冷却室温后,将混合物倒入EtOAc(200mL),并用饱和的NH4Cl(100mL)水溶液和水(200mL)洗涤。在真空下浓缩后,在硅胶上纯化残余物,用己烷中的10-70%CH2Cl2的梯度洗脱。合并最纯的级分并在真空下除去挥发性成分,得到化合物18ca,2,4-二氯-6-(乙氧甲氧基)苯基硼酸频哪醇酯,(1.55g,4.47mmol),然后溶于二氯甲烷(50.0mL)中并冷却至0℃。在5分钟期间缓慢添加1.0M三溴化硼在CH2Cl2中的溶液(10.0mL,10.0mmol)。15分钟后,将混合物倒入冰水。将双相混合物剧烈搅拌,并用3N NaOH将水相的pH调节至大约10。分离层,并弃去二氯甲烷相。然后用1N HCl将水相的pH调节至大约3并用EtOAc和iPrOH的混合物萃取。然后将有机层浓缩,得到标题化合物18c(778mg,3.8mmol),为棕褐色粉末,在没有进一步纯化的情况下将其继续使用。
化合物18d,1,5-二氯-3-(乙氧甲氧基)-2-碘苯的制备
在0℃向3,5-二氯苯酚(5.98g,36.7mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中分批添加NaH(60%在油中,4.50g,117mmol)。然后让反应混合物温热至环境温度并搅拌20分钟。然后将悬浮液冷回至0℃,并缓慢添加碘(7.91g,31.2mmol)。让混合物温热至环境温度并搅拌过夜。添加1N HCl水溶液(200mL),并用Et2O(总共300mL)将混合物萃取两次。真空下浓缩合并的有机萃取物,并在硅胶上,用己烷中的0-30%CH2Cl2的梯度洗脱,纯化残余物。合并最纯的级分,并在真空下除去挥发性成分,得到3,5-二氯-2-碘苯酚,化合物18da,(6.53g,22.7mmol),收率为62%。然后使在DMF(50mL)中的化合物18da(3.726g,12.90mmol)与Cs2CO3(3.45g,10.6mmol)和氯甲基乙基醚(1.50mL,16.2mmol)反应。在环境温度3小时后,添加Et2O(150mL),并将有机层用水(3x100mL)洗涤。将有机层真空下浓缩并在硅胶上用己烷中的0-40%CH2Cl2的梯度洗脱,纯化残余物。合并最纯的级分并在真空下除去挥发性成分,得到标题化合物18d(4.3g,12.5mmol),为澄清的油。估计的纯度(通过NMR)是86%。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 7.00(d,J=1.6Hz,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),5.18(s,2H),3.71(q,J=7.2Hz,2H),1.39(s,12H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
按照实施例1-18的方法制备了实施例20-98的化合物,其显示在表1中。
表1
实施例100:N-烯丙基-2-氨基-4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
化合物100a,N-烯丙基-2-氨基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,以类似于实施例18a的方法制备,但是用异氰酸烯丙酯替代实施例18b中的环丁胺和CDI。将化合物100a(60mg,0.16mmol)、碳酸钾(131mg,0.95mmol.)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(56mg,0.316mmol)和DMF(2.0mL)在120℃微波照射30分钟。通过制备型HPLC分离得到化合物100(39mg,0.08mmol),为白色固体,收率为52%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.60(d,J=12.88Hz,2H),3.67(t,J=5.05Hz,2H),3.94(d,J=13.14Hz,2H),4.27-4.37(m,4H),4.41(d,J=5.81Hz,2H),5.74-5.90(m,1H),6.00(t,J=2.02Hz,1H),6.45(br.s.,1H),6.78(s,2H),7.18(d,J=2.02Hz,1H),7.25(d,J=1.77Hz,1H),7.29(d,J=1.52Hz,1H),7.32(d,J=1.77Hz,1H)。LCMS(M+H)+474.0,476.0。
实施例101:2-氨基-N-环丙基-4-[2,4-二氯-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
化合物101b,2-氨基-N-环丙基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,以类似于实施例18a的方法制备,但是用环丙胺替代实施例18b中的环丁胺。将在DMF(8.0mL)中的化合物101b(800mg,2.1mmol)、碳酸钾(872mg,6.31mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.4mL,4.2mmol)在50℃加热12小时并将混合物过滤。收集的不溶性物质用EtOAc洗涤。用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50ml)洗涤合并的滤液/洗液加上另外的EtOAc(200mL),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度)分离,得到化合物101a,2-氨基-N-环丙基-4-[2,4-二氯-6-(2-氯乙氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,(786mg,1.79毫摩尔),为棕色的脂膏状物,收率为85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.32-0.43(m,2H),0.47-0.58(m,2H),3.69-3.86(m,1H),4.00-4.12(m,2H),4.19(d,J=13.14Hz,2H),4.23-4.31(m,2H),4.32-4.45(m,2H),6.42(d,J=2.78Hz,1H),6.80(s,2H),7.38(d,J=1.77Hz,1H),7.96(s,1H)。LCMS(M+H)+444.0,446.0。然后将化合物101a(50mg,0.11mmol)、K2CO3(94mg,0.68mmol)、KI(38mg,0.23mmol)、吗啉(30mg,0.34mmol)和DMF(2.0mL)在130℃微波照射45分钟。通过制备型HPLC分离得到化合物101(32mg,0.063毫摩尔),为白色固体,收率为57%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.32-0.45(m,2H),0.48-0.58(m,2H),2.07-2.37(m,4H),2.52-2.58(m,1H),3.39(br.s.,4H),4.02-4.22(m,5H),4.34-4.46(m,3H),6.46(d,J=2.27Hz,1H),6.81(br.s.,2H),7.32(d,J=15.66Hz,2H)。LCMS(M+H)+493.1,495.1。
实施例102:2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例18b所述的方法,将化合物102a·HCl(45mg,0.12mmol)用完成的1-氨基-环丙腈盐酸盐(59mg,0.5mmol)和CDI(126mg,0.775mmol)的加合物处理。用EtOAc萃取后处理后,用饱和的NaHCO3水溶液洗涤,通过制备型HPLC分离产物,得到化合物102(38mg,0.08毫摩尔),为白色固体,66%收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J=7.33Hz,2H),1.41(br.s.,2H),3.57(s,2H),3.87(d,J=12.63Hz,1H),4.33(s,4H),4.41(d,J=7.33Hz,2H),6.02(t,J=1.89Hz,1H),6.82(s,2H),7.21(d,J=2.02Hz,1H),7.26(d,J=1.52Hz,1H),7.32(dd,J=3.66,1.64Hz,2H)。LCMS(M+H)+499.2。
化合物102a,4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺的制备
化合物102b,2-氨基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯,由在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的化合物9a(1090mg,3.0mmol)、化合物18c(682mg,3.3mmol)、Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol.)和2M Na2CO3(4.5ml,9.0mmol)以类似于实施例1所述的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.37-1.47(m,J=12.88Hz,9H)4.07-4.24(m,2H)4.42(d,J=7.58Hz,2H)6.82(s,2H)6.95(d,J=1.77Hz,1H)7.08-7.21(m,1H)10.67(s,1H)。LCMS(M+H)+397.1 399.1。以类似于实施例100所述的方法,使用在DMF(10mL)中的碳酸钾(3.4g,24.6mmol.)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(1.43g,8.19mmol),将化合物102b(1.627g,4.1mmol)O-烷基化。使用1,4-二氧杂环己烷(10mL)和MeOH(20mL)中的4M HCl-在环境温度搅拌大约16小时,进行Boc脱保护。用EtOAc萃取后处理后,用饱和的NaHCO3水溶液洗涤,通过制备型HPLC分离粗制产物,得到化合物102a,4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺,(405mg,0.95mmol),为白色HCl盐,收率为26%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.51(d,J=13.39Hz,2H),3.93-4.07(m,2H),4.24-4.44(m,4H),6.14(br.s.,1H),6.65(br.s.,2H),7.19(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),7.29(br.s.,1H),7.40(s,1H),8.24(s,1H)。LCMS(M+H)+391.2,393.2。
可替代的化合物102a,4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺的制备
以类似于实施例2的方法,使用CH3CN(80.0mL)中的三甲基碘硅烷(8.0mL,56mmol),进行化合物108(5.06g,10.3mmol)的氨基甲酸乙酯的脱保护。获得化合物102a(8.46g),为粗制HI盐。LCMS(M+H)+:393.2,391.3。
实施例103:2-氨基-N-环丁基-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在0℃向THF(4mL)中的化合物103b(205mg,0.39mmol)中添加THF(0.6mL,1.17mmol)和MeOH(0.5mL)中的2M LiBH4。在0℃将混合物搅拌并让其升温至环境温度过夜。用EtOAc(300ml)萃取后处理后,用饱和的NaHCO3水溶液(50ml)洗涤,然后用盐水(50ml)洗涤,干燥EtOAc溶液(Na2SO4),过滤,并除去挥发性成分,得到所述醇(185mg),为透明的脂膏状物,直接将其继续使用。LCMS(M+H)+483.2,484.2。为了Boc脱保护,添加CH2Cl2(5mL),接着添加二氧杂环己烷(1.0ml,3.83mmol)中的4M HCl。搅拌12小时后,浓缩混合物并添加***和己烷。除去挥发性成分,得到化合物103a,4-(2-氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸,(189mg),为黄色盐酸盐,在未纯化的情况下继续使用它。LCMS(M+H)+383.2,384.2。使在DMF(2.0mL)中的化合物103a与化合物18ba(76mg,0.46mmol)和DIEA(0.4ml,6.0mmol)以类似于实施例18b的方式反应。通过制备型HPLC分离,得到化合物103(33mg,0.083毫摩尔),为白色固体,收率为21%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.61(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.84-1.98(m,2H),2.00-2.16(m,7H),3.92-4.05(m,3H),4.06-4.20(m,2H),4.37(d,J=5.31Hz,2H),4.49(d,J=5.56Hz,2H),5.25(t,J=5.68Hz,1H),6.51(d,J=7.83Hz,1H),6.65(s,2H),6.85(s,1H),6.89(s,1H)。LCMS(M+H)+480.4,481.4。
化合物103b,2-氨基-N-环丁基-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
