RU2752729C2 - Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность - Google Patents

Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность Download PDF

Info

Publication number
RU2752729C2
RU2752729C2 RU2017143776A RU2017143776A RU2752729C2 RU 2752729 C2 RU2752729 C2 RU 2752729C2 RU 2017143776 A RU2017143776 A RU 2017143776A RU 2017143776 A RU2017143776 A RU 2017143776A RU 2752729 C2 RU2752729 C2 RU 2752729C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
acceptable salt
alvocidib
Prior art date
Application number
RU2017143776A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017143776A (ru
RU2017143776A3 (ru
Inventor
Адам СИДДИКВИ-ДЖАИН
Дэвид Дж. БИРСС
Original Assignee
Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. filed Critical Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк.
Publication of RU2017143776A publication Critical patent/RU2017143776A/ru
Publication of RU2017143776A3 publication Critical patent/RU2017143776A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752729C2 publication Critical patent/RU2752729C2/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • A61K31/661Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/06Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

Изобретение относится к пригодному в медицине соединению формулы (IB′), его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции на его основе и способу лечения с его использованием

Description

Уровень техники
Область техники
Данное изобретение в общем относится к фосфатным пролекарствам альвоцидиба и их применению для лечения рака.
Описание известного уровня техники
Циклинзависимые киназы (ЦЗК) являются важными регуляторами, которые контролируют временной паттерн и координацию клеточного цикла. ЦЗК образуют обратимые комплексы с их обязательными циклиновыми партнерами для контроля перехода через ключевые точки клеточного цикла. Например, активированный ЦЗК4-циклин D1 комплекс контролирует развитие через G1 фазу клеточного цикла, а ЦЗК1-циклин B1 комплекс контролирует вход в митотическую фазу клеточного цикла. Известно, что эндогенные, ингибирующие циклинзависимую киназу белки (ИЦЗК) связывают или ЦЗК или циклиновый компонент и ингибируют киназную активность комплекса. При многих опухолях, таких как меланомы, рак поджелудочной железы и пищевода, эти природные ИЦЗК либо отсутствуют, либо мутированы. Таким образом, селективные ингибиторы ЦЗК могут показать себя как эффективные химиотерапевтические агенты.
Альвоцидиб (также известный как Флавопиридол) является синтетическим флавоном, имеющим следующую структуру:
Figure 00000001
Альвоцидиб является мощным и селективным ингибитором ЦЗК и обладает противоопухолевым действием против различных колоний опухолевых клеток, таких как человеческая карцинома легких и карцинома молочной железы, а также ингибирует рост опухоли в моделях ксенотрансплантатов. Было показано, что Альвоцидиб вызывает остановку в обеих G1 и G2 фазах клеточного цикла, а также ингибирует транскрипцию, управляемую полимеразой II через ингибирование ЦЗК9. Через ингибирование ЦЗК9, которая образует часть комплекса, известного как позитивный транскрипционный фактор элонгации или P-TEFb, лечение альвоцидибом восстанавливает экспрессию ключевых онкогенов, таких как MYC, и ключевых анти-апоптозных белков, таких как MCL1. Следовательно, альвоцидиб является привлекательным терапевтическим агентом для рака и в настоящее время проходит клинические исследования у пациентов с рецидивирующей/трудно поддающейся лечению ОМЛ.
Пероральное введение альвоцидиба ограничено желудочно-кишечной токсичностью и ограниченной пероральной биодоступностью. Далее, предклинические исследования показали, что пролонгированное воздействие может быть важным для получения максимальной активности альвоцидиба. Следовательно, непрерывные внутривенные вливания широко применяют в исследованиях на людях. Альтернативное гибридное введение, включая внутривенные болюсы с последующим медленным вливанием, также применяется, но до сих пор не ни одного доклада о пероральном введении терапевтически эффективного количества альвоцидиба.
Хотя достигнуто определенное развитие, все еще остается необходимость в данной области техники в повышении пероральной биодоступности альвоцидиба. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность и предоставляет соответствующие преимущества.
Сущность изобретения
Коротко, варианты данного изобретения представляют фосфатные пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность по отношению к исходному соединению альвоцидиба. Следовательно, в одном варианте представлено соединение, имеющее следующую структуру (I):
Figure 00000002
,
(I)
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
один из R1, R2 или R3 является -P(=O)(OH)2, и другие два из R1, R2 и R3 каждый являются H.
Другие варианты относятся к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение структуры (I). Также представлен способ применения соединения структуры (I) и содержащих его фармацевтических композиций для лечения заболевания, связанного с сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК) у млекопитающего, нуждающегося в таковом.
Эти и другие аспекты изобретения будут понятны при прочтении следующего подробного описания. Для этого здесь представлены различные ссылки, которые более подробно описывают определенную информацию известного уровня техники, методики, соединения и/или композиции, каждая из которых включена сюда в качестве ссылки полностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показан фармакокинетический профиль альвоцидиба и соединения IB после введения соединения IB крысам Sprague Dawley.
На фиг. 2A-D изображены массы тела мышей, леченных одной дозой (фиг. 2A-B перорально, фиг. 2C-D внутривенно) альвоцидиба или соединения IB.
На фиг. 3A-D показаны массы тела мышей, леченных суточными дозами (фиг. 3A-B перорально, фиг. 3C-D внутривенно) альвоцидиба или соединения IB.
На фиг. 4A-B показаны массы тела и потребление пищи крыс, леченных одной дозой (перорально) альвоцидиба или соединения IB.
На фиг. 5A-B показан in vivo объем опухоли и масса тела после введения соединения IB во время исследования эффективности ксенотрансплантата.
На фиг. 6A-B изображено снижение экспрессии белка MCL-1 после лечения соединением IB во время фармакодинамического исследования ксенотрансплантата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В следующем описании представлены определенные конкретные подробности для получения четкого понимания различных вариантов изобретения. Однако специалист в данной области техники поймет, что изобретение может быть осуществлено на практике без этих подробностей.
Если контекст не требует иного, в данном описании и формуле изобретения слово ʺвключатьʺ и его варианте, такие как ʺвключаетʺ и ʺвключающийʺ должно рассматриваться в открытом включительном смысле, то есть, как ʺвключающий, но не ограниченный имиʺ.
В данном описании ссылка на ʺодин вариантʺ или ʺвариантʺ означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная связи с вариантом, включена в, по крайней мере, один вариант данного изобретения. Таким образом, присутствие фраз ʺв одном вариантеʺ или ʺв вариантеʺ в различных местах данного описания не обязательно относится к одному и тому же варианту. Более того, конкретные особенности или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом водном или более вариантах.
Варианты данного изобретения включают фосфатные пролекарства альвоцидиба. ʺФосфатʺ относится к -OP(=O)(OH)2 части. Для простоты иллюстрации, фосфатные части здесь часто изображены в дипротонированной форме, но также существуют в монопротонированной (-OP(=O)(OH)(O-)) и непротонированной формах (-OP(=O)(O-)2), в зависимости от pH. Моно- и непротонированные формы обычно связаны с противоионом так, что соединения имеют форму фармацевтически приемлемой соли. Такие моно- или непротонированные формы и их фармацевтически приемлемые соли включены в объем изобретения, даже если это отдельно не показано на химических структурах.
ʺПролекарствоʺ означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или сольволизом в биологически активное соединение, описанное здесь (например, соединение структуры (I)). Таким образом, термин "пролекарство" относится к предшественнику биологически активного соединения, которое фармацевтически приемлемо. В некоторых аспектах, пролекарство является неактивным при введении пациенту, но превращается in vivo в активное соединение, например, гидролизом. Пролекарство часто предоставляет преимущества растворимости, совместимости с тканями или отложенного выделения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе которых включены сюда полностью в качестве ссылок.
ʺСоединение в соответствии с данным изобретениемʺ относится к соединению структуры (I) и его подструктурам, как определено здесь.
Варианты изобретения, описанные здесь, также охватывают все фармацевтически приемлемые соединения структуры (I) меченные изотопами через замену одного или более атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в описываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Эти радиомеченные соединения могут применяться для определения или измерения эффективности соединений через анализ, например, места или способа действия, или сродства связывания с фармакологически важным местом действия. Определенные изотопно-меченные соединения структуры (I), например, включающие радиоактивный изотоп, применяют в анализе распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, особенно полезны для этой цели благодаря простоте их введения и готовым средствам определения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может дать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например, повышенному периоду полураспада in vivo или пониженной дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в определенных обстоятельствах.
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может применяться в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования степени занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченные соединения структуры (I) в общем могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в разделе Препараты и примеры ниже, с применением подходящего изотопно-меченного реагента вместо не меченого реагента, применяемого ранее.
