MX2010008926A - Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas. - Google Patents

Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas.

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MX2010008926A MX2010008926A MX2010008926A MX2010008926A MX 2010008926 A MX2010008926 A MX 2010008926A MX 2010008926 A MX2010008926 A MX 2010008926A MX 2010008926 A MX2010008926 A MX 2010008926A MX 2010008926 A MX2010008926 A MX 2010008926A
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Jeffrey Clough
Somasekhar Bhamidipati
Rajinder Singh
Ankush Argade
Vadim Markovtosov
Pingyu Ding
Jiaxin Yu
Andy Atuegbu
Hui Hong
Ihab Darwish
Sambiah Thota
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1 (I): (ver fórmula (I)) en donde n, m Y, R1, R2, R3, R4 y R5 se describen aquí como estereoisómeros aislados o mezclas de los mismos, o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I); y métodos de uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o condiciones asociadas con la actividad de JAK2.

Description

MPUESTOS DE PIRI IDIN-2-????? Y SU USO COMO INHIBI DE JAK CINASAS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 37 (e) de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 61/ entada el 15 de febrero de 2008; la solicitud de patente provision No. 61/038,672, presentada el 21 de marzo de 2008; y la soli nte provisional de EE. UU. No. 61/112,046, presentada el 6 de n 2008. Estas solicitudes se incorporan aquí como referenci lidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas de proteína constituyen una familia gr irrias estructuralmente relacionadas que son responsables del c variedad de procesos de transducción de señales dentro de la se, por ejemplo, Hardie y Hanks, "The Protein Kinase Facts ??? demic Press, San Diego, California, 1995). Se cree que las ci eína han evolucionado de un gen ancestral común debi servación de su estructura y función catalítica. Casi todas las tienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las ueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ina de proteína, serina/treonina de proteína, lípidos, etc.). tificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a estas familias (véase, por ejemplo, Hanks & Hunter (1995), F 6-596; Knighton et ai (1991 ), Science 253:407-414; Hiles et al icular, JAK3 se une selectivamente a los receptores y es parte señalización de citocina para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-2 racciona, entre otros, con los receptores de las citocinas IL-2, IL-4 IL-21 , mientras que JAK2 interacciona, entre otros, con los rece y TNF-CL Tras la unión de algunas citocinas a sus recept plo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ocurre oligomeriz ptor, haciendo que las colas citoplásmicas de las cinasas JAK a acerquen y faciliten la transfosforilación de residuos de tirosina sa JAK. Esta transfosforilación resulta en la activación de la ciña Las cinasas JAK fosforiladas se unen a varias proteín nsductoras de señal y activadoras de transcripción). Las proteín son proteínas de unión de ADN activadas por la fosforilación de tirosina, funcionan como moléculas de señalización y tambi ores de transcripción, y finalmente se unen a secuencias ecíficas presentes en los promotores de genes sensibles a Como se describe arriba, las JAK's son componentes iversas rutas de transducción de señal que gobiernan funciones ortantes, que incluyen supervivencia, proliferación, diferenc ptosis celular. La alteración de la actividad de JAK puede li ida de una ruta de transducción de señal vital, interrumpiendo esos celulares normales, necesarios para la supervivencia de lo tanto, es importante inhibir selectivamente las JAK's partícul n implicadas en los diversos estados patológicos.
La JAK2 se asocia con receptores de citocina y es esen ansducción de señal que media la fosforilación de tirosina. La act 2 es regulada por una serie de interacciones que comienzan con ominios específicos en los receptores, supresión de activació inio de pseudocinasa, y requerimiento de fosforilación dentro d activación. Estudios recientes han implicado la desregulaci vidad de la cinasa JAK2 por translocaciones cromosómicas con áncer (Meydan N, et al. (1996), Nature, 379:645). Se ha sugeri inistración de la tirfostina AG490 produce cardioprotección en el etido a isquemia/reperfusión (Mascareno E, et al. (2000), hern., 212:171 y Mascareno E, et al. (2001 ), Circulation, ientemente se ha mostrado que TG101209, un compuesto sel 2, es eficaz para inhibir las mutaciones en trastornos mieloproli rdanani A, et al. (2007), Leukemia, 1 -1 1 ).
En particular, la JAK3 se ha implicado en una vari esos biológicos. Por ejemplo, se ha mostrado que la prolife ervivencia de mastocitos murinos inducidas por IL-4 e I ndientes de la señalización de JAK-3 y la cadena gamma (Suz 0), Blood 96:2172-2180). La JAK3 también tiene una función c respuestas de desgranulación de mastocitos mediada por el rec (Malaviya et al. (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:80 a mostrado que la inhibición de la cinasa JAK3 previene reacc 69-1582); micosis fungoides, una forma de linfoma de células T /. (1997), Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); y crecimient rmal (Yu et al. (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falco 9), Immunity 10:105-115).
Las cinasas JAK, incluyendo JAK3, son ex ndantemente en células leucémicas primarias de niños con blástica aguda, la forma más común de cáncer de la niñez, y los correlacionado la activación de STAT en algunas células con señ lan la apoptosis (Demoulin et al. (1996), Mol. Cell. Biol. 1 ander et al. (1997), Blood 89:4146-52; Kaneko et al. (1997), C un. 109:185-193; y Nakamura et al. (1996), J. Biol. Chem. 271 :1 bién se sabe que son importantes para la diferenciación, f rvivencia de los linfocitos. La JAK-3, en particular, desemp ión esencial en el funcionamiento de los linfocitos, macró tocitos. Dada la importancia de esta cinasa JAK, los compue ula ósea (por ejemplo, enfermedad de injerto contra ho rmedades autoinmunes (por ejemplo, AR, diabetes de ti mación (por ejemplo, asma, reacciones alérgicas). Las condici ueden beneficiar de la inhibición de JAK2 se tratan más abajo lie.
En vista de que se contempla que muchas condici den beneficiar por un tratamiento que incluya modulación de la , es inmediatamente evidente que compuestos novedosos que rutas de JAK y métodos de uso de estos compuestos, pr eficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacient Revelaciones relacionadas Las patentes y solicitudes de patente relacionadas ulación de la ruta de JAK incluyen: patentes de EE. UU. Nos. 0747; 6080748; 6133305; 6177433; 6210654; 6313130; 00/00202 A1; WO 00/10981 A1; WO 00/47583 A1; WO 00/51587 5159 A2¡ WO 01/42246 A2; WO 01/45641 A2; WO 01/52892 6993 A2; WO 01/57022 A2; WO 01/72758 A1; WO 02/00661 735 A1; WO 02/48336 A2; WO 02/060492 A1; WO 02/060927 96909 A1; WO 02/102800 A1¡ WO 03/020698 A2; WO 03/048162 01989 A1; WO 2004/016597 A2; WO 2004/041789 A1; WO 2004 WO 2004/041814 A1; WO 2004/046112 A2; WO 2004/046120 /047843 A1¡ WO 2004/058749 A1¡ WO 2004/058753 A /085388 A2; WO 2004/092154 A1¡ WO 2005/009957 A /016344 A1; WO 2005/028475 A2; y WO 2005/033107 Al Todas las publicaciones anteriores se incorporan aq encia en su totalidad, como si se indicara específica e individu cada publicación individual se incorpora como referencia en su tot BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN compuestos de fórmula (I): y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi A se selecciona del conjunto que consiste en un arilo mbros y un heteroarilo de seis miembros; n es 0, 1 o 2; m es O, 1 , 2, 3 o 4; R se selecciona del conjunto que consiste en hidrógen enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci )N(R6)2; cada R3, cuando está presente, se se pendientemente del conjunto que consiste en alquilo, hal alquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en arilo y he donde el arilo y el heteroarilo, independientemente, están SU ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj iste en oxo, alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, /V-heteroc roarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o )R6a, -R8-C(0)OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N( 6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S( N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, e R6a y R7a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, het ituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion alquenilo, haloalquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo S onalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo S onalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq ituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opcion alquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo S onalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo S onalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroa ituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcion roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0)R )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7( -R8-C(N*=R6)N(R6)R )2N(R6)R7, y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); y un átomo de car terociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente sele onjunto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hal alquenilo, haloalquinilo, oxo, arilo sustituido opcionalmente, roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7, y -R8 donde p es 0, 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilaiquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ¡onalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente, y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente ionalmente, una cadena de alquenileno recta o ramificada ionalmente, y una cadena de alquinileno recta o ramificada ionalmente; con la condición de que por lo menos uno de ituyente sobre R4 es un /V-heterociclilo de puente; como un estereoisómero aislado o una mezcla de los ndo comprende uno o más sustituyentes estereoisoméricos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a comp acéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente ac compuesto de la invención como aquí se describe, c reoisómero aislado o una mezcla de los mismos, o acéuticamente aceptable del mismo.
^ En otro aspecto, esta invención está dirigida a mét miento de una enfermedad o condición asociada con la activida un mamífero, particularmente JAK2, en donde los métodos co En otro aspecto, esta invención provee pruebas para d ficacia de un compuesto de la invención para inhibir la actividad d icularmente JAK2, en una prueba basada en célula.
En otro aspecto, esta invención provee un método para vidad de una cinasa JAK que comprende poner en contacto la ci una cantidad de un compuesto efectiva para inhibir la activid sa JAK, en donde el compuesto se selecciona de los compuesto nción y las sales farmacéuticamente aceptables de los mism Í se describen.
En otro aspecto, esta invención provee un método para vidad de una cinasa JAK, que comprende poner en contacto in sa JAK2 con una cantidad de un compuesto efectiva para i vidad de la cinasa JAK, en donde el compuesto se seleccion puestos de esta invención y las sales farmacéuticamente acept mismos, como aquí se describen. inistrar a un paciente que padece dicha enfermedad autoinm tidad de un compuesto efectiva para tratar la enfermedad autoin de el compuesto se selecciona de tos compuestos de esta inven s farmacéuticamente aceptables de los mismos, como aquí se de En otro aspecto, esta invención provee un método para azo del transplante de aloinjerto en un mamífero, preferible ptor de transplante, que comprende administrar al mamífero una péuticamente efectiva de un compuesto de la invención o acéuticamente aceptable del mismo, como aquí se describen.
En otro aspecto, esta invención provee un método p reacción de hipersensibilidad de tipo IV en un mamífero, que co inistrar al mamífero en necesidad del mismo una péuticamente efectiva de un compuesto de la invención o acéuticamente aceptable del mismo, como aquí se describen.
En otro aspecto, esta invención provee un método pa IF), o malignidades dependientes de JAK en un mamífero, que co inistrar al mamífero en necesidad del mismo una péuticamente efectiva de un compuesto de la invención o acéuticamente aceptable del mismo, como aquí se describen.
En otro aspecto, esta invención provee un kit que comp puesto seleccionado de los compuestos de esta invención y s iacéuticamente aceptables, un envase e instrucciones de uso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se usa en la especificación y las reivindicaciones siguientes términos tienen los significados que se indican, a meno ecifique lo contrario: En los compuestos de fórmula (I) anteriormente descri ???" se refiere al radical =0.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo compl rado, de cadena recta o ramificada, que consiste solamente de á bono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono, o átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono, y o al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, me ropilo, 1-metiletilo (/so-propilo), p-butilo, n-pentilo, 1 ,1 -dimetiletilo etilhexilo, 2-metilhexilo, etcétera. Para los fines de esta inve ino "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de u rnos de carbono.
"Alquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un radic o se le define arriba, que opcionalmente está sustituido con u tituyentes seleccionados del conjunto que consiste en halógen , oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(0)-R20, -N(R20)2) -C( roarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R20, junt geno común al que están unidos, forman un /V-heterociclilo ionalmente o un AZ-heteroarilo sustituido opcionalmente.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de caden ificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidróg tiene por lo menos un enlace doble, que tiene de uno a doce át ono o de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al re écula por un enlace sencillo o un enlace doble, por ejemplo, eten ilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, etcétera.
"Alquenilo sustituido opcionalmente" se refiere a u enilo como se le define arriba, que opcionalmente está sustituido ás sustituyentes seleccionados del conjunto que consiste en h o, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(0)-R20, -N( )R20, -C(0)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C( 20)S(O)2R20, -S(0)tOR20 (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR2° (en do onalmente o un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de caden ificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidróg iene por lo menos un enlace triple, que contiene opcionalment os un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono ho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécul ce sencillo o un enlace doble, por ejemplo, etinilo, propinilo, tinilo, hexinilo, etcétera.
"Alquinilo sustituido opcionalmente" se refiere a un inilo como se le define arriba, que opcionalmente está sustituido ás sustituyentes seleccionados del conjunto que consiste en h o, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(0)-R20, -N( )R20, -C(0)OR2°, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C( 20)S(O)2R20, -S(0)tOR2° (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR20 (en do 1 o 2), y -S(O)2N(R20)2 en donde cada R20 se s Una "cadena de alquileno recta o ramificada" se refier na de hidrocarburo divalente recta o ramificada que une el rest cula con un grupo radical, que consiste solamente de ca geno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce át ono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butilenot etcét na de alquileno está unida al resto de la molécula por medio de u ilio, y al grupo radical por medio de un enlace sencillo. Los p n de la cadena de alquileno con el resto de una molécula y con al pueden ser a través de un carbono de la cadena de alquil s de cualesquiera dos carbonos en la cadena.
Una "cadena de alquileno recta o ramificada S onalmente" se refiere a una cadena de alquileno como se le defin opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes selec conjunto que consiste en halógeno, ciano, nitro, arilo, cicl rociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O roarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R20, junt geno común al que están unidos, forman un A/-heterociclilo ionalmente o un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente.
Una "cadena de alquenileno recta o ramificada" se refie ena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que une el rest écula con un grupo radical, que consiste solamente de ca ógeno, que contiene por lo menos un enlace doble y que tiene e átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-bu tera. La cadena de alquenileno está unida al resto de la mol io de un enlace doble o un enlace sencillo, y al grupo radical por nlace doble o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la c enileno con el resto de la molécula y con el grupo radical pued és de un carbono o cualesquiera dos carbonos en la cadena.
Una "cadena de alquenileno recta o ramificada ionalmente" se refiere a una cadena de alquenileno como se l ituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo s ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci uido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalm roarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R20, junt geno común al que están unidos, forman un /V-heterociclilo s ionalmente o un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente.
Una "cadena de alquinileno recta o ramificada" se refie ena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que une el rest écula con un grupo radical, que consiste solamente de ca ógeno, que contiene por lo menos un enlace triple y que tiene e átomos de carbono, por ejemplo, prppinileno, n-butinileno, etcé ena de alquinileno está unida al resto de una molécula por med ce sencillo, y al grupo radical por medio de un enlace doble o u cillo. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno con el rest écula y con el grupo radical pueden ser a través de un ca donde t es 1 o 2), -S(0)pR2° (en donde p es 0, 1 o 2), y -S(0)2N de cada R20 se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo ionalmente y heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos junto con el nitrógeno común al que están unidos, forma rociclilo sustituido opcionalmente o un W-heteroarilo ionalmente.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo de sistema comprende hidrógeno, de 6 a 14 átomos de carbono y por lo o aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo pue ma monocíclico, bicíclico o tricíclico, y puede incluir sistemas iro. Un radical arilo comúnmente, aunque no necesariamente, e inilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciano, n uido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcion alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opcion rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo ionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, heteroaril tituido opcionalmente, heteroarilalquinilo sustituido opcionalment 0, -R2 -OC(0)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(0)R20, -R21-C(0)OR )N(R20)2) -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, 20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2| -R21-S donde t es 1 o 2), -R21-S(0)pR20 (en donde p es 0, 1 o 2), )2IM(R20)2, en donde cada R20 se selecciona independíentem na de alquileno o alquenileno recta o ramificada, y R22 es una c ileno o alquenileno recta o ramificada.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-Rc es una cadena de alquileno como se le define arriba, y Rc es u icales arilo como se les define arriba, por ejemplo, bencilo, di tera.
"Aralquilo sustituido opcionalmente" se refiere a u lquilo como se le define arriba, en donde la cadena de alquileno d lquilo es una cadena de alquileno sustituida opcionalmente co ne arriba, y cada radical arilo del aralquilo es un radical arilo ionalmente como se le define arriba.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -de Rd es una cadena de alquenileno como se le define arriba, y ás radicales arilo como se les define arriba.
"Aralquenilo sustituido opcionalmente" se refiere a u quinilo como se le define arriba, en donde la cadena de alquin cal aralquinilo es una cadena de alquinileno sustituida opció o se le define arriba, y cada radical arilo del aralquinilo es un rad uido opcionalmente como se le define arriba.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo no a ocíclico o policíclico, estable, que consiste solamente de át ono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos fusionados, es nte, que tiene de tres a quince átomos de carbono, o que tiene átomos de carbono, o de cinco a siete átomos de carbono, rado o insaturado, y que está unido al resto de una molécula por nlace sencillo. Para los fines de esta invención, un sistema de nte es un sistema en donde dos átomos de anillo no adyace o están conectados por medio de un átomo o un grupo de át de el átomo o grupo de átomos son el elemento de puente. Un ej radical cicloalquilo de puente (monovalente) es el norbornanilo n unidos por medio de un solo átomo de carbono (cuaternar plo de un radical cicloalquilo espiro (monovalente) iro[5.5]undecanilo. Los radicales cicloalquilo monocíclicos no cales cicloalquilo espiro, fusionados ni de puente, pero sí inclu plo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloh octilo. Los radicales policiclicos incluyen radicales ci nados, espiro y de puente, por ejemplo radicales de Ci0 tal mantanilo (de puente) y decalinilo (fusionado), y radicales de o biciclo[3.2.0]heptanilo (fusionado), norbornanilo y norborne nte), y también radicales policiclicos sustituidos, por ejemplo, radi ales como 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo (de puente), etcétera.
"Cicloalquilo sustituido opcionalmente" se refiere a u alquilo como se le define arriba, que opcionalmente está sustit o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consiste e enilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin tituido opcionalmente, heteroarilalquinilo sustituido opcionalment 20, -R21-OC(0)-R20, -R21-N(R20)2l -R21-C(0)R2°, -R2i-C(0)OR )N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, 20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2j -R 1-S(0)tOR20 (en donde t 1-S(0)pR20 (en donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)2N(R20)2) en do se selecciona independientemente del conjunto que con ógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, arito sustituido opción lquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo ionalmente y heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos junto con el nitrógeno común al que están unidos, forma rociclilo sustituido opcionalmente o un A/-heteroarilo nalmente, y cada R21 es independientemente un enlace direc ena de alquileno o alquinileno recta o ramificada. ne arriba.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmu onde Rd es una cadena de alquenileno como se le define arriba, adical cicloalquilo como se le define arriba.
"Cicloalquilalquenilo sustituido opcionalmente" se refie cal cicloalquilalquenilo como se le define arriba, en donde la ca enileno del radical cicloalquilalquenilo es una cadena de alq uida opcionalmente como se le define arriba, y el radical cicloal alquilalquenilo es un radical cicloalquilo sustituido opcionalmente efine arriba.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a un radical de la formul onde Re es un radical alquinileno como se le define arriba, y cal cicloalquilo como se le define arriba.
"Cicloalquilalquinilo sustituido opcionalmente" se refie cal cicloalquilalquinilo como se le define arriba, en donde la ca oroetilo, 1-fluorometil-2-f luoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-br romoetilo, etcétera.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo como se ba, que está sustituido con uno o más radicales halógeno co ?ß arriba.
"Haloalquinilo" se refiere a un radical alquinilo como se ba, que está sustituido con uno o más radicales halógeno co ine arriba.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de un sistema de mático de 3 a 18 miembros, estable, que comprende de un os de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que s ecíficamente de otra manera en la especificación, el radical he de ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tet puede incluir sistemas de anillo espiro o de puente; y opcional razinilo, azabiciclo[3.3.2]decanilo y diazabiciclo[3.3.2]decanilo. rociclilo de puente" es un heterociclilo de puente que contien os un nitrógeno, pero que opcionalmente contiene hast roátomos adicionales seleccionados de O, N y S. Para los fine nción, un sistema de anillo sin puente es un sistema en donde do nillo no adyacentes del mismo no conectados por medio de un át o de átomos. Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, sin li olanilo, 1 ,4-diazepanilo, decahidroisoquinolilo, imid azolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidr hidroisoindolilo, octahidro-1 octa lo[2,3-c]piridinilo, octahidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, octa lo[3,4-fc>]piridinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidro-1 H-p razinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxa diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-pip lidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidr , ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo nalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq ituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opcion alquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero ituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcion roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R21-OR20, -R21-OC( N(R20)2, -R21-C(0)R2°, -R21-C(0)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, 20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, NR20)N(R20)2, -R21-S(0)tOR2° (en donde t es 1 o 2), -R21-S(0 de p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)2N(R20)2, en donde cada R20 se s pendientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, enileno recta o ramificada.
"/V-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo co ne arriba, que contiene por lo menos un nitrógeno y en donde el n del radical /V-heterociclilo con el resto de una molécula pued io de un átomo de nitrógeno del radical /V-heterociclilo, o por me ono del radical /V-heterociclilo.
"/V-heterociclilo sustituido opcionalmente" se refiere rociclilo como se le define arriba, que opcionalmente está sustit o más sustituyentes como se define arriba para el heterociclilo s ionalmente.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula de Rb es una cadena de alquileno como se le define arriba, y cal heterociclilo como se le define arriba, y cuando el heterocicli rociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar u na de alquileno en el átomo de nitrógeno. radical heterociclilo como se le define arriba, y cuando el heteroci erociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar u ena de alquenileno en el átomo de nitrógeno.
"Heterociclilalquenilo sustituido opcionalmente" se refi \ca\ heterociclilalquenilo como se le define arriba, en donde la c uenileno del radical heterociclilalquenilo es una cadena de al tituida opcionalmente como se le define arriba, y el radical hetero erociclilalquenilo es un radical heterociclilo sustituido opcionalme le define arriba.
"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical de la fórm donde Re es una cadena de alquinileno como se le define arriba, y ical heterociclilo como se le define arriba, y cuando el heterocicl erociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar u ena de alquinileno en el átomo de nitrógeno.
"Heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente" se refi nitrógeno, oxígeno y azufre, y por lo menos un anillo aromático. eroarilo comúnmente, aunque no necesariamente, está unid lécula de origen por medio de un anillo aromático del radical h a los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un si llo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas iro o de puente; y opcionalmente los átomos de nitrógeno, c fre del radical heteroarilo pueden estar oxidados, y opcional mo de nitrógeno puede estar cuaternizado. Para los fines nción, no es necesario que el anillo aromático del radical h tenga un heteroátomo, siempre que un anillo del radical h tenga un heteroátomo. Por ejemplo, los heterociclilos benzofu o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, se consideran un "heteroa fines de esta invención. Ejemplos de los radicales heteroarilo ind tación, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzoindolil zodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoti dro-2H-benzo[6][1 ,4]tiazinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 7',8'-dih iro[[1 t3]dioxolan-2,6'-quinolin]-3'-ilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ci -c]piridazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-i ][1 ,4]oxazinilo) 3\4'-dihid lobutan-1 ,2'-pirido[3t2-b][1 ,4]oxazinilo, dihidropiridooxazinilo tal c dihidropiridotiazinilo tal como 3, ,4]tiazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, nonilo, furo[3,2-c]piridinilo, furopirimidinilo, furopiridazinilo, furo iazolilo, imidazolilo, imidazopirimidinilo, imidazopir azopirazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, i ndolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo (isoquinolilo), in azolilo, naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxo ?????, oxiranilo, S.e.ea^^.Q.I O.I Oa-octahidrobenzoIhlquinazolinil -dihidroespiro[ciclobutan-1 ,2'-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazin]ilo, 7-ox hidro-1 ,8-naftiridinilo, 1 -fenil-1 /-/-pirrolilo, fenazinilo, fen xazinilo, ftalazinilo, fenantridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, inilo, S.e .S-tetrahidrobenzo ^Jtieno^.S-dlpirimidinilo, hidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahid c]piridazinilo, 7,8,9(9a-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e]pirrolo[1 , epin-10(11 H)-onilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroisoquinolin-7-ilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tienopi ejemplo, tieno[3,2-d]pirirnidinilo), tieno[2,3-c]piridinilo, tienopir pirazinilo y tiofenilo (tienilo).
"Heteroarilo sustituido opcionalmente" se refiere a u roarilo como se le define arriba, que opcionalmente está sustit o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consiste e enilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin , ciano, nitro, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo s onalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo s onalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq ituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opcion NR20)N(R20)2, -R21-S(0)tOR20 (en donde t es 1 o 2), -R2 -S(0 de p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)2N(R20)2, en donde cada R20 se s pendientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalm roarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R20, junt geno común al que están unidos, forman un W-heterociclilo ionalmente o un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente, y cad pendientemente un enlace directo o una cadena de alq enileno recta o ramificada.
"A/-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo co ne arriba, que contiene por lo menos un nitrógeno y en donde el n del radical /V-heteroarilo con el resto de la molécula puede ical heteroarilo como se le define arriba, y cuando el heteroari eroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar u ena de alquileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquilo sustituido opcionalmente" se refie ical heteroarilalquilo como se le define arriba, en donde la c ileno del radical heteroarilalquilo es una cadena de alquileno ionalmente como se le define arriba, y el radical hetero eroarilalquilo es un radical heteroarilo sustituido opcionalmente c ine arriba.
"Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórm donde Rd es una cadena de alquenileno como se le define arrib radical heteroarilo como se le define arriba, y cuando el heteroa eroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar u na de alquenileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquenilo sustituido opcionalmente" se refi roarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar un ena de alquinileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquinilo sustituido opcionalmente" se refie cal heteroarilalquinilo como se le define arriba, en donde la ca inileno del radical heteroarilalquinilo es una cadena de al ituida opcionalmente como se le define arriba, y el radical heter roarilalquinilo es un radical heteroarilo sustituido opcionalmente efine arriba.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo como se a, que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
"Hidroxialquenilo" se refiere a un radical alquenilo cot ne arriba, que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH "Hidroxialquinilo" se refiere a un radical alquinilo co ne arriba, que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH Algunos grupos químicos nombrados en la presente Por un "compuesto estable" y una "estructura est ende un compuesto que es suficientemente fuerte para r miento de una mezcla de reacción hasta un grado de pureza utación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" significa cualquier vertebrado de la clase M humanos y los animales domésticos tales como gatos, perros, s, ovejas, cabras, conejos, etcétera, son un enfoque p uentemente, para los fines de esta invención, el mamífero es un h Opcional" u "opcionalmente" significa que el e nstancia descrita puede o no ocurrir, y que la descripción inclu onde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en donde n ejemplo, "arilo sustituido opcionalmente" significa que el radi de o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radic ituidos como radicales arilo que sin sustitución. Sin embargo, c er grupo funcional se describe como "sustituido opcionalmente" ituyentes opcionales para el "heteroarilo sustituido opcion yen "cicloalquilo sustituido opcionalmente" (la tercera iteraci ituyentes opcionales sobre el cicloalquilo no pueden estar s ionalmente.