以类似于实施例1的方法,使化合物9a(200mg,0.552mmol)和化合物103c(253mg,0.61mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)和2M Na2CO3溶液(0.8ml,1.66mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中反应48小时。监测(LCMS)显示反应不完全,因此在160℃将混合物微波照射1小时,此后过滤悬浮液并用MeOH洗涤固体。将合并的滤液/洗液浓缩并经受EtOAc(300ml)萃取后处理,用饱和的NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。通过硅胶色谱法分离(CH2Cl2中的0-60%EtOAc的梯度),得到化合物103b(205mg,0.433毫摩尔),为透明的脂膏状物,收率为71%。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.21-1.28(m,9H),1.38-1.54(m,4H),1.85-1.98(m,2H),1.98-2.12(m,2H),2.20(d,J=4.55Hz,3H),3.98-4.13(m,2H),4.41(q,J=7.07Hz,2H),4.60(d,J=22.48Hz,2H),7.39-7.52(m,2H),7.59-7.73(m,1H)。LCMS(M+H)+524.2,526.2。
化合物103c,3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯的制备
以类似于实施例100所述的方法,使用在DMF(5.0mL)中的碳酸钾(1040mg,7.5mmol),用4-溴-1,1,1-三氟丁烷(950mg,5.0mmol)将4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯(650mg,2.5mmol)O-烷基化。使用硅胶色谱法(己烷中的0-20%EtOAc的梯度)分离,得到化合物103ca,4-溴-3-甲基-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯(858mg,2.33毫摩尔),为白色固体,收率为93%。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.41(t,J=7.20Hz,3H),2.04-2.21(m,2H),2.32-2.44(m,2H),2.44-2.50(m,3H),4.15(t,J=5.94Hz,2H),4.38(q,J=7.07Hz,2H),7.35(d,J=1.77Hz,1H),7.57(d,J=1.01Hz,1H)。将1,4-二氧杂环己烷(6.0mL)中的化合物103ca(561mg,1.52mmol)、频哪醇硼烷(0.7ml,4.6mmol)、Et3N(0.9ml,6.1mmol)用N2吹洗15分钟,然后添加Pd(II)Cl2(PPh3)2(107mg,0.1mmol)。在150℃将混合物微波照射1小时,冷却并通过硅藻土过滤,用EtOAc洗涤。合并的滤液/洗液用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。使用硅胶色谱法(己烷中的0-20%EtOAc的梯度)分离,得到化合物103c(252mg,0.61毫摩尔),收率为40%。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.37-1.41(m,15H),2.05(dd,J=10.74,5.68Hz,2H),2.31-2.39(m,2H),2.39-2.41(m,3H),4.06(t,J=5.81Hz,2H),4.36(q,J=7.24Hz,2H),7.25(s,1H),7.46(s,1H)。
实施例104:2-氨基-4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯基)-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
向CH2Cl2(4.0mL)中的化合物104a(67mg,0.16mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(0.2ml,0.804mmol)中的4M HCl。在环境温度搅拌12小时后,浓缩混合物并用***和己烷处理。除去挥发性组分,得到Boc-脱保护的中间体(65mg),为黄色盐酸盐,直接将其继续使用。LCMS(M+H)+317.2,319.2。以类似于实施例15a的方法,添加二甲基甲酰胺(2.0mL)和二异丙基乙胺(0.14,0.8mmol),接着添加异氰酸异丙酯(14.0mg,0.16mmol)以形成脲。通过制备型HPLC分离得到化合物104(13mg,0.032mmol),为棕色泡沫,收率为20%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.69-0.78(m,2H),0.90-0.98(m,2H),1.05(d,J=6.57Hz,6H),2.04-2.18(m,1H),3.77(t,J=6.95Hz,1H),3.81(s,3H),4.25(s,2H),4.40(s,2H),6.09(d,J=7.83Hz,1H),6.82(s,2H),6.95(s,2H)。LCMS(M+H)+402.2,404.2。
化合物104a,2-氨基-4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的制备
向在DMF(5.0mL)中的化合物2(612mg,1.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(655mg,3.0mmol.)中添加三乙胺(0.84ml,6.0mmol)和DMAP(25mg,0.2mmol)。在环境温度搅拌4小时后,对混合物进行EtOAc(200ml)萃取后处理,用饱和的NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩后,使用硅胶色谱法(CH2Cl2中的0-50%EtOAc的梯度)分离,得到化合物104ab,4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(320mg,0.58毫摩尔),为淡黄色泡沫,收率为58%。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 1.34-1.50(m,18H),3.84-3.90(m,3H),4.30(d,J=7.33Hz,2H),4.45(d,J=6.06Hz,2H),7.16(d,J=3.79Hz,1H),7.88(d,J=3.54Hz,1H),7.97(s,1H)。LCMS(M+H)+556.4,558.4。将在含有H2O(0.1mL)的甲苯(4.0mL)中的化合物104ab(167mg,0.3mmol)、环丙基硼酸(52mg,0.6mmol)、K3PO4(255mg,1.20mmol)和三环己基膦(9.0mg,0.03mmol)用N2吹洗15分钟,然后添加Pd(OAc)2(4.0mg,0.02mmol)。在120℃加热6小时后,将混合物通过硅藻土过滤,用EtOAc洗涤。使滤液/洗液经受EtOAc(500ml)萃取后处理,用饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩后,使用硅胶色谱法(CH2Cl2中的0-50%EtOAc的梯度)分离,得到化合物104a(67mg,0.324毫摩尔),为淡黄色泡沫,收率为54%。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.79-0.94(m,2H),0.94-1.06(m,2H),1.43-1.54(m,9H),2.08-2.25(m,1H),3.84-3.93(m,3H),4.48(d,J=19.70Hz,2H),4.58(d,J=23.75Hz,2H),5.28(s,2H),6.77(d,J=10.11Hz,1H),6.87(d,J=11.12Hz,1H)。LCMS(M+H)+417.2,419.2。
实施例105:4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺
将在DMF(3mL)中的化合物2的盐酸盐(70mg,0.16mmol)、K2CO3(225mg,1.63mmol)和2-溴乙基甲基醚(113mg,0.82mmol)在100℃微波照射2小时。通过制备型HPLC分离得到化合物105(13mg,0.03毫摩尔),为白色固体,收率为19%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27-3.32(m,3H),3.47-3.60(m,2H),3.66(br.s.,2H),3.84-3.93(m,3H),4.35-4.62(m,4H),7.05-7.12(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.91(s,1H)。LCMS(M+H)+415.0,417.0。
实施例106:2-氨基-4-(2-氯-4-乙烯基-5-甲氧基苯基)-N-(1-甲基乙基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将在甲苯(1mL)和二氧杂环己烷(1mL)中的化合物55(66mg,0.15mmol)和乙烯基三丁基锡烷(62mg,0.2mmol)用N2吹洗,添加Pd(PPh3)4(9mg,0.008mmol),并在160℃将混合物微波照射30分钟。将混合物通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤。将滤液浓缩并经受EtOAc(200ml)萃取后处理,用饱和的NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后并浓缩,通过制备型HPLC分离得到化合物106(11mg,0.029毫摩尔),为白色固体,收率为19%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.10(m,6H),3.74-3.80(m,1H),3.79-3.86(m,3H),4.28(s,2H),4.43(s,2H),5.40(d,J=12.38Hz,1H),5.98(dd,J=17.94,1.01Hz,1H),6.09(d,J=6.82Hz,2H),6.93(dd,J=17.68,11.37Hz,1H),7.06(s,1H),7.70(s,1H)。LCMS(M+H)+386.2,386.2。
实施例107:2-氨基-4-(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)-N-丙-2-烯-1-基-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例9的方式,使1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的化合物9a(199mg,0.549mmol)、化合物107b(164mg,0.549mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.027mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.8ml,1.65mmol)反应。使用硅胶色谱法(CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度)分离,得到化合物107a,2-氨基-4-(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(204mg,0.52毫摩尔),为淡黄色固体。LCMS(M+H)+407.4,409.4。为了Boc-脱保护,以类似于实施例102a的方式用1,4-二氧杂环己烷(1.3mL)中的4M HCl处理CH2Cl2(5mL)中的化合物107a(204mg,0.5mmol),得到盐酸盐(200mg),为黄色脂膏状物,在未纯化的情况下继续使用它。LCMS(M+H)+307.2,309.2。以类似于实施例15a的方法,用二异丙基乙胺(0.3ml,1.5mmol)和异氰酸烯丙酯(21mg,0.25mmol)处理在DMF(2.0mL)中的一部分Boc-脱保护的盐酸盐(95mg,0.25mmol)。通过制备型HPLC分离得到化合物107(15mg,0.038mmol),为白色固体,收率为15%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62-3.70(m,2H),3.73(s,3H),3.83(s,3H),4.09-4.18(m,2H),4.43(s,2H),5.00(dd,J=10.36,1.52Hz,1H),5.10(dd,J=17.18,1.52Hz,1H),5.72-5.88(m,1H),6.57(t,J=5.56Hz,1H),6.67(d,J=2.27Hz,1H),6.72-6.78(m,2H)。LCMS(M+H)+390.1,392。
化合物107b,2-(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
以类似于实施例18ca的方式,使化合物107c(1.45g,4.86mmol)、频哪醇硼烷(1.4ml,9.72mmol)和Et3N(2.0ml,14.6.0mmol)、乙酸钯(II)(55mg,0.243mmol)和2-(二环己基膦)联苯(170mg,0.7mmol.)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中反应。使用硅胶色谱法(己烷中的0-20%EtOAc的梯度)分离,得到化合物107b(1.104g,3.74毫摩尔),为淡黄色固体,收率为77%。NMR数据:1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm1.37(s,12H),3.73(s,3H),3.76(s,3H),6.25(s,1H),6.44(s,1H)。
化合物107c,1-氯-2-碘-3,5-二甲氧基苯的制备