Варианты данного изобретения, описанные здесь, также охватывают in vivo метаболические продукты описанных соединений. Такие продукты могут получаться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе, амидировании, эстерификации и подобных превращениях вводимого соединения, преимущественно, в результате ферментных процессов. Следовательно, варианты данного изобретения включают соединения, полученные способом, включающим введение соединения в соответствии с данным изобретением млекопитающему в течение времени, достаточного для получения метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют введением радиомеченного соединения в соответствии с данным изобретением в определяемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, в течение времени, достаточного для прохождения метаболизма, и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов.
ʺФармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнительʺ включает, без ограничений, любой адъювант, носитель, наполнитель, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель, вкусовую добавку, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который одобрен Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США как приемлемый для применения у человека или домашних животных.
ʺФармацевтически приемлемая сольʺ включает кислотно- и основно-аддитивные соли.
ʺФармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная сольʺ относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или другим образом нежелательными, и которые получают с неорганическими кислотами, такими как, но не ограниченными ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органическими кислотами, такими как, но не ограниченными ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, карбоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и подобные.
ʺФармацевтически приемлемые основно-аддитивные солиʺ относятся к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или другим образом нежелательными. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди марганца, алюминия и подобные. Предпочтительные неорганические соли включают соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных амино, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и подобные. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Часто кристаллизация дает сольват соединения в соответствии с данным изобретением. В данном описании, ʺсольватʺ относится к агрегату, который содержит одну или более молекул соединения в соответствии с данным изобретением с одной или более молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольватом может быть гидрат. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Таким образом, варианты соединений в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторагидрат, тригидрат, тетрагидрат и подобные, а также соответствующие сольватированные формы. Варианты соединения в соответствии с данным изобретением могут быть истинными сольватами, а в других случаях, соединение в соответствии с данным изобретением может только удерживать случайную воду или быть смесью воды и некоторого случайного растворителя.
ʺФармацевтическая композицияʺ относится к композиции соединения в соответствии с данным изобретением и среды, принятой в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающему, например, человеку. Такая среды включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители.
ʺМлекопитающееʺ включает человека и домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики) и не домашних животных, таких как дикие животные и подобные.
ʺЭффективное количествоʺ или ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения в соответствии с данным изобретением, которое, при введении млекопитающему, предпочтительно, человеку, достаточно для проведения лечения, как определено ниже, заболевания, связанного со сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК) у млекопитающего, предпочтительно, человека. Количество соединения в соответствии с данным изобретением, которое составляет ʺтерапевтически эффективное количествоʺ варьируется в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, способа введения и возраста лечимого млекопитающего, но может быть определено обычным образом специалистом в данной области техники на основе его знаний и этого описания.
ʺЛечитьʺ или ʺлечениеʺ в данном описании включает лечение рассматриваемого заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно, человека, страдающего рассматриваемым заболеванием или состоянием, и включает:
(i) профилактику заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, если это млекопитающее предрасположено к состоянию, но оно еще не диагностировано;
(ii) ингибирование заболевания или состояния, т.е. остановку его развития;
(iii) облегчение заболевания или состояния, т.е. регрессию заболевания или состояния; или
(iv) облегчение симптомов заболевания или состояния, т.е. облегчение боль без устранения основного заболевания или состояния. В данном описании термины ʺзаболеваниеʺ и ʺсостояниеʺ могут применяться взаимозаменяемо или могут отличаться в том, что конкретный недуг или состояние может не иметь известного возбудителя (так, что этиология еще не разработана) и поэтому еще не распознано как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, где более или менее определенный набор симптомов идентифицирован клиницистами.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Данное изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)- изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с помощью обычных методов, хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с помощью, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Если описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, полагают, что соединения включают оба E и Z геометрических изомера. Также включены все таутомерные формы.
ʺСтереоизомерʺ относится к соединению, полученному из одинаковых атомов, связанных одинаковыми связями, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Варианты данного изобретения охватывают различные стереоизомеры и их смеси и включают ʺэнантиомерыʺ, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых является неналагаемыми зеркальными изображениями друг друга.
ʺТаутомерʺ относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Варианты данного изобретения включают таутомеры любых указанных соединений.
I. Соединения
Как отмечено выше, варианты данного описания относятся к пролекарствам альвоцидиба, имеющим повышенную биодоступность по отношению к исходному соединению. Неожиданно, эксперименты, проведенные в поддержку данного изобретения, демонстрируют, что монофосфатный аналог альвоцидиба имеет биодоступность приблизительно в 1,3 раза больше, чем у исходного соединения альвоцидиба при пероральном введении мышам CD-1, и больше, чем в 8 раз по сравнению с соответствующими дифосфатными пролекарствами. Описанные монофосфатные соединения метаболизируют до альвоцидиба in vivo и, не будучи связанными теорией, полагают, что повышение биодоступности альвоцидиба, выделенного из монофосфатных пролекарств, по сравнению с исходным соединением альвоцидиба, связано с меньшей скоростью метаболизма пролекарства по сравнению с альвоцидибом. Другие ожидаемые преимущества данных соединений включают повышенную растворимость в типовых фармацевтических композициях, в воде и жидкостях тела, и пониженную токсичность по отношению к исходному соединению альвоцидиба при пероральном введении.
Следовательно, в одном варианте представлено соединение, имеющее следующую структуру (I):
Figure 00000003
(I)
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
один из R1, R2 или R3 является -P(=O)(OH)2, и два другие из R1, R2 и R3 каждый является H.
В определенных вариантах, соединение имеет следующую структуру (I′):
Figure 00000004
(I′)
В других вариантах, соединение имеет следующую структуру (IA):
Figure 00000005
(IA)
В некоторых других вариантах, соединение имеет следующую структуру (IA′):
Figure 00000006
(IA′)
В еще других вариантах, соединение имеет следующую структуру (IB):
Figure 00000007
(IB)
В других различных вариантах, соединение имеет следующую структуру (IB′):
Figure 00000008
(IB′)
В других вариантах, соединение имеет следующую структуру (IC):
Figure 00000009
(IC)
В некоторых других различных вариантах, соединение имеет следующую структуру (IC′):
Figure 00000010
(IC′)
В некоторых вариантах любое из указанных выше соединений имеет форму фармацевтически приемлемой соли. Солью может быть кислотно-аддитивная соль или основно-аддитивная соль. Например, солью может быть соль амина, полученная протонированием N-метилпиперазиновой части (например, соль HCl и подобные). В других вариантах, соль получают на фосфате, и соединения имеют форму моно- или дисолей фосфатной группы (например, моно- иди динатрийфосфат и подобные). Все фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений включены в объем изобретения.
Также представлены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и любое из представленных выше соединений (т.е., соединение структуры (I), (I′), (IA), (IA′), (IB), (IB′), (IC) или (IC′)). Предпочтительно, описанные здесь соединения имеют повышенную биодоступность относительно исходного соединения альвоцидиба, и эти определенные варианты относятся к фармацевтическим композициям, составленным для перорального введения. Любой носитель и/или наполнитель, известный в данной области техники для пероральных композиций, может применяться в этих вариантах, в дополнение к другим носителям и/или наполнителям, полученным специалистом в данной области техники.
Для целей введения, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде химического сырья или могут быть составлены в фармацевтические композиции. Варианты фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением включают соединение структуры (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Соединение структуры (I) присутствует в композиции в количестве, которое эффективно для лечения конкретного рассматриваемого заболевания или состояния - то есть, обычно в количестве, достаточном для лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК), и, предпочтительно, имеет приемлемую для пациента токсичность. Биодоступность соединений структуры (I) может быть определена специалистом в данной области техники, например, как описано в примерах ниже. Подходящие концентрации и дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники.