Para los fines de esta invención, "para" se refiere a la po ustituyente sobre un fenilo o un anillo heteroarilo de seis miem ecto a otro sustituyente sobre el anillo; la posición relativa es la s Esto es, empezando desde un sustituyente unido a un primer á lo o anillo heteroarilo de seis miembros y, contando los átomos de el primer átomo, el otro sustituyente está en el átomo 4 del f o heteroarilo de seis miembros, la orientación relativa de los susti fenilo o el anillo heteroarilo de seis miembros es "para". Por eje ompuesto de fórmula (I), que se expone arriba en la breve descri vención, representado más abajo como un compuesto de fórm onde R5 está sobre un primer átomo del anillo de fenilo y el nitró ecto a otro sustituyente sobre el anillo; la posición relativa es la SU Esto es, empezando desde un sustituyente unido a un primer á lo o anillo heteroarilo de seis miembros y, contando los átomos de el primer átomo, el otro sustituyente está en el tercer átomo de anillo heteroarilo de seis miembros, la orientación relativa ituyentes del fenilo o el anillo heteroarilo de seis miembros es "/?? plo, en un compuesto de fórmula (I), que se expone arriba en cripción de la invención, representado más abajo como un comp ula (la-1 c) en donde R2 está sobre un primer átomo del anillo de f geno que lleva hidrógeno está sobre el tercer átomo, R2 y el lleva hidrógeno están en una orientación relativa "meta". cido y de base.
Una "sal de adición de ácido farmacéuticamente acep re a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedad es libres, que no son perjudiciales ni biológicamente ni de ning era, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como por eje ación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácid o fosfórico, etcétera, y ácidos orgánicos tales como por eje ación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípic nico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónic zoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alc ónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbóni mico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfónico, ácid disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónic iico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico oheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámi enosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, etcétera.
Una "sal de adición de base farmacéuticamente acep ere a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedad os libres, que no son perjudiciales ni biológicamente ni de nin era. Estas sales se preparan mediante la adición de una base o rgánica al ácido libre. Las sales derivadas de las bases in uyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amoni gnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, etcétera. rgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, gnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, sin li sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas s incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y re rcambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopro etilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dieta nolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloh inistro del compuesto biológicamente activo a los mamíferos, por anos. Tal medio incluye todos los vehículos, diluentes o ex acéuticamente aceptables.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere tidad de un compuesto de la invención que cuando se admini ífero, por ejemplo un humano, es suficiente para realizar el trat O se le define más abajo, de una enfermedad o condición de inte ífero, preferiblemente humano. La cantidad del compuest nción que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiv endiendo del compuesto, la enfermedad o la condición y su sever d del mamífero tratado, pero puede ser determinada rutinariam persona con conocimientos medios en la materia considerando ocimiento y esta revelación.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, incluye el tra la enfermedad o condición de interés en un mamífero, por ej resión de la enfermedad o condición o una de sus manifesta omas; o (iv) estabilizar la enfermedad o condición o una nfestaciones o síntomas.
Como se usan aquí, los términos "enfermedad" y "con dén usar intercambiablemente, o pueden ser diferentes en que dición particular puede no tener un agente causante conocido ( la etiología todavía no se ha resuelto), y por lo tanto todavía onocido como enfermedad sino solo como una condición inde rome, en donde un grupo de síntomas mas o menos específicos tificados por los clínicos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéut ptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por den producir enantiómeros, diasterómeros y otras reoisoméricas que pueden ser definidas en función de su estere les olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a meno ecifique de otra manera, se considera que los compuestos ind eros geométricos tanto E como Z. Similarmente, con réspe mas de anillo bicíclicos presentes en modalidades par uentemente tales porciones pueden tener sustituyentes unidos figuración relativa "endo" o "exo". El descriptor estereoquímico " re a un sustituyente de puente que apunta hacia el más grande d ntes restantes. Si el sustituyente apunta hacia el puente resta ueño, se le llama un sustituyente "exo".
Cuando el símbolo de enlace se usa aquí en una indicar un enlace químico y no indica el punto de unió ituyente con el resto de una molécula (como se muestra en los C más abajo), indica que el enlace químico puede estar en figuración relativa o absoluta; por ejemplo, el enlace químico pu una configuración relativa endo o exo. Similarmente, el enlace o de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La nción incluye tautómeros de cualquiera de los compuestos.
Los "atropisómeros" son estereoisómeros originados ción restringida alrededor de enlaces sencillos en donde la cional es suficientemente alta para permitir el aislamiento órmeros (Eliel, E. L.; Wilen, S. H. "Stereochemistry of pounds"; Wiley & Sons: Nueva York, 1994; capítulo 1 pisomerismo es significativo porque introduce un elemento de q ausencia de átomos estereogénicos. La invención aba pisómeros; por ejemplo, en casos de rotación limitada alrededo ces sencillos que se originan de la estructura núcleo de pi ién son posibles los atropisómeros y también se cíficamente en los compuestos de la invención.
El protocolo de nomenclatura química y los diagra ctura usados en esta descripción son formas modificadas del sis sfacer la valencia.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) definida arr e descripción de la invención, en donde n es 0, m es 1 , es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es flúor en la posición me -acetilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo es (1 S,4S)-5-r abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo en la posición para con respecto a! lleva hidrógeno, esto es, un compuesto de la siguiente fórmula ( ndican las posiciones del anillo de pirimidinilo): se exponen arriba eh la breve descripción de la invención, reoisómero aislado o una mezcla de los mismos, o como acéuticamente aceptable de los mismos. De este aspecto se nas modalidades de los compuestos de fórmula (I).
En una modalidad, el anillo A de los compuestos de fó n anillo de fenilo o piridinilo. De esta modalidad, una modalid de R5 es un /V-heterociclilo de puente. De esta modalidad, una m erida es en donde el /V-heterociclilo de puente se selecciona del consiste en: tituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opció oalquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opció erociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opció eroarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(N*=R6)N(R6) )2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 en donde t es 1 o 2, y cada R6, R7, R8 o se define arriba en la breve descripción de la invención puestos de fórmula (I), y en donde cada R20 se s pendientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci eterociclitos de puente. En algunas modalidades de esta invenci V-heterociclilo de puente.
En los compuestos de fórmula (I) en donde R5 e rociclilo de puente o el sustituyente de R4 es un /V-heterociclil esario que R5 o el sustituyente R4 estén unidos al anillo A ectivamente, por medio de un nitrógeno de anillo del A/-hetero nte, sino que más bien pueden estar unidos por medio de un ca io, por ejemplo. En algunas modalidades, un /V-heterociclilo d o R5 o como un sustituyente de R4, está fusionado con otro anillo, sistema de anillo espiro, o ambos. En algunas modalidade rociclilo de puente como R5 o como un sustituyente de R4, solo e de un sistema más grande de anillo fusionado, espiro o co prende una geometría de subestructura seleccionada del conj siste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0] .2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] y [2.2.1]. en donde cada R se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq )2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6, en donde t es 1 o 2 y cada R6, R7, R8 o se define arriba en la breve descripción de la invención puestos de fórmula (I), y en donde cada R20 se s pendientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo s ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo s ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalm roarilalquilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R20, junt geno común al que están unidos, forman un /V-heterociclilo s ionalmente o un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente.
En una modalidad particular, R5 es un /V-heterociclilo de es un heteroarilo sustituido opcionalmente con un /V-heteroc nte. En compuestos ejemplares de la invención para esta moda n /V-heterociclilo de puente que contiene un nitrógeno adicional, puestos de fórmula (I), o R4 está sustituido con un heterociclilo ionalmente, por ejemplo un piperidinilo sustituido opcion razinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcional orfolinilo sustituido opcionalmente. En algunos ejemplos alidad, R4 está sustituido con un /V-heterociclilo de puente. En ionales, el anillo A y/o R4 están sustituidos con hasta tres susti ionales seleccionados del conjunto que consiste en halógeno alquilo, ciano, nitro, hidroxi, -OR25, -N(R25)2, -C(0)OR25, -C(0) binaciones de los mismos; en donde cada R25 se s pendientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fó se expone arriba en la breve descripción de la invención, de acu rmula (la): R3 2 enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci ituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcion alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo nalmente, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7 y -R9-OR6; cada R2, cuando está presente, se s pendientemente del conjunto que consiste en alquilo nalmente, halógeno, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se s pendientemente del conjunto que consiste en alquilo, hal alquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en arilo y hé donde el arilo y el heteroarilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj eroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo sustituido opcionalm de el /V-heterociclilo, el /V-heteroarilo y el arilo, independienteme tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccion junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R geno y arilo sustituido opcionalmente, y cuando cualquiera de á unido a un nitrógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno están unidos, pueden formar un /V-heteroarilo sustituido opcion A/-heterociclilo sustituido opcionalmente; R5 es un /V-heterociclilo, en donde un átomo de nitróge erociclilo opcionalmente está sustituido con un sustituyente sele conjunto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, h oalquenilo, haloalquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloal tituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opció eterociclilo opcionalmente está sustituido con un sustituyente sele conjunto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ha alquenilo, haloalquinilo, oxo, arilo sustituido opcionalmente, tituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, a tituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo ionalmente, cicloalquilalquinilo sustituido opcionalmente, het tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opción rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo nalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opción roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6-R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8 donde p es 0, 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7, junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo, una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente, una cadena de alquenileno recta o ra ituida opcionalmente, y una cadena de alquinileno recta o ra ituida opcionalmente; y cada R9 se selecciona independientemente del conj siste en una cadena de alquileno recta o ramificada s ionalmente, una cadena de alquenileno recta o ramificada s nalmente, y una cadena de alquinileno recta o ramificada s ionalmente; con la condición de que por lo menos uno de R está en la posición para con respecto al nitrógeno Una modalidad de los compuestos de fórmula (la puesto de la fórmula (la) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; y R3, cuando está presente, está en la posición 5 d idinilo.
Una modalidad de los compuestos de fórmula (la puesto de la fórmula (la) que se expone arriba, en donde: m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; R2, cuando está presente, está en posición meta con re geno que lleva R1; R3, cuando está presente, está en la posición 5 d idinilo; y en donde: n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; R1 se selecciona del conjunto que consiste en hidrógen enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcio oalquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7 y -R9-OR6; cada R2, cuando está presente, se s siste en oxo, alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, /V-hetero eroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o )R6a, -R8-C(0)OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N( 6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S( N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, e a R6a y R7a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, he tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opció eroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo sustituido opcionalme de el /V-heterociclilo, el /V-heteroarilo y el arilo, independienteme tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccion junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R geno y arilo sustituido opcionalmente, y cuando cualquiera de unido a un nitrógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno están unidos, pueden formar un /V-heteroarilo sustituido opciona alquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opción rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroahlo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcion roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(N*=R6)N(R6)R )2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); y un átomo de car eterociclilo opcionalmente está sustituido con un sustituyente sele conjunto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ha alquenilo, haloalquinilo, oxot arilo sustituido opcionalmente, tituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, a tituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo ionalmente, cicloalquilalquinilo sustituido opcionalmente, het junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7, junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo, una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente, una cadena de alquenileno recta o r tituyente sobre R4 es un /V-heterociclilo de puente.
De los compuestos de fórmula (la-1) que se exponen ar alidad es un compuesto seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde: cada n es 0, 1 o 2; cada R2a se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, . cada R3, cuando está presente, se s pendientemente del conjunto que consiste en alquilo, hal alquilo; cada R4 se selecciona independientemente del conj siste en arilo y heteroarilo, en donde el arilo y el he pendientemente, están sustituidos opcionalmente con uno ituyentes seleccionados del conjunto que consiste en oxo, geno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7at -R8-N( junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente, y cuando cualquiera de unido a un nitrógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno están unidos, pueden formar un /V-heteroarilo sustituido opciona V-heterociclilo sustituido opcionalmente; cada R5a se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halo alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq tituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opción alquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo enalmente, heterociclilalquilo sustituido opción rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo onalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero uilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion uinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo S onalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, he ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente, y heteroarilalquinilo S onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un N-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conju iste en un enlace directo, una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente, una cadena de alquenileno recta o ra ituida opcionalmente, y una cadena de alquinileno recta o ra ituida opcionalmente; y cada R9 se selecciona independientemente del conju siste en fenilo, bencimidazolilo, benzo[j ][1 ,4]oxazinilo, benzo[6] 4,5-tetrahidro-1H-benzo[f?]azepinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[b][1,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3t2-£>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2- J[1 ,4]oxazinilo, ,4]tiazinilo, imi ridinilo, ej.e^-tetrahidro-SH-pirido^^-falindolilo, 7,8,9,9a-tetra o[2,3-e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(11H)-onilot indolilo, i iridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 /-/-pi ridinilo y tiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con un tituyentes seleccionados independientemente del conjunto que co , alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroaril OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R )OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, 6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8~N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en don rociclilo, el /V-heteroarilo y el arilo, independientemente, están s lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcio erociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció eroarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un W-heteroarilo sustituido opcionalmente erociclilo sustituido opcionalmente; 6a y 7a cs^ s uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u ógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está dén formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- e en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independienten unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[£>][1 ,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-te benzo[£>]azepinilo, 3,4-dih¡dro-2H-benzo[t>][1 ,4]tiazinilo, roespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2-6][1 ,4]oxazin¡lo, 3,4-€?????€?G?-2?-??p??[3,2-?][1 ,4]tiazinilo, imi N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, 6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en don rociclilo, el A/-heteroarilo y el arilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, ha sustituido opcionalmente; R5a se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opció alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opcion rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está uía (la-1 a) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en alquilo, haloalquilo, cia a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-O R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C( S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halo alquinilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- e tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1 a) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(/V,A/-dimetilamino)piridin^ ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]he 4-(6-(/V,/V-dimetilamino)piridin-3-il)-5-metil-/V-(3^ etil-2t5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin 4-(6-(W,W-dimetilamino)piridin-3-il)-W-(3-fl diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ii)fenil)pirimidin-2-amina; abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)aminopiridin-3-il)-A/-(4^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin^-il)etil)aminopiridin-3-il)-W-(3-fl etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclohexilamino)pi^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5 il-2,5-diazabiciclo[2.2^ ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-cianopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-meti abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-a'3??????¾??-3??)-?/-(3^????-4((15>45)-5-? ?«?-2?5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S(4S)-5-metilsulfon abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-((1 St4S)-5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-it)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-W-(4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-metilbutil)aminopir^ d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3,3-dimetilbutil)aminopiridin-3-il)-W-(3-meti il-2t5-diazab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)am il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-ilsulfonil-2>5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin 4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-me abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-A/-(3-cloro-4-((1 S, tilsulfonil)-2)5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-A/-(3-cloro^ til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metii-4-((1 ^ R3, cuando está presente, se selecciona independie conjunto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con un /V-heterociclilo seleccio junto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde el N-he sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccion junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N C(N*=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion n unidos, forman un W-heteroarilo sustituido opcionalmente erociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-1 a) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A -(3-metil-4-^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-A/-(3-fluoro-4-((1 S il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3^^ il-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami il^.S-diazabiciclo^^^Jheptan^-i feni pirimidin^-amina^ il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡midin-2-amina 5-metil-4-(6-(morfolin-4-il)pm^ iI-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 R,4R)-5 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4-((1 R,4R)-5-^ abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-^ il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-¡l)-/V-(4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; et¡l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-amin 4-(6-(2-(dimetilamino)metilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3- ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami 4-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-(aminocarbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-A-(3-m ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5- 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S^ diazabiciclo[2 ^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)^ 4-(6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-abic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2 -amina; abiciclo[2.2.1]heptan-2-it)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(( diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-cloro-4-((1 SJ4S)-5-m abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)pir^ tilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-am 4-(6-(morfolin-4-il)p¡rid¡n-3-il)-A/-(3-cloro-4-((1 S,4S)-5-ace abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-cloro-4-((1 S,^ diazabicicio[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(6-((1 S,4S)-2-oxa-5-azabicicIo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- R se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en -R8-C(0)R6a, -R8-C(0 C(0)N(R6a)R7a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-N( 6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R N(R6a)R7a y tetrazolilo; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6. -R8-C(0)N( C(N*=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alqueniio, alquinilo, hal onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- eX tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada 4-(5-(metil)sulfonilp^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-((2-(ciclopropilsulfonil)am il-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fe na; 4-(6-(1H etrazol-5-ii)piridin-3-il)-W-(3-metil-4((1 S^S)-5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-W-(3-m etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-/V-(4-((1 S,4 diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4- ,4S)-5-metil-2t5-diazabiciclo[2.2.1]heptan^^ 4-(5-(1-metiletoxi)carbonilpropil-6-aminopiridin-3-ii)-A -(3- ,4S)-5-metit-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pinm Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1a one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[fc>]azepinilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzo[b]azepinilo, benz zinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[¿>][1 ,4]tiazinilo, 3',4'-dihidroespiro[cicl -pirido[3a2-b][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- }][1 ,4]tiazinilo, hidro-5H-pirido[2,3-fc]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-p rroloIl HJ-onilo, y 3,4-dihidro-2H-p unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hal alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente. -fluoro-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fe ina; 4-(212-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3t2-to][1 )4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)feni na; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3I2-jb][1 f4]oxazi -metil-4-((1 l)pirimidin-2-amina; 4-(2t2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro»2H-pirido[3,2-6][1 )4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-(metilsul^ idin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 l4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)f^ na; 4-(3'-oxo-3')4'-dihidroespiro[ciclobutano-1 )2'-pirido[3)2-b] 4-(7-oxo-5,6 ,8-tetrahidro-1 I8-naftiridin-3-il)-A/-(3-met (4S)-5-metil-2?5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fen¡l)pirim¡di 4-(2I2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-fe][1 í4]oxazi -ciano-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)feni ina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3^dihidro-2H-pirido[3)2-fc»][1 ,4]oxazi HTietil-4-((1 ina; 4-(2t2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 )4]oxazi -fluoro-4-((1 ,4 )-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)p ina; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-/)][1 )4]oxazin-7-il)-A/-(3-metil-^SJ-S-metil^.S-diazabiciclo^^.lJheptan^-ilJfenilJpirimidin^-ami 4-(3,4-dihidro-2H^irido[3I2-jb][1 ,4]oxazin-7-il)-/V-(3-fluO ^SJ-S-metil^^-diazabiciclo^^. lheptan^-i feni pirimidin^-ami -fluoro-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen ina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazi - metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2t5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-iI)fen na; - ((1 S^S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirim 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3l2-j ][1 ,4]oxazi -trifluorometil-4-((1 na; ,4S)-5-metil-2)5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami 1 S,4S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2 .1]heptan-2-il)fenil)pi na; il-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirimid na; 4-(2.2-dimetil-3-oxo-3,4-di ^ il-4-((1 S^S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-^ ina; 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-il)-A/-(3- ,4S)-5-metil-2,5Hjiazabiciclo[2.2.1^^ 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[to]azepin-7-il)-/\/-(3- ,4S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirin^ na; 4-(2)2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-/5][1 >4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-(1-metiletil)-2,5-diazabiciclo[2.2^]he^ l)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3l4-dihidro-2H-pirido[3)2-í)][1 t4]oxazi S^SJ-S-ciclopropil^.S-diazabiciclo^^^Jheptan^-i fe -metil-4-((1 S,4S)-5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]h idin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3^dihidro-2^ -metil-4-((1 S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-i!^ mina; 4-(6J)8,9-tetrahidro-5H^irido[2)3- 5]indol-3-il)-/V-(3-meti ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim 4-(6J,8,9-tetrahidro-5H^irido[2(3-b]indol-3-il)-A/-(3-metil ,4S)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pin na; 4-(7,8>9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]di 11H)-on-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabici nil)pirimidin-2-amina; 4-(2J2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[ ][1 )4]oxazin- o-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es fenilo sustituido con uno o más sust ccionados del conjunto que consiste en alquilo, haloalquilo, -R8 N(R6a)R7a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a) -N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, W-heteroarilo y /V-heterociclilo, en do rociclilo y el /V-heteroarilo, independientemente, están s ¡onalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, hal sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció eroarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente erociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u ógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- e tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(4l5-dihidrotiazol-2-ilcarbamoil)fenil)-A/-(3-metil-4-((1 il-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ii)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(1 -dimetileti feni -W-ÍS-metil^-ÍÍI S^SJ-S-metil^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(morfoiin-4-il)fenil)-W-(3-fluoro-4-((1 St4S)-5-metil-2, abiciclop^^lheptan^-i fenilJpirimtdin^-amina, sal TFA; 4-(4-((metil)aminocarbonilmetil)-fenil)-A/-(3-metil-4-((1 ^ il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]he sal TFA 4-(4-((ciclopropil)aminocarbonil-metil)fenil)-W-(3-metil-4-( etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin 4-(4-(5-(4-dimetilaminofenil)oxazol-2-il)fenil)-/V-(3-metil-4 ,4S)-5-metil-2J5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-^^ 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-/V-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5- diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(metilsulfonilamino)fenil)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-A/-(4-((1 S,4S)-5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2 -amina; 4-(4-(1-etoxietil)fenil)-/V-(3-metil-4-((1 SJ4S)-5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(1-etoxietil)fenil)-/V-(3-fluoro-4-((1 St4S)-5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(4-(trifluorometil)fenil)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2t5 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1a one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O N(R6a)R7a, arilo, /V-heteroarilo y /V-heterociclilo, en donde el ar erociclilo y el /V-heteroarilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, ha sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, -R8-C(0)R6 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció erociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está Jen formar un W-heteroarilo sustituido opcionalmente o un W-het tituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1a) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-5Hl)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2 -amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-W-(3-metil-4-((1 ^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidm^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-^ abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2, abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1-(3-clorofenil)-1 H^^^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-A/-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-meti abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1 H-pirrol-3-il)-A/-(3-metit-4-((1 S,4S)-5-metil-2l5-diazab .1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1 H-pirrol-3-il)-/V-(4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo-.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1H-pirrol-3-il)-W-(3-trifiuorometil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-me abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1-(piridin-4-il)-1H-indo abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1-(piridin-4-il)-1 -/-indol-5-il)-/V-(3-metil-4-((1 Sf4S)-5-etil abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ y 4-(1 -(piridin-4-il)-1 H-indol-5-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-is diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1 b): en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que ridinilo, ej^^-tetrahidro-SH-piridop^-^indolilo, 7,8,9,9a-tetra o[2,3-e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin- 0(11H)-onilo, indolilo, i iridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pi ridinilo y tiazolito, cada uno sustituido opcionalmente con un ituyentes seleccionados independientemente del conjunto que co , alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroaril OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R )OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7at -R8-N(R6a)S(0)2R7a, 6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en don rociclilo, el W-heteroarilo y el arilo, independientemente, están S ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, hal sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo nalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selecc junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un A/-het tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más sust ccionados del conjunto que consiste en alquilo, ciano, R8-O 6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-OR7a; R6 se selecciona del conjunto que consiste en hidrógen enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcionalme tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, he tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opció rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcional eroarilalquinilo sustituido opcionalmente; p6a y p7a cacja unQ independientemente, se selec siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1 b) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-oxa biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4- ,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 -2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. zepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en do rociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sust ccionados del conjunto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6) )N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 ^ biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-c/s-2,6-dimetilmorfo a-2-azabiciclo[2.2^ ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(1 ,4-oxazepan-4-¡l)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-((1 S,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2^ ]heptan-2-il)piridin- etil-4-((1 S,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pin Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 b one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, het tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opció rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcional roarilalquinilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está dén formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- e\ tituido opcionalmente; 4-(6-((2-(ciclopropilsulfonil)amira 1 S,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1 ^ 4-(5-(metil)sulfonilpiridin-3-il)-A/-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(metil)sulfoniipiridin-3-il)-A/-(3-trifluorometil-4-((1 S il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin y 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-^ biciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)ptrimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 b one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; uido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcionalmen uido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar ituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, het ituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo s onalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroa ituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcional roarilalquinilo sustituido opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-1 b) que se expone arriba, seleccionado del conj iste en: 4-(2J2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb][1 l4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi a; 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-j ][1 ,4]oxazin-7-il)-/ /-( R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en bencim azo[1 ,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, piridinilo, idinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2,3- ]piridinilo y tiazolilo, cada uno pendientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del consiste en alquilo, ciano, oxo, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R N(R6a)R7a, arilo, /V-heteroarilo y W-heterociclilo, en donde el ari rociclilo y el /V-heteroarilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, »R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, hal sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha ionalmente; o cualquiera de R6 y R7, junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un /V-het tituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c en donde: n es 0 o 1 ; R se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[6][1 ,4]oxazinilo, benzo[¿>]azepiniio, 2,3,4,5-t benzo[6]azepinilo, 3,4-dihidro-2 -/-benzo[ft][1 ,4]tiazinilo, 3\4'-dihid lobutano-1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-piri ]oxazinilo, 3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2- ][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] a _R8-N(R6A)C(0)R7A, -R8-N(R6A)S(0)2R7A, -R8-N(R6A) 6A)R7A Y _ 8_N ( R6a)_R9_N ( R6a) S ( 0)2 R7a EN DONDE E, /V-heterOCicl roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consi ^ _R8_N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo ionalmente; R5A se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcion alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opcion rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcio rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcio roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y titutdo opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está uía (la-1 c) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más sust ccionados del conjunto que consiste en alquilo, ciano, -R8-O 6a) R7a ^R8_N ( R6a)_R9_N ( R6a) R7a y _R8_N ( R6a^R9__O R7a.
R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, -R8-C(0)R6 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o R6a y R7a ca(ja uno independientemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo nalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opció rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo ionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, heteroaril tituido opcionalmente y heteroarilalquinilo sustituido opcionalment cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-1c) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 )5,7-trimeti abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(bencil)p¡ridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-(1 )5J r¡metil-3,7- abiciclo[3.3^]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 ,5,7-tr diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 ,57-trim abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; etil-37-diazabicicio[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-am y 4-(6-(2-metoxietil)(metil)am etil-3 -diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amin Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 c one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que geno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N( C(N=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1c) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-fluoro-4-(1 ,57>trimetil- abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-((2S,6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3Hl)-A/-( J-trimetil-3J-diazabiciclo[3.3^]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1c one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que pendientemente del conjunto que consiste en alquilo y oxo; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2), y -R8-S(0)2 cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo siste en: etil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3)2-5][1 ,4]oxazin-7-il)-W-(3-fluoro 7-trimetil-3J-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-am^ 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3I4-dihidro-2H-piridot3,2-ft][1 ,4]oxazi -metil-4-(1 ,5,7-trimetil-3 ,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirjmi na.
Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1d): en donde: lobutano-1 ,2'-pirido[3,2-t>][1 t4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2tf-pirido[3, zinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] ,8t9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-^]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H^iri lo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(11 H)-onilo, indolilo, indolinilo, na zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2,3-í)]pi otilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sust ccionados independientemente del conjunto que consiste en ox geno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, W-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( 7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el /V-heterocic roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consi )R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo nalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero ituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcion roarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R )2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está dén formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N- e tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r t¡tuida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues uía (la-1d) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloa alquinilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo s ionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo s ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo s ¡onalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opcion rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo s ¡onalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, heteroaril ituido opcionalmente y heteroarilalquinilo sustituido opcionalmente p6a y 7a cac|a uno ¡ncjepenc|¡entemente, se selecc unto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo s ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está a fórmula (la-1d) que se expone arriba, que es 4-(6-aminopiridin- ietil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina^ Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1d one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independíentel unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con un A -heterociclilo seleccio unto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde el /V-het ionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccion unto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo nalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1d) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independíente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)N -S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2 6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a zolilo; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N( C(N=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion n unidos, forman un ??-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; p6a y 7a cac|a uno ¡nc|epenc]¡entemente, se selecc junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un W-het ituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente; y R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada s ionalmente. abiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(4-( b?tilcarbonilamino)fenil)-?/-(3-metil-4-(8-met¡l-3l8- abiciclo[3.2^]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1d one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[j ]azepinilo, benzo[£>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[£>][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2-ib][1 ,4]tiazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-t>][1 ,4]oxazinilo, C ituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion lquito sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roaritalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo nalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1d) que se expone arriba, seleccionado del conj en donde: n es 0 o 1 R se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[¿>][1 ,4]oxazinilo, benzo[¿>]azepinilo, 2,3,4,5-t benzo[b]azepinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[¿>][1 ,4]tiazinilo, 3',4'-dihid lobutano-1 ,2'-??p€??[3,2-6][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-p¡rido[3, zinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-fc>][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] 7af -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el /V-heterocic roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consi )R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo ionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un A/-het tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues ula (la-1e) en donde: R4 es piridinilo sustituido con uno o más sustj ccionados del conjunto que consiste en alquilo, ciano, -R8-O )R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-OR7a; y R6a y R7a, cada uno independientemente, se selecc a fórmula (la-1e) que se expone arriba, que es 4-(6-cianopiridin-3 it-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1e one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independíente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con un /V-heterociclilo seleccio unto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde el A/-het ionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccion unto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r ituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-1e) que se expone arriba, que es 4-(6-(morfolin-4-il) -(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina. o Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1f): (R R se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[6][1 ,4]oxazinilo, benzo[£)]azepinilo, 2,3,4,5-t benzo[¿>]azepinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[¿>][1 ,4]tiazinilo, 3\4'-dihid lobutano-1 ,2'-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3, zinilo, 3,4-dihidro-2/-/-pirido[3)2-t>][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] e^-tetrahidro-SH-piridop^-ftJindolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-piri ??[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(1 1H)-onilo, indolilo, indolinilo, na zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pi olilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sust ccionados independientemente del conjunto que consiste en ox geno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, A/-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -?8-0(?)? )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R9-N(R6a)R7a, -R8-N( a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y _R8_N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el A/-heterocic lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo nalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selecc junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está ula (la-1f) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con -R8-OR6a; o R4 es piridinilo sustituido con un /V-heterociclilo sele conjunto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxa a-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde opcional eterociclilo está sustituido con -C(0)R6; y cada R6 se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halo alquinilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo nalmente, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo tituido opcionalmente; R6a se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente y aralquilo sustituido opcionalmente; y R8 se selecciona independientemente del conjunto que un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-1f) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(1 ,4-diazabicic n-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-A -(3-metil-4-(1 ,4- abiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona ¡ndependiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en bencim azo[1 ,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pir lilo, 1 H-pirrolo[2,3-ó]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]ox olilo, cada uno sustituido independientemente con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en alquilo, ciano, oxo, -R8 N(R6a)R7a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a) -N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, arilo, /V-heteroarilo y A/-heterociclilo, rilo, el A/-heterociclilo y el A/-heteroarilo, independientement ituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccion unto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; 6a y R7a( cada uno independientemente, se selecc junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquiio ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un A/-het tituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj n-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-A/-(3-metil-4-(1 ,4-diazabicicl n-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3J2-j ][1 ,4]oxaz -metil-4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.1]octan^-il)fenil)pirimidin-^ Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1g): en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que eno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O olo[1 t2-a][1 ,4]diazepin-10(11 indolilo, indolinilo, n zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]p olilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sus ccionados independientemente del conjunto que consiste en ox ógeno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( 7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7at en donde el /V-heterocic eroarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que cons )R6f -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo ionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, h ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selecc unto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo s ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un W-het ituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada s R4 es piridinilo sustituido con un /V-heterociclilo seleccio junto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde opcionalme rociclilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccion junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alqueni o, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arito sustituido opcion lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion la fórmula (la-1g) que se expone arriba, seleccionado del conj siste en: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A -(3-metil-4-( ,4-diazabicicl an-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-((1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-il)piridin- etil-4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pir¡midin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 g one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en -R8-C(0)R6at -R8-C(0)N ituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion rociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo s ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroa ituido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcional roarilalquinilo sustituido opcionalmente; R6a y R7a, cada uno independientemente, se selecc unto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo s ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci ituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un ??-het ituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; ^ R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloaiquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en nal zo[6]azepinilo, benzo[to][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[¿>][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2-to][1 ,4]tiazinilo y 3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-jb][ 14]oxaziniloí c ituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec pendientemente del conjunto que consiste en alquilo y oxo; y R6 se selecciona del conjunto que consiste en hidrógeno enilo, alquinilo, haloaiquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci ituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcionalmen la fórmula (la-1g) que se expone arriba, que es 4-(2,2-dimetil-3 an-4-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1 h): en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; lilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más susti ccionados independientemente del conjunto que consiste en oxo geno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)OR )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el A/-heterocicl roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consi )R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo s nalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alqueniio, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion rociclilo sustituido opcionalmente; p6a y p7a cac|a uno ¡ncjepenc|¡entemente, se selec junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está u geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente o un W-he tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
En una modalidad, el compuesto tiene la fórmula (la-1 I -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde opcionalme rociclilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccion unto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hal alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s nalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 h one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[b]azepinilo, benzo[ó][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2- ][1 ?4]oxazinilo, 3,4-di o[3t2-t>][1 ,4]tiazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazinilo, C ituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec pendientemente del conjunto que consiste en alquilo y oxo; y R6 se selecciona del conjunto que consiste en hidrógen enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci Una modalidad específica de esta modalidad es un co la fórmula (la-1 h) que es 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirid idin-2-amina.
Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1 i): en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3- ]p olito, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sust ccionados independientemente del conjunto que consiste en ox geno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, AZ-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( 7a t -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el A/-heterocic roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto que consi )R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo ionalmente; R5a se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar 6 _ 8_C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6) *=R6)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8-S(0)TR6 (en donde t es 1 cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció roarilalqueniio sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada s ionalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues ula (la-1 i) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independienter unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con un A/-heterociclilo seleccio unto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde el A/-het unto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hal alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s ¡onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj iste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente. ]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(4-(2-metiísulfonil-2-azabi 1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 i one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independientenr unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[ )]azepinilo, benzo[£>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[£>][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-j ][1 ,4]oxazinilo, C ituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec oalquilalquilo sustituido opcionaimente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionaimente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionaimente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionaimente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionaimente, h tituido opcionaimente, heteroarilalquilo sustituido opció roarilalquenilo sustituido opcionaimente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionaimente rociclilo sustituido opcionaimente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionaimente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-1 i) que se expone arriba, seleccionado del conj -(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimid 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3)2-/)][1 ,4]oxaz -(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirim Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1 j): en donde n es 0 o 1 ; R se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; selecciona del conjunto que consiste ccionados independientemente del conjunto que consiste en oxo geno, haloalquilo, ciano, W-heterociclilo, /V-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)R8- 8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el /V-heterociclilo, el N-l arilo, independientemente, están sustituidos opcionalmente co sustituyentes seleccionados del conjunto que consiste en -C(0) 6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo sustituido opcion cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un W-heteroarilo sustituido opcionalmente o un W-het tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues uía (la-1j) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7t -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7, junto con el nitrógeno com n unidos, forman un N- hete roa rilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[b]azepinilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[¿>]azepinilo, benz zinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[¿>][1 ,4]tiaziniiot 3\4'-dihidroespiro[cicl -pirido[3,2-ft][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb][1 ,4]tiazinil ro-2H-pirido[3,2-ft][1 ,4]oxazinilo, cada uno sustituido opcionalm o más sustituyentes seleccionados independientemente del conj siste en alquilo y oxo; y R6 se selecciona del conjunto que consiste en hidrógeno enilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ci Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-1j) seleccionado del conjunto que consiste en: 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 (4]oxazin-7 idin-2-amina; 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[0]azepin-7-il)-/V-(3- (9S)-6,9-metanooctahidro-1 H^irido[1 ,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidi na; 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]tiazin-7-il)-A/-(3-met t9S)-6,9-metanooctahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidi na.
Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la-1 onen arriba, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-1 k): cimidazolilo, benzo[£>][1 ,4]oxazinilo, benzo[to]azepinilo, 2,3,4, 5-t benzo[jb]azepinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[£>][1 ,4]tiazinilo, 3\4'-dihid lobutano-1 ,2'-pirido[3,2-i ][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3, zinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-i)][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] (8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-jb]indolilo, 7.8,9,9a-tetrahidro-5H^iri olo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(11 H)-onilo, indolilo, indolinilo, na zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2T3-£)]p oIilot cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sust ccionados independientemente del conjunto que consiste en ox geno, haloalquilo, ciano, A/-heterociclilot A/-heteroarilo, arilo, -R8 S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)O )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N( 7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a) 6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el /V-heterocic roarilo y el arilo, independientemente, están sustituidos opció alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquiialquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opción rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo nalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, heteroaril tituido opcionalmente, heteroarilalquinilo sustituido opcionalmen 6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6) *=R6)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción lqurto sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente, y cuando cualquiera de R6a y R7a está un geno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que está den formar un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente o un /V-het tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada nalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues ula (la-1 k) que se expone arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que geno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion oalquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N C(N=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo abiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fen¡l)pirimid¡n-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-1 k one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[ib]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[fc>]azepinilo, benz zinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[b][1 ,4]tiazinilo, 3',4'-dihidroespiro[cicl -pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿>]t1 ,4]tiazinilo, hidro-5H-pirido[2,3-b]indolilo, /.e^^a-tetrahidro-SH-pirido^^--a][1 ,4]diazepin-10(11 H)-onilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-j ][1 t4] a uno sustituido opcionalmente con uno o más susti alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-1 k), que es 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-pi en donde n es 0 o 1 ; R2a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano y -O R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[d][1 ,4]oxazinilo, benzo[£>]azepinilo, 2,3,4,5-t benzo[¿>]azepinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[j ][1 ,4]tiazinilo, 3',4'-dihid lobutano-1 f2'-pirido[3f2-6][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2 -/-pirido[3, zinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£>][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a] 8,9-tetrahidro-5H-pirido[2?3-b]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-piri lo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(11 H)-onilo, indolilo, indolinilo, na zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-£>]p¡ olilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sust ccionados independientemente del conjunto que consiste en oxo ionalmente; R5A se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haioalquenilo, haloalquin uido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcion alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heterociclilalquenilo sustituido opción rociclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo ¡onalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, heteroaril tituido opcionalmente, heteroarilalquinilo sustituido opcionalmen _R8_C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6) =R6)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8-S(0)TR6 (en donde t es 1 o cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcion rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo ionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-O R5a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo, -R9-N(R6)R7 y heterociclilo sustituido opcionaln cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo nalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-11) seleccionado del conjunto que consiste en: 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-¡l)-A/-(3-metil-4-(3- etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pinmidin-2-amina; y 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(3-(m -8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-11 one arriba, en donde: n es 0 o 1 ; junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, -R9-N(R6)R7 y heterociclilo sustituido opcional cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com a fórmula (la-11) seleccionado del conjunto que consiste en: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-^ biciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(3-(dimetilami biciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina.
De los compuestos de la fórmula (la-1 ) que se expone modalidad es un compuesto en donde: n es 0 o 1 ; m es 0 o 1 ; R se selecciona del conjunto que consiste en hidr ilo; R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, . > R3, cuando está presente, se selecciona independiente ionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo ionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcionalmente, he tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opció eroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo ionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0 -S(0)2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); y e ionalmente un átomo de carbono del W-heterociclilo no pue tituido con un sustituyente seleccionado del conjunto que co uilo, halógeno, haloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, tituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcio oalquilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 )2N(R6)R7 y -R8-S(0)pR6 (en donde p es 0, 1 o 2); tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada nalmente.
De esta modalidad, una modalidad es un compues uía (la-1) en donde: n es 0 o 1 ; m es 1 ; R1 se selecciona del conjunto que consiste en hidr ilo; R2 es alquilo; R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; 4-(6-((1 S,4S)-5-metil-2,5-dia2abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pi -(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)pirimidin-2-amina; y 4-(6-((1 S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]hept in-3-il)-/V-(3-metil-4-(4-met¡lpiperazin-1-il)fenil)pirimidi Otra modalidad de la invención es un compuesto de l que se expone arriba en la breve descripción de la invención, de la fórmula (la-2): en donde: n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; R se selecciona del conjunto que consiste en hidrógen ionalmente, halógeno, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se s pendientemente del conjunto que consiste en alquilo, hal alquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en arilo y he donde el arilo y el heteroarilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en oxo, alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, W-heteroc roarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o )R6a, -R8-C(0)OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N( 6a) R7a _R8_N ( R6a)_R9_QR7a _R8_N(R6a)C (0) R7a _R8_N ( R6a)S( N(R6a)C(0)R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en do y R7a se selecciona independientemente del conjunto que co ógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, het tituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcion alquenilo, haloalquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq tituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opcio oalquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcio erociclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, hetero tituido opcionalmente, heteroartlalquenilo sustituido opcio roari!alquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R )2N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); y opcionalmente arbono del A/-heterociclilo está sustituido con un sustituyente sele conjunto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ha alquenilo, haloalquinilo, oxo, arilo sustituido opcionalmente, eroarilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8 donde p es 0, 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció íquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilatquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un A/-heteroarilo sustituido opcionalmente ionalmente, una cadena de alquenileno recta o ramificada nalmente, y una cadena de alquinileno recta o ramificada nalmente; con la condición de que por lo menos uno de tituyente sobre R4 es un /V-heterociclilo de puente; De los compuestos de la fórmula (la-2) que se expon modalidad es un compuesto seleccionado de los siguientes: en donde: cada n es 0, 1 o 2; cada m es 0, 1 o 2; cada R2, cuando está presente, se se pendientemente del conjunto que consiste en alquilo S onalmente, halógeno, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se s pendientemente del conjunto que consiste en alquilo, hal alquilo; cada R4 se selecciona independientemente del conju cciona independientemente del conjunto que consiste en hi ilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo ionalmentet heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente y aralquilo sustituido opcionalmente, y en eterociclilo, el /V-heteroarilo y el arilo, independientement tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccion junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 geno y arilo sustituido opcionalmente; cada R5a se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halo alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo ionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aralquinilo ionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalq tituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sustituido opción alquilalquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opció quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opció roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo, una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente, una cadena de alquenileno recta o r ccionado de las fórmulas anteriores en donde: cada n es 0 o 1 ; cada m es 0 o 1 ; cada R4 se selecciona independientemente del conj siste en fenilo, bencimidazolilo, benzo[6][1 ,4]oxazinilo, benzo[¿>] ,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[5][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-??^?[3,2-?][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2-f>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dih¡dro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazinilo, imi idinilo, 6f7f8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indolilo, 7,8,9,9a-tetra o[2,3-e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(1 1 /-/)-onilo, indolilo, i iridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pi ridinilo y tiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con un tituyentes seleccionados independientemente del conjunto que co , alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, /V-heterociclilo, A/-heteroaril OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha aiquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcion quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcion rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo s arriba es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la-2a): n es 0 o 1 ; m es 0 o 1 ; R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, °R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste e cimidazolilo, benzo[£>][1 ,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-t benzo[£>]azepinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[i>][1 ,4]tiazinilot 0R6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R )OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, 6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en don rociclilo, el W-heteroarilo y el arilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, hal sustituido opcionalmente; R5a se selecciona del conjunto que consiste en hi ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquin tituido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, ar tituido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, ci tituido opcionalmente, cicloalquilalquilo sustituido opcion alquilalquenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquinilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opción alquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opción quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcion quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opción rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclüalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente¡ o cualquiera de R6 y R7, junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opción rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo n es O o 1 ; m es O o 1 ; R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, .
R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en alquilo, ciano, -R8-O 6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-OR7a; R5a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo, -R8-C(0)R6 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2 cada R6 se selecciona independientemente del conj siste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloa alquinilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo s junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y tituido opcionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alqutleno recta o r tituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-2a) seleccionado del conjunto que consiste en: abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-/V-(5-metil-6-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-ii)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; y R3, cuando está presente, se selecciona independienter junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con un /V-heterociclilo selecci junto que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxaze -2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y tiamorfolinilo, en donde el N-he ionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes selecció junto que consiste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R ógeno y arilo sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opció oalquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N C(N=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem junto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ha alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opció n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o r tituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un c la fórmula (la-2a) seleccionado del conjunto que consiste en: 4.(6-(4-acetilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-A -(6-((1 SI4S)-5-m abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina¡ 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(6-((1 S,4S)-5-me abiciclo[2.2^]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-A/-(5-meti il-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)pi^ il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; R2, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, .
R3, cuando está presente, se selecciona independiente unto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es piridinilo sustituido con uno o más susti cctonados del conjunto que consiste en -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)N -S(0)pR6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2 6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a zolilo; R5a se selecciona independientemente del conjunto que hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido opcion alquilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)N( C(N=R6)N(R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independíentem roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s ¡onalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcion rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo s ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo s ionalmente; cada R8 se selecciona independientemente del conj iste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente; y cada R9 es una cadena de alquileno recta o ramificada s ionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-2a) e n es 0 o 1 ; m es 0 o 1 ; R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, 6.
R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en na zo[£)]azepinilo, benzo[6][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2/-/-benzo[b][1 ,4 '-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3,2-fc>][1 ,4]oxazinilo, 3,4-di o[3,2- ][1 ,4]tiazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-t>][1 ,4]oxazinilo, c tituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selec pendientemente del conjunto que consiste en alquilo y oxo; quilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opciori quinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcion rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo s ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo s nalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-2a) seleccionado del conjunto que consiste en: 4-(4-metil-3,4^ihidro-2H-pir^ R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ; R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 es fenilo sustituido con uno o más susti ccionados del conjunto que consiste en alquilo, -R8-OR6a, -R8-N -C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, 6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, W-heteroarilo y /V-heterociclilo, en don rociclilo y el A/-heteroarilo, independientemente, están s ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del conj siste en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, hal sustituido opcionalmente; R5a se selecciona independientemente del conjunto que idrógeno, alquilo, -R8-C(0)R6 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2 ituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcion roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno comú n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opcion rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo s ionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo s nalmente; y cada R8 se selecciona independientemente del conj siste en un enlace directo y una cadena de alquileno recta o ra ituida opcionalmente.
Una modalidad específica de esta modalidad es un co a fórmula (la-2a) seleccionado del conjunto que consiste en: Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la-2a) e n es 0 o 1 ; m es 0 o 1 ; R2, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, . > R3, cuando está presente, se selecciona independiente junto que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R4 se selecciona del conjunto que consiste en bencim azo[1 ,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, piridinilo, idinilo, pirrolilo, 1 -/-pirrolo[2,3-fa]piridinilo y tiazolilo, cada uno pendientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del consiste en alquilo, ciano, oxo, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R )N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R N(R6a)R7a, arilo, /V-heteroarilo y A/-heterociclilo, en donde el ari alquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opción oalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opció lquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo sustituido opción lquinilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opció rociclilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo ionalmente, heterociclilalquinilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opción roarilalquenilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquinilo ionalmente; o cualquiera de R6 y R7 junto con el nitrógeno com n unidos, forman un /V-heteroarilo sustituido opcionalmente rociclilo sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se selecciona independientemente del consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido opción rociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo ionalmentet heteroarilo sustituido opcionalmente y aralquilo zabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimid¡n-2-am¡na; y zabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pir¡midin-2-amina.
En algunas modalidades de los compuestos de la inven 1.
En algunas modalidades de los compuestos de la inv O o 1.
En algunas modalidades de los compuestos de la inv =C(R6)- En algunas modalidades de los compuestos de la inv =N-.
En algunas modalidades de los compuestos de la inve selecciona del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, h oalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo ionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, h tituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -C(0)R6, -R8-C(0)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7 =R6)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8-S(0),R6 (en donde t es 1 mo de carbono del /V-heterociclilo opcionalmente está sustituid tituyente seleccionado del conjunto que consiste en alquilo, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, aralquilo sustituido opció oalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo ionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroci tituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opció eroarilalquilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0) )OR6 -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S(0)2N(R6)R7 y -R8 donde p es 0, 1 o 2).