向乙酸(40mL)中的(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)胺(1.9g,10.0mmol)中添加6M HCl(10mL)。在搅拌 & 冰盐浴中冷却下,缓慢添加水(6mL)中的亚硝酸钠(828mg,12.0mmol),使反应温度保持<5℃。添加完成后,将混合物搅拌大约30分钟并逐滴添加碘化钾(3320mg,20.0mmol)和碘(761mg,3.0mmol)的水(35mL)溶液。历经大约90分钟让混合物温热至环境温度并添加水(120mL)。将混合物进行EtOAc(2x300mL)萃取后处理并将合并的萃取物用10%Na2S2O3水溶液(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩后,使用硅胶色谱法(己烷中的0-30%EtOAc的梯度)分离,得到化合物107c(1.45g,4.9毫摩尔),为淡黄色固体,收率为49%。1H NMR(400MHz,氯仿-D)d ppm 3.79(s,3H),3.84(s,3H),6.30(d,J=2.53Hz,1H),6.68(d,J=2.53Hz,1H)。
实施例108:2-氨基-4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
以类似于实施例1的方式,使化合物(i)(4.04g,16.6mmol)、化合物18c(4.82g,23.3mmol)、2M碳酸钠水溶液(21ml,42mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.82g,1.58mmol)在1,4二氧杂环己烷(200mL)中反应。以类似于实施例18a的方式进行用EtOAc的萃取后处理,首先使用0.5NNaOH水溶液(300mL)将酚产物萃取到碱性水层中,接着用1NKH2PO4(75mL)酸化至pH5并将酚产物萃取到EtOAc(400mL)中。浓缩EtOAc层,得到化合物108a,2-氨基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.15g),在未纯化的情况下继续使用它。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.07-1.34(m,3H)3.99-4.26(m,4H)4.48(d,J=11.87Hz,2H)6.84(s,2H)7.14(d,J=1.77Hz,1H)7.48-7.79(m,1H)10.71(s,1H)。LCMS(M+H)+:369.0 371.0。以类似于实施例18的方式,在90℃使化合物108a(5.11g,13.8mmol)、1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑(5.02g,38.4mmol)和碳酸铯(15.8g,48.4mmol)在DMSO(50.0mL)中反应。用EtOAc(500mL)萃取后处理后,用水(200mL)洗涤,使用硅胶色谱法(100%EtOAc,接着二氯甲烷中的0-13%MeOH的梯度)分离产物,得到化合物108(5.06g,13.8mmol),为棕褐色粉末,收率为77%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.29(m,3H)3.49-3.64(m,1H)3.91(d,J=13.19Hz,1H)4.02-4.19(m,2H)4.34(s,4H)4.40-4.48(m,2H)5.99-6.04(m,1H)6.83(s,2H)7.23-7.28(m,2H)7.28-7.33(m,2H)。LCMS(M+H)+:465.2,463.2。
实施例109:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-{2,4-二氯-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在0℃将双环[1.1.1]戊-1-胺-HCl(637mg,5.33mmol)添加到在DMF(50mL)中的1,1-羰基二咪唑(870mg,5.37mmol)中,接着添加三乙胺(4.00mL,28.7mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时并添加粗制化合物102a·HI盐(4.650g,5.150mmol)。将混合物加热至45℃持续0.5小时。EtOAc萃取后处理后,用水洗涤,使粗制产物经受硅胶色谱法(二氯甲烷中的10-15%MeOH的梯度)。分离后,添加水中的10%CH3CN。冻干后,获得化合物109(1.54g,3.08mmol),为白色粉末,收率为58%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,6H)2.36(s,1H)3.53(d,J=13.19Hz,1H)3.89(d,J=13.00Hz,1H)4.33(s,6H)5.99-6.02(m,1H)6.77(br.s.,2H)6.85(br.s.,1H)7.19(d,J=2.07Hz,1H)7.25(d,J=1.51Hz,1H)7.30(d,J=1.70Hz,1H)7.32(d,J=1.70Hz,1H)。LCMS(M+H)+:502.2,500.2。
实施例110:2-氨基-4-{2,4-二氯-6-[2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例18b的方式,使2,2,2-三氟乙胺(19.8mg,0.200mmol)、1,1-羰基二咪唑(32.4mg,0.200mmol)、化合物102a·HCl(89.9mg,0.180mmol)和三乙胺(0.080mL,0.57mmol)在DMF(2mL)中反应。使用制备型HPLC分离,得到化合物110(37mg,0.72mmol),为白色粉末,收率为40%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.54(d,J=12.38Hz,1H)3.77-3.92(m,2H)3.94(d,J=12.88Hz,1H)4.42-4.50(m,2H)5.98(t,J=2.15Hz,1H)6.82(s,2H)7.21(d,J=2.02Hz,1H)7.27(s,2H)7.33(d,J=1.77Hz,1H)。LCMS(M+H)+:518.0,516.0。
实施例111:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-{4-溴-2-氯-5-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例18中所述的方式,在DMSO(1.5mL)中用1-(2-溴-乙基)-1H-吡唑(32.4mg,0.185mmol)和碳酸铯(122mg,0.374mmol)将化合物111a(44.0mg,0.0976mmol)烷基化。使用制备型HPLC分离,得到化合物111(29mg,0.053mmol),为白色粉末,收率为55%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm 1.92(s,6H)2.34(s,1H)4.21(s,2H)4.36-4.42(m,4H)4.52(t,J=4.71Hz,2H)6.24(t,J=1.98Hz,1H)6.88(s,2H)6.99(s,1H)7.15(s,1H)7.44(d,J=1.70Hz,1H)7.78(d,J=2.26Hz,1H)7.84(s,1H)。LCMS(M+H)+:546.2,544.2。
化合物111a,2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-(4-溴-2-氯-5-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
以类似于实施例18b的方式,由化合物8b制备化合物111b,2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-碘-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,但是用双环[1.1.1]戊-1-胺-HCl替换环丁胺。以类似于实施例1所述的方法,在1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)中,使用四(三苯基膦)钯(0)(0.065g,0.070mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.80mL,1.6mmol)进行化合物111b(0.2995g,0.8070mmol)与化合物111c(0.201g,0.800mmol)的偶联。萃取后处理包括以类似于实施例108a的方式进行碱水溶液萃取,接着酸化并用EtOAc萃取。分离,得到化合物111a(0.316g),为棕褐色固体,在未纯化的情况下继续使用它。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.93(s,6H)2.34(s,1H)4.22(s,2H)4.38(s,2H)6.87(br.s.,2H)6.91(s,1H)7.01(s,1H)7.74(s,1H)10.83(br.s.,1H)。LCMS(M+H)+:452.0,450.0。
化合物的制备111c,(4-溴-2-氯-5-羟基苯基)硼酸
在0℃向(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(4.96g,18.7mmol)在二氯甲烷(125mL)中的悬浮液中添加二氯甲烷中的1M三溴化硼(52mL,52mmol)。让反应混合物温热至环境温度并搅拌48小时。然后将反应混合物倾倒在冰上,添加3N NaOH(52mL),并将混合物剧烈搅拌持续30分钟。分离层,并弃去二氯甲烷层。用浓HCl将水层(浆液)酸化至pH 5并用EtOAc萃取后处理,得到化合物111c(4.614g,18.36mmol),为白色粉末,在未纯化的情况下继续使用它。
实施例112:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-[4-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
使氮气通过化合物111a(53mg,0.12mmol)在DMF(1.0mL)和H2O(0.13mL)中的溶液鼓泡10分钟。添加碳酸钾(0.092g,0.67mmol)和氯二氟乙酸钠(0.067g,0.44mmol)。将反应混合物加热至100℃持续4小时。使用制备型HPLC分离,得到化合物112(0.019g,0.038mmol),为白色粉末,收率为32%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.93(s,6H)2.35(s,1H)4.23(s,2H)4.39(s,2H)6.94(s,1H)6.99-7.03(m,1H)7.36(t,J=72.90Hz,1H)7.43(s,1H)8.10(s,1H)。LCMS(M+H)+:502.2,500.0。
实施例113:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-{2,4-二氯-6-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例18a的方式制备化合物113a,2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-(2,4-二氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,但是用双环[1.1.1]戊-1-胺-HCl替换环丁胺。将在DMSO(1.5mL)中的化合物113a(65mg,0.16mmol)、碳酸铯(201mg,0.617mmol)和化合物113b(73mg,0.26mmol)加热至65℃。0.5小时后,在继续加热的同时,历经5小时分批添加附加的化合物113b(196mg,0.629mmol)。用EtOAc萃取后处理,用水洗涤,接着使用制备型HPLC分离,得到化合物113(0.0101g,0.0195mmol),为白色固体,收率为12%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,6H)2.36(s,1H)3.26(t,J=5.81Hz,2H)3.57(d,J=12.63Hz,1H)3.90(d,J=13.14Hz,1H)4.31-4.39(m,4H)6.75(s,2H)6.87(s,1H)7.31(d,J=1.77Hz,1H)7.33(d,J=1.77Hz,1H)7.35(d,J=3.28Hz,1H)7.58(d,J=3.28Hz,1H)。LCMS(M+H)+:519.2,517.2。
化合物113b,2-(1,3-噻唑-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
在0℃向二氯甲烷(5.0mL)中的2-(1,3-噻唑-2-基)乙醇(123mg,0.952mmol)(Young等人Eur.J.Med.Chem.,28:201-211;(1993))和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)中添加4-甲苯磺酰氯(189mg,0.991mmol)和未测定量的催化性DMAP。将混合物搅拌过夜并温热至环境温度。用二氯甲烷(30mL)萃取后处理,用饱和的NH4Cl水溶液洗涤,得到化合物113b(0.255g,0.901mmol),粗制收率为95%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H)3.34(t,J=6.03Hz,2H)4.36(t,J=6.03Hz,2H)7.46(d,J=8.48Hz,2H)7.60(d,J=3.39Hz,1H)7.69(d,J=3.39Hz,1H)7.72(d,J=8.10Hz,2H)。LCMS(M+H)+:284.1。