Введение соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, может проводиться любым приемлемым способом введения агентов для подобных целей. Фармацевтические композиции из вариантов в соответствии с данным изобретением могут быть получены объединением соединения в соответствии с данным изобретением с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, и могут быть составлены в препараты в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, препараты для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли. Типовые способы введения таких фармацевтических композиций включают, без ограничения, пероральный, местный, чрезкожный, ингаляционный, парентеральный, подъязычный, буккальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в данном описании включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением составлены так, чтобы обеспечить биодоступность содержащихся в них активных ингредиентов при введении композиции пациенту. Композиции, вводимые субъекту или пациенту, имеют форму одной или более стандартной лекарственной формы где, например, таблетка может быть единичной лекарственной формой, и контейнер с соединением в соответствии с данным изобретением в аэрозоли может содержать множество доз. Актуальные способы получения таких лекарственных форм известны или очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Вводимая композиция, в любом случае, содержит терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рассматриваемого заболевания или состояния в соответствии с положениями данного изобретения.
Фармацевтическая композиция из некоторых вариантов изобретения может быть в форме твердого вещества или жидкости. В одном аспекте, носители имеют форму частиц так, что композиции принимают, например, форму таблетки или порошка. Носители могут быть жидкими, при этом композиция является, например, пероральным сиропом, жидкостью для инъекций или аэрозолью, которую применяют, например, для ингаляций.
Если она предназначена для перорального введения, фармацевтическая композиция предпочтительно имеет твердую или жидкую форму, где в качестве рассматриваемых здесь твердых или жидких форм рассматриваются полутвердые, полужидкие, суспендированные или гелевые формы.
В качестве твердой композиции для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде порошка, гранул, прессованных таблеток, пилюль, капсул, жевательной резинки, вафель или подобных форм. Такие твердые композиции обычно содержат один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Такая твердая композиция обычно содержит один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, может присутствовать один или более из: связующих агентов, таких как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; наполнителей, таких как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхляющих агентов, таких как альгиновая кислота, альгинат натрия, Примогель, кукурузный крахмал и подобные; смазывающих агентов, таких как стеарат магния или Стеротекс; глидантов, таких как коллоидная двуокись кремния; подсластителей, таких как сахароза или сахарин; вкусовых добавок, таких как перечная мята, метилсалицилат или апельсин; и красителя.
Если фармацевтическая композиция имеет форму капсулы, например, желатиновой капсулы, она может содержать, кроме материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.
Фармацевтическая композиция может быть в форме жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкость может быть для перорального введения или для введения инъекцией, в качестве двух примеров. Если она предназначена для перорального введения, предпочтительная композиция содержит, кроме соединений в соответствии с данным изобретением, один или более из подсластителя, консервантов, красителя и вкусовой добавки. В композиции для введения инъекцией может быть добавлен один или более из поверхностно-активного вещества, консерванта, смачивающего агента, диспергирующего агента, суспендирующего агента, буфера, стабилизатора и изотонического агента.
Жидкие фармацевтические композиции из некоторых вариантов изобретения, являются ли они растворами, суспензиями или другими подобными формами, могут включать один или более из следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно, физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среде, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгиколь или другие растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многоразовые флаконы из стекла или пластика. Физиологический раствор является предпочтительным адъювантом. Фармацевтическая композиция для инъекций предпочтительно является стерильной.
Жидкая фармацевтическая композиция из определенных вариантов изобретения, предназначенная для парентерального или перорального введения, должна содержать такое количество соединения в соответствии с данным изобретением, чтобы получить подходящую дозу.
В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может быть предназначена для местного введения, в этом случае носитель может подходящим образом содержать основу для раствора, эмульсии, мази или геля. Основа, например, может содержать один или более из следующих: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. Загущающие агенты могут присутствовать в фармацевтической композиции для местного введения. Если она предназначена для чрезкожного введения, композиция может включать чрезкожный пластырь или устройство для ионофореза.
Фармацевтическая композиция из различных вариантов изобретения может быть предназначена для ректального введения в форме, например, суппозиториев, которые могут плавиться в прямой кишке и выделять лекарственное средство. Композиция для ректального введения может содержать масличное основание в качестве подходящего не раздражающего наполнителя. Такие основания включают, без ограничений, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.
Варианты фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением могут включать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой лекарственной формы. Например, композиция может включать материалы, которые образуют покрытие вокруг активных ингредиентов. Материалы, которые образуют покрытие, обычно являются инертными и могут быть выбраны из, например, сахара, шеллака и других энтеросолюбильных покрытий. Альтернативно, активные ингредиенты могут находиться в желатиновой капсуле.
Фармацевтическая композиция из некоторых вариантов изобретения в твердой и жидкой форме могут включать агент, который связывается с соединением изобретения и, тем самым, способствует доставке соединения. Подходящие агенты, которые могут действовать таким образом, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосому.
Фармацевтическая композиция из других вариантов изобретения может включать лекарственные формы, которые могут вводиться в виде аэрозоля. Термин аэрозоль применяют для обозначения множества систем, от систем коллоидной природы до систем, состоящих из упаковок под давлением. Доставка может осуществляться сжиженным или сжатым газом или подходящей системой пульверизации, которые распределяют активные ингредиенты. Аэрозоли соединений в соответствии с данным изобретением могут доставляться в однофазных, двухфазных или трехфазных системах для доставки активного ингредиента. Доставка аэрозоля включают необходимый контейнер, активаторы, клапаны, субконтейнеры и подобные, которые вместе могут формировать набор. Специалист в данной области техники без лишних экспериментов может определить предпочтительные аэрозоли.
В некоторых вариантах, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами, хорошо известными в области фармацевтики. Например, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения инъекцией, может быть получена объединением соединения в соответствии с данным изобретением со стерильной дистиллированной водой с получением раствора. Может быть добавлено поверхностно-активное вещество для облегчения получения гомогенного раствора или суспензии. Поверхностно-активные соединения являются соединения, которые не ковалентно взаимодействуют с соединением в соответствии с данным изобретением для облегчения растворения или гомогенной суспензии соединения в водной системе доставки.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьируется в зависимости от множества факторов, включая активность определенного применяемого соединения; метаболическую стабильность и длительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; способ и время введения; скорость выведения; сочетание лекарственных средств; тяжесть конкретного расстройства или состояния; и пациент, проходящий терапию.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые производные также могут вводиться одновременно с, до или после введения одного или более других терапевтических агентов. Такая комбинированная терапия включает введение единой фармацевтической дозированной композиции, которая содержит соединение в соответствии с данным изобретением и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения в соответствии с данным изобретением и каждого активного агента в отдельных фармацевтических дозированных композициях. Например, соединение в соответствии с данным изобретением и другой активный агент может вводиться пациенту вместе в единой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, или каждый агент вводят в отдельных пероральных лекарственных формах. Если применяют раздельные лекарственные формы, соединение в соответствии с данным изобретением и один или более дополнительных активных агентов могут вводиться практически в одно и то же время, т.е., одновременно, или в разное время по очереди, т.е., последовательно; понимается, что комбинированная терапия включает все такие режимы.
В некоторых вариантах концентрация соединения структуры (I), представленного в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, меньше чем 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах, концентрация соединения структуры (I), представленная в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, больше 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах, концентрация соединения структуры (I), представленная в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, составляет от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, от приблизительно 1% до приблизительно 10% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах, концентрация соединения структуры (I), представленная в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,9% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах, количество соединения структуры (I), представленное в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, равно или менее 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.
