WO2019132561A1 - 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an amino-methylpiperidine derivative having kinase inhibitory activity, a method for producing the same, and a use thereof.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of specific residues of other proteins. It plays a key role in signal transduction pathways that transduce extracellular signals to the nucleus and is involved in various diseases in vivo. In the development of inflammatory diseases (autoimmune di sease), proliferative diseases or hyperproliferative diseases, and / or immunological mediated di seases, T-cells (Or T-lymphocytes) and B-cells (or B-lymphocytes) play a key role.
  • inflammatory diseases autoimmune di sease
  • proliferative diseases or hyperproliferative diseases and / or immunological mediated di seases
  • T-cells Or T-lymphocytes
  • B-cells or B-lymphocytes
  • Janus kinase (hereinafter, referred to as 'JAK') is a cytosolic protein tyrosine kinase that plays a pivotal role in regulating cell function in a lympho-hematopoietic system. It is known that cytokine plays an important role in regulating inflammation, immunity and normal cell function, and JAK activates STAT (signal transducer and activators of transcripulation, signal transduction and transcription factor activation) proteins through tyrosine phosphorylation To provide a rapid signaling pathway to cytokines.
  • STAT signal transducer and activators of transcripulation, signal transduction and transcription factor activation
  • JAK / STAT signaling is known to be associated with allergies, asthma, autoimmune diseases (such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.), solid tumors, blood cancers (e.g. leukemia, lymphoma etc.).
  • autoimmune diseases such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.
  • solid tumors e.g. leukemia, lymphoma etc.
  • JAK family is divided into 4 types such as JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2.
  • JAK family members mediate signal transduction of different cytokines in pairs.
  • JAK2 and JAK1 associated with hematopoietic growth factor signaling, and TYK2 in combination with JAK2 are important for interferon signaling, Contributing.
  • JAK2 is involved in hematopoietic growth factor signaling and can cause anemia, thrombocytopenia and leucopenia in excessive inhibition.
  • JAK1, JAK2, and TYK2 are found to be distributed throughout the expression,
  • B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and / or inflammatory diseases.
  • Protein-based therapeutic agents that reduce B cells, such as Rituxan are effective in autoantibody-induced inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • protein kinase inhibitors that play a role in B cell activation are useful therapeutics for the pathogenesis of B cell-mediated diseases, such as autoantibody production.
  • BCR B cell receptor
  • BCR B cell receptor
  • Bruton 's tyrosine kinase (BTK) is a key regulator of B - cell development, activation, signaling and survival.
  • BTK binds a variety of extracellular ligands to their cell surface receptors Participates in the disclosed signaling pathway.
  • BCR B cell antigen receptor
  • the diseases which can be treated and prevented are specifically cancerous diseases such as cancer, transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, asthma, allergic dermatitis, atopic dermatitis, eczema, type I diabetes, diabetic complication, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disorder, systemic alopecia, Sjogren's syndrome, and the like.
  • Pfizer Pfizer
  • topa City nip t asoc it inib, CP- 690550
  • the present invention is directed to a compound having an ability to inhibit kinase, particularly tyrosine kinase, a process for its preparation and its use.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the amino-methylpiperidine derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, 0 1-5 alkyl, or halogen
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, 1-5 alkyl, or 0.
  • the group is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or 2- (tert- Ethylamino) < / RTI >
  • the group is hydrogen, methyl, bromo, fluoro, or chloro. 0 2019/132561 1 »(its 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016813
  • the group is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or neopentyl.
  • 3 ⁇ 4 is -3 ⁇ 4, and 3 ⁇ 4 is 3 ⁇ 4.
  • Representative examples of the compound represented by the formula (1) are as follows:
  • the compounds of the present invention may exist in the form of a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts commonly used in the art can be used without limitation, such as acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids (red 66 ).
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention means a concentration that has a relatively non-toxic and harmless effective action in a patient, wherein the adverse effect due to the salt is an adverse effect of the compound &Quot; means all organic or inorganic addition salts.
  • salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, Maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, 2019/132561 1 »(its 1 ⁇ ⁇ 2018/016813
  • salts derived from phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or toluenesulfonic acid may be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • the compounds of formula (I) of the present invention include all possible solvates and hydrates thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as all possible stereoisomers.
  • the solvate, hydrate or stereoisomer of the compound represented by the formula (1) can be prepared from the compound represented by the formula (1) using conventional methods.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when the compound represented by the formula (1) is prepared into a crystalline form, it can be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compounds represented by formula (1) may be included.
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound represented by the above formula (1).
  • the definitions of XI to 2 , and 3 ⁇ 4 to 3 are as defined above and are halogen.
  • the compound is chloro.
  • the compound represented by formula (1-1) is reacted with the compound represented by formula (1-2) to prepare a compound represented by formula (1-3).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of sodium hydride or diisopropylethylamine at a temperature of 0 or lower or a room temperature to a high temperature, and the solvent is preferably tetrahydrofuran, ethanol or dimethylformamide.
  • the above step is a step of reacting a compound represented by the general formula (1-3) with an amine to prepare a compound represented by the general formula (1-4).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 1001: to 1201: 1 under a ligand, palladium catalyst and base, or at a high temperature under trifluoroacetic acid, and the solvent is preferably 1.4-dioxane, tetrabutanol or 2-butanol 2019/132561 1 »(: 1 ⁇ 112018/016813
  • a compound represented by Formula 1-5 is prepared by a reaction for removing a protecting group of a displayed compound represented by 1-4.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of hydrogen in the presence of palladium, or under acidic conditions, preferably under a 6-hydrochloric acid condition at a high temperature, and the solvent is preferably methanol.
  • the above step is a step of reacting a compound represented by 1-5 with acylchloride to prepare a compound represented by the formula (1).
  • the reaction is preferably carried out at -201 to 0 ° (:) under the conditions of triethylamine or sodium hydrogencarbonate.
  • the solvent is preferably a mixed solution of dichloromethane or tetrahydrofuran and water.
  • the compound represented by Formula 1-3 may be prepared in the order of the compound represented by Formula 1-6, the compound represented by Formula 1-7, and the compound represented by Formula 1, Each step and silver is the same as described above except for the reactants.
  • the present invention can produce a compound represented by the above formula (1) through, for example, the following Reaction Scheme 2.
  • the step V is a step of reacting a compound represented by the formula (1-1) with a protecting group to prepare a compound represented by the formula (2-2).
  • the above reaction is preferably carried out by reacting with dihydropyrane under acidic conditions or by reacting with 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride under a basic condition, and the solvent is preferably dichloromethane or dimethylformamide.
  • the above step is a step for preparing a compound represented by the general formula (2-3) from the compound represented by the general formula (2-2), which is the same as the reaction formula (1) except for the reactant.
  • Step VI 1 is a step of reacting the compound represented by Formula 2-3 with 3 ⁇ 4-1 to prepare a compound represented by Formula 2-4.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base in the presence of sodium hydride at a temperature of not more than 010 or at room temperature, and the solvent is preferably dimethylformamide.
  • the step < RTI ID 0.0 ># ri i < / RTI >
  • Step 5 is a step for preparing a compound represented by the general formula (2-6) by removing the protecting group of the compound represented by the general formula (2-5).
  • the reaction is preferably carried out at a high temperature under acidic conditions (preferably trifluoroacetic acid) or by reaction with a fluoride, preferably tetrabutylammonium fluoride, under basic conditions, the solvent being methanol, tetrahydrofuran , Or 1,4-dioxane is preferred.
  • Step X is a step of preparing a compound represented by the general formula (1) from the compound represented by the general formula (2-6), and operates in the same manner as in the reaction formula (1) except for the reaction product.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease which is beneficial in the inhibition of kinase activity, comprising a compound represented by the above-mentioned formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient do.
  • diseases in which the kinase inhibitory action is beneficial include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancer, or tumors.
  • prevention " of the present invention means any action that inhibits or delays the development, spread and recurrence of a gastrointestinal disorder upon administration of the composition of the present invention, 2019/132561 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016813
  • treatment &quot means any action that improves or alleviates the symptoms of the disease upon administration of the composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into oral or parenteral administration forms according to standard pharmaceutical practice These formulations may contain, in addition to the active ingredient, an additive such as a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent.
  • Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil, isopropyl myristate, etc.
  • diluents include, but are not limited to, lactose, textrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine.