实施例114:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-{2,4-二氯-6-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在100℃将DMSO(1.5mL)中的化合物113a(59mg,0.15mmol)、化合物114a(49mg,0.34mmol)、碳酸铯(177mg,0.543mmol)和碘化钾(7mg)加热6小时。通过制备型HPLC分离,得到化合物114(0.0258g,0.0501mmol),为白色固体,收率为35%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.90(s,3H)1.94(s,6H)2.35(s,1H)3.69(d,J=13.38Hz,1H)3.95(d,J=12.24Hz,1H)4.20-4.39(m,6H)6.80(s,2H)6.89-6.93(m,1H)6.97(s,1H)7.10(s,1H)7.25(d,J=1.51Hz,1H)7.33(d,J=1.13Hz,1H)。LCMS(M+H)+:516.2,514.2。
化合物114a,1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H-吡唑的制备
在95℃将1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)中的4-甲基吡唑(0.177g,2.16mmol)、1-氯-2-碘乙烷(1.20g,6.30mmol)和碳酸铯(1.10g,3.38mmol)加热24小时。冷却到环境温度后,添加二氯甲烷(10mL)。过滤除去固体后,将滤液减少并经受硅胶色谱法(己烷中的0-70%EtOAc的梯度),得到化合物114a(0.049g,0.34mmol),为澄清的油,收率为16%。1HNMR(300MHz,氯仿-d)d ppm 2.12(s,3H)3.92(t,J=5.84Hz,2H)4.49(t,J=5.93Hz,2H)7.33(s,1H)7.46(s,1H)。
实施例115:2-氨基-N-双环[1.1.1]戊-1-基-4-{2,4-二氯-6-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于化合物114a的方式制备化合物115a,1-(3-氯丙基)-1H-吡唑,但是用吡唑替代4-甲基吡唑并用1-溴-3-氯丙烷替换1-氯-2-碘乙烷。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 2.33-2.42(m,2H)3.47(t,J=6.03Hz,2H)4.41(t,J=6.40Hz,2H)6.31(t,J=2.17Hz,1H)7.49(d,J=2.07Hz,1H)7.61(d,J=1.51Hz,1H)。然后在100℃,以类似于实施例18的方式,在DMSO(1.5mL)中用化合物115a(0.054g,0.37mmol)和碳酸铯(0.122g,0.374mmol)将化合物113a(0.0442g,0.109mmol)O-烷基化。使用制备型HPLC分离,得到化合物115(0.0234,0.0372mmol),为TFA盐,收率为34%。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)d ppm 2.03(s,6H)2.12-2.22(m,J=2.45Hz,2H)2.37(s,1H)3.86-3.94(m,1H)3.98-4.07(m,1H)4.12(t,J=6.59Hz,2H)4.31(s,2H)4.57(s,2H)6.23-6.25(m,1H)7.14(d,J=1.70Hz,1H)7.25(d,J=1.70Hz,1H)7.45(d,J=1.51Hz,1H)7.53(d,J=2.07Hz,1H)。LCMS(M+H)+:516.2,514.2。
实施例116:2-氨基-N-环丁基-4-[2,4-二氯-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
向THF(1.5mL)中的化合物18a(0.032g,0.081mmol)、2-(2-羟基乙基)吡啶和三苯基膦(0.053g,0.20mmol)中添加偶氮二羧酸二异丙酯(40μL,0.207mmol)。3小时后,添加DMSO(1.5mL)并在真空下除去挥发性成分。使用制备型HPLC分离,得到化合物116(0.0208g,0.0416mmol),为棕褐色粉末,收率为51%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.63(m,2H)1.88-2.00(m,2H)2.05-2.21(m,2H)2.93-3.02(m,2H)3.38(d,1H,与水峰重叠)3.86(d,J=13.00Hz,1H)4.08-4.23(m,1H)4.28-4.45(m,4H)6.37(d,J=8.10Hz,1H)6.77(s,2H)6.91(d,J=7.72Hz,1H)6.99-7.06(m,1H)7.28-7.32(m,2H)7.50(dt,J=7.58,1.79Hz,1H)8.36(d,J=4.14Hz,1H)。LCMS(M+H)+:501.2,499.2。
实施例117:2-氨基-N-环丁基-4-(4,6-二氯-2,3-二甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例1的方式,使化合物(i)(0.263g,1.08mmol)、化合物117b(0.525g,1.58mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.80mL,1.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.075g,0.065mmol)在DME(10mL)中反应。用EtOAc(30mL)萃取后处理,用水(30mL)洗涤,接着使用硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-25%MeOH的梯度)分离,得到化合物117a,2-氨基-4-(4,6-二氯-2,3-二甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.034mg,0.082mmol),收率为8%。以类似于实施例7的方式,使化合物117a(0.034g,0.082mmol)、环丁胺(0.040g,0.60mmol)和2M三甲基铝在己烷(0.25mL,0.50mmol)中反应。使用制备型HPLC分离,得到化合物117(0.010g,0.023mmol),收率为28%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.61(m,2H)1.85-2.00(m,2H)2.03-2.15(m,2H)3.69(s,3H)3.85(s,3H)4.07-4.24(m,3H)4.43(s,2H)6.51(d,J=7.91Hz,1H)6.89(br.s.,2H)7.60(s,1H)。LCMS(M+H)+:440.2,438.2。
化合物的制备117b,2-(4,6-二氯-2,3-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在0℃将N-氯琥珀酰亚胺(6.87g,50.4mmol)添加到氯仿(100mL)中的2,3-二甲氧基苯胺(3.86g,25.2mmol)中。让其温热至环境温度并搅拌另外4小时后,通过硅胶色谱法(二氯甲烷)分离,得到化合物117bb,4,6-二氯-2,3-二甲氧基苯胺(1.97g,8.87mmol),为橙色油,收率为35%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.74(s,3H)3.77(s,3H)5.27(br.s.,2H)7.12(s,1H)。搅拌下,在0℃将H2O(4.0mL)中的亚硝酸钠(799mg,11.6mmol)逐滴添加到乙酸(20.0mL)、H2O(6.0mL)和浓H2SO4(6.0mL)中的化合物117bb(1.97g,8.87mmol)中。在0℃3小时后,在0℃将混合物倒入碘化钾(10.4g,62.7mmol)的H2O(20.0mL)溶液,用另外的H2O(20mL)冲洗。将混合物缓慢温热至环境温度并搅拌另外16小时。然后用***(100mL)萃取混合物并将Et2O层用饱和的Na2S2O3水溶液(100mL)、3N NaOH(100mL)和水(100mL)洗涤。使用硅胶色谱法(己烷中的0-20%二氯甲烷的梯度)分离,得到化合物117ba,1,5-二氯-2-碘-3,4-二甲氧基苯,(2.46g,7.39mmol),收率为83%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.81(s,3H)3.82(s,3H)7.62(s,1H)。将1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的化合物117ba(2.45g,7.36mmol)、频哪醇硼烷(2.1mL,14.5mmol)和三乙胺(3.00mL,21.5mmol)用N2吹洗15分钟并添加乙酸钯(II)(86mg,0.38mmol)和2-(二环己基膦)联苯(263mg,0.750mmol)。将混合物加热至80℃持续2.5小时,冷却并经受EtOAc萃取后处理,用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。使用硅胶色谱法(己烷中的0-50%二氯甲烷的梯度)分离,得到化合物117b(1.155g,3.468mmol),收率为47%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,12H)3.79(s,6H)7.36(s,1H)。
实施例118:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
在0℃,将THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(0.70mL,5.6mmol)逐滴添加到THF(10.0mL)中的5-氨基-2-氰基吡啶(655mg.5.50mmol)和吡啶(0.50mL,6.2mmol)中。让其温热至环境温度并搅拌1小时后,再次将混合物冷却至0℃,并通过过滤除去沉淀物。从滤液中除去挥发性组分,得到化合物118a,(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(0.921,3.85mmol),为淡橙色固体,粗制收率为70%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.24-7.33(m,3H)7.45(t,J=7.82Hz,2H)8.01(d,J=8.48Hz,1H)8.13(dd,J=8.48,2.55Hz,1H)8.81(d,J=2.45Hz,1H)11.01(s,1H)。将DMSO(1.5mL)中的化合物2(0.093g,0.152mmol)、化合物118a(0.038g,0.160mmol)和碳酸铯(0.154g,0.473mmol)加热至65℃持续20分钟。使用制备型HPLC分离,得到化合物118(0.013g,0.026mmol),为橙色固体,收率为17%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.87(s,3H)4.52(br.s.,2H)4.64(br.s.,2H)6.97(br.s.,2H)7.19(s,1H)7.87-7.94(m,2H)8.20(dd,J=8.57,2.17Hz,1H)8.87(d,J=2.45Hz,1H)9.04(br.s.,1H)。LCMS(M+H)+:502.2,500.2。
实施例119:2-氨基-N-环丁基-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将1,4-二氧杂环己烷(3.0mL)中的化合物18b(0.103g,0.287mmol)、反-2-苯基乙烯基硼酸(0.0602mg,0.407mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.30mL,0.60mmol)用N2吹洗。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.024g,0.021mmol)并在120℃将混合物微波照射1.5小时。用EtOAc(20mL)萃取后处理后,用水(20mL)洗涤,使用制备型HPLC分离,得到化合物119(0.022g,0.066mmol),收率为23%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.68(m,2H)1.92-2.07(m,2H)2.09-2.23(m,2H)4.11-4.28(m,1H)4.37(s,2H)4.60(s,2H)6.52(d,J=7.72Hz,1H)6.59(br.s.,2H)7.02(d,J=16.01Hz,1H)7.34-7.48(m,3H)7.63-7.77(m,3H)。LCMS(M+H)+:336.4。
实施例120:2-{[2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲基}苄腈
在70℃,将DMSO(1.5mL)中的化合物2(0.067g,0.110mmol)、2-(溴甲基)-苄腈(0.0215mg,0.110mmol)和碳酸铯(0.1189g,0.365mmol)加热10分钟。使用制备型HPLC分离,得到化合物120(0.007g,0.01mmol),收率为10%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.67(s,2H)3.83(s,2H)3.84(s,3H)4.03(s,2H)6.79(br.s.,2H)7.10(s,1H)7.47(t,J=7.44Hz,1H)7.60-7.71(m,2H)7.79-7.84(m,2H)。LCMS(M+H)+:472.2,470.2。
