MX2014003501A - Derivados de pirrolopirimidina y purina. - Google Patents

Derivados de pirrolopirimidina y purina.

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Theodore Otto Johnson Jr
John Charles Kath
Kevin Kun-Chin Liu
Elizabeth Ann Lunney
Asako Nagata
Sajiv Krishnan Nair
Simon Paul Planken
Scott Channing Sutton
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Pfizer
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) (ver Fórmula) o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q, T, V, W, X, Y, Z, el anillo A, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y m se definen en la presente. Los derivados de pirrolopirimidina y purina novedosos son útiles para tratar el crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Otras formas de realización se refieren a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos para usar los compuestos y las composiciones en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA Y PURINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirrolopirimidina y purina novedosos que son útiles para tratar el crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos para usar los compuestos y las composiciones en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos.
ANTECEDENTES El cáncer pulmonar es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial, y se calcula que se diagnostican 1 ,2 millones de casos nuevos cada año. En el adenocarcinoma pulmonar, que es la forma de cáncer pulmonar más frecuente, los pacientes con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) representan el 10-30 % de la población total. Los inhibidores de EGFR, tales como erlotinib o gefitinib, pueden ser de máxima eficacia en este tipo de pacientes (Paez et al. Science 2004; Lynch ef al. NEJM 2004; Pao et al, PNAS 2004). Las mutaciones más habituales asociadas a una buena respuesta a estos inhibidores son eliminaciones en el exón 19 (por ejemplo, E740-A750) y mutaciones puntuales en el bucle de activación (exón 21 , en particular, L858R). Otras mutaciones somáticas identificadas hasta el momento, pero en menor medida, incluyen las mutaciones puntuales G719S, G719C, G719A y L861 e inserciones pequeñas en e! exón 20 (Shigematsu et al JNCI 2005; Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 y Shepherd ef al NEJM 2004).
Si bien estos agentes pueden ser eficaces para el tratamiento de la subpoblación con mutación de EGFR, la mayoría de los pacientes que responden bien inicialmente luego desarrollan resistencia. El mecanismo primario de resistencia, que se observa en aproximadamente el 50 % de los pacientes, se debe a una segunda mutación (T790M) que se produce en el residuo de treonina guardián (Kosaka et al CCR 2006; Balak ef al CCR 2006 y Engelman ef al Science 2007).
Por ello, es necesario hallar compuestos que inhiban el T790M de EGFR.
Cada una de las formas de realización descritas a continuación se puede combinar con cualquier otra forma de realización descrita en la presente que no sea incoherente con la forma de realización con la que se combina. Además, cada uno de los componentes descritos en la presente prevé, dentro de su alcance, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos aquí descritos. En consecuencia, la frase "o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en la presente.
Algunas formas de realización descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I): en donde X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR ; Q, T, V y W son cada uno, independientemente, C o N, siempre que al menos dos de Q, T, V y W sean N y al menos uno de Q, T, V y W sea C, siempre que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R2 esté ausente y siempre que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 esté ausente; R y R4 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C C6 alcoxi, -N(R9)(R10), C3-C5 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde Ci-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxi, Ci-C6 alcoxi o N(R11 )(R12); R2 y R3 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, CrC6 alquilo, C2-C6 alquinilo, C Cs alcoxi, C3-C7 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde cada uno de C C6 alquilo y C^-C6 alcoxi en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R 3, y además en donde cada uno del C3-C7 cicloalquilo y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R 4; o R1 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo de C5-C7 cicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde cada uno del anillo de C5-C7 cicloalquilo y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R13; el anillo A está ausente o es C3-C10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo de 5-12 miembros; R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C C3 alcoxi, C3-C5 cicloalquilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C,-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo; R6 es Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR 7- cuando el anillo A está ausente o cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, CrCe alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde Ci-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi, y en donde el heteroarilo de 4-6 miembros se puede sustituir opcionalmente con C C3 alquilo; R8 es hidrógeno o CrC3 alquilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o Ci-C6 alquilo; o R9 y R 0, junto con el nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de 4-7 miembros, en donde R9 y R10 son cada uno C C3 alquilo, en donde el anillo de 4-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o C C3 alquilo; cada R 3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, C C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10), heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R 3 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4; cada R14 es independientemente halógeno, C C3 alquilo, hidroxi, C C6 alcoxi, - NH2, -NHCH3 o N(CH3)2; R 5 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o d-C6 alquilo, en donde Ci-Ce alquilo de uno de R 5 y R 6 se sustituye opcionalmente con -N(R9)(R10); R 7 es hidrógeno o C C3 alquilo; y m es 0, 1 o 2, siempre que cuando el anillo A esté ausente, m sea 2; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es NR8.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7, e Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno o ciano.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es flúor.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es cloro.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es heteroarilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con C-i-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 0.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 1.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q, T y V son N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q, V y W son N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q y T son N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde T y V son N.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno o d-C3 alquilo, en donde C C3 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno o hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es metilo o etilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es CrC3 alcoxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es -CH2F o -C(CH3)2OH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 está ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C1 -C4 alquilo o C3-C4 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es etilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es CVC6 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, y en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros se sustituye opcionalmente con d-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C-,-C3 alquilo opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y en donde el morfolino se sustituye opcionalmente con metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C -C3 alquilo e hidroxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C alquilo e hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es hidrógeno, C1-C3 alquilo o C3-C7 cicloalquilo, y en donde Ci-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, CrCe alcoxi o -N(R9)(R10).
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es hidrógeno.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es C C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C-1-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, C C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C-¡-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo; y en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, C-i-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), que tiene la Fórmula (la): en donde G es CH o N; y p es 1 o 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH y p es 1.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N y p es 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, CrC3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo, CTC3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C-i-C3 alquilo, -(CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde m es 1 , que tiene la Fórmula (Ib): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, CrC3 alquilo, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, (- C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, d-C3 alquilo, CrC3 alcoxi, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, - CH(CH3)OH o -C(CH Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ib) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (le): en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, Ci-C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (Id): (Id) Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Id) o una I de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Id) o una I de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (le): Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (le) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), que tiene la Fórmula (If): en donde J es CH2, NR18 u O, siempre que cuando J sea NR18 u O, m no sea 0; y R18 es hidrógeno o CrC3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (If) sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (Ig): en donde g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ig) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C1-C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C C3 alcoxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Ig) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (lh): en donde cada J es independientemente CH o N, siempre que al menos una J sea CH, y siempre que no más de una J sea N; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 1 , 2, 3 o 4.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lh) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C1-C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o ( C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (li): en donde el anillo B es un cicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros; y x es O, 1 , 2 o 3; e y es 0 o 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (li), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C C3 alcoxi, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Algunas formas de realización descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (II): en donde X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR8; Q y V son cada uno, independientemente, C o N, siempre que al menos uno de Q y V sea N, y siempre que cuando Q sea N, al menos uno de R y R2 esté ausente; R1 y R4 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, CrC6 alcoxi, -N(R9)(R10), C3-C5 cicloalquilo o heterocicíoalquilo de 4-6 miembros, en donde C C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxi, C-i-C6 alcoxi o N(R11)(R12); R2 y R3 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, C C6 alquilo, C2-C6 alquinilo, C-|-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo o heterocicíoalquilo de 3-7 miembros, en donde cada uno de C C6 alquilo y Ci-C6 alcoxi en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R13, y además en donde cada uno del C3-C7 cicloalquilo y el heterocicíoalquilo de 3-7 miembros en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R 4; o R y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo de C5-C7 cicloalquilo o un anillo de heterocicíoalquilo de 5-7 miembros, en donde cada uno del anillo de C5-C7 cicloalquilo y el anillo de heterocicíoalquilo de 5-7 miembros se sustituye, de manera 13 independiente y opcional, con uno o más grupos R ; el anillo A está ausente o es C3-Ci0 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo de 5-12 miembros; R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C -C3 alcoxi, C3-C5 cicloalquilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde CrC3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, CTC3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo; R6 es Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR17- cuando el anillo A está ausente o cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde d-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi, y en donde el heteroarilo de 4-6 miembros se puede sustituir opcionalmente con C1-C3 alquilo; R es hidrógeno o C1-C3 alquilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o Ci-C6 alquilo; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de 4-7 miembros, en donde R9 y R10 son cada uno C1-C3 alquilo, en donde el anillo de 4-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o C C3 alquilo; cada R 3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, C-|-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10), heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; cada R14 es independientemente halógeno, C C3 alquilo, hidroxi, d-C6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 o N(CH3)2; R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o C C6 alquilo, en donde CTC6 alquilo de uno de R15 y R16 se sustituye opcionalmente con -N(R9)(R10); R17 es hidrógeno o C C3 alquilo; y m es 0, 1 o 2, siempre que cuando el anillo A esté ausente, m sea 2; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es NR8.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7 e Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno o ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es cloro.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es heteroarilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con C1-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 0.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 1.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q y V son N.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Q es N.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde V es N.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es hidrógeno o C1-C3 alquilo, en donde C1-C3 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno o hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo o etilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es C C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es -CH2F o -C(CH3)2OH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I!) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 está ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C C4 alquilo o C3-C4 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es etilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es d-C6 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, y en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros se sustituye opcionalmente con C1-C3 alquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C^Ca alquilo opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y en donde el morfolino se sustituye opcionalmente con metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C3 alquilo e hidroxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C C3 alquilo e hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es hidrógeno, C1-C3 alquilo o C3-C7 cicloalquilo, y en donde d-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, CrC6 alcoxi o -N(R9)(R10).
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R esta ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es CrC3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C-!-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C-1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, Ci-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R 3 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4; Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, CrC3 alquilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C-1 -C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo; y en donde R 3 es independientemente halógeno, hidroxi, d-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), que tiene la Fórmula (lia): en donde G es CH o N; y p es 1 o 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 1.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH y p es 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N y p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, C-¡-C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, d-C3 alquilo, -(CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (l ia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C1-C3 alquilo, ciclopropilo, -(CH2)-tr¡fluorometilo o -(CH2)-OCH3.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (l ia) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde m es 1 , que tiene la Fórmula (llb): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R y R están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, d-C3 alquilo, C1 -C3 alcoxi, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, C C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (lie): en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C-r C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 está ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Me) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (lid): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lid) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (l id) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (lie): Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lie) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), que tiene la Fórmula (llf): en donde J es CH2, NR18 u O, siempre que cuando J sea NR 8 u O, m no sea 0; y R18 es hidrógeno o C!-C3 alquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llf) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (llg): en donde g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llg) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llg) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (llh): en donde cada J es independientemente CH o N, siempre que al menos una J sea CH, y siempre que no más de una J sea N; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 1 , 2, 3 o 4.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llh) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C C3 alquilo o C1-C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C C3 alcoxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (II), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (lli): en donde el anillo B es un cicloalquiio monocíclico de 3-6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros; y x es 0, 1 , 2 o 3; e y es 0 o 1.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lli) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Algunas formas de realización descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (III): en donde X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR8; R1 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), C3-C5 cicioalquilo o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde C-|-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxi, C C6 alcoxi o N(R 1)(R12); R2 es C C6 alquilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, C3-C7 cicioalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde C-i-C6 alquilo y Ci-C6 alcoxi en R2 se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R 3, y en donde el C3-C7 cicioalquilo y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R2 se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R 4; o R y R2 se pueden combinar para formar un anillo de C5-C7 cicioalquilo o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde cada uno del anillo de C5-C7 cicioalquilo y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R 3; el anillo A está ausente o es C3-C-i0 cicioalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo de 5-12 miembros; R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo, C C3 alcoxi, C3-C5 cicloalquilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde d-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C,-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo; R6 es Z está ausente cuando el punto de unión de R en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR17- cuando el anillo A está ausente o cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde d-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi, y en donde el heteroarilo de 4-6 miembros se puede sustituir opcionalmente con d-C3 alquilo; R8 es hidrógeno o d-C3 alquilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o d-C6 alquilo; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de 4-7 miembros, en donde R9 y R10 son cada uno C C3 alquilo, en donde el anillo de 4-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4; R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C3 alquilo; cada R13 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, d-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10), heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; cada R14 es independientemente halógeno, Ci-C2 alquilo, hidroxi, C C6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 o N(CH3)2; R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o C C6 alquilo, en donde d-C6 alquilo de uno de R 5 y R16 se sustituye opcionalmente con -N(R9)(R10); R 7 es hidrógeno o C-i-C6 alquilo; y m es 0, 1 o 2, siempre que cuando el anillo A esté ausente, m sea 2; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I I I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I I I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es O.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (II I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es NR8.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7 e Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno o ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I I I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es cloro.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I I I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es heteroarilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con C1-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 0.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (I I I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno o C1-C3 alquilo, en donde CrC3 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno o hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo o etilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es C C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es -CH2F o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C C4 alquilo o C3-C cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es etilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C C6 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, y en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros se sustituye opcionalmente con C1-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y en donde el morfolino se sustituye opcionalmente con metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C3 alquilo e hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C3 alquilo e hidroxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es hidrógeno.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es C C3 alquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi o C3-C5 cicioalquilo, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicioalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, d-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4; Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C-rC3 alquilo, ( C3 alcoxi o C3-C5 cicioalquilo, en donde C^C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicioalquilo; y en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, d-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), que tiene la Fórmula (Illa): en donde G es CH o N; y p es 1 o 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 1.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH y p es 1.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N y p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, C C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C^ 3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C^Cs alquilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C C3 alquilo, -(CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C^Ca alquilo, ciclopropilo, -(CH2)-trifluorometilo o -(CH2)-OCH3.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (Illa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde m es 1 , que tiene la Fórmula (lllb): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, -(CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, C1-C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllb) o una sai de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, CrC3 alquilo, C1-C3 alcoxi, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-tr¡fluorometilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (l l lb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I I I), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (lile): en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, Ci-C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R 7 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (llld): (llld) Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llld) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (llld) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (lile): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lile) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), que tiene la Fórmula (lllf): en donde J es CH2, NR 8 u O, siempre que cuando J sea NR 8 u O, m no sea 0; y R18 es hidrógeno o C C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllf) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (lllg): en donde g es 0, 1 o 2; h es O, 1 o 2; i es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllg) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Rs y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C C3 alquilo o C C3 alcoxi, en donde d-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllg) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (lllh): en donde cada J es independientemente CH o N, siempre que al menos una J sea CH, y siempre que no más de una J sea N; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 1 , 2, 3 o 4.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lllh) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C C3 alquilo o (- C3 alcoxi, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (III), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (lili): en donde el anillo B es un cicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros; y x es 0, 1 , 2 o 3; e y es 0 o 1.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (lili) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C1-C3 alquilo o C-rC3 alcoxi, en donde C^C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Algunas formas de realización descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV): en donde X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR8; R está ausente o es hidrógeno o C1-C3 alquilo; R2 está ausente o es hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquinilo, C C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo o heterocicioalquilo de 3-7 miembros, en donde Ci-C6 alquilo y C C6 alcoxi en R2 se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R13, y en donde el C3-C7 cicloalquilo y el heterocicioalquilo de 3-7 miembros en R2 se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R14; siempre que al menos uno de R1 o R2 esté ausente; R3 está ausente o es hidrógeno, C-|-C6 alquilo, C-|-C6 alcoxi o C3-C7 cicloalquilo, en donde C-i-C6 alquilo y C-i-C6 alcoxi en R3 se sustituyen opcionalmente con uno o más r- ,13 grupos R ; R4 es hidrógeno, ciano o C-\-C3 alquilo; el anillo A está ausente o es C3-C10 cicloalquilo, heterocicioalquilo de 3-10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo de 5-12 miembros; R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C!-C3 alquilo, C-i-C3 alcoxi, C3-C5 cicloalquilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo; Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR17- cuando el anillo A está ausente o cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde Ci-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi, y en donde el heteroarilo de 4-6 miembros se puede sustituir opcionalmente con C C3 alquilo; R8 es hidrógeno o C-i-C3 alquilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o C C6 alquilo; o R9 y R 0, junto con el nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de 4-7 miembros, en donde R9 y R10 son cada uno C1-C3 alquilo, en donde el anillo de 4-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o C C3 alquilo; cada R13 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, C C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10), heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4; cada R 4 es independientemente halógeno, C C3 alquilo, hidroxi, C C6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 o N(CH3)2; R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o d-C6 alquilo, en donde Ci-C6 alquilo de uno de R15 y R 6 se sustituye opcionalmente con -N(R9)(R10); R 7 es hidrógeno o C1-C3 alquilo; y m es 0, 1 o 2, siempre que cuando el anillo A esté ausente, m sea 2; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es O.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde Y es NR8.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CR7 e Y es O.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4-6 miembros.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno, halógeno o ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es halógeno, y en donde el halógeno es cloro.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es ciano.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R7 es heteroa lo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con C C3 alquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 0.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde m es 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, C C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, trifluorometilo, C1-C3 alquilo, d-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo, en donde C1-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o C3-C5 cicloalquilo; y en donde R13 es independientemente halógeno, hidroxi, d-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R13 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R 4 Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), que tiene la Fórmula (IVa): en donde G es CH o N; y p es 1 o 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es N.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde p es 2.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde G es CH y p es 1 .
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde G es N y p es 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, C-,-C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C C3 alquilo, C C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C1 -C3 alquilo, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C C3 alquilo, ciclopropilo, -(CH2)- trifluorometilo o -(CH2)-OCH3.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVa), en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde m es 1 , que tiene la Fórmula (IVb): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son C1-C3 alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (la) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, trifluorometilo, d-C3 alcoxi o heteroarilo de 4-6 miembros.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, d-C3 alquilo, C C3 alcoxi, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVb) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (IVc): en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son trifluorometilo, C C3 alquilo o C3-C5 cicloalquilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a es metilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R a están ausentes.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5a está ausente.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es hidrógeno.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVc) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R17 es metilo.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (IVd): Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVd) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVd) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R6 es Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde m es 0, que tiene la Fórmula (IVe): Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVe) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 es flúor.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), que tiene la Fórmula (IVf): en donde J es CH2, NR18 u O, siempre que cuando J sea NR18 u O, m no sea 0; y R18 es hidrógeno o C1-C3 alquilo.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVf) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (IVg): en donde g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVg) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, d-C3 alquilo o C1-C3 alcoxi, en donde C-i-C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C1-C3 alcoxi.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVg) o una sal de este aceptable desde el. punto de vista farmacéutico, en donde, en donde R es Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (IVh): en donde cada J es independientemente CH o N, siempre que al menos una J sea CH, y siempre que no más de una J sea N; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 1 , 2, 3 o 4.
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVh) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde, en donde R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, d-C3 alquilo o d- C3 alcoxi, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C C3 alcoxi.
Otras formas de realización se refieren a un compuesto o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (IV), en donde Y está ausente y m es 0, que tiene la Fórmula (IVi): en donde el anillo B es un cicloalquilo monocíclico de 3-6 miembros o un heterocicloalqui monocíclico de 3-6 miembros; y x es 0, 1 , 2 o 3; e y es 0 o 1 .
Algunas formas de realización se refieren a un compuesto de la Fórmula (IVi) una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde, en donde R5 R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son flúor, hidroxi, C C3 alquilo o C C3 alcoxi, en donde C C3 alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o C C3 alcoxi.
En algunas formas de realización, el compuesto de selecciona de los siguientes: A/-[3-({5-fluoro-2-[(1-metil-1 - -pirazol-3-il)amino]-7/-/-pirrolo[2,3- /]p¡rim¡din-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-(3-{t2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]ox¡}fenil)prop-2-enamida; 1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(1 -metil-1 ^ 4-il}oxi)metil]pirrolid¡n-1-il}prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3f?,4f?)-3-met¡l-4-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-7H-pirrolo[2,3- ]pinmidin-4-il}ox¡)metil]pirrol¡d¡n-1 -il}prop-2-en-1 -ona; / .[c/'s-3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid^ il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; A/-[frans-3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-cy]pir¡rri¡din-4-il}amino)ciclobut¡l]prop-2-enam¡da; A/-{3-[(2-{[1 -(1 -metilpirrolid¡n-3-¡l)-1 H-pirazol-4-il]am¡no}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; A/-[3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(pm^ il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 1 -{(3/?,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)amino]-7H-pirrolo[2,3-c0p¡r¡m¡din-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrol¡din-1 -il}'prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-[(1 S)-1 -hidroxietil]pirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; A/-[(3fi)-1 -{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-^ il}piperidin-3-il]prop-2-enamida; A/-[írans-3-({2-[(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)amino]-5-(pir¡din-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enam¡da; A/-metil-/V-[frans-3-({2-[(1 -met¡M ]pinnnidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enam¡da; W-[írans-3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirim il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1 -{frans-3-etil-4-[({2-[(1-met¡l-1 H^ il}oxi)metil]pirrolid¡n-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -{3-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}oxi)metil]azetid¡n-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -{(2R)-2-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]p¡rim¡d¡n-4-il}oxi)met¡l]morfolin-4-¡l}prop-2-en-1 -ona; 1 -{(2S)-2-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-7H-pirrolo[2,3-c ]pirim¡din-4-il}oxi)metil]morfol¡n-4-¡l}prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3S,4S)-3-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- /]pirim¡din-4-il}ox¡)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 4-{[(3R)-1 -acnloilpirrol¡din-3-¡l]oxi}-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)amino]-7H-p¡ d]pirimidin-5-carbonitrilo; A/-[3-({5-cloro-2-[( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; W-[3-({2-[(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il}oxi)fenil] enamida; 1 -[(3/ ,4R)-3-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2, 3-c ]pinmidin-4-il}oxi)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; /V-[3-({2-[(1 ,5-dimetil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-{3-[(2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; /V-[3-({2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]pinmidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-(3-{[2-( 1 H-pirazol-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2- enamida; /V-[3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il}oxi)fen 2-enamida; 1 -[4-({2-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- /]pirimidin-4-il}oxi)-2,3- dihidro-1 H-indol-1 -il]prop-2-en-1-ona; A/-[3-({2-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirirriidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; /V-{3-[(2-{[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-o0pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; /V-{3-[(2-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-c ]pi 4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; A/-{3-[(2-{[1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-£flpirimidin il)oxi]fenil}prop-2-enamida; A/-{3-[(2-{[1-(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 ^ il)oxi]fenil}prop-2-enamida; /V-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il}oxi)feni 2-enamida; ^-[3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-[(1-acriloil-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-5-carbonitrilo; 1 -[4-({2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-o^pirimidin-4-il}oxi)-2 dihidro-1 -/-indol-1 -il]prop-2-en-1-ona; A/-{3-[(2-{[1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-(^pirimid il)oxi]fenil}prop-2-enamida; W-[3-({2-[(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4- ¡l}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-{[frans-1 -acriloil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]metoxi}-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-5-carbonitrilo; 4-{[írans-1 -acriloil-4-(2, 2, 2-trifluoroet¡l)p¡rrolid¡n-3-il]metoxi}-2-[(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)amino]-7/-/-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo; ?/-{3-[({2-[(1 -metil-1 /- -pirazol-4-il)amino]-7fy-pirrolo[2,3-c/]p¡r¡m¡din-4-il}oxi)metil]fenil}prop-2-enamida; 4-{[1-(etenilsulfonil)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-4-il]oxi}- V-(1-metil-1 H-pirazol-4-i pirrolo[2,3- /]pirimidin-2-amina; /V-{3-[(2-{[3-(metoximetil)-1 -metil-1 /-/-p¡razol-5-il]amino}-7/-/-pirrolo[2,3-cy]p¡rimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; A/-[3-({2-[(3-ciclopropil-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-[3-({2-[(3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- /]p¡r¡midin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-[3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 -/-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-[3-fluoro-5-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-{3-[(2-{[1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida; A/-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-pirazol-3-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; /V-{3-[(2-{[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-9H-purin-6- il)oxi]fenil}prop-2-enamida; /V-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1 2-enamida; A/-[3-({2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-9H-purin-6-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; /V-[(c/s)3-({2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-9H-purin-6-il}oxi)ciclobutil]pro enamida; /V-[(frans)3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-9H-purin-6-il}oxi)ciclobutil]prop-2- enamida; /V-[3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c^pirirriidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; /V-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; /V-[2-fluoro-3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; /V-[3-({5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; /V-[3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; /V-[irans-3-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c^pinmidi 4-il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; /V-[irans-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi iI}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3^)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pinmidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H^irazol-4-il)amino]-7H^irrolo[2,3-c ]pirimidin-4- ¡l}ox¡)pirrol¡din-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 1 -[(1 R,5S,6s)-6-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il]prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3R,4^)-3-[({5-cloro-2-[(2-et¡l-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]pirim¡din-4-il}ox¡)rrietil]-4-metoxipirrol¡din-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3R,4R)-3-[({2-[(3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)amino]-5-fluoro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l}oxi)met¡l]-4-metox¡p¡rrolid¡n-1 -¡l}prop-2-en-1 -ona¡ A/-[c/s-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]p¡rimi il}oxi)-3-metilciclobutiI]prop-2-enam¡da; 1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(3-metoxi-1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)am¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirirnidiri-4-il}oxi)met¡l]-4-metoxipirrol¡din-1 -¡l}prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3aR,6aS)-5-{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)am¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-c/]pirimid¡n-4-¡l}hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3f?,4f?)-3-({[5-cloro-2-({1 -[(3R)-tetrahidrofuran-3-¡l]-1 H-p¡razol-4-il}am¡no)-7H-pirrolo[2,3-c p¡rimidin-4-il]oxi}met¡l)-4-metoxipirrolid¡n-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3R^R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)am¡no]-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimíd¡n-4-il}oxi)metil]-4-hidroxipirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3R^R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-7H-pirrolo[2,3-c p¡rimidin-4-il}oxi)metil]-4-(metoximet¡l)pirrol¡din-1 -il]prop-2-en-1 -ona; /V-(frans-3-{[5-cloro-2-({1 -[3-(d¡metilamino)-2-hidrox¡propil]-1 -/-p¡razol-4-il}amino)- 7H-pirrolo[2,3-c pirimid¡n-4-¡!]oxi}ciclobutil)-/V-metilprop-2-enamida; 1 -(2-{5-cloro-2-[(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-7H-pirrolo[2,3-(^p¡r¡mid¡n-4-il}-6-oxa-2,9-diazaspiro[4.5]dec-9-il)prop-2-en-1 -ona; ?/-[(1 S,3 )-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]p¡rimidin-4-il}oxi)ciclopent¡l]prop-2-enamida; 4-{[(3R)-1 -acriloilpirrolidin-3-il]am¡no}-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo; 1 -[3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4- ¡l}amino)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; A/-[íra 7s-3-({5-cloro-2-[(3-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2, 3- /]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; A/-[írans-3-({2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; 1 -[(3S,4R)-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimid¡n-4-il}amino)-4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1 -[(frans)-3-({5-cloro-2-[( -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-¡l}amino)-4-fluorop¡rrolidin-1-il]prop-2-en-1 -ona; 1-[(3aS,6aS)-5-{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-<^pirimidin-4-il}-3a-hidroxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]prop-2-en-1-ona; 1 -[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin- 4-il}amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1 -ona; A/-metil-/V-[frans-3-({5-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-[( 1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1 -[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1 -ona; 1 -[5-{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-3a-metoxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]prop-2-en-1-ona; /V-metil-A/-[frans-3-({2-[( 1 -metil-1 /]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1 -{(3f?,4ft)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/|p¡rimidin- 4-il}ox¡)met¡l]-4-fluorop¡rrol¡din-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -{(3S,4S)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-fluoropirrol¡din-1 -il}prop-2-en-1 -ona; A/-(frans-3-{[5-cloro-2-(1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclobutil)-/\/-metilprop-2-enamida; {4-[(4-{[(3 4R)-1 -acriloil-4-metoxipirrolidin-3-il]metoxi}-5-cloro-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-2-il)amino]-1 H-pirazol-1 -il}acetonitrilo; W-[(3R)-1 -{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid^ il}piperidin-3-il]-/V-metilprop-2-enamida; /V-metil-A -[irans-3-({5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]pinmidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1 -[(3/?)-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7/-/-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1 -ona; 1-[(3S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H^irazol-4-il)amino]-7H^irrolo[2,3-d]pirim il}amino)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; /V-[frans-3-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-(^piri 4-il}amino)ciclobutil]-A/-nnetilprop-2-enamida; 1-[(3aR,6aS)-5-{5-cloro-2-[(3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c]piriinidin-4-il}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 - )-il]prop-2-en-1 -ona; 1 -[(3f?,4^?)-3-{[(5-cloro-2-{[1 -(2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)oxi]metil}-4-metoxipirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 1-[(3f?,4f?)-3-{[(5-cloro-2-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]metil}-4-metoxipirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1 -[(3 4f?)-3-({[5-cloro-2-({1 -[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-c^pirimidin-4-il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1 -[(3R,4R)-3-({[5-cloro-2-({1 - [( 3R)-tetrah id rof uran-3-il]- 1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -on A -(3-{[2-({3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1 -metil-1 H-pirazol-5-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)prop-2-enamida; l -[3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-o^pirimidin-4-il}oxi)azetidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; A/-(2-fluoro-3-{[2-({1 -[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; A/-(3-fluoro-5-{[2-({1-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; A/-[frans-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-i ^ il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; A/-[c/s-3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirim 4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1 -[(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 ^ 4-il}oxi)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 1-{(3 ?^R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H^irrolo[2,3-c/]pinmidin-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; 1 -(2^5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)^^ 2,9-d¡azasp¡ro[4.5]dec-9-il)prop-2-en-1 -ona; /V-[frans-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 il}oxi)-1-metilciclobutil]prop-2-enamida; /V-[c/s-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}oxi)-1 -metilciclobutil]prop-2-enamida; {4-[(4-{[(3 4f?)-1 -acriloil-4-metoxipirrolidin-3-il]metoxi}-5-cloro-7 - -pirrolot2,3- d]pir¡midin-2-¡l)amino]-3-metil-1 H-pirazol-1 -il}acetonitr¡lo; A/-{frans-3-[(5-cloro-2-{[1 -(cianometil)-1 H-pirazol-4 l]amino}-7/-/-p¡rrolo[2,3-c pirim¡din-4-¡l)ox¡]c¡clobutil}-A/-metilprop-2-enarnida; y 1 -{(3R,4R)-3-metox¡-4-[({2-[(1 -met¡l-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolid¡n-1-il}prop-2-en-1 -ona, o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otras formas de realización, el compuesto se selecciona de los siguientes: 1 -{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; A/-[3-({5-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-[frans-3-({2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-/\/-metilprop-2-enam¡da; 1 -[(3S,4R)-3-({5-doro-2-[(1 -metil-1 H^irazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-(1 HA ,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; 1 -t(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; A/-metil-/V-[frans-3-({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-5-(piridin-2-¡l)-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; y 1 -{(3R,4R)-3-metoxi-4-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1 -ona, o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Algunas formas de realización se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) o una sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un portador o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Otras formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de una composición de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) o una sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Otras formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de cualquiera de las formas de realización de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) o una sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Otras formas de realización se refieren al método para tratar el crecimiento celular anormal, en donde el crecimiento celular anormal es cáncer.