  • the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the present invention may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates and may also be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds
  • the compounds of the present invention may be formulated for dissolving the compound in a water-insoluble solvent such as normal saline, 5% dextrose or a non-aqueous solvent such as a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene glycol , Suspensions, or emulsions.
  • the formulations of the present invention may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, lubricants, suspending agents, emulsifying agents, stabilizers, and preservatives.
  • the preferred dosage of the compounds of the invention will depend upon the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the form of the drug, Depending on the route and period, by one skilled in the art 2019/132561 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016813
  • the compounds of the present invention may be administered at a daily dose of from 0.0001 to 100 (Body weight), preferably 0.001 to 100
  • composition may be administered in a 13 ⁇ 4 / 1 3 ⁇ 4 (weight). Administration may be by oral or parenteral route, once or divided once a day. Depending on the administration method, the composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including rats , mice , livestock, and humans in various routes. All modes of administration may be expected, for example, oral, rectal or intravenous, muscular, subcutaneous, intra-uterine, Can be administered by injection.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of a disease for which a kinase inhibitory action is beneficial.
  • Example 1 Preparation of l- ((2S, 5R) -5 - ((5-chloro-2- ( (1) pyrimidin-4-yl) amino) -2-methylpiperidin-1-yl) prop-
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed, except that 1-cyclopentyl-indazole-pyrazole-4-amine was used instead of 1-isobutyl-pyrazole-4-amine in Example 3 to obtain the title compound 25.8 (Yield: 18.4%). (500 1 1,, 000 3 3 ) 8 9.09 (large), 7.86 ( ⁇ ), 7.50 - 7.48 (111,
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except for using isothiazol-4-amine instead of 1-ethyl-pyrazole-4-amine in Example 1 to obtain the title compound 5.9 (Yield: 25.6%).
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except for using 1- (2,2-difluoroethyl) - [Lambda] -pyrazol-4-amine instead of 1-ethyl-111-pyrazole-
  • Tris dibenzylideneacetone naphthyridin-acetone dipalladium (13.9 1, 0.02 (), 2-di-bicyclo haeksil phosphino-21, 4 ', 6'-triisopropyl-biphenyl (14.5 ⁇ 1, 0.03 01) and potassium carbonate (92.3 1 ⁇ , 0.7 1 ⁇ 10 1) after adding, 150 ° (: cooled to room temperature, stirred for 12 hours. After ethyl acetate was added, distilled water was added to separate the organic layer. The mixture was treated with magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the title compound 149.4 (Yield: 79.5%).
  • Step 2 Benzyl (2, 510-5 - ((3,6-Dichloro-1- (tetrahydro-2-pyran- 4-yl) amino) -2-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 6 1 - ((23,510-5 - ((3-Chloro-6 - ((1-ethyl- 2-methyl-piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one 5-Chloro -N 2 - (1- ethyl-: LH- pyrazol-4-yl) -N 4 - methyl -N 4 - ((3R, 6S ) -6- methyl-piperidin-3-yl) - (0.75 mL / 0.25 mL) was dissolved in tetrahydrofuran / distilled water (38.8 mg, 0.2 mmol) and sodium bicarbonate (38.8 mg, 0.2 mmol) And then acryloyl chloride (6.0 uL, 0.1 mmol) was added at 0 ° C.
  • the inhibitory activity with respect to the embodiments 13 and ⁇ 1 (kinase via the new global 1 ⁇ 21 0) In vitro analysis on the platform with respect to the manufactured compound in was measured. Specifically, the inhibitory activity is measured on ⁇ 3 and 3 ⁇ 4 kinase is 1 ⁇ 3 Kinase Assay ⁇ 9441), and 3 ⁇ 4 kinase assay kit ( ⁇ 011 ⁇ 3 was used, ⁇ 9071) for, were purchased from Promega Corporation ( ⁇ 011 ⁇ John 3).
  • the inhibitory activity against JAK3 kinase at the cellular level was measured by in vitro analysis of STAT5 phosphorylation induced by IL-2 stimulation in HT-2 cells of the compounds obtained in the above examples.
  • the STAT5 phosphorylation assay was performed using the HTRF phospho-STAT5 (Tyr694) assay kit (Ci sbio, 64AT5PEG) and purchased from Csbio.
  • HT-2 cells were cultured in growth-free medium for 2 hours.
  • the cultured HT-2 cells were 96- well plates at a density of 2.5 x 10 < 5 > cel ls / well.
  • the compounds of the previously prepared Examples were finally prepared to be a 0.3% DMSO aqueous solution and treated with HT-2 cells for 30 minutes.
  • IL-2 was finally made to a concentration of 20 m / s and treated with HT-2 cells for 10 minutes.
  • the lysi s buffer was then treated for 30 minutes to disrupt the cells.
  • the degree of STAT5 phosphorylation was measured according to the HTRF phospho-STAT5 assay kit instructions and the inhibitory activity of the compounds according to the invention was calculated.
  • the results of each compound were analyzed using Microsoft Excel, and IC 50 values were calculated by SigmaPlot software.

Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
카이네이즈저해제로서의 아미노-메틸피페리딘유도체
【기술분야】
본발명은카이네이즈저해능을가지는아미노-메틸피페리딘유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한것이다.
【배경기술】
단백질 카이네이즈（kinase）는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서， 세포 외 신호를 핵으로 전달（transduct ion）하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을하며， 생체 내 다양한 질환에 관여한다. 염증성 질환（ inf lammatory di sease） , 자가면역 질환（autoimmune di sease） , 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환（immmi ty mediated di sease）의 발병에 있어서, T-세포（또는 T-림프구） 및 B-세포（또는 B-림프구）가핵심 역할을한다는다양한증거가있다. 야누스 카이네이즈（Janus kinase, 이하 'JAK'라 함）는 림프- 조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT（ Signal Transducer and act ivators of Transcr ipt ion, 신호 변환 및 전사인자 활성화） 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다 . JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환（예컨대, 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증， 다발성 경화증등）, 고형암, 혈액암（예컨대, 백혈병， 림프종 등）에 관련된것으로알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고， JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고， 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해 시 빈혈 (anemi a) , 혈소판감소증 (thrombocytopenia) , 백혈구감소증 (leucopenia)를유발시킬수있다. JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여,
JAK3의 발현은림프세포로제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL- 21수용체의 구성체인공통감마사슬 (common gamma chain)의 신호전달， 특히 IL-2패밀리의 일반적인 y 사슬과연관되어 있다. 사이토카인이 결합되자
Figure imgf000003_0001
자기인산화 (autophosphorylat ion)를 유발한다. 결과적으로， 이것은 핵으로 신호를 재전송하는 중요한 단계인 STAT 단백질의 활성화를 유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을면역억제를위한매력적인표적으로만든다. B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산 (Ri tuxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한유용한치료제이다.
B 세포 수용체 (BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B세포 반응을 제어한다. BCR은 B세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고， 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포증식을야기할수있다. 브루톤 타이로신 카이네이즈 (Bruton’ s tyrosine kinase, 이하 'BTK라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한세포외 리간드를그들의 세포 표면 수용체와결합시킴으로써 개시된신호전달경로에 참여한다. B세포항원수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-Y2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한치료적 접근일수있다. 상기와같이, 야누스카이네이즈및 TEC계열의 카이네이즈는염증성 질환， 자가면역 질환， 증식성 질환또는과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로유용할수 있다. 치료및 예방될수있는질환은， 구체적으로암, 이식거부, 다발성 경화증， 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염， 아토피성 피부염， 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모， 쇼그렌증후군 등이 있다. 현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자 (Pf izer)사의 토파시티닙 (tasoci t inib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스 (Pharmacycl i cs)사의 이브루티닙 (ibrut inib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나, 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서， 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를저해하는물질의 개발이 요구되는상황이다 (Nat Rev Rheumatol . 2009 Jun 5(6) 317-24； Expert Opin Invest ig Drugs . 2014 Aug 23(8) 1067-77 : Drug Di scov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4； W02002八) 96909 ; W02010-009342 참조) . 이에 본발명에서는， 카이네이즈저해제로서우수한저해능을가지는 신규한아미노-메틸피페리딘유도체를확인하여 발명을완성하였다.
【발명의 내용】 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
【해결하려는과제】
본 발명은 카이네이즈, 특히 타이로신 카이네이즈에 대한 저해능을 가지는화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도를제공하기 위한것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노-메틸피페리딘 유도체를 유효성분으로 포함하는약학적조성물을제공하기 위한것이다.