В некоторых вариантах, количество соединения структуры (I), представленное в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, более 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095 г, 0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г, 0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05 г, 0,055 г, 0,06 г, 0,065 г, 0,07 г, 0,075 г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г, 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г,, 0,35 г, 0,4 г,, 0,45 г, 0,5 г, 0,55 г, 0,6 г, 0,65 г, 0,7 г, 0,75 г, 0,8 г, 0,85 г, 0,9 г, 0,95 г, 1 г, 1,5 г, 2 г, 2,5, 3 г, 3,5, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 7,5 г, 8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г или 10 г.
В некоторых вариантах, количество соединения структуры (I), представленное в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, составляет 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.
Также специалисту в данной области техники понятно, что в способах получения соединений структуры (I), описанных здесь, может понадобиться защищать функциональные группы промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и подобные. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и подобные. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-Rʺ (где Rʺ является алкилом, арилом или арилалкилом), п-метоксибензил, тритил и подобные. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают сложные эфиры алкила, арила или арилалкила. Защитные группы могут быть добавлены или удалении стандартными методами, которые известны специалисту в данной области техники и которые описаны здесь. Применение защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Специалист в данной области техники поймет, что защитной группой также может быть полимерная смола, такая как смола Ванга, смола Ринка или 2-хлортритилхлоридная смола.
Также специалисту в данной области техники понятно, что хотя такие защищенные производные соединений в соответствии с данным изобретением могут не обладать фармакологическим действием как таковым, они могут вводиться млекопитающим и затем метаболизировать в теле с получением соединений в соответствии с данным изобретением, которые фармакологически активны. Такие производные, поэтому могут быть описаны как ʺпролекарстваʺ. Все пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем изобретения.
Более того, все соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в форме свободного основания или кислоты, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обработкой подходящим неорганическим или органическим основанием или кислотой способами, известными специалисту в данной области техники. Соли соединений в соответствии с данным изобретением могут быть превращены в их свободные основания или кислоты стандартными методами.
Соединения структуры (I) могут быть получены добавлением фосфатной группы к одному из трех гидроксилов альвоцидиба. Исходное соединение альвоцидиба (и его соли и сольваты) может быть куплено у коммерческих источников или получено способами, известными в данной области техники, например, как описано в патентах США №№: 6,136,981; 6,225,473; 6,406,912; 6,576,647; и 6,821,990; полное описание которых включено в качестве ссылки полностью.
Представленные ниже общие схемы реакции иллюстрируют способ получения соединений в соответствии с данным изобретением, т.е., соединения структуры (I):
Figure 00000011
(I)
или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, где R1, R2 и R3 такие, как определены выше. Понятно, что специалист в данной области техники сможет получить эти соединения подобными способами или объединением других способов, известных специалисту в данной области техники. Также понятно, что специалист в данной области техники сможет получить, так же, как описано ниже, другие соединения структуры (I), которые отдельно не показаны ниже, с применением подходящих исходных компонентов и модификацией параметров синтеза при необходимости. В общем, исходные компоненты могут быть получены из источников, таких как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA, ит.д. или синтезированы согласно источникам, известным специалисту в данной области техники (см., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) или получены как описано в данном изобретении.
Общая схема реакции 1
Figure 00000012
Как показано на общей схеме реакции 1, HCl соль альвоцидиба A сначала подвергают взаимодействию с подходяще защищенным хлорфосфатом (т.е., B, где R является защитной группой, такой как этил). Затем снятие защиты дает желаемое соединение структуры (I). Специалисту в данной области техники очевидно, что соединения структуры (I), имеющие один фосфат на любой из трех гидроксильных групп альвоцидиба, могут быть получены по указанно выше схеме, и желаемый региоизомер отделяют обычными методами, такими как хроматография. Выбор защитной группы для оптимизации выхода желаемого региоизомера также очевиден специалисту в данной области техники.
Способы
В различных вариантах, в изобретении представлен способ лечения заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таковом, введением соединения структуры (I) или содержащей его фармацевтической композиции млекопитающему. В некоторых определенных вариантах, способ предназначен для лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК) у млекопитающего, нуждающегося в таковом, где способ включает введение терапевтически эффективного количества любого из представленных выше соединений структуры (I) или содержащей его фармацевтической композиции млекопитающему.
В некоторых других вариантах, заболеванием является рак, например, гемобластоз. В некоторых из этих вариантов, гемобластоз выбирают из острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы, фолликулярной лимфомы, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и неходжкинской лимфомы. В других вариантах, гемобластозом является острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). В других вариантах, гемобластозом является хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). В других вариантах, гемобластозом является миелодиспластический синдром (МДС).
В некоторых других конкретных вариантах представленных выше способов, способ включает пероральное введение соединения структуры (I) или содержащей его фармацевтической композиции, млекопитающему.
Кроме представленных выше типовых болезней, множество видов рака, включая солидные опухоли и лейкозы (например, острый миелоидный лейкоз) поддаются описанным здесь способам. Типы рака, которые могут быть лечены в различных вариантах, включают, но не ограничены ими: аденокарциному молочной железы, простаты и прямой кишки; все формы бронхогенной карциномы легких; миелоид; меланому; гепатому; нейробластому; папиллому; апудому; хористому; бранхиому; злокачественный карциноидный синдром; карциноидную болезнь сердца; и карциному (например, Уолкера, базальных клеток, базальную плоскоклеточную, Брауна-Пирса, проточную, опухоль Эрлиха, Кребса 2, осязательных клеток, слизеобразующую, немелкоклеточный рак легких, овсяноклеточную, папиллярную, цирроз, бронхиолярную, бронхогенную, плоскоклеточную и переходноклеточную). Дополнительные виды рака, которые могут быть лечены, включают: гистиоцитозы; лейкоз; злокачественный гистиоцитоз; болезнь Ходжкина; средиземноморскую лимфому; неходжкинскую лимфому; плазмацитому; ретикулоэндотелиоз; меланому; хондробластому; хондрому; хондросаркому; фиброму; фибросаркому; гигантоклеточные опухоли; гистиоцитому; липому; липосаркому; мезотелиому; миксому; миксосаркому; остеому; остеосаркому; хондрому; краниофарингиому; дисгерминому; гамартому; мезенхимому; мезонефрому; миосаркому; амелобластому; цементому; одонтому; тератому; тимому; трофобластную опухоль. Далее, следующие типы рака также рассматриваются как поддающиеся лечению: аденома; холангиома; холестеатома; циклиндрома; цистаденокарцинома; цистаденома; фолликулома; гинандробластома; гепатома; гидраденома; инсулома; лейдигома; папиллома; андробластома; текома; леймиома; лейомиосаркома; миобластома; миома; миосаркома; рабдомиома; рабдомиосаркома; эпендимома; ганглионеврома; глиома; медуллобластома; менингиома; невринома; нейробластома; нейроэпителиома; нейрофиброма; неврома; параганглиома; нехромаффинная параганглиома. типы рака, которые могут быть лечены, также включают, но не ограничены ими, ангиокератому; ангиофимфоидную гиперплазию с эозинофиллией; склерозирующую ангиому; ангиоматоз; гломангиому; гемангиоэндотелиому; гемангиому; гемангиоперицитому; гемангиосаркому; лимфангиому; лимфангиомиому; лимфангиосаркому; пинеалому; карциносаркому; хондросаркому; филлоидную цистосаркому; фибросаркому; гемангиосаркому; лейомиосаркому; лейкосаркому; липосаркому; лимфангиосаркому; миосаркому; миксосаркому; карциному яичников; рабдомиосаркому; саркому; новообразования; нейрофиброматоз; и дисплазию шейки матки.
Соединения в соответствии с данным изобретением являются эффективными в широком интервале доз. Например, при лечении взрослых людей, дозы от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в сутки и от 5 до 40 мг в сутки являются примерами доз, которые применяют в некоторых вариантах. Типовые дозы составляют от 10 до 30 мг в сутки. Точная доза зависит от способа введения, формы, в которой вводят соединение, лечимого пациента, массы тела лечимого пациента, и предпочтений и опыта лечащего врача.
В некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением вводят в однократной дозе. Однократная доза соединения в соответствии с данным изобретением также может применяться для лечения острого состояния.
В некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением вводят несколькими дозами. В некоторых вариантах, дозу дают один, два, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более шести раз в сутки. В других вариантах, дозу дают один раз в месяц, один раз каждые две недели, один раз в неделю или один раз через день. В другом варианте, соединение в соответствии с данным изобретением и другой агент вводят вместе от около одного раза в сутки до около 6 раз в сутки. В другом варианте, введение соединения в соответствии с данным изобретением и агента продолжается менее около 7 дней. В еще одном варианте, введение продолжают в течение более 6, 10, 14, 28 дней, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В которых случаях, непрерывное введение достигается и сохраняется так долго, как это необходимо.
Введение соединений в соответствии с данным изобретением может продолжаться так долго, как это необходимо. В некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением вводят в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением вводят в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением вводят постоянно, например, для лечения хронический проявлений.