Otras formas de realización se refieren al método para el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de células básales, meduloblastoma, cáncer hepático, rabdomiosarcoma, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer anteriores.
Otras formas de realización se refieren al método para el tratamiento del cáncer pulmonar, en donde el cáncer pulmonar es cáncer pulmonar de células no pequeñas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se pueden usar las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); APCI (ionización química a presión atmosférica); Boc (ter-butoxicarbonilo); Boc20 (dicarbonato de di-íer-butilo); paladaciclo BrettPhos (cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(ll)); DCC (1 ,3-diciclohexilcarbodiimida); DCM (diclorometano); Deoxo-Fluor® (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro); DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo); DIEA (diisopropiletilamina); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); DPPA (fosforazidato de difenilo); eq (equivalente); Et (etilo); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); Et20 (dietiléter); FBS (suero bovino fetal); HATU (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio); HMDS (bis(trimetilsilil)amina, también conocida como hexametildisilazano o hexametildisiloxano); HOAc (ácido acético); HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento); iPr (isopropilo); ¡PrMgCI (cloruro de isopropilmagnesio); iPrOH (alcohol de isopropilo); KHMDS (bis(trimetilsilil)amida de potasio); LAH (hidruro de litio y aluminio); LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masa); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); Me (metilo); MeOH (metanol); MeCN (acetonitrilo); N (normal); N/A (no disponible); NaHMDS (bis(trimetilsilil)amida de sodio); N/D (no determinado); NIS (A/-iodosuccinimida); NMM (N-metilmorfolina); NMR (resonancia magnética nuclear); Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O)); PG (grupo protector); Ph (fenilo); Phl(OAc)2 (diacetato de iodobenceno); psi (libra por pulgada cuadrada); Rf (factor de retención); RPMI (Roswell Park Memorial Institute); rt (temperatura ambiente); sat. (saturado); SCX (intercambio catiónico fuerte); SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo); SEM-CI (cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo); SFC (cromatografía de fluidos supercríticos); TBAF (fluoruro de tetrabutílamonio); (TBDPS (ter-butildifenilsililo); TBS (ter-butildimetilsililo); paladaciclo t-BuXPhos (cloro[2-(di-ter-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (II); TFA (trifluoroacetato); THF (tetrahidrofurano); TLC (cromatografía de capa delgada); tolueno (metibenceno); tosilo (p-toluensulfonilo); y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
Como se usa en la presente, el término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o a flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. Los términos flúor, fluoro y F, por ejemplo, se consideran equivalentes en la presente.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas formas de realización, de 1 a 6 o de 1 a 3 átomos de carbono que tienen porciones lineales o ramificadas. El término "Ci-C6 alquilo" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, que tiene porciones lineales o ramificadas. El término "Ci-C6 alquilo" incluye, en su definición, los términos "C1-C3 alquilo" y "CrC4 alquilo". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas formas de realización, de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los radicales alquenilo incluyen porciones lineales y ramificadas. El término "C2-C6 alquenilo" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono que tiene porciones lineales o ramificadas. El enlace doble puede ser o no el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, butenilo, pentenilo, 3-hexenilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas formas de realización, de 2 a 6 átomos de carbono que tienen, al menos, un enlace triple de carbono-carbono. Los radicales alquinilo incluyen porciones lineales y ramificadas. El término "C2-C6 alquinilo" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene porciones lineales o ramificadas. El enlace triple puede ser o no el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, butinilo, pentinilo, 3-hexinilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un radical alquilo que se une mediante un enlace simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula se produce mediante el átomo de oxígeno. Un radical alcoxi se puede representar como alquil-O-. El término "Ci-C6 alcoxi" se refiere a un radical alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene porciones lineales o ramificadas. Los grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos bicíclicos o tricíclicos fusionados o con puente que contienen, en ciertas formas de realización, de 3 a 10 átomos de carbono. Como se usa en la presente, los anillos del grupo cicloalquilo pueden contener, opcionalmente, uno o dos enlaces dobles. El término "cicloalquilo" también incluye grupos cicloalquilo spiro, que incluyen sistemas de anillos múltiples unidos por un átomo simple. Los términos "C3-C10 cicloalquilo", "C3-C7 cicloalquilo", "C3-C cicloalquilo", "C3-C5 cicloalquilo" y "C5-C7 cicloalquilo" contienen de 3 a 10, de 3 a 7, de 3 a 4, de 3 a 5 y de 5 a 7 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1 ]octanilo, biciclo[5.2.0]nonanilo, adamantanilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de anillos no aromático, monocíclico, fusionado o con puente, bicíclico, tricíclico o spirocíclico que contiene, en ciertas formas de realización, un total de 3 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el átomo de azufre se puede oxidar opcionalmente con 1 o 2 átomos de oxígeno; los átomos del anillo restantes son carbono, siempre que esos sistemas de anillos no contengan dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo también se puede sustituir con un grupo oxo (=0) en cualquier átomo de carbono disponible. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Además, esos grupos se pueden unir al resto de los compuestos de las formas de realización descritas en la presente mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, de ser posible. Los términos "heterocicloalquilo de 3-10 miembros", "heterocicloalquilo de 3-7 miembros" y "heterocicloalquilo de 4-6 miembros" contienen de 3 a 10, de 3 a 7 y de 3 a 6 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo saturados incluyen, entre otros: oxirano tiirano azi ri dina oxetaro tietano azetidina tetrahidrofurano (oxiranilo) (tiiranilo) (aziridinilo) (oxetamlo) (tietanilo) (azetidinilo) (tetrahidrofuranilo) tetrahoidrotiofeno pirrolidi na tetrah dropirano tetrahidrotiopirano (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinilo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopi ranilo) piperidina 1 .4-dioxano 1 ,4-oxatiano morfolina 1 ,4-ditiano (piperidinilo) (1 ,4-dioxanilo) (1 ,4-oxatianilo) (morfo!inilo) (1 ,4-ditianilo) piperazina 1 ,4-azatiano oxepano ti epano azepano (piperazinilo) (1 4-azatianilo) ( xepanilo) (tiepanilo) (azepanilo) 1 ,4-di oxepano 1 ,4-oxatiepano 1 ,4-oxaazepano 1 ,4-diti epano (1 ,4-di oxepanilo) (1 ,4-oxatiepani lo) (1 ,4-oxaazepanilo) (1 ,4-ditiepanilo) 1 ,4-tieazepano 1 ,4-diazepano ( 1 ,4-tieazepanilo) ( 1 ,4-diazepanilo) biciclo[3.2.1]octano bicic!o[2 2.1]heptano Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturados adecuados incluyen, entre otros: 3,4-d¡hidro-2H-pirano 5,6-dihidro-2H-pirano 2H-pirano <3,4-d¡h¡dro-2H-piranilo) (5,6-dihidro-2H-piranilo) (2H-piranilo) 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina .2,5.6-tetrahidropiridina (1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo) (1.2.5.6-tetrahidropiridinilo) Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo aromático que contiene, en ciertas formas de realización, de 5 a 10 átomos de carbono. El término "C5-C10 arilo" contiene de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos incluyen, entre otros, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos fusionados, policíclicos y aromáticos, en donde un anillo aromático se fusiona a uno o más anillos . Los ejemplos incluyen, entre otros, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Dentro del alcance del término "arilo" también se incluye, como se usa en la presente, un grupo en donde un anillo aromático se fusiona a uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o el punto de unión se encuentra en el anillo aromático.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene un total de 5 a 12 átomos en su anillo y que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre que el anillo de ese grupo no contenga dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. Los términos "heteroarilo de 5-12 miembros" y "heteroarilo de 4-6 miembros" contienen de 5 a 12 y de 4 a 6 átomos del anillo, respectivamente. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos fusionados a benzo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, furo[3,2-ib]piridinilo, benzotiazolilo, benzofurazanilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pteridinilo y similares.
Dentro del alcance del término "heteroarilo de 5-12 miembros" también se incluyen, como se usa en la presente, heterociclos de nitrógeno insaturados fusionados a benzo, que se refieren a un grupo heterocíclico en donde un anillo heteroatómico se fusiona a uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos incluyen, entre otros, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "tratar", a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir la progresión o evitar la afección o el trastorno al se refiere dicho término, o uno o más síntomas del trastorno o de la afección. Como se usa en la presente, el término "tratamiento", a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar, tal como recién se definió el término "tratar".
Como se usa en la presente, una cantidad "eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia, agente, compuesto o composición que es suficiente para disminuir la gravedad de los síntomas de la enfermedad, para aumentar la frecuencia y la duración de períodos sin síntomas de la enfermedad o para prevenir deficiencias o incapacidades debido a la enfermedad, ya sea como una dosis única o de acuerdo con un régimen de dosis múltiples, sola o en combinación con otros agentes o sustancias. Una persona del oficio de nivel medio sería capaz de determinar esas cantidades en función de ciertos factores, tales como el tamaño del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto y la composición o vía de administración particulares seleccionadas. El sujeto puede ser un ser humano o un mamífero no humano (por ejemplo, conejo, rata, ratón, mono u otros primates de orden inferior).
Las formas de realización descritas en la presente incluyen compuestos etiquetados de manera isotópica, que son idénticos a los indicados en la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV), excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que se halla habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de las formas de realización descritas en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos descritos en la presente y las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de esos compuestos, que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, se encuentran dentro del alcance de las formas de realización de la presente. Ciertos compuestos etiquetados de manera isotópica de las formas de realización descritas en la presente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido sustrato y/o fármaco. Los isótopos del tritio, es decir, 3H, y del carbono-14, es decir, 4C, son particularmente preferidos por su sencilla preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menos requisitos de dosificación y, por ello, puede ser preferible en algunas circunstancias. Por lo general, los compuestos etiquetados de manera isotópica descritos en la presente se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que se encuentran más adelante, sustituyendo un reactivo etiquetado de manera isotópica, al que se puede acceder con facilidad, con un reactivo no etiquetado de manera isotópica.
Algunas formas de realización se refieren a las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente incluyen las sales de adición acida y básica de estos.
Algunas formas de realización también se refieren a las sales de adición ácida aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente. Las sales de adición ácida adecuadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de adición ácida adecuadas, es decir, sales que contienen aniones aceptables desde el punto de vista farmacológico, incluyen, entre otros, sales de acetato, citrato ácido, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bitrartrato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, etansulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metansulfonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, p-toluensulfonato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Otras formas de realización se refieren a sales de adición básica de los compuestos descritos en la presente. Las sales de adición básica adecuadas se forman de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales básicas adecuadas incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Los compuestos descritos en la presente que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición ácida aceptables desde el punto de vista farmacéutico de esos compuestos básicos descritos en la presente son aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones aceptables desde el punto de vista farmacológico, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1 , 1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en la presente que incluyen una porción básica, tal como un grupo amino, pueden formar sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico con varios aminoácidos, además de los ácidos antes mencionados.
Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente que son ácidos por naturaleza son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con esos compuestos. Las sales básicas no tóxicas incluyen, entre otras, las que derivan de cationes aceptables desde el punto de vista farmacológico, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio, sales de adición de amina hidrosolubles, tales como N-metilglucamina-(meglumina), sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de las formas de realización descritas en la presente incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como racémicos, diastereoméricos y otras mezclas de esos isómeros. Si bien todos los estereoisómeros están incluidos en el alcance de las reivindicaciones, una persona del oficio de nivel medio reconocerá que se pueden preferir ciertos estereoisómeros particulares.
En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente pueden existir en varias formas tautoméricas, que incluyen las formas enol e imina, y las formas ceto y enamina, los isómeros geométricos y las mezclas de estos. Todas esas formas tautoméricas están incluidas en el alcance de las formas de realización preferidas. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. Por lo general, en forma sólida, predomina un tautómero. Si bien se puede describir un tautómero, las formas de realización de la presente incluyen todos los tautómeros de los compuestos de la presente.
Las formas de realización de la presente también incluyen atropisómeros de los compuestos descritos en la presente. Los atropisómeros se refieren a compuestos que se pueden separar en isómeros con rotación restringida.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una reseña de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los métodos para obtener sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente son conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
El término 'solvato' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en la presente y una o más moléculas de solvente aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, etanol.
Los compuestos descritos en la presente también pueden existir en forma no solvatada y solvatada. En consecuencia, algunas formas de realización se refieren a los hidratos y solvatos de los compuestos descritos en la presente.
Los compuestos descritos en la presente que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto descrito en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales se pueden interconvertir mediante una barrera de poca energía, se puede producir el isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Esto puede adoptar la forma de tautomerismo protónico en los compuestos descritos en la presente que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o del denominado tautomerismo de valencia en los compuestos que contienen una porción aromática. Un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Dentro del alcance de las formas de realización de la presente se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o más de estos. También se incluyen las sales de adición ácida o básica, en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) mediante el uso, por ejemplo, de cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC).
De manera alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o en el caso de que el compuesto descrito en la presente contenga una porción ácida o básica, una base o un ácido, tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccional, y uno o ambos de los diastereoisómeros se pueden convertir en los correspondientes enantiómeros puros por medios conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, "crecimiento celular anormal" se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células neoplásicas (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de un receptor de tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación anómala de tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifera mediante el receptor de tirosina quinasa; (4) cualquier tumor que prolifera mediante la activación anómala de serina/treonina quinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación anómala de serina/treonina quinasa.
Otras formas de realización se refieren a métodos para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero. Otras formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal.
En otras formas de realización, el crecimiento celular anormal es cáncer.
En algunas formas de realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario o una combinación de dos o más de los tipos de cáncer anteriores.
Otras formas de realización se refieren a métodos para tratar tumores sólidos cancerígenos en un mamífero. Algunas formas de realización se refieren al tratamiento del tumor sólido cancerígeno en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente que es eficaz para tratar ese tumor sólido cancerígeno.
En otras formas de realización, el tumor sólido cancerígeno es de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovarios, piel (melanoma), útero, testículos, vejiga o endocrino.
Otras formas de realización se refieren a métodos para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Otras formas de realización se refieren a composiciones farmacéuticas para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprenden una cantidad de un compuesto descrito en la presente que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Otras formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal. En una forma de realización de este método, el crecimiento celular anormal es cáncer que incluye, entre otros, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endócrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer anteriores. En una forma de realización, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente que es eficaz para tratar ese tumor sólido cancerígeno. En una forma de realización preferida, el tumor sólido es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovarios, piel (melanoma), útero, testículos, vejiga y endocrino.
En otra forma de realización de dicho método, el crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, entre otras, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis.
Algunas formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Otras formas de realización se refieren a una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en la presente, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una forma de realización de dicha composición, el crecimiento celular anormal es cáncer, que incluye, entre otros, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer anteriores. En otra forma de realización de dicha composición farmacéutica, el crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, entre otras, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.
Otras formas de realización se refieren a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal en combinación con otro agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Algunas formas de realización contemplan una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal, en donde la composición incluye un compuesto descrito en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y otro agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Aun otras formas de realización se refieren a un método para tratar un trastorno asociado a la angiogénesis en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en la presente, como se definió anteriormente, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es eficaz para tratar dicho trastorno en combinación con uno o más de los agentes antineoplásicos enumerados anteriormente. Estos trastornos incluyen tumores cancerígenos, tales como melanoma; trastornos oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta histoplasmosis ocular y neovascularización retinal causada por la retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de la disminución de la masa ósea, tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de neoplasias malignas, hipercalcemia osteolítica y osteoporosis inducida por el tratamiento con glucocorticoides, reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas, incluso aquellas que se relacionan con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y estreptococo de grupo A.
Algunas formas de realización se refieren a un método (y a una composición farmacéutica) para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señal (por ejemplo, que inhiben los medios mediante los cuales las moléculas reguladoras que rigen los procesos fundamentales de crecimiento, diferenciación y supervivencia celular se comunican dentro de la célula) y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son, en conjunto, eficaces para tratar el crecimiento celular anormal.
Los agentes antiangiogénicos, tales como los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de la matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto descrito en la presente en los métodos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de la matriz útiles se describen en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo 1996), la solicitud de patente europea N.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea N.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), la publicación de la patente europea N.° 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de la patente europea N.° 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT N.° PCT/IB98/01 1 13 (presentada el 21 de julio 1998), la solicitud de patente europea N.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente de Gran Bretaña N.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de los Estados Unidos N.° 5.863.949 (emitida el 26 de enero de 1999), la patente de los Estados Unidos N.° 5.861.510 (emitida el 19 de enero de 1999) y la publicación de la patente europea N.° 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997); todas ellas se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los inhibidores de MMP-2 y de MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Se prefieren aun más aquellos que inhiben de manera selectiva MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a otras metaloproteinasas de la matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos descritos en la presente son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los siguientes compuestos: Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1 -[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1 -[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octan-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; e Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos de estos compuestos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, sutent y axitinib, también se pueden combinar con un compuesto descrito en la presente. Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre de 1999), la patente de los Estados Unidos N.° 5.834.504 (emitida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), la patente de los Estados Unidos N.° 5.883.1 13 (emitida el 16 de marzo de 1999), la patente de los Estados Unidos N.° 5.886.020 (emitida el 23 de marzo de 1999), la patente de los Estados Unidos N.° 5.792.783 (emitida el 1 1 de agosto de 1998), la patente de los EE. UU. N.° 6.653.308 (emitida el 25 de noviembre de 2003), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998); todos ellos se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE. UU.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de San Francisco del Sur, California; y Angiozyme, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).
Los inhibidores del receptor ErbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE. UU.) y 2B-1 (Chiron) se pueden administrar en combinación con un compuesto descrito en la presente. Tales inhibidores de erbB2 incluyen Herceptin, 2C4 y pertuzumab. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), la patente de los Estados Unidos N.° 5.587.458 (emitida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de los Estados Unidos N.° 5.877.305 (emitida el 2 de marzo de 1999); todos ellos se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en las formas de realización descritas en la presente también se describen en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 60/1 17,341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999; ambas se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Otros inhibidores del receptor erbb2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Otros compuestos, tales como los derivados de estireno, también demostraron tener propiedades inhibidoras de tirosina quinasa, y algunos inhibidores de tirosina quinasa se identificaron como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, a saber, EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992) indican que ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, tienen propiedades anticancerígenas que son el resultado de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. Asimismo, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992) se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patentes mundiales WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998) también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa útiles para el mismo fin. Otras solicitudes de patentes que se refieren a compuestos anticancerígenos son la solicitud de patente mundial WO00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de agosto de 2000) y WO01/98277 (publicada el 12 de diciembre de 2001 ); todas ellas se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Estos inhibidores de EGFR incluyen gefinitib, erlotinib, icotinib, afatinib y dacomitinib. Los inhibidores de anticuerpos monoclonales de EGFR, tal como cetuximab, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de c-Met se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Estos inhibidores de c-Met incluyen crizotinib y ARQ-197. Los inhibidores de anticuerpos monoclonales de c-Met, tal como METMab, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos descritos en la presente incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores del receptor de tirosina quinasa PDGFr, incluso los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501 163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/1701 19 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patentes y de las solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
Un compuesto descrito en la presente también se puede usar con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o el cáncer, que incluyen, entre otros, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunitarias antineoplásicas, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos, tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, por ejemplo, los inhibidores de la farnesil proteína transferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes" anterior. Los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en las formas de realización de la presente incluyen los descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 60/1 13.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
Un compuesto descrito en la presente se puede administrar como una terapia única o puede involucrar una o más sustancias antineoplásicas adicionales, tales como las que se seleccionan de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastino; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4- oxoqu¡nazol¡n-6-ilrnet¡[)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos, tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos, tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'- (trifluorometil)propionanilida).
Los compuestos descritos en la presente se pueden usar solos o en combinación con uno o más de varios agentes anticancerígenos o agentes para el tratamiento complementario. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en camptothecin, i notecan HCI (Camptosar), edotecarin, SU-1 1248, epirubicin (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), imatinib mesylate (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) y combinaciones de estos. Algunas formas de realización también contemplan el uso de los compuestos descritos en la presente junto con terapia hormonal, por ejemplo, (Aromasin), Lupron, anastrozole (Arimidex), tamoxifen citrate (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de estos. Asimismo, algunas formas de realización proveen un compuesto descrito en la presente solo o en combinación con uno o más productos para el tratamiento complementario, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de estos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de dosis de cada uno de los componentes del tratamiento.
Los compuestos descritos en la presente se pueden usar con agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antineoplásicos derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. En este sentido, a continuación se incluye una lista de ejemplos no limitativa de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos descritos en la presente.
Los agentes alquilantes incluyen, entre otros, mostaza de nitrógeno N-óxido, ciclofosfamida, ifosfamida, melphalan, busulfan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide, AMD-473, altretamine, AP-5280, apaziquone, brostallicin, bendamustine, carmustine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide y mitolactol; los compuestos alquilantes de coordinación de platino que incluyen, entre otros, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino.
Los antimetabolitos incluyen, entre otros, methotrexate, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solos o en combinación con leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabine ocfosfate, enocitabine, S-1 , gemcitabine, fludarabin, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, citosina arabinósido, hidroxiurea, TS-1 , melphalan, nelarabine, nolatrexed, ocfosfate, disodium premetrexed, pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, vinorelbine; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-met¡lamino]-2-tenoil)-L-glutámico.
Los antibióticos incluyen, entre otros, aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, annamycin, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomycin, pirarubicin, rebeccamycin, stimalamer, streptozocin, valrubicin o zinostatin.
Agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestane (Aromasin), Lupron, anastrozole (Arimidex), doxercalciferol, fadrozole, formestane, antiestrógenos, tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole (Femara) o antiandrógenos, tales como bicalutamide, flutamide, mifepristone, nilutamide, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida) y combinaciones de estos.
Las sustancias antineoplásicas derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, las que se seleccionan de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastine, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel.
Los agentes citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubicn, amonafide, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarin, epirubicin (Ellence), etoposide, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrone, pirarubicin, pixantrone, rubitecan, sobuzoxane, SN-38, tafluposide, topotecan y combinaciones de estos.
Los agentes inmunológicos incluyen interferones y otros agentes mejoradores del sistema inmunitario. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1 a o interferón gamma-n1. Otros agentes incluyen PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazine, daclizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, melanoma vaccine (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleukin, thymalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido, para que tengan actividad antineoplásica. Tales agentes incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex.