【과제의 해결수단】
상기 과제를해결하기 위하여 , 본발명은하기 화학식 1로표시되는 화합물， 또는이의 약학적으로허용가능한염을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
2는 0\ , 또는 N이고,
은 -5 알킬, 03-6 사이클로알킬, 또는 （터트- 부톡시카보닐）아미노로치환된 01-5알킬이고,
¾는수소, 01-5알킬,또는할로겐이고,
¾는수소 , 또는 01-5알킬이다. 바람직하게는, ¾은 메틸, 에틸， 프로필, 이소프로필, 부틸， 이소부틸， 펜틸， 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸， 사이클로핵실, 또는 2-（（터트- 부톡시카보닐）아미노）에틸인이다. 바람직하게는, ¾는수소, 메틸, 브로모， 플루오로, 또는클로로이다. 0 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813
바람직하게는, ¾은 수소, 메틸, 에틸， 프로필， 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸， 이소펜틸,또는네오펜틸이다. 바람직하게는, ¾은 -¾이고, ¾는대이다. 상기 화학식 1로표시되는화합물의 대표적인 예는하기와같다:
1） 1-（（2 51?）-5-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내_피라졸- 4- 일）아미노）- 피롤로 [2， 3-到피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
2） 1-（（25 , 510-5-（（2-（（ 1 -에틸-;내-피라졸- 4 -일）아미노）-刀 피롤로 [2 , 3니]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온,
3） 1-（（2 5則-5-（（2-（（ 1 -이소부틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-개_ 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온，
4） 1-（（2 51?）-5-（（2-（（ 1 -사이클로펜틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）- 7표_피롤로 [2， 3-到피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
5） 터트-부틸 （2-（4-（（4-（（（3묘,63）-1-아크릴로일-6- 메틸피페리딘- 3 -일）아미노）- 피롤로 [2，3-到피리미딘- 2 -일）아미노）-내- 피라졸- 1 -일）에틸）카바메이트，
6） 1-（（2 , 5幻-5-（（5 -클로로- 2-（이소싸이아졸- 4 -일아미노）-개_ 피롤로 [2 ,3_비피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온,
7） 1-（（25 , 5幻-5-（（5 -클로로- 2-（（ 1-（2， 2 -디플루오로에틸）-1} {- 피라졸- 4 -일）아미노） -刀 피롤로 [ 2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노） - 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
8） 1-（（2드 , 510-5-（（5 -클로로- 2-（（ 1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）- 1표_피라졸- 4 -일）아미노）- 7¾_피롤로 [2, 3_（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 , 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813
9） 1-（（2 510-5-（（5 -클로로- 2-（（1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4- 일）아미노） -?¾-피롤로 [ 2， 3-벼피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔- 1-온，
10） 1-（（2 , 510-5-（（2-（（ 1 -에틸-：내-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온, 및
11） 1-（（2 510-5-（（3 -클로로- 6-（（ 1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-내-피라졸로 [3， 4-（1]피리미딘- 4 -일（메틸）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온. 또한, 본 발명의 화합물은 염， 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산（紅66 ）에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란환자에게 비교적 비독성이고무해한유효작용을 갖는농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산또는무기산을가하여 침전된 결정을 여과하여 제조， 건조시켜 약학적으로 허용가능한 염을 얻을수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산， 황산， 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산， 말론산, 석신산, 글루타르산， 푸마르산， 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산， 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813
페닐아세트산， 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술픈산등으로부터유도된염을들수있다. 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한염, 또는용매화물제조에서 중간체로이용할수있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을모두포함하고, 가능한모든입체이성체도포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을사용하여 화학식 1로 표시되는화합물로부터 제조하여 사용할수 있다. 또한, 본발명에 따른화학식 1로표시되는화합물은결정 형태또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로수화되거나용매화될 수 있다. 본발명에서는 화학식 1로 표시되는화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물모두를포함한다. 또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는화합물을제조할수있다.
[반응식 1] 2019/132561 1»（：1710公018/016813
Figure imgf000009_0001
（상기 반응식 1에서， XI 내지 2， 및 ¾ 내지 요3의 정의는 앞서 정의된바와같으며， 할로겐이다. 바람직하게는， 는클로로이다） 상기 단계 ᅵ는, 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-3로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 소디움하이드라이드 또는 디이소프로필에틸아민 존재 하에 0 이하또는상온내지 고온에서 반응시키는것이 바람직하며, 용매는테드라히드로퓨란， 에탄올 , 디메틸포름아미드이 바람직하다. 상기 단계 는， 화학식 1-3로표시되는화합물과아민으로반응시켜 화학식 1-4으로표시되는화합물을제조하는단계이다. 상기 반응은리간드， 팔라듐 촉매, 염기 조건 하에 1001： 내지 1201：에서 반응하거나, 트리플루오로아세트산 조건 하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 1.4 -디옥산, 터트부탄올또는 2 -부탄올이 바람직하다 2019/132561 1»（：1^112018/016813
상기 단계 ᅵ 은， 1-4로 표시되는 표시되는 화합물의 보호기를 제거하는 반응으로 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 수소 존재하에 팔라듐으로 반응하거나, 산 조건 하에 바람직하게는 6 염산 조건하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는메탄올이 바람직하다. 상기 단계 은, 1-5로표시되는화합물과아실클로라이로반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은， 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 -201： 내지 0°（：에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과물의혼합액이 바람직하다 . 또한， 상기 반응식 1과 같이, 화학식 1-3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-6으로 표시되는 화합물, 화학식 1-7로 표시되는 화합물 및 화학식 1로 표시되는 화합물의 순서로도 제조할 수 있으며， 각각의 단계 및 은 반응물을 제외하고는 앞서 설명한 바와 동일하다. 또한， 본 발명은 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는화합물을제조할수있다.
[반응식 2]
2019/132561 1^/1012018/016813
Figure imgf000011_0001
（상기 반응식 2에서， ¾ 내지 ¾, 및 ¾ 내지 ¾의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며， 는 보호기로 히드로피란 또는 2 -
（트리메틸실릴）에톡시메틸이며, 1는 할로겐이다. 바람직하게는, 는 클로로이다.） 상기 단계 V은, 화학식 1-1로표시되는화합물과보호기와반응시켜 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 산 조건하에서 디히드로피란과 반응시키거나, 염기 조건 하에서 2- （트리메틸실릴）에톡시메틸 클로라이드와 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는디클로로메탄 , 디메틸포름아미드가바람직하다 . 상기 단계 는화학식 2-2로표시되는화합물로부터 화학식 2-3으로 표시되는화합물을제조하는단계로서, 반응물을제외하고상기 반응식 1의 동일하다. 상기 단계 VI 1 은 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 ¾-1와 반응시켜 화학식 2-4로표시되는화합물을제조하는단계이다. 상기 반응은， 0 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
염기 존재 하에 바람직하게는， 소디움하이드라이드 존재 하에 010 이하 또는 상온에서 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는 디메틸포름아미드가 바람직하다. 상기 단계 \ri i i 는 화학식 2-4로 표시되는 화합물로부터 화학식 2 -
5로표시되는화합물을제조하는단계로서, 반응물을제외하고상기 반응식 1의 단계 ᅵᅵ와동일하다. 상기 단계 는화학식 2_5로표시되는화합물의 보호기를제거하는 반응으로 화학식 2-6 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 산 조건하에서 （바람직하게는, 트리플루오로아세트산） 하에 고온으로 반응시키거나, 염기 조건하에 플루오라이드바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 메탄올, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4 -디옥산이 바람직하다. 상기 단계 X은 화학식 2-6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는화합물을제조하는단계로서, 반응물을제외하고상기 반응식 1의 단계 와동일하다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방또는치료용 약학적 조성물을제공한다. 이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환， 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환， 암，또는종양등을포함한다. 본 발명의 용어 "예방'’은 본 발명의 조성물의 투여로 상가질환의 발생， 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
"치료’'는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는모든행위를의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로허용가능한담체， 보조제 또는희석액 등의 첨가물을함유할수 있다. 적당한담체로는예를들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜， 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈， 텍스트로즈， 수크로즈, 만니톨， 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은주사용액의 제조에 통상적으로사용되는오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한， 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을연고나크림으로제형화할수있다. 본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도사용될 수 있고， 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될수있다. 본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수， 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드， 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제（ 에比 크용근 , 현탁화제, 유화제， 안정화제 및방부제와같은통상의 첨가제를포함할수있다. 본발명의 화합물의 바람직한투여량은환자의 상태 및 체중， 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001내지 100
Figure imgf000014_0001
（체중）， 바람직하게는 0.001내지 100
1¾/1¾（체중）으로투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본발명의 화합물을 0.001내지 99중량%, 바람직하게는 0.01내지 60중량% 함유할수있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한경로로투여될 수 있다. 투여의 모든방식은 예상될 수 있는데, 예를들어, 경구， 직장또는정맥, 근육, 피하， 자궁내 경막또는 뇌혈관
Figure imgf000014_0002
주사에 의해투여될수있다.