В некоторых вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением вводят дозами. Из-за межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики соединения, индивидуализация режима введения обеспечивается в определенных вариантах. Введение соединения в соответствии с данным изобретением может быть определено обычными экспериментами с учетом данного описания и/или может быть определено специалистом в данной области техники.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение типовых фосфатных пролекарств (IB′)
Figure 00000013
Диэтилфосфат 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-7-ила
Суспензию альвоцидиба HCl (2 г, 4,56 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) охлаждают до 0°C. К этому раствору добавляют триэтиламин (1,9 мл, 13,7 ммоль, 3 экв.), затем диэтилхлорфосфат (0,78 г, 4,56 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30-45 мин. Затем реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с применением 10-15% метанола в дихлореметане с получением диэтилфосфата 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-7-ил (550 мг, 1,02 ммоль; 22%).
ЖХМС: колонка: XBridge C8 (50 × 4,6 мм × 3,5 мкм); подвижная фаза: A: 10 мМ NH4CO3 в H2O; B: АЦН; ВУ: 5,97; чистота: (макс.: 67,63); M+H: 538,0.
дигидрофосфат 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-7-ила (IB′)
К раствору диэтилфосфата 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-7-ила (0,55 г, 1,02 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) при 0°C добавляют триметилсилилбромид (2,0 мл, 15,1 ммоль, 15 экв.). Затем реакционную смесь нагревают при 36°C в герметичных условиях в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривают. Полученный неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением дигидрофосфата 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-7-ила (35 мг; 0,073 ммоль; 7%).
ЖХМС: колонка: XBridge C8 (50 × 4,6 мм × 3,5 мкм); подвижная фаза: A: 10 мМ NH4CO3 в H2O; B: АЦН; ВУ: 3,11; чистота: (макс.: 93,56); M+H: 482,0.
ВЭЖХ: колонка: XBridge C8 (50 × 4,6 мм × 3,5 мкм); подвижная фаза: A: 0,1% ТФК в H2O; B: АЦН; ВУ: 2,55; чистота: (макс.: 96,39; 254 нм: 96,57).
1H ЯМР (ДМСО-d6-D2O обмен): δ 7,84 (д, J=7,20 Гц, 1H), 7,71-7,70 (м, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 3H), 3,13-3,11 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 1,83-1,80 (м, 1H).
Пример 2
Фармакокинетический профиль Пролекарств Альвоцидиба
Получают следующие соединения и из фармакокинетический профиль определяют и сравнивают с фармакокинетическим профилем соединения (IB′) как описано ниже.
Figure 00000014
Соединения получают и вводят мышам CD-1 внутривенно (ВВ) или перорально (ПО) как суммировано в таблице 1. Концентрацию исходного соединения альвоцидиба в плазме определяют в разные интервалы времени (таблица 2) и рассчитывают фармакокинетические параметры (таблица 3). Соединения E и F не превращаются в альвоцидиб in vivo (т.е., альвоцидиб не определяется в образцах плазмы мышей, получивших эти соединения), и их фармакокинетические параметры далее не исследуют. Как можно видеть из таблицы 3, биодоступность соединения (IB′) превосходит исходное соединение альвоцидиба (A) и два дифосфатных соединения (C и D).
Таблица 1. Разработка экспериментов по получению фармакокинетического профиля
ВВ ПО
Доза (мг/кг) 1 10
Объем введения (мл/кг) 2 10
Конц. композиции (мг/мл) 0,5 1
Описание композиций
ВВ композиция N-метилпиролидон:этанол:ПЭГ200:NS (2:10:30:58)
ПО композиция Tween80:этанол:ПЭГ400:вода (2:10:30:58)
Тип планируемой ФК
Животное Мышь
Вид ICR-CD1
Пол самцы
Возраст/масса тела ~7-8 недель/25-30 г
Группы ВВ: 1 г; ПО: 1 г
Кол-во животных/группы 3/3
ВВ введение хвостовая вена
ПО введение пероральный зонд
Тип образца плазма
Сбор крови подкожная вена
Применяемый антикоагулянт 0,2% К2 ЭДТК
Таблица 2. Концентрация Альвоцидиба в плазме
Концентрации Альвоцидиба в плазме (нг/мл)
Время (ч) A C D (IB')
ВВ ПО ВВ ПО ВВ ПО ВВ ПО
0,083 427,9 ± 26,5 - 30,1 ± 6,5 - 9,9 ± 8,0 - 366,8 ± 9,9 -
0,25 335,7 ± 64,1 1491 ± 211,0 53,4 ± 11,0 7,5 ± 4,2 31,4 ± 17,0 5,2 ± 4,7 265,1 ± 36,4 1868,7 ± 51,1
0,5 263,9 ± 48,2 1167,2 ± 186,0 62,1 ± 2,3 17,9 ± 1,0 43,8 ± 11,0 14,4 ± 1,8 183,6 ± 12,5 1880,5 ± 119,1
1,0 136,4 ± 41,9 675,5 ± 139,7 33,2 ± 15,1 28,5 ± 2,3 45,3 ± 7,2 39,3 ± 1,9 105,0 ± 17,8 1338,5 ± 188,8
2,0 52,5 ± 8,1 333,7 ± 94,5 19,8 ± 5,34 46,0 ± 3,8 17,0 ± 5,4 59,5 ± 5,9 40,2 ± 1,9 740,5 ± 147,4
4,0 28,9 ± 6,3 304,8 ± 29,5 13,5 ± 2,0 36,8 ± 1,7 9,4 ± 0,7 55,5 ± 3,6 16,8 ± 1,1 388,3 ± 35,7
6,0 13,5 ± 3,3 341,3 ± 53,3 5,9 ± 0,4 100 ± 4,5 4,4 ± 0,2 108,3 ± 1,4 7,22 ± 0,3 470,7 ± 18,4
8,0 6,7 ± 0,4 241,9 ± 24,9 3,6 ± 0,6 76,8 ± 3,3 2,2 ± 1,6 93,1 ± 3,7 2,9 ± 0,4 252,5 ± 31,0
24,0 н.о. 36,7 ± 11,1 н.о. 2,0 ± 0,3 н.о. н.о. н.о. 21,7 ± 17,5
Примечание: результаты даны как среднее ± СО, n=3 животных/группу
н.о.=не оценивали
Таблица 3. Фармакокинетические профили
Суммарная таблица ФК у мышей (доза: ВВ - 1 мг/кг & ПО - 10 мг/кг)
ФК параметры A C D (IB')
ВВ ПО ВВ ПО ВВ ПО ВВ ПО
Cmax (нг/мл) - 1492,0 ± 211,0 - 100,1 ± 4,5 - 108,3 ± 1,4 - 1922,7 ± 72,1
Tmax (ч) - 0,25 ± 0,0 - 6,0 ± 0,1 - 6,0 ± 0,1 - 0,33 ± 0,14
ППКпосл (нг*ч/мл) 498,0 ± 46,0 5034,1 ± 145,6 132,8 ± 14,8 776,6 ± 32,8 109,0 ± 12,0 545,8 ± 11,9 363,6 ± 18,0 6619,6 ± 631,7
ППК0-∞ (нг*ч/мл) 517,0 ± 47,0 5341,1 ± 274,2 144,6 ± 13,4 785,6 ± 33,5 114,3 ± 7,0 - 370,2 ± 19,0 -
Клиренс (л/ч/кг) 1,9 ± 0,2 - 7,0 ± 0,7 - 8,8 ± 0,5 - 2,7 ± 0,14 -
Vd (л/кг) 5,5 ± 1,2 - 22,0 ± 5,1 - 22,0 ± 13,1 - 6,1 ± 0,0 -
VdSS (л/кг) 3,8 ± 0,6 - 21,6 ± 4,4 - 23,5 ± 7,4 - 4,2 ± 0,1 -
Период полураспада (ч) 2,0 ± 0,4 5,7 ± 0,7 2,2 ± 0,5 3,1 ± 0,1 1,72 ± 0,9 - 1,57 ± 0,08 4,4 ± 1,3
Биодоступн. (%F) 102 ± 11,7 59,0 ± 8,0 50,5 ± 4,7 - 182,3 ± 20,0
Примечание: результаты даны как среднее ± СО, n=3 животных/группу
Пример 3
Профили кинетической растворимости
Водную кинетическую растворимость соединения IB′ определяют в широком спектре pH (т.е. pH 2,2-pH 8,7) и сравнивают с водной кинетической растворимостью альвоцидиба при том же интервале pH. Было найдено, что растворимость соединения IB′ превышает 1 мг/мл при наименьшем тестируемом pH (pH 2,2), повышаясь до выше 5 мг/мл при pH 6,8 и pH 8,7. По сравнению, растворимость альвоцидиба превышает 1 мг/мл при pH 2,2 и pH 4,5, но падает до 0,02 мг/мл при pH 6,8 и pH 8,7.
Таблица 4. Профили кинетической растворимости
Соединение Тестируемая концентрация (мг/мл) Растворимость (мг/мл)
pH 2,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 8,7
Альвоцидиб 1 1,05 0,95 0,02 0,00
5 4,82 1,99 0,02 0,02
10 4,38 1,25 0,02 0,02
Соединение IB′ 1 1,07 1,10 1,09 1,09
5 1,90 2,33 5,56 5,65
10 1,52 1,81 9,48 9,31
Пример 4
Профили стабильности в плазме
Стабильность в плазме соединения IB′ определяют с применением плазмы от четырех видов. Результаты для мышей, крыс, собак и человека показаны в таблицах 5, 6, 7 и 8, соответственно. В качестве контроля применяют Альвоцидиб и флумазенил. У мышей, крыс и человека соединение IB′ сохраняет 100% стабильность через 5 часов инкубирования. В плазме собак через 5 часов остается приблизительно 90% соединения IB′. По сравнению, альвоцидиб сохраняет 100% стабильность для всех четырех видов через 5 часов, и флумазенил не стабилен в плазме мышей и крыс.
Таблица 5. Профили стабильности в плазме мышей
Соединение Оставшийся %
0 часов 0,5 часа 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 5 часов
Флумазенил 100,00 29,96 10,21 1,56 0,39 0,20 0,07
Альвоцидиб 100,00 93,58 103,12 97,19 117,38 115,72 111,28
Соединение IB′ 100,00 88,48 89,83 97,71 99,61 100,46 100,20
Таблица 6. Профили стабильности в плазме крыс
Соединение Оставшийся %
0 часов 0,5 часа 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 5 часов
Флумазенил 100,00 42,23 16,13 1,69 0,23 0,00 0,00
Альвоцидиб 100,00 93,12 90,20 99,31 98,69 92,57 117,71
Соединение IB′ 100,00 97,39 94,60 100,04 107,48 100,20 99,78
Таблица 7. Профили стабильности в плазме собак
Соединение Оставшийся %
0 часов 0,5 часа 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 5 часов
Флумазенил 100,00 91,80 92,00 100,99 115,10 99,44 100,53
Альвоцидиб 100,00 96,41 89,16 105,76 105,84 97,65 100,40
Соединение IB′ 100,00 83,66 94,53 112,61 99,16 93,91 90,24
Таблица 8. Профили стабильности в плазме человека
Соединение Оставшийся %
0 часов 0,5 часа 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 5 часов
Флумазенил 100,00 96,56 90,83 92,41 117,98 95,32 94,63
Альвоцидиб 100,00 92,61 93,54 93,29 111,62 100,25 104,65
Соединение IB′ 100,00 96,32 88,01 104,22 102,59 94,36 100,26
Пример 5
Фармакокинетика у крыс Sprague Dawley
Концентрации альвоцидиба в плазме при пероральном и внутривенном (ВВ) введении соединения IB′ и абсорбированного самого соединения IB′ определяют у самцов крыс Sprague Dawley (SD) (см. фигуру 1). Образцы плазмы берут в 8 временных интервалов (ВВ) или 7 временных интервалов (перорально) в течение 24 часов после единственной дозы соединения IB′ (3 животных в группе). Рассчитанные фармакокинетические параметры показаны в таблице 9 и таблице 10. ВВ и пероральное введение соединения IB′ дает значительное количество альвоцидиба. При внутривенном введении соединение IB′ (1 мг/кг) метаболизирует до альвоцидиба с C0 270,3 нг/мл, который выводится с периодом полувыведения 1,6 часов. При пероральном введении соединение IB′ (10 мг/кг) метаболизирует до альвоцидиба с Cmax 178,6 нг/мл и Tmax 2,92 часа, который выводится с периодом полувыведения 4,4 часа. Биодоступность альвоцидиба (99,03%) рассчитывают из отношения площади под кривой (ППК) для альвоцидиба, полученной при пероральном и ВВ введении соединения IB′. Образцы плазмы также анализируют на присутствие соединения IB′. Концентрации в плазме соединения IB′ у крыс SD также показано на фигуре 1 и в таблице 11. При ВВ и пероральном введении у крыс SD уровни соединения IB′ в плазме падали ниже количественных уровней через 2 часа после введения.
Таблица 9. Фармакокинетические параметры Альвоцидиба после внутривенного введения соединения IB′ крысам Sprague Dawley
Параметр Значение СО
C0 (нг/мл) 270,3 48,6
ППКin (ч·нг/мл) 135,6 21,1
ППК0-t (ч·нг/мл) 129,9 22,8
ППКin/ППК0-t (%) 104,6 2,3
Vd (л/кг) 17,50 1,93
CLp (л/ч/кг) 7,5 1,1
Vd,ss (л/кг) 17,71 10,08
MRTin (ч) 2,5 1,8
t1/2 (ч) 1,6 0,4
Таблица 10. Фармакокинетические параметры Альвоцидиба после перорального введения соединения IB′ крысам Sprague Dawley
Параметр Значение СО
Cmax (нг/мл) 178,6 47
Tmax (ч) 2,92 4,4
ППКin (ч·нг/мл) 1280,5 194
ППК0-t (ч·нг/мл) 1241,2 185
ППКin/ППК0-t (%) 103,2 0,8
Биодоступность (%) 99,03 30,2
t1/2 (ч) 4,40 0,5
Таблица 11. Концентрации в плазме соединения IB после внутривенного или перорального введения соединения IB′ крысам Sprague Dawley
Время (ч) ВВ (нг/мл) СО ПО (нг/мл) СО
0,083 429,6 144,0 # #
0,25 82,0 6,6 30,0 9,7
0,50 24,6 4,2 20,4 6,6