Otros agentes anticancerígenos incluyen alitretinoin, ampligen, atrasentan bexarotene, bortezomib. Bosentan, calcitriol, exisulind, finasteride, fotemustine, ácido ibandrónico, miltefosine, mitoxantrone, l-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hidroxicarbamide, pegaspargase, pentostatin, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoin.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretin, fenretinide, thalidomide, ácido zoledrónico, angiostatin, aplidine, cilengtide, combretastatin A-4, endostatin, halofuginone, rebimastat, removab, Revlimid, squalamine, ukrain y Vitaxin.
Los compuestos de coordinación de platino incluyen, entre otros, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino.
Los derivados de camptotecina incluyen, entre otros, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarin y topotecan.
Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, por ejemplo, Iressa y SU5416.
Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, Herceptin, Erbitux, Avastin y Rítuximab.
Los interferones incluyen, por ejemplo, interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1 a e interferón gamma-n1.
Los modificadores de la respuesta biológica incluyen agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido, para que tengan actividad antineoplásica. Estos agentes incluyen, por ejemplo, krestin, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex.
Otros agentes antineoplásicos incluyen, por ejemplo, mitoxantrone, I- asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hidroxicarbamide, pentostatin y tretinoin. Además, los inhibidores de PI3K y los tratamientos anticancerígenos para RAS se pueden combinar con los compuestos descritos en la presente.
Algunas formas de realización también se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, o una sal o un solvato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se definió anteriormente, junto con un adyuvante, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Otras formas de realización se refieren a una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, o una sal o un solvato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se definió anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Para los usos terapéuticos antes mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, según el compuesto que se use, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede estar en el rango de 1 mg a 1 gramo, preferentemente, de 1 mg a 250 mg, con mayor preferencia, de 10 mg a 100 mg.
Las formas de realización de la presente también abarcan composiciones de liberación sostenida.
La administración de los compuestos descritos en la presente (en adelante, "compuestos activos") se puede realizar con cualquier método que permita la administración de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen la vía oral, la vía intraduodenal, la inyección parenteral (incluso intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), la administración tópica y la administración rectal.
El compuesto activo se puede administrar como una terapia única o puede involucrar una o más sustancias antineoplásicas adicionales, tales como las que se seleccionan de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastino; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos, tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos, tales como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(tr¡fluorometil)propionanil¡da). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de dosis de cada uno de los componentes del tratamiento.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede presentarse en una forma adecuada para la administración oral, como comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión; para la inyección parenteral, como solución, suspensión o emulsión estéril; para la administración tópica, como ungüento o crema; o para la administración rectal, como supositorio. La composición farmacéutica puede presentarse en formas de unidad de dosis adecuadas para la administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un excipiente o portador farmacéutico convencional y un compuesto descrito en la presente como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos.
Las formas de administración parenteral de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de dextrosa o propilenglicol. Tales formas de administración de dosis pueden amortiguarse de manera adecuada, si se desea.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen agentes de relleno o diluyentes inertes, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales, tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por ende, para la administración oral, los comprimidos que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico, se pueden usar junto con varios desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes, tales como sacarosa, gelatina y acacia. Además, con frecuencia, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, son útiles para la formación de comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o leche azucarada y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea obtener suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo se puede combinar con varios agentes endulzantes o saborizantes, sustancias colorantes o tinturas y, si se desea, agentes emulgentes o de suspensión, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de estos.
Los ejemplos y las preparaciones que se proveen a continuación ilustran y ejemplifican los compuestos descritos en la presente y los métodos para preparar esos compuestos. El alcance de las formas de realización descritas en la presente no se limita de ninguna manera a los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica. Esas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros simples se pueden obtener mediante métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
En los ejemplos que se muestran, en ocasiones las formas salinas se aislaron como consecuencia de los aditivos de fase móvil durante la purificación cromatográfica basada en HPLC. En estos casos, las sales, tales como formiato, trifluoroacetato y acetato, se aislaron y se evaluaron sin procesamiento adicional. Una persona del oficio de nivel medio podrá obtener la forma de base libre mediante cualquier metodología estándar (por ejemplo, usando columnas de intercambio iónico o realizando extracciones básicas simples con una base acuosa suave).
En general, los compuestos descritos en la presente se prepararán mediante procesos conocidos en las artes químicas, en particular, en vista de la descripción incluida en la presente. Ciertos procesos para la producción de los compuestos descritos en la presente se proporcionan como características adicionales de las formas de realización y se ilustran en los esquemas de reacción que se proveen a continuación y en la sección experimental.
A menos que se indique lo contrario, las variables en los Esquemas A-J tienen los mismos significados que se definen en la presente.
Esquema A: Como se ejemplifica en el Esquema A, el núcleo A-1 , que está protegido de manera adecuada en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo usando un grupo protector SEM, se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KH DS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un solvente adecuado (tal como ¡PrOH, MeCN, THF o DMF) para obtener A-2. A-2 se trata en condiciones de aminación de Buchwald conocidas en la literatura con un amino-heterociclo para obtener A-3. La reducción nitro en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce anilina A-4 que se acila con cloruro de acriloilo o se somete a formación de amida usando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como HATU) y un ácido carboxílico adecuado para obtener A-5. La desprotección posterior en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce A-6. De manera alternativa, la especie de anilina A-4 se desprotege globalmente primero en A-7 y luego se acila como se detalló previamente para obtener A-6.
Esquema B: Como se ejemplifica en el Esquema B, el núcleo A-1 protegido de manera adecuada se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHDMS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un solvente adecuado (tal como iPrOH, MeCN, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido B-1. La aminación posterior de Buchwald en condiciones conocidas en la literatura con un amino-heterociclo produce B-2, que se desprotege globalmente en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica en B-3. La acilación produce B-4.
De manera alternativa, la desprotección selectiva de B-2 produce el intermediario B-5 protegido de manera adecuada, que se acila en B-6. La posterior eliminación del grupo protector produce B-4.
El Esquema B ilustra una metodología general para obtener acrilamidas derivadas de aminas primarias. Una persona del oficio de nivel medio comprenderá que esta metodología se puede usar para obtener análogos derivados de aminas secundarias, en donde un átomo de nitrógeno en el anillo A funciona como el punto de unión de la acrilamida.
Esquema C: Como se ejemplifica en el Esquema C, el núcleo A-1 protegido de manera adecuada se trata con un alcóxido o fenóxido funcionalizado (usando derivados de alcohol o fenol de origen en presencia de una base adecuada {NaH o K2CO3, respectivamente}) en un solvente adecuado (tal como DMF) para obtener el intermediario C-1. La aminación de Buchwaid con un amino-heterociclo adecuado produce C-2, y luego se produce la desprotección en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica para obtener C-3.
El Esquema C ¡lustra una metodología general para obtener acrilamidas derivadas de aminas primarias. Una persona del oficio de nivel medio comprenderá que esta metodología se puede usar para obtener análogos derivados de aminas secundarias, en donde un átomo de nitrógeno en el anillo A funciona como el punto de unión de la acrilamida.
Esquema D: R7 = heteroarilo de 4-6 miembros Como se ejemplifica en el Esquema D, el núcleo D-1 protegido de manera adecuada se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un solvente adecuado (tal como iPrOH, MeCN, THF o DMF) para obtener D-2. Una reacción de acoplamiento heteroaromático (tal como una reacción Suzuki con el ácido borónico o boronato heterocíclico necesarios) en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce el producto acoplado D-3, que luego se trata en condiciones de aminación de Buchwaid conocidas en la literatura con un amino-heterociclo para producir D-4. La reducción nitro en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce anilina D-5, que se acila con un cloruro de acriloilo para obtener D-6. La desprotección posterior en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce D-7.
Esquema E: Los electrófilos de la presente invención se pueden sintetizar como se describe en el Esquema E. La amida E-2 se prepara mediante la metodología de acilación, tal como la acilación con cloruros de acilo en presencia de una base adecuada (tal como base de Hunig o trietilamina). De manera alternativa, la amida E-2 se prepara mediante acoplamiento de amida con un ácido carboxílico adecuado en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica, tal como HATU o DCC, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. La sulfonamida E-3 se sintetiza haciendo reaccionar la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroetansulfonilo en presencia de una base adecuada para obtener directamente la sulfonamida insaturada E-3 (véase, por ejemplo, Org Let , 10 (14), 2951-2954, 2008). La reacción de la amina o anilina E-1 con bromuro de cianógeno en presencia de una base produce la cianamida E-4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 32 (8), 1754, 1989). El acoplamiento de la amina o anilina E-1 con ácido cianoacético en condiciones estándares de acoplamiento de amida (por ejemplo, HATU en presencia de una base de Hunig) produce cianoacetamida E-5 (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1 126-1 129, 2006). La haloamida E-6 se puede sintetizar haciendo reaccionar la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroacetilo o cloruro de fluoroacetilo (véase, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 47(22), 5451 -5466; 2004). De manera alternativa, el acoplamiento de la amina o anilina E-1 con un ácido carboxílico adecuado produce haloamida E-6 (véase Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(22), 6424-6428, 2009). La preparación del alquino E-7 se logra mediante el acoplamiento de amida de la amina o anilina E-1 con un derivado del ácido propargílico en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, Tett. Letts, 48(36), 6397-6400, 2007). La lactama E-9 se sintetiza mediante metátesis con cierre de anillo (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(6), 1924-1927, 2010) o, de manera alternativa, mediante condensación con 2,5-dihidro-2,5-d¡metoxifurano (véase, por ejemplo, Journal of the Brazilian Chemical Society, 18(4), 855-859, 2007).
Esquema F: Como se ejemplifica en el Esquema F, el núcleo F-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {ter-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA }) en un solvente adecuado (tal como ,4-dioxano, ¡PrOH, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido F-2. La aminación posterior de Buchwaid usando un paladaciclo formado previamente (véase Biscoe, M.R., ef al. , J. Am. Chem.
Soc, 130:6686 (2008)) con un amino-heterociclo produce el intermediario acoplado F-3, que se desprotege en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica para obtener F-4. La acilación produce F-5.
El Esquema F ilustra una metodología general para obtener acrilamidas derivadas de aminas primarias. Una persona del oficio de nivel medio comprenderá que esta metodología se puede usar para obtener análogos derivados de aminas secundarias, en donde un átomo de nitrógeno en el anillo A funciona como el punto de unión de la acrilamida.
Esquema G: Como se ejemplifica en el Esquema G, el núcleo G-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {ter-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA }) en un solvente adecuado (tal como DMSO, 1 ,4-dioxano, ¡PrOH, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido G-2. La desprotección posterior en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica produce la amina G-3. La acilación produce G-4.
El Esquema G ilustra una metodología general para obtener acrilamidas derivadas de aminas primarias. Una persona del oficio de nivel medio comprenderá que esta metodología se puede usar para obtener análogos derivados de aminas secundarias, en donde un átomo de nitrógeno en el anillo A funciona como el punto de unión de la acrilamida.
Esquema H: Como se ejemplifica en el Esquema H, el núcleo F-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina bis-protegidos (es decir, un grupo hidroxi pendiente se protege con un grupo protector adecuado, tal como TBS o TBDPS) (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen en presencia de una base adecuada {ter-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA }) en un solvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, ¡PrOH, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido H-2. La aminación posterior de Buchwaid usando un paladaciclo formado previamente (véase Biscoe, M.R., et al., J. Am. Chem. Soc, 130:6686 (2008)) con un amino-heterociclo produce el intermediario acoplado H-3, que se desprotege ya sea global o secuencialmente en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica para obtener H-4. La acilación produce H-5.
Esquema I: Como se ejemplifica en el Esquema I, el núcleo D-1 protegido de manera adecuada se somete a condiciones de acoplamiento de arilo Suzuki o Negishi conocidas en el estado de la técnica, con un ácido (o éster) borónico o zincato adecuado, respectivamente, para obtener 1-1. 1-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen, respectivamente, en presencia de una base adecuada {ter-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA }) en un solvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido I-2. La aminación posterior de Buchwaid en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica con un amino-heterociclo produce el intermediario acoplado I-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica en I-4. La acilación genera el producto I-5.
Esquema J: Como se ejemplifica en el Esquema J , el núcleo D-1 protegido de manera adecuada se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina de origen, respectivamente, en presencia de una base adecuada {ter-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA }) en un solvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, ¡PrOH, THF o DMF) para obtener el intermediario protegido J-1. Las condiciones de acoplamiento de arilo Suzuki o Negishi posteriores conocidas en el estado de la técnica, con un ácido (o éster) borónico o zincato adecuado, respectivamente, produce J-2. La aminación de Buchwaid en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica con un amino-heterociclo produce el intermediario acoplado J-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones estándares conocidas en el estado de la técnica en J-4. La acilación genera el producto J-5.
Ejemplos Ejemplo 1 (Esquema A): Preparación de V-r3-((5-fluoro-2-r(1-metil-1 V-p¡ra2ol-3-il)amino1-7H-pirrolor2,3-cnpirimidin-4-il>oxi)fenillprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2,4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metin-7H-pirrolor2,3-c/lpirimidina Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoro-7/-/-pirrolo[2,3-o]pirimidina (véase Seela, ef al., Helvética Chimica Acta, 91 (6): 1083-1 105 (2008)) (654 mg, 3,2 mmol) en DMF (6,5 mi). Después del enfriamiento a 0 °C, se agregó NaH (254 mg, 6,35 mmol, 60 % en aceite mineral). Una vez que se completó la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se agregó por goteo una solución de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (529 mg, 3,2 mmol) en DMF (2 mi) a la mezcla, y la agitación continuó durante 3 h. La reacción se inactivo vertiendo la mezcla en agua helada (75 mi). La capa acuosa resultante luego se extrajo con Et20 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (dos veces) y salmuera (dos veces) y se secaron en MgS0 . Después de concentrarlo, el sólido marrón se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 1 % - 10 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (0,45 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco de baja fusión. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm -0.03 (s, 9 H), 0.87 - 0.97 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 7.14 (d, J=2.78 Hz, 1 H). APCI (MH+). m/z (APCI+) para C12H16CI2FN3OSi 336.2 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-(3-nitrofenoxi)-7-(r2-(trimetilsilinetoxi1metil)-7H-pirrolor2,3-cflpirimidina A un vial que contenía 2,4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pinmidina (389,5 mg, 1 ,2 mmol), se agregaron m-nitrofenol (161 mg, 1 ,2 mmol), DMF (5 mi) y K2C03 (320 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (120 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 100 % de heptanos. El solvente se retiró para obtener el compuesto del título (505 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 8.22 - 8.28 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.86 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C18H20CIFN4O4Si 439.1 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 5-fluoro-A/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolor2,3- 1pirimidin-2-amina A una solución de of 2-cloro-5-fluoro-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (483 mg, 1 ,1 mmol) en 1 ,4-dioxano (12 mi), se agregaron 1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (128 mg, 1 ,32 mmol), Cs2C03 (7 7 mg, 2.2 mmol), Xantphos (66 mg, 0, 11 mmol) y Pd2(dba)3 (101 mg, 0,1 1 mmol). El vial de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó a 140 °C en un reactor de microondas durante 45 min. Después de retirar el solvente de reacción, el residuo se dividió en EtOAc (120 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó. La purificación mediante cromatografía flash con un gradiente de 0 % - 50 % de EtOAc en heptanos produjo el compuesto del título (523 mg, 95 % de rendimiento) como un aceite espeso. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.62 (s, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.45 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 0.94 (t, J=8.18 Hz, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C22H26FN7O4SÍ 500.1 (M+H)+. Etapa 4: Preparación de 4-(3-aminofenoxi)-5-fluoro-A/-(1 -metil-1 /- -pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7/-/-pirrolor2,3-cflpirimidin-2-amina Se cargó un vial de reacción con 5-fluoro-A/-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- ]pinmidin-2-amina (520 mg, 1 ,04 mmol), polvo de zinc (340 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (279 mg, 5,2 mmol), agua (4 mi) y EtOAc (20 mi). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con EtOAc ( 00 mi) y IMaHC03 acuoso saturado ( 5 mi). El material insoluble se retiró mediante filtración a través de Celite. El filtrado se separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el compuesto del título (394 mg, 81 % de rendimiento) como una espuma. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.52 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.26 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.49 - 6.59 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=7.93, 1 .38 Hz, 1 H) 6.30 - 6.43 (m, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 0.89 - 0.98 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C22H28FN702Si 470.1 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de A/-f3-f(5-fluoro-2-rn-metil-1 H-Dirazo grimetilsilil)etoxilmetil>-7H-pirrolor2,3-cnpirimidin-4-il)oxnfenil)prop-2-enamida A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-5-fluoro-A/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7AV-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-2-amina (197 mg, 0,42 mmol) en DCM (20 mi), se agregó cloruro de acriloilo (34 µ?, 0,42 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se agregó más cloruro de acriloilo (34 µ?, 0,42 mmol) y, después de otras 2 h, se agregó una carga final de cloruro de acriloilo (34 µ?, 0,42 mmol). Después de 30 min, la reacción se completó y se dividió en DCM (30 mi) y NaHC03 acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó hasta secarse. La purificación mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 80 % de EtOAc en heptano produjo el compuesto del título (123 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido. H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.18 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1 .76 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.18, 2.14 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.30 - 6.48 (m, 3 H) 5.76 (dd, J=9.44, 2.14 Hz, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.58 (t, J=8.06 Hz, 2 H) 0.90 (t, J=8.06 Hz, 2 H) -0.08 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C25H3oFN703S¡ 524.2 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de A/-r3-((5-fluoro-2-r(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino1-7H-pirrolor2.3-onp¡rimid¡n-4-¡l)oxi)fen¡nprop-2-enamida A una solución de A/-{3-[(5-fluoro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)am (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il)oxi]feni (120 mg, 0,23 mmol) en DCM (10 mi), se agregó TFA (0,7 mi, 6,7 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se evaporó hasta secarse, y se agregaron EtOH (5 mi), agua (1 mi) y K2C03 (158 mg, 1 , 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró hasta secarse, se suspendió en EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró hasta secarse, luego se suspendió en EtOAc (20 mi) y se calentó a 70 °C con agitación 30 min. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Un sólido amarillo claro precipitó durante este tiempo y se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc (5 mi) y se secó para obtener el compuesto del título (50,2 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) d ppm 1 1.25 (br. s., 1 H) 10.27 (s,1 H) 9.25 (s,1 H) 7.64 (s,1 H) 7.53 - 7.60 (m,1 H) 7.41 (t,J=8.06 Hz,1 H) 7.28 (d,J=1.26 Hz, 1 H) 7.02 (dd,J=7.93,1.89 Hz, 1 H) 6.99 (s,1 H) 6.38 - 6.48 (m,1 H) 6.05 (br. s.,1 H) 5.77 (dd,J=10.07,1 .51 Hz,1 H) 3.65 (s,4H). m/z (APCI+) para C19H16FN702 394.1 (M+H)+.
Eiemplo 2 (Esquema BV. Preparación de A/-(3-(r2- 1-r2-(dimetilamino)etin-1AV-pirazol-4-¡l>amino -7H-p¡rrolor2,3-c lp¡r¡m¡din-4-¡noxi fen¡nprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2,4-dicloro-7-([2-(trimetilsilil)etoxilmetil}-7/-/-pirrolo[2,3-dlpirimidina En un matraz de 1000 mi, se diluyó LiHMDS (140 mi, 140 mmol) en THF seco (100 mi) y se enfrió a -78 °C. Se suspendió 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimid¡na (25,0 g, 133 mmol) en THF (200 mi) usando calentamiento suave y ultrasonido. Esta suspensión se agregó por goteo a la solución de base durante 30 min. Se usaron 50 mi más de THF para disolver cualquier residuo, y esta suspensión también se agregó por goteo. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó por goteo SEM-CI (25 mi, 140 mmol) a la mezcla, y la agitación continuó a -78 °C durante 30 min.
Luego, el baño de hielo se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua fría (150 ml). Se agregó EtOAc (200 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas resultantes se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite naranja se purificó mediante cromatografía con "tapón" de gravedad que se eluyó con un eluyente de 80 % de heptanos/ 20 % de de DC para obtener el compuesto del título (33,4 g, 79 % de rendimiento) como un aceite naranja que se solidificó en reposo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-D) d ppm -0.03 (s, 9 H), 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 6.67 (d, J=3.53 Hz, 5 H), 7.38 (d, J=3.78 Hz, 1 H). m/z (APCI+) para Ci2H17CI2N3OSi 318.00 / 320.05 (M+H)+ para isótopos Cl.
Etapa 2: Preparación de (3-r(2-cloro-7-{r2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-7/-/-pirrolor2,3- 1pirimidin-4-il)oxilfenil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/- -pirrolo[2,3-cflpirimidina (1470 mg, 4,62 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se agregaron (3-hidroxifenil)carbamato de ter-butilo (966 mg, 4,62 mmol) y K2C03 (1280 mg, 9,24 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C con agitación durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (50 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), se secó con MgS04, se filtró y se despojó hasta obtener un aceite claro. Después del reposo, el aceite claro se solidificó para obtener el compuesto del título (2052 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido color tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 9.38 - 9.83 (m, 1 H) 7.73 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 6.97 (dt, J=5.98, 2.68 Hz, 1 H) 6.58 (d, =3.78 Hz, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 3.54 - 3.67 (m, 2 H) 1.54 (s, 9 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). LCMS (ESI, pos): m/z (ESI+) para C23H31CI 404Si 491.20 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de (3-(r2-((1 -r2-(dimetilamino)etill-1 H-pirazol-4-il>amino)-7-(r2- (trimetilsilil)etoxilmet¡l)-7H-pirrolor2,3-o1pirimidin-4-il1oxi)fenil)carbamato de ter-butilo A una solución de {3-[(2-cloro-7-{[2-(thmetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)oxi]fenil}carbamato de ter-butilo (300 mg, 0,61 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mi) en un vial para microondas, se agregaron 1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-pirazol-4-amina (94, 1 mg, 0,61 mmol), Cs2C03 (298 mg, 0,915 mmol), Pd2(dba)3 (8,2 mg, 0,009 mmol) y Xantphos (5,4 mg, 0,009 mmol) sucesivamente, y la mezcla se calentó en el microondas a 140 °C durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó salmuera (20 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos combinados se secaron en MgS04, se filtraron y se despojaron para obtener el compuesto del título como un aceite oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación, m/z (ESI+) para C30H44N8O4Si 609.25 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de f4-(3-aminofenoxi)-2-((1 -r2-(dimetilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolor2,3-(/lpinmidin-7-inmetanol A una solución de (3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-íl]ox¡}fenil)carbamato de ter-butilo en DC (5 mi), se agregó TFA (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Esto se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación, m/z (ESI+) para C2oH24N802 409.1 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 4-(3-am¡nofenoxi)-/V-(1-r2-(dimetilamino)etill-1 - -pirazol-4-il)-7H-pirrolor2,3-cnpirim¡din-2-amina A una solución de [4-(3-aminofenoxi)-2-({1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 /- -pirazol-4-¡l}amino)-7H-pirrolo[2,3-c ]p¡rim¡din-7-il]metanol en MeOH (10 mi) y agua (2 mi), se agregó K2C03 hasta que el pH de la mezcla de reacción fue de alrededor de 12. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), se secó con MgS04, se filtró y se despojó hasta obtener un aceite oscuro para producir el compuesto del título como un aceite oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación, m/z (ESI+) para C19H22N80 379.15 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de A/-(3-(r2-({1 -r2-(dimetilamino)etill-1 -/-pirazol-4-il)amino)-7/- -pirrolo[2,3--/lpirimidin-4-inoxi)fenil)prop-2-enamida A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-A/-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1 - -pirazol-4-il}-7/- - pirrolo[2,3- /]pirimidin-2-amina en THF (5 mi) que se enfrió a 10 °C, se agregó cloruro de prop-2-enoilo (47,8 mg, 0,528 mmol) y se agitó a 10 °C durante 3 h. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Phenominex Gemini C18, 21 ,2 x 100 mm, 5 pm usando agua/acetonitrilo con 10 mM de acetato de amonio, con una velocidad de flujo de 40 ml/min y un gradiente 55 % - 67 % de acetonitrilo en 6 min), que luego se liofilizó para obtener el compuesto del título (28,5 mg, 1 1 % de rendimiento) como un sólido color tostado. 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 1.06 -1 1.23 (m, 1 H) 9.96 - 10.08 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 6.37 - 6.47 (m, 1 H) 6.18 - 6.30 (m, 2 H) 5.68 - 5.80 (m, 1 H) 3.89 - 4.04 (m, 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 2 H) 2.18 (s, 6 H). miz (ESI+) para C22H24N802 433.2 (M+H)+.
Ejemplos 3 v 4 (Esquema B): Preparación de 1-((3S,4S)-3-metil-4-r((2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7 -pirrolor2,3-onpirimidin-4-il>oxi)metil1pirrolidi ona y 1-fí3 4 ?)-3-met¡l-4-f(f2-r(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)aminol-7H-pirrolor2.3-cnpirim¡din-4-il>oxi)metil1pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 1 : Preparación de ^ans-3-(r(2-cloro-7-(r2-(tr¡met¡lsil¡netoxilmet¡l)-7H-p¡rroloí2.3- 1pirimidin-4-il)oxi1metill-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de írans-3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0,58 g, 2,7 mmol) en DMF (15 mi), se agregó NaH (60 % en aceite, 162 mg, 4,05 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7 - -pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,85 g, 2,7 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 5:1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivo con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 20 mi), se secaron en Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto del título (1 ,34 g, 100 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Etapa 2: Preparación de frans-3-met¡l-4-fr(2-r(1-metil- H-pirazol-4-il)amino1-7-(f2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-7/- -pirrolor2,3- lpirimidin-4-il)oxilmetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de frar?s-3-{[(2-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)oxi]metil}-4-met¡lpirridin-1-carbox¡lato de ter-butilo (1 ,34 g, 2,7 mmol), 1 -metil-1 H-pirazol-4-amina (0,397 g, 4,05 mmol), Cs2C03 (2,7 g, 8,4 mmol) y Xantphos (138 mg, 0,27 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 mi), se agregó Pd2(dba)3 (247 mg, 0,27 mmol). La reacción se irradió a 140 °C en tres tubos para microondas durante 1 h. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 5:1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se diluyó con agua (20 mi) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 20 mi), se secaron en Na2S0 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash Biotage (éter de petróleo / EtOAc = 1 : 1 , Rf: 0,3) para obtener el compuesto del título (0,9 g, 59 % de rendimiento) como un aceite marrón, m/z (APCI+) para C27H43N7O4SÍ 558.3 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-{ffrans-4-metilpirrolidin-3-illmetoxi>-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil>-7/-/-pirrolor2,3-d1pirimidin-2-amina A una solución de íra/7S-3-metil-4-{[(2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7 - -pirrolo[2,3-c^pirimidin-4-il de ter-butilo (0,9 g, 1 ,61 mmol) en DCM (20 mi), se agregó por goteo TFA (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 1 :1 ) mostró que la reacción no se había completado. Por lo tanto, se agregó por goteo TFA (1 ,0 mi) a la mezcla, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 1 :1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró para obtener la sal de TFA del compuesto del título (0,9 g, 100 % de rendimiento) como un jarabe marrón, m/z (APCI+) para C22H35N702Si 458.1 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de Hfrans-3-metil-4-(r(2-i(1-metil- H-pirazol-4-il)am (trimetilsil¡l)etox¡1metil)-7H-pirrolor2,3-^ A una solución de la sal de TFA de A/-(1 -met¡l-1 /-/-pirazol-4-il)-4-{[frans-4-metilpirrolidin-3-il]metoxi}-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirro (0,9 g, 1 ,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se agregaron DIPEA (1 ,25 g, 9,7 mmol) y cloruro de acriloilo (144,9 mg, 1 ,61 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (CH2CI2 / MeOH = 10:1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (0,82 g, 100 % de rendimiento) como un sólido marrón.