【발명의 효과】
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는， 카이네이즈 저해 작용이 유익한질환의 예방또는치료에 유용하게사용될수있다.
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가이들만으로한정되는것은아니다. 실시예 1： 1-（（2 51?）-5-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4- 일）아미노）-저-피롤로［2 , 3-（1］피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000014_0003
단계 1） 벤질（2 5요）-5-（（2,5 -디클로로-刀1-피롤로［2,3-d］피리미딘-4- 일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
2,4, 5 -트리클로로-刀!-피롤로［2, 3-（1］피리미딘（11.1 g, 50.0 ）을 에탄올 (10.0 mL)에 녹인 후에， N,N-디이소프로필에틸아민 (26.1 mL, 150.0 mmol)과 벤질 (23,510-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(14.9 g, 60.0 mmol)를가하였다. 반응물을 110°C에서 12시간동안교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로분리하여 표제 화합물 19.9 g (수율: 91.7%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 6 7.40-7.20(m, 5H), 7.03(s, 1H), 5.18- 5.06(m, 2H), 4.50-4.30(m, 2H), 4.16-4.04(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 1.95-1.77(m, 3H), 1.70_1.60(m, 1H), 1.24-1.20(m, 3H) 단계 2) 벤잘 (2S,5R)-5-((5 -클로로- 2-((1-에틸- 1H-피라졸- 4- 일)아미노) -7H-피롤로 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일)아미노)- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실레이트의 제조
벤질 (2S, 5R)-5-( (2， 5 -디클로로-7H-피롤로[2 ,3_d]피리미딘-4- 일)아미노)-2 -메틸피페리딘-1-카르복실례이트(19.9 g, 46.0 mmol)와 1- 에틸-1H-피라졸-4 -아민(3.9 g, 35.0 mmol)을 2 -부탄올(190.0 mL)에 녹였다. 상기 반응물에 트리플루오로아세트산(3.2 _ mL, 42.0 mmol)를 가한 후, 110°C에서 12시간 동안 반응한 후， 용매를 농축하였다. 상기 반응물을 메탄올에 녹여있는 7 N암모니아용액을가하여 중화시킨뒤 잔사물을컬럼 크로마토그래피로분리하여 표제화합물 4.7 g (수율: 26.5%)를수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD30D) 8 7.90(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 6.78(s, 1H), 5.18-5.06(m, 2H), 4.54-4.38(m, 2H), 4.27-4.10(m, 1H),
4.10-4.00(m, 2H), 2.94-2.85(m, 1H), 1.99-1.70(m, 4H), 1.43-1.35(m, 3H),
1.28-1.20(m, 3H) 단계 3) 5 -클로로-N2-(l-에틸- 1H-피라졸- 4 -일)-N4-((3R,6S)-6- 메틸피페리딘- 3 -일 )-7H-피롤로 [2 , 3-d]피리미딘- 2 , 4 -디아민의 제조
벤질 (2S, 5R)-5- ( (5 -클로로-2 - ( (1-에틸-1H-피라졸-4 -일 )아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4 -일)아미노)-2 -메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.7 g, 9.5 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6 N 염산 용액 (47.0 mL, 과량)을 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
넣었다. 801：에서 6시간동안교반한후， 반응물을농축한 뒤, 분리 없이 다음반응을진행하였다. 단계 4） 1-（（2 510-5-（（5-클로로-2-（（1-에틸-：내-피라졸-4- 일）아미노）- 71卜피롤로［2 ,3-（1］피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
5 -클로로- -（ 1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）내4-（（3 63）-6 -메틸피페리딘- 3 -일）-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘- 2, 4 -디아민（3.3 g, 9.0 00과, 소디움 바이카보네이트（599.8 1雄, 6.9 ■01）을테트라히드로퓨란/증류수（15.0 / 3.0 此）에 용해한 후 0°（：에서 아크릴로일 클로라이드（720.0 此, 9.0 1^101）를 가하였다. 반응물을 0公에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로분리하여 표제화합물 1.4용（수율: 36.8%）를수득하였다. 내 · （500 ¾0½， 00300） 6 7.95（ ）， 7.50（3， 내）, 6.94_6.55細， 태）, 6.33-6.06（111, 내）, 5.86-5.53（ 내）, 4.56-4. 14（^1, 別）, 4. 13_4.00（ 況）， 3. 14-2.67（111, 대）， 2. 18-2.12細， 내）， 2'.04-1.98細， 내）， 1.97_1.76細， 해）, 1.46-1.38（01， 310 , 1.37-1. 17細，해） 실시예 2： 1-（（2 510-5-（（2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）-刀ᅡ 피롤로［2 , 3-（1］피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000016_0001
상기 실시예 1에서 2, 4,5 -트리클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘 대신 2,4 -디클로로-개-피롤로［2,3-到피리미딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.4
Figure imgf000016_0002
（수율: 46.1%）을 수득하였다. 내 ■ （500 ¾1¾， 0）301）） 8 7.96-7.91（111, 내）, 7.52-7.47（ ）， 6.88-6.57（111, 래）, 6.40-6.38（^ 대）, 6.23-6. 13（111, 내）, 5.79_5.56細, 내）, 4.47-4.07（111, ）， 3.00-2.70^, 대）， 2.01_1.81（ 대）, 1.44-1.41（1 해）, 1.35-1.34（111, 내）, 1.26-1.22（111, 2 실시예 3： 1-((2 510-5-((2-((1-이소부틸-11卜피라졸-4-일)아미노)- 刀卜피롤로 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)- 2 -메틸피페리딘- 1 -일)프로프- 2 -엔-
Figure imgf000017_0001
단계 1) 벤질 (25,510-5-((2 -클로로-刀卜피롤로 [2, 3-(1]피리미딘- 4- 일 )아미노)- 2 -메틸피페리딘- 1-카르복실레이트의 제조
벤질 (2R，5S)-5 -아미노- 2 -메틸피페리딘- 1-카르복실레이트 (10.0 g, 40.27 mmol)를 에탄올 (500.0 mL)에 녹인 후에, N,N- 디이소프로필에틸아민 (35.1 mL, 201.4 mmol)과 2 ,4 -디클로로- 7H- 피롤로 [2 , 3-d]피리미딘 (9.1 g, 48.3 mmol)을가하였다. 반응물을 110°C에서
12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 14.6 g (수율: 90.7%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 況Cl3) 6 11.00(s, 1H) , 7.48_7.30(m, 5H) ,
7.03(s, 1H) , 6.38(s, 1H) , 5.41-4.93(m, 2H) , 4.63-4.41(m, 2H) , 4.22- 4.19(m, 1H) , 2.77-2.75(m, 1H) , 2.09-2.06(m, 1H) , 1.98-1.83(m, 1H) , 1.78-1.45(m, 2H) , 1.39-1.10(m, 3H) 단계 2) 2 -클로로-N-((3R,6S)-6 -메틸피페리딘- 3 -일)- 7H-피롤로 [2,3- d]피리미딘- 4 -아민의 제조
벤질 (2 510-5-( (2 -클로로-개_피롤로 [2 , 3-비피리미딘- 4 -일)아미노)- 2019/132561 1»（：1^112018/016813
2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실례이트（14.4 § 36.0 101）를 에탄올（500.0此）에 녹인후에 , 팔라듐/탄소（1.4 8.）룰넣고, 반응기를밀봉하였다. 진공펌프를 이용하여 반응기 내부의 공기를제거하고， 수소가스치환을통해 팔라듐을 매개체로 하는 수소화 반응을 진행하였다. 반응물을 상온에서 3시간 정도 진행한 후, 셀라이트 필터를 통해 팔라듐을 제거하고, 에탄올을 감압 농축하였다. 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 6.9 요（수율: 60.2%）을 수득하였다. 단계 3） 1-（（2 510-5-（（2 -클로로-刀 I -피롤로 [2,3-비피리미딘- 4- 일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
2 -클로로- 1 （（31?, 6）-6 -메틸피페리딘- 3 -일）- 피롤로 [2 , 3 - 피리미딘- 4 -아민（6.8 당, 25.7 11111101）과 소디움 바이카보네이트（4.3 요, 51.3 테트라히드로퓨란/증류수（300.0此 / 30.0此）에 용해한후, 0公에서 아크릴로일 클로라이드（2.1此, 25.7빼01）을 가하였다. 반응물을 013에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.3 요（수율: 40.2%）를수득하였다.