1,00 9,3 2,8 9,3 0,4
2,00 НПКО - НПКО -
4,00 НПКО - НПКО -
6,00 НПКО - НПКО -
8,00 НПКО - НПКО -
24,00 НПКО - НПКО -
# не измеряли
НПКО=ниже предела количественного определения
Пример 6
Максимально переносимая доза при кратковременном введении у мышей
Исследования кратковременной (т.е. однократная доза) токсикологии проводят на мышах. Кратковременные исследования проводят на самках мышей SHO SCID с применением трех животных на обрабатываемую группу. Животным дают одну дозу соединения IB′ в количестве 45, 30, 15 или 7,5 мг/кг. Для сравнения, дополнительным животным дают альвоцидиб в тех же дозах. Применяют измерения массы тела после перорального введения (фигура 2A-B) и внутривенного (ВВ) введения (фигура 2C-D), вместе со смертностью и клиническими наблюдениями для определения максимально переносимой дозы при кратковременном введении (МПДкратк.).
Результаты кратковременного исследования показали, что МПДкратк. соединения IB′, вводимого перорально, составляет 15 мг/кг. МПДкратк. соединения IB′, вводимого внутривенно, составляет 15 мг/кг. Потерю массы тела и повышенную летаргию наблюдают у мышей, которым вводят 30 мг/кг и 45 мг/кг. У животных, получавших дозу 45 мг/кг, одно животное умерло на второй день, и одно животное умерло на третий день. У животных, получавших дозу 30 мг/кг, одно животное умерло на четвертый день. У животных, получавших внутривенно 45 мг/кг, два животных умерли на второй день. У животных, получавших внутривенно 30 мг/кг, одно животное умерло на третий день.
Кратковременная МПДкратк. альвоцидиба при пероральном введении составляет 15 мг/кг. МПДкратк. альвоцидиба при внутривенном введении составляет 7,5 мг/кг. Некоторую потерю массы тела, повышенную летаргию и смерть животных наблюдают у животных, получавших альвоцидиб в дозе 30 и 45 мг/кг.
Потерю массы тела наблюдают у выживших животных при пероральном введении 45 мг/кг и 30 мг/кг соединения IB′, пик достигается при 17% в группе 30 мг/кг. Пик потери массы тела у выживших животных при внутривенном введении составляет 12%.
Очевидная токсичность не наблюдается у мышей, получавших перорально или внутривенно 15 мг/кг или 7,5 мг/кг. Незначительную потерю массы тела с пиком 3,3% в группе с внутривенным введением 15 мг/кг относят за счет нормальной флуктуации массы тела у тестируемых животных.
Соединение IB′ переносится лучше (МПДкратк.=15 мг/кг) у мышей при внутривенном введении по сравнению с альвоцидибом (МПДкратк.=7,5 мг/кг).
Пример 7
Максимально переносимая доза при многократном введении у мышей
Повторные исследования токсикологии дозы проводят на самках мышей SHO SCID, используя 3 животных на обрабатываемую группу. Животным дают пять суточных доз соединения IB′ в количестве 15, 7,5 или 2,5 мг/кг, и наблюдают в течение еще пяти дней после введения. Для сравнения, дополнительным животным дают альвоцидиб в тех же дозах и с тем же расписанием введения/наблюдения. Измерения массы тела животных, получающих дозу перорально (см. фигуру 3A-B) и внутривенно (см. фигуру 3C-D) в течение 5 дней повторяющегося введения и в течение последующего 5-дневного наблюдения, а также смертность и клинические наблюдения, применяют для определения расписания максимально переносимого введения (МПДповтор).
Результаты 5-дневого исследования повторяющегося введения показывают, что МПДповтор соединения IB при пероральном введении составляет 7,5 мг/кг. МПДповтор соединения IB′ при внутривенном введении составляет 15 мг/кг. Потеря массы тела наблюдается у животных, получающих перорально дозу 15 мг/кг. Среди животных, получающих перорально дозу 15 мг/кг, одно животное умирает на 5 день, и одно животное умирает на 7 день.
Для сравнения, МПДповтор, определенная для альвоцидиба при пероральном введении составляет 7,5 мг/кг. МПДповтор, определенная для альвоцидиба при внутривенном введении составляет 7,5 мг/кг. Летаргию, потерю массы тела и смерть наблюдают при введении дозы 15 мг/кг, и при пероральном, и при внутривенном введении альвоцидиба.
Потерю массы тела наблюдают у выживших животных при пероральном введении 15 мг/кг соединения IB′, пик составляет 12%. Никакой очевидной токсичности не наблюдают у животных, которые получают перорально 7,5 мг/кг или 2,5 мг/кг, или у животных, получающих любую из исследуемых доз при введении внутривенно.
Соединение IB′ переносится лучше (МПДповтор=15 мг/кг) у мышей при внутривенном введении по сравнению с альвоцидибом (МПДповтор=7,5 мг/кг).
Пример 8
Максимально переносимая доза при кратковременном введении у крыс
Исследования кратковременной (т.е. однократная доза) токсикологии проводят на крысах. Кратковременные исследования проводят на самках крыс Sprague Dawley с применением трех животных на обрабатываемую группу. Животным дают одну дозу соединения IB′ в количестве 36, 18, 9 или 4,5 мг/кг. Для сравнения, дополнительным животным дают альвоцидиб в дозе 18, 9 или 4,5 мг/кг. Применяют измерения массы тела после перорального введения (фигура 4A), вместе со смертностью, клиническими наблюдениями, потреблением пищи (см.фигуру 4В) и общим анализом крови (ОАК; см. таблицу 12) для определения максимально переносимой дозы при кратковременном введении (МПДкратк.).
Результаты кратковременного исследования показали, что МПДкратк. соединения IB′, вводимого перорально, составляет 15 мг/кг. МПДкратк. соединения IB′, у крыс составляет 18 мг/кг. Диарею, потерю массы тела и повышенную летаргию наблюдают у животных, получающих соединение IB в дозе 36 мг/кг. При такой дозе одно животное умирает на третий день, одно животное умирает на четвертый день и одно животное умирает на 5 день. Смерть не наблюдается в других обрабатываемых группах.
У обрабатываемых животных наблюдают потерю массы тела, перед смертью, достигающую 13,1% у животных, получивших дозу соединения IB′ 36 мг/кг (см. фигуру 4A). Такая потеря массы тела сопровождается значительной диареей и повышенной летаргией у этих животных. Никакой очевидной токсичности, включая потерю массы тела и диарею, не наблюдают у крыс, получивших 18, 9 или 4,5 мг/кг соединения IB′. По сравнению, животные, получившие 18 мг/кг альвоцидиба, показывают признаки диареи. Кроме того, аномальное потребление пищи наблюдается при введении 18 мг/кг альвоцидиба, но не наблюдается у животных, получивших соединение IB′ в тех же дозах.
У некоторых животных были аномальные ОАК (таблица 12). Конкретно, количество тромбоцитов было вне нормального интервала для носителя и 9 мг/кг дозы соединения IB′ и 4,5 мг/кг дозы альвоцидиба. Никакой дозозависимой закономерности не наблюдается у выживших обработанных животных. Незначительное снижение количества красных и белых кровяных телец наблюдается при дозе 18 мг/кг соединения IB′. Однако, незначительное повышение количества также наблюдается у некоторых не обработанных животных. Высокая вариабельность этих результатов относится на счет межиндивидуальной вариабельности, но не на счет лекарствозависимых механизмов. Так как животные, получившие 36 мг/кг соединения IB′, умерли в течение ночи, ОАК для них не доступны.
Основываясь на представленных выше данных было обнаружено, что пероральная МПДкратк. соединения IB′ у крыс отличает его профиль переносимости от профиля альвоцидиб, так как уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) составляет 18 мг/кг для соединения IB′ и 9 мг/кг для альвоцидиба.
Таблица 12. Анализ крови крыс, получавших одну дозу соединения IB
RBC (106/мкл) MCV (фл) HCT (%) MCH (пг) MCHC (г/дл) RDWA (фл) PLT (103/мкл) HGB (г/дл) WBC (103/мкл)
Носитель 7,8 53,1 41,5 19,5 36,8 15,7 34,3 174,3 15,2
36 мг/кг соединения IB′ - - - - - - - - -
18 мг/кг соединения IB′ 5,9 53,5 31,2 19,6 36,6 15,7 33,9 201,3 11,4
9 мг/кг соединения IB′ 8,0 53,3 42,7 19,5 36,6 15,9 35,0 112,7 15,6
4,5 мг/кг соединения IB′ 9,1 54,8 49,9 19,7 35,9 16,2 37,1 319,3 17,9
18 мг/кг альвоцидиба 8,8 53,8 47,3 19,3 35,9 16,1 36,1 376,0 16,9
9 мг/кг альвоцидиба 8,7 54,0 47,1 19,3 35,7 16,2 36,3 334,7 16,8
4,5 мг/кг альвоцидиба 8,3 52,7 43,6 18,7 35,4 16,0 34,7 147,0 15,4
Пример 9
Исследование эффективности ксенотрансплантата у мышей
In vivo активность соединения IB′ определяют в модели ксенотрансплантата острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у мышей MV4-11. Инъекция 8×106 MV4-11 клеток/мышь вызывает рост опухолей до приблизительно 100 мм3. После того, как опухоли достигнут подходящего размера, мышей произвольно делят на следующие обрабатываемые группы: носитель, соединение IB′ (7,5 мг/кг, qdx5×3), соединение IB′ (2,5 мг/кг, qdx5×3), соединение IB′ (0,1 мг/кг, qdx5×3) и соединение IB (7,5 мг/кг, q7dx3). Носитель и соединение IB′ вводят перорально, за исключением последней дозы соединения IB′ (7,5 мг/кг, q7dx3), которую вводят внутривенно. Обработка дает значительное ингибирование роста опухоли (% ИРО; см. фигуры 5A-B и таблицу 13).
Таблица 13. Ингибирование роста опухоли в исследовании эффективности ксенотранспланата у мышей
Доза соединения IB′ Ингибирование роста опухоли (%)
Носитель (т.е. без соединения IB′) 0
7,5 мг/кг 69
2,5 мг/кг 12
7,5 мг/кг, q7dx3 74
Пример 10
Исследование фармакодинамики ксенотрансплантата у мышей
In vivo фармакодинамическую активность соединения IB′ определяют в модели ксенотранплантата ОМЛ у мышей MV4-11 (фигура 6A-B). Инъекция 8×106 клеток/мышь вызывает рост опухолей до приблизительно 100 мм3. После того, как опухоли достигнут подходящего размера, мышей произвольно делят на следующие обрабатываемые группы: носитель, соединение IB′ (2,5 мг/кг), соединение IB′ (0,5 мг/кг), соединение IB′ (0,1 мг/кг), соединение IB' 0,02 мг/кг). Мышам вводят одну дозу и опухоли собирают через 48 часов после лечения. Уровни белка MCL-1 оценивают на собранных опухолях с применением стандартного электрофореза в полиакриламидном геле и методики иммуноблоттинга (фигура 6A). Лечение дает снижение экспрессии белка MCL-1 (см. фигуру 6B и таблицу 14 ниже).
Таблица 14. Снижение экспрессии белка MCL-1
Доза соединения IB′ Снижение экспрессии MCL-1 (%)
Носитель (т.е. без соединения IB′) 0,0
2,5 мг/кг 54
0,5 мг/кг 61
0,1 мг/кг 46
0,02 мг/кг 0,0
Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и не патентные публикации, цитированные в данном описании, включая предварительную заявку на патент США № 62/163,188, поданную 18 мая 2015, включены сюда в качестве ссылок полностью до той степени, пока они не противоречат данному описанию.
Из представленного выше понятно, что, хотя конкретные примеры изобретения описаны здесь для целей иллюстрации, различные модификации могут быть сделаны, не выходя за суть и объем данного изобретения. Следовательно, изобретение не ограничено, за исключением представленной формулы изобретения.