Etapa 5: Preparación de 1-{frans-3-r({7-(hidroximetin-2-f(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino1-7 -/-pirrolor2.3-c/lpirimidin-4-íl)oxi)metil1-4-metilpirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona A una mezcla de 1-[írans-3-metil-4-{[(2-[(1-metil-1 /- -pirazol-4-il)am¡no]-7-{[2-(tr¡metils¡lil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-(^pirim¡din-4-¡l)oxi]met¡l}p¡rrol¡din-1-¡l]prop-2^ (0,82 g, 1 ,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se agregaron BF3 Et20 (2 mi) por goteo a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 1 : 1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto crudo del título (0,66 g, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo, m/z (APCI+) para C20H25N7O3 433.9 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de 1-((3S.4S)-3-metil-4-r((2-r(1-metil-1 H-pirazol-4-inaminol-7H-pirrolor2,3-cílpirimid¡n-4-il)oxi)metillp¡rrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona y 1 -((3ff,4f?)-3-metil-4-r((2-[(1 -meti1-1 H-pirazol-4-il)amino1-7H-pirroto il)prop-2-en-1-ona Una mezcla de 1 -{frans-3-[({7-(h¡droximetil)-2-[(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-¡l)am¡no]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l}oxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}prop-2-en-1 -ona (0,66 g, 1 ,61 mmol) y KOH (1 g, 16,1 mmol) en THF (10 mi) y agua (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró que la reacción prácticamente se había completado. La mezcla se concentró, y se agregó DCM (20 mi). La mezcla se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral para obtener una mezcla pura de isómeros como sales de ácido fórmico (200 mg, 32,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. La separación de isómeros mediante HPLC preparativa quiral secundaria produjo isómeros simples trans: Isómero 1 : 1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1 W-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-<^pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): d ppm 1 1.32 (brs, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 6.93-6.92 (s, 1 H), 6.61 -6.55 (m, 1 H), 6.28-6.1 1 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1 H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.91 -3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.1 1 (d, 3H). m/z (APCI+) para C19H23 702 404.0 (M+Na)+.
Isómero 2: 1-{(3 ?,4R)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-H}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: H NMR (400 MHz, DMSO-D6): d ppm 1 1.32 (brs, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 6.93-6.92 (s, 1 H), 6.61 -6.55 (m, 1 H), 6.28-6.1 1 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1 H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.1 1 (d, 3H). m/z (APCI+) para CigH23N702 404.0 (M+Na)+.
Ejemplo 5 (Esquema B): Preparación de /V-rc/s-3-((5-c¡ano-2-r(1-metil-1 fí-pirazol-4-inamino1-7fy-pirrolof2,3-cnpirimidin-4-il>oxi)ciclobutinprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2,4-dicloro-5-¡odo-7-(r2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-7/-/-p¡rrolo[2,3-c lpirimidina A un vial de reacción, se agregaron 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/- -pirrolo[2,3-c]pirimidina (2,55 g, 8,0 mmol), NIS (2,2 g, 9,6 mmol, 1 ,2 mol eq.) y DMF (14 mi), como se preparó en el Ejemplo 2, etapa 1. La solución resultante se agitó y se calentó a 80 °C (temperatura de bloque) durante 6 h. Los volátiles se retiraron para obtener un residuo. El residuo se dividió en NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y EtOAc (200 mi), y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo oscuro (3,9 g). Se agregó agua (30 mi), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido rosa claro se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (30 mi) y se secó para obtener el compuesto del título (3,33 g, 94 % de rendimiento) como un sólido rosa claro. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.22 (s, 1 H) 5.62 (s, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 0.86 -0.96 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C12H16Cl2lN3OSi 443.9 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2,4-dicloro-7-(r2-(trimetilsilil)etoxnmetil}-7 - -pirrolof2,3-o1pirim¡din-5-carbonitrílo A una solución de LiCI (seco, 5,3 g, 126 mmol) en THF (150 mi), se agregó iPrMgCI (63 mi de 2 M en THF, 26 mmol). Después de agitarla durante 15 min, la mezcla se enfrió a -78 °C, y se agregó por goteo 2,4-dicloro-5-iodo-7-{[2-(trimetilsil¡l)etoxi]metil}-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (31 g, 4,5 mmol) como una solución en THF (50 mi). Después de agitar durante 20 min, se agregó por goteo una solución de cianuro de tosilo (19,8 g, 100 mmol) en THF (50 mi). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se inactivo con HOAc (20 mi), y después de agitarla a -78 °C durante 15 min, se agregaron agua (200 mi) y EtOAc (200 mi). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. Después del reposo como un concentrado en EtOAc durante la noche, se formaron cristales que se recolectaron para obtener 3,8 gramos con 90 % de pureza mediante H NMR. El filtrado se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del título (12 g). El rendimiento combinado fue de 15,8 gramos (66 % de rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 0.00 (s, 9 H), 0.91 -1 .01 (m, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 7.94 (s, 1 H).
Etapa 3: Preparación de (3-f(2-cloro-5-ciano-7-(f2-(trimetilsilil)etox¡lmetil)-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-4-inoxilciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7 -/-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-5-carbonitrilo (481 mg, 1 ,4 mmol) en THF (12 mi), se agregó a una mezcla 1 :1 cis.trans de (3-hidroxiciclobutil)carbamato de ter-butilo (véase Radchenko et al. , Journal of Organic Chemistry, 75(17):5941 -5952 (2010)) (288 mg, 1 ,54 mmol) y KHMDS (419 mg, 2, 1 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivo con salmuera (5 mi) y luego se dividió en EtOAc (120 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó en Na2S0 y se evaporó para obtener una goma de color amarillo claro. La goma se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 40 % de EtOAc en heptanos. Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para obtener el compuesto del título (508 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.64 (s, 1 H) 7.27 - 7.52 (m, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 5.04 - 5.60 (m, 1 H) 3.73 - 4.32 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 2.88 (m, J=9.35, 6.91 , 6.91 , 3.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.56 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 1.46 (d, J=4.78 Hz, 9 H) 0.92 (t, J=8.06 Hz, 2 H) 0.00 (d, J=1 .51 Hz, 9 H). m/z (APCI+) para C22H32CI 504Si 440.0 (M-'Bu+Hf .
Etapa 4: Preparación de (3-r(5-ciano-2-f(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino1-7-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil>-7H-pirrolor2,3-( ipirimidin-4-il)oxnciclobutil}carbamato de ter-butilo A un vial de reacción para microondas, se agregaron {3-[(2-cloro-5-ciano-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metiI}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (508 mg, 1 ,0 mmol), 1-metil-1 H-pirazol-4-amina (1 10 mg, 1 ,1 mmol), 1 ,4-dioxano (10 mi), Cs2CO3 (670 mg, 2,1 mmol, 2 mol eq.), Xantphos (62 mg, 0,1 mmol) y Pd2(dba)3 (94 mg, 0,1 mmol). El vial de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó a 140 °C en un reactor de microondas Biotage durante 1 h 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc (120 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (10 mi) y se secó en Na2S04. Después de concentrar el extracto hasta secarse, el producto se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 60 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (480 mg, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Mezcla 1 : 1 cis.trans: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1 H) 8.1 1 (s, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.20 -7.46 (m, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 4.1 1 - 5.13 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.56 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 1.39 (d, J=5.54 Hz, 9 H) 0.84 (t, J=8.06 Hz, 2 H) -0.12 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) para CzeHssNj Si 555.1 (M+H)+. Etapa 5: Preparación de 4-K3-aminociclobutil)oxi1-2-[(1-metil-1 /- -pirazol-4-il)aminol-7-{[2-(trimetilsilil)etoxnmetil)-7H-pirrolor2,3- //pirimidin-5-carbonitrilo A una solución de {3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]c¡clobutil}carbamato de ter-butilo (cis:trans (1 :1 ), 470 mg, 0,85 mmol) en DCM (20 ml), se agregó HCI (0,85 ml de 4 M en 1 ,4-dioxano, 3,4 mmol). Después de 20 h, se retiraron los volátiles, y la mezcla de reacción se dividió en DCM (50 ml) y NaHC03 acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el compuesto del título (380 mg, 99 % de rendimiento) como una mezcla isomérica 1 : 1 cis.trans. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (d, J=12.59 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 7.55 (s, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.61 - 3.73 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.04 (br. s., 1 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 2.15 - 2.40 (m, 2 H) 1.76 - 1.92 (m, 1 H) 0.76 - 0.91 (m, 1 H) -0.12 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) para C2iH3o 802Si 455.1 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de /V-(3-r(5-ciano-2-r(1-metil-1 H-pirazol-4-il)a (trimetilsilil)etoxnmetil)-7H-pirroto A una solución de 4-[(3-aminociclobutil)oxi]-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (cis.trans 1 :1 ) (380 mg, 0,84 mmol) en DCM (10 mi), se agregaron cloruro de acriloilo (68 µ?, 0,84 mmol) y DIPEA (146 µ?, 0,84 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se dividió en DCM (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (317 mg, 75 % de rendimiento) como una mezcla isomérica 1 :1 cis trans. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s, 1 H) 8.42 -8.63 (m, 1 H) 8.1 1 (s, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 7.43 - 7.62 (m, 1 H) 6.00 - 6.31 (m, 2 H) 5.61 (ddd, J=9.69, 7.05, 2.64 Hz, 3 H) 4.07 - 5.26 (m, 2 H) 3.81 (d, J=5.79 Hz, 3 H) 3.56 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 0.84 (t, J=8.06 Hz, 2 H) -0.12 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) para C24H32N803Si 509.1 (M+H)+.
Etapa 7: Preparación de A -[c/s-3-(f5-ciano-2-r(1-metil-1 -/-pirazol-4-inaminol-7H- Dirrolor2,3-cnpirimidin-4-il)oxi)ciclobutillprop-2-enamida A una solución de una mezcla isomérica 1 :1 de cis:trans A/-{3-[(5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-cGpirimidin-4-il)oxi]cic!obutil}prop-2-enamida en DCM (10 mi), se agregó TFA (1 ,9 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y se retiraron los solventes. Se agregaron EtOH (20 mi), agua (5 mi) y K2C03 (424 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se retiraron los volátiles para obtener un sólido amarillo pálido. Se agregó agua (20 mi), y el sólido que precipitó se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (5 mi) y se secó para obtener (185,6 mg, 80 % de rendimiento) de A/-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-¡l}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida como un sólido amarillo pálido (mezcla cis.trans 1 : 1 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.66 - 9.47 (m, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 7.84 - 8.08 (m, 1 H) 7.74 (d, J=6.29 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1 1.58 Hz, 1 H) 5.99 - 6.34 (m, 2 H) 5.40 - 5.71 (m, 2 H) 4.06 - 5.20 (m, 2 H) 3.71 - 3.90 (m, 3 H) 2.90 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 1 H). m/z (APCI+) para C18H18N802 379.1 (M+H)+. La mezcla cis/trans (148 mg, 0,39 mmol) se sometió a purificación adicional usando cromatografía de fluidos supercríticos para separar los isómeros: 64 mg de pico 1 y 60 mg de pico 2 se recuperaron de esta separación. El análisis de 1H NMR de ambos picos reveló que el pico 1 correspondía al isómero c/'s: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.29 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H) 8.50 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 6.01 - 6.27 (m, 2 H) 5.53 - 5.70 (m, 1 H) 5.13 (quin, J=6.92 Hz, 1 H) 4.13 (sxt, J=7.76 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C18H18N802 379.1 (M+H)+.
Ejemplo 6 (Esquema B): Preparación de A/-rfrans-3-({2-r(1-metil-1 tf-pirazol-4-il)am¡no1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)am¡no)ciclobut¡nprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de ((frans)-3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7/-/-pirrolor2,3-/1pirirnidin-4-il)arnino)ciclobutil)carbamato de ter-butilo mezcla de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7/-/-pirrolo[2,3- d]pirimidina (342 mg, 1 ,07 mmol), como se preparó en el Ejemplo 2, etapa 1 , y ((trans)-3-aminociclobutil)carbamato de ter-butilo (200 mg, 1 ,07 mmol) en iPrOH (4 mi), se agregó DIPEA (0,5 mi). Se agregó una barra agitadora al recipiente de reacción, se tapó y se calentó en un bloque de reacción a 70 °C durante 2 h. El solvente se retiró, y el producto se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 12 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (260 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido rosa.
Etapa 2: Preparación de ((frans)-3-((2-((1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino)-7-((2-(trimetils¡lil)etoxi)metil)-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de ter-butilo Un tubo para microondas equipado con una barra agitadora se cargó con ((írans)-3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de ter-butilo (260 mg, 0,55 mmol), 1 ,4-dioxano (3 mi), Cs2C03 (452 mg, 1 ,4 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,03 mmol), Xantphos (34 mg, 0,056 mmol) y 1 -metil-1 H-pirazol-4-amina (60 mg, 0,58 mmol). El tubo se purgó con gas de nitrógeno y se calentó a 140 °C en un reactor de microondas Biotage durante 40 min. El producto se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 30 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (1 15 mg, 39 % de rendimiento) como una espuma naranja.
Etapa 3: Preparación de A/4-((frar?s)-3-aminociclobutil)-A/2'(1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metin-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-2,4-diamina A ((írans)-3-((2-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de ter-butilo (1 15 mg, 0,218 mmol) en DCM (5 mi), se agregó HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (0,3 mi, 1 ,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h y luego se inactivo con NaHC03 acuoso saturado (2 mi). Se agregó DCM (10 mi), y el extracto de DCM se secó en MgS04, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (87 mg, 93 % de rendimiento) como una espuma color tostado.
Etapa 4: Preparación de A/-(frans-3-r(2-r(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)aminol-7-fr2-(trimetilsil¡l)etoxilmetil)-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-4-¡l)aminolciclobutil)prop-2-enamida Se disolvió A/4-((írans)-3-aminociclobutil)-A/2'(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diami (87 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 mi). Se agregó DIPEA (53 µ?, 0,3 mmol), y la reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de acriloilo (16 µ?, 0,2 mmol) mediante una jeringa de 10 µ?, y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 1 % - 20 % de EtOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se secaron para obtener el compuesto del título como un sólido color tostado (se confirmó que era el producto mediante LCMS). Este sólido color tostado se usó directamente en la etapa final.
Etapa 5: Preparación de A -rfrans-3-((2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7/-/-pirrolor2,3-cflpirimidin-4-il)amino)ciclobutinprop-2-enamida Se disolvió A/-{írans-3-[(2-[(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)amino]-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2^^ (18 mmol) en DCM (5 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). Después de agitar durante 3 h, los solventes se retiraron, y la cromatografía se eluyó con un gradiente de 2 % - 20 % de EtOH en DCM para obtener A/-[frans-3-({7-(hidroximetil)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]prop-2-enamida. A este Intermediario N-hidroximetilo, se agregaron EtOH (5 mi) y K2C03 (100 mg) disuelto en agua (2,5 mi). La reacción se agitó durante 6 h, y los solventes se retiraron. Se agregó agua (3 mi), y el producto se extrajo en 2-metil-THF (4 x 3 mi). Después de secar el extracto orgánico en MgS04, filtrarlo y concentrarlo, el residuo blanco se precipitó cuidadosamente de DC /MeOH/heptano (1 :1 :1 ) para obtener el compuesto del título (16 mg, 26 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.8 (br. s„ 1 H), 8.52 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.18 - 6.29 (m, 1 H), 6.12 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J=10.07, 2.01 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=6.29 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=6.55 Hz, 1 H), 2.37 (br. s., 3 H), 2.18 (s, 2 H). m/z (APCI+) para C17H20N8O 353.1 (M+H)+.
Ejemplo 7 (Esquema C): Preparación de A -(3-r(2-(ri-(1-metilpirrolidin-3-il)-1/Y- pirazol-4-il1amino>-9W-Purin-6-il)ox¡1fenil prop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2,6-dicloro-9-{r2-(tr¡metils¡l¡l)etoxilmetil)-9H-pur¡na Una solución de 2,6-dicloropurina (4,0 g, 21 mmol) en DMF (100 mi) se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (1 ,69 g, 42,3 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se volvió a enfriar a 0 °C, y se agregó SEM-CI (5,29 g, 31 ,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; en ese punto, la LCMS mostró que el material de inicio se había consumido completamente. Se agregó agua lentamente, y la mezcla se extrajo con EtOAc (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (tres veces) y salmuera, se secaron en Mg2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró, y el material crudo se purificó mediante cromatografía flash en una columna Biotage 40M; que se eluyó con 0 % - 20 % de EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título (3,82 g, 57 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.26 (s, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2 H) -0.01 (s, 9 H).
Etapa 2: Preparación de A/-(3-r(2-cloro-9-(r2-(trimetilsilinetoxnmetil)-9/-/-purin-6-inoxi1fenil)prop-2-enamida A una solución de 2,6-dicloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9 -/-purina (1 ,78 g, 5,58 mmol) y A/-(3-hidroxifenil)prop-2-enamida (1 ,00 g, 6,13 mmol) en DMF (28 mi), se agregó K2C03 (2,34 g, 16,7 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 30 min; en ese punto, la LCMS mostró que el material de inicio se había consumido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces más. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (tres veces) y salmuera, se secaron en Mg2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró, y el material crudo se purificó mediante cromatografía flash en una columna Biotage 40M; el producto se eluyó con 0 % - 40 % de EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título (2, 10 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.35 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 7.74 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.05 (ddd, J=7.96, 2.27, 0.88 Hz, 1 H) 6.39 - 6.50 (m, 1 H) 6.22 - 6.32 (m, 1 H) 5.75 - 5.81 (m, 1 H) 5.62 (s, 2 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 0.84 - 0.91 (m, 2 H) -0.05 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C20H24CIN5O3SÍ 446.00 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-amina Un matraz de reacción que contenía una suspensión de LAH (499 mg, 13,2 mmol) en THF (22 mi) se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se agregó por goteo una solución de 3-(4-amino- H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (830 mg, 3,3 mmol) en THF (1 1 mi) mediante un embudo de adición, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante la noche. La reacción se inactivo en forma secuencial con agua (1 mi), NaOH 1 N (1 mi) y agua (3 mi) para obtener una suspensión. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se diluyeron con una pequeña cantidad de agua y se transfirieron a un embudo de separación. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener el material crudo (137 mg). Para recuperar el producto en la capa acuosa, los extractos acuosos se liofilizaron para obtener un residuo sólido. Esto se suspendió en EtOAc y se filtró. El filtrado se evaporó para obtener material crudo adicional (287 mg). El crudo combinado se purificó mediante cromatografía Biotage Flash (columna 25S, que se eluyó con NH3 7 N/MeOH en DCM (1 % - 4 %)) para obtener el compuesto del título (279 mg, 51 % de rendimiento). m/z (APCI+) para C8H14N4 167.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (td, J=8.40, 6.19 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J=9.60, 4.80 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.67 (m, J=9.44, 7.23, 4.67, 4.67 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H).
Etapa 4: Preparación de ? -{3-G( 2-ÍT1 -( -metilpirroiidin-3-il)-1 - -pirazol-4-illamino>-9-(r2-(trimetilsilil)etoxi1rrietil>-9/-/-purin-6-inoxilfenil)prop-2-enarriida A una mezcla de A/-{3-[(2-cloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9/- -purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (210 mg, 0,471 mmol) y 1 -(1 -metilpirrol¡din-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (93,9 mg, 0,565 mmol) en 1 ,4-dioxano (7,85 mi), se agregaron Pd2(dba)3 (43,0 mg, 10 mol%), Xantphos (27,2 mg, 10 mol%) y carbonato de cesio (460 mg, 1 ,41 mmol). El vial de reacción se selló, luego se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 1 h a absorción normal. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un conjunto de filtro de fibra de vidrio. El filtrado se concentró y se secó para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional, asumiendo un rendimiento cuantitativo, m/z (APCI+) para C28H37N903S¡ 576.20 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de A/-(3-K2-(ri-(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 /- -pirazol-4-il1amino)-9H-purin-6-il)oxi1fenil)prop-2-enamida A una mezcla de /V-{3-[(2-{[1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)- H-p¡razol-4-¡l]amino}-9-{[2-(trimetilsilil)etox¡]metil}-9/- -purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enam¡da (271 mg, 0,471 mmol) en DCM (5,89 mi), se agregó TFA (1 ,81 mi, 23,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró y se secó al vacío. El residuo resultante se absorbió en agua y se neutralizó con NaHC03 para obtener una suspensión levemente pegajosa. El sólido se filtró, se lavó con agua, se secó y se recolectó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante SFC para obtener el compuesto del título (21 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido liofilizado. 1H NMR (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 12.80 (br. s., 1 H) 10.37 (br. s., 1 H) 9.20 (br. s., 1 H) 8.01 - 8.1 1 (m, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 1 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.37 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 6.36 -6.59 (m, 1 H) 6.20 - 6.34 (m, 1 H) 5.77 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 3.99 -4.27 (m, 1 H) 3.65 - 3.94 (m, 3 H) 3.00 (br. s., 2 H) 2.79 (m, J=15.66 Hz, 1 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.23 (s, 1 H). m/z (APCI+) para C22H23N902 446.05 (M+Hf.
Ejemplo 8 (Esquema D): Preparación de /V-r3-((2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-5-(pirídin-3-il)-7H-pirrolor2.3-c |pirim¡din-4-il}oxi)fenil1prop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2-cloro-5-iodo-4-(3-nitrofenoxi)-7-(r2 (trimetilsilil)etoxilmetill-7H-pirrolor2,3-d1pirimidina A un vial de reacción, se agregaron 2,4-dicloro-5-iodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidina (3,50 g, 7,9 mmol), como se preparó en el Ejemplo 5, etapa 1 , 3-nitrofenol (1 , 1 g, 7,9 mmol), DMF (26 mi) y K2C03 (2, 18 g, 16 mmol, 2 mol eq.). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C (temperatura de bloque) durante 1 h. Se retiraron los volátiles, y se agregó agua (30 mi). Se agregó acetato de etilo (120 mi), y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo (TLC: Rf 0,6 (mayor) y 0,4 (menor) en 20 % de acetato de etilo-80 % de heptano). El producto se purificó en sílice para obtener un aceite amarillo claro, que se solidificó hasta obtener un sólido amarillo claro (3,65 g, 85 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 - 8.31 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C18H2oCIIN404Si 547.0(M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-fr2 (trimetilsilil)etoxilmetil)-7/-/-pirrolof2,3-cf/pirimidina A un vial, se agregaron 2-cloro-5-iodo-4-(3-nitrofenox¡)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/-/-pirrolo[2,3- ]pirimid¡na (333,7 mg, 0,61 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (79 mg, 0,64 mmol, 1 ,05 mol eq.), 1 ,4-dioxano (4 mi), agua (1 mi), Na2C03 (78 mg, 0,73 mmol, 1.2 mol eq.) y Pd(PPh3)2CI2 (21 mg, 0,05 mol eq.). El vial de reacción se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 60 °C (temperatura de bloque) durante 2 días (nota: el progreso de la reacción se controló mediante LCMS después de un par de horas, y se agregó más ácido piridin-3-ilborónico según fue necesario). La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y agua (20 mi), y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo (TLC: Rf 0,3 en 50 % de acetato de etilo-50 % de heptano). El producto crudo se purificó en gel de sílice para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (266 mg, 88 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.01 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=8.06, 2.01 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=7.93, 4.66 Hz, 1 H) 5.68 (s, 2 H) 3.58 - 3.74 (m, 2 H) 0.83 - 1 .02 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C23H24CI 504Si 498.0 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de -(1-metil-1 -/-pirazol-4-in-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-¡n-7-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolor2,3-c 1pirirnidin-2-amina A un vial de reacción para microondas, se agregaron 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-p¡rrolo[2,3-c/]pinmi (130 mg, 0,26 mmol), 1-metil-1 /-/-pirazol-4-amina (28 mg, 0,29 mmol, 1 ,1 mol eq.), 1 ,4-dioxano (5 mi), Cs2C03 (ca. 170 mg), Xantphos (16 mg) y Pd2(dba)3 (24 mg). El vial de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó a 140 0 C usando microondas con alto nivel de absorción durante 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc (120 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo (TLC: Rf 0,2 en 100 % de acetato de etilo). El producto crudo se purificó en sílice para obtener el compuesto del título como una goma verde (290 mg, 100 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.18 - 8.32 (m, 3 H) 7.71 - 7.81 (m, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.70 - 3.77 (m, 3 H) 0.94 - 1.06 (m, 2 H) 0.00 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C27H3oN804Si 559.1 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-am¡nofenoxi)-A/-n-metil-1 H-pira2ol-4-in-5-(piridin-3-il)-7-(r2-(trimetils¡linetoxi1metil>-7H-pirrolor2,3-cnpirirnidin-2-amina A una solución de A/-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-i^pirimidin-2-amina (290 mg, ca. 0,52 mmol) en EtOAc (20 mi), se agregaron agua (5 mi), cloruro de amonio (139 mg, 2,6 mmol, 5 mol eq.) y polvo de zinc (170 mg, 2,6 mmol, 5 mol eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi). El material insoluble se retiró mediante filtración a través de Celite. La capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera (10 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo (195 mg) que luego se disolvió en metanol, se trató con una resina SCX (2 g) y se lavó con metanol. El producto se eluyó con amoníaco metanólico (3,5 N). Los volátiles se retiraron para obtener el compuesto del título como una goma color verde claro (227 mg, 83 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.94 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=5.04, 1.51 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=7.93, 4.91 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.18 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.06, 1.51 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 3.70 (br. s., 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 3 H) 0.92 (t, J=8.06 Hz, 2 H) -0.06 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C27H32N802Si 529.1 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de /V-(3-r(2-rn-metil- H-pirazol-4-il)amino1-5-(pirid^ (trimetilsilil)etoxilmetil>-7H-pirrolor2,3-(^pirimidin-4-il)oxi1fenil}prop-2-enamida A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-/V-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]rnetil}-7/-/-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-2-amina (227 mg, 0,43 mmol) en DCM (10 mi), se agregó cloruro de acrolilo (35 µ?, 0,43 mmol, 1 mol eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (20 mi), y los volátiles se retiraron para obtener un sólido amarillo claro. Se agregó agua (30 mi), y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto crudo del título como un sólido amarillo claro (TLC, Rf 0,3 en 100 % de acetato de etilo). El material crudo se purificó en sílice para obtener el compuesto del título (123 mg, 49 % de rendimiento) como una goma incolora. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.93 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=5.05, 1.52 Hz, 1 H) 8.19 (dt, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.61 (br. s., 0 H) 7.42 (dd, J=8.08, 4.29 Hz, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.17 - 7.37 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H) 6.30 - 6.48 (m, 2H) 5.72 - 5.81 (m, 1 H) 5.56 (br. s., 2 H) 3.65 (t, J=7.96 Hz, 5 H) 0.92 (t, J=7.96 Hz, 2 H) -0.07 (s, 9 H). miz (APCI+) para C3oH34N803S¡ 583.1 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de A/-f3-((2-f(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)arnino1-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolor2,3-cnpirimidin-4-il>oxi)fenillprop-2-enamida A una solución de /V-{3-[(2-[(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop^ (123 mg, 0,21 mmol) en DCM (10 mi), se agregó TFA (0,6 mi). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los volátiles se retiraron para obtener un residuo. Al residuo se agregaron etanol (20 mi), agua (2 mi) y K2C03 (142 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiraron los volátiles, y se agregó agua (10 mi). El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (10 mi) y se secó para obtener el producto del título (92,8 mg, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .80 (br. s. , 1 H) 10.32 (br. s., 1 H) 8.99 - 9.14 (m, 1 H) 8.95 (d, J=1 .51 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.78, 1 .51 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.64 (br. s., 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.39 (dd, J=7.93, 4.91 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 6.34 - 6.48 (m, 1 H) 6.19 - 6.31 (m, 1 H) 5.70 - 5.82 (m, 1 H) 3.58 (br. s., 3 H). m/z (APCI+) para C24H20N8O2 453.0 (M+H)+.