实施例121:2-氨基-4-(2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯基)-N-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将DMF(1.5mL)中的化合物55(0.0247g,0.056mmol)和氰化锌(0.0212g,0.181mmol)用N2吹洗。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.0102mg,0.00883mmol)并在105℃将混合物加热5小时。用乙酸乙酯(50mL)萃取后处理,用水(50mL)洗涤,接着使用制备型HPLC分离,得到化合物121(0.008g),为盐酸盐,收率为30%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm 1.06(d,J=6.59Hz,6H)3.71-3.85(m,1H)3.93(s,3H)4.25(s,2H)4.43(s,2H)6.07(d,J=7.54Hz,1H)6.95(br.s.,2H)7.34(s,1H)8.12(s,1H)。LCMS(M+H)+:387.2。
实施例122:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲亚胺酸酰胺
在环境温度,向DMSO(1.0mL)中的化合物2(0.0779g,0.105mmol)中添加二异丙基乙胺(0.10mL,0.57mmol)和(1H)-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.0201g,0.137mmol)。搅拌16小时后,使用制备型HPLC分离,得到化合物122(0.016g,0.040mmol),为白色固体,收率为38%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(s,3H)4.45(s,2H)4.60(s,2H)7.07(br.s.,2H)7.17(s,1H)7.31-7.47(br.m,3H)7.90(s,1H)。LCMS(M+H)+:399.0,397.2。
实施例123:2-氨基-4-(2,4-二氯-5-乙基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
以类似于实施例1的方式,使化合物(i)(0.0953g,0.393mmol)、化合物123a(0.086mg,0.39mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.4mL,0.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0227mg,0.0196mmol)在DME(4mL)中反应。使用制备型HPLC分离,得到化合物123(0.047g,0.12mmol),为白色粉末,收率为31%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.24(m,6H)2.73(q,J=7.41Hz,2H)4.01-4.14(m,2H)4.30-4.36(m,2H)4.44-4.51(m,2H)6.94(br.s.,2H)7.42(s,1H)7.73(s,1H)。LCMS(M+H)+:383.2,381.2。
化合物的制备123a,(2,4-二氯-5-乙基苯基)硼酸
将1,5-二氯-2-乙基-4-硝基苯(2.1g,9.5mmol)和SnCl2(8.1g,42.8mmol)在无水甲醇中回流,直到反应完全。添加10%NaOH水溶液和EtOAc,并让得到的悬浮固体沉降并倾出大部分EtOAc。将该程序重复几次,合并各批EtOAc液并通过硅藻土过滤,干燥(Na2SO4),过滤,并除去挥发性成分。将残余物溶于Et2O并添加过量的1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl。蒸发挥发性成分,得到化合物123ab,2,4-二氯-5-乙基苯胺(2.1g,9.27mmol),为黄色盐酸盐,收率为97%。以类似于实施例117ba的方式,将化合物123ab转化为化合物123aa,1,5-二氯-2-乙基-4-碘苯(0.577g,1.92mmol),收率为36%,但是用化合物123ab替代化合物117bb。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.22(t,J=7.54Hz,3H)2.69(q,J=7.54Hz,2H)7.44(s,1H)7.70(s,1H)。在-78℃,向THF(15.0mL)中的化合物123aa(0.576g,1.91mmol)中逐滴添加环己烷(1.00mL,2.00mmol)中的2M n-BuLi。1小时后,逐滴添加硼酸三甲酯(0.30mL,2.7mmol),并让反应温热至环境温度。添加水(50mL),接着添加***/己烷(25mL/25mL),并分离层。然后将有机层用0.5N NaOH(30mL)萃取,用1N KH2PO4(15mL)将含水萃取物调至pH6并用EtOAc(50mL)萃取。除去EtOAc层的挥发性组分,得到化合物123a(0.088g),为白色蜡状固体,在未纯化的情况下继续使用它。
实施例124:2-氨基-4-[2-氯-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
以类似于实施例18所述的方法,用1-碘-4,4,4-三氟丁烷(0.0801g,0.337mmol)和碳酸铯(0.0992mg,0.304mmol)在DMSO(1.0mL)中将化合物124a(0.0763g,0.228mmol)O-烷基化。使用制备型HPLC分离,得到化合物124(0.0353g,0.0794mmol),为白色粉末,收率为35%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.25(m,3H)1.70-1.82(m,2H)2.03-2.23(m,2H)3.99-4.21(m,6H)4.37-4.57(m,2H)6.83(br.s.,2H)7.11-7.20(m,2H)7.44(t,J=8.19Hz,1H)。LCMS(M+H)+:445.2。
化合物124a,2-氨基-4-(2-氯-6-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备
以类似于实施例1所述的方式,使化合物(i)(0.300g,1.24mmol)、2-氯-6-甲氧基苯基硼酸(0.351g,1.88mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.85mL,3.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0789g,0.0683mmol)在DME(10.0mL)反应,得到粗制化合物124aa,2-氨基-4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.481g),在未纯化的情况下继续使用它。LCMS(M+H)+:349.2。在0℃,向二氯甲烷(10.0mL)中的化合物124aa(0.407g)中逐滴添加二氯甲烷中的1M三溴化硼(0.20mL,2.1mmol)。让混合物温热至环境温度并搅拌2小时。添加另外的二氯甲烷中的三溴化硼(0.20mL,2.1mmol),并将混合物搅拌另外的4小时。然后将混合物倒入冷的饱和的NaHCO3水溶液并用二氯甲烷/MeOH萃取。除去挥发性组分,得到化合物124a(0.249g),为橙色残余物,在未纯化的情况下继续使用它。LCMS(M+H)+:335.2。
实施例125:2-氨基-4-(4-溴-2-乙基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
以类似于实施例123a的方式制备化合物125a,4-溴-2-乙基苯基硼酸,但是用4-溴-2-乙基-1-碘苯替代化合物123aa。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(t,J=7.35Hz,3H)3.02(q,J=7.41Hz,2H)7.33-7.41(m,2H)7.74(d,J=7.91Hz,1H)。以类似于实施例1所述的方式,使化合物(i)(0.114g,0.470mmol)、化合物125a(0.0852g,0.372mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.50mL,1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.031g,0.027mmol)在DME(3.5mL)中反应。使用制备型HPLC分离,得到化合物125(0.029g,0.074mmol),收率为15%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(t,J=7.54Hz,3H)1.13-1.25(m,3H)2.55-2.63(m,2H)4.00-4.13(m,2H)4.26-4.32(m,2H)4.44-4.50(m,2H)6.82(br.s.,2H)7.24(d,J=7.91Hz,1H)7.48(dd,J=8.01,1.60Hz,1H)7.57(d,J=1.70Hz,1H)。LCMS(M+H)+:393.2,391.2。
实施例126:2-氨基-N-环丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例123a的方式制备化合物126b,4-二溴-2,5-二甲氧基苯基硼酸,但是用1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯替代化合物123aa。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H)3.78(s,3H)7.20(s,1H)7.22(s,1H)7.83(s,2H)。以类似于实施例1的方式,使化合物(i)(0.114g,0.470mmol)、化合物126b(0.112g,0.429mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.50mL,1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g,0.026mmol)在DME(3.5mL)中反应,得到化合物126a,2-氨基-4-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸乙酯,(0.065g,0.154mmol),收率为36%,在未纯化的情况下继续使用它。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.25(m,3H)3.78(s,3H)3.80(s,3H)4.02-4.14(m,2H)4.27-4.33(m,2H)4.42-4.48(m,2H)6.82(br.s.,2H)7.05(s,1H)7.39(s,1H)。LCMS(M+H)+:425.2,423.2。以类似于实施例7的方式,将环丁胺(0.10mL,1.2mmol)、己烷中的2.0M三甲基铝(0.30mL,0.6mmol)和化合物126a(49.2mg,0.116mmol)在甲苯(2.0mL)中微波照射1小时。同样以类似的方式后处理,并使用制备型HPLC分离,得到化合物126(0.0174g,0.0454mmol),收率为30%,为TFA盐(化合物126a中的溴转化为化合物126中的甲基是未预料到的)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.63(m,2H)1.88-2.03(m,2H)2.06-2.17(m,2H)2.24(s,3H)3.77(s,6H)4.10-4.20(m,1H)4.28(s,2H)4.42(s,2H)6.53(d,J=7.72Hz,1H)6.91(s,1H)7.04(s,1H)。LCMS(M+H)+:384.4。
实施例127:2-氨基-N-环丙基-4-{2,4-二氯-5-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例100的方式,使化合物127a(70mg,0.184mmol)、1-(2-氯乙基)-1H-咪唑HCl(84mg,0.55mmol)和碳酸钾(127mg,0.92mmol)在DMF(2mL)中反应。使用制备型HPLC分离,得到化合物127(9.0mg,0.02mmol),为粉末,收率为11%。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),6.85(m,3H),6.43(s,1H)4.37(s,4H),4.31(m,2H),4.18(s,2H),2.69(bs,1H),0.50(m,2H),0.36(m,2H)。
化合物127a,2-氨基-N-环丙基-4-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
向化合物127b(640mg,1.51mol)在MeOH(4mL)中的悬浮液中添加1,4-二氧杂环己烷(4mL,16.0mmol)中的4M HCl。搅拌过夜后,除去挥发性成分并将残余物进行EtOAc萃取后处理,用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4),过滤并蒸发挥发性成分,得到化合物127a(426mg,1.12mmol),为粉末,收率为74%,在未纯化的情况下继续使用它。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:10.77(s,1H),7.62(s,1H),6.94(s,1H),6.87(s,2H),6.47(d,J=2.78Hz,1H),4.39(s,2H),4.23(s,2H),2.51-2.56(m,1H),0.50-0.57(m,2H),0.36-0.43(m,2H)。LCMS(M+H)+:380.2,382.2