Claims (35)

1. Соединение, имеющее следующую структуру (IB′):
Figure 00000015
(IB′)
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтически приемлемая соль соединения (IB’) по п. 1.
3. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где фармацевтически приемлемой солью является основно-аддитивная соль.
4. Фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где фармацевтически приемлемой солью является соль натрия.
5. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где фармацевтически приемлемой солью является кислотно-аддитивная соль.
6. Фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
7. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 2-6.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где фармацевтическая композиция составлена в форме таблетки или капсулы.
10. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где фармацевтическая композиция составлена в форме капсулы.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-10, где фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель содержит лактозу.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-10, где фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-10, дополнительно содержащая глидант.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где глидант представляет собой коллоидную двуокись кремния.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-10, дополнительно содержащая смазывающий агент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где смазывающий агент представляет собой стеарат магния.
17. Способ лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК) у млекопитающих, нуждающихся в таковом, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1, фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 2-6 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-16 млекопитающему.
18. Способ по п. 17, где заболеванием является рак.
19. Способ по п. 18, где раком является гемобластоз.
20. Способ по п. 19, где гемобластоз выбирают из острого миелогенного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы, фолликулярной лимфомы, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и неходжкинской лимфомы.
21. Способ по п. 20, где гемобластозом является острый миелогенный лейкоз (ОМЛ).
22. Способ по п. 20, где гемобластозом является хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).
23. Способ по п. 19, где гемобластозом является миелодиспластический синдром (МДС).
24. Способ по п. 20, где гемобластозом является множественная миелома.
25. Способ по п. 18, где рак представляет собой солидную опухоль.
26. Способ по п. 25, где солидная опухоль представляет собой аденокарциному молочной железы, простаты и прямой кишки.
27. Способ по п. 26, где аденокарцинома представляет собой аденокарциному молочной железы.
28. Способ по п. 26, где аденокарцинома представляет собой аденокарциному простаты.
29. Способ по п. 26, где аденокарцинома представляет собой аденокарциному прямой кишки.
30. Способ по п. 25, где солидная опухоль представляет собой холангиому.
31. Способ по любому из пп. 17-30, где способ включает пероральное введение соединения по п. 1, фармацевтической соли по любому из пп. 2-6 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-16 млекопитающему.
32. Способ по любому из пп. 17-31, дополнительно включающий введение млекопитающему одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов.
RU2017143776A 2015-05-18 2016-05-18 Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность RU2752729C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562163188P 2015-05-18 2015-05-18
US62/163,188 2015-05-18
PCT/US2016/033099 WO2016187316A1 (en) 2015-05-18 2016-05-18 Alvocidib prodrugs having increased bioavailability