Ejemplo 9 (Esquema F): Preparación de trifluoroacetato de 1-{(3/?,4ff)-3-r5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7^-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-iloximetil1-4-metoxi- pirrolidin-1-illpropenona Etapa 1 : Preparación de metiléster del ácido (3S,4R)-1 -bencil-4-metoxi-pirrol¡d¡n-3-carboxílico A una solución de metiléster del ácido (£)-3-metoxi-acrílico (50 g, 430,6 mmol) en 2-Me-THF (600 mi) y TFA (6,7 mi) a 0 °C, se agregó por goteo A/-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmetil)-bencilamina (204 g, 2 eq.)- Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con NaHC03 saturado y NaCI saturado, luego se secó en Na2S04, y el solvente se retiró para obtener el producto racémico crudo como un aceite amarillo que se purificó en Si02 (10 % - 35 % EtOAc/heptano) para obtener el producto trans racémico como un aceite amarillo (82,7 g). La separación de enantiómeros mediante SFC quiral (columna Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm 4 % de MeOH con 0,1 % de dietilamina, 140 bar, 3,0 ml/min) generó el único producto isomérico deseado que se verificó mediante la comparación con un estándar conocido (34 g, 31 ,7 % de rendimiento). Rotación específica [a]D27 = +23,8° (C=1 ,3, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.69 (dd, J=9.95, 6.42 Hz, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.51 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H). m/z (APCI+) para (C14H19N03) 250.0 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 1 -ter-butiléster 3-metiléster del ácido (3S,4 )-4-metoxi-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Una solución de metiléster del ácido (3S,4R)-1 -bencil-4-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico (35 g, 140,4 mmol) en etanol (500 mi) se purgó con nitrógeno, luego se agregó Pd(OH)2 (2 g, 0, 1 eq.), y la mezcla se agitó durante la noche en una atmósfera de gas de hidrógeno a aproximadamente 15 psi (mediante un globo de hidrógeno). Luego, la reacción se filtró a través de Celite, y se agregó di-ter-butildicarbonato (30,9 g, 1 eq.) al filtrado resultante lentamente con agitación. Después de una hora, la reacción se concentró, y el material crudo se purificó a través de una columna de sílice corta que se eluyó con EtOAc al 10 %/heptano para 2 volúmenes y luego 1 : 1 de EtOAc/heptano hasta que el producto se eluyó por completo. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (35,81 g, 98 % de rendimiento). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .39 (s, 9 H) 3.17 (br. s„ 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 4 H) 3.35 - 3.53 (m, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 4.06 (d, J=4.78 Hz, 1 H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C7H13N03) 160.1 (M+H)\ Rotación específica: [a]D= -12,5 grados (C=0,87, MeOH). , Etapa 3: Preparación de ter-butiléster del ácido (3f?,4 )-3-hidroximetil-4-metox¡-pirrolidin- 1 -carboxílico Se agregó borohidruro de litio (12,7 g, 4 eq.) en porciones a una solución de 1 -ter-butiléster 3-metiléster del ácido (3S,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (35,81 g, 138,1 mmol) en THF (600 mi), y luego la reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La reacción se inactivó con agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó en Na2S04. El solvente se retiró, y el residuo se purificó a través de un tapón de Si02 (3:1 EtOAc/heptano) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (29,35 g, 92 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.46 (s, 9 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=1 1.08, 5.29 Hz, 1 H) 3.33 (d, J=4.03 Hz, 4 H) 3.50 - 3.66 (m, 4H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C6H13N02) 132.2 (M+H)+. Rotación específica: [a]D= +9,3 grados (C=0,86, MeOH).
Etapa 4: Preparación de ter-butiléster del ácido (3 4ffl-3-r5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirroloí2,3-(^pirimidin-4-iloximetil1-4-metoxi-pirrolidin-1 -carboxni Método A: (con calentamiento en microondas) A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (904 mg, 4,1 mmol) y ter-butiléster del ácido (3R,4f?)-3-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1 -carboxílico (940 mg, 4, 1 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mi) en un vial para microondas, se agregó ter-pentóxido de potasio (25 % p/p en tolueno, 1 ,6 mi, 3,5 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La LCMS mostró una formación cuantitativa de ter-butiléster del ácido (3R,4R)-3-(2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-iloximetil)-4-metoxi-pirrolidin-1 -carboxílico. A esta solución de reacción resultante, se agregaron 1 -metil- H-pirazol-4-ilamina (474 mg, 4,9 mmol) y paladaciclo t-BuXPhos (1 10 mg, 0,04 mol eq.). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100 °C usando microondas a un nivel de absorción normal durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para obtener un residuo de color oscuro. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (1 ,78 g, 76 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.50 (br. s., 1 H) 9.06 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.05 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.55 - 3.68 (m, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 3 H) 2.71 (br. s., 1 H) 1.39 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) para producto menos Boc; C16H20CIN7O2 378.1 (M+H)+ con un patrón de isótopo Cl.
Método B: con calentamiento térmico A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3- /]pirimidina (9,28 g, 41 ,7 mmol) y ter-butiléster del ácido (3R,4R)-3-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1 -carboxílico (9,65 g, 41 ,7 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) en un matraz de fondo redondo, se agregó ter-pentóxido de potasio (25 % p/p en tolueno, 80 mi, 167 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La LCMS mostró una formación cuantitativa de ter-butiléster del ácido (3R,4f?)-3-(2,5-dicloro-7/-/-pirrolo[2,3- /]pirimidin-4-iloximetil)-4-metoxi-pirrolidin-1 -carboxílico. A la solución de reacción resultante, se agregaron 1-metil-1 H-p¡razol-4-ilamina (4,86 g, 50,1 mmol) y paladaciclo t-BuXPhos (1 ,1 g, 1 ,67 mmol, 0,04 mol eq.). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90 °C en un baño de aceite durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para retirar los volátiles, a fin de obtener una goma oscura que se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (12,4 g, 62 % de rendimiento). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.51 (br. s. , 1 H) 9.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.06 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.31 - 4.54 (m, 2 H) 3.92 (br. s., 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.55 - 3.68 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.30 (d, J=18.34 Hz, 3 H) 2.72 (br. s., 1 H) 1.39 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) para C2iH28CIN704 378.2 (M+H)+ con el patrón de isótopo Cl.
Etapa 5: Preparación de trifluoroacetato de [5-cloro-4-((3f?,4f?)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-7H-pirrolor2,3-cnpirimidin-2-ill-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-amina A una solución de ter-butíléster del ácido (3R,4R)-3-[5-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡lam¡no)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimid¡n-4-iloximetil]-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxílico (12,40 g, 26 mmol) en DCM (60 mi) a 0 °C, se agregó TFA (10,1 mi, 208 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los volátiles se retiraron, y al residuo se agregó etiléter (150 mi). La suspensión resultante se agitó durante 2 h y luego se filtró para obtener un sólido rosa claro. Esto se lavó con etiléter (30 mi) y se secó para obtener el compuesto del título (15,69 g, cuant.) como una sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.56 (br. s., 1 H) 9.09 (s, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.09 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=6.48 Hz, 2 H) 4.1 (br. s., 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.46 - 3.60 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.15 (dq, J=12.01 , 6.02 Hz, 1 H) 2.88 (m, J=6.42, 6.42 Hz, 1 H). m/z (APCI+) para la molécula de origen C16H2oCIN702 378.2 (M+H)+ con el patrón de isótopo Cl.
Etapa 6: Preparación de trifluoroacetato de 1-{(3 ,4ffl-3-r5-cloro-2-(1 -metil-1/- -pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolor2,3-o1pirimidin-4-iloximetil1-4-metoxi-pirrolidin-1-il)propenona Una mezcla de [5-cloro-4-((3R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-2-il]-(1 -metil-1 - -pirazol-4-il)-amina (15,0 g (sal de 2 TFA), 24,7 mmol), acetato de etilo (200 mi) y NaHC03 acuoso saturado (100 mi) se agitó a 0 °C durante 10 min. Se agregó por goteo cloruro de acriloilo (2,3 mi, 29 mmol, 1 ,1 mol eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó acetato de etilo (150 mi), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2S04 y se evaporaron para obtener un sólido que se purificó mediante SFC (columna ZymorSPHER HAP 5u 21 ,2 x 150 mm que se eluyó con 35 % de EtOH en C02 a 120 bar, flujo de 64 ml/min) para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (8,3 g, 78 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.51 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.59 (ddd, J=16.75, 10.27, 1.34 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=16.75, 2.32 Hz, 1 H) 5.68 (dt, J=10.27, 2.32 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 3.82 - 4.09 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.57 -3.76 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.31 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 2.67 - 2.92 (m, 1 H). m/z (APCI+) para la molécula de origen C19H22CI 703 431.9 ( +H)+ con el patrón de isótopo Cl.
Ejemplo 10 (Esquema H): Preparación de 1-fí3 4ffl-3-r((5-cloro-2-r(1-metil-1fí-pirazol-4-inamino1-7H-pirrolor2,3-cflpirimid¡n-4-¡l)oxnmetin-4-r(1 S)-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona Etapa 1 : Preparación de etiléster del ácido (3,4-trans)-1 -bencil-4-r(S)-1-(ter-butil-difenil-silaniloxiVetill-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de etiléster del ácido (E)-(S)-4-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-pent-2-enoico (véase Org. Lett., 7 (1 1 ), 2266, 27,79 g, 73, 1 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (400 mi), se agregó ácido trifluoroacético (1 ,14 mi, 0,2 eq.), y la solución se enfrió a 0 °C. A esta solución, se agregó por goteo A/-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmetil)bencil-amina (37,4 mi, 2 eq.). Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con NaHC03 saturado y NaCI saturado, se secó en Na2S04, y el solvente se retiró para obtener el producto como un aceite amarillo que se purificó en un tapón de Si02 (EtOH 1 %/EtOAc 5 %/heptano) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (35,9 g) que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 2: Preparación de 1-ter-butiléster 3-etiléster del ácido (3,4-trans)-4-f1 -((S)-ter-butil-difenil-silaniloxi)-etill-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución de etiléster del ácido transé -bencil-4-[(S)-1-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-pirrolidin-3-carboxílico (35,9 g, 69,6 mmol) en EtOH (200 mi) purgada con nitrógeno, se agregó Pd(OH)2, y la mezcla se colocó en un agitador Parr a 50 °C en 50 psi de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El aceite resultante se purificó en Si02 (EtOAc 10 %/heptano), y el compuesto del título se aisló como un aceite transparente (14,45 g, 39 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.98 - 1.08 (m, 12 H) 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 1 .47 (d, J=6.80 Hz, 9 H) 2.44 - 2.69 (m, 1 H) 2.93 - 3.94 (m, 6 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 7.33 - 7.48 (m, 6 H) 7.60 - 7.72 (m, 4 H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C25H35NO3SÍ) 426.1 (M+H)+. Etapa 3: Preparación de ter-butiléster del ácido (3.4-transKH(S)-1-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-etill-4-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de 1 -ter-butiléster 3-etiléster del ácido frans-4-[1 -((S)-ter-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (14,45 g, 27,5 mmol) en THF (200 ml), se agregó LiBH4 (3, 15 g, 5 eq.) en porciones. La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h, luego se enfrió a 0 °C y se inactivo mediante la adición por goteo de agua. La reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas se lavaron con NaCI saturado, se secaron en Na2S04 y se concentraron. El aceite resultante se purificó en Si02 (1 :1 EtOAc/heptano), y el compuesto del título se aisló como un aceite transparente (1 ,6 g, 87 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.02 - 1 .10 (m, 12 H) 1 .46 (d, J=4.04 Hz, 9 H) 2.20 - 2.32 (m, 1 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 2.96 - 3.30(m, 2 H) 3.38 - 3.60 (m, 4 H) 3.88 (dq, J=6.19, 6.02 Hz, 1 H) 3.95 (qd, J=6.27, 2.91 Hz, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 - 7.72 (m, 4 H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C23H33NO2SÍ) 384.1 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 3-((S)-1-((ter-butildifenilsilinoxi)etin-4-(((5-cloro-2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolor2l3-anpirimidin-4-inoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato) de ((3,4-trans)-ter-butilo A una solución de ter-butiléster del ácido írans-3-[(S)-1 -(ter-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-4-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (413 mg, 0,85 mmol) y 2,4,5-tricloro-7 -/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (950 mg, 1 eq.) en 1 ,4-dioxano, se agregó t-pentóxido de potasio (4 eq. de una solución 1 ,7 M en tolueno), y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregaron 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilamina (152 mg, 1 ,2 eq .) y paladaciclo f-BuXPHOS (48 mg, 0,015 eq.), y la reacción se calentó en un microondas durante 1 h a 140 °C. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaCI saturado y se secó en Na2S04. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se purificó en Si02 (EtOH 5 %/EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (575 mg, 55 % de rendimiento), m/z (APCI+) para producto menos Boc (C33H39CIN7O2SÍ) 731.1 , 733.1 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 3-(((5-cloro-2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)oxi)metil)-4-((S)-1 hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato (3,4-trans)-ter-butilo Se trató 3-((S)-1-((ter-butildifenilsilil)ox¡)etil)-4-(((5-cloro-2-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4¡l)oxi)metil)pirrolidin-1 -car^^ de ((3,4-trans)-ter-butilo (575 mg, 0,784 mmol) con TBAF (1 M en THF 2,36 mi, 3 eq.) a 50 °C hasta que se retiró TBDPS por completo, luego se concentró, y el residuo se purificó en Si02 (EtOH 5 %/EtOAc) para obtener el compuesto del título que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Etapa 6: Preparación de 1 -r(3,4-trans)-3-r5-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolor2l3-cnpirimidin-4-iloximetill-4-((S)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-ill-propenona La adición de 1 :1 TFA/DCM a 3-(((5-cloro-2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)metil)-4-((S)-1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3,4-trans)-ter-butilo para retirar el grupo Boc produjo (S)-1 -((3,4-trans)-4-(((5-cloro-2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-3-il)etanol crudo. Los volátiles se retiraron al vacío, el residuo se disolvió en DMF, y se agregó base de Hunig (0,54 mi, 4 eq.) y, luego, cloruro de acriloilo (64 µ?, 1 ,0 eq.)- La reacción se filtró y se purificó mediante SFC quiral (columna Chiralcel OD-H 4,6 x 100mm 5 µ 20 % de EtOH, 120 bar, 5,0 ml/min) para obtener ambos diastereómeros simples como sólidos blancos. Pico 1 : 48 mg, (13.8 %) H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 1.09 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 2.05 - 2.23 (m, 1 H) 2.57 - 2.75 (m, 1 H) 3.17 (dd, J=12.46, 7.88 Hz, 1 H) 3.30 -3.39 (m, 1 H) 3.70 - 3.90 (m, 7 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 4.94 (dd, J=8.14, 4.83 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=10.30, 2.16 Hz, 1 H) 6.1 1 (dd, J=16.66, 2.16 Hz, 1 H) 6.48 - 6.62 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H) 1 1 .46 (br. s., 1 H). /z (APCI+) para (C20H24CIN7O3) 446.1 (M+H)+. Pico 2: 42 mg, (12 %) 1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 1 .10 (dd, J=6.36, 3.56 Hz, 3 H) 2.07 - 2.24 (m, 1 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 3.28 - 3.45 (m, 2 H) 3.69 - 4.07 (m, 7 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 4.83 - 4.92 (m, 1 H) 5.62 - 5.70 (m, 1 H) 6.1 1 (ddd, J=16.78, 2.29, 2.03 Hz, 1 H) 6.49 - 6.63 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H) 1 1.47 (br. s., 1 H). m/z (APCI+) para (C20H24CIN7O3) 446.1 (M+H)+.
Ejemplo 11 (Esquema G): Preparación de A/-r(3ffl-1-f5-cloro-2-r(1-metil-1^-pirazol-4-il)amino1-7H-pirrolof2.3-c lpirimidin-4-il)piperidin-3-illprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de (1H-pirazol-1-ilcarbonoimidoil)carbamato de ter-butilo A una solución de (Boc)20 (61 g, 0,28 mol) en THF (1 I), se agregaron DMAP (17 g, 0,14 mol) y Et3N (42 g, 0,42 mol). Después de agitar durante 30 min, se agregó clorhidrato de 1 H-pirazol-1-carboximidamida (20 g, 0,14 mol), y la mezcla se agitó a 20 °C durante 20 h. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi). La solución se lavó con NH4CI acuoso (250 mi), se secó en Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de EtOAc (200 mi) para obtener el compuesto del título (22 g, 74,8 % de rendimiento) como un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de í(Z)-1 H-pirazol-1-ilmetil¡liden1biscarbamato de di-ter-butilo Se agregó una solución de THF (50 mi) de (1 /-/-pirazol-1-ilcarbonoimidoil)carbamato de ter-butilo (17 g, 0,08 mol) a una suspensión de THF (50 mi) de NaH al 60 % (6,4 g, 0,16 mol) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura en el rango de -5 °C ~ 0 °C. Luego, se agregó Boc20 (34,6 g, 0,16 mol) en THF (60 mi), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. Se agregó ácido acético (10 mi) y se agitó durante 20 min. Después de retirar los volátiles, el residuo se disolvió en EtOAc (200 mi), y la solución se lavó con NaHC03 acuoso (100 mi), se secó en Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (17,5 g, 70 % de rendimiento) como un aceite amarillo. El material crudo se usó en la siguiente etapa.
Etapa 3: Preparación de {(E)-[(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)aminolmetililiden)biscarbamato de di-ter-butilo Se agregó 1-metil-1 H-pirazol-4-amina (1 1 ,7 g, 0,12 mol) en porciones a una solución de [(Z)-1 H-pirazol-1 -ilmetililiden]biscarbamato de di-ter-butilo (17,5 g, 0,056 mol) en MeCN (100 mi). La mezcla se agitó durante 20 h y luego se filtró para obtener el compuesto del título (17,5 g, 91 % de rendimiento) como un sólido crudo que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Etapa 4: Preparación de 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quanidina A una solución de {(£)-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]metililiden}biscarbamato de di-ter-butilo (17,5 g, 50 mmol) en DCM (50 mi), se agregó TFA (50 mi) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse para obtener el compuesto del título crudo (17,5 g, cuant.) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7.81 -7.82 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato de etilo Una mezcla de 2-cianoacetato de etilo (1000 g, 8,84 mol), 2-bromo-1 ,1 - dietoxietano (400 g, 2,03 mol), Kl (33,4 g, 0,201 mol) y K2C03 (280 g, 2,03 mol) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (1000 mi), el precipitado resultante se filtró, y el filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S04 anhidro. El solvente se retiró al vacío, y el residuo se destiló para obtener el compuesto del título (136 g, 29,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo transparente que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Etapa 6: Preparación de 2-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7/-/-pirrolor2,3-- 1pirimidin-4-ol A una solución de 1-(1-metil-1 /- -pirazol-4-il)guanidina cruda (17,5 g, cruda) y 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato de etilo (13,08 g, 0,06 mol) en EtOH (50 mi), se agregó CH3ONa /CH3OH (150 mi, 0,06 mol) a 20 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 h. El pH se ajustó a 2 mediante HCI (6 M) y se agitó durante 30 min. Luego, el pH se ajustó a 7-8 mediante NaOH acuoso (1 M). La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se secó al vacío para obtener un primer lote del producto crudo. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna que se eluyó con CH2CI2:MeOH = 13:1 para obtener el compuesto del título (los lotes combinados produjeron 5 g, 43,5 % de rendimiento en dos etapas). H NMR: (400 MHz, DMSO) d ppm 1 1.21 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.67-6.68 (m, 1 H), 6.22-6.24 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H).
Etapa 7: Preparación de 4-cloro-A/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7/-/-pirrolor2.3-c lpirimidin-2-amina Una solución de 2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)am¡no)-7H-pirrolo[2,3-o0p¡rimidin-4-ol (5 g, 0,02 mol) en POCI3 (50 mi) se agitó a 120 °C durante 4 h. Después de retirar POCI3 mediante evaporación por rotación, se agregó agua (37 mi). El pH se ajustó a 10 mediante NaOH acuoso (2 mol/l, 30 mi) y luego se extrajo con EtOAc/THF (2:1 , 3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta secarse para obtener el compuesto del título (2,8 g, 56 % de rendimiento) como un sólido marrón, que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Etapa 8: Preparación de 4,5-dicloro-/\/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7H-pirrolor2,3-cnpirimidin-2-amina A una solución de 4-cloro-/\/-(1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-2-amina (2 g, 8 mmol) en DMF (35 mi), se agregó /V-clorosuccinimida (1 ,28 g, 9,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Se agregó agua (50 mi), la solución se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2S04 y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (0,5 g, 22 % de rendimiento) como un sólido gris. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1 1 .99 (brs, 1 H), 9.62 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.35 (s, 3H). m/z para C10H8CI2N6 : 283.0 (M+ H)+.
Etapa 9: Preparación de (1 -(5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino1-7/-/-pirrolo[2,3-cflp¡rim¡din-4-il)p¡pend¡n-3-i0carbamato de ter-butilo Una solución de 4,5-dicloro-N-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-2-amina (85 mg, 0,30 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (90 mg, 0,45 mmol) y DIEA (75 ul, 0,45 mmol) en DMSO (0,60 mi) se calentó a 120 °C en un microondas durante 10 min. La solución de reacción se vertió en agua y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó en MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Los sólidos se combinaron y se combinaron mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 1 % - 5 % de (NH4OH al 10 % en MeOH) en DCM para obtener el compuesto del título (59 mg, 44 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1 1.38 (br. s., 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.04 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 3.96 - 4.11 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.51 (br. s., 1 H), 2.85 (t, J=1 1.25 Hz, 1 H), 2.75 (t, J=1 1.13 Hz, 1 H), 1.85 - 1 .94 (m, 1 H), 1.75 - 1 .84 (m, 1 H), 1 .70 (t, J=12.10 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.31 (br. s., 1 H). m/z (APCI+) para C2oH27CIN802 447.2 (M+H)+.
Etapa 10: Preparación de A/-r(3f?)-1 -f5-cloro-2-r(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)aminol-7H-pirrolor2,3-c/1pirimidin-4-il)piperidin-3-illprop-2-enamida Se agregó una solución de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (0,31 mi, 1 ,3 mmol) a una solución de (1 -{5-cloro-2-[(1 -metil-1 /- -pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piperidin-3-il)carbamato de ter-butilo (56 mg, 0,12 mmol) en metanol (1 ,3 mi). Después de 24 h, la mezcla se concentró hasta secarse mediante evaporación por rotación. El residuo resultante se suspendió en EtOAc (2,5 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ,3 mi). Se agregó cloruro de acriloilo (13 µ?, 0,16 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó en MgS04 y se evaporó para obtener el compuesto del título (39 mg, 69 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.40 (br. s., 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.14 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.05 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 6.19 - 6.31 (m, 1 H), 6.07 - 6.16 (m, 1 H), 5.60 (dd, J=10.03, 2.45 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=12.23 Hz, 1 H), 4.03 (d, J=12.72 Hz, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.96 (t, J=11.25 Hz, 1 H), 2.80 (t, J=1 1.13 Hz, 1 H), 1 .89 - 2.00 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1 .67 - 1.79 (m, 1 H), 1 .40 - 1 .57 (m, 1 H). m/z (APCI+) para C18H2iCIN80 401.2 (M+H)+.