化合物127b,2-氨基-N-环丙基-4-[2,4-二氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
以类似于实施例18b的方式,由化合物8b制备化合物127ba,2-氨基-N-环丙基-4-碘-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺,但是用环丙胺替代环丁胺。以类似于实施例18a的方式,使化合物127ba(825mg,2.39mmol)、化合物127c(876mg,2.63mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.6mL,7.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(276mg,0.239mmol)在30mL 1,4-二氧杂环己烷中反应。过滤并用EtOAc洗涤收集的不溶性物质后,将合并的滤液/洗液浓缩并经受EtOAc(100mL)萃取后处理,用水(200mL)、盐水(2x100mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)。使用硅胶色谱法(梯度为EtOAc中的0-5%MeOH)分离,得到化合物127b(656mg,1.55mmol),为固体,收率为65%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:7.78(s,1H),7.28(s,1H),6.90(s,2H),6.46(d,J=2.78Hz,1H),5.32(s,2H),4.40(s,2H),4.23(s,2H),3.41(s,3H),0.49-0.60(m,2H),0.36-0.44(m,2H)。LCMS(M+H)+:424.2,426.2。
化合物127c,2-(2,4-二氯-5-甲氧基甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷的制备
将BF3·OEt2(70.6mL,560mmol)冷却至0℃并历经45分钟添加THF(700mL)中的5-氨基-2,4-二氯苯酚(50.0g,280mmol)。然后历经15分钟添加THF(150mL)中的亚硝酸异戊酯(48.8mL,365mmol)。在0℃搅拌30分钟后,形成黄色沉淀物,再添加Et2O并通过过滤收集黄色固体,用Et2O洗涤,并风干。将收集的固体分次添加到NaI(54.7g,365mmol)在丙酮(1.2L)中的溶液中并在环境温度搅拌过夜。减少挥发性成分,添加水并将混合物进行EtOAc萃取后处理,用饱和的NaHSO3水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。经硅胶色谱法塞(CH2Cl2)分离后,得到污染了脱-碘杂质的混合物。从己烷中重结晶(3批),得到化合物127cb,2,4-二氯-5-碘苯酚(43.4g,150mmol),为黄色固体,收率为54%。1HNMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 3.77(q,J=7.07Hz,3H)5.27(s,2H)7.45(s,1H)7.66(s,1H)。将CH2Cl2(400mL)中的化合物127cb冷却至0℃并添加甲氧基甲基氯(13.7mL,180mmol),接着添加二异丙基乙胺(31.5mL,23.3g,180mmol)。温热至环境温度过夜后,将CH2Cl2溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发挥发性成分,得到化合物127ca,1,5-二氯-2-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(46.8g,141mmol),为黄色固体,收率为94%。将化合物127ca(41.8g,125mmol)、双(频哪酸根合(pinacolato))二硼(35.1g,138mmol)、乙酸钾(24.6g,250mmol)、双(二苯基膦)二茂铁-二氯钯二氯甲烷加合物(6.15g,7.5mmol)和无水1,4-二氧杂环己烷(375mL)用N2吹洗1小时并加热至90℃。5天后,将混合物冷却至环境温度,过滤,并将收集的固体用Et2O洗涤。将合并的滤液/洗液进行硅胶色谱法(己烷中的0至17%EtOAc的分段梯度)并分离,得到化合物127c(30.2g,91mmol),为黄色固体,收率为73%(GCMS显示的纯度>94%)。
实施例128:3-[(2-{2-氨基-6-[(环丙基氨基)羰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3,5-二氯苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在150℃,将DMF(10mL)中的化合物101b(300mg,0.789mmol)、3-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(419mg,1.58mmol)和碳酸钾(327mg,2.37mmol)微波照射30分钟。EtOAc萃取后处理后,用水和盐水洗涤,并干燥(Na2SO4),使用硅胶色谱法(EtOAc中的10%MeOH)分离,得到化合物128(272mg,0.495mmol),收率为63%。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm:7.15(d,J=1.77Hz,1H),6.90(d,J=1.77Hz,1H),5.15(s,2H),4.55(s,3H),4.35-4.42(m,1H),4.21-4.29(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.86-3.96(m,2H),3.53-3.62(m,2H),2.74-2.86(m,1H),2.64-2.74(m,1H),1.43(s,9H),0.71-0.79(m,2H),0.48-0.56(m,2H)。LCMS(M+H)+:549.2,550.2。
实施例129:2-氨基-4-[2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4,6-二氯苯基]-N-环丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
向1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的化合物128(490mg,0.892mmol,1.0当量)中添加1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的4M HCl。搅拌3小时后,通过制备型HPLC分离得到化合物129(25mg,0.056mmol),为固体,收率为6%。1H NMR(400MHz,MeOD).ppm 8.55(s,1H),7.15-7.35(m,2H),4.44-4.62(m,2H),4.15-4.40(m,4H),3.85-4.03(m,2H),3.66-3.83(m,2H),3.13-3.27(m,1H),2.47-2.63(m,1H),0.58-0.75(m,2H),0.49(d,J=2.02Hz,2H)。LCMS(M+H)+:449.2,450.2。
实施例130:2-氨基-4-(2,4-二氯-6-{[1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}苯基)-N-乙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以类似于实施例129的方式,由化合物131制备化合物130a,2-氨基-4-[2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4,6-二氯苯基]-N-乙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺。在120℃将化合物130a(78mg,0.180mmol)、溴乙腈(26mg,0.216mmol)和碳酸钾(124mg,0.899mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物微波照射30分钟。通过制备型HPLC分离得到化合物130(20.0mg,0.042mmol),为粉末,收率为23%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:7.35(d,J=1.26Hz,1H),7.32(d,J=1.77Hz,1H),6.81(br.s.,2H),6.34(t,J=5.31Hz,1H),4.42(s,2H),4.04-4.20(m,4H),3.43-3.48(m,2H),3.25-3.34(m,2H),3.00-3.10(m,2H),2.87-2.99(m,2H),2.62-2.75(m,1H),1.01(t,J=7.07Hz,3H)。LCMS(M+H)+:476.0,478.0。
按照实施例1-18和100-130的方法制备了实施例131-2xx的化合物,其显示在下表2中。
表2
HSP-90生物化学试验
使用SPA(闪烁亲近测定法)竞争结合试验评价了本发明的化合物抗HSP-90的效价。简而言之,在其C-末端含有6-His标记的全长或N-末端HSP-90经由His-标记与硅酸钇闪烁珠上的铜结合。氚化的丙基-格尔德霉素(pGA)(其结构显示如下)是被称为格尔德霉素的HSP-90的天然抑制剂的类似物。氚化的pGA(其含有添加在#17位的氚化的丙基-胺基团)结合HSP-90并使同位素与所述珠邻近。可以按照美国专利No.4,261,989(通过参考将其并入本文)所述的制备17-正丙基氨基-格尔德霉素。可以用于本试验中的第二个氚化的化合物显示如下并且被指定为化合物A。
如上化合物A结构中的“T”显示标记的氚化的氢原子的位置。该化合物的Kd为40nM并且可以如下文所述进行制备。可以由下文所述的化合物A的母体化合物(N-烯丙基-2-(5-氯-2,4-二羟基苯甲酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺)制备化合物A。在氮气气氛下,将烯丙基胺(2.5mL,5mmol,2M的THF溶液)添加到Boc(R,S)-1,3-二氢-2H-异吲哚甲酸(263mg,1毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.9mL,5mmol)和五氟化O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓磷(HATU)(420mg,1.1mmol)在5mL DMF中的溶液中。在室温让反应搅拌12小时。将饱和的NaHCO3(30mL)添加到反应混合物中以淬灭反应。然后添加EtOAc(2x50mL)以萃取水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。滤掉Na2SO4并将滤液蒸发,得到棕色油状残余物。通过硅胶色谱法(己烷中的40→50%EtOAc梯度洗脱)纯化残余物,得到期望的中间体产物(321mg,定量收率)1-[(烯丙基氨基)羰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯。
在室温,将氯化氢(3mL,12mmol;4M的二噁烷溶液)添加到1-[(烯丙基氨基)羰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应加热并在室温搅拌12小时。蒸发反应混合物,得到油状残余物。没有进一步纯化,将该残余物(N-烯丙基异吲哚啉-1-甲酰胺)用于下面的步骤反应。
然后在氮气气氛下,将N-烯丙基异吲哚啉-1-甲酰胺(1mmol)添加到5-氯-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲酸(其可以按照WO 2006/117669中所示的进行制备)(340mg,1.2mmol)、4-甲基吗啉(2.2mL,20mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg,2.4mmol)和1-羟基苯并***(330mg,2.4mmol)在12mL DMF中的溶液中。让反应在室温搅拌12小时。将H2O(50mL)添加到反应混合物中以淬灭反应。然后添加EtOAc(2x100mL)以萃取水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。滤掉Na2SO4并蒸发滤液,得到棕色油状残余物。通过硅胶色谱法(己烷中的50→60%EtOAc梯度洗脱)纯化残余物,得到期望的中间体产物(423mg,91.8%收率)N-烯丙基-2-[5-氯-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲酰基]异吲哚啉-1-甲酰胺。
将氯化氢(4mL,16mmol;4M的二噁烷溶液)添加到N-烯丙基-2-[5-氯-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲酰基]异吲哚啉-1-甲酰胺(392mg,0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温将反应搅拌12小时。用饱和的NaHCO3(aq)中和反应混合物,然后用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥,过滤,并蒸发,得到期望的终产物,为母体化合物(N-烯丙基-2-(5-氯-2,4-二羟基苯甲酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺),为白色固体(221mg,69.7%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 3.57(d,J=79.33Hz,2H)4.65-4.93(m,1H)4.97-5.19(m,1H)5.42-5.70(m,1H)5.68-5.95(m,1H)6.40-6.71(m,1H)6.92(s,1H)7.15-7.67(m,4H)8.28(s,1H)10.06(s,1H)10.40(s,1H)。C19H17ClN2O4的分析计算值:C,61.21;H,4.60;N,7.51。实测值:C,61.02;H,4.63;N,7.36。