111 ·（500 ¾!¾,抑（：13） 6 11.82（ 1¾， 7.08-7.06（111， 내）， 6.95- 6.48（111 , 대）, 6.45-6.16（:11 , 태）, 5.74-5.72（111, 내）, 5.50（ m） , 5.02（ 대）, 4.46（ 내）, 4.11-4.09（111, 내）, 2.88（ 내）, 2.10-2.08細, 대）， 1.95-1.61（ 센）, 1.45-1.03（111,해） 단계 4） 1-（（2 5幻-5-（（2-（（1 -이소부틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- ?¾- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온의 제조
1-（（ 2 , 510 -5-（（ 2 -클로로-개_피롤로 [ 2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노） -2 - 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온（100.0 1地， 0.3 11111101）과 1 -이소부틸- 대-피라졸- 4 -아민（45.3 1犯， 0.3 1^101）에 터트 부탄올（2.0此）을 가하였다. 트리스（디벤질리딘아세톤）디팔라듐（28.6 1¾， 0.03 ^01）, 2 - 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
디사이클로핵실포스피노- 2’ ,4 ' ,6 ' -트리이소프로필바이페닐（22.4 1 , 0.05 01）과 포타슘 카보네이트（86.4
Figure imgf000019_0001
0.6 1^101）를 가한 후에, 1501：에서
2~3시간동안교반한후실온으로냉각하였다. 에틸 아세테이트를가한후, 증류수를 가하여 유기증을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 15.0
Figure imgf000019_0002
（수율: 11.4%）를수득하였다.
내 · （500 ¾0뇨, 00013） 8 8.43（ 1¾， 7.82（ III）， 7.53_7.44細， 대）, 6.74（ 내）， 6.65-6.62（111, 대）, 6.40（3 , 대）, 6.33_6.30細， 내）， 6.24（ 내）， 5.70-5.68（111, 내）， 5.03（ 내）， 4.72-4.70細， 대）， 4.34（ 내）， 4. 17-4.06（111, 내）， 3.94_3.73（ 況）， 2.86（ 2¾， 2.28_2.07細， 해），
1.95-1.81（111, 내）， 1.79-1.58（111, 대）， 1.40-1.15（ 예）， 1.00_0.83細, 6 실시예 4： 1-（（2 태）-5-（（2-（（1 -사이클로펜틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-刀卜피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000019_0003
상기 실시예 3에서 1 -이소부틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1 - 사이클로펜틸-내_피라졸- 4 -아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 3과 동일한공정을수행하여 표제화합물 25.8
Figure imgf000019_0004
（수율: 18.4%）을수득하였다. 내■ （500 ¾1¾ , 00013） 8 9.09（ 대）, 7.86（ 내）, 7.50-7.48（111,
1\｛）, 6.75-6.53 （111, 태）， 6.44（3， 내）， 6.32_6.29細, 내）, 6.21（ ）， 5.67（ 1\｛）, 4.99（ 내）， 4.74-4.70（111, 내）， 4.58_4.55細， 내）， 2.82 ， ）， 2.45-2.21（미, 내）, 2. 12-1.56（111, 애）, 1.32-1.07（111, 해）， 0.92-0.76（111, 해） 실시예 5： 터트-부틸 （2-（4-（（4-（（（31?,63）-1-아크릴로일-6- 메틸피페리딘- 3 -일）아미노）-刀卜피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 2 -일）아미노）-！ 11- 2019/132561 1»（：1/10公018/016813
피라졸-；卜일）에틸）카바메이트의 제조
Figure imgf000020_0001
상기 실시예 3에서 1 -이소부틸-내-피라졸- 4 -아민 대신터트-부틸 （2 - （4 -아미노-내-피라졸- 1 -일）에틸）카바메이트를 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 3과동일한공정을수행하여 표제 화합물 111.5
Figure imgf000020_0002
（수율: 69.7%）을 수득하였다.
내 · （500 ¾1¾ , 0）（:13） 8 9.00（ 1\\）, 7.82-7.79（ 내）， 7.50（ 내）， 6.71（ 내）， 6.65-6.59（111, 1E） , 6.33_6.29細， 내）, 6.23（ 내）， 5.72-5.69（111, 대）, 4. 14-4.10（111, ）, 3.52_3.48細, 別）, 2.04_2.02細, 別）, 1.95-1.60（111, 센）, 1.50-1.47^, 에）， 1.22-1. 19 ， 해） 실시예 6： 1-（（2 510-5-（（5 -클로로- 2-（이소싸이아졸- 4 -일아미노）-
711 -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-
Figure imgf000020_0003
상기 실시예 1에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 이소싸이아졸- 4- 아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5.9
Figure imgf000020_0004
（수율: 25.6%）을수득하였다.
^ ■ （500 ¾0 ， ）301）） 8 8.95-8.80（111, ）， 8.62-8.50細, 내）， 6.90-6.60（111, 別）, 6.33-6. 10^, ）, 5.80-5.60（111, 내）, 4.65-4.08細, 태）, 3. 18-2.70（111, 내）， 2.10-1.75（1 데）, 1.30-1.20（111, 抑） 실시예 7： 1-（（25,5묘）-5-（（5 -클로로- 2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-내- 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
피라졸- 4 -일）아미노）- 711-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000021_0001
상기 실시예 1에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2 , 2- 디플루오로에틸）- !£-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예
1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.9
Figure imgf000021_0002
（수율: 39.3%）을 수득하였다.
]고■ （500 0）301）） 6 8. 15-7.95（111, 1\｛） , 7.70-7.50 （ 태）， 6.90-6.55（111, 태）, 6.30-5.95（111, 如）， 5.80-5.55 , ）， 4.60_4.38（미， 해）, 4.30-4. 10（111, 내）, 3.18-2.65細, 내）, 2.05ᅳ1.65細， 해）， 1.40_1.20（미, 해） 실시예
Figure imgf000021_0003
1-（（28 , 51?）-5-（（5 -클로로- 2-（（1-（2, 2, 2 - 트리플루오로에틸）-111 -피라졸- 4 -일）아미노）- 711 -피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4- 일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000021_0004
상기 실시예 1에서 1 -에틸-피-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）-내-피라졸- 4 -아민을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.2
Figure imgf000021_0005
（수율: 35.3%）을 수득하였다.
1\{ ■ （500船 ， 0¾湖） 8 8. 17-8.12（11）, 1\{） , 7.58-7.55（01， 1 ，
6.86-6.72 ， 別）， 6.28-6.18（111, 내）, 5.79-5.66（ 내）， 4.82-4.81細， 태）， 4.50-4.48（111， 내）， 4.26-4.15細， 대）, 3.05_2.77（ 내）, 2.01_1.83細, ）， 1.35-1.23（ 실시예 9： 1-（（2 510-5-（（5 -클로로- 2-（（1 -사이클로프로필-내- 피라졸- 4 -일）아미노）-刀卜피롤로［2, 3-쇠피리미딘- 4 -일）아미노）- 2-
Figure imgf000022_0001
상기 실시예 1에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민대신 1 -사이클로프로필- 내-피라졸- 4 -아민을사용한것을제외하고， 상기 실시예 1과동일한공정을 수행하여 표제화합물 5.0 （수율: 21.0%）을수득하였다.