Ejemplo 12 (Esquema I): Preparación de A/-rfrans-3-((2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-4-il)oxi)ciclobutillprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de 2^-dicloro-5-(piridin-2-il)-7-(r2-(trimetilsilil)etoxilrnetil)-7/-y-pirrolor2,3- 1pirimidina A una solución de 2,4-dicloro-5-iodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- /]pirimidina (1 ,0 g, 2,25 mmol), como se preparó en el Ejemplo 5, etapa 1 , en THF (1 1 mi), se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (131 mg, 0,1 13 mmol) y bromuro de piridin-2-ilzinc(ll) (9 mi, 4,5 mmol, solución 0,5 M en THF), que luego se calentó a 65 °C y se agitó durante 3 h. Se agregó EtOAc (10 mi), y la mezcla resultante se lavó con agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S03 acuoso 1 M (20 mi), NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía flash (20 % - 50 % EtOAc/heptano) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (378 mg, 43 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 8.59 - 8.71 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.89 (td, J=7.77, 1 .89 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (ddd, J=7.52,4.86, 1.01 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 0.79 - 0.95 (m, 2 H) -0.17 - 0.00 (m, 9 H). m/z (APCI+) para C17H2oN4OCI2Si 395.00/397.00 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (frans-3-{r2-cloro-5-(piridin-2-il)-7-(f2-(trirnetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolor2,3-c 1pirimidin-4-inoxi)ciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2,4-dicloro-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7 -/-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡na (318 mg, 0,804 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi), se agregaron (frans-3-hidroxiciclobutil)carbamato de ter-butilo y hexametildisilizano de potasio (642 mg, 3,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) y se lavó con agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi), y las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se despojaron para obtener el compuesto del título (485 mg, 1 10 % de rendimiento). El material crudo se usó en la siguiente etapa, m/z (APCI+) para C17H33 504CISi 546.2 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de (f-ans-3-r(2-r(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolor2.3-( lpirimidin-4-il)ox¡lciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de (trans-3-{[2-cloro-5-(pir¡din-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/-/-pirrolo[2,3-d]pi midin-4-il]oxi}ciclobutil)carbamato de ter-butilo (439 mg, 0,804 mmol) en 1 ,4-dioxano (8 mi) en un vial para microondas, se agregaron 1 -metil-1 /-/-pirazol-4-amina (78, 1 mg, 0,804 mmol) y, luego, carbonato de cesio (524 mg, 1 ,61 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (73,3 mg, 0,08 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (46,3 mg, 0,08 mmol), y la mezcla resultante se calentó en el microondas a 140 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y se despojó hasta obtener un aceite oscuro que se purificó mediante cromatografía flash (20 % -100 % de EtOAc / heptano, luego, metanol al 10 % en EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado (365 mg, 75 % de rendimiento). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.03 - 9.14 (m, 1 H) 8.44 - 8.55 (m, 1 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.57 -7.64 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.1 - 7.20 (m, 1 H) 5.45 -5.53 (m, 2 H) 5.35 - 5.42 (m, 1 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 3.74 (s, 3H) 3.45 - 3.56 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 4 H) 1.31 (s, 9 H) 0.74 - 0.81 (m, 2 H) -0.20 (s, 9 H). miz (APCI+) para C30H42N8O4SÍ 607.2 (M+H)\ Etapa 4: Preparación de {4-r(frans-3-aminociclobutil)oxn-2-r(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)aminol- 5-(piridin-2-ilV7H-pirrolor2,3-tflpirimidin-7-il>iTietanol A una solución de {írans-3-[(2-[(1-metil- H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimeti!sil¡l)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il)oxi]c¡clobutil}carba de ter-butilo (359 mg, 0,592 mmol) en DCM (3 mi), se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró hasta lograr un aceite oscuro, a fin de obtener el compuesto del título que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa, m/z (ESI+) para C2oH22N802 407.0 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de A/-rfrans-3-({2-f(1 -metil-1 - -pirazol-4-il)aminol-5-(piridin-2-il)-7 -/-pirrolo[2,3- /lpir¡midin-4-il)oxi)ciclobut¡nprop-2-enamida A una solución de {4-[(írans-3-aminociclobutil)oxi]-2-[(1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-7-il}metanol en acetato de etilo (5 mi), se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min; luego, se agregó cloruro de acroilo (53,6 mg, 0,592 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se retiraron para obtener N-(trans-3-{[7-(hidroximetil)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pi 4-il]oxi}ciclobutil)prop-2-enamida. Se agregaron etanol (10 mi) al residuo y luego carbonato de potasio hasta que el pH de la mezcla de reacción fue de alrededor de 12. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se retiró, y los volátiles se concentraron al vacío y se purificaron con un método de SFC preparativa mediante una columna de Zymor, Inc. Pyr/Diol, 150 x 21 ,2 mm, 5 µ?? usando etanol/C02 con una velocidad de flujo de 50,0 ml/min y una rampa con un gradiente de 20 % - 40 % de etanol al 4 %/min, manteniendo 40 % de etanol durante 0,5 min, que luego se liofilizó para obtener el compuesto del título (18,8 mg, 7,4 % rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (700 MHz, DMSO) d ppm 1 1.41 - 1 1 .96 (m, 1 H) 8.88 - 9.01 (m, 1 H) 8.57 - 8.63 (m, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.10 - 8.15 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 6.21 - 6.32 (m, 1 H) 6.09 - 6.15 (m, 1 H) 5.61 -5.67 (m, 1 H) 5.52 - 5.60 (m, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 4 H). m/z (ESI+) para C22H22N802 431.1 (M+H)+.
Ejemplo 13 (Esquema J): Preparación de A/-metil-A/-rfrans-3-((2-r(1-metil-1 fl-pirazol-4-il)aminol-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il>oxi)ciclobutillprop-2-enamida Etapa 1 : Preparación de rans-3-r(2-cloro-5-iodo-7-(r2-(trimet¡lsilil)etoxilmetil}-7/-/-pirrolor2,3-cnpirimidin-4-il)oxi1ciclobutil)rnetilcarbamato de ter-butilo A una solución de 2,4-dicloro-5-iodo-7-{[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil}-7 -/-pirrolo[2,3-cf]pirímidina (416 mg, 0.94 mmol), como se preparó en el Ejemplo 5, etapa 1 , en THF (10 mi), se agregaron (írans-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato de ter-butilo (175 mg, 0,94 mmol) y hexametildisilazano de potasio (560 mg, 2,8 mmol, 3,0 mol eq.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Luego, la reacción se inactivo con salmuera (3 mi), se agitó durante 10 min y se diluyó con acetato de etilo (60 mi) y agua (10 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi), se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó para obtener un aceite que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 diacetato de iodobenceno 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener compuesto del título (452 mg, 80 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.80 (s, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 5.38 (t, J=6.54 Hz, 1 H) 4.86 (br. s., 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 2 H) 2.27 -2.43 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 0.71 - 0.97 (m, 2 H) -0.08 (s, 9 H). miz (APCI+) para C22H34CIIN404Si 509.0 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (frans-3-([2-cloro-5-(piridin-3-il)-7-{í2-(trimetilsilil)etoxnmetil)-7H-pirrolor2,3-c lpirimidin-4-inoxi>ciclobutil)metilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de {írans-3-[(2-cloro-5-iodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)oxi]ciclobutil}metilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,7 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (95 mg, 0,8 mmol), 1 ,4-dioxano (10 mi), agua (3 mi), carbonato de sodio (94 mg, 0,9 mmol) y PdCI2(dppf) (54 mg, 0,07 mmol) se agitó y se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mi) y agua (15 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (304 mg, 73 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.90 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.53 (dd, J=4.71 , 1.41 Hz, 1 H) 8.12 (dt, J=8.01 , 1.86 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=7.82, 4.89 Hz, 1 H) 5.58 (s, 2 H) 5.40 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 4.67 (br. s., 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 0.82 - 0.93 (m, 2 H) -0.06 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C^HaeCINsC^Si 560.2 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de metil(frans-3-r(2-rn-metil-1 H-pirazol-4-ihamino1-5-(piridin-3-in-7-fí2-arimetilsilinetoxi1metil)-7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-in de ter-butilo A un vial de reacción para microondas se agregaron (frans-3-{[2-cloro-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclobutil) de ter-butilo (300 mg, 0,54 mmol), 1-metil-1 H-pirazol-4-amina (57 mg, 0,59 mmol), 1 ,4-dioxano (5 mi), Cs2C03 (349 mg, 1 ,1 mmol), Xantphos (32 mg, 0,1 mol eq.) y Pd2(dba)3 (50 mg, 0,1 mol eq.). El vial de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó a 140 °C con un microondas durante 45 min. Luego, la reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (40 mi) y agua (8 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (255 mg, 77 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.17 (s, 1 H) 8.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=4.77, 1 .59 Hz, 1 H) 8.10 (dt, J=7.98, 1.88 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=7.76, 4.83 Hz, 1 H) 5.54 (br. s., 2 H) 5.42 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 0.78 - 0.94 (m, 2 H) -0.10 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C31 H44N804Si 621 .3 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 4-{rfrans-3-(metilamino)ciclobutil1oxi>-A/-(1 -rrietil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7/-/-pirrolor2,3-cnpirimidin-2-amina A una solución de metil{írans-3-[(2-[(1 -met¡l-1 H-pirazol-4-¡l)am {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-c pihmidin-4-il)oxi]ciclobutil}ca de ter-butilo (250 mg, 0,4 mmol) en DCM (10 mi), se agregó TFA (0,33 mi). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los volátiles se retiraron al vacío para obtener un residuo que se disolvió en metanol (8 mi). Se agregaron agua (4 mi) y K2C03 sólido (223 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron al vacío para obtener el compuesto del título que se usó crudo en la siguiente etapa.
Etapa 5: Preparación de /V-metil-/V-rfrans-3-((2-r(1-metil-1 /- -pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7f/-pirrolor2,3- 1pirimidin-4-il)oxi)ciclobutillprop-2-enam¡da Se dividió 4-{[írans-3-(metilamino)ciclobutil]oxi}-/V-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7/-/-pirrolo[2,3-d]piriiTiidin-2-arriina cruda (0,4 mmol) en agua (8 mi) y acetato de etilo (15 mi). Se agregó cloruro de acriloilo (36 µ?, 0,44 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo que se purificó mediante SFC (columna ZymorSpher Diol Monol, 150 x 21 ,2 mm, 5 µ?? a 35 °C que se eluyó con un gradiente de 20 % - 50 % de EtOH a 5 % / min en C02 a 140 bar con una velocidad de flujo de 60 ml/min) para obtener el compuesto del título (7,4 mg, 4 % de rendimiento). 1H NMR (700 MHz, DMSO-17mm) d ppm 11.64 (br. s., 1 H) 8.87 - 9.00 (m, 2 H) 8.43 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.33 (s, 1 H) 6.59 - 6.80 (m, 1 H) 5.95 - 6.15 (m, 1 H) 5.65 (br. s., 2 H) 5.47 (br. s., 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 3 H) 3.07 (br. s., 1 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 2.29 - 2.46 (m, 2 H). miz (APCI+) para C23H24N802 445.2 (M+H)+.
Procesos experimentales para intermediarios clave Preparación 1. Preparación de 1-(tetrahidrofuran-3-il¾-1 H-pirazol-4-amina A una solución de 4-nitropirazol (1 g, 8,8 mmol), 3-hidroxi-tetrahidrofurano (779 mg, 8,8 mmol) y trifenilfosfina (2,81 g, 10,56 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C, se agregó por goteo diisopropilazodicarboxilato (2,27 g, 1 mmol), y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó en Si02 (EtOAc 30 % / heptano) para obtener 4-nitro-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 /-/-pirazol como un aceite transparente. El aceite se disolvió en EtOH (30 ml) y se hidrogenó mediante H-cube con Pd 10 %/C a 30 psi H2 durante 3 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en Si02 (1 % - 10 % EtOH / EtOAc) para obtener el compuesto del título (1 ,0 g, 42 % de rendimiento) como un aceite naranja. 1H NM (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 4 H), 3.85 - 3.96 (m, 2 H), 4.76 - 4.85 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H). m/z (APCI+) para 07?p?30 154.1 (M+H)+.
Preparación 2. Preparación de 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 1 -cloro-2-metilpropan-2-ol (2,0 g, 18 mmol). Se agregaron DCM (60 ml), Et3SiCI (3,4 ml, 20 mmol) y NMM (3 ml, 27 mmol) sucesivamente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. Se agregaron agua (50 ml) y DCM (50 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron en MgS04. Después de la filtración, los solventes se retiraron al vacío mientras se mantenía la temperatura del baño a 22 °C. El intermediario se colocó al vacío a 10 mm Hg durante 15 min para obtener (ca. 18 mmol, 100 % de rendimiento) de ((1-cloro-2-metilpropan-2-il)oxi)trietilsilano como un aceite amarillo pálido. Este material se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.
Se disolvió 4-nitro-1 H-pirazol (2,1 g, 18,4 mmol) en DMF (30 mi, 0,61 M). Esta solución se enfrió a 0 °C en N2, y se agregó NaH (810 mg, 20 mmol) en porciones. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregó por goteo ((1-cloro-2-metilpropan-2-il)oxi)trietilsilano (ca. 18 mmol) como una solución en DMF (10 mi) durante 15 min, y la reacción se controló mediante TLC. A temperatura ambiente durante la noche, no se observó ninguna reacción mediante TLC ni mediante LCMS. La reacción se calentó a 10 °C durante 1 h y luego a 126 °C durante 1 h más. La LCMS mostró una mayor formación del producto Rf y se consideró que era el producto basado en un fragmento observado a M+H = 186. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (20 g) y salmuera (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (cuatro veces). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (una vez). Después de secarse en MgS04, el material se concentró para obtener un aceite color ámbar. La NMR cruda de la mezcla indicó que la mayor parte del producto era 2-metil-1-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propan-2-oI, y no el sililéter. El producto se purificó mediante cromatografía flash, que se eluyó con un gradiente de 12 % - 60 % EtOAc en heptanos, para obtener el compuesto del título (2,0 g, 60 % de rendimiento en 2 etapas) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.24 (s, 6 H), 4.13 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H); m/z (APCI+) para C7HH N3O3 186 (M+H)+.
Preparación 3. Preparación de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-¡l)-2-metilpropan-2-ol Se disolvió 2-metil-1-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)propan-2-ol (2,0 g, 10,8 mmol) en MeOH (50 mi), y se agregó Pd 10 %/C (240 mg). Se colocó un globo de hidrógeno sobre la reacción, y la reacción se agitó temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se verificó con el método APCI polar, y la LCMS indicó que se había completado el 70 % y que restaba el 30 % de material de inicio. Se agregaron 200 mg más de Pd 10 %/C, y el globo se volvió a cargar con hidrógeno fresco. Después de 4 h, la reacción se completo. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (3 x 50 mi), y el filtrado combinado se concentró hasta secarse. La purificación se logró mediante cromatografía flash, que se eluyó con un gradiente de 3 % - 20 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se agruparon y se concentraron para obtener el compuesto del título (1 ,4 g, 84 % de rendimiento) como un sólido púrpura. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.14 (s, 6 H), 3.92 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H); m/z (APCI+) para C7H13N30 156.0 (M+H)+.
Preparación 4. Preparación de (frans)-3-(h¡droximetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de (2E)-5,5,5-trifluoropent-2-enoato de etilo A una suspensión agitada de NaH (60 % en aceite, 2,15 g, 53,5 mmol) en THF seco (50 mi), se agregó por goteo etil(dietoxifosforil)acetato (1 1 g, 49 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se enfrió a -70 °C. Se agregó una solución de 3,3,3-trifluoropropanal (5,0 g, 44,5 mmol) en THF seco (50 mi) a la mezcla a -70 °C. Después de la adición, la mezcla agitada se calentó a -20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NH4CI acuoso al 5 % (100 mi) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mi), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 100:1 ) para obtener el compuesto del título (3,0 g, 37 %) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de frans-1 -bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo A una solución agitada de (2£)-5,5,5-tr¡fluoropent-2-enoato de etilo (3,0 g, 16,5 mmol) y TFA (0,38 g, 3,3 mmol) en DCM (40 mi), se agregó por goteo {bencil[(trimetilsilil)metil]amino}metanol (7,8 g, 33 mmol) a 0 °C durante 30 min. Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 10: 1 ) indicó que (2E)-5,5,5-trifluoropent-2-enoato de etilo se había consumido. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 saturado (40 mi) y salmuera (40 mi), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 100: 1 a 10: 1 ) para obtener el compuesto del título (5, 1 g, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Preparación de frans-1-(2-fe/--butoxi-2-oxoetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo Una mezcla de f/-ans-1 -benc¡l-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (5,1 g, 16,5 mmol), Pd(OH)2 (1 ,5 g) y Boc20 (5,4 g, 24,8 mmol) en EtOH (100 mi) se agitó a 50 °C en una atmósfera de H2 (50 psi) durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 5: 1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, y la torta se lavó con EtOH (100 mi). El filtrado se combinó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 50:1 a 10: 1 ) para obtener el compuesto del título (3,9 g, 73 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de (frans)-3-(hidroximetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de írans-1 -(2-fer-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (3,9 g, 12 mmol) y LÍBH4 (1 ,26 g, 60 mmol) en THF seco (75 mi) se sometió a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 5: 1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (75 mi) y se extrajo con EtOAc (75 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mi), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 20:1 a 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (1 ,7 g, 50 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): d ppm 4.75-4.73 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.17-2.1 1 (m, 1 H), 2.01 -1 .98 (m, 1 H), 1 .38 (s, 9H). m/z (APCI+) para C12H2oF3N03 227.9 (M-'Bu+Hf.
Preparación 5. Preparación de (frans)-3-ciclopropil-4-(hidroximet¡l)pirrolid¡n-1-carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de (2E)-3-cicloprop¡lacrilato de etilo A una suspensión agitada de NaH (60 % en aceite, 2,1 g, 51 ,5 mmol) en THF seco (50 mi), se agregó por goteo (dietoxifosforil)acetato de etilo (10,6 g, 47,1 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h, y se agregó por goteo una solución de ciclopropancarbaldehído (3,0 g, 42,9 mmol) en THF seco (50 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NH4CI al 5 % (100 mi) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mi), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 30:1 ) para obtener el compuesto del título (5,3 g, 88,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de transé -bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato de etilo A una solución agitada de (2E)-3-ciclopropilacrilato de etilo (5,3 g, 37,9 mmol) y TFA (0,43 g, 3,79 mmol) en DCM (100 ml), se agregó por goteo {bencil[(trimetilsilil)metil]amino}metanol (13,5 g, 56,8 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 10: 1 ) indicó que se consumió la mayor parte de (2E)-3-ciclopropilacrilato de etilo. La mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 50: 1 a 30: 1 ) para obtener el compuesto del título (5,8 g, 54 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Preparación de 1-ter-butil 3-etil ( ans)-4-ciclopropilpirrolidin-1 ,3-dicarboxilato Una mezcla de trans-l -bencil-4-ciclopropilpirrolidina-3-carboxilato de etilo (4,5 g, 15,9 mmol), Pd(OH)2 (1 ,2 g) y Boc20 (5,2 g, 23,9 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 50 °C en una atmósfera de H2 (50 psi) durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 5: 1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, y la torta se lavó con EtOH (100 ml). El filtrado se combinó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 100: 1 a 50:1 ) para obtener el compuesto del título (3,7 g, 82 % de rendimiento) como un aceite incoloro. Etapa 4: Preparación de (frans)-3-ciclopropil-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 1 -ter-butil 3-etil (frans)-4-ciclopropilpirrolidin-1 ,3-dicarboxilato (9,2 g, 13 mmol) y LiBH4 (1 ,37 g, 65 mmol) en THF seco (75 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 5: 1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 20: 1 a 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (2,4 g, 76 %) como un aceite amarillo. H NMR (400 MHz, CDCI3): d ppm 3.80-3.78 (d, 1 H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.21 (s, 1 H), 1.94-1.81 (d, 1 H), 1.44-1.42 (d, 9H), 1.14-1 .23 (m, 1 H), 0.67-0.62 (m, 1 H), 0.50-0.48 (d, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H). m/z (APCI+) para C13H23N03 186.0 (M-lBu+H)+.
Preparación 6. Preparación de ter-butiléster del ácido (3-hidroxi-3-metil-ciclobutil)-carbámico Etapa 1 : Preparación de ter-butil éster del ácido (1 -oxa-spiror2.3lhex-5-ih-carbámico Una solución de ter-butiléster del ácido (3-metilen-ciclobutil)-carbámico (4,27 g, 23,3 mmol) en diclorometano (95 mi) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77 % de grado técnico, 5,84 g, 26 mmol) en porciones pequeñas. Después de agitarla a 0 °C durante 1 ,5 horas, la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se lavó secuencialmente con Na2S03 acuoso al 10 % (50 mi), NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y NaCI acuoso saturado (30 mi). La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (que se eluyó con 30-100 % de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título (2,84 g, 61 %) como un sólido blanco. La NMR mostró una mezcla -1 :1 de isómeros ?,?-cis/trans. H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.46 (d, J=1 .26 Hz, 9 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.67 - 2.83 (m, 4 H) 3.97 - 4.36 (m, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) Etapa 2: Preparación de ter-butiléster del ácido (3-hidroxi-3-metil-ciclobutil)-carbámico Se disolvió ter-butiléster del ácido (1 -oxa-spiro[2.3]hex-5-il)-carbámico (mezcla -1 : 1 de cis/trans, 3,93 g, 19,7 mmol) en THF anhidro (100 mi) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. A esto se agregó una solución 1 ,0 M de trietilborohidruro de litio en THF (25 mi) mediante un embudo de adición por goteo, durante 10 min; luego la mezcla se agitó a 0 °C durante 3,5 horas. Mientras aún estaba enfriada a 0 °C, se agregaron por goteo 30 mi de agua desionizada durante 5 minutos para inactivar la reacción. Después de calentar a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio sólido para saturar la fase acuosa, lo cual permitió separar las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 5 acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas (THF y EtOAc) se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (que se eluyó con 40-80 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título (3,16 g, 80 %) como un sólido blanco. La NMR mostró una relación de 55:45 de isómeros ?,?-cis/trans. 1H NMR (400 MHz, cloroformól o d) d ppm [1.37 (s) y 1.41 (s), 3 H juntos] 1.44 (s, 9 H) 1 .66 (br. s., 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) Preparación 7. Preparación de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-(dimetilamino)propan-2- ol Etapa 1 : Preparación de 1 -(dimetilamino)-3-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propan-2-ol A una solución de 3-(dimetilamino)propan-1 ,2-diol (934 mg, 7,84 mmol) en CH2CI2 (8 mi), se agregaron Bu2SnO (42 mg, 0, 16 mmol), cloruro de tosilo (1 ,49 g, 7,84 mmol) y Et3N (1 ,10 mi, 7,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y se concentraron para obtener 4-metilbencensulfonato de 3-dimetilamino-2-hidroxipropilo; [m/z (APCI+) 274.10 (M+H)+]. El residuo se disolvió en THF (10 mi), luego se agregaron DBU (2,56 mi, 16,6 mmol) y 4-nitro-1 /-/-pirazol (602 mg, 5,32 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla luego se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). La capa orgánica combinada se secó en MgS04 y se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (526 mg, 46 % de rendimiento) que se usó sin purificación, m/z (APCI+) para C8H1 403 215.10 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 1-(4-amino-1 H-pirazol-1-¡l)-3-(dimetilamino)propan-2-ol Se agregó Pd(OH)2 (25 mg) a una solución de 1 -(dimet¡lamino)-3-(4-nitro-1 -/-pirazol-1 -il)propan-2-ol (526 mg, 2,46 mmol) en EtOH (3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en un globo de H2 durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para obtener el compuesto crudo del título como un aceite naranja (452 mg, 100 %) que se usó crudo en etapas posteriores, m/z (APCI+) para C8H16N40 185.10 (M+H)+.
Preparación 8. Preparación de 3-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolid¡n-1-carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de (2E)-4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-enoato de etilo Se agregaron DIEA (2,75 mi, 16,6 mmol) y LiCI (5,54 g, 129 mmol) a una solución de fer-butildimetilsililoxi acetaldehído (3,22 g, 18,5 mmol) y dietilmetilfosfonoacetato (4,66 g, 22,2 mmol) en CH3CN (40 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se inactivo con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi). La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 25 % EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (3,27 g, 72 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 6.91 (dt, J=15.42, 3.49 Hz, 1 H) 6.01 (dt, J=15.61 , 2.27 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=3.27, 2.27 Hz, 2 H) 4.12 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 1 .21 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H) 0.00 (s, 6 H).
Etapa 2: Preparación de ^rans-etil-1-bencil-4-((íterbutil(dimetil)sililloxi>metil) pirrolidin-3-carboxilato A una solución de (2E)-4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-enoato de etilo (3,27 g, 13,4 mmol) y /V-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,14 g, 17,5 mmol) en CH2CI2 (30 mi), se agregó TFA (0,280 mi, 3,64 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 20 % EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (2,61 g, 53 % de rendimiento). 1H NM (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.08 - 7.41 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.42 - 3.73 (m, 4H), 2.37 - 2.90 (m, 6H), 1 .22 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.26 Hz, 6H).
Etapa 3: Preparación de 3-etil-4-(nter-butil(dimetil)sililloxi)metil)pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato de frans-1 -ter-butilo A una solución de frans-etil-1-bencil-4-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-3-carboxilato (mezcla de trans) (3,25 g, 8,61 mmol) en EtOH (40 mi), se agregaron Pd(OH)2 (300 mg) y Boc20 (1 ,90 g, 8,61 mmol). La mezcla se agitó en H2 (50 psi, 50 °C) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 5 % -10 % EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (3,08 g, 92 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 4.13 - 4.25 (m, 2 H) 3.65 (m, 5 H) 3.14 - 3.29 (m, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 1 H) 2.47 - 2.70 (m, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.27 (td, J=7.1 1 , 2.64 Hz, 3 H) 0.85 - 0.92 (m, 9 H) 0.05 (s, 6 H).
Etapa 4: Preparación de ^ans-ter-butil-3-({rter-butil(dimetil)sililloxi}metil)-4-(hidroximetil)pirrolidin- -carboxilato Se agregó LiBH4 (91 1 mg, 39,7 mmol) a una solución de 3-etil-4-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato de frans-1 -ter-butilo (3,08 g, 7,95 mmol) en THF (25 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con agua (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 30 % EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (2,34 g, 86 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 3.73 (m, 1 H), 3.61 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.90 - 3.09 (m, 2H), 2.04 - 2.32 (m, 2H), 1 .46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (d, J = 1 .01 Hz, 6H).
Etapa 5: Preparación de frans-ter-butil-3-((fter-butil(dimetil)silinoxi)metil)-4-(metoximetil)p¡rrolidin-1-carboxilato Se agregaron yoduro de tetrabutilamonio (0,1 10 g, 0,28 mmol), NaOH acuoso al 50 % (20 mi) y sulfato de dimetilo (0,325 mi, 3,41 mmol) a una solución de frans-ter-butil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(hidroximetil)pirrol¡din-1 -carboxilato (0,982 g, 2,84 mmol) en CH2CI2 (20 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC indicó que aún quedaba parte del material de inicio, de modo que se agregó más sulfato de dimetilo (0,150 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó NH3OH acuoso (30 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi). La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con 10 % EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (451 mg, 44 % de rendimiento). 1H NMR (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.55 (br. s., 2H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.34 (m, 4H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 2.22 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), .43 - 1.49 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Etapa 6: Preparación de f/-a/7S-ter-butil-3-(hidroximetil)-4-(metoximetiQpirrolidin-1-carboxilato Se agregó TBAF (1 ,0 M en THF, 2,45 mi, 2,45 mmol) a una solución de trans-ier-butil-3-({[ter-butil(dimetil)s¡l¡l]oxi}metil)-4-(metoximetil)pirrolidin-1 -carboxilato (290 mg, 0,81 mmol) en THF (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró. El producto crudo se usó sin purificación en etapas posteriores.