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017143776A RU2017143776A (ru) 2019-06-18
RU2017143776A3 RU2017143776A3 (ru) 2019-11-08
RU2752729C2 true RU2752729C2 (ru) 2021-07-30

Family

ID=56087537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017143776A RU2752729C2 (ru) 2015-05-18 2016-05-18 Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность

Country Status (19)

Country Link
US (5) US9758539B2 (ru)
EP (3) EP3298021B1 (ru)
JP (4) JP6510075B2 (ru)
KR (1) KR102608921B1 (ru)
CN (2) CN111349118B (ru)
AU (2) AU2016264212B2 (ru)
BR (1) BR112017024933A8 (ru)
CA (1) CA2985804A1 (ru)
DK (2) DK3298021T3 (ru)
ES (2) ES2739749T3 (ru)
HK (1) HK1251941B (ru)
HU (1) HUE045585T2 (ru)
IL (1) IL255465B (ru)
MX (1) MX2017014645A (ru)
PL (1) PL3298021T3 (ru)
PT (1) PT3298021T (ru)
RU (1) RU2752729C2 (ru)
TR (1) TR201911032T4 (ru)
WO (1) WO2016187316A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015012062A (es) 2013-03-14 2016-05-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
WO2016101031A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Davoodi Pty Ltd Delivery apparatus, system and associated methods
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
PL3298021T3 (pl) * 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
US20190314357A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors in combination with anthracyclines for treatment of cancer
US20210277037A1 (en) * 2018-06-21 2021-09-09 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Deuterated alvocidib and alvocidib prodrugs
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤
AU2019391097A1 (en) * 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US20200281949A1 (en) * 2018-12-07 2020-09-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating castration-resistant and castration-sensitive prostate cancer
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021007316A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of cancer
WO2021113688A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of myelodysplastic syndrome
US20210338402A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Automed Patent Holdco Llc Sensing Complete Injection for Animal Injection Device

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006101846A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of flavopiridol for treating cancer in particular cll
EA015363B1 (ru) * 2003-07-18 2011-06-30 Эмджен Инк. Агенты, специфически связывающие фактор роста гепатоцитов, и их применение

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338043A1 (fr) 1976-01-13 1977-08-12 Delmar Chem Derives de 4-arylpiperidine et procedes de production
US4132710A (en) 1976-12-20 1979-01-02 Ayerst, Mckenna And Harrison, Ltd. [2]Benzopyrano[3,4-c]pyridines and process therefor
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
IN164232B (ru) 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP2691986B2 (ja) 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
DE3743824C2 (de) 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE3836676A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5284856A (en) 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
US5652122A (en) 1989-12-21 1997-07-29 Frankel; Alan Nucleic acids encoding and methods of making tat-derived transport polypeptides
US5804604A (en) 1989-12-21 1998-09-08 Biogen, Inc. Tat-derived transport polypeptides and fusion proteins
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
JPH0641075A (ja) 1990-09-01 1994-02-15 Kazuo Achinami 新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法
AU647603B2 (en) 1991-04-02 1994-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft An immobilized biocatalyst, its preparation and use for ester synthesis in a column reactor
JPH06507398A (ja) 1991-05-14 1994-08-25 リプリジェン コーポレーション Hiv感染治療のための異種複合抗体
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP1514934B1 (en) 1992-02-06 2008-12-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
AU675661B2 (en) 1992-07-24 1997-02-13 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
DE122004000036I1 (de) 1992-11-13 2005-07-07 Biogen Idec Inc Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antik¦rper gegen menschlichen B Lymphozyt beschr{nkter Differenzierung antigen f}r die Behandlung von B-Zell-Lymphoma.
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9422836D0 (en) 1994-11-11 1995-01-04 Wainscoat James Monitoring malignant disease
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
ATE390933T1 (de) 1995-04-27 2008-04-15 Amgen Fremont Inc Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6184038B1 (en) 1995-07-28 2001-02-06 Marie Curie Cancer Care Transport proteins and their uses
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
WO1997030174A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
US6087366A (en) 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998002437A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
DK0923585T3 (da) 1996-07-18 2002-07-01 Pfizer Phosphinatbaserede inhibitorer af matrixmetalloproteinaser
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
JP3338064B2 (ja) 1997-01-06 2002-10-28 ファイザー・インク 環状スルホン誘導体
SK283963B6 (sk) 1997-02-03 2004-06-08 Pfizer Products Inc. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔2,3−d〕ピリミジンおよび4−アミノピリミジン
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EA002546B1 (ru) 1997-02-11 2002-06-27 Пфайзер Инк. Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
GB9704444D0 (en) 1997-03-04 1997-04-23 Isis Innovation Non-invasive prenatal diagnosis
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
WO1999007675A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7064193B1 (en) 1997-09-17 2006-06-20 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Therapeutic molecules
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1999016787A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Washington University Cell death agonists
IL135636A0 (en) 1997-11-11 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE19802449A1 (de) 1998-01-23 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin
US6437136B2 (en) 1998-01-23 2002-08-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19809649A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
BR9910792A (pt) 1998-05-29 2002-01-29 Sugen Inc Inibidores de quinase protéica 2-indolinona substituìda com pirrol
UA60365C2 (ru) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
FR2780056B1 (fr) 1998-06-18 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives de la 4-phenyl-1-2 3,6-tetrahydropyridine et les produits imtermediaires mis en oeuvre
EP1100589B1 (en) 1998-07-30 2005-01-19 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Use of propionyl l-carnitine and acetyl l-carnitine in the preparation of medicaments with anticancer activity
US6268499B1 (en) 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
DE19981729D2 (de) 1998-08-29 2001-08-09 Ghyczy Miklos Pharmazeutisches und/oder diätetisches Produkt
DK1004578T3 (da) 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US6399633B1 (en) 1999-02-01 2002-06-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
EP1210098A1 (en) 1999-04-07 2002-06-05 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
AU6906100A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The Receptor-mediated uptake of an extracellular bcl-xl fusion protein inhibits apoptosis
US6576647B2 (en) 2000-01-18 2003-06-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
US6821990B2 (en) 2000-01-18 2004-11-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
DE60129794T2 (de) 2000-02-15 2007-12-06 Sugen, Inc., South San Francisco Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
WO2002020568A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Abbott Laboratories Mutant peptides derived from bad and their use to identify substances which bind to a member of the bcl-2 family of proteins
EP1351956A1 (en) 2000-12-08 2003-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
US20020115613A1 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Kumar M. Vijay Treatment of prostate cancer
AU2002303164A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
WO2002076404A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
KR20030026069A (ko) 2001-09-24 2003-03-31 주식회사 엘지생명과학 티엔에프계 단백질과 플라보피리돌의 조합에 의한 암세포특이적인 세포사멸 유도용 조성물
EP1436406A4 (en) 2001-09-24 2004-10-13 Blood Ct Res Foundation METHOD FOR MODULATING OR EXAMINING THE KU70 MIRROR IN CELLS
WO2003040168A2 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for identifying peptide aptamers capable of altering a cell phenotype
WO2003057158A2 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating apoptosis and compositions thereof
CA2478047C (en) 2002-03-01 2014-01-21 Immunomedics, Inc. Rs7 antibodies
US20040106647A1 (en) 2002-06-28 2004-06-03 Schneider Michael D. Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy
US20040171809A1 (en) 2002-09-09 2004-09-02 Korsmeyer Stanley J. BH3 peptides and method of use thereof
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
WO2004096234A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
GB0315259D0 (en) 2003-06-30 2003-08-06 Cyclacel Ltd Use
CN1302004C (zh) 2003-08-22 2007-02-28 浙江海正药业股份有限公司 一种阿糖胞苷的制备方法
CA2830063C (en) 2003-11-05 2017-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides and uses thereof
EP1793823B1 (en) * 2004-09-21 2012-08-08 Vion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate containing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents
US7714005B2 (en) 2004-12-22 2010-05-11 The Ohio State University Research Foundation Small molecule Bcl-xL/Bcl-2 binding inhibitors
WO2006099667A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Prophylactic and therapeutic agents and uses therefor
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
CA2621820A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Jan Gunzinger Isoquinolines derivatives as igf-1r inhibitors
WO2007123791A2 (en) 2006-03-31 2007-11-01 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
US9360473B2 (en) 2006-08-16 2016-06-07 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Assay system to identify therapeutic agents
JP2010520222A (ja) 2007-03-01 2010-06-10 スーパージェン