내■ （500 ¾1¾， 0）30［）） 6 7.98（ 내）， 7.48（3， 내）, 6.82-6.64^, 에）, 6.21-6.18（111, 대）, 5.75-5.61（1 ）, 4.58_4.56（ 대）, 4.26_4.19細， 내）， 3.52-3.50（111, 내）， 3.05_2.77細， 내）， 2.05-1.82（111， 해）， 1.36_1.31（ 4 ， 1.03-0.98（111, 4 실시예 10: 1-（（23,510-5-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-刀卜 피롤로［2， 3-（1］피리미딘- 4-일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2-
Figure imgf000022_0002
단계 1） 2, 4 -디클로로- 7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）- 7H- 피롤로［2,3-d］피리미딘의 제조
2, 4 -디클로로- 7H-피롤로［2, 3-d］피리미딘（400.0 mg, 2.1 mmol）과 소디움 하이드라이드（93.6 mg, 2.3 mmol）를 N,N_디메틸포름아미드（4.0 mL）에 용해한 후 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 반응물에 2 -
（트리메틸실릴）에톡시메틸 클로라이드（415.0 uL, 2.3 mmol）를 가한 후 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 585.0
Figure imgf000023_0001
（수율: 86.4%）를수득하였다.
^■ （500 ¾1¾， 0）301）） 6 7.66-7.65（111, 내）， 6.72-6.71（111, 대）, 5.63（% 210 , 3.59-3.56（111, ¾）， 0.91-0.88（111, 2 ， 0.07（3 , 910 단계 2） 벤질 （2 510-5-（（2-클로로-7-（（2-
（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-刀 피롤로 [2,3-到피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 - , 메틸피페리딘- 1 -카르복실례이트의 제조
벤질 （2 510-5 -아미노- 2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실레이트（390.1 , 1.6 ^01）, 2,4-디클로로-7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개- 피롤로 [2, 3-則피리미딘（500.0 1犯, 1.6
Figure imgf000023_0002
프로필（821.0此,
4.7 ^101）을 에탄올（3.0 吐）에 용해한 후 1501：로 온도를 올리고 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 717.8
Figure imgf000023_0003
（수율: 86.2%）를 수득하였다.
대■ （500 쌔 0）301）） 6 7.40-7.29（111, 해）, 7.13-7. 12（111， 대）， 6.61-6.60（111, 내）, 5.48（ 別）, 5. 18-5. 12（ 태）, 4.49-4.47（ 대）, 4.36-4.340 대）, 4. 12-4.10（111, 대）, 3.54_3.53細, 래）, 2.85_2.80（ 내）, 1.93-1.70（111, 해）， 1.25-1.22^, 4 , 0.88-0.85細, 2 , 0.07（3 , 에） 단계 3） 벤질 （2 510-5-（（6-클로로-1-（（2-
（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-피-피라졸로 [3, 4-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
벤질 （2 5幻-5-（（2 -클로로- 7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개_ 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실레이트（170.0 1收, 0.3 1^101）를 凡 -다메틸포름아미드（2.0 ）에 용해한후 소디움 하이드라이드（25.7 1犯, 0.6 1에101）를 넣고 01：에서 10분 동안 교반하였다. 그리고 메틸아이오다이드（30.0 1^, 0.5 빼01）를 넣고 01：에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 165.2
Figure imgf000024_0001
（수율: 94.7%）를수득하였다.
:내 ■ （500 ¾0뇨， 。1）301）） 8 7.35-7.23（111, 해）， 7. 13-7.07（111, 1\\）, 6.61-6.58（111, 내）， 5.47（ ）， 5. 17-5.06 （미， 래）， 4.61_4.60細， 대）， 4.46-4.44（111, 내）, 3.54-3.50（01, 別）， 3.25（3， 3 ， 3.17-3. 14細， 내）， 2. 15-2.12^, 내）, 1.87-1.65（ , 3 ， 1.24-1.21（ ）， 0.88-0.84細， 태）， 0.07（ 에） 단계 4） 벤질 （2 510-5-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 7- （（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4- 일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실례이트의 제조
벤질 （2 5幻-5-（（6 -클로로- 1-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-대_ 피라졸로 [3, 4-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실레이트（165.2 1賜, 0.3 0101）와 1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민（30.4 1雄, 0.3 1^01）에 터트 부탄올（4.0 ）을 가하였다. 트리스（디벤질리딘아세톤）디팔라듐（13.9 1 ， 0.02 （ ）， 2 - 디사이클로핵실포스피노- 21 , 4’, 6'-트리이소프로필바이페닐（14.5 1收, 0.03 01）과 포타슘 카보네이트（92.3 1賜, 0.7 1^101）를 가한 후에, 150°（：에서 12시간동안교반한후실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를가한후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 149.4
Figure imgf000024_0002
（수율: 79.5%）를수득하였다.
내■ （500 ¾!¾， 0）3脚） 8 7.93（ 내）， 7.54_7.21細， 애）， 6.87- 6.83（111, 내）, 6.53-6.51（111, 내）, 5.49（ 別）， 5. 19-5.05 （ 別）， 4.49- 4.48（111, 대）, 4.13-4.07^, 3 ， 3.25（ 3 , 3. 15_3. 10細, 내）, 2. 15- 2.11（111, ）, 1.93-1.75（111, ）, 1.43-1.40（111, 해）， 1.28-1.24（ 해）， 0.90-0.87（
Figure imgf000024_0003
단계 5） 벤질 （23,5요）-5_（（2-（（1 -에틸- 111_피라졸- 4 -일）아미노）- 711_ 피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 - \¥0 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
카르복실레이트의 제조
벤질 （2 5幻-5-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 7-（（2-
（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개_피롤로 [2,3-則피리미딘- 4- 일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실례이트（133.5 1明, 0.2 ^01）, 에틸렌디아민（43.7 1 ， 0.6빼 ）, 테트라히드로퓨란 용액에 녹아있는 1.0 1 테트라부틸암모늄플루오라이드（647.1 此, 0.6 01）을 테트라히드로퓨란（2.0 ）에 용해한후， 160°（：에서 12시간동안교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기증을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 72.3
Figure imgf000025_0001
（수율: 68.6%）를 수득하였다.
내■（500 ¾5¾， 0）3（®） 8 7.82（ 내）， 7.47（ ）， 7.35-7.19（ 태）， 6.74-6.71（111 , 내）, 6.40-6.38（111 , 내）， 5.15ᅳ5.01細， 래）， 4.83_4.80（ 대）， 4.43-4.41（111, 내）, 4.03_4.00（ ¾1）, 3.22（8 , 예）, 3.09-3.06（111， 내）， 1.82-1.65（111 ,해）, 1.36_1.34細， 311）, 1.25-1.21（01 , 4幻 단계 6） 2-（1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）- -메틸- -（（3요,6幻-6- 메틸피페리딘- 3 -일）- 711 -피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 2 , 4 -디아민의 제조
벤질 （23, 5幻-5-（（2-（（ 1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）- 7¾_ 피롤로 [2, 3-到피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실례이트（72.3 1 , 0.1 1 01）와 팔라듐/탄소（7.0 1雄）에 메탄올을 가한 후 수소로 공기 치환하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 감압 여과한 후, 잔사물을 감압 농축하여 표제 화합물 53.0 （수율: 100.0%）를 수득하였고 주가적인 분리 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 7） 1-（（23,51?）-5-（（2-（（1-에틸- III -피라졸- 4-일）아미노）- 711 - 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）（메될）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 - 엔- 1 -온의 제조
^-（ 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）- 4-메틸- 4-（（31?, 6 -6 -메틸피페리딘- 3- 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
일）- 7표_피롤로［2 , 3_（1］피리미딘- 2 , 4 -디아민（53.0
Figure imgf000026_0001
0. 1 때1101）과 소디움 바이카보네이트（37.3 1明, 0.4 1 01）를 테트라히드로퓨란/증류수（0.75此 / 0.25 此）에 용해한 후 0°（：에서 아크릴로일 클로라이드（12.0 \± , 0. 1 1^x）1）를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 29.0
Figure imgf000026_0002
（수율: 48.0%）를 수득하였다.
Figure imgf000026_0003
내）, 6.26-6. 19（111, 내）， 5.75-5.68（ 대）， 4.63-4.61細， 대）， 4.51_4.42細， 대）， 4.13-4.01（111, 예）, 3.41-3.06（미, 4¾， 2.21-2. 18細， 대）， 1.88_1.81細， 해）， 1.44-1.41（111, 해）， 1.35-1.30（111, 해） 실시예 11： 1-（（2 510-5-（（3 -클로로- 6-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-! }卜피라졸로［3 , 4-（1］피리미딘- 4 -일（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘-
1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000026_0004
단계 1） 3, 4, 6 -트리클로로- 1-（테트라히드로-況-피란- 2 -일）-;내- 피라졸로［3, 4-到피리미딘의 제조
3, 4, 6 -트리클로로-내-피라졸로［3, 4-則피리미딘（600.0 1收, 2.7 ^01）, 디히드로피란（735.0 1 ， 8.1■01）과 1广톨루엔술폰산（51.1 1 , 0.3 101）를 디클로로메탄（10.0 ）에 용해한 후 1201：에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을감압농축한후얻어진잔사물을컬럼 크로마토그래피로분리하여 표제화합물 715.9
Figure imgf000026_0005
（수율: 86.7%）를수득하였다.