Preparación alternativa de 4,5-dicloro-A/-(1-metil-1tf-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-cnpirimidin-2-amina Etapa 1 : Preparación de 5-cloro-/V-(1-met¡l-1 /-/-pirazol-4-il)-4-(1-feniletoxi)-7/-/-pirrolor2,3-ci1pirimidin-2-amina A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidina (3,00 g, 13,4 mmol) en 1 ,4-dioxano (45 mi) se agregó t-pentóxido de potasio (31 ,2 mi, 1 ,7 M en tolueno) y luego 1-feniletanol (1 ,62 mi, 13,4 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Al mismo recipiente de reacción, se agregaron 1 -metil-1 H-pirazol-4-amina (1 ,96 g, 20,2 mmol) y paladaciclo BrettPhos (214 mg, 0,020 mmol), y se hizo burbujear gas de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Luego, la mezcla de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 2 h. Se filtró un precipitado negro y se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se combinaron y se diluyeron con agua (75 mi), se extrajeron con EtOAc (2 x 75 mi), se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 30 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (1 ,76 g, 34 %) como una espuma verde. m/z (APCI+) para C18H17CIN60 369.1/370.2 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4.5-dicloro-A/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7/-/-pirrolof2.3--/1pirimidin-2-amina Se suspendió 5-cloro-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(1 -feniletoxi)-7/-/-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-2-amina (1 ,65 g, 4,47 mmol) en POCI3 (9 mi), y la reacción se calentó a 70 °C durante 40 min y luego a 100 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, concentró al vacío y se diluyó con agua (50 mi). Se agregó NH4OH para ajustar el pH a ~ 8, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi) y se concentró a presión reducida. Durante la concentración se formó un precipitado que se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash que se eluyó con un gradiente de 30 % - 100 % de EtOAc en heptanos para obtener el compuesto del título (282 mg, 22 % de rendimiento). H N R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.96 (br. s., 1 H) 9.58 (br. s., 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 3.81 (s, 3 H). miz (APCI+) para C10H8CI2N6 283.15 (M+H)+.
Preparación 9. Preparación de 3-r2-(dimet¡lamino)etoxn-1-metil-1 H-pirazol-5-amina Etapa 1 : Preparación de 3-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo A una solución de but-2-inedioato de dietilo (100 g, 0,588 mol) en una mezcla de EtOH (600 mi) y agua (600 mi), se agregó por goteo una solución de clorhidrato de 1 , 1-dimetilhidrazina (68 g, 0,705 mol) y NaOH (28,2 g, 0,705 mol) en agua (150 mi) a 0 °C durante 20 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a 20 °C durante 60 min. A la mezcla de reacción, se agregó EtOAc (800 mi) y se agitó. La mezcla se separó, y la capa acuosa se concentró. El residuo se disolvió en HCI 1 N (1 I) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregó CH2CI2 (500 ml), y la mezcla se agitó y se separó; la capa acuosa se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/EtOAc 10:1 -3:1 ) para obtener el compuesto del título (17 g, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Preparación de 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1 rV-pirazol-5-carboxilato de etilo A una solución agitada de 3-hidroxi-1-metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo (10 g, 58,8 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (5,76 g, 64,7 mmol) y PPh3 (21 ,6 g, 82,3 mmol) en THF anhidro (200 ml), se agregó por goteo DIAD (16,6 g, 82,3 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2CI2/MeOH 30:1 ) para obtener el compuesto del título (5,6 g, 40 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Etapa 3: Preparación de ácido 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico Se disolvió KOH (2,09 g, 37,4 mmol) en EtOH (30 mi), a esta solución se agregó 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo (4,5 g, 18,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se agregó HCI concentrado (3,1 mi) con agitación, la suspensión resultante se filtró, y la torta se lavó con EtOH (2 x 20 mi). El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (3,3 g, 83 % de rendimiento) como una goma marrón.
Etapa 4: Preparación de (3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 -metil-1 -/-pirazol-5-¡ncarbamato de bencilo A una solución agitada de ácido 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (3,3 g, 15,5 mmol) y trietilamina (2,35 g, 23,2 mmol) en tolueno seco (50 mi), se agregó DPPA (4,69 g, 17 mmol) en N2, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Después de la adición de alcohol de bencilo (3,35 g, 31 mmol), la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 30:1 ) para obtener el compuesto del título (1 ,42 g, 29 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 5: Preparación de 3-r2-(dimetilamino)etoxil-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-amina Una mezcla de (3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de bencilo (1 ,42 g, 4,46 mmol) y Pd 10 %/C (0,2 g) en MeOH (40 mi) se hidrogenó con un globo de H2 completamente inflado a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del titulo (0,65 g, 79 % de rendimiento) como un sólido pálido. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 5.04 (s, 1 H), 4.19-4.16 (t, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.45(bs, 2H), 2.67-2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 6H). m/z para C8H16N40 185.14 (M+H)+.
Preparación 10. Preparación de (frans-3-aminociclobutil)metilcarbamato de ter butilo Etapa 1 : Preparación de ácido 3-metilidenciclobutancarboxílico A una solución de 3-metilidenciclobutancarbonitrilo (1 10 g, 1 ,18 mol) en etanol (500 mi) y agua (500 mi), se agregó hidróxido de potasio (264 g, 4,7 mol), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. Se retiró el etanol a presión reducida, la solución se enfrió a -10 °C y se acidificó con HCI concentrado a pH 1. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 mi), y los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (132 g, 100 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Preparación de (3-metilidenciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de ácido 3-metilidenciclobutancarboxílico (132 g, 1 ,17 mol) y Et3N (178 g, 1 ,76 mol) en alcohol de ter-butilo (1 I), se agregó por goteo DPPA (574 g, 1 ,41 mol), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivo con agua (100 mi). Después de retirar el alcohol de ter-butilo, el residuo se trató con NH4CI saturado (500 mi), y el precipitado sólido resultante se recolectó, se lavó con NH4CI saturado y NaHC03 saturado para obtener el compuesto del título (165 g, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 3: Preparación de (3-oxociclobutil)carbamato de ter-butilo En una solución de (3-metil¡denciclobutil)carbamato de ter-butilo (165 g, 0,91 mol) en CH2CI2 (1000 mi) y MeOH (1000 mi) se hizo burbujear 03 a -78 °C hasta que la solución se tornó azul. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 10: 1 ) mostró que el material de inicio se había consumido completamente. Luego, se hizo burbujear gas de nitrógeno a través de la reacción para retirar el exceso de 03, y la mezcla se inactivo con Me2S (200 mi) y se agitó durante una hora. La solución se concentró para obtener un residuo, que se lavó con NaHC03 saturado y agua para obtener el compuesto del título (1 18 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 4: Preparación de (c/s-3-hidroxiciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de (3-oxociclobutil)carbamato de ter-butilo (100 g, 54 mmol) en THF (2000 mi) a -72 °C, se agregó por goteo una solución de trisec-butilhidridoborato de litio (648 mi, 1 M) en THF durante 1 ,5 h. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 2:1 ) mostró que el material de inicio se había consumido completamente. La reacción se inactivo con NH4CI acuoso. A la mezcla, se agregaron agua (1000 mi) y EtOAc (2000 mi). La capa orgánica se separó, se secó en MgS04 y se concentró para obtener el material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna con éter de petróleo: EtOAc de 10: 1 a 1 :2 para obtener el compuesto del título (62 g, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. Etapa 5: Preparación de (c/s-3-[1 -metil-1 -(trimetilsilil)etox¡1ciclobutil)carbamato de ter-butilo A una solución de (c/'s-3-hidrox¡c¡clobutil)carbamato de ter-butilo (62 g, 0,33 mol) en piridina (1 I), se agregó TBSCI (159 g, 1 ,056 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 2:1 ) mostró que el material de inicio se había consumido completamente. La reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (1 I), y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (200 mi), se secó en gS04, se filtró y se concentró hasta secarse para obtener el compuesto crudo del título (108 g) que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 6: Preparación de metil(c/s-3-ri-metil-1 -(tr¡rriet¡lsilil)etoxi1ciclobutíl)carbamato de ter-butilo A una solución de {c/'s-3-[1 -metil-1 -(trimetilsilil)etoxi]ciclobutil}carbamato de ter-butilo crudo (108 g) en THF (1 I), se agregó NaH (60 % en aceite, 39,6 g, 0,99 mol) en porciones, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C, y se agregó por goteo iodometano (140,58 g, 0,99 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó de 0 °C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con NH4CI saturado, se agregó agua (200 mi), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (68,9 g, 87 % de rendimiento) como un aceite.
Etapa 7: Preparación de (c/s-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato de ter-butilo A una solución de metil{c/'s-3-[1-metil-1-(trimetilsilil)etoxi]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (68,9 g, 0,217 mol) en piridina (800 mi), se agregó TBAF (62 g, 0,24 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta secarse, el residuo se disolvió en 1000 mi de acetato de etilo y se lavó con NH4CI conc. (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/5 para obtener el compuesto del título (26,3 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 8j Preparación de metansulfonato de c s-3-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino1ciclobutilo Se agregó tietilamina (4, 14 ml, 29,79 mmol) a la solución de (c/s-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato de ter-butilo (2,0 g, 9,93 mmol) en CH2CI2 (30 ml), y la mezcla resultante se enfrió a -30 °C con agitación vigorosa. Se agregó por goteo cloruro de mesilo (1 ,36 g, 1 1 ,91 mmol) durante diez minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora hasta que el análisis de TLC (MeOH/CH2CI2 = 1/15) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml), NH4CI acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó en Na2S04 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (2,5 g, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 9: Preparación de (frans-3-azidociclobutiOmetilcarbarnato de ter-butilo Se disolvió metansulfonato de c/s-3-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutilo (2,5 g, 8,94 mmol) en DMF (25 ml), y se agregó NaN3 (2,84 g, 43,69 mmol). La mezcla resultante luego se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriarla, se agregó agua (150 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron en Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (1 ,8 g, 89 % de rendimiento) como un líquido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Etapa 10: Preparación de (frans-3-aminociclobutil)metilcarbamato de ter-butilo H2N A la mezcla de (frans-3-azidociclobutil)metilcarbamato ter-butilo (1 ,8 g, 7,95 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (5 mi) en una atmósfera de hidrógeno (globo de hidrógeno), se agregó NH3(g)/MeOH (saturado, 50 mi) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas hasta que el análisis de TLC (EtOAc:éter de petróleo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. Se filtró Pd/C, y la solución resultante se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto crudo del título (1 ,6 g), que se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Preparación 11. Preparación de (4-amino-3-metil-1H-p¡razol-1-il)acetonitrilo Etapa 1 : Preparación de (3-metil-4-n¡t -il)acetonitrilo Una mezcla de 3-metil-4-nitro-1 /-/-pirazol (7 g, 0,055 mol), bromoacetonitrilo (13,2 g, 0,1 1 mol) y K2C03 (23 g, 0,165 mol) en DMF (120 mi) se agitó a 80 °C durante 2 h. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 2: 1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (éter de petróleo: EtOAc = 4: 1 ) para obtener el compuesto del título (3,5 g, 38 % de rendimiento) como un aceite amarillo transparente.
Etapa 2: Preparación de (4-amino-3-metil-1 - -pirazol-1-il)acetonitrilo Una mezcla de (3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)acetonitrilo (2,6 g, 15,7 mmol), NH4CI (3,4 g, 62,7 mmol) y Fe en polvo (3,5 g, 62,7 mmol) en MeOH (60 mi) y agua (12 mi) se agitó a 80 °C durante 2 días. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (MeOH: CH2CI2 20: 1 ) para obtener el compuesto del título (440 mg, 15 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Preparación 12: Preparación de (3,4-.rans)-3-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de benzoato de (1Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-1-ilo A una suspensión de ácido benzoico (24,4 g, 200 mmol), hexafluorofosfato de plata(V) (253 mg, 1 mmol), clorotrifenilfosfina de oro(l) (495 mg, 1 mmol) en tolueno (125 mi), se agregó prop-2-inoato de etilo (5,1 mi, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante 16 h. Los volátiles se retiraron para obtener un residuo que se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y parte del material insoluble se retiró mediante filtración. El filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado (con gas evolucionado: PRECAUCIÓN) hasta que ya no hubo evolución de gas y se evaporó para obtener un aceite marrón transparente. Este aceite se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (10,96 g, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro que se solidificó para obtener cristales tipo aguja. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.24 -8.32 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 5.44 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.29 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H). 3C NMR (101 MHz, cloroformo-d) d ppm 164.15 (s, 1 C) 162.55 (s, 1 C) 144.54 (s, 1 C) 134.31 (s, 1 C) 130.66 (s, 2 C) 128.74 (s, 2 C) 127.90 (s, 1 C) 103.38 (s, 1 C) 60.30 (s, 1 C) 14.28 (s, 1 C).
Etapa 2: Preparación de (3,4-c/s)-4-(benzo¡loxi)-1 -bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo Una solución de benzoato de (1 Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1 -ilo (6,6 g, 30 mmol) en 2-MeTHF (80 mi) se enfrió a 0 °C en un baño de agua/hielo, y se agregó TFA (605 µ?, 6 mmol). Se agregó por goteo una solución de A/-bencil-1 -metoxi-/V-[(trimetilsilil)metil]metanamina (11 ,5 mi, 45 mmol) en 2-MeTHF (20 mi), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (30 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un aceite amarillo claro que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (10,48 g, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.95 - 8.03 (m, 2 H) 7.53 -7.61 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 5 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 5.72 (ddd, J=7.58, 5.87, 3.91 Hz, 1 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 3.73 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 3.32 - 3.47 (m, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.62 (dd, J=10.88, 3.91 Hz, 1 H) 1.09 (t, J=7.15 Hz, 3 H). m/z (APCI+) para C21H23N04354.2 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 1 -ter-butil 3-etil (3,4-c s)-4-(benzoiloxi)pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato Una solución de (3,4-c/s)-4-(benzoiloxi)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (7,78 g, 22 mmol) en acetato de etilo (200 mi) se desgasificó con nitrógeno, y luego se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (5,3 g, 24 mmol) y Pd(OH)2 (20 % en peso sobre carbón, 1 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 20 h. El catalizador se retiró mediante filtración, y el filtrado se evaporó para obtener un aceite incoloro. Este aceite se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro, que se solidificó hasta obtener un sólido blanco (6,85 g, 86 % de rendimiento). La configuración cis del compuesto del título se confirmó mediante cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.98 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.23 (m, 2 H) 3.57 - 3.99 (m, 4 H) 3.35 (br. s., 1 H) 1.47 (d, J=10.15 Hz, 9 H) 1.13 (t, J=7.09 Hz, 3 H). miz (APCI+) para C19H25N06 264.2 (M+H)+. Etapa 4: Preparación de (3,4-c/s)-3-hidroxi-4-(hidroximetinpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de -ter-butil 3-etil (3,4-c/s)-4-(benzoiloxi)pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato (3,5 g, 9,6 mmol) en THF (60 mi) se enfrió en un baño de hielo/agua en una atmósfera de nitrógeno, y se agregó dimetilsulfuro de borano (3,7 m!, 39 mmol). La solución de reacción resultante se agitó y se calentó a 50 °C (temperatura del baño de aceite) durante 20 h. La reacción luego se enfrió en un baño de agua/hielo y se inactivo cuidadosamente con metanol (unas pocas gotas al comienzo, 20 mi en total) en una atmósfera de nitrógeno. Los volátiles se retiraron para obtener un residuo incoloro que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (1 ,88 g, 90 % de rendimiento) que se solidificó en reposo hasta obtener un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 4.48 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 3.90 (br. s., 2 H) 3.40 - 3.56 (m, 3 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.14 - 3.27 (m, 1 H) 2.73 - 2.99 (m, 1 H) 2.34 (br. s., 1 H) 1.46 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C10H19NO4 1 18.2 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de (3,4-c/s)-3-r(acetiloxi)metin-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de (3,4-c s)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1 ,4 g, 6,4 mmol) en THF (30 mi) se enfrió en un baño de hielo/agua, y se agregó 2,6-dimetilpiridina (1 ,50 mi, 13 mmol). Se agregó lentamente cloruro de acetilo (0,47 mi, 6,4 mmol) durante algunos minutos. La mezcla de reacción se tornó turbia, se agitó en el baño frío y se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó más 2,6-dimetilpiridina (1 ,5 mi, 13 mmol) y, luego, cloruro de acetilo (0,47 mi, 6,4 mmol) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La agitación a temperatura ambiente continuó durante 2 h más. La reacción se enfrió en un baño de agua, se inactivo con agua (2 mi) y salmuera (5 mi), y se diluyó con acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un aceite incoloro, que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto del título (1 ,64 g, 98 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 4.48 (q, J=1 1 .33 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=1 1.37 Hz, 1 H) 4.04 (d, J=1 1.13 Hz, 1 H) 3.41 - 3.65 (m, 3 H) 3.15 (t, J=10.76 Hz, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 2. 1 (s, 4 H) 1 .46 (s, 9 H). m/z (APCI+) para C12H2iN05 160.1 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de (3,4-frans)-3-r(acetiloxi)metin-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de (3,4-c/'s)-3-[(acetiloxi)metil]-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1 ,20 g, 4,6 mmol) en CH2CI2 (30 ml), en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se agregó Deoxo-FIuor® (1 ,29 ml, 6,9 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó más Deoxo-FIuor® (0,7 ml), y la agitación continuó durante 15 min más. La reacción se inactivo cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con un gradiente de 0 % - 100 % de EtOAc en heptanos) para obtener un aceite incoloro (718 mg). NMR y LCMS mostraron una mezcla del compuesto del título y del producto 3-[(acetiloxi)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo en una relación de alrededor de 6:4. Este material se usó crudo en la siguiente etapa.
Etapa 7: Preparación de (3,4-frans)-3-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución cruda de (3,4-trans)-3-[(acetiloxi)metil]-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (crudo 4,5 mol ca.) en THF (10 mi), se agregaron agua (5 mi) y LiOH sólido (269 mg, 1 1 ,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego la reacción se diluyó con etiléter (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un aceite incoloro. LCMS y NMR indicaron una mezcla del compuesto del título y 3-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1 /-/-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo en una relación de alrededor de 6:4. Esto se usó en el estado en que se encontraba las etapas posteriores.
Preparación 13: Preparación de (frans-3-hidroxi-1-metilc¡clobutil)carbarnato de bencilo y (c/s-3-hidroxi-1-metilciclobutil)carbamato de bencilo Etapa 1 : Preparación de 1 -metil-3-metilidenciclobutancarbonitrilo A una solución de 3-metilenciclobutancarbonitrilo (4,96 g, 53,3 mmol) en THF (30 mi), se agregó lentamente diisopropilamida de litio (solución 2 M en hexano/THF, 30 mi, 60 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, y luego se agregó iodometano (4,05 mi, 63,9 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 40 min y luego se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con NH4CI (50 mi sat.), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron en MgS04 y se concentraron para obtener el compuesto del título como un aceite marrón que se usó sin purificación.
Etapa 2: Preparación de ácido 1-metil-3-metilidenciclobutancarboxílico A una solución de KOH (12,0 g, 213 mmol) en agua (10 mi) y EtOH (10 mi), se agregó 1 -metil-3-metilidenciclobutancarbonitrilo (53.3 mmol, crudo), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 mi) y se lavó con EtOAc (30 mi). La capa acuosa se acidificó con HCI concentrado a pH~1 en un baño de hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y se concentraron para obtener el ácido del compuesto del título como un líquido marrón pálido. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 4.90 (quin, J = 2.41 Hz, 2H), 3.16 - 3.34 (m, 2H), 2.54 (qd, J = 2.10, 16.57 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de (1-metil-3-metilidenciclobutil)carbamato de bencilo A una solución agitada de ácido 1 -metil-3-metilidenciclobutancarboxílico (2,60 g, 20,6 mmol) en tolueno (30 mi), se agregó Et3N (4,30 mi, 30,9 mmol) y luego azida difenilfosfórica (6,10 mi, 28,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se agregó alcohol de bencilo (7,60 mi, 73,4 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con NH4CI saturado (3 x 40 mi) y salmuera (40 mi), se secó en Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto crudo del título como un aceite amarillo pálido, m/z (APCI+) para C14H17N02232.20 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de (1-metil-3-oxociclobutil)carbamato de bencilo Se disolvió (1 -metil-3-metilidenciclobutil)carbamato de bencilo crudo (20,6 mmol) en THF (10 mi), luego se agregaron agua (0, 100 mi), 2,6-dimetilpiridina (0,400 mi, 3,4 mmol), Os04 (2,5 % en peso en 2-metil-2-propanol, 0,340 mi, 0,027 mmol) y Phl(OAc)2 (1 ,0 g, 3,07 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivo con tiosulfato de sodio saturado (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de cobre acuoso saturado (3 x 50 mi), se secaron en MgS0 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con 10 % - 20 % de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto del título (558 mg, 12 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.31 - 7.47 (m, 5 H) 5.12 (s, 3 H) 3.36 - 3.64 (m, 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 1 .63 (s, 3 H) ); m/z (APCI+) para C13H15N03234.20 (M+H)+. Etapa 5: Preparación de ffrans-3-hidroxi-1 -met¡lciclobutil)carbamato de bencilo v (cis-3-hidroxi-1 -metilciclobutil)carbamato de bencilo Se agregó NaBH4 (46 mg, 1 ,22 mmol) a una solución de (1 -metil-3-oxociclobutil)carbamato de bencilo (571 mg, 2,45 mmol) en EtOH (5 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se inactivo con agua (0,5 mi). El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (60 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (que se eluyó con 20 % - 30 % de EtOAc/heptanos) para obtener una mezcla cis/trans de los compuestos del título como un aceite incoloro (543 mg, 94 % de rendimiento) que se separó mediante SFC quiral (columna Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm, MeOH al 20 %, 140 bar, 3,0 ml/min) para obtener (frans-3-hidroxi-1 -metilc¡clobut¡l)carbamato de bencilo como un aceite incoloro (202 mg, 35 % de rendimiento), H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.29 -7.43 (m, 5H), 5.08 (br. s., 2H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 6.55 Hz, 1 H), 2.56 - 2.79 (m, 2H), 1 .88 - 2.09 (m, 2H), 1 .50 (s, 3H); m/z (APCI+) para C13H17N03 236.00 (M+H)+ y (c/s-3-hidroxi-1 -metilciclobutil)carbamato de bencilo (confirmado mediante rayos X de moléculas pequeñas) como un sólido blanco (271 mg, 47 %), 1 H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.30 - 7.47 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (br. s., 1 H), 4.12 (quin, J = 6.74 Hz, 1 H), 2.48 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (br. s., 1 H), 1.37 - 1 .37 (m, 2H), 1 .28 - 1 .41 (m, 3H).
Preparación 14: Preparación de 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (3/?.4SHer-butilo Etapa 1 : Preparación de 1 -etoxi-2,2-difluoroetanol A una solución de 2,2-difluoroacetato de etilo (200 g, 1 ,59 mol) en metiléter de ter-butilo (1200 mi), se agregó LiAIH4 (33 g, 0,78 mol) en porciones a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Una vez que se completó la adición, se continuó la agitación de la mezcla de reacción durante 6 h a -78 °C. Se agregó por goteo EtOH (75 mi, 98 %) para inactivar la reacción a -78 °C, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo/agua, y se agregó cuidadosamente H2S04 concentrado (100 mi) con agitación. La mezcla se extrajo con metiléter de ter-butilo (2 x 1 I), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en Na2S04 y se concentraron para obtener el material crudo que se sometió a destilación a presión reducida. La fracción se recolectó a 45-55 °C / -0, 1 MPa para obtener el compuesto del título (75 g, 37 % de rendimiento) como un líquido incoloro.
Etapa 2: Preparación de 1 ,1-difluoro-3-nitropropan-2-ol Una mezcla de 1 -etoxi-2,2-difluoroetanol (60 g, 0,47 mol), CH3N02 (32,9 g, 0,56 mol) y Na2C03 (3 g) se agitó a 60 °C durante 3 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (40 mi), se extrajo con metiléter de ter-butilo (200 mi), y la capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró a baja temperatura para obtener el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: Preparación de (E)-3,3-difluoro-1-nitroprop-1 -eno Una mezcla de 1 , 1 -difluoro-3-nitropropan-2-ol (20 g, 0,14 mol) y P205 (25 g) se sometió a reflujo durante 2 h, y la mezcla se destiló a presión atmosférica para obtener el compuesto del título (5 g, 29 % de rendimiento) como un aceite verde.
Etapa 4: Preparación de trans- -bencil-3-(difluorometil)-4-nitropirrol¡d¡na A una solución de W-bencil-1 -metoxi-A -((trimetilsilil)metil)metanamina (56,6 g, 0,24 mol) en CH2CI2 seco (160 mi), se agregaron (£)-3,3-d¡fluoro-1 -nitroprop-1 -eno (25 g, 0,2 mmol) y unas pocas gotas de TFA a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna flash (éter de petróleo: EtOAc=100:1 a 25:1 ) para obtener el compuesto del título (25 g, 49 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 5: Preparación de 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de frans-ter-butilo Una mezcla de transé -bencil-3-(difluorometil)-4-nitropirrolidina (25 g, 0,097 mol) y Pd (OH)2/C (4 g) en MeOH (200 mi) se colocó en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró para obtener una solución de írans-4-(difluorometil)pirrolidin-3-amina. Se agregó Boc20 a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 4 h, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc al 100 %) para obtener el compuesto del título (14 g, 61 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 6: Preparación de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3 4SVter-butilo y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4ffl-ter-butilo A una solución de 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato de frans-ter- butilo (14 g, 0,059 mol) en CH2CI2 (200 mi), se agregó por goteo cloroformiato de bencilo (10,9 g , 0,07 mol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna flash (éter de petróleo: EtOAc=100:1 a 25: 1 ) para obtener una mezcla racémica (20 g, 92 % de rendimiento), que se separó mediante SFC quiral para obtener los compuestos del título.
Etapa 7: Preparación de 3-amino-4-(difluorometil)pirroridin- -carboxilato de (3R,4S)-ter-butilo y 3-amino-4-(difluorometiQpirrol¡din-1 -carboxilato de (3S,4f?)-ter-butilo En matraces separados se colocaron (3R,4S)-ter-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato y (3S,4R)-ter-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato (6 g, 0,016 mol). A cada uno de ellos se agregó Pd/C (1 g) en MeOH (50 mi), y las mezclas se agitaron en H2 (50 psi) a temperatura ambiente durante 4 h. Las reacciones se filtraron, y el filtrado se concentró para obtener los compuestos del título (3,2 g, 84,2 % de rendimiento) como aceites. H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 6.0-6.1 (t, 1 H), 3.46-3.49 (s, 3H), 3.23-3.25 (s, 1 H), 2.90-2.93 (s, 1 H), 2.51-2.52 (s, 1 H), 1.79 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). m/z para C10H18F2N2O2 137 [M-100]+ + 181 [M-56]+.