En algunas modalidades de los compuestos de la i a R6 y cada R7 se selecciona independientemente del conj 4-(6-(A/,A/-dimetilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-( abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am¡na; 4-(6-(A/,/V-dimetilamino)piridin-3-il)-5-metil-/V-(3-m diazab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-it)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(/VI/V-dimetilamino)piridin-3-il)-5-trifluorometil-W^ il-2l5-diazabic¡clo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)p¡rimidin-2-amina; 4-(6-(/V,W-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-W-(3-meti diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(/V,A/-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-A/-(3-fluoro^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(A/,A/-dimetiiamino)piridin-3-il)-5-metil-A/-(3-fluo^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami 4-(6-(A/)/V-dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pm^^ il-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pi -(3-met¡l-4-(4-metilp¡perazin-1-il)fenil)pirimidin-2-am 4-(4-(W,W-dimetilamino)fenil)-W-(3-metil-4-(5-metil-2I^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(/VIN-dimetilamino)fenil)-W-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-/V-(3 luoro-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3>4-dihidro-2H^irido[3,2-b][1 ,4]oxazi -fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirim 4-(2J2-dimetii-3-oxo-3,4-dihidro-2H^irido[3,2-b][114]oxazi -metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pin 4-(1 H-indol-6-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2t5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)- V-(3-metil-4-(5-((etilam -diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2J2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-jb][1 ,4]oxaz 3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3l2-/)][1 i4]oxaz ina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3I4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb][1 ,4]oxaz ina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3l4-dihidro-2H^irido[3,2-b][1 >4]oxaz 3-metil-4-(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi 4-(3,-oxo-3',4,-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pirido[3l2- ,4]oxazin]-7'-i!)-/V-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2J]hepta nil)pirimidin-2-amina; diazabic¡clo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-amina; diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡midin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-(ciclopropi diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(2,2-dimetit-3-oxo-3l4-dihidro-2H^irido[3,2- 3][1 ,4]oxaz -metil-4-(5-(aminosulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan»2^ ina; 4-(3-fluoro-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il)-W-(3-fluoro-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-/V-(4-(5-metil-^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)feniI)pirimidin-2-amina; abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(morfoIin-4-il)pirimidin-5-il)-A/-(3-metil-4-(5-oxa-2- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(morfolin-4Hl)fenil)-A/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-aminaI sal TFA; 4-(4-((metil)aminocarbonilmetil)-fenil)-A/-(3-metil-4-(5-me abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, sal TFA; 4-(4-((ciclopropil)am¡nocarbonil-metil)fenil)-/V-(3-metil-4-( diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-metil abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7-oxo-5>6^>8 etrahidro-1 J8-naftiridin-3-il)-/V-(3-metil-4 il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am¡n sal TFA 4-(5-((morfolin-4-il)carbonil)p¡ridin-3-il)-W-(3-metil-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, sal bis-TFA; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-t»][1 I4]oxaz -ciano-4-(5-met¡l-2,5-diazab¡ciclo[2.2^ 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)am abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; -diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenii)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3I2-j ][1 ,4]oxaz -metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2)2-dimetil-3-oxo-3^-dihidro-2H-pirido[3,2-t»]t1 ,4]oxaz 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 J57-trim abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(1 ,^ abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(bencil)piridin-3-il)-A/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5- abtciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-fI^ diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-/\/-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-trimetii abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-/V-(3-fluoro-4-(1 ,57-trimetil-3 abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-(1 ,57-tn abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2H^indo[3,2- ][1 ,4]oxazin-7-il)-/V-(3-meti il-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am 4-(3)4-dihidro-2H-pirido[3t2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-/V-(3-fluoro il-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(prop¡l)aminopirimidin-5-il)-W-(3-metil-4-(5-metil-2t5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminop¡rimidin-5-il)-W-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡rimidin-2-amina; 4-(6-(ciclohexilamino)piridin-3-¡ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(metil)sulfonilpiridin-3-ii)-A/-(3-metil-4-(5-metil-^ abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-/V-(3 rifluorometil-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡rimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)pirid¡n-3-il)-A/-(3 rifluorometil-4-(5-meti ab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(3,4-dihidro-2H^irido[3,2-b][1 l4]oxaz¡n-7-il)-/V-(3-trifluo -met¡l-2,5-diazabic¡clo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-((2-(ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-/ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(5-(4-dimetilaminofenil)oxazol-2-il)fenil)-/V-(3-metil-4 -diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-W-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1-(3-clorofenil)-1 H^irazol-4-ii)-/V-(3-metil-4-(5-metil-2, abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirtmidin-2-amina; 4-(1-metilbencimidazol-6-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5 iano-1H-indol-2-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2l5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1 -(4-fluorofenil)-1 H^irazol-4-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-rTietil-4-(7-biciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-ciano-4-(5-acetil-2)5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-ciano-4-(5-metilsulfon abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-ciano-4-(5-metil-2,^ abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 )4- abicicto[3.2^]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-oxoindolin-5-il)-A/-(3-metil-4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.1]o nil)pirimidin-2-amina; (1-metilbencimidazol-6-il)-/\/-(3-metil-4-(1 ,4- -fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirim 4-(5-(3-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-/V-(3-fluoro-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-A/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5 abiciclo[2.2 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-/V-(3-metil-4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2)2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pindo[3,2-fe][1 t4]oxaz 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-/V-(3-fluoro-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-/V-(3-metil-4-(5- abic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; -diazabiciclo[2.2^ ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-W-(4-(5-metil abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4 -diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetam¡do)piridin-3-il)-/\/-(3-metil-4-(5-oxa-2- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopir¡din-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-etilcarbonil-2,5- ab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡midin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-etilcarbonil-2, abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metilsulfonil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-A/-(4-(8-metil-3J8- abiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2t2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H^irido[3t2-b][1 ,4]oxaz -(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2^]octan-3-il)fenil)pirimidi 4-(6-aminopiridin-3-il^ fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(1 ,4- abiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-d¡metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-ó][1 >4]oxazi -metil-4-(1 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-A/-(3-metil-4-(1 t4- abiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(acetamido)fenii)-A/-(4-(8-metil-3)8-diazabiciclo[3.2.1 fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2)5- ab¡ciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-A/-(3-metil-4-(8-met¡l-3,8-zabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1H-p¡rrol-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(1 H^irrol-3-il)-/V-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]h nil)pirimidin-2-amina; 4-(1 H-pirrol-3-il)-A/-(3-trifluorometil-4-(5-metil-2>5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirimidin-2-arnina; 4-(2I2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3)2-b][1 )4]oxaz 3-trifluorometil-4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)feni 4-(6-etoxipiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirimidin-2-am¡na; 4-(6-etoxipirid¡n-3-il)-A/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(1-etoxietil)fenil)-/V-(3-metil-4-(5-metil-2t5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(1-etoxietil)fenil)-/N/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pinmidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-A/-(4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(4-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-metil-3^-dihidro-2W-pirido[3>2-6][1 )4]oxazin-7-il)-/V^ il-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-etox¡propil)aminopirid¡n-3-il)-W-(3-metil-4-(5-metil abiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-met^ diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6^ropilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; -metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pi 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(5-oxa-2- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; -oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-etilcarbonil- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; arbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-a 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4 -diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-amidi abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, sal TFA; 4-(6-(1 ,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-oxa-2-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(1 ,4-oxazepan-4-il)pir^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2t2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3,2-j ][1 l4]oxazi -metil-4-(1 ,57-trimetil-3J-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)feni ^ na; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-i)][1 I4]oxazi -fluoro-4-(1 ,5 J-trimetil-3 -diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimi na; ietil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-^ 4-(3-oxo-3l4-dihidro-2H-pirido[3,2-to][1 ,4]oxazin-7-il)-/V-(3 etil-3 J-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1^ etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2 4-(6-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-W-( xa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-metilbutil)aminopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3,3-dimetilbutil)aminopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(5-m ab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-am¡na¡ 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-( diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5 bicicio[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-il)-A/-(3-me ietil-37-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-iI)fenil)pirimidin-2-amina; :31); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-(2-metilsulfon biciclo[2.2^]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina y 4-(6-(morfolin-4 -/V-(3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabicicto[2.2^]heptan-6-i ina (85:15); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3J4-dihidro-2H-pirido[3,2-i ][1 )4]oxaz -(2-metitsulfonil-2-azabiciclo[2.2^ ]heptan-5-il)fenil)pirimidin 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(4-(2-metilsulfonil-2-azab .1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2I2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3i2-6][1 ,4]oxaz -(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirim 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(4-(2-metilsulfonil-2-azab .1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-it)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(1-(piridin-4-ii)-1 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-1 >8-naftiridin-3-il)-A/-(3-metii-4 ilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metilsulfonil abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[/}][1 ,4]tiazin-7-il)-/\/-(4-(5-r abicicto[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3t4-dihidro-2H-benzo[í)][1 í4]oxaz¡n-7 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3(4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7 i|-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim na; 4-(2-oxo-2,3,4t5-tetrahidro-1H-benzo[0]azepin-7-il)-/V-(3- etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; ina; -metil-4-(5-ciclopropil-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡^ ina; 4-(2f2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3,2-/)][1 ,4]oxaz -cloro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi^ 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[312-ib][1 )4]oxaz -cloro-4-(5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil) mina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3I2- ?][1 ,4]oxaz ina; 4-(2)2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-pirido[3)2-¿>][1 ,4]oxaz -metil-4-(5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirim abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-cloro-4-(5-(nnetilsulfon abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-/V-(3-cloro-4-(5- tilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-/\/-(3-cloro-4-(5-a abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; -diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin^ ab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡d¡n-2-amina¡ 4-(7,8>9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2t3-e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]di 1 H)-on-3-il)-A/-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabicicio[2.2 nil)pirimidin-2-am¡na; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[¿)][1 ,4]oxazin-7 o-4-(5-metil-2,5-diazabictclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2^ 4-(2-oxo-2,3)4)5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-¡l)-A/-(3- et¡l-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-(3-oxo-3(4-dihidro-2H-benzo[jb][1 ,4]tiazin-7-il)-/V-(3-cian ¡l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; ¡l-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(1 ,4- abiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-yV-(3-metil-4-(1 ,4- abiciclo[3.3.2Jdecan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina¡ 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H^irido[3,2-0][1 ,4]oxaz -ciano-4-(3,9-diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimid 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(3-ietilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(3-(morfoli biciclo[3.2.1 ]octan-8-¡l)fenil)pinmidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-it)- V-(3-metil-4-(3-(m -8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(3-(dimeti biciclo[3.2.1 ]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-/V-(6-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilcarbonilamino)piridin-3-il)-A/-(4-(5-metil-2)5- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirim¡din-2-amina¡ 4-(4-(dimetilamino)fen¡0 abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-ami 4-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-A/-(5-metil-6-(5-met abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfoiin-4-il)piridi^ abiciclo[2.2^]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3>2-fe][1 ,4]oxazin-7-il)-W-( -metil-2,5Hdiazabiciclo[2.2.1]heptan-2H^^ 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(5-metil-6-(5-metil-2)5-abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-A/-(5-metil-6-(5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3l2-t>][1 ,4]oxazi -metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-^ na; 4-(6-(metilsulfonilam¡no)p¡ridin-3-il)-/V-(5-metil-6-(5-metil- abiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-A/-(6-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2^]heptan-2-il)pirid¡n-3-il)p¡rimidin-2-amina; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-A/-(6-(5-metil-2>5- abiciclo[2.2^]heptan-2-il)pir¡din-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(1-(pir¡d¡n-4-il)-1 H-indol-5-¡l)-/V-(5-metil-6-(5-metil-2,5- abiciclo[2.2^]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; y 4-(6-(2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-¡i)piridin-3-il)-^ etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-am Se entiende que las diversas modalidades de los compu invención, anteriormente indicadas, no abarcan compuestos lados específicamente en publicaciones anteriores, incluyendo tíficas, patentes y solicitudes de patente publicadas.
Otro aspecto de la invención son composiciones farm alidades más específicas son composiciones farmacéutic prenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una péuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (la) que se a.
Otro aspecto de la invención son los métodos de trata rmedades o condiciones asociadas con la actividad de JAK ífero, utilizando los compuestos y las composiciones farmacéuti nción. Una modalidad de los métodos de la invención aquí revel inistración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un comp uía (la) que se expone arriba, a un mamífero en necesidad de eriblemente un humano. Otra modalidad de los métodos de la i Í revelada son métodos de tratamiento de las enfermedades o co ciadas con la actividad de JAK2 en un mamífero, en donde la enf ndición es leucemia, linfoma, mieloma múltiple, rechazo de tra aciones de transplante de médula ósea, enfermedades autoi uestas arriba específicamente. Además, cuando se da una ituyentes para cualquier grupo R o Y particular en una mod indicación particular, se entiende que cada sustituyente individu suprimido de la modalidad o reivindicación particular y que la lista ustituyentes estará considerada dentro del alcance de la invenció A continuación se describen en más detalle mod ecíficas de la invención en las siguientes secciones.
Utilidad y análisis de los compuestos de la invención La presente invención provee compuestos de pirimidin-2 s farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se describ a breve descripción de la invención, para usarse en el tratamien rmedades o condiciones aquí descritas. Además, la presente i ee le uso de los compuestos de la presente invención en la fabric medicamento para el tratamiento de enfermedades o condicione splante de isleta pancreática), condiciones de transplante de mé r ejemplo enfermedad de injerto contra hospedero), enfer oinmunes (por ejemplo artritis reumatoide), inflamación (por ejem ), trastornos mieloproliferativos (MPD) (por ejemplo policitemia v bocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF), rmedades o condiciones que se describen en mayor detal sente o que son conocidas para el experto en la materia q ciadas con la actividad de JAK2.
Como se indicó anteriormente, se pueden tratar rmedades o condiciones usando los compuestos de la invenci s farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las comp acéuticas que comprenden los compuestos o su acéuticamente aceptables. Como es bien entendido, "tratamient oximación para obtener resultados benéficos o deseados, que ltados clínicos. Para los fines de esta invención, los resultados se pueden administrar por vía local a dosis muy bajas, minimiz efectos adversos Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuti ptables que aquí se describen son inhibidores potentes y selectiv sas JAK, y particularmente selectivos de las rutas de señaliz cina que contienen JAK2. Como una consecuencia de esta activ puestos se pueden usar en una variedad de contextos in vitro, in , para regular o inhibir la actividad de la cinasa JAK, las case alización en las que las cinasas JAK desempeñan una funci uestas biológicas efectuadas por dichas cascadas de señalizac plo, en una modalidad, los compuestos se pueden usar para sa JAK, ya sea in vitro o in vivo, virtualmente en cualquier tipo exprese la cinasa JAK.
En las células hematopoyéticas en las que se expr sa JAK, los compuestos de la invención se pueden usar para re lización del receptor acoplado con proteína G (GPCR) (angiote icinina, endotelina, factor activador de plaquetas, hormona esti a-melanocito, isoproterenol, fenilefrina). Los compuestos ta den usar in vitro o in vivo para regular, y en particular para in uestas celulares o biológicas afectadas por dichas casc sducción de señal dependientes de JAK. Tales respuestas ce gicas incluyen, sin limitación, la activación de la ruta MAPK iferación celular mediada por IL-3, etc.
De forma importante, los compuestos se pueden usar pa cinasas JAK in vivo como una aproximación terapéutica miento o prevención de enfermedades o condiciones mediada ialmente, por la actividad de una cinasa JAK (llamad ermedades o condiciones mediadas por la cinasa JAK"). Eje ativos de las enfermedades o condiciones mediadas por la ciñ se pueden tratar o prevenir con los compuestos de la invenci úa coronaria); enfermedades del sistema nervioso central tal com bral, enfermedades pulmonares tales como bronquitis ob rtensión pulmonar primaria e hipertensión arterial pulmonar, y re as de hipersensibilidad tardía de tipo IV; y malignidades hema S como leucemia y linfoma. Los compuestos de la invención tar den usar para el tratamiento de la obesidad, puesto que en los SOS, las rutas de las cinasas JAK2/STAT y MAP están hiperacti uesta a la insulina.
Esta invención también provee un método de inhibici idad de una cinasa JAK, que comprende poner en contacto la cin una cantidad de un compuesto efectiva para inhibir la activid sa JAK, en donde el compuesto se selecciona de los compuesto nción o sus sales farmacéuticamente aceptables. En alidades de los métodos aquí descritos, el método se efectúa in nas modalidades de los métodos aquí descritos, el método se e Esta invención también provee un método de inhibici vidad de una cinasa JAK, que comprende poner en contacto in sa JAK2 con una cantidad de un compuesto efectiva para vidad de la cinasa JAK, en donde el compuesto se seleccion puestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente acepta En una modalidad específica, los compuestos de la inv sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para tratar o chazo en los receptores de transplante de órgano o tejido (esto evenir el rechazo de aloinjerto). Los aloinjertos pueden ser re medio de una reacción inmune humoral o mediada por células del tra los antígenos del transplante (histocompatibilidad) presente branas de la célula del donador. Los antígenos más fue ernados por un complejo de locus genéticos llamados antíg ocitos humanos del grupo A (HLA). Junto con los antígenos de l guíneos ABO, son los principales antígenos de transplante detec reacción de rechazo hiperagudo se observan anticuerpo ispiante vascular muy rápido después del transplante. Bre pués ocurre coagulación vascular, lo que produce isquemia, n rte final. El infarto del injerto es insensible a las unosupresoras conocidas. Como los antígenos HLA pue tificados in vitro, se usa examen previo al transplante par ificativamente el rechazo hiperagudo. Como consecuencia men, en la actualidad el rechazo hiperagudo es relativamente raro Se piensa que el rechazo agudo es mediado por la acu élulas específicas de antígeno en el tejido injertado. La reacció iada por células T contra estos antígenos (esto es, HVGR o GV anismo principal del rechazo agudo. La acumulación de esta a el tejido injertado. Se cree que las células T ayudadoras C las T citotóxicas CD8+ están implicadas en el proceso, y que el resentado por células dendríticas del donador y el hospedero. La is de los fármacos inmunosupresores se pueden reducir a valo s.
El rechazo crónico, que es un problema particular splantes renales, con frecuencia avanza insidiosamente a p ementar la terapia inmunosupresora. Se piensa que se debe en e a hipersensibilidad de tipo IV mediada por célula. El perfil p re del rechazo agudo. Principalmente está implicado el endoteli proliferación extensa que puede obstruir gradualmente el lumen uciendo isquemia, fibrosis, engrosamiento de la íntima y oscleróticos. El rechazo crónico se debe principalmente a una de resiva de la vasculatura del injerto y se asemeja a un proceso v o.
En la hipersensibilidad de tipo IV, las células T citotóxic células T ayudadoras CD4 reconocen el antígeno sintetizado intra acelular cuando esté en complejo, respectivamente, con molé vación de células T, los compuestos de pirimidin-2-amina o s acéuticamente aceptables aquí descritos se pueden usar par venir muchos aspectos del rechazo de transplantes, y son partic s en el tratamiento o prevención de las reacciones de rechazo diadas, por lo menos en parte, por células T, tales como HVGR compuestos de pirimidin-2-amina también se pueden usar par venir el rechazo crónico en los receptores de transplantes, y en los receptores de transplante renal.
Esta invención también provee un método de tratamient rmedad autoinmune mediada por células T, que comprende ad paciente que padece dicha enfermedad autoinmune una cantid puesto efectiva para tratar la enfermedad autoinmune, en puesto se selecciona de los compuestos de la invención o s acéuticamente aceptables. En algunas modalidades de los mé rmedad autoinmune es esclerosis múltiple (MS), psoriasis, o sín ofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tales como micofenolato, mic etilo y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunida ndo intacta la respuesta inmune humoral del receptor, que incluy cuerpos (por ejemplo, anti-globulina de linfocito (ALG), anti-glo cito (ATG), anticuerpos monoclonales anti-célula T (OKT3)), e irr s diversos agentes se pueden usar de acuerdo con sus dosis es omunes, como se especifica en la información de prescrip mpaña a las formas disponibles comercialmente de los fármaco bién la información de prescripción en la edición 2006 del "The P k Reference"), las descripciones de las cuales se incorporan a rencia. La azatioprina actualmente está disponible d rmaceuticals, Inc., con el nombre comercial AZASAN; la merca almente está disponible de Gate Pharmaceuticals, Inc., con el ercial PURINETOL; la prednisona y prednisolona están di almente de Roxane Laboratories, Inc.; la metilprednisolo tioprina actualmente está disponible de Glaxo Smith Kline con e ercial IMURAN; y los anticuerpos actualmente están disponibles tech con el nombre comercial ORTHOCLONE, de Novartis con ercial SIMULECT (basiliximab), y de Roche con el nombre NAPAX (daclizumab).
Además, los compuestos se pirimidin-amina de la inv dén administrar en combinación o de forma adjunta con un inhib sa Syk. La cinasa Syk es una tirosina cinasa conocida que de función crítica en la señalización del receptor Fcy, así como ta s cascadas de señalización, tales como las que incluyen la se receptor de células B (Turner et al. (2000), Immunology Today 21 : tegrina beta (1 ), beta (2) y beta (3) en neutrófilos (Mocsavi et a unity 16:547-558). Por ejemplo, la cinasa Syk desempeña un tante en la señalización del receptor de IgE de alta afinida stocitos, que produce activación y liberación subsiguiente de entada el 31 de enero de 2003 (publicación No. 2004/0029902); atente publicada PCT No. WO 03/063794; solicitud de patente de de serie 10/631 ,029, presentada el 29 de julio de 2003; soli nte publicada PCT No. WO 2004/014382; solicitud de patente de de serie 10/903,263, presentada el 30 de julio de 2004; soli nte publicada PCT No. WO 2005/016893; solicitud de patente de de serie 10/903,870, presentada el 30 de julio de 2004; soli nte PCT No. PCT/US2004/24920, presentada el 30 de julio d itud de patente de EE. UU. No. de serie 60/630,808, presentada mbre de 2004; solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 60/ entada el 19 de enero de 2005; y solicitud de patente de EE. UU 60/654,620, presentada el 18 de febrero de 2005; las descripci s se incorporan aquí como referencia en su totalidad. La piri a aquí descrita y los compuestos inhibidores de Syk se pued o en combinación con uno o más tratamientos convencionales en combinación con compuestos inhibidores de Syk en pacien resistentes o no sensibles al compuesto Syk. Los compuestos inh yk adecuados con los cuales se pueden administrar los compu idin-2-amina de la invención o sus sales farmacéuticamente ace roveen más arriba.
Esta invención también provee un método de tratamient rmedad autoinmune mediada por células T, que comprende admi aciente que padece dicha enfermedad autoinmune una cantida puesto, efectiva para tratar la enfermedad autoinmune, en d uesto se selecciona de los compuestos de la invención que riben, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mism uesto o su sal farmacéuticamente aceptable se * admini inación, o de forma adjunta con un compuesto que inhibe la ciñ na CI5o en la escala de por lo menos 10 µ?.
Esta invención también provee un método de trata Esta invención también provee un método de trata ención del rechazo de transplante de aloinjerto, en donde el re azo agudo, que comprende administrar al receptor del transpl idad de un compuesto, efectiva para tratar o prevenir el rec de el compuesto se selecciona de los compuestos de la invenci S farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también provee un método de trata ención del rechazo de transplante de aloinjerto en un rec splante, en donde el rechazo es rechazo crónico, que co inistrar al receptor del transplante una cantidad de un compuesto, tratar o prevenir el rechazo, en donde el compuesto se selecció puestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptabl nos que aquí se describen.
Esta invención también provee un método de trata ención del rechazo de transplante de aloinjerto en un rec zón, hígado y pulmón, que comprende administrar al rece splante una cantidad de un compuesto, efectiva para tratar o pr azo, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos nción o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos escriben.
Esta invención también provee un método de tratan ención del rechazo de transplante de aloinjerto en un rec splante, en donde el transplante de aloinjerto se selecciona de zón, hígado y pulmón, que comprende administrar al rece splante una cantidad de un compuesto, efectiva para tratar o pr azo, en donde el compuesto se selecciona de los compuest nción o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos escriben, en donde el compuesto o su sal farmacéuticamente a dministran en combinación o en forma adjunta con otro inmunosu Esta invención también provee un método de trata unosupresor se selecciona de ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, un MPDH, micofenolato, micofenolato mofetilo, un anticuerpo anti-c 3.
Los compuestos de pirimidin-2-amina de la invención o acéuticamente aceptables de los mismos que aquí se descri uladores de citocina de la señalización de IL-4. Como consecu puestos de pirimidin-2-amina de la invención o su acéuticamente aceptables pueden retardar la respuesta de las re ipersensibilidad de tipo I. De esta manera, en una modalidad es compuestos de pirimidin-2-amina de la invención o su acéuticamente aceptables se pueden usar para tratar profilácti as reacciones, y por lo tanto las enfermedades asociadas con, o causadas por, dichas reacciones de hipersensibilidad (por eje gias). Por ejemplo, una persona que padece alergia puede tom de los compuestos selectivos de JAK aquí descritos antes as enfermedades. Los compuestos de pirimidin-2-amina o s acéuticamente aceptables también se pueden administrar en mez binación con agentes útiles para tratar otros trastornos o mal o esteroides, estabilizadores de membrana, inhibidores de lipoo L0), inhibidores de la síntesis y receptor de leucotrieno, inhibid bio de isotipo de IgE o síntesis de IgE, cambio de isotipo de IgG o IgG, agonistas ß, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibid oxigenasa (COX), metotrexate, fármacos anti-TNF, retuxina, inh D4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4 y antihistamíni brar algunos. Los compuestos de pirimidin-2-amina o su acéuticamente aceptables se pueden administrar per se o en f rmacos, o como composiciones farmacéuticas que compren puesto activo.
Esta invención también provee un método de trata ención de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, que co sensibilidad, en donde el compuesto se selecciona de los compu invención o sus sales farmacéuticamente aceptables que riben, y se administra antes de la exposición a un alérgeno.
Esta invención también provee un método de inhibición ada de transduccion de señal en donde la cinasa JAK2 tiene una comprende en poner en contacto una célula que expresa un cado en dicha cascada de señalización con un compuesto, en puesto se selecciona de los compuestos de esta invención o s acéuticamente aceptables que aquí se describen.
En otra modalidad, esta invención provee un mét miento o prevención de una enfermedad mediada por la cinasa J prende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto, tratar o prevenir la enfermedad mediada por la cinasa JAK, en puesto se selecciona de los compuestos de esta invención o s acéuticamente aceptables que aquí se describen. ención de una enfermedad mediada por la cinasa JAK, en d rmedad mediada por JAK es el rechazo agudo de aloinjei prende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto, tratar o prevenir la enfermedad mediada por la cinasa JAK, en puesto se selecciona de los compuestos de la invención o s acéuticamente aceptables que aquí se describen.
Esta invención también provee un método de trata ención de una enfermedad mediada por la cinasa JAK, en d rmedad mediada por JAK es el rechazo crónico de aloinje prende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto, tratar o prevenir la enfermedad mediada por la cinasa JAK, en puesto se selecciona de los compuestos de la invención o s acéuticamente aceptables que aquí se describen.
Típicamente, los compuestos activos de la invención o s acéuticamente aceptables inhiben la ruta de JAK/Stat. La activid Un medio para probar dicha inhibición es la detección d los compuestos de pirimidin-2-amina sobre la regulación positiv uctos finales del gen. En la prueba de Ramos/IL-4, las célul muladas con la citocina interleucina 4 (IL-4) resultando en la activ ta de JAK/Stat mediante la fosforilación de las cinasas de la fa 1 y JAK3, que a su vez fosforilan y activan el factor de transcrip Uno de los genes regulados positivamente por Stat-6 activa ptor de IgE de baja afinidad, CD23. Para estudiar el efect idores (por ejemplo los compuestos de pirimidin-2-amina aquí d re las cinasas JAK1 y JAK3, las células B humanas de Ra uladas con IL-4 humana. Unas 20 a 24 horas despué mulación, las células se marcan para determinar la regulación p 3 y se analizan usando citometría de flujo (FACS). Una reducc tidad de CD23 presente en comparación con el control, indic puesto de prueba inhibe activamente la ruta de la cinasa JA uesta proliferativa depende de la activación de las tirosina cinasa 3, que fosforilan y activan el factor de transcripción Stat-5. Las arias humanas se incuban con los compuestos de pirimidin-2-a encia de IL-2 durante 72 horas, y en el punto final de la prueba concentraciones intracelulares de ATP para evaluar la viabilida reducción de la proliferación celular en comparación con el c ativa de la inhibición de la ruta de cinasa JAK. Una prueba eje tipo se describe en mayor detalle en los ejemplos biológicos riben más abajo.
Adicionalmente, la actividad biológica de los compuest nción se puede caracterizar probando el efecto de los compu idin-2-amina aquí descritos sobre células epiteliales de pulmón las U937. Las células epiteliales de pulmón A549 y las célul lan positivamente la expresión en superficie de ICAM-1 (C uesta a una variedad de estímulos diferentes. Por lo tanto, u or detalle en los ejemplos biológicos que se describen más abajo.
Los compuestos biológicamente activos de la invenci s farmacéuticamente aceptables generalmente inhiben la ruta de con una CI5o en la escala de aproximadamente 1 mM o menor, m pruebas aquí descritas. Desde luego, los expertos en la ciarán que los compuestos que exhiben Clso's más bajas, por ej rden de 100 µ?, 75 µ?, 50 µ?, 40 µ?, 30 µ?, 20 µ?, 15 µ?, 1 µ?, 500 ??, 100 ? , 10 ??, 1 ??, o incluso mas bajas, pu icularmente útiles en las aplicaciones terapéuticas. Cuando se d idad específica sobre un tipo particular de célula, se puede dete idad del compuesto sobre el tipo de célula en cuestión y s rminar su inactividad sobre otros tipos de células. El grado de ctividad" en dichos exámenes, o la proporción dese idad/inactividad pueden variar para diferentes situaciones y pu ccionados por el usuario. puestos activos de pirimidin-2-amina de la invención tienen u rminada según la prueba descrita en el ejemplo biológico 1 , meno 5 µ?, mayor que 5 µ? pero menor que 20 µ?, mayor que 20 µ?, 20 µ pero menor que 50 µ?.
Adicionalmente, los compuestos activos de pirimidin-2-a ención o sus sales farmacéuticamente aceptables también in idad de las células T primarias humanas con una CI5o en la e imadamente 20 µ? o menor, típicamente en la esc imadamente 10 µ?, 1 µ?, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM o aún I50 contra las células T primarias humanas puede ser determinad ba estándar in vitro con células T primarias humanas aislada ba adecuada que se puede usar es la prueba descrita más aba plo biológico 2, titulado "Prueba de proliferación de células T p anas estimuladas con IL-2". En algunas modalidades, los com os de pirimidin-2-amina tienen una Cl50, según la prueba descri as estimuladas con IFNY puede ser determinada en una prueb ional con una línea de células A549 o U937 aisladas. Las uadas que se pueden usar son las pruebas descritas más abaj plos biológicos 5 y 6, titulados "Línea epitelial A549 estimulada co rueba de FACS de ICAM1 IFNY en U937", respectivamente. En alidades, los compuestos activos de pirimidin-2-amina tienen u n las pruebas descritas en el ejemplo biológico 5 o en el jico 6, menor o igual que 20 µ?, mayor que 20 µ?, o mayor qu menor que 50 µ?.