1}{ ■ （500 ¾1¾， ）301）） 8 5.98-5.95（111, 대）, 4.05-4.02（ 내），
3.81-3.76（111， 내）， 2.46-2.43（ 내）， 2. 14-2. 10細, 내）, 1.98-1.95（11］， 내）,
1.82-1.62（111 ,해） 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813
단계 2） 벤질 （2 510-5-（（3,6-디클로로-1-（테트라히드로-2}1-피란-2- 일）-내-피라졸로 [3 ,4-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실레이트의 제조
벤질 （2 510-5 -아미노- 2 -메틸피페리딘- 1 -카르복실레이트（242.2 1 , 1.0 1^101）, 3 ,4,6 -트리클로로- 1-（테트라히드로- 피란- 2 -일）-내- 피라졸로 [3, 4-（1]피리미딘（300.0 1收, 1.0 ■01）과 比 -디이소프로필（203.9 1 , 1.2 1^101）을 에탄올（2.0 此）에 용해한 후 19010에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 446.3
Figure imgf000027_0001
（수율: 92.0%）를 수득하였다.
내 ■ （500 ¾1¾， ）301）） 6 7.39-7.29（111, 데）， 5.80_5.78（ ）， 5. 18-5. 10（111, 別）, 4.48-4.46（111, ）, 4.29-4.22^, 別）， 4.04-4.02^, 대），
3.78-3.75（111, 1¾ , 3.02_3.00（ 내）， 2.41-2.33（미， 대）， 2.08-1.61（미， 애）， 1.25-1.22（111，예） 단계 3） 벤질 （2 510-5-（（3,6-디클로로-1-（테트라히드로-211-피란-2- 일）-내-피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실레이트의 제조
벤질 （2 5幻-5-（（3 , 6 -디클로로- 1-（테트라히드로- 피란- 2 -일）- - 피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실례이트（200.0 1收, 0.4 1^101）를 比 -디메틸포름아미드（2.0 此）에 용해한 후 소디움 하이드라이드（30.8 1將, 0.8 1^01）를 넣고 0公에서 5분 동안 교반하였다. 메틸아이오다이드（40.0 此， 0.6 101）을 넣고 유에서 6시간 동안 교반하였다. 증류수를 가한 후 감압 여과하여 표제 화합물 205.4 （수율: 100.0%）을수득하였다.
. :내■ （500 ¾1¾ , 。1）301）） 6 7.36-7.31（111, 해）, 5.87-5.85（ 내）， 5.14-5.09（111, 別）， 4.47-4.45（111, 別）， 4. 18-4. 13（111， 내）, 4.03_4.01（ 내）,
3.79-3.77（111, 대）， 3.32（ 해）, 3.18_3.16（ 내）， 2.39-1.59細， 1예）， 1.28-1.26（111， 3¾ 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
단계 4） 벤질 （2 510-5-（（3 -클로로- 6-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-！ 피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -카르복실례이트의 제조
벤질 （2 510-5-（（3 , 6 -디클로로- 1-（테트라히드로- 211-피란- 2 -일）-내_ 피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 카르복실례이트（200.0 1將， 0.4 101）와 1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민（32.0 1收, 0.3 1에101）을 2 -부탄올（3.0 吐）에 녹인 후 트리플루오로아세트산（26.5 此, 0.3 1^x）1）을가하고 200笑에서 6시간동안반응시켰다. 반응물을농축한후 7 N 암모니아/메탄올 용액을 가하여 중화하고 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 92.3
Figure imgf000028_0001
（수율: 61.1%）를 수득하였다.
Figure imgf000028_0002
7.37-7.24（111, 태）, 5.18_5.04（ 別）, 4.59_4.45（ 태）， 4.17-4.07（ ）， 3.29（ ）, 3.18-3.16（111, 내）, 2.17-2.13（ 내）, 1.88_1.76細， ）, 1.45-1.42（111, 310 , 1.28-1.25（111, 해） 단계 5） 3 -클로로- -（1 -에틸-피_피라졸- 4 -일）- 1^4-메틸- #-（（31?, 6幻- 6 -메틸피페리딘- 3 -일）-피-피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4， 6 -디아민의 제조
벤질 （25, 51?）-5-（（3 , 6 -디클로로- 1-（테트라히드로- 211-피란- 2 -일）-내_ 피라졸로 [3,4-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2메틸피페리딘- 1- 카르복실례이트（39.0 1收, 0.1 1^x）1）와트리플루오로아세트산（3.0此）를 2 - 부탄올（1.0 ）에 용해한후 190°（：에서 18시간동안교반하였다. 반응물을 농축한 후 7 암모니아/메탄올 용액을 가하여 중화하고 감압 농축하여 표제 화합물 29.0 （수율: 100.0%）를수득하였고추가적인분리 없이 다음 반응을진행하였다. 단계 6） 1-（（23,510-5-（（3 -클로로- 6-（（1 -에틸-；出-피라졸- 4- 일）아미노）- 111 -피라졸로 [3 , 4-（1]피리미딘- 4 -일）（메틸）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 5 -클로로-N2-( 1-에틸-：LH-피라졸- 4 -일 )-N4-메틸-N4-( (3R, 6S)-6- 메틸피페리딘- 3 -일)- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘- 2, 4 -디아민 (29.0 mg, 0.1 mmol)와 소디움 바이카보네이트 (38.8 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로퓨란/증류수 (0.75 mL / 0.25 mL)에 용해한 후 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (6.0 uL, 0.1 mmol)를 가하였다. 반응물을실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기증을 분라하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 13.1 mg (수율: 39.7%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 8 7.84-7.83(m, 1H) , 7.48(s， 1H) , 6.84- 6.52(m, 2H) , 6.45_6.44(m, 1H) , 6.24-6.06(m, 1H) , 5.77-5.56(m, 1H) , 4.59-4.41(m, 1H), 4.11-3.91(m, 3H) , 3.34(s, 3H) , 3.29-3.00(m, 1H) , 2.18-2.11(m, 1H) , 1.85-1.72(m, 3H) , 1.42-1.38(m, 3H) , 1.34-1.33(m, 1H) , 1.25-1.23 (m, 3H) 실험예 1:그能3및師효소의활성 저해시험
상기 실시예에서 제조한화합물에 대하여새 글로 ½10)플랫폼상의 시험관내 분석을 통하여 1 3 및 附1( 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 구체적으로, 能3및 ¾카이네이즈에 대한저해 활성 측정은 1^3 카이네이즈 어세이
Figure imgf000029_0001
¥9441) 및 ¾ 카이네이즈 어세이 키트 (外011^용3 , ¥9071)를 사용하였고, 프로메가사 (外011恨요3)로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 1/^3 및 묘 를 1 X 카이네이즈 반응 완충액 0能3: 40 ¾ 13-01 ,如 7.5, 20虛 ¾1故12， 0.1 1雄/此 83쇼및 50溫 1) / 40虛竹에1， 如 7.5, 20虛 1^12 , 0.1 1犯/此묘 2虛 胎(：12 및 50溫 1)押)으로 희석하고 0能3: 반응 당최종농도
Figure imgf000029_0002
반응 당 최종 농도 8 ¾) 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은최종적으로 수용액이 되게 처리하였으며, 총 25 此의 반응물
Figure imgf000029_0003
최종농도 10 ) 및 0.2 八 11의
Figure imgf000030_0001
함유하는기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써， 효소적 반응을 개시시켰다.
1시간의 항온 처리（30°（：） 후, 동등한 부피（반응 당 25 1 ）의 세 글로 ½10）를 첨가하고， 실온에서 40분동안항온처리（30°0하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약（반응 당 50 1 ）을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리（301：）하였다. 글로 ½10） 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고， 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며， 1（:50 값은 시그마플롯（ @113?1야） 소프트웨어에 의해 계산하였으며， 상가 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한， 비교를 위하여, 10!301111115 및
Figure imgf000030_0002
같은 방법으로 평가하였다.