一旦制得母体化合物,就使用氚气体,使用标准的氢化方法制备化合物A。
从所述同位素发出的β信号激发闪烁剂,其产生可测量的信号。当将竞争性化合物加到试验混合物中时,它们在HSP-90的N-末端上的ATP-结合位点与结合的氚化的pGA或化合物A竞争。当化合物置换标记的pGA或化合物A时,所述信号减小(β-粒子不再与所述珠邻近)。将这种信号的减小用于量化所述抑制剂/化合物与pGA或化合物A化合物竞争的程度。
在96-孔平地白色板(Corning #3604)中进行3H-pGA(指定的G1)和化合物A(指定的G2)与HSP-90结合的SPA试验。对于G1,典型的反应溶液含有结合缓冲液(100mM Hepes,pH7.5和150mM KCl)中的30nM HSP-90和200nM 3H-pGA。对于G2,典型的反应溶液含有5nM HSP-90和50nM化合物A。对于G1,首先用合成和纯化的未标记的pGA将3H-pGA稀释为33%标记,得到200nM的终浓度。对于G2,为了终浓度50nM,用未标记的化合物A稀释标记的化合物A以提供1∶2的标记物∶未标记物。为了Ki测定,将11种不同浓度的抑制剂添加到HSP-90/3H-pGA(或HSP-90/化合物A)溶液中。对于固体样品,抑制剂浓度的范围是100μM,或适合的范围,对于靶向的库化合物是10μM,并且对液体贮备物是4mM。为测定百分比抑制,以1μM和10μM测试所述化合物。样品中的终DMSO是4%。将已稀释在结合缓冲液中的铜-Ysi珠(Amersham,#RPNQ0096)添加到各孔中,得到100μg/孔的终浓度。将所述板密封、用箔覆盖的盖覆盖并在室温振荡30分钟。让所述珠放置30分钟,此后使用PackardTopCount NXT仪器对所述板记数。还使用Beckman Biomek FX调整该程序以适用于中等流量。一式两份和在两分开的天操作样品以确保Ki的精确值。
为了Ki测定,使用GraphPad Prism软件,将经校正的cpm’s(实际的cpm’s减去背景)对抑制剂浓度作图。将所述数据拟合成通用IC50方程式,Y=YI/(1+[X]/IC50),其中YI=Y-截距以及[X]是竞争性配体/抑制剂。然后使用如下Cheng-Prusoff方程式,将IC50用于计算Ki:
其中cl=冷配体的浓度(变化),[hl]=热配体的浓度(200nM或50nM)并且Kd{hl}=240nM(对于3H-pGA)或40nM(对于化合物A)。误差计算如下:IC50误差/IC50值=相对误差并且相对误差*Ki值=Ki误差。
在抑制剂与HSP-90如此紧密结合以至于游离抑制剂分子群体通过形成酶-抑制剂复合物而被显著耗竭的情况下,上述方程式不再有效。当所观察到的IC50大约与HSP-90浓度相同时,这通常是真实的。对于紧密结合的抑制剂,可以应用下列方程式:
其中
EL和ELo分别是在存在和不存在抑制剂情况下的放射性配体-HSP-90复合物。EL/ELo表示在存在抑制剂时的分级信号。Io、Eo和Lo分别是抑制剂、HSP-90和放射性配体浓度。KI是所述配体的抑制常数,而KL是酶(HSP-90)和所述配体之间的结合亲和力常数。
实施例1-292化合物的Ki测定数据列于下表3中。
表3
实施例编号 | (G1):Ki(μM) | (G2):Ki(μM) |
1 | 0.54 | 0.112 |
2 | 2.77 | |
3 | 0.052 | |
4 | 1.7 | 0.475 |
5 | 0.244 | |
6 | 4.6 | |
7 | 0.952 | 0.12 |
8 | 0.369 | |
9 | 4 | |
10 | 19.2 | |
11 | 2.4 | |
12 | 16 | |
13 | 0.388 | |
14 | 1.74 | |
15 | 0.57 | |
17 | 17.5 | |
18 | 0.008 | |
20 | 27 | |
22 | 21.5 | |
23 | 10μM时0%抑制 | |
24 | 38 | |
25 | 10μM时0%抑制 | |
26 | 44 | |
27 | 10μM时0%抑制 | |
29 | 0.304 | |
30 | 0.56 | |
31 | 0.36 |
32 | 1.9 | 0.499 |
33 | 1.3 | 0.268 |
34 | 2.6 | 0.74 |
35 | 1.5 | 0.437 |
36 | 7.3 | 2.86 |
37 | 4 | 1.54 |
38 | 2.5 | 0.822 |
39 | 1.66 | 0.300 |
40 | 4 | 0.831 |
41 | 2.5 | 0.56 |
42 | 0.56 | 0.082 |
43 | 0.47 | 0.105 |
44 | 0.72 | 0.17 |
45 | 0.78 | 0.167 |
46 | 10μM时0%抑制 | |
47 | 32 | |
48 | 20 | |
49 | 3.4 | |
50 | 11.4 | |
51 | 2.71 | |
52 | 0.626 | |
53 | 0.289 | |
54 | 0.4 | |
55 | 0.143 | |
56 | 0.104 | |
57 | 0.304 | |
58 | 0.648 | |
59 | 9.78 | |
60 | 0.343 |
61 | 0.154 | |
62 | 0.058 | |
63 | 3.32 | |
64 | 0.134 | |
65 | 0.409 | |
66 | 0.3 | |
67 | 0.169 | |
68 | 0.249 | |
69 | 0.089 | |
70 | 0.209 | |
71 | 0.209 | |
72 | 0.535 | |
73 | 0.314 | |
74 | 0.631 | |
75 | 1.59 | |
76 | 0.431 | |
77 | 0.155 | |
78 | 0.157 | |
79 | 0.111 | |
80 | 0.081 | |
81 | 36 | |
82 | 2.4 | |
83 | 2.95 | |
84 | 4.34 | |
85 | 24 | |
86 | 1.65 | |
87 | 1.95 | |
88 | 3.78 | |
89 | 2.38 |
90 | 1.93 | |
91 | 0.745 | |
92 | 0.619 | |
93 | 0.349 | |
94 | 0.82 | 0.216 |
95 | 12 | 3.71 |
96 | 1.66 | 0.3 |
97 | 1.5 | |
98 | 1.5 | 0.245 |
100 | 0.014 | |
101 | 0.115 | |
101a | 0.149 | |
102 | 0.00918 | |
102b | 12 | |
103 | 0.0265 | |
104 | 0.765 | |
105 | 1.22 | |
106 | 0.319 | |
107 | 0.99 | |
108 | 0.0202 | |
108a | 1.9 | |
109 | 0.00825 | |
110 | 0.0101 | |
111 | 0.064 | |
112 | 0.17 | |
113 | 0.0245 | |
114 | 0.0165 | |
115 | 0.0665 | |
116 | 0.0274 |
117 | 0.547 | |
118 | 0.19 | |
119 | 8.77 | |
120 | 0.324 | |
121 | 0.354 | |
122 | 1.05 | |
123 | 36 | |
124 | 0.844 | |
125 | 9.38 | |
126 | 2.35 | |
127 | 0.0688 | |
127a | 0.0628 | |
127b | 0.0839 | |
128 | 0.648 | |
129 | 0.449 | |
130 | 0.154 | |
131 | 0.775 | |
132 | 0.268 | |
133 | 0.273 | |
134 | 1.63 | |
135 | 1.14 | |
136 | 0.267 | |
137 | 0.332 | |
138 | 0.132 | |
139 | 0.0128 | |
140 | 0.132 | |
141 | 0.154 | |
142 | 0.303 | |
143 | 1.3 |
144 | 0.473 | |
145 | 0.434 | |
146 | 0.00792 | |
147 | 0.0517 | |
148 | 2.26 | |
149 | 0.329 | |
150 | 0.0528 | |
151 | 0.463 | |
152 | 0.332 | |
153 | 0.811 | |
154 | 0.029 | |
155 | 0.546 | |
156 | 0.0267 | |
157 | 1.2 | |
158 | 4.72 | |
159 | 0.062 | |
160 | 0.685 | |
161 | 0.592 | |
162 | 0.03 | |
163 | 0.104 | |
164 | 0.00838 | |
165 | 0.392 | |
166 | 2.99 | |
167 | 2.81 | |
168 | 0.067 | |
169 | 0.14 | |
170 | 1.3 | |
171 | 0.247 | |
172 | 0.0162 |
173 | 1.02 | |
174 | 17.1 | |
175 | 0.378 | |
176 | 0.319 | |
177 | 0.235 | |
178 | 2.14 | |
179 | 1.15 | |
180 | 2.28 | |
181 | 0.735 | |
182 | 0.24 | |
183 | 0.504 | |
184 | 0.658 | |
185 | 2.88 | |
186 | 0.802 | |
187 | 0.577 | |
188 | 1.77 | |
189 | 0.0116 | |
190 | 0.0201 | |
191 | 0.396 | |
192 | 0.014 | |
193 | 0.0296 | |
194 | 0.0466 | |
195 | 0.0467 | |
196 | 0.0355 | |
197 | 0.0139 | |
198 | 0.0091 | |
199 | 0.0427 | |
200 | 0.0144 | |
201 | 0.0117 |
202 | 0.0631 | |
203 | 0.02 | |
204 | 0.00862 | |
205 | 0.0487 | |
206 | 0.0353 | |
207 | 0.07 | |
208 | 0.0379 | |
209 | 0.0214 | |
210 | 0.306 | |
211 | 0.00665 | |
212 | 0.224 | |
213 | 0.03 | |
214 | 0.255 | |
215 | 1.05 | |
216 | 0.185 | |
217 | 0.0135 | |
218 | 0.00593 | |
219 | 0.0676 | |
220 | 0.121 | |
221 | 0.243 | |
222 | 0.0568 | |
223 | 0.0073 | |
224 | 0.0549 | |
225 | 0.0794 | |
226 | 0.105 | |
227 | 0.48 | |
228 | 0.179 | |
229 | 1.25 | |
230 | 0.225 |
231 | 0.069 | |
232 | 3.18 | |
233 | 2.26 | |
234 | 0.184 | |
235 | 0.0318 | |
236 | 0.21 | |
237 | 0.205 | |
238 | 0.0455 | |
239 | 0.699 | |
240 | 0.13 | |
241 | 0.472 | |
242 | 1.08 | |
243 | 3.82 | |
244 | 39 | |
245 | 14.9 | |
246 | 0.00853 | |
247 | 0.00661 | |
248 | 0.016 | |
249 | 0.039 | |
250 | 0.0092 | |
251 | 0.144 | |
252 | 0.104 | |
253 | 0.0255 | |
254 | 0.145 | |
255 | 0.275 | |
256 | 0.164 | |
257 | 6.29 | |
258 | 0.114 | |
259 | 5.85 |
260 | 0.213 | |
261 | 0.0831 | |
262 | 0.267 | |
263 | 0.0355 | |
264 | 0.195 | |
265 | 0.098 | |
266 | 0.504 | |
267 | 0.0642 | |
268 | 0.46 | |
269 | 0.0911 | |
270 | 0.00352 | |
271 | 0.0148 | |
272 | 0.0649 | |
273 | 1.32 | |
274 | 0.0149 | |
275 | 0.0141 | |
276 | 0.775 | |
277 | 0.0125 | |
278 | 0.0352 | |
279 | 0.0108 | |
280 | 0.565 | |
281 | 0.098 | |
282 | 0.22 | |
283 | 0.53 | |
284 | 0.635 | |
285 | 0.023 | |
286 | 0.00693 | |
287 | 0.155 | |
288 | 0.0814 |
289 | 0.0557 | |
290 | 0.807 | |
291 | 0.224 | |
292 | 2.51 |