Preparación 15: Preparación de 3-am¡no-4-(trifluorometil)p¡rrolidin-1 -carboxilato de (3 ?,4S)-ter-butilo y 3-amino-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbox¡lato de (3S,4/?)-ter-butilo Etapa 1 : Preparación de 1 -bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de frans-etilo A una solución de 4,4,4-trifluorobut-2-enoato de (E)-etilo (100 g, 0,6 mol) en DCM (1 ,8 I), se agregó por goteo TFA (20,52 g, 0,18 mol) a 0 °C y, luego, A/-bencil-1 -metoxi-A/-((trimetilsilil)metil)metanamina (170,64 g, 0,72 mol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 500 mi), se secó en Na2S04 y se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílice que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc = 100:1 para obtener el compuesto del título (142 g, 79 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Preparación de 3-etil 4-(trifluorometil)pirrol¡din-1 ,3-dicarboxilato de trans^ -ter-butilo Una mezcla de 1-bencil-4-(trifluorometil)p¡rrolidin-3-carboxilato de írans-etilo (53 g, 0,176 mol), Boc20 (42,3 g, 0,194 mol) y Pd/C (11 g, 10 %) en EtOH (1000 mi) se agitó a 50 psi de hidrógeno a 25 °C durante 8 h y se mantuvo en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (61 g, >100 %) como un aceite incoloro. Se usó en el estado en que se encontraba en las siguientes etapas.
Etapa 3: Preparación de ácido frans-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla de 3-etil 4-(trifluorometil)pirrol¡din-1 ,3-dicarboxilato de trans -ter-butilo (61 ,2 g, 0,19 mol), LiOH (39,9 g, 0,95 mol) en un solvente mixto de agua (300 mi), THF (300 mi) y MeOH (150 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se acidificó con HCI 1 N a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto del título (47 g, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 4: Preparación de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3 4S)-te/--butilo y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluoromet¡l)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4ffl-te/--butilo Una mezcla de ácido frans-1 -(fer-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxílico (50 g, 0, 177 mol), DPPA (53,4 g, 0, 195 mol) y Et3N (21 ,4 g, 0,212 mol) en xileno (750 mi) se agitó a 130 °C en N2 durante 1 h. Luego, se agregó por goteo alcohol de bencilo (21 ,06 g, 0, 195 mol), y la solución resultante se agitó a 130 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mi), solución cítrica al 10 % (300 mi) y salmuera (300 mi), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílice que se eluyó con PE:EA = 20:1 para obtener el material crudo, que se volvió a purificar mediante HPLC preparativa y luego mediante SFC quiral para obtener los compuestos del título (14,3 g, 34 % de rendimiento) como aceites marrones.
Etapa 5: Preparación de 3-amino-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3R,4S)-ter-butilo y 3-amino-4-(trifluoromet¡l)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-ter-butilo En matraces separados, se colocaron 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin- -carboxilato de (3R,4S)-ter-butilo y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)- 4-(trifluoromet¡l)p¡rrolid¡n-1 -carbox¡lato de (3S,4R)-ter-butilo (29,7 g, 0,08 mol) y Pd/C (9 g, 10 %) en acetato de etilo (500 mi). Las reacciones se agitaron a 25 °C en 30 psi de H2 durante la noche. Las mezclas de reacción se filtraron a través de una almohadilla de Celite, y los filtrados se concentraron al vacío para obtener los compuestos del título (16 g, 79 % de rendimiento) como sólidos de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.73-3.80 (m, 3H), 3.47 (br, 1 H), 3.09 (br, 1 H), 2.64-2.65 (br, 1 H), 1.47 (s, 9H); m/z para C^H^ls^C^: 254 [M-56]+.
Preparación 16: Preparación de (c/s)-3a-metoxihexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H) carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de (c/s)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolor3,4-c1pirrol-1 ,3(2H,3aH)-diona A una solución a 0 °C de 3-metoxi-1 /-/-pirrol-2,5-diona ({véase M. Couturier, J. L. Tucker, B. M. Andresen, P. Dube, J. T. Negri, Org. Lett., 2001 , 3, 465-467}, 950 mg, 7,47 mmol) y TFA (0,070 mi, 0,897 mmol) en DCM (70 mi), se agregó lentamente una solución de A/-benc¡l-1 -metoxi-A/-[(trimetilsilil)metil]metanamina (3,06 mi, 12,0 mmol) en DCM (30 mi) a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción interna < 2 °C. La solución resultante de color amarillo brillante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se agregó por goteo una solución de A/-bencil-1 -metoxi-A/-[(trimetilsilil)metil]metanamina (0,956 mi, 3,74 mmol) en DCM (1 mi), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (25 mi), las capas se separaron, y la solución orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite amarillo espeso. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna que se eluyó con 5 % - 50 % de EtOAc/heptano y nuevamente con 0 % - 25 % de EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título (1 , 19 g, 61 % de rendimiento, 70 % de pureza) como un aceite transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de (c/s)-2-benc¡l-3a-metoxioctahidropirrolo[3,4-c1p¡rrol A una solución agitada de (c/'s)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aH)-diona (400 mg, 1 ,54 mmol) en dietiléter (7 mi), en nitrógeno, se agregó LAH (7,92 mi, 1 ,0 M en dietiléter) para formar una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se inactivo mediante la adición de agua (0,3 mi), NaOH al 15 % (0,3 mi) y agua (0.9 mi), como describe Fieser, L.F.; Fieser, M. eagents for Organic Synthesis Vol. 1 , Wiley, Nueva York 1967, pp 581-595. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (100 mi). El filtrado se concentró con tolueno para obtener el compuesto crudo del título como un aceite transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, suponiendo rendimiento cuantitativo, m/z (APCI+) para C14H2oN20 233.20 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de (c/s)-5-bencil-3a-metox¡hexahidrop¡rrolor3,4-c1pirrol-2(1 /-/)-carboxilato de ter-butilo A una solución de (c/s)-2-bencil-3a-metoxioctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (357 mg, 3,53 mmol) en acetonitrilo (9 mi), se agregó en porciones dicarbonato de di-ter-butilo (0,770 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Debido a que aún se observaba material de inicio, se agregaron 200 mg de dicarbonato de di-ter-butilo. Después de 4 h, se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (300 mg), DMAP (43, 1 mg, 0,353 mmol) y trietilamina (0,492 mi, 3,53 mmol) y se agitaron durante 20 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, que se eluyó con 2 % - 30 % EtOAc/heptano (visualizado mediante TLC con mancha de KMn04) para obtener el compuesto del título (187 mg, 16 % de rendimiento para 2 etapas, incluida la reducción de LAH). H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 3.50 - 3.69 (m, 4 H) 3.33 (s, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.08 (dd, J=1 .37, 4.29 Hz, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 4 H) 2.36 (dd, J=8.97, 3.66 Hz, 1 H) 1.40 (s, 9 H); m/z (APCI+) para C19H28N203 333.20 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de (c/s)-3a-metoxihexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)-carboxílato de ter-butilo A una solución de (c/s)-5-bencil-3a-metoxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo (185 mg, 0,556 mmol) en EtOH (5,5 mi) purgada con nitrógeno, se agregó Pd(OH)2/C (78 mg) y se agitó en H2 (globo) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (128 mg, 95 % de rendimiento). H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 3.83 - 4.02 (m, 1 H) 3.38 - 3.80 (m, 5 H) 3.34 (s, 3 H) 3.14 - 3.33 (m, 2 H) 2.78 - 3.05 (m, 2 H) 1.47 (s, J=2.57 Hz, 9 H); m/z (APCI+) para dzH ^Oa 243.20 (M+H)+.
Preparación 17: Preparación de (c/s)-3a-f(ter-butoxicarbonil)oxilhexahidropirrolor3,4-c1p¡rrol-2(1H)-carboxilato de ter-butilo Etapa 1 : Preparación de (c/s)-5-benc¡l-3a-hidroxitetrahidropirrolor3,4-clpirrol-1 ,3(2 -/,3aH)-diona A una solución enfriada a -78 °C de (c/s)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aH)-diona (403 mg, 1 ,55 mmol) en DCM (5,15 mi), se agregó BBr3 (0,293 mi, 3,10 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó a 0 °C, se agitó durante 1 h más, finalmente se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h.
La mezcla de reacción se enfrió a O °C y se inactivo con MeOH hasta que disminuyó la evolución del gas. La mezcla se concentró, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (4 mi). Se agregó Pd/C (40 mg) y se agitó en nitrógeno para retirar el borano (org letters, 2001 , p 465-467) durante 72 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, m/z (APCI+) para C^H^Os 247.10 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (c/s)-2-bencilhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-3a(1 /-/)-ol solución agitada de (c s)-5-bencil-3a-hidroxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aA7)-diona (450 mg, 1 ,83 mmol) en THF (9 mi) en nitrógeno, se agregó LAH (9,42 mi, 1 ,0 M en dietiléter) para formar una suspensión blanca. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivo mediante la adición de agua (0,3 mi), NaOH al 15 % (0,3 mi) y agua (0.9 mi), como describe Fieser, L.F.; Fieser, M. Reagents for Organic Synthesis Vol. 1 , Wiley, Nueva York 1967, pp 581 -595. La mezcla se filtró, y el precipitado se lavó con EtOAc (60 mi). Los filtrados se combinaron y se concentraron con tolueno para obtener el compuesto crudo del título como un aceite transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, m/z (APCI+) para C13H18N20 219.2 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de (cis)-5-bencil-3a-r(ter-butoxicarbonil)oxi1hexahidropirroloí3.4-clpirrol-2(1 y)-carboxilato de ter-butilo A una solución de (c/'s)-2-bencilhexa idropirrolo[3,4-c]pirrol-3a(1 H)-ol (188 mg, 0,861 mmol) en acetonithlo (2,15 mi), se agregó en porciones dicarbonato de di-fer-butilo (207 mg, 0,947 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron dicarbonato de di-fer-butilo (100 mg), DMAP (10,5 mg, 0,0860 mmol) y trietilamina (0,120 mi, 0,861 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 60 mi), se secó en MgS04, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, m/z (APCI+) para C23H34N2O5 419.20 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de (c s)-3a-r(ter-butoxicarbonil)oxilhexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 /- )-carboxilato de ter-butilo A una solución de (cis)-5-bencil-3a-[(ter-butoxicarbonil)oxi]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-carboxilato de ter-butilo (274 mg, 0,861 mmol) en EtOH (8,61 mi) purgada con nitrógeno, se agregó Pd(OH)2/C (27 mg), y la mezcla resultante se agitó en un globo de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (APCI+) para Ci6H2eN205 429.20 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se realizaron con sustituciones o modificaciones no importantes de los procedimientos ejemplificados en la presente, que una persona del oficio de nivel medio sería capaz de realizar.
Tabla 1 *Los compuestos son enantiómeros simples; sin embargo, se desconoce la estereoquímica absoluta.
**Los compuestos son isómeros simples; sin embargo, se desconoce la geometría.
*** Los compuestos son racematos que contienen dos enantiómeros trans Ensayo ELISA de pEGFR Y1068 A fin de realizar un perfil del efecto de los inhibidores de T790M de EGFR células con diferentes estados de mutación de EGFR, la inhibición de la fosforilación de EGFR en Tyr1068 se determinó en células con EGFR de tipo silvestre o varias mutaciones de EGFR, ya sea el mutante simple de EGFR (L858R, eliminación de E746-A750) o el mutante doble de EGFR (L858R+T790M, eliminación+T790M). La fosforilación de EGFR en Y1068 se midió con el kit de ELISA tipo sandwich del receptor Phospho-EGF (Try1068) PathScan® (# 7240, Cell Signaling Technology®, Danvers, MA). El kit de ELISA tipo sándwich del receptor Phospho-EGF (Tyr1068) PathScan® es un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich de fase sólida que detecta los niveles endógenos de la proteína del receptor Phospho-EGF (Tyr1068). En este ensayo, se evaluaron las siguientes líneas celulares: A549 (EGFR de tipo silvestre, endógeno), NCI-H1975 (EGFR L858R+T790M, endógeno), NCI-H3255 (EGFR L858R, endógeno), NIH3T3/EGFR_wildtype, NIH3T3/EGFR_L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_deletion, NIH3T3/EGFR L858R+T790M y NIH3T3/EGFR_E746-A750_deletion+T790M. Se compraron células progenitoras NIH/3T3, A549 y NCI-H1975 de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Todas las células se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones de ATCC. Las células A549 se cultivaron en medio RPMI (Invitrogen, Carlsbad) enriquecido con FBS al 10 % (Sigma, St Louis, MO) y con Penn/Strep al 1 % (Invitrogen). Las células NCI-H1975 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) enriquecido con FBS al 10 % (Sigma) y con Penn/Strep al 1 % (Invitrogen). Las células NCI-H3255 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) enriquecido con FBS al 10 % (Sigma) y con Penn/Strep al 1 % (Invitrogen). Las células NIH/3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen) enriquecido con suero de ternero recién nacido al 10 % (Invitrogen), y las células mutantes NIH3T3/EGFR se cultivaron en un medio completo con 5 pg/ml de puromicina (Invitrogen). Se produjeron plásmidos (pLPCX) con varios constructos EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y se realizaron acervos estables de células NIH/3T3 que expresaban estos constructos en Pfizer La Jolla. Las células se colocaron en placas en un medio de cultivo completo (50 µ?/cavidad) en el fondo de placas de microtitulación transparentes tratadas con cultivo tisular (#3595, Corning Inc, Corning, NY) y se permitió que se adhirieran durante la noche a 37 °C, C02 al 5 %. Las células se sembraron en las siguientes concentraciones: (A549: 40.000/cavidad, NCI-H1975: 40.000/cavidad, NCI-H3255: 25.000/cavidad, NIH3T3: 20.000/cavidad). Al día siguiente, se prepararon placas de dilución de compuesto en placas transparentes de 0,5 mi con bloque de polipropileno que tenían 96 cavidades y fondo en V (#3956, Corning, Inc). No se evaluaron todas las líneas celulares para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparó como una solución de reserva de DMSO (10 mM). Los compuestos se evaluaron por duplicado en cada placa, con una curva de dilución en serie de 1 1 puntos (dilución 1 :3). El tratamiento de los compuestos (50 µ?) se agregó desde la placa de dilución de compuesto hasta la placa celular. La mayor concentración de compuesto fue 1 o 10 µ? (final), con una concentración final de DMSO de 0,3 % (#D-5879, Sigma). Luego, las placas se incubaron durante 2 h a 37 °C, C02 al 5 %. Para el ensayo de NIH3T3/de tipo silvestre, las células se privaron de suero durante 24 h antes del tratamiento de los compuestos; las células se trataron en un medio libre de suero como se describió y luego se estimularon durante 10 min con EGF (100 ng/ml, Calbiochem/EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Para el ensayo de A549/de tipo silvestre, las células se colocaron en placas en un medio lleno de suero (10 %) durante 24 h antes del tratamiento de los compuestos; las células se trataron en un medio lleno de suero como se describió y luego se estimularon durante 10 min con EGF (40 ng/ml/medio de inanición, Invitrogen). Inmediatamente antes de que finalizara la incubación, se preparó amortiguador de lisis helado (1 x amortiguador de lisis celular (#9803, Cell Signaling Technology)), 1 mM de ortovanadato de sodio (Na3V04, #96508, Sigma), 1 mM de fluoruro de fenilmetansulfonilo (PMSF, 52332, CalBiochem/EMD Chemicals), comprimido cóctel del inhibidor de proteasa libre de EDTA mini completo (1 comprimido/10 mi, #11836170001 , Roche, Indianapolis, IN) y comprimido cóctel del inhibidor de fosfatasa PhosSTOP (1 comprimido/10 mi, #04906837001 , Roche) en agua pura. Al finalizar las 2 h, el medio se sacudió, y las células se lavaron una vez con 1 mM de Na3V04 helado en PBS (100 µ?/cavidad, Invitrogen). El lavado se sacudió, y se agregó amortiguador de lisis helado a las células (50 µ?/cavidad). La placa se agitó durante 20-30 min a 4 °C para lisar completamente las células. Se agregó diluyente de muestra (50 µ?/cavidad) a la placa de ELISA, y el lisado (50 µ?) se diluyó en el diluyente de muestra en cada cavidad de la placa de ELISA. Las placas se sellaron y se incubaron durante la noche a 4 °C mientras se agitaban. Al día siguiente, las cavidades se lavaron cuatro veces con 1x de amortiguador de lavado; las placas se sujetaron con cinta adhesiva en papel libre de pelusa después del lavado final antes de agregar anticuerpo de detección (verde, 100 µ?/cavidad) a cada cavidad e incubarlas durante 1 h a 37 °C. Después de la incubación, las cavidades se lavaron como se describió. Se agregó anticuerpo secundario ligado a HRP (rojo, 100 µ?/cavidad) a cada cavidad y se incubó durante 30 min a 37 °C. Después de la incubación, las cavidades se lavaron como se describió. Se agregó sustrato de TMB (100 µ?/cavidad) a cada cavidad, y la placa se incubó durante 10 minutos a 37 °C o 30 minutos a temperatura ambiente como máximo. Se agregó solución de detención (100 µ?/cavidad) a cada cavidad al final de la incubación, y las placas se agitaron suavemente durante algunos segundos. La absorbancia se leyó a 450 nm dentro de los 30 min posteriores a la adición de la solución de detención en un lector PerkinElmer EnVision Excite Multilabel Reader o en un lector Molecular Devices SpectraMax384 Reader para la absorbancia. Los datos se analizaron mediante un ajuste de cuatro parámetros en Microsoft Excel.
Los resultados del ensayo ELISA de pEGFR Y1068 para los compuestos evaluados se enumeran en la Tabla 2. Los datos IC50 de pEGFR en ELISA que se muestran en la Tabla 2 para T790MJ.858R y L858R son para líneas celulares 3T3, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 2 Ensayo de proliferación celular A fin de realizar un perfil del efecto de los inhibidores de T790M de EGFR en varias líneas celulares tumorigénicas, las líneas celulares evaluadas en el ensayo de proliferación celular mostraron diferentes estados de mutación de EGFR, ya sea el mutante simple de EGFR (L858R, eliminación de E746-A750) o el muíante doble de EGFR (L858R+T790M, eliminación+T790M). La proliferación celular se midió con el ensayo de viabilidad celular por luminiscencia CelITiter-Glo®. El ensayo incluye la adición de un solo reactivo (reactivo CelITiter-Glo®) directamente en las células cultivadas en un medio enriquecido con suero. El ensayo usa esta adición en una sola etapa para inducir la lisis celular y generar una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente que es directamente proporcional a la cantidad de células metabólicamente activas presentes en cultivo. En este ensayo se evaluaron las siguientes líneas celulares: NIH3T3/EGFR L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_deletion, NIH3T3/EGFR L858R+T790M, NIH3T3/EGFR_E746-A750_deletion+T790M, PC-9, PC9-DRH, NCI-H1975 y NCI-H3255. Se compraron células progenitoras NIH/3T3, NCI-H1975 y NCI-H3255 de la American Type Culture Collection (Manassas, VA), y se obtuvieron células PC-9 de Japón. Todas las células se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones. Las células NIH/3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) enriquecido con suero de ternero recién nacido al 10 % (Invitrogen), y las células mutantes NIH3T3/EGFR se cultivaron en un medio completo con 5 pg/ml de puromicina (Invitrogen). PC-9, NCI-H1975 y NCI-H3255 se cultivaron en RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) enriquecido con FBS al 10 % (Sigma, St Louis, MO), y las células PC9-DRH se cultivaron en un medio completo con 2 uM de PF-00299804. Se produjeron plásmidos (pLPCX) con varios constructos EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y se realizaron acervos estables de células NIH/3T3 que expresaban estos constructos en Pfizer La Jolla. Las células PC9-DRH se generaron en Pfizer La Jolla exponiendo las células a concentraciones crecientes de PF-00299804. Las células se colocaron en placas en un medio de cultivo completo (3000 - 5000 células/cavidad, 50 µ?/cavidad) en el fondo de placas de microtitulación blancas con fondo transparente tratadas con cultivo tisular (#36 0, Corning Inc, Corning, NY) y se permitió que se adhirieran durante la noche a 37 °C, C02 al 5%. Al día siguiente, se prepararon placas de dilución de compuesto en placas transparentes de 0,5 mi con bloque de polipropileno que tenían 96 cavidades y fondo en V (#3956, Corning, Inc). No se evaluaron todas las líneas celulares para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparó como una solución de reserva de DMSO (10 mM). Los compuestos se evaluaron por duplicado en cada placa, con una curva de dilución en serie de 1 1 puntos (dilución 1 :3). El tratamiento de los compuestos (50 µ?) se agregó desde la placa de dilución de compuesto hasta la placa celular. La mayor concentración de compuesto fue 1 o 10 µ? (final), con una concentración final de DMSO de 0,3% (#D-5879, Sigma, St. Louis, MO). Luego, las placas se incubaron a 37 °C, C02 al 5 %. Después de tres a cinco días de tratamiento de los compuestos, se preparó el reactivo CellTiter-Glo® (#G7573, Promega, Madison, Wl) en una de dos maneras. Si se descongeló una alícuota congelada de reactivo CellTiter-Glo®, la alícuota se descongeló y se equilibró hasta alcanzar temperatura ambiente antes de usarla, mientras se la mantenía protegida de la luz. De manera alternativa, se descongelaron nuevas botellas de amortiguador CellTiter-Glo® y sustrato CellTiter-Glo® y se equilibraron hasta alcanzar temperatura ambiente antes de usarlas. Se transfirió amortiguador CellTiter-Glo® (100 mi) a una botella de color ámbar que contenía sustrato CellTiter-Glo® para reconstituir la mezcla liofilizada de enzima/sustrato, con lo cual se formó el reactivo CellTiter-Glo®. El reactivo reconstituido se mezcló invirtiendo suavemente el contenido para obtener una solución homogénea y se convirtió con facilidad en solución en menos de un minuto. Todo reactivo CellTiter-Glo® reconstituido sin usar se fraccionó inmediatamente y se congeló a -20 °C, protegido de la luz. Las placas celulares se equilibraron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se agregó a cada cavidad una cantidad de igual volumen de reactivo CellTiter-Glo® (100 µ?). Las placas se mezclaron durante dos minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. La luminescencia se registró mediante el lector PerkinElmer EnVision Excite Multilabel Reader que se usó para la lectura de los criterios de valoración para la detección de la luminiscencia (Waltham, MA). Los datos se analizaron mediante un ajuste de cuatro parámetros en Microsoft Excel.
Los resultados del ensayo de proliferación celular para los compuestos evaluados se enumeran en la Tabla 3. A menos que se indique lo contrario, los datos informados en la Tabla 3 son para las líneas celulares 3T3. Como se muestra en la siguiente Tabla 3, la actividad se clasifica en 4 categorías: A < 10 nM; B = 10-100 nM; C = 100 nM-1 uM; D > 1 uM Tabla 3

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) en donde X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR8; Q, T, V y W son cada uno, independientemente, C o N, siempre que al menos dos de Q, T, V y W sean N y al menos uno de Q, T, V y W sea C, siempre que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R2 esté ausente y siempre que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 esté ausente; R y R4 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C-t-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), C3-C5 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde C-|-C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxi, Ci-C6 alcoxi o N(R1 )(R12); R2 y R3 están cada uno, independientemente, ausentes o son hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquinilo, C-|-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde cada uno de CTC6 alquilo y C^-C6 alcoxi en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R13, y además en donde cada uno del C3-C7 cicloalquilo y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R2 y R3 se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R14; o R1 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo de C5-C7 cicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde cada uno del anillo de C5-C7 cicloalquilo y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros se sustituye, de manera independiente y opcional, con uno o más grupos R13; el anillo A está ausente o es C3-C10 cicloalquilo, heferocicloalquilo de 3-10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo.de 5-12 miembros; R5 y R5a están cada uno, independientemente, ausentes o son halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C|-C3 alquilo, C-1-C3 alcoxi, C3-C5 cicloalquilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde C1-C3 alquilo se sustijuye opcionalmente con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, C1-C3 alcoxi o C3-C5 cicloalquilo; Rb es Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el millo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR17- cuando el anillo A está ausente o cuandp el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o heteroarilo de 4-6 miembros, en donde C C6 alquilo se puede sustituir opcionalmente con hidroxi o CrC3 alcoxi, y en donde el heteroarilo de 4-6 miembros se puede sustituir opcionalmente con C-|-C3 alquilo, R8 es hidrógeno o C1-C3 alquilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o C C6 alquilo; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de 4-7 miembros, en donde R9 y R10 son cada uno C C3 alquilo, en donde el anillo de 4-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; R1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C3 alquilo; cada R13 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, C-i-C6 alcoxi, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10), heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3-7 miembros en R 3 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R14; cada R 4 es independientemente halógeno, C C3 alquilo, hidroxi, C C6 alcoxi, - NH2, -NHCH3 o N(CH3)2; R 5 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o C^Ce alquilo, en donde C C6 alquilo de uno de R 5 y R16 se sustituye opcionalmente con -N(R9)(R10); R17 es hidrógeno o C:-C3 alquilo; y m es 0, 1 o 2, siempre que cuando el anillo A esté ausente, m sea 2; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
2. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es CR7.
3. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación , en donde Y es O.
4. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es NR8.
5. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4-6 miembros.
6. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R7 es hidrógeno.
7. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el halógeno es flúor o cloro.
8. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R7 es ciano.
9. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R7 es heteroarilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con C1-C3 alquilo.
10. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde m es 0.
1 1. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde m es 1.
12. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en donde Q y T son N.
13. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en donde T y V son N.
14. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde R6 es
15. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en donde el anillo A es fenilo.
16. El compuesto o la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que tienen la Fórmula (la): en donde G es CH o N; y p es 1 o 2.
17. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 16, en donde G es CH.
18. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 16, en donde G es N.
19. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 16, en donde p es 1.
20. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 16, en donde p es 2.
21. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; /V-[3-({5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; A/-[írans-3-({2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida; 1-[(3S,4/?)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-p¡rrolo[2,3- /]pirimidin-4-il}amino)-4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1 -ona; /V-metil-N-[frans-3-({2-[(1 -metil-1 d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3 4/?)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1 /T'-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinm 4-il}oxi)metil]-4-fluoropirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona; y 1 -{(3R,4/?)-3-metoxi-4-[({2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c pinmidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona, o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un portador o diluyente aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
23. Un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal.
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