【표 1]
Figure imgf000030_0003
실험예 2： JAK3-Mediated Cel l Assay（HT-2/IL-2 Assay）
상기 실시예에서 얻어진화합물에 대하여 HT-2세포에서 IL-2자극에 의하여 유도되는 STAT5 인산화의 시험관내 분석을 통하여 세포수준에서의 JAK3카이네이즈에 대한저해 활성을측정하였다. 구체적으로 STAT5인산화 분석은 HTRF® phospho-STAT5（Tyr694） 어세이 키트（Ci sbio, 64AT5PEG）를 사용하였고， 시스바이오사（Ci sbio）로부터 구입하였다. HT-2 세포를 성장인자가없는배지에서 2시간동안배양하였다. 배양된 HT-2세포는 96 - wel l 플레이트에 2.5 x 105 cel l s/wel l의 밀도가 되도록 50 씩 분주하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 0.3% DMSO 수용액이 되도록 제조하여， HT-2 세포에 30분 동안 처리하였다. 화합물 처리 후 IL-2를 최종적으로 20 明/ 의 농도가 되도록 제조하여， HT-2 세포에 10분 동안 처리하였다. 이어서 lysi s 버퍼를 30분 동안 처리하여 세포를 파쇄하였다. HTRF® phospho-STAT5 어세이 키트 설명서에 따라 STAT5 인산화 정도를 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각화합물의 결과분석은마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며， IC50값은시그마플롯 (SigmaPlot)소프트웨어에 의해 계산되었다.
【표 2]
Figure imgf000031_0001

Claims

0 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813 【특허청구범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염:
Figure imgf000032_0001
상기 화학식 1에서,
¾는 -¾, 0, 또는 고,
乂2는抑, 또는 이고，
¾은 01-5 알킬 , ¾-6 사이클로알킬， 또는 （터트- 부톡시카보닐）아미노로치환된 01-5알킬이고 ,
묘2는수소, 1-5알킬,또는할로겐이고，
¾는수소 , 또는 01-5알킬이다.
【청구항 2】
제 1항에 있어서,
¾은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필， 부틸， 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 , 네오펜틸 , 사이클로프로필 , 사이클로부틸 , 사이클로펜틸 , 사이클로핵실, 또는 2-（（터트-부톡시카보닐）아미노）에틸인，
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 3]
제 1항에 있어서,
Figure imgf000032_0002
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염. 2019/132561 1»（그1^1{2018/016813
【청구항 4】
제 1항에 있어서,
¾은수소, 메틸， 에틸, 프로필, 이소프로필， 부틸, 이소부틸, 펜틸， 이소펜틸, 또는네오펜틸인,
화합물， 또는이의 약학적으로허용가능한염 .
【청구항 5]
제 1항에 있어서,
¾은 -¾이고， ¾는대인，
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 6】
제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로표시되는화합물은,
1） 1-（（25， 510-5-（（5 -클로로- 2-（（ 1 -에틸- 피라졸 - 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
2） 1-（（2 5모）-5-（（2-（（1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온，
3） 1-（（2 5요） -5-（（2-（（1 -이소부틸- :내-피라졸- 4 -일）아미노）- 7¾- 피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온,
4） 1-（（2 5幻-5-（（2-（（ 1 -사이클로펜틸- 1 피라졸- 4 -일）아미노）_ 개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
5） 터트-부틸 （2-（4-（（4-（（（3 63）-1-아크릴로일-6_ 메틸피페리딘- 3 -일）아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 2 -일）아미노）-내_ 피라졸- 1 -일）에틸）카바메이트 , \¥0 2019/132561 1»（：1^1{2018/016813
6） 1-（（ 2 , 510 -5-（（ 5 -클로로- 2 -（이소싸이아졸- 4 -일아미노） -刀 피롤로 [2 , 3-到피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온，
7） 1-（（23,510-5-（（5 -클로로- 2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-내- 피라졸- 4 -일）아미노） -개-피롤로 [ 2， 3-（1 ]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
8） 1-（（2 5幻-5-（（5 -클로로- 2-（（ 1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）- 내-피라졸- 4 -일）아미노） -개-피롤로 [ 2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노） -2 - 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
9） 1-（（2 510-5-（（5 -클로로- 2-（（1 -사이클로프로필-내-피라졸- 4- 일）아미노）- 711-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
10） 1-（（2 510-5-（（2-（（ 1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4-일）（메틸）아미노）- 2 -메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온， 및
11） 1-（（23,5묘）_5-（（3 -클로로- 6-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4- 일）아미노）-내-피라졸로 [3 , 4-則피리미딘- 4 -일（메틸）아미노）- 2- 메틸피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온
으로구성되는군으로부터 선택되는어느하나인 것을특징으로하는, 화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 7]
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환， 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용약학적 조성물.
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10392368B2 (en) 2017-08-01 2019-08-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
US10851102B2 (en) 2019-01-23 2020-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazole and triazole containing bicyclic compounds as JAK inhibitors
CN112824381A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 广东东阳光药业有限公司 一种哌啶胺的制备方法
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
WO2021147952A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
CN113214265A (zh) * 2020-01-21 2021-08-06 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类化合物
US11339167B2 (en) 2017-12-28 2022-05-24 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
US11407754B2 (en) 2017-12-28 2022-08-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102228668B1 (ko) * 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
TW202214643A (zh) * 2020-09-22 2022-04-16 大陸商江蘇先聲藥業有限公司 嘧啶并吡咯類化合物
CN114315838A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
WO2023165562A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 南京明德新药研发有限公司 含氮杂环类化合物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096909A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Pfizer Products Inc. Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
KR20140059246A (ko) * 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
KR20160054014A (ko) * 2013-09-18 2016-05-13 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물
KR20160092012A (ko) * 2013-12-05 2016-08-03 화이자 인코포레이티드 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐 및 피롤로[2,3-d]피리디닐 아크릴아미드
WO2018004306A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ627709A (en) 2010-06-23 2014-12-24 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
EP3170825B1 (en) 2012-08-06 2019-04-10 ACEA Biosciences Inc. Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
EP2917138B1 (en) 2012-11-08 2019-01-02 Compac Technologies Limited Article carrier for a grading apparatus
ES2638179T3 (es) 2013-01-16 2017-10-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos
CN105732637B (zh) 2014-12-30 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
CN106432294B (zh) 2016-09-19 2018-01-30 淮北师范大学 发光配合物及其制备方法
KR102032418B1 (ko) 2017-06-15 2019-10-16 한국화학연구원 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PL3733673T3 (pl) 2017-12-28 2022-09-26 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna oksyfluoropiperydyny jako inhibitor kinazy
KR102577242B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096909A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Pfizer Products Inc. Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
KR20140059246A (ko) * 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
KR20160054014A (ko) * 2013-09-18 2016-05-13 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물
KR20160092012A (ko) * 2013-12-05 2016-08-03 화이자 인코포레이티드 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐 및 피롤로[2,3-d]피리디닐 아크릴아미드
WO2018004306A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRUG DISCOV TODAY, vol. 8, 19 August 2014 (2014-08-19), pages 1200 - 4
EXPERT OPIN INVESTIG DRUGS, vol. 8, 23 August 2014 (2014-08-23), pages 1067 - 77
NAT REV RHEUMATOL, vol. 6, 5 June 2009 (2009-06-05), pages 317 - 24
ZHOU, W.: "Discovery of selective irreversible inhibitors for EGFR- T790M", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2011, pages 638 - 643, XP027593526, doi:10.1016/j.bmcl.2010.12.036 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10538513B2 (en) 2017-08-01 2020-01-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
US10968205B2 (en) 2017-08-01 2021-04-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
US10392368B2 (en) 2017-08-01 2019-08-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
US11339167B2 (en) 2017-12-28 2022-05-24 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
US11407754B2 (en) 2017-12-28 2022-08-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
US11339160B2 (en) 2019-01-23 2022-05-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazole and triazole containing bicyclic compounds as JAK inhibitors
US10851102B2 (en) 2019-01-23 2020-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazole and triazole containing bicyclic compounds as JAK inhibitors
CN112824381A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 广东东阳光药业有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
WO2021147952A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
CN113214265A (zh) * 2020-01-21 2021-08-06 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类化合物
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
CN115023428A (zh) * 2020-01-21 2022-09-06 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
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