Claims (17)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
m是1或2,n是1或2,当m是2时,n是1;
X是键或二价基团,该二价基团选自-O-、-S-、-(C1-C3亚烷基)-、-O-(C1-C3亚烷基)-、-NH-(C1-C3亚烷基)-、-S-(C1-C3亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-,其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式I的氨基嘧啶环连接;
允许时,X的每个氮或碳原子任选进一步被一个基团取代,该基团选自-(C1-C3亚烷基)t-CN、-(C1-C3亚烷基)t-F、-(C1-C3亚烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-OH、-(C1-C3亚烷基)t-NH2、-(C1-C3亚烷基)t-NH(C1-C3烷基)和-(C1-C3亚烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基),并且t是0或1;
R1选自C6-C12芳基、5至12元杂芳基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基和C5-C12未饱和的非芳香族碳环基,并且各R1任选进一步被1-5个R取代,条件是当R1是苯基时,那么R1进一步被至少两个R取代并且R中的至少一个不是卤素;
R选自Rx、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C7-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);
R2选自-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Rb、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-O-Ra和R3,其中R3选自-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
各Ra独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基;所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个Rx取代;
Rb选自-NRaN(Ra)2、-NRaORa、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基);
p是0或1;
各R、Ra、Rb和R3任选进一步被1-5个Rx取代;
各Rx独立地选自-氧代-、-(C1-C4亚烷基)-、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)-OH、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亚烷基)q-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)和-(C1-C6亚烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2;各q独立地是0或1;允许时,Rx的各碳原子任选进一步被1-3个氟取代。
3.权利要求1-2任意一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其中X是键或-O-,R1是C6-C12芳基、5至12元杂芳基或3-12元杂环基,并且R1进一步被2-5个R取代。
4.权利要求1-3任意一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其中X是键并且R1是C6-C12芳基,其进一步被2-5个R取代。
5.权利要求4的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1是苯基,其进一步被2-5个R取代并且R中的至少一个不是卤素。
6.权利要求1-5任意一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R选自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);其中各R任选进一步被1-5个Rx取代。
7.权利要求2的化合物,其具有式V,或其药学上可接受的盐,
其中
R4和R5独立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、未被取代的-(C1-C6亚烷基)-OH或未被取代的-O-(C1-C6烷基);
R6选自-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);以及R6任选进一步被1-5个Rx取代。
8.权利要求2的化合物,其具有式VI,或其药学上可接受的盐,
其中
R4和R5独立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、未被取代的-(C1-C6亚烷基)-OH或未被取代的-O-(C1-C6烷基);
R6选自-(C1-C6亚烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基);以及R6任选进一步被1-5个Rx取代。
9.权利要求7或权利要求8的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(5-10元杂芳基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代。
10.权利要求7或权利要求8的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(5元杂芳基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代。
11.权利要求7或权利要求8的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是-O-(C1-C6亚烷基)-(3-10元杂环基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代。
12.权利要求7或权利要求8的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是-O-(C1-C6烷基)或-O-(C2-C6烯基),并且R6任选进一步被1-5个Rx取代。
13.权利要求1-12任意一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R2是-C(O)-N(Ra)2。
14.权利要求1-12任意一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R2是-C(O)-ORa。
15.药物组合物,其包含权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.调节HSP-90的活性的方法,其包括使细胞与权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐接触。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88843307P | 2007-02-06 | 2007-02-06 | |
US60/888,433 | 2007-02-06 | ||
US61/020,661 | 2008-01-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101663305A true CN101663305A (zh) | 2010-03-03 |
Family
ID=41790615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880009319A Pending CN101663305A (zh) | 2007-02-06 | 2008-01-25 | 作为hsp-90抑制剂用于治疗癌症的2-氨基-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101663305A (zh) |
UA (1) | UA93609C2 (zh) |
ZA (1) | ZA200906166B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102816792A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 南京大学 | 一种调控热休克蛋白70表达、数量及活性的方法及其应用 |
CN103814030A (zh) * | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
CN105237533A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-13 | 中国药科大学 | 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途 |
CN108863886A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-11-23 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法 |
-
2008
- 2008-01-25 UA UAA200908018A patent/UA93609C2/ru unknown
- 2008-01-25 CN CN200880009319A patent/CN101663305A/zh active Pending
-
2009
- 2009-09-04 ZA ZA200906166A patent/ZA200906166B/xx unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103814030A (zh) * | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
CN102816792A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 南京大学 | 一种调控热休克蛋白70表达、数量及活性的方法及其应用 |
CN105237533A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-13 | 中国药科大学 | 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途 |
CN108863886A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-11-23 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200906166B (en) | 2010-06-30 |
UA93609C2 (en) | 2011-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7772246B2 (en) | Pyrazole compounds as RAF inhibitors | |
CN101573358B (zh) | 吡啶并(2,3-d)嘧啶酮化合物及其作为pi3抑制剂的用途 | |
CN102316733B (zh) | 杂环化合物和使用方法 | |
JP4523073B2 (ja) | 癌を治療するためのHSP−90阻害剤としての2−アミノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン誘導体 | |
ES2481873T3 (es) | Pirrolopiridina y pirrolopirimidina inhibidores de quinasas | |
US20060074102A1 (en) | Kinase inhibitors as therapeutic agents | |
WO2006117669A1 (en) | Amide resorcinol compounds | |
WO2008059368A2 (en) | Fused 2-amino pyrimidine compounds and their use for the treatment of cancer | |
JP2008531542A (ja) | 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体 | |
CN102361859A (zh) | 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物 | |
JP6062432B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害薬用スピロ環状分子 | |
CN101663305A (zh) | 作为hsp-90抑制剂用于治疗癌症的2-氨基-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物 | |
JP2011530580A (ja) | 強力なhsp−90阻害剤としての2−アミノピリミジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1139668 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100303 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1139668 Country of ref document: HK |