Para los fines de esta invención, la frase "trastorno prol lulas" se refiere a un trastorno caracterizado por proliferación an élulas. Un trastorno proliferativo de células no implica ninguna li respecto a la velocidad de crecimiento celular, sino que únicament ida del control normal que afecta el crecimiento y la división celu manera, en algunas modalidades, las células de un trastorno prol los compuestos de la invención o sus sales farmacéuti tables se refieren a cualquier trastorno caracterizado por proli lar aberrante. Estos incluyen varios tumores y cánceres, ben gnos, metastáticos o no metastáticos. Los trastornos prolifera las incluyen una variedad de cánceres que incluyen, entre otros a lengua, boca, faringe, esófago, estómago, intestino delgado , ano, hígado, vesícula biliar, páncreas, laringe, pulmón y br os y articulaciones, que incluyen sarcoma y osteosarcoma nomas que incluyen carcinoma de célula basal, carcinoma es er de seno, cérvico, endometrio, ovario, vulva, vagina, culos, pene, vejiga urinaria, riñon y pelvis renal, uréter, ojo, sive glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, medulobl ides. Por ejemplo, los trastornos proliferativos de células trata ompuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente ac yen, sin limitación, los siguientes: ueña, edema bronquial, blastema pleuropulmonar y mesotelioma d) trastornos proliferati os del cerebro que inclu ación, glioma del tallo cerebral e hipotalámico, astrocitoma ce bral, meduloblastoma, tumores ependimales, oligode ingiomas y tumores neuroectodérmicos y pineales. e) Trastornos proliferativos de los órganos repro culinos que incluyen, sin limitación, cáncer de próstata, cáncer te cer del pene; f) Trastornos proliferativos de los órganos repro eninos que incluyen, sin limitación, cáncer uterino (endometrial ical, ovárico, vaginal, vulval, sarcoma uterino y tumor de célula ovario. g) Trastornos proliferativos del tracto digestivo que incl ación, cáncer anal, del colon, colorrectal, esofágico, de la vesíc mago (gástrico), cáncer pancreático, cáncer pancreático de c limitación, cáncer de la laringe, hipofaringe, nasofaringe, osofarin al, cáncer escamoso del cuello, cáncer de seno paranasal metast k) Trastornos proliferativos de células linfocíticas que limitación, varios linfomas de células T y de células B, linfoma no rna cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del ioso central.
I) Leucemias que incluyen, sin limitación, leucemia da, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, l lógena crónica y leucemia de células vellosas. m) Trastornos proliferativos de la tiroides que inclu ación, cáncer de tiroides, timoma, timoma maligno, carcinomas ulares, carcinomas tiroideos capilares, neoplasia endocrina m 2A (MEN2A), feocromocitoma, adenomas paratiroideos, ocrina múltiple de tipo 2B (MEN2B), carcinoma tiroideo medula TC) y carcinoides. q) Leucemia/linfoma linfoblástico B de precursor ( blástica aguda de células B precursoras), leucemia linfocítica cítico pequeño crónico de células B, leucemia prolinfocífica de c rna linfoplasmacítico, linfoma de células B de la zona marginal e ernía de células vellosas, mieloma de célula plasmática /plas rna de células B de la zona marginal extranodal de tipo MALT, li las B de la zona marginal nodal, linfoma folicular, linfoma de c to, linfoma de células B grande difuso, linfoma de células iastinal, linfoma de efusión primaria y linfoma de Burkitt /leu las de Burkitt; r) Linfoma/leucemia linfoblástica T de precursor ( blástica de células T precursoras), leucemia prolinfocítica de c ernía linfocítica granular de células T, leucemia de células NK rna/leucemia de células T del adulto (HTLV-1), linfoma extra células T, linfoma de células T de tipo enteropático, de tipo nasal en linfocitos, linfoma de Hodgkin de celularidad mixta, y linf kin de agotamiento de linfocitos; t) Leucemia mielógena (por ejemplo, cromosoma ivo (t(9;22)(qq34;q11)), mieloma múltiple, leucemia neutrofílica mia eosinofílica crónica /síndrome hipereosinofílico, miel ática crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, l monocítica crónica, leucemia mielógena crónica atípica, l monocítica juvenil, anemia refractaria con sideroblastos en anil oblastos en anillo, citopenia refractaria (síndrome mielodisplási asia de multilinaje, anemia refractaria (síndrome mielodisplási so de blastos, síndrome 5q y síndrome mielodisplási )(q22;p12); u) AML con t(8;21)(q22;q22), AML1 (CBF-a)/ETO, l ielocítica aguda (AML con t(15;17)(q22;q11-12) y variantes, PML/ con eosinófilos anormales de médula ósea (inv(16)(p13 inistración de un compuesto de la invención se puede hacer simp endo en contacto las células en cultivo con el compuesto, en ca ivas para inhibir la proliferación celular. Alternativamente, e roliferativo de un compuesto de la invención se puede inistrando el compuesto a un animal en un modelo in vivo apro eración celular.
Ejemplos de líneas de células de tumor derivadas de anos y disponibles para usarse en los estudios in vivo inclu ción, líneas de células de leucemia (por ejemplo, CCRF-C ?), K-562, MOLT-4, RPM1-8226, SR, P388 y P388/ADR); lí as no pequeñas de cáncer de pulmón (por ejemplo, A549/ATCC -62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI 529); líneas de células pequeñas de cáncer de pulmón (por 114 y SHP-77); líneas de células de cáncer de colon (por O 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM 12, SW-620, ejemplo, PC-3 y DU-145); líneas de células de cáncer de s plo, MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, MDA- 49, T-47D y MDA-MB-468); y líneas de células de cáncer de tiroi plo, SK-N-SH).
En algunas modalidades de la invención, el trastorno prol células tratado con los compuestos de la invención o su acéuticamente aceptables es un neoplasma hematopoyético qu imiento aberrante de las células del sistema hematopoyétic nidades hematopoyéticas pueden tener su origen en las célula otentes, las células progenitoras multipotentes, las células prog potentes dedicadas, las células precursoras y las células difere inalmente implicadas en la hematopoyesis. Se cree que nidades hematológicas se originan de las células atopoyéticas que tienen la capacidad de autorrenovarse. Por eje as capaces de desarrollar subtipos específicos de leucemia particulares de leucemia se pueden encontrar en células nor e hematopoyético y también en blastocitos leucémicos. Por eje slocación recíproca t(9q34;22q11 ) asociada con aproximadame s leucemias mielógenas crónicas parece estar presente en las cé e mieloide, eritroide y linfoide, sugiriendo que se origina una ab osómica en las células madre hematopoyéticas. Un subgrupo d lgunos tipos de CML presenta el fenotipo marcador celular de la ré hematopoyéticas.
Aunque los neoplasmas hematopoyéticos frecuéntem nan de células madre, las células progenitoras dedicadas o endadas más terminalmente de un linaje de desarrollo también la fuente de algunas leucemias. Por ejemplo, la expresión forza ína de fusión Bcr/AbI (asociada con leucemia mielógena cró las progenitoras mieloides o células progenitor ulocito/macrófago comunes, produce una condición de tipo le ontrolada, en algunos casos imitando las característi rrenovación de las células madre hematopoyéticas (Passegue et . Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9).
En algunas modalidades de la invención, el ne atopoyético tratado con los compuestos de la invención o s acéuticamente aceptables es un neoplasma linfoide, en donde la males se derivan de, o presentan el fenotipo característico de, la linaje linfoide. Los neoplasmas linfoides se pueden subd lasmas de células B, neoplasmas de células T y neoplasmas d y linfoma de Hodgkin. Los neoplasmas de células B se pueden S nalmente en neoplasma de células B precursoras y neopla las B maduras/periféricas. Los neoplasmas de células B ejempl mia/linfoma linfoblástico de precursor (leucemia linfoblástica a las B precursoras), mientras que los neoplasmas ejemplares de c uras/periféricas son la leucemia linfocítica crónica de células B lasma de células T precursoras y neoplasmas de células T féricas). El neoplasma de células T precursoras ejempla a/leucemia linfoblástica T de precursor (leucemia linfoblástica a as T precursoras), mientras que los neoplasmas ejemplares de c uras (periféricas) son la leucemia prolinfocítica de células T, l ítica granular de células T, leucemia agresiva de célul a/leucemia de células T del adulto (HTLV-1), linfoma extrañ as NK/T, linfoma de células T de tipo de enteropatía, de tip a hepatoesplénico de células T gamma-delta, linfoma subcut as T de tipo paniculitis, micosis fungoides/síndrome de Sezary, lásico de células grandes, linfoma de células T periféricas de tipo rio, de células T nulas, no caracterizado de otra forma, linf as T angioinmunoblástico, linfoma anaplásico de células grandes, las, de tipo sistémico primario. El tercer miembro de los neo des es el linfoma de Hodgkin, llamado también la enferme puestos inhibidores de JAK.
En algunas modalidades de la invención, el ne atopoyético tratado con los compuestos de la invención o s acéuticamente aceptable, es un neoplasma mieloide. Est prende una clase grande de trastornos proliferativos de cél yen o presentan el fenotipo característico de las células d loide. Los neoplasmas mieloides se pueden subdividir en enferr oproliferativas, enfermedades mielodisplásicas/mieloprolif romes mielodisplásicos y leucemias mieloides agudas, rmedades mieloproliferativas ejemplares son la leucemia m ica (por ejemplo, cromosoma Filadelfia positivo (t(9;22)(qq ernía neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica / reosinofílico, mielofibrosis idiopática crónica, policitemia bocitemia esencial. Las enferr odisplásicas/mieloproliferativas ejemplares son leucemia mielom En algunas modalidades de la invención, los co idores de JAK de la invención o sus sales farmacéuticamente ac pueden usar para tratar leucemias mieloides agudas (A esentan una clase grande de neoplasmas mieloides que tienen división de trastornos. Estas subdivisiones incluyen, entre otra translocaciones citogenéticas recurrentes, AML con displ ilinaje, y otras AML no clasificadas de otra manera. Las AML's ej translocaciones citogenéticas recurrentes incluyen, entre otras, 1)(q22;q22), AML1 (CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocítica agu t(15;17)(q22;q11-12) y variantes, PML/RAR-alfa), AML con e rmales de médula ósea (inv(16)(p13q22) o t(16;16)( b/MYH11X), y AML con anormalidades 11q23 (MLL). La ipiares con displasia de multilinaje son las asociadas con o sin lodisplásico previo. Otras leucemias mieloides agudas no da tro de ningún grupo definible incluyen AML mínimamente dife gy 50 (Supl, 21 ):6-9, discusión 34-38, y Turnas et al. (2001 ), J . Immunol. 107(6): 1025-1033. Modelos de animal adecuados ica son descritos por Szelenyi et al. (2000), Arzneimittelf 1 ):1037-42; Kawaguchi et al. (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):23 imoto et al. (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Modelos d uados de conjuntivitis alérgica son descritos por Carreras et al. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga eí al. (1992), Ophthal ):45-50; y Kunert et al. (2001 ), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(1 9. Modelos de animal adecuados de mastocitosis sistémica son O'Keefe et al. (1987), J. Vet. Intern. Meó. 1 (2):75~80, y Bean-Kn (1989), Vet. Pathol. 26(1 ):90-92. Modelos de animal adecú rome hiper-lgE son descritos por Claman et al. (1990), Clin. I unopathol. 56(1 ):46-53. Modelos de animal adecuados de lin las B son descritos por Hough et al. (1998), Proc. Nati. Acad. 3853-13858, y Hakim et al. (1996), J. Immunol. 157(12):55 bocitemia esencial y mielofibrosis primaria son descritos por 8), Leukemia 22(1):87-95; Lacout (2006) Blood 108(5): 1652-60; 6) ß/oocM 07(11 ):4274-81.
Composiciones farmacéuticas de la invención inistración La administración de los compuestos de la invención o S acéuticamente aceptables, en forma pura o en una com acéutica adecuada, se puede efectuar mediante cualquiera de la inistración aceptadas para agentes con utilidad similar, posiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar co compuesto de la invención con un vehículo, diluente o e acéuticamente aceptable, y se pueden formular en preparados isólidos, líquidos o gaseosos, tales como tabletas, cápsulas, ulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inh dministrarán a un sujeto o paciente tienen la forma de una o m rias, en donde por ejemplo una tableta puede ser una dosis unit iente de un compuesto de la invención en forma de aeros tener una pluralidad de dosis unitarias. Los métodos de pre ales de dichas formas farmacéuticas son conocidos o serán e el experto en la materia; véase por ejemplo "Remington: The Practice of Pharmacy", 20a edición (Philadelphia College of Phar nce, 2000). La composición que se va a administrar, en cualqui endrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compues nción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, miento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo ñanzas de esta invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede a de un sólido o líquido. En un aspecto, el vehículo está en f ículas, de tal manera que las composiciones están por ejemplo ula, goma de mascar, oblea, o una forma similar. Típicamen posición sólida contendrá uno o más diluentes inertes o estibles. Además, pueden estar presentes uno o más de los si tinantes como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microc a tragacanto o gelatina; excipientes como almidón, lactosa o d tes desintegradores como ácido algínico, alginato de sodio, dón de maíz, etc.; lubricantes como estearato de magnesio o izantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorant rosa o sacarina; un agente saborizante como menta, salicilato de rizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma ula, por ejemplo una cápsula de gelatina, puede contener, adem riales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietile te.
La composición farmacéutica puede estar en forma líq Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invenci ciones, suspensiones u otras formas similares, pueden incluir un los siguientes adyuvantes: diluentes estériles como agua in ción salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución d ción isotónica de cloruro de sodio, aceites fijos como mono o dig ticos que pueden servir como el disolvente o medio de sus tilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; acterianos como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidant o ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes com ndiaminotetraacético; amortiguadores como acetatos, citratos o fo tes para ajusfar la tonicidad como cloruro de sodio o dextr arado parenteral se puede envasar en ampolletas, jeringas desec eos multidosis hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiol adyuvante preferido. Una composición farmacéutica in eriblemente es estéril. nción. Las composiciones y preparados farmacéuticos prefe rdo con la invención se preparan de tal manera que una dosis nteral contenga entre 0.01% y 10% en peso del compuest nción antes de la dilución.
La composición farmacéutica de la invención pue inada a la administración tópica, en cuyo caso el vehícul prender convenientemente una solución, emulsión, ungüento o La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo s olato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, o agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizadores. En una com acéutica para administración tópica pueden estar presentes santes. Si se destina a la administración transdérmica, la com e incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontofore arados tópicos pueden contener una concentración del compue nción de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% p/v ( riales que modifican la forma física de una dosis unitaria sólida ejemplo, la composición puede incluir materiales que for brimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materi an el recubrimiento típicamente son inertes y se pueden selecci pio, de azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento rnativamente, los ingredientes activos se pueden encerrar en una elatina.
La composición farmacéutica sólida o líquida de la i e incluir un agente que se une al compuesto de la invención y po a al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que ar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlo ína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede co s unitarias que se pueden administrar como un aerosol. El sol se usa para denotar una variedad de sistemas que varían d rimentación.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se arar mediante la metodología conocida en las ciencias farma ejemplo, una composición farmacéutica inyectable se puede binando un compuesto de la invención con agua destilada estéril ar una solución. Se puede agregar un agente tensoactivo para f ación de una solución o suspensión homogénea. Los oactivos son compuestos que no interaccionan covalentement puesto de la invención de modo que facilitan la disolución o su ogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuti tables se administran en una cantidad terapéuticamente efect dependiendo de una variedad de factores que incluyen la acti puesto específico utilizado; la estabilidad metabólica y la dur ón del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y péuticamente efectiva (para un mamífero de 70 kg) ximadamente 1 mg/kg (esto es, 70 mg) a aproximadamente 2 es, 1.75 g).
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuti tables también se pueden administrar simultáneamente, antes o la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos, ia de combinación incluye la administración de una sol acéutica que contiene un compuesto de la invención y uno o más os adicionales, así como también la administración del compue nción y cada agente activo en su propia forma farmacéutica s ejemplo, se puede administrar ai paciente un compuesto de la inv ro agente activo juntos en una sola forma farmacéutica oral, tal c ta o cápsula, o cada agente se puede administrar en acéuticas orales separadas. Cuando se usan formas farma radas, el compuesto de la invención y uno o más agentes clas de los mismos, o como sales farmacéuticamente aceptable os. En particular, el siguiente esquema de reacción ilustra un preparar algunos compuestos de fórmula (I), esto es, los compu ula (la): en donde n, m, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se les a en la sección de modalidades de los compuestos de fórmula (l reoisómeros aislados o mezclas de los mismos, o com acéuticamente aceptables de los mismos. Se entiende que ientes esquemas de reacción, las combinaciones de sustituy bles de las fórmulas representadas son admisibles únicamente ribuciones resultan en compuestos estables. También se entie cidos del experto en la materia), o por medio de los métodos con Los expertos en la materia reconocerán que en algun materiales iniciales y los intermediarios en la preparación puestos de la invención pueden incluir grupos funcionales que r cción durante la síntesis. La identidad exacta de cualqui ctor utilizado dependerá de la identidad del grupo funcional pro evidente para los expertos en la materia. Se puede encontrar seleccionar los grupos protectores adecuados, así como tegias sintéticas para su unión y eliminación, por ejemplo, en s, "Greene's Protective Groups in Organic Sythesis", 3a edici y & Sons, Inc., Nueva York (1999), y las referencias ahí cita ante "Greene y Wuts").
De esta manera el grupo protector se refiere a un g os que, cuando están unidos a un grupo funcional reactivo cula, enmascaran, reducen o previenen la reactividad del grupo f xicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxi OC"), etc. Los grupos protectores de hidroxilo representativos i imitación, aquellos en donde el grupo hidroxilo se somete a acilac ar ésteres de acetato y benzoato, o se somete a alquilación par es de bencilo y trifilo, así como también éteres de alquilo, é hidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo los grupos S), y éteres de alilo.
También será apreciado por los expertos en la mat ue tales derivados protegidos de los compuestos de esta i en no tener actividad farmacológica como tales, se pueden admi amífero y posteriormente ser metabolizados en el cuerpo para fo puestos de la invención que son farmacológicamente activos, , tales derivados pueden ser descritos como "profármacos". T ármacos de los compuestos de esta invención se incluyen d nee de la invención. na, usando un instrumento Gemini 300 MHz. Los reactivos y dis ompraron de proveedores comerciales y se usaron sin más puri ealizó cromatografía en columna de vaporización instantánea us sílice (malla 230-400) bajo una presión positiva de nitrógen ctros de LCMS de pureza y masa se registraron usando instr ers LCMS. Se usó agua desionizada para diluir las reacciones y I uctos. La salmuera usada se preparó disolviendo cloruro de desionizada hasta el punto de saturación.
A. Preparación de los compuestos de la fórmula (Ia1) Los compuestos de fórmula (Ia1 ) son compuestos de la que se describe arriba en las modalidades, en donde R4 puestos de fórmula (la) tiene la siguiente fórmula: omo se describe arriba en la breve descripción de la invención) si está presente, se selecciona independientemente del conju iste en alquilo, halógeno y haloalquilo. Preferiblemente, puestos de fórmula (Ia1), q es 0.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 un compuesto de fórmula (A) bajo condiciones adecua lamiento aromático, tales como por ejemplo, sin limitac iciones de acoplamiento de Suzuki conocidas, para pro puesto de fórmula (C). Los compuestos de fórmula (C) se trata puesto de fórmula (D) bajo las condiciones de SNA (su eofílica aromática) conocidas para proveer un compuesto de la ¦ Un ejemplo específico de la preparación de un compue nción mediante el método descrito arriba en el esquema de reacci reparación del compuesto (1), que es un compuesto de fórmu o se muestra abajo en el esquema de reacción 1 A.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1A Más abajo se dan los detalles de la preparación del co n la preparación sintética o ejemplo sintético adecuados.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Ia1) (en ) se pueden preparar, por ejemplo, usando una síntesis con o se describe abajo en el esquema de reacción 2. En partic puestos de fórmula (Ia1-1), que son compuestos de fórmula e n es 0 y R4a es -N(R6b)R7b (en donde R6b y R7b se sel pendientemente de hidrógeno o alquilo, o junto con el nitrógeno c están unidos forman un /V-heterociclilo sustituido opcionalme en preparar como se describe abajo en el esquema de reacci e m, Y, R1 y R2 son como se describe arriba en las modalidade puestos de fórmula (la); q es 0, 1 o 2; Y1 es =C(R6) (en donde R6 escribe arriba para R6 en los compuestos de fórmula (la)) o = o bromo; cada R4b, si está presente, se selecciona independien rupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo. Preferibl ESQUEMA DE REACCIÓN 2 En general, los compuestos de fórmula (Ia1-1 ) se arar mediante los métodos conocidos o mediante los métodos i a en el esquema de reacción 2, en donde, por ejemplo, se for as de fórmula (Ia1-1), por ejemplo, bajo condiciones estánd ión de SNA usando por ejemplo una amina nucleofílica de fórmul Un ejemplo específico de la preparación de un compue nción mediante el método descrito arriba en el esquema de reacci eparación del compuesto (1) como se muestra abajo en el esq ión 2A.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2A eparación del compuesto (10), como se muestra abajo en el esq ión 26.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2B ticas y los ejemplos sintéticos adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compu vención se pueden formar mediante los medios convencional 0 la reacción de la forma de base libre del producto con un valentes del ácido adecuado, en un disolvente o medio en el que l luble, o en un disolvente como agua que es removida al vacío, o zación o intercambio de aniones de una sal existente por otro resina de intercambio iónico adecuado.
Las preparaciones sintéticas (para materiales inic mediarios) y los ejemplos sintéticos específicos (para los compu ención) que siguen se proveen como una guía para ayudar a la invención, y no se consideran limitativos del alcance de la inve inuación, el número que sigue a cada compuesto se refiere a su i cuadro 2 o el cuadro 3, como se expone abajo en más detalle. l) y trietilamina (0.85 g, 1.17 mi, 8.33 mmol), con burbujeo contin yendo 5 min después de la adición de los reactivos. La m ión se agitó y se calentó a 90 °C durante 5 h. El avance de la onitoreó por TLC (gel de sílice). La mezcla de reacción se conce ó con agua, en donde se formó un sólido de color canela. El s , se secó y se purificó por cromatografía en columna de gel do EtOAc 50% /hexano como eluente, para producir 2-cl tilaminopiridin-3-il)pirimidina como un sólido blanco (0.56 g, 71 %); 1H RMN (DMSO-d6): d 8.91 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = (dd, 1 H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.74 (d, 1 H, 3.11 (s, 3H).
LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 235 (MH+).
PREPARACION SINTÉTICA 2 Compuestos de fórmula (Da) hasta la formación de un precipitado. El sólido amarillo for jió por filtración y se lavó con EtOAc 15% /hexano para pro ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5-nitrotolueno (3.4 98% pureza; 1H RMN (DMSO-de): d 7.88-7.55 (m, 2H), 6.69 (d, H, 4.37 (s, 1 H), 3.64 (dd, 1 H, J = 2.0 y 9.9 Hz), 3.38-3.55 (m, 2H), J = 9.9 Hz), 2.65 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), = 9.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, J = 9.3 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 248 (MH+).
B. Se disolvió 2-[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]h rotolueno (3.3 g) en EtOH (50 mi) y se transfirió a un m genación de Parr. Se le agregó catalizador, Pd/C (450 mg), y la ometió a hidrogenación a 2.11 kg/cm2 durante 2 h. La mezcla de ltró a través de Celite y la torta del filtro Celite se lavó con Et entración del filtrado combinado produjo 3-metil-4-[(1 S,4S)-5- S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.544 g, 2 mmol), 2- olueno (0.310 g, 2 mmol) y DIPEA (0.387 g, 6 mmol) en NMP, s jo durante 2 días. El residuo resultante se purificó por cromatog mna (gel de sílice, hexano, luego EtOAc 5-10% en hexano), para S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5-nitrotolueno, jo por hidrogenación (H2, 10% Pd/C, MeOH, 2.81 kg/cm2) para pr l-4-[(1S,4S)-5-metil-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]anilina; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 218 (MH+).
D. Alternativamente, se calentó (1 S,4S)-2-abiciclo[2.2.1]heptano 2HBr (24.8 g, 90.5 mmol), 2-fluoro-5-nitr g, 77.3 mmol) y K2C03 (43.7 g, 316.9 mmol) en 90 ml de NMP, nte 14 h y con agitación. La mezcla de reacción se dejó enfr ctivó vaciándola en agua (500 ml). Después, el contenido se agi rvarse precipitación (3-4 h). El sólido amarillo formado se rec ción. La torta del filtro resultante se lavó con agua (700 ml) y se = 9.3 Hz), 1.75 (d, 1H, J = 9.3 Hz).
LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 248 (MH+).
E. El 2-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]he olueno (14.2 g), preparado arriba en el párrafo D, se disolvió en E se transfirió a un matraz de hidrogenación de Parr. Se introd g) al matraz y se sometió a hidrogenación a 2.11 kg/cm2 durante cía de reacción se filtró a través de Celite y la torta del filtro se l (300 mi). La concentración del filtrado produjo 3-metil-4-[(1 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]anilina como un sólido de color la (11.7 g, 86%); 1H RMN (DMSO-d6): d 6.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.34 (s, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.16 (d, 1H 2.93 (dd, 1H, J = 1.8 y 9.3 Hz), 2.61 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 2.26 (s, 3 H), 1.70 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.63 (d, 1H, J = 9.1 Hz).
LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 218 (MH+). la a temperatura ambiente se le agregó agua (40 mi) lentame o resultante (amarillo) se filtró y se lavó tres veces con agu iatografía en capa delgada mostró una cantidad de vestigios del rilo inicial. El 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan uspendió en 25 mi de Et20, se sometió a sonicación durante 10 gió por filtración y se lavó con Et20; 950 mg¡ Pureza (LC-MS): >97%; MS (míe): 262.4 (MH+).
B. Se disolvió 4-(2-metil-4-nitrof biciclo[3.2.2]nonano (950 m) en 30 mi de MeOH. Después se l lizador, Pd 10% /C (300 mg), y la mezcla se hidrogenó bajo una at 2 (3.52 kg/cm2) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a tr e y se lavó con MeOH. Se obtuvo 4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2.]nona lanilina como un aceite oscuro con rendimiento cuantitativo; Pureza (LC-MS): 97.48%; MS (m/e): 231.1 (MH+). (65 mi) enfriada con hielo y después se sometió a sonicación 1 gitó a 0 °C durante 2 h. El sólido formado se recogió por filtrac por succión. Un tratamiento adicional del sólido por resusper (250 mi) enfriada con hielo y filtración de la suspensión produjo, ecar al vacío, 18.8 g (70%) de 1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)]etano ólido de color canela blanquecino; 1H RMN (DMSO-de): d 8.71 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.00 (dd, 9.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.44 (s, 3H).
LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 207 (MH+).
PREPARACIÓN SINTÉTICA 5 Compuestos de fórmula (Ga) 3-(3-(Dimetilamino)prop-2-en-1-onil)-6-cloropiridina Una mezcla homogénea de 3-acetil-6-cloropiridina (5 mi) LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 212 (MH+).
PREPARACIÓN SINTÉTICA 6 Compuestos de fórmula ÍGb) 3-r3-íDimetilamino-2-propen-1-ona)-6-(morfolin-4-¡l)piridln Se calentó a reflujo (110 °C) 1-[6-(morfolin-4-il) anona (18 g, 87.3 mmol) en dimetilacetal de W,W-dimetilformam hasta el consumo completo de la 1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)] rminado por TLC en gel de sílice y LC/MS. Después de 45 h, la acción heterogénea se enfrió a temperatura ambiente y el produc cogió por filtración. La torta del filtro se lavó con Et2Ü (75 mi) y cío para producir 18.0 g (78%) de 3-[3-(dimetilamino-2-propen-1 folin-4-il)piridina; 1H RMN (DMSO-d6): d 8.69 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.00 (dd, PREPARACIÓN SINTÉTICA 7 Compuestos de fórmula (Ja) -Metil-4-(í1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-5-n bis(ter-butoxicarbonil)1guanidina A. El compuesto (Da), 3-metil-4-[(1S,4S)-5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il]anilina (0.105 g, 0.6 mmol), y Xicarbonilamino(íer-butoxicarbonilimino)metil)pirazol (H) (0.186 l), se combinaron en DMF (2 mi) y la mezcla se agitó a tem iente durante 3 días. La reacción se monitoreó por LCMS. La m ión homogénea se diluyó entonces con agua (20 mi); el pr o formado se aisló por filtración, y se purificó por cromatog mna (gel de sílice, CH2CI2 luego MeOH 2-5% en CH2CI2), para pro W-((1S,4S)-2-metil-2,5 liazabiciclo[2.2.1]heptan^ xicarbonil)]guanidina; eacción se enjuagó con DMF (2 x 5 mi) y se transfirió al va ensión se filtró por succión y la torta del filtro resultante se lavó c mi) y se secó al aire bajo succión, para producir 20.5 g (97%) de S,4S)-2-metil-2,5-diazabtá xicarbonil)]guanidina (Ja) como un sólido púrpura blanquecino; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 449 (MH+).
PREPARACIÓN SINTÉTICA 8 Compuestos de fórmula (Ka) r3-Metil-4-((1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-5-infe quanidina A. Una solución de [3-metil-4-((1 S,4S)-2- bicido[2.2^]heptan-5-il)fenil][ CH2CI2 (20 mi) con TFA (5 mi), se agitó a temperatura ambiente ión se dejó agitando. El avance de la reacción se monitoreó por ezcla de reacción se concentró después de la conversión com rial inicial en [S-metil-^ÍIS^SJ^-metil^.S-diazabiciclo^^.Ilh il]guanidina; se secó durante la noche al alto vacío y se us íente paso sin más purificación.
LCMS: pureza: 96%; peso crudo: 45.4 g; el cálculo retro proximadamente 34 g de cantidad total de TFA presente en el o.
EJEMPLO SINTÉTICO 1 -(6-(A A Pimetilam¡no)pirM^ diazabiciclor2.2.nheptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina icación, se expuso a una solución acuosa de K2CO3 para ne quier ácido remanente. El sólido formado por exposición a la sa de K2C03 se recogió por filtración, se lavó con agua y se se ucir la 4-(6-(W,W-dimetilamino)piridin-3-il)-/ -(3-metil-4-((1 S,4S) iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto 0 un sólido blanquecino (35 mg, 56%). 1H RMN (DMSO-d6): d 9.13 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.31 (d, z), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 y 8.8 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 2.3 y 8.8 H), 7.17 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 1 H) 2H, J = 9.0 Hz), 3.09 (s, 6H), 2.71 (q ap., 2H, J = 9.0 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 416 (MH+). 6. Alternativamente, una mezcla heterogénea d etilamino)prop-2-en-1-onil)-6-cloropir¡dina (0.063 g, 0.75 mmol) y S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil]guanidina, s l-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2 .1]-heptan-2-il)fenil)pi a, compuesto No. 1 ; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 416 (MH+).
EJEMPLO SINTÉTICO 2 2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pir¾midin-2-amina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos l ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 430 (MH+).
EJEMPLO SINTÉTICO 3 (/V./V-D¡meülamino>piridin^-il)-5-trifluorometil-W-(3-meti -((1 metil-2.5 iiazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos i ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los pa rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(6-(W,W-d¡met¡lam¡no)piridin-3-¡l)-5-triflu EJEMPLO SINTÉTICO 4 -f V.A -Dimet¡lamino)p¡rid¡n-3-il)-5-fluoro-W-(3-metil-4-((1S.4S)- 2.5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos l ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(6-(N,W-dimetilamino)piridin-3-il)-5-flu l-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin a, el compuesto No. 4; 1H RMN (DMSO-de): d 9.23 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.40 (d, EJEMPLO SINTÉTICO 5 N.A Dimetilamino)piridm^ 2.5 liazabiciclo[2.2.11heptan-2-il)fenil)p¡rimidin-2^mina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos \ ejemplo sintético, 1 y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(6-(A/,A/-dimetilamino)piridin-3-il)-5-flu o-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi a, el compuesto No. 5; H RMN (DMSO-d6): d 9.45 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.44 (d, EJEMPLO SINTÉTICO 6 -( -Dimetilamino)pirid^ 2,5 Íiazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos l ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(6-(A/,A/-dimetilamino)piridin-3-il)-5-m o^-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi a, el compuesto No. 6; 1H RMN (DMSO-de): d 9.27 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H, J = 2.3 EJEMPLO SINTÉTICO 7 -(6-f V.itf-Dimetilamino>pirid¡n-3-¡l¾-A/-í3-fluoro-4-f(1S.4S¾-5-met¡ diazabiciclor2.2.nheptan-2-il)fen¡l)pirim¡din-2-amina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos \ ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(6-(W,/\/-dimetilamino)piridin-3-il)-/\/-(3-,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami puesto No. 7; 1H RMN (DMSO-de): d 9.36 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.35 (d, EJEMPLO SINTÉTICO 8 4-(4-Metil-3^ ihid^ S 4S)-5-metil-2t5 Íiazabiciclof2.2.11heptan-2-il)fenil)pihmidin-2 Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos l ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los pa rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4] (3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2^]heptan-2-il)fen iidin-2-amina, el compuesto No. 8; 1H RMN (DMSO-d6): d 9.13 (s, 1 H), 8.49 (s ap., 1 H), 8.3 EJEMPLO SINTÉTICO 9 -(4-Metil-3,4-d¡hidro^ ,4S¾-5-metil-2,5<iiazabi^ Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los par rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su uadamente, se obtuvo 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pihdo[3,2-b][1 ,4]o (3-fluoro^-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fe idin-2-amina, el compuesto No. 9; 1H RMN (DMSO-de): d 9.34 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H, J = 0.9 EJEMPLO SINTÉTICO 10 diazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina A. Siguiendo sustancialmente uno de los procedi ritos en el ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no crítica metros experimentales y usando los materiales y reactivos ituidos adecuadamente, se obtuvo 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3 l-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡r¡midin a, el compuesto No. 10; H RMN (DMSO-de): d 9.19 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 0.9 anol (200 mi) y se basificó con 40 g de K2CO3 sólido en porcione idió diluyendo las alícuotas respectivas con agua extraída por l base [20 g (pH 5), 25 g (pH 7), 33 g (pH 9) y 40 g (pH 10)]. etilamino-2-propen-1-ona)-6-(morfolin-4-il)piridina (10.5 g, 40.1 2-propanol (100 mi) se transfirieron a la mezcla heterog idina blanquecina basificada anterior y se calentó a reflujo a 12 ce de la reacción se monitoreó por LC/MS. El análisis de la ués de 96 h dio 23%, 6% y 67% de la guanidina, la enamina y el ado, respectivamente. La mezcla heterogénea de color amarill ltante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 o amarillo pálido formado por agitación se filtró para producir 1 ucto crudo. El sólido recogido se suspendió en agua y se fil ucir 8.8 g (47%) de 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina como u rillo pálido después de secado, el compuesto No. 10; EJEMPLO SINTÉTICO 11 díazabiciclor2.2.11heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina Siguiendo sustancialmente uno de los procedimientos l ejemplo sintético 1 , y haciendo variaciones no críticas de los pa rimentales y usando los materiales y reactivos iniciales su jadamente, se obtuvo 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi puesto No. 11 ; 1H RMN (DMSO-de): d 9.40 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.38 (d, EJEMPLO SINTÉTICO 12 De manera similar a la descrita anteriormente y utiliz riales y reactivos iniciales sustituidos adecuadamente, se prepa ientes compuestos de fórmula (la): ^ -(W.W-dimetilaminoífeni -W-ÍS-metiM-ÍÍI S^SJ-S-meti abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (DMSO-d6): d 9.09 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 5.4 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (bs, 2H), 7.13 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.78 (d, 2H 6.73 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.87 (s, 1 H), 3.17 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.68 (d, 1 H LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 415 (MH+); 4-(4-(/V,W-dimetilamino)fenil)-A/-(3-fluoro^ abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (DMSO-d6): d 9.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, z), 8.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.34 (d, 1H 7.25 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.68 (t, 1H, J = Hz), 4.16 (s, 1H), 3.59 (m, 8H), 3.40 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.72 Hz), 2.58 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (d, z), 1.69 (d, 1H, J = 9.3 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 503 (MH+); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazi -fluoro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pi ina, compuesto No.19: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8.68 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.27 (s, 1 H), 4.46 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (m, 3H), 2.30 (s, 6H); 4-(1 H-¡ndol-6-¡l)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabi 1]heptan-2-il)fen¡l)pirim¡d¡n-2-am¡na, compuesto No. 21 : 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 10.26 (b, 1 H), 8.36-8.34 (b, 1 H), 7.79-7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67-7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 (m, 3H), 7.31 (b, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.81-6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.20-3.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 (m, 1 H), 2.69 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/z); 411 (M+H)+; 4-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡l)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-me ab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡d¡n-2-amina, compuesto No. 2 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.10-9.03 (m, 2H), 8.61 -8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.14-7.13 (d, J = 4.1 (s, 1 H), 6.83-6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.60 (b, 1 H), 3.95 (b, 1 H), 3 H), 3.22-3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H); LCMS: pureza 100%; MS (m/z); 416 (M+H)+; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-etil-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pir¡midin-2-amina, compuesto No. 2 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.86 (s, 1 H), 8.30 (dd, J = H), 8.16-8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6 H), 6.87 (s, 1 H), 6.80-6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.58-6.55 (d, J = .95 (s, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.17 (s, 6H), 3.00-2. Hz, 1 H), 2.79-2.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.63-2.51 (m, 1 H), 2.30 .85 (m, 2H), 1.59 (b, 2H), 1.11-1.06 (m, 3H); LCMS: pureza 100%; MS (m/z); 430 (M+H)+; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-etil-bic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)pirim¡d¡n-2-amina, compuesto No. 2 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.86 (s, 1 H), 8.33-8.31 (d, H), 8.19-8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44-7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), .97-6.90 (m, 2H), 6.80-6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.69-6.66 (d, J = 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.86 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29, (s, 1 = 6.6 Hz, 1H), 6.91-6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 3.64-3.61 (m, 4H), .9 Hz, 1H), 3.44-3.24 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (d, J = 9.9 Hz, 1 = 8.8 Hz, 1H), 1.56 (b, 2H), 1.16-1.11 (m, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/z); 515 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-b][1,4]oxaz¡ -metil-4-((1S,4S)-5-oxa-2-azabic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)p¡r¡m¡d¡ a, compuesto No.27: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 9.22 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.82-6.77 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.90-3.87 (d, J = 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.88- 1.38-1.35 (m, 8H); LCMS: pureza 99%; MS (m/z); 514 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi -metil-4-((1S,4S)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il )pirimidin-2-amina, compuesto No. 29: H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 11.47 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 = 3.3 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.45 (d, J 7.34-7.32 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.15 -3.22 (m, 4H), 2.96 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1 H), 1.45 (s, 6H); LCMS: pureza 99%; MS (m/z); 536 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)feni!)pirim a, compuesto No. 30: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.64 (s, 1 ?), 8.39 (d, J = H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 7.92 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4.9 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.41 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.22 (d 1 H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.67 (b, 4H), 2.41-2.26 (m, 6H), 2.01-1.84 LCMS: pureza 95%; MS (m/z); 484 (M+H)+; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,2'-pir¡do[3,2-í)][ in]-7'-il)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-)pir¡midin-2-am¡na, compuesto No. 32: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 7.96 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, = 8.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 9.0 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2 H), 2.37-2.25 (m, 5H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.09 (t, J = 13.7 Hz, 3H) LCMS: pureza 97%; MS (m/z); 498 (M+H)+; 4-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-ox oroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No. 34: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 9.30 (s, 1 H), 9.02 (t, J 8.68 (t, J - 9.9 Hz, 1 H), 8.43 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.57-6.52 (m, 1 H), 3.96-2.85 (m, 7H), 2 H), 1.77 (b, 2H); LCMS: pureza 96%; MS (m/z); 480 (M+H)+; 4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5- propil)metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami puesto No. 35: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 9.18 (b, 1 H), 8.95 (t, J 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.46-7.37 (m, 4 = 5.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.41 (b, 2H), 2.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65-1.63 (m, 3H), 0.71 (b, 1 H), 0.33-0.30 H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 5H), 1.77 (b, 3H); LCMS: pureza 99%; MS (m/z); 526 (M+H)+; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-(cic l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 9.18 (b, 1 H), 8.89 (b, 1 (m, 2H), 7.46-7.42 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 1 H), 6.9 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.88 (b, 1 H), 3.68 (b, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.69 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 0.06 (b, 2H); LCMS: pureza 98%; MS (m/z); 498 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-(aminosulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-)pirimidin-2-am¡na, compuesto No. 38: 1H RMN (DMSO-de): d 9.68 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H, J = 1 8.15 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.31-7.28 -7.14 (m, 1 H), 6.67 (t, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.15 (s, 1 H), 3.73-3.71 -3.37 (m, 5H), 3.15 (d ap., 1 H, J = 6.1 Hz), 2.70 (d, 1 H, J = 9.0 H, J = 9.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.79 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.68 (d, 1 H, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480 (MH+); 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-A/-(4-((1 S,4S)-5-metil-2,5- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 4 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.02 (s, 2H), 8.26 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.63 (d, 2H), 4.31 (s, 1 H), 3.89 (m, 4H), 3.75 (m, 4 H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (m LCMS (m/z): 445.54 (MH+); 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-m biciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pir¡mid¡n-2-amina, compuesto No. 41 1H), 7.38 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (m, 1 H); LCMS (m/z): 446.39 (MH+); 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-/S/-(3-fluoro-4-((1S,4S)-5- iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.03 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.46 (s, 1 H), 3.76 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H); LCMS (m/z): 463 (MH+); 4-(2-((ciclopropil)carbonilamino)-pirimidin-5-il)-\/-(3-metil-,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin puesto No.44: LCMS (miz): 500 (MH+); 4-(4-(1 ,1-dimetiletil)fenil)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2, abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 4 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.34 (m, 2H), 8.04 (m, 2 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.25 (d, 2H), 3.80 m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.30 (m, 6H), 1.36 (m, 9H); LCMS (m/z): 428 (MH+); 4-(4-(morfolin-4-il)fenil)-W-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5 ab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)pir¡mid¡n-2-amina, sal TFA, compu 1H RMN (DMSO-d6): d 9.54-9.42 (2H, m), 8.39 (1 H, d, 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1 H, dd, J = 16.4, 2.3 Hz), 7.41 (1 H 2.1 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 (1 z), 4.48 (1 H, s), 4.27 (1 H, s), 3.79-3.67 (6H, m), 3.34 (1 H, d, J = 1 (4H, t ap., J = 4.7 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (2H, d, J = (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.00 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.40-2.28 (5H, m); MS: 443 (M+H)-TFA+; 4-(4-((ciclopropil)aminocarbonil-metil)fenil)-W-(3-metil-4-(( til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pinmidin-2-amina, co 9: 1H RMN (CD3OD): d 8.31 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 8.15 (2H, d 7.47-7.43 (5H, m), 7.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.2 d, J = 11.0 Hz), 3.60-3.47 (4H, m), 3.18 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 3.00 -2.66 (1 H, m), 2.40-2.28 (5H, m), 0.77-0.71 (2H, m), 0.53-0.48 (2H MS: 469 ( +H)+; 4-(6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il)-/\/-(3-metil-4-((1 S,4S) l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu 1H RMN (CD3OD): d 9.31-9.30 (1 H, m), 8.60 (1 H, dd, J = 8.51-8.44 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.7, 1H RMN (DMSO-de): d 10.75 (1 H, s), 9.44 (1H, s), 8.90 ( Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.29 (1H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7 = 5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28-4.22 (2H, m), 3.43-3.38 -2.87 (7H, m), 2.61-2.53 (4H, m), 2.34-2.08 (3H, m), MS: 442 ( +H)-TFA+; 4-(5-((morfolin-4-il)carbonil)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, sal puesto No. 52: 1H R N (CD3OD): d 9.36 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d 8.59 (1 H, dd, J = 2.2, 1.9 Hz), 8.49 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.47 (1 H, (2H, m), 7.37 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 4.27 (2 Hz), 3.80-3.66 (8H, m), 3.54 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.47 (2H, dd, z), 2.97 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.30 (2H, br s); MS: 486 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-di idro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi MS: 483 (M+H)+; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/y/-(3-fluoro-4-((1 S,4 l-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)p¡rímidin-2-amina, compu LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 476 (MH+); 4- (5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 472 (MH+); 5- metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S l-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compue LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 472 (MH+); 5-metil-4-(6-(morfolin-4-il)pir¡din-3-il)-/V-(3-fluoro-4-((1 S,4 l-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-am¡na, compue LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 505 (MH+); -metiM-ÍÍIR^RJ-S-rnetil-a.S-diazabicicloIZ^.^ eptan-Z-i feni piri ina, compuesto No.71 : 1H RMN (DMSO-d6): d 9.81 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.29 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.95 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 476 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-/V-(3-met¡l-4-((1f?,4R)-5-met bic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirimidin-2-am¡na, compuesto No.7 1H RMN (DMSO-d6): d 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.25 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.85 (d, 1H J = 9.3 Hz), 4.07 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (m, 2H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 458 (MH+); abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 75 1H RMN (DMSO-d6): d 8.92 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.38 (d, z), 8.25 (m, 1 H), 7.56 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.95 (d, z), 3.68 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (m, 8H), 2.91 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 514 (MH+); 4-(6-(dimetilamino)p¡r¡din-3-il)-iV-(3-met¡l-4-(1 ,5,7-tr¡met¡l-abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 76 LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 472 (MH+); 4-(6-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-/\/-(3-met¡l-4-(1 ,5,7-trime ab¡ciclo[3.3.1]nonan-3-¡l)fen¡l)p¡rimidin-2-am¡na, compuesto No. 77 LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 526 (MH+); 4-(6-(ciclohexilamino)pir¡din-3-¡l)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5- iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirim¡d¡n-2-amina, compuesto N LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 470 (MH+); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 482 (MH+); 4-(5-rnetil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-t iazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 532 (MH+); 4-(6-(d¡met¡lamino)pirid¡n-3-¡l)-W-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-tr¡met¡l b¡ciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pir¡midin-2-amina, compuesto No. 83 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 476 (MH+); 4-(4-(dimet¡lamino)fenil)-W-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-trimetil-3,7-bic¡clo[3.3.1]nonan-3-il)fen¡l)pirimidin-2-am¡na, compuesto No. 84 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 475 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-trimetil-biciclo[3.3.1]nonan-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na, compuesto No. 85 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 518 (MH+); 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-í)][1 ,4]oxazin-7-il)-/ /-(3-metil- S)-5-met¡l-2,5-d¡azabic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-am¡n LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 486 (MH+); 4-(3,4-€????(?G?-2?-??G???[3,2-6][1 ,4]??3???-7-?)-?/-(3-???G? ,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No. 89: LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 490 (MH+); 4-(6-(bencil)pindin-3-il)-/V-(3-metil-4-(1 ,5,7-trimetil-3,7-abiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 90 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 534 (MH+); 4-(6-(benc¡l)p¡r¡din-3-il)-/V-(3-fluoro-4-(1 ,5,7-tr¡metil-3,7-ab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)fenil)p¡rimidin-2-amina, compuesto No. 91 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 538 (MH+); 4-(2-(propil)am¡nopirim¡din-5-il)-/\/-(3-metil-4-((1 Sl4S)-5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡mid¡n-2-am¡na, compuesto No. 9 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 431 (MH+); abic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na, compuesto No. 9 LCMS: pureza: 99%; MS {míe): 451 (MH+); 4-(6-(d¡met¡lam¡no)p¡ridin-3-il)-W-(3-trifluorometil-4-((1 S,4 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pirimidin-2-amina, compu LCMS: pureza: 99%; MS {míe): 470 (MH+); 4-(6-(morfol¡n-4-il)pir¡din-3-¡l)-W-(3-tr¡fluorometil-4-((1 S,4S l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)p¡rim¡d¡n-2-amina, compu LCMS: pureza: 99%; MS {míe): 512 (MH+); 4-(3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-6][1 ,4]oxaz¡n-7-il)-W-(3-tr¡fluor S,4S)-5-metil-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)p¡rim¡d¡n-2-a puesto No. 98: LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 484 (MH+); 4-(6-((2-(ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-/V biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 455 (MH+); 4-(5-(metil)sulfon¡lp¡rid¡n-3-¡l)-W-(3-trifluoromet¡l-4-((1 S,4S l-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-¡l)fenil)pirim¡d¡n-2-am¡na, compue LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 505 (MH+); 4-(¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-W-(3-met¡l-4-((1 S,4S)-5-metil- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimid¡n-2-am¡na, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.29 (s, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 3.79 (m, 1 H), 3.52 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), MS (ES) 412.0 (M+H); 4-(4-(5-(4-dimetilaminofenil)oxazol-2-il)fenil)-W-(3-metil-4^ ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi H), 7.37 (m, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.76 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), MS (ES) 441.1 (M+H); 4-(1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-N)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5- iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-amina, compuesto N 1H R N (CD3 OD, 300 MHz): d 9.10 (m, 1 H), 8.35 (m, H), 7.92 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.32 (m, 5H); MS (ES) 472.0 (M+H); 4-(1 -metilbencimidazol-6-il)-/\/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.41 (s, 1 ?), 8.73 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.53 (m, 3H), 7.02 (m, 1 H), 4.31 (m, 2H), 4.21 4-(1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)-/V-(3-metiW-((1 S,4S)-5 iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡rimid¡n-2-amina, compuesto N 1H MN (CD3OD, 300 MHz): d 8.75 (s, 1 H), 8.26 (m, 2 H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), MS (ES) 456.0 (M+H); 4-(6-(morfolin^-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2. an-7-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 110: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.87 (m, 1 ?), 8.58 (m, 1 1 H), 7.81 (m, 2H), 7.60 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); MS (ES) 443.1 (M+H); 4-(6-cianopiridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-ab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimid¡n-2-amina, compuesto No. 11 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); MS (ES) 383.0 (M+H); 4-(2-oxoindolin-5-il)-/V-(3-metil-4((1 S,4S)-5-metil-2,5-diaz ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 113: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.25 (m, 3H), 7.41 (m, 3 H), 4.32 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.99 (m, 5H); MS (ES) 427.0 (M+H); 4-(5-cianopiridin-3-il)-W-(3-metil-4((1 S,4S)-5-metil-2,5-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 11 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.82 (m, 2H), 7.42 (m, 4 H), 4.30 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (m, 1 H), 2.98 (m, 5H); MS (ES) 398.1 (M+H); 4-(6-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4((1 S,4S)-5-m H), 7.86 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.58 (m, 8H), 2.07 (m, 5H); MS (ES) 497.1 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-ciano-4-((1S,4S)-5-lsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No.117: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.83 (m, 1H), 8.41 (m, 1 H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.82 (m, 5H), 3.73 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), MS (ES) 533.1 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((1S,4S)-5-met biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.11 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.83 (m, 1H), 8.49 (m, 1 H), 8.00 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.98 MS (ES) 523.1 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(3-metil-4-(1 ,4-diazabicicl ]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 120: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.93 (m, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 3.82 (m, 4H), 3.69 (m, 9H), 3.37 (m, 1 H), 3.14 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); MS (ES) 458.1 (M+H); 4-(2-oxoindolin-5-il)-W-(3-metil-4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.1]o il)pirimidin-2-amina, compuesto No. 121 : 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.20 (m, 3?), 7.44 (m, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 3.60 (m, 5H), 3.36 (m, 1 H), 3.10 (m, 4H), 2.37 (m, 2H); MS (ES) 427.0 (M+H); 1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 123: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.30 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.60 (m, 3H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 3.60 (m, 5H), 3.36 (m, 1 H), 3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), MS (ES) 412.1 (M+H); 4-(2H-benzo[6][1 ,4]oxaz¡n-3(4H)-on-6-il)-/\/-(3-fluoro-4-((1 til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, cor 124: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.36 (m, 1 H), 7.75 (m, 3 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (m, 2H); MS (ES) 447.09 (M+H); 4-(2,2,4-trimet¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1 ,4]oxa -met¡l-4-((1S,4S)-5-met¡l-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pir¡ 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.75 (m, 1 H), 8.39 (m, 2 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (m, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.30 (m, 6H), 2.94 (m, 3H), 2.30 (m, 2H); MS (ES) 490.19 (M+H); 4-(5-(3-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)-W-(3-fluoro-4-((1S,4 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compue 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.00 (m, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 4H), 1.00 (d, J = 5.4 Hz, MS (ES) 475.48 (M+H); 4-(4-(f-butilcarbonilamino)fenil)-/V-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5- iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.42 (m, 2?), 8.10 (m, 2 MS (ES) 471.15 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2W-pindo[3,2-0][1 ,4]oxazi metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)piri a, compuesto No. 130: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.68 (m, 1 ?), 8.48 (m, 1 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); MS (ES) 472.22 (M+H); 4-(6-(acetam¡do)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-abic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)pirimidin-2-am¡na, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.02 (m, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 7.52 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.52 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.31 (m, 5H), MS 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-W-(3-metil-4-((1 S,4 l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.45-7.96 (m, 8?), 7.50 (m, 1 ?), 4.61 (s, 1 H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33 (m, 5H); MS (ES) 492.08 (M+H); 4-(4-(met¡lsulfonilam¡no)fenil)-W-(3-fluoro-4-((1S,4S)-5-m bic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.36 (m, 1H), 8.13 (m, 2 H), 7.32 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 4.62 (s, 1 H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (m, 2H); MS (ES) 469.03 (M+H); 4-(4-(met¡lsulfonilam¡no)fen¡l)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5-met b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)p¡rimidin-2-am¡na, compuesto No. 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 6.69 (m, 2H), 4.63 (s, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.93 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); MS (ES) 458.21 (M+H); 4.(4.(3-ciclopropilureido)fenil)-W-(4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.28 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 4.64 (s, 1 H), 4.35 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.61 (m, 1 H), 2.35 (m, 3H), 0.53 (m, 3H); MS (ES) 456.52 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-/ /-(3-metil-4-(( til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, co 141 : 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.10 (m, 1 H), 8.51 (m, 2 H); MS (ES) 501.06 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-W-(3-fluoro-4-,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-ami puesto No.143: 1H R N (CD3OD, 300 MHz): d 9.05 (m, 1H), 8.51 (m, 1 H), 7.66 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.80 (m, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (m, 3H); MS (ES) 519.06 (M+H); 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5-oxa- ¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-amina, compuesto No.147 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.03 (m, 1?), 8.42 (m, 2 H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), MS (ES) 430.02 (M+H); 4-(6-(acetamido)pir¡din-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-etilca iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.03 (m, 1 H), 8.39 (m, 2 H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.25 -3.32 (m, 5H), 2.66-2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08- 1.14 (m, 2H); MS (ES) 472.06 (M+H); 4-(6-aminopirid¡n-3-il)-N-(3-met¡l-4-((1 S,4S)-5-metilsulfon¡ bic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimid¡n-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.68 (m, 1 H), 8.28 (m, 2 H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.71-3.39 (m, 3H), 2.66-2.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 -1.88 (m, 2H), 1.14 (m, 2H); MS (ES) 451.99 (M+H); ,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] eptan-2-il)fenil)pinmidin-2-amin puesto No. 152: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.52 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.24 -3.48 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (m, 6H) MS (ES) 473.04 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-/V-(3-fluoro-4-((1 S,4S) l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.94 (m, 1 H), 8.39 (m, 3 1 H), 7.22 (m, 3H), 6.78 (m, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 3.79- 2.93 (m, 2H), 2.66 (m, 1 H), 2.30 (m, 3H); MS (ES) 469.99 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(4-(8-metil-3,8-diazabicicl 1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 155: (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.25 (m, 5H); S (ES) 466.03 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi 8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No. 157: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.67 (m, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 7.59 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 6.95 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.22 (m, 4H), 1.55 (s, 6H); MS (ES) 472.09 (M+H); 4-(6-aminopiridin-3-il)-W-(4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1] enil)pirim¡d¡n-2-amina, compuesto No. 158: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.87 (m, 1 ?), 8.28 (m, 2 H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (m, 1 H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.64 (m, 1 H), 2.23 (m, 4H); MS (ES) 388.04 (M+H); puesto No. 160: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.64 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.54 (s, 6H); MS (ES) 486.11 (M+H); 4-(4-((pindin-2-il)aminocarbonil)fenil)-W-(3-metil-4-(1 ,4- biciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 16 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.47-8.22 (m, 4H), 8.10 (m, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (m, 2H); MS (ES) 506.06 (M+H); 4-(4-(acetam ido)fen¡ l)-/V-(4-(8-met¡ I-3 , 8-d iazabiciclo[3.2.1 ] en¡l)pir¡midin-2-amina, compuesto No. 162: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.34 (m, 1 ?), 8.10 (m, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.95 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.13 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-¡l)-A/-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-metil biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.47 (m, 1 H), 8.38 (m, 1 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.77 (m, 1 H), 4.54 (s, 1H), 4.23 (m, 5H), 3.03 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (m, 8H); MS (ES) 454.00 (M+H); 4-(2,2-dimet¡l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2- )]t1,4]oxaz¡ -metil-4-(8-met¡l-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡din-2-ai puesto No. 165: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.70 (m, 1H), 8.42 (m, H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 4.01 (brs, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (m, 5H), 1.55 (s, 6H); MS (ES) 486.08 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(8-metil-3,8- biciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirim¡din-2-am¡na, compuesto No. 16 3.24 (m, 1 ?), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.28 (m, 6H); MS (ES) 479.08 (M+H); 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-A/-(3-metil-4-(8-metil-3,8-abiciclo[3.2.1]octan-3-il)fen¡l)p¡r¡midin-2-am¡na, compuesto No. 16 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.33 (m, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.02 (brs, 2H), 3.30- 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.32 (s, 9H); MS (ES) 485.62 ( +H); 4-(1 H-pirrol-3-il)-N-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabi 1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 169: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.27 (m, 1 ?), 8.17 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 4.30 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.46 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.31 (m, 4H); MS (ES) 361.07 (M+H); 4-( 1 H-pirrol-3-il)-/V-(4-(( 1 S,4 S)-5-met¡l-2 , 5-d ¡azabiciclo[2.
H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), MS (ES) 415.04 (M+H); 4-(2,2-d¡met¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-pir¡do[3,2-6][1,4]oxaz¡ -tnfluorometil-4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)piri a, compuesto No.172: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.69 (m, 1H), 8.48 (m, 2 1H), 8.03 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 -3.55 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.55 (s, 6H MS (ES) 526.11 (M+H); 4-(6-etoxipiridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.1 1H RMN (DMSO-de): d 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, z), 8.37 (dd, 1H, J = 2.3 y 8.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-/V-(3-metil-4-((1S,4S)-5-meti biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.1 1H RMN (D SO-de): d 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 H, J = 16.7 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 4.9 H, J = 8.5 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.19 (q ap., 2H, J = 9.1 H), 2.78 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83 (d, 1H, J = 9.0 H, J = 9.0 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (míe): 422 (MH+); 4-(2-(dimet¡lam¡no)tiazol-4-¡l)-W-(3-fluoro-4-((1S,4S)-5-me biciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)p¡rimid¡n-2-am¡na, compuesto No.1 1H RMN (DMSO-de): d 9.43 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 4.9 H, J = 16.7 Hz),7.51 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 7.3Hz), 7.21 (d, 1H 6.68 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.14 (s, 1H), 3.39 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.1 .3 Hz), 3.08 (s, 6H), 2.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.59 (d, 1H, J = (s, 3H), 1.79 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 459 (MH+); 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-W-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-m abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 H RMN (DMSO-de): d 9.48 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.47 (d, z), 8.42 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.7 .1 Hz), 4.16 (s, 1 H), 3.69-3.68 (m, 8H), 3.39 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), J = 9.6 Hz), 2.72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.59 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.22 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 463 (MH+); 4-(4-(1-etoxietil)fenil)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5- bic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 444 (MH+); 4-(4-(1-etoxiet¡l)fenil)-A/-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-met¡l-2,5- b¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-amina, compuesto No. 1 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 447 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-yV-(4-((1S,4S)-5-metil-2,5- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.1 1HRMN(DMSO-d6):69.13(s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 2.0 H, J = 4.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 8.8 H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.35 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), = 8.8 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 8.8Hz), 2.21 (s, 3H), 1.82 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 8.8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 444 (MH+); 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-/)][1,4]oxazin-7-il)-W-( 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin puesto No.185: 1H RMN (DMSO-de): d 9.08 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 1.8 H, J = 4.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), = 4.9 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.21 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 2 187: 1H R N (DMSO-ds): d 9.20 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J = (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.74 (d, z), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.21-3.13 (q ap., 2H, J = 9.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 9.0 Hz), 1.15 (d, 6H, J = 6.2 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 486 (MH+); 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5-meti b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)pir¡m¡d¡n-2-amina, compuesto No.1 1H RMN (DMSO-de): d 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, z), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.43 (s, 1 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.89 -3.14 (m, 5H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79 ( Hz), 1.69 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7 H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.96-2.92 (m, 1 H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s traslapado, 9H), 1.77 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), = 9.1 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 515 (MH+); 4-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-met b¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡rim¡d¡n-2-am¡na, compuesto No. 1 1H RMN (DMSO-d6): d 9.17 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.33 (d, z), 8.20-8.17 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 5.3H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.8 H), 3.62 (br s, 4H), 3.29 (s, 1 H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.72 (d, 1 H, 2.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 8 LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 456 (MH+); 4-(6-(3-(aminocarbonil)p¡peridin-1-¡l)p¡rid¡n-3-il)-/\/-(3-metil ,4S)-5-metil-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirim¡din-2-amin puesto No. 191 : LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 522 (MH+); ^(^metil-S^-dihidro^H-piridotS^-^IL^oxazin-y-i -W-i S,4S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pinmid a, compuesto No.193: 1H RMN (DMSO-de): d 9.37 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, z), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 6.89 (d, 1H 4.34 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.42-3.23 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.82 (d, 1H, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 508 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/S/-(3-metil-4-((1S,4S)-5-oxa iciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.194 H RMN (DMSO-de): d 9.24 (s, 1?), 8.91 (s, 1H), 8.36 (d, Hz), 8.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.52-7 Al (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.50 (s, 1H), 4.12 6.81 (d, 1 ?, J = 9.1 Hz), 4.51 (s, 1 H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.70 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.33 (d z), 3.11 (s, 3H), 3.06 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.87 (d, 1 H 1.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 431 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-etilC iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN (DMSO-d6): d 9.24 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H, J = 2.0 H, J = 5.3 Hz), 8.25 (dd, 1 H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), J = 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.81 (t ap., 1 H, J = 8.8 Hz), l), 4.55 (s, 0.5 Hz), 4.17 (s, 0.5H), 4.11 (s, 0.5 Hz), 3.69-3.59 -3.55 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 3.13-3.03 -2.25 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1 H), 1.96-1.73 (m, 2H), J = 7.6 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 500 (MH+); H, J = 5.3 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.48-7.45 (m, 2 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.88 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 5H), 2.12 (s, 6H), 1.79-1.62 (m, 4H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 473 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1S,4S)-5-ami iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN (DMSO-de): d 9.32 (s, 1?), 8.92 (s, 1H), 8.37 (d, z), 8.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 9A Hz), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.17 (brs, 1H), 6.96 (d, 1H, J-8.8 Hz), J = 8.8 Hz), 4.70 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.69-3.68 (br m, 4H), 3.57 H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.17 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.06- LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 486 (MH+-TFA); 4-(6-(3-etoxiprop¡l)aminop¡rid¡n-3-il)-W-(3-met¡l-4-((1S,4S) 4-(6-c/s-2,6-dimet¡lmorfolin-4-¡l)pir¡din-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 a-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na, compues LC S: pureza: 99%; MS (m/e): 473 (MH+); 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-oxa- ¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)pir¡midin-2-amina, compuesto No. 202 1H RMN (DMSO-de): d 9.20 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.32 (d, z), 8.11 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.60 (d, H, J = 8.8 Hz), 4.50 (s, 1 H), 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.70 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.32- 3.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.86 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), = 8.8 Hz), 1.55-1.49 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 417 (MH+); 4-(6-(3-d¡metilam¡no)propilaminopir¡d¡n-3-il)-A/-(3-met¡l-4-,4S)-5-oxa-2-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimid¡n-2-amina, 4-(6-(1 ,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)- iciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 204 1H RMN (DMSO-de): d 9.20 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H, J = 2.0 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.53 (d ap., 1 H, J = (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 H, J = 8.8 Hz), 4.50 (s, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.90-3.65 (m, 7H), 3.59 8 Hz), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.14 (t, z); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 459 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-isob abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 2 1H RMN (DMSO-de): d 9.19 (s, 1 ?), 8.91 (s, 1 H), 8.35 (d z), 8.25 (dd, 1 H, J = 2.3 y 8.8 Hz), 7.47-7.44 (m ap., 2H), 7.20 (d Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 1 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.36 (s, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.80 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 1 H), 3.82-3.71 (m, 6H), 3.61-3.57 (m, 2 (m, 2H), 2.73 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.62 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 472 (MH+); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi metil-4-(1 ,57-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimid a, compuesto No. 207: 1H RMN (DMSO-de): d 11.51 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.75 ( Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.66 (d, z), 7.59 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.11 Hz), 3.53 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.03 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.94-2. J = 9.9 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.67 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 1 H), 1.45 (s, 6H), 0.92 (s, 6H); H, J = 10.8 Hz), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.92 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 532 (MH+); 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-/ ][1 l4]oxazin-7-il)-W-(3- 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin puesto No. 209: 1H RMN (DMSO-d6): d 11.53 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.55 ( Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2H), J = 5.3 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.81 (s, 1 H), 3 H), 2.72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 444 (MH+); 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-fe][1 ,4]oxazin-7-il)-W-(3-,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No. 210: 1H RMN (DMSO-de): d 11.53 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.70 ( 1H RMN (DMSO-de): d 9.19 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.32 (d, z), 8.08 (d, 1 H, J = 2.6 y 9.1 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.48 -7.11 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3 H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.85 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.71 (d, 2H, J = (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 5H), 1.10 (t, z), 0.82 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 530 (MH+); 4-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-meti rimetil-37-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pinmidin-2-amina, puesto No. 212: LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 542 (MH+); 4-(6-(propilamino)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(1 ,5,7-trimetil-3, biciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 21 1H RMN (DMSO-d6): d 9.18 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.32 (d, z), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.6 y 9.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.48 1H RMN (DMSO-d6):59.18(s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 2.3 y 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = (d, 1H. J = 2.3 Hz), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), J = 8.8 Hz), 2.86 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.71 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.25-2.23 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (d, 2H, J - (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.19 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 1.07 (d, 1H, J = 1 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 529 (MH+); 4-(6-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-etil-4-((1S^S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimi a, compuesto No.215: 1H RMN (DMSO-de): d 9.16 (s, 1?), 8.87 (d, 1H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = (d, 1H,J = 5.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 H, J = 8.8 Hz), 4.95 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.88 (s, 1 H), 3.79 (d, 1 H 1H RMN (DMSO-de): d 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (d, z), 8.21 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.8 H), 4.68 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.89 (d, 1H, J = 7.3 H, J = 7.3 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 9.9 Hz) = 9.9 Hz), 3.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 3 H, J = 9.1 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 457 (MH+); 4-(6-(3-met¡lbutil)aminopiridin-3-¡l)-W-(3-metil-4-((1S,4S)-5 ¡azabicjclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirim¡din-2-amina, compuesto N 1H RMN (DMSO-de): d 9.12 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 2.3 H, J = 4.7 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 2.3 y 8.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.12 (d, 1H, = 4.7 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 5.3 H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 1H), 3.21-3.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.18 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 5.3 H, J = 8.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3.88 (s, 1H), 3.16-3.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.68 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 1.68 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 1.49-1.43 (m, 2H), LCMS: pureza 99%; MS (m/e): 472 (MH+); l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin compue 1H RMN (DMSO-de): d 9.16 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.1 H, J = 8.5 Hz), 3.88 (s, 1H), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.51 (t, 2H, 3.23 (s ap., 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (d, 1H, J = (d, 1H, J = 9.1 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, 1H, J = Hz), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.18 (s, 3 H, J = 9.1 Hz), 1.75 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: Pureza 99%; MS (m/e): 447 (MH+); 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-¡l)-/S/-(3-metil-4-(1 , til-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-¡l)fenil)pir¡midin-2-arn¡na, compu 1H RMN (DMSO-de): d 9.23 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 y 9.1 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8 H, J = 9.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.70 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.76 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 1.19-1.02 (m, 2H), 0.82 (s, LCMS: Pureza 99%; MS (m/e): 516 (MH+); 4-(6-(morfol¡n-4-il)pirid¡n-3-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4R)-2-aza 1]heptan-2-il)fenil)pirim¡d¡n-2-am¡na, compuesto No. 222: uesto No. 223: LCMS: Pureza 99%; MS (m/e): 457 (MH+); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazi metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin a y 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazin-7 W-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-a 1), compuesto No. 224: Mezcla: LCMS: Pureza 99% (68:31); MS (m/e): 521 (MH+ 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-pir¡do[3,2-6][1 ,4]oxaz¡ -met¡l-4-(2-metilsulfonil-2-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin a: 1H RMN (DMSO-de): d 11.50 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.75 ( Hz), 8.49 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.62 (s, 1 1H, J = 2.3 y 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 1 H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.62 -(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amin puesto No.226: 1H RMN (DMSO-d6): d 11.51 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.74 ( Hz), 8.50 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 2H, J = (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.10 (s, 1H), 3.26- 3.09-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1 H), 1.45 (s, 6H); LCMS: Pureza 96%; MS (m/e): 521 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(4-(2-metilsulfonil-2-azabi 1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.227: 1H RMN (DMSO-de): d 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, z), 8.32 (d ap., 2H, J = 9.1 Hz), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.11 (s, 1H), 3 H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H); (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 6H); LCMS: Pureza 97%; MS (m/e): 521 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(4-(2-metilsulfonil-2-azabi ]heptan-6-il)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-amina, compuesto No. 229: 1H RMN (DMSO-de): d 9.59 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.42 (d, z), 8.31 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 1 H .16 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.01 (s, 1 H), 3 H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.98-2.95 (d, 1 H, J = (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H); LCMS: Pureza 87%; MS (m/e): 507 (MH+); 4-(6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-m biciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fenil)pir¡midin-2-amina, compuesto No. 2 1H RMN (DMSO-d6): d 9.19 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.34 (d, z), 8.22 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.44 (s, 1 H), = 5.3 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.99 biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No.2 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 9.27 (s, 1H), 8.72 (m, 2 H), 8.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.92 (m, 2 2H, J = 1.5 & 4.3 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.92 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.19 (m, 3H), 2.72 (q, z), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 1.70 (d, 1H LCMS (m/z): 488 (MH+); 4-(1 -(pirid¡n-4-il)-1 H-indol-5-¡l)-/V-(3-fluoro-4-((1 S,4S)-5-m biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirimidin-2-amina, compuesto No.2 1H RMN ((DMSO-de, 300 MHz): d 9.48 (s, 1H), 8.71 (d, z), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, 1H 7.92 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 6.92 (d, 1H, 6.71 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 4.19 (s, 1H), 3.22 (m, 3H), 2.72 (q, 2H, 2.29 (s, 3H), 1.84 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.74 (d, 1H, = 9.3 Hz); LCMS (m/z): 502 (MH+); 4-(1-(piridin-4-il)-1 H-indol-5-il)-/V-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-iso iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto N 1H RMN ((DMSO-de, 300 MHz): d 9.27 (s, 1 H), 8.72 (m, 2 H), 8.42 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.92 (m, 2 H, J = 1.5 & 4.3 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.92 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.91 (s, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.20 (s, 1 H)), 2.69 (s, 1 H), 2.25 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.85 (d, 6H, J = 6.3 Hz); LCMS (m/z): 530 (MH+); 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-3-il)-W-(3-metil-4-4S)-5-met¡lsulfon¡l-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)p¡rim¡d¡n a, compuesto No. 237: H RMN (DMSO-de): d 10.75 (1 H, s), 9.38 (1H, s), 8.89 ( Hz), 8.45 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.34-8.32 (m, 1 H), 7.56 (1 H, s), 7 z), 8.11 (d, 1H, J = 9A Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.48 (s, 1H), ), 7.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.60 (d, 1H 4.33 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.41-3.22 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.19 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.88 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, z); LCMS: Pureza 99%; MS (m/e): 494 (MH+); 4-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1 ,4]tiaz¡n-7-¡l)-W-(4-((1 S l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.33 (m, 2H), 8.12 (s, 1 1H), 7.56 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.31 (m, 2H); MS (ES) 445.03 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7 l-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pinmidin 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.31 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.44 (s, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.63- 2.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); MS (ES) 535.12 (M+H); 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[/)]azepin-7-il)-W-(3-,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amin puesto No. 242: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.38 (m, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (m, 9H); MS (ES) 455.14 ( +H); 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ )]azepin-7-il)-W-(3-,4S)-5-metilsulfon¡l-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n- a, compuesto No. 243: H), 7.55 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.97 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3 H), 2.58 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1.34 (s, 3H), 1.97-1.66 (m, 6H), MS (ES) 511.13 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((6/;?,9S)-6,9- nooctahidro-1 - -pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, co 45: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.90 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.87 (m, 1 H), 4.01-3.91 -3.48 (m, 11 H), 3.13 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.66 (m, 6H), 1.51 (s, 6H); MS (ES) 498.13 (M+H); 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-W-(6-((1 S,4S)-5-metil-2,5- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 403 (MH+); 2.08 (m, 1 ?), 1.93 (m, 1 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 402 (MH+); 4-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-A/-(6-((1 S,4S)-5-me abicido^^.Ilheptan^-HJpiridin-S-ilJpirimidin^-amina, compuesto 1H RMN (DMSO-de): d 9.21 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.41 d, 1 H, J = 6 Hz), 8.20 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.53 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 4.60 (s, 1 H), 3.59 ( (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.79 (m, 1 H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 486 (MH+); 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(6-((1 S,4S)-5-meti abiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)piridin-3-il)pir¡m¡din-2-am¡na, compuesto LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 459 (MH+); 4-(6-(dimet¡lamino)pir¡d¡n-3-il)-A/-(5-met¡l-6-((1 S,4S)-5-me abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 417 (MH+); l-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, puesto No. 64: LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 473 (MH+); 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-/ /-( S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pinmidin a, compuesto No. 65: LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 445 (MhT); 4-(6-(morfol¡n-4-il)p¡rid¡n-3-¡l)-W-(5-met¡l-6-((1 S,4S)-5-met¡ biciclo[2.2.1]heptan-2-il)p¡r¡din-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-am¡na, compuesto LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 459 (MhT); 4-(4-(í-butilcarbonilamino)fen¡l)-A/-(5-met¡l-6-((1 S,4S)-5-m biciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.26 (m, 1 H), 8.64 (m, 1 H), 8.11 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), (m, 5H), 1.54 (s, 6H); MS (ES) 473.10 (M+H); 4-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-W-(5-metil-6-((1S,4S)-5-me abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.46 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 1 H), 8.03 (m, 2H), 7.85 (m, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 4.65 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.61 (m, 1 H), 0.76 (m, 2H), 0.53 (m, 3H); MS (ES) 471.57 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-W-(5-metil-6-(( til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pindin-3-il)pinmidin-2-amina, puesto No. 144: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.10 (m, 1 H), 8.53 (m, 3 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 3.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.35 (m, 6H); 4-(6-(acetam¡do)piridin-3-il)-/\/-(5-metil-6-((1 S,4S)-5-met¡l-bic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)pir¡m¡d¡n-2-amina, compuesto 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.02 (m, 1 H), 8.44 (m, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), MS (ES) 431.05 (M+H); 4-(6-(met¡lsulfonilamino)piridin-3-il)-A/-(5-met¡l-6-((1 S,4S)-iazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)pir¡din-3-¡l)pir¡midin-2-amina, compue 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.96 (m, 1 H), 8.41 (m, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 4.65 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.02- .97 (s, 3H), 2.30 (m, 6H); MS (ES) 467.02 (M+H); 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-/V-(6-((1 S,4S)-5-met¡l-2,5- abiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto 1H RMN (DMSO-d6): d 9.25 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.42- 7.83 (dd, 1 H, J = 2.0 y 9.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.51 (d, z), 4.50 (s, 1 H), 3.69-3.67 (m, 8H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.23 (d, 1 H 2.77 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 2.43 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 2.23 (s, 3H), = 9.7 Hz), 1.71 (d, 1 H, J = 9.7 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 446 (MhT); 4-(1 -(piridin-4-il)-1 H-indol-5-il)-/V-(5-metil-6-((1 S,4S)-5-me biciclo[2.2.1]heptan-2-il)pjridin-3-il)pirimidin-2-amina, compuesto 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 9.33 (s, 1H), 8.72 (d, z), 8.50 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.32 (s, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 6.3 Hz), J = 5.4 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.36 (s, 1 H), 3.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 1.64 (d, 1 H, LCMS: pureza 95%; [M+H]+=500; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pindo[3,2-b][1 ,4]oxazi -metil-4-((1 S,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fen ¡din-2-am¡na, compuesto No. 247: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 11.48 (b, 1 H), 9.44 (d, 1 H), 8.73 (b, 1 H), 8.46 (d, J = 4.95 Hz, 1 H), 8.02 (b, 1 H), 7.57 3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.40 Hz 1 H), 6.94 (m, 1 H), 2.5 (b, 8H), 2.21 (b, 1 H), 1.47 (s, 6H), 0.91-0.87 (b, 4H); LCMS: pureza 100%; [M+H]+=498; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazi -cloro-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)piri a, compuesto No. 248: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.68 (s, 1 ?), 8.42 (m, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.53 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), idin-2-amina, compuesto No. 250: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.44 (m, 2H), 8.09 (m, 1 1H), 7.77 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.78 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.71 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 1.54 (s, 6H) ppm; MS (ES) 526.2 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡r¡do[3,2-6][1 ,4]oxazi -metil-4-((1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] eptan-2-il)fenil)pi ina, compuesto No. 251 : 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.67 (m, 1H), 8.42 (m, 1 H), 7.71 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; MS (ES) 500.2 (M+H); 4-(2,2-d¡met¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxaz¡ -metil-4-(1,4-diazabic¡clo[3.2.1]octan-4-il)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-amina, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.16 (s, 1 H), 8.62 (b, 1 = 5.23 Hz, 1 H), 7.94 (b, 1 H), 7.53 (b, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1 = 5.22 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 6.37 (b, 2H), 4.88-4.84 (b, 1 H), 2.49-2.48 (m, 5H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.16 (d, J = 6.5 Hz, 9H); LCMS: pureza 96.5%; [M+H]+= 516; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A/-(3-metil-4-((1 S,4S)-5-ciclo iazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; compuesto N 1H RMN (DMSO-d6> 300 MHz): d 9.18 (s, 1 H), 8.90 (b, 1 = 5.22 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9.08 Hz, 1 H), 7.48 (b, 2H), 7.21 (d, H), 6.96 (d, J = 9.36 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 3.93 (b, 1 = 4.4 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 4.67 Hz, 4H) 2.87 (b, 2H), 2.49 (b, 3H), 1.95 (b, 1 H), 1.74 (d, J = 4.68 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 23.39 Hz, 4H); LCMS: pureza 97%; [M+H]+= 484; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-cloro-4-((1 S,4S)-5-meti 1S (m/z): 441.05 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/\/-(3-cloro-4-((1 S,4S)-5-ilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pinmidin-2-amina, puesto No. 257: LCMS (m/z): 541.00 (ELSD); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-/V-(3-cloro-4-((1 S, ilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, puesto No. 258: LCMS (m/z): 557.02 (MH+); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-(3-cloro-4-((1 S,4S)-5-acet b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)p¡rimidin-2-amina, compuesto No. 2 LCMS (m/z): 506.01 (MH+); 4-(6-(tetrahidrop¡ran-4-ilox¡)p¡ridin-3-¡l)-/\/-(3-cloro-4-((1 S, il-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, compu MS (ES) 473.2 (M+H); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-((1 S,4 pentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, cor 62: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.88 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.86 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.62 (m, 7H), 2.32 (m, 7H), 1.75 (m, 10H) p MS (ES) 527.2 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-A -(3-cloro-4-((1 S,4S)-5-(1- iazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirímidin-2-am¡na, compuesto N 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 9.18 (s, 1 H), 8.90 (b, = 5.22 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9.08 Hz, 1 H), 7.48 (b, 2H), 7.21 (d, H), 6.96 (d, J = 9.36 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 3.93 (b, 1 = 4.4 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 4.67 Hz, 4H), 3.23-2.96 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.72 (b, 2H), 0.97 (d, J = 4.13 Hz, 6H); Hz), 3.53-3.39 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 4 LCMS: Pureza 99%; MS (m/e): 534 (MH+); 4-(6-((1 R,4R)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)p¡r¡d¡n-et¡l-4-((1 S,4S)-5-metil-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡m¡ a, compuesto No. 265: 1H RMN (DMSO-de): d 9.27 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 2.0 y 8.8 Hz), 7.56 (d, 1 H, 9.1 H, J = 5.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), J = 8.8 Hz), 4.96 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.79 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), = 7.6 Hz), 3.5 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 3.16 (m, 2H), 2.75 (d, 1 H, J = (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (m, 4H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 470 (MH+); 4-(6-((1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ]heptan-5-il)piridin-etil-6-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-¡l) idin-2-amina, compuesto No. 266: ^SJ-S-metil- .S-diazabiciclo^. .Ilheptan- -ilJfeni pirimidin^-amin puesto No. 267: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 9.24 (b, 1 H), 8.47 (d, H), 8.20 (b, 1 H), 7.88 (d, J = 7.16 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 3.91 (b, 1 H), 3.20 (b, 3H), 8.30 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 5H) LCMS: pureza 98.1%; [M+H]+=466; 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-í)]¡ndol-3-il)-W-(3-metil- 4S)-5-(metilsulfon¡l)-2)5-d¡azabic¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fen¡l)pirim¡di a, compuesto No. 268: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 9.24 (b, 1 H), 8.47 (d, H), 8.20 (b, 1 H), 7.88 (ó, J = 7.16 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.86 (b, 1 H), 4.34 (b, 1 H), 4.17 (b, 2H), 3. H), 3.04 (b, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (b, 2H), 2.20 (b, 3H), 1.89- H), 7.42 (m, 3H), 7.01 (m, 1 H), 4.78 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (s, 1 H), 3.99 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.16 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.32 (m, 5H), 2.10 (m, 3H); MS (ES) 497.10 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[ 3][1 ,4]oxazin-7- -4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidi a, compuesto No. 271: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.39 (m, 2?), 8.16 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); MS (ES) 482.08 (M+H); 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-7-¡l)-N-(3-c ,4S)-5-metil-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pir¡m¡din-2-am¡n puesto No. 272: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.41 (m, 3H), 8.08 (s, 1 1H), 7.71 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.69 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.33 (m, 2H); MS (ES) 470.06 (M+H); 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]tiazin-7-il)-N-(3-metil 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pinmidin-2-amin puesto No. 274: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.36 (m, 2H), 8.17 (s, 1 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.52 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), MS (ES) 459.07 (M+H); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-W-(3-metil-4-(1 ,4- biciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 275 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.92 (m, 1 ?), 8.38 (m, 2 (m, 4H), 3.61 (m, 9H), 3.31 (m, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), ppm; MS (ES) 458.1 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-/V-(3-metil-4-((S)-1 ,4-diazabi 1]octan-4-¡l)fen¡l)pirim¡din-2-am¡na, compuesto No. 277: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 8.92 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.88 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.77 (m, 9H), 3.32 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (m, 2H) pp MS (ES) 458.1 (M+H); 4-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ 5]azepin-7-il)-/\/-(3-,9S)-6,9-metanooctahidro-1H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin a, compuesto No. 278: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.37 (m, 2H), 8.05 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.55 (m, 5H), 3.14 (m, 2H), 2.57 (m, 1 H), 2.34 (m, 7H), 1.80 (m, 6H); 4-(6-((1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-etil-4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, cor 80: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.88 (m, 1 H), 8.32 (m, 3 H), 7.22 (m, 2H), 6.63 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13-2.03 ( MS (ES) 484.16 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)- \/-(3-ciano-4-(3,9-diazabicicl ]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, compuesto No. 281 : 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.88 (s, 1 ?), 8.37 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.82 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.87 (d, 1 H), 3.80 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.25 (m, 4H), 1.55 (m, 1 H); LCMS (m/z): 510.00 (ELSD); 4-(2,2-d¡met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2W-pir¡do[3,2-6][1 ,4]oxazi etilamino)-8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina, co 83: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.90 (m, 1 H), 8.36 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.86 (m, 2H), 5.28 (m, 1 H), 3.94 (m, 4H), 3.60 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 9H), 1.79 (m, 3H) ppm; MS (ES) 515.2 (M+H); 4-(6-(morfolin^-¡l)piridin-3-¡l)-W-(3-met¡l-4-(3-(morfol¡n-4-il ic¡clo[3.2.1]octan-8-il)fen¡l)pirimid¡n-2-amina, compuesto No. 284: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.92 (m, 1 H), 8.26 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.87 (m, 2H), 3.82 (m, 11 H), 3.55 (m, 6H), 2.37 (m, 8H), 1.78 (m, 2H) ppm; MS (ES) 542.3 (M+H); 4-(6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lox¡)pir¡d¡n-3-¡l)-A/-(3-metil-4-(3-(m 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimid¡n-2-amina, compuesto No 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.93 (m, 1 H), 8.25 (m, 2 Análisis de los compuestos de la invención La capacidad de los compuestos ejemplares de la invenc ir la actividad de JAK se probó mediante las siguientes gicas.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Prueba de la linea de células B de Ramos estimuladas con I Las células B estimuladas con la citocina interleucina an la ruta JAK/Stat mediante fosforilación de las cinasas de l , JAK-1 y JAK-3, que a su vez fosforilan y activan el factor de tran 6. Uno de los genes regulados positivamente por el Stat-6 activa ptor de IgE de baja afinidad, CD23. Para estudiar el efecto idores de las cinasas de la familia JAK, células B de Ramos hum uían con IL-4 humana. rítmico.
Las células se centrifugaron y se suspendieron en RPMI uero. Se usaron 5 x 104 células por punto en una placa de c de 96 pocilios. Las células se preincubaron con el compuest culo de control DMSO (Sigma-Aldrich, San Luis, Misuri, No. Cat. na incubadora a 37 °C durante 1 hora.
Después, las células se estimularon durante 20-24 hora eprotech Inc., Rocky Hill, NJ, No. Cat. 200-04) para una conce de 50 unidades/ml. Después, las células se centrifugaron y se anti-CD23-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA, No. Cat. 5557 izaron por medio de FACS (Clasificación de células activa escencia). La detección se hizo usando un citómetro de flujo B em Flow Cytometer que se compró a Becton Dickinson Bioscie José, California. fosforilan y activan el factor de transcripción Stat-5.
Se prepararon células T primarias humanas de la era. Se obtuvo sangre completa de un voluntario sano, se mezcló , se depositó sobre Ficoll Hypaque (Amersham Pharmacia ataway, NJ, No. de catálogo 17-1440-03), a una propor re/PBS:ficoll 2:1 y se centrifugó 30 min a 1750 rpm, a 4 °C. Los l a interfaz suero.ficoll se recuperaron y se lavaron dos vece menes de PBS. Las células se resuspendieron en medio d ini Bio-products, Woodland, CA, No. de catálogo 400-103) que /ml de IL-2 recombinante (R and D Systems, Minneapolis, MN, logo 202-IL (20 µg))l y se sembraron en un matraz precubiert i de anti-CD3 (BD Pharmingen, San Diego, CA, No. de catálogo g/ml de anti-CD28 (Immunotech, Beckman Coulter of Brea Califo atálogo IM1376). Las células T primarias se estimularon durante ués se transfirieron a un matraz nuevo y se mantuvieron en R ado en cultivo de células, Sigma-Aldrich, San Luis MO, No. de 50) de 5 mM en diluciones de 3 veces, y luego se diluyeron 1 io de Yssel. Se agregó el compuesto, 50 µ? por pocilio (por duplic por factor de dilución), y las células se dejaron proliferar durante °C.
La proliferación se midió usando la prueba de viabilida niscente CelITiter-Glo® (Promega), que determina el número d les en cultivo basándose en la cuantificación del ATP presente, ador de las células metabólicamente activas. El substrato se de dejó llegar a temperatura ambiente . Después de mezclar el rea -Glo con el diluente, se agregaron 100 µ? a cada pocilio. Las pl elaron en un agitador orbital durante 2 minutos para inducir li baron a temperatura ambiente 10 minutos más para dejar que la librara. La detección se hizo usando un contador multimarca r2 1420 que se compró a Perkin Elmer, Shelton, CT. cripción StatS. Entonces se pueden cuantificar los efectos usand Células T primarias humanas preactivadas se preparan ribe en el ejemplo biológico 2. Las células CTLL-2 se desarr \ que contiene 10% de FBS y 10% de T-STIM con ConA nson).
Las células CTLL-2 o las células T primarias humanas, ron dos veces con PBS para remover cualquier IL-2 resi spenden en RPMI con 10% de medio FBS a 2 x 106 células/ml; llo de una placa de fondo redondo de 96 pocilios se le agregan las T y 50 µ? de compuesto de prueba 2X y se mezcla. Después d cubación con el compuesto de prueba a 37 °C, las células se e la adición de 10 µ? por pocilio de IL-2 10x (400 U/ml), de mod entración final sea 40 U/ml. Las células se incuban 15 min más stimulación se detiene y las células se fijan agregando 100 µ? ? araformaldehído al 3.2% e incubación durante 10 min a tem ACS.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Prueba de StatS de células SET2 de eritroleucemia humana muladas v células Pre-B Ba/F3 de ratón que expresan la cinas V617F humana Las células SET2 de eritroleucemia humana y las célul 3 de ratón expresan la forma constitutivamente activa de J iene la mutación V617F en un dominio de pseudocinasa de la uciendo fosforilación constitutiva del factor de transcripción de ncía de estimulación.
Se mezclan 40 µ? de la suspensión celular correspondie e compuesto de prueba 2X, en cada pocilio de una placa d ndo de 96 pocilios, y se incuban 1 h a 37 °C. La reacción se EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Línea epitelial A549 estimulada con IFNv Las células epiteliales de pulmón A549 regulan positivar esión en superficie de ICAM-1 (CD54) en respuesta a una vari ulos diferentes. Por lo tanto, usando la expresión de ICAM- ra, se pueden evaluar los efectos de los compuestos sobre di de señalización en el mismo tipo de célula. El ???? regula positi ??-1 mediante la activación de la ruta JAK/Stat. En este ejer ó la regulación positiva de ICAM-1 por IFNY.
La línea de células de carcinoma epitelial de pulmón nó de la Colección Americana de Cultivos Tipo. Se hizo el cultivo medio F12K (Mediatech Inc., Lenexa, KS, No. cat. 10-025-CV) c uero fetal bovino, 100 Ul de penicilina y 100 ng/ml de estrep io F12k completo). Las células se incubaron en una at Al segundo día, las células A549 se preincubaron uesto de prueba o DMSO (control) (Sigma-Aldrich, San Luis, MO logo D2650) durante 1 hora. Después, las células se estimula (75 ng/ml) (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, No. cat. 300-02) y se ando 24 horas. La escala de dosis final del compuesto de prueb M a 14 nM en 200 µ? de medio F12K conteniendo 5% de FBS, O.
Al tercer día, el medio celular se removió y las células se 00 µ? de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato). Cada p nizó para disociar las células, después se neutralizó agregando 2 io F12K completo. Las células se hicieron pella y se marca uerpo anti-ICAM-1 humana (CD54) de ratón conjugado con A mingen, San Diego, CA, No. de cat. 559771), durante 20 minutos células se lavaron con amortiguador de FACS enfriado con hielo e FBS) y la expresión de ICAM-1 en superficie se analizó por ci EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Prueba de FACS de ICAM1 IFNv en U937 Las células monocíticas humanas U937 regulan positiva esión en superficie de ICAM1 (CD54) en respuesta a una vari ulos diferentes. Por lo tanto, usando la expresión de ICAM- ra se pueden evaluar los efectos de los compuestos sobre di de señalización en el mismo tipo de célula. El IFNY regula positi -1 por activación de la ruta JAK/Stat. En este ejemplo se e lación positiva de ICAM-1 por IFNy.
La línea de células monocíticas humanas U937 se obtu C de Rockville Maryland, No. cat. CRL-1593.2, y se cultivaron e ?-1640 que contenía 10% (v/v) de FCS. Las células U rrollaron en RPMI al 10%. Las células se depositaron entonces e ndo plano de 96 pocilios a una concentración de 100,000 células MSO). Para los pocilios de control, 4 µ? de OMSO se diluyeron \ PMI al 10%.
La prueba se hizo por duplicado con 8 puntos (8 concent as 3 veces partiendo de 10 µ?), y con 4 pocilios de DMSO solo ontrol) bajo condiciones de estimulación y 4 pocilios de DMSO s iciones sin estimulación.
La placa de compuesto diluido se mezcló 2X usando un kman Coulter de Brea, California), y después 20 µ? de los com os se transfirieron a la placa de 96 pocilios que contenía 160 las, que entonces se volvieron a mezclar dos veces a velocidade células y los compuestos se preincubaron entonces durante 30 m con 5% de C02.
La mezcla de estimulación 10X se hizo preparando una ng/ml de IFNy humano en RPMI al 10%. Las células y el comp ularon entonces con 20 ? de mezcla de estimulación de IFN remoción del sobrenadante, se agregó 1 µ? del anticuerpo anti ano de ratón conjugado con APC, por 100 µ? de amortiguador d pués, las células se incubaron sobre hielo en la oscuridad du tos. Después de la incubación se agregaron 150 µ? de amortig y las células se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos ués de lo cual es sobrenadante se removió. Después de la rem enadante se le agregaron 200 µ? del amortiguador de FACS y la suspendieron. Después de la suspensión, las células se centrif rpm durante 5 min a 4 °C. Entonces se removió el sobrenadan suspender las células en 150 µ? de amortiguador de FACS.
La detección se hizo usando un citómetro de flujo B em Flow Cytometer, comprado a BD Biosciences de San José, C células vivas se reunieron para dispersión viva y se midió l étrica de ICAM-APC (software CelIQuest de Becton-Dickinson EJEMPLO BIOLÓGICO 7 Prueba de cinasa de polarización fluorescente Esta prueba se puede utilizar para determinar la potenci puesto de la invención contra ciertas cinasas JAK y la selectivida puesto de la invención para inhibir la actividad de cierta cinasa .
Reactivos v amortiguadores Kit de tirosina cinasa Tyrosine Kinase Kit Green (Invitro P2837) Gamma-globulina acetilada bovina (BGG) (Invitrogen, 5) JAK1 activa (Carna Biosciences) JAK2 activa (Carna Biosciences) JAK3 activa (Carna Biosciences) iezcló con ATP y substrato en amortiguador de cinasa a tem iente.
Las reacciones de cinasa se hicieron en un volumen fin nteniendo substrato de péptido y ATP, y se iniciaron con la ad a en amortiguador de cinasa. Las reacciones se dejaron pro eratura ambiente. Las concentraciones finales de substrato, a, y los tiempos de reacción para las diferentes pruebas de ci en el cuadro 1.
CUADRO 1 ncentraciones finales de substrato, ATP y enzima, y los tiemp reacción ima Cantidad Substrato Concentración Concentración Tie de de substrato de ATP enzima pr por reacción eratura ambiente y luego se leyeron en una lectora de pl rización fluorescente Polarion (Tecan).
Los datos se convirtieron en cantidad de fosfopéptido do una curva de calibración generada por competencia con el cor fosfopéptido provisto en el kit Tyrosine Kinase Assay Kit, rogen). Para la determinación de CI50, los compuestos se pro concentraciones por duplicado y se hizo un ajuste de la curva p nálisis de regresión no lineal usando Matlab, versión 6.5 (Mat Natick, MA, EE. UU.).
EJEMPLO BIOLÓGICO 8 Prueba de proliferación Reactivos v amortiguadores Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Sigma-Aldrich, No. cat.
Suero equino donador, Hyclone, No. cat. SH30074.02 (1 Solución de hidrocortisona 50 µ?, Sigma No. cat. H69 i) Condiciones de cultivo Las células Ba/F3 V617F se mantienen y se cultivan RP I con 10% de FBS. La densidad de cultivo para estas células células/ml.
Las UKE-1 se mantienen y cultivan en placa en DMEM d eniendo 10% de FBS, 10% de suero equino, cilina/estreptomicina y 1 µ? de hidrocortisona. La densidad d estas células es de 0.4 x 106 células/ml.
Las células SET2 se mantienen y cultivan en placa en R de FBS. La densidad de cultivo para estas células es de as/ml.
Las células CTLL-2 se mantienen y cultivan en placa e de FBS y pen/estrept. Se agregaron 100 µ? de la solució puesto resultante por pocilio, por duplicado, y las células se ferar durante 72 horas a 37 °C.
La proliferación se midió usando Cell Titer-Glo. El sub ongeló y se dejó llegar a la temperatura ambiente. Después de a de cada pocilio 100 µ? del medio, se agregaron a cada pocilio 1 tivo Cell Titer-Glo premezclado. Las placas se mezclaron en un al durante tres minutos para inducir lisie y se incubaron a tem iente cinco minutos más para dejar equilibrar la señal. La lumin idio en la lectora de placa Wallac.
Los resultados de la capacidad de los compuesto nción para inhibir la actividad de JAK2 en la prueba anterior utiliz las Ba/F3 V617F, se muestran en los cuadros 2-3, en donde se idad de cada compuesto (esto es, la Cl50). Los números de co os cuadros 2-3 se refieren a los compuestos descritos en la p Actividad Cl50 A = < 1 µ? B-l alOpM C = >10a20 µ? D = > 20 µ? Actividad Cl50 A = < 1 µ? B = 1 a 10 µ C = >10a20 µ? D = > 20 µ? Actividad Cl50 A < 1 µ? B 1 a 10 µ? C >10 a 20 µ? D >20 µ 421 Actividad CI50 A = < 1 µ? B = 1 a 10 µ? C = >10a20 µ? D = > 20 µ? Actividad Cl50 A = < 1 µ? B= 1 a 10 µ C = >10a20 µ D = > 20 µ? Actividad Cl50 A = < 1 µ? B = 1 a 10 µ? C = >10a20 µ? D = > 20 µ 435 Actividad Cl50 A = < 1 µ? B = 1 a 10 µ? C = >10a20 µ? D = > 20 µ? 50 B 1 a10pM C >10a20 µ D >20 µ? Actividad Cl50 A < 1 µ? B 1 a 10 µ? C >10a20 µ? D >20 µ? Actividad Cl50 < 1 µ? 1 a 10 µ? >10a20 µ? >20 µ? Actividad Cl50 A = < 1 µ? B= 1 a 10 µ? C = >10a20 µ D = > 20 µ? 00 o Actividad Cl50 A = < 1 µ? B = 1a10 M C = >10a20 µ D = > 20 µ? B 1 a 10 µ C : >10 a 20 µ? D = > 20 µ? c v a 50 A = < 1 µ B = 1 a 10 µ? C = >10a20 µ? D = > 20 µ? ctv ad Cl50 A < 1 µ? B 1 a 10 µ? C >10a20 µ? D >20 µ? 00 Todas las patentes de EE. UU., publicaciones de solicit te de EE. UU., solicitudes de patente de EE. UU., patentes extr tudes de patente extranjeras y publicaciones no patentes citadas cificación o listadas en la hoja de datos de la solicitud, se incorpor referencia en su totalidad.
Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto deta ar su comprensión, será evidente que se pueden practicar ios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones onsiguiente, las modalidades descritas se consideran ilustrativ ctivas, y la invención no se limita a los detalles aquí provistos sino e modificar dentro del alcance y los equivalentes de las reivindic as.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (la): al farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 0, 1 o o 2; Y se selecciona del conjunto que consiste en =C(R6)- y =N-; na del conjunto que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alq uilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo sustituido opcionalm uilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo susti lmente, cicloalquilalquinilo sustituido opcionalmente, arilo susti lo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado D que consiste en oxo, alquilo, halógeno, haloalquilo, cian iclilo, W-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (en donde p e *8-C(0)R6a, -R8-C(0)OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, ¦R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, O)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a) (0)2R7a, en donde cada R6a y R7a se selecciona independiente junto que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo susti limente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclila o opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y ara o opcionalmente, y en donde el /V-heterociclilo, el W-heteroaril da uno independientemente, está sustituido opcionalmente con stituyentes seleccionados del conjunto que consiste en -C(0)R6, 7 -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halógeno y arilo sustituido opcionalm n /V-heterociclilo, en donde opcionalmente un átomo de nitrogen 488 ciclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquínilo su almente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril ido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcionalr arilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(W=R6)N(R6)R7, (R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2); y opcionalmente un bono del A/-heterociclilo está sustituido con un sustituyente selecci junto que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halo uenilo, haloalquinilo, oxo, arilo sustituido opcionalmente, ar ido opcionalmente, aralquenilo sustituido opcionalmente, aral ido opcionalmente, cicloalquiio sustituido opcionalr quilalquiío sustituido opcionalmente, cicloalquilalquenilo sus almente, cicloalquilalquinilo sustituido opcionalmente, heter ido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalr ciclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquínilo sus ido opcionalmente, aralquilo sustituido opcionalmente, aral ido opcionalmente, aralquinilo sustituido opcionalmente, heter ido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcional ciclilalquenilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquinilo su almente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril ido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcionalme arilalquinilo sustituido opcionalmente; o cualquiera de R6 y R7, jun geno común al que están unidos, forman un W-heteroarilo su almente o un W-heterociclilo sustituido opcionalmente; cada iona independientemente del conjunto que consiste en un , una cadena de alquileno recta o ramificada sustituida opcionalr dena de alquenileno recta o ramificada sustituida opcionalmente, a de alquinileno recta o ramificada sustituida opcionalmente; y c ecciona independientemente del conjunto que consiste en una c uileno recta o ramificada sustituida opcionalmente, una cade 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicad erizado además porque se selecciona del conjunto que consiste e en donde: cada R se selecciona independienteme eno, alquilo, halógeno, ciano y -OR6; cada R5a se sele ndientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, ilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo su almente, aralquilo sustituido opcionalmente, aralquenilo su almente, aralquinilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo su almente, cicloalquilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilal ido opcionalmente, cicloalquilalquinilo sustituido opcionalr ciclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo su almente, heterociclilalquenilo sustituido opcionalr ciclilalquinilo sustituido opcionalmente, heteroarilo su 492 ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[f)][1 ,4]tiazinilo, 3',4'-dihidroespiro[ciclob irido[3,2-6][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo -2H-pirido[3,2-6][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 6,7,8,9-tetr ido[2,3-/>]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e]pirrolo[ iazepin-10(11H)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, pi ilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo y tiazolilo, ca ido opcionalmente con uno o más sustituyentes selecci ndientemente del conjunto que consiste en oxo, alquilo, hal quilo, ciano, /V-heterociclilo, /V-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, 6a (en donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)OR6 (R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6 -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C( )R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(0)2R7a, en donde el W-heterociclil arilo y el arilo, cada uno independientemente, está su almente con uno o más sustituyentes seleccionados del conjun dena de alquileno recta o ramificada sustituida opcionalmente. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicac erizado además porque es de la fórmula (la-1a): 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicac erizado además porque es de la fórmula (la-1 b): 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicac erizado además porque es de la fórmula (la-1c): 9.- El compuesto de conformidad con la reívindicaci erizado además porque es de la fórmula (la-1e): erizado además porque es de la fórmula (la 13.- El compuesto de conformidad con erizado además porque es de la fórmula (la-1 i): 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicaci rizado además porque es de la fórmula (la-1j): 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicaci o rizado además porque es de la fórmula (la-11): 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicació rizado además porque se selecciona del conjunto que consiste e nde: cada R se selecciona independientemente del conjunt almente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril ido opcionalmente, heteroarilalquenilo sustituido opcionalr arilalquinilo sustituido opcionalmente, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-C(W=R6)N(R6)R7, (R6)R7 y -R8-S(0)tR6 (en donde t es 1 o 2). 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicaci rizado además porque: cada n es 0 o 1 ; cada m es 0 o 1 ; cada iona independientemente del conjunto que consiste en idazolilo, benzo[b][1 ,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4, 5-tetr nzo[6]azepinilo, 3,4-dihidro-2 -/-benzo[b][1 ,4]tiazinilo, 3\4'-dihidro utano-1 ,2,-pirido[3,2-fe][1 ,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-fc>][1 ,4]tiazinilo, imidazo[1 ,2-a]piri -tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[ [1 ,2-a][1 ,4]diazepin-10(11 H)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiri ilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid almente con uno o más sustituyentes seleccionados del conjunt e en -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, alquilo, halóg sustituido opcionalmente; cada R6a y R7a se sele ndientemente del conjunto que consiste en hidrógeno, a uilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcional iclilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sus almente y aralquilo sustituido opcionalmente; cada R8 se sele ndientemente del conjunto que consiste en un enlace directo de alquileno recta o ramificada sustituida opcionalmente; y cada dena de alquileno recta o ramificada sustituida opcionalmente. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicació rizado además porque es de la fórmula (la-2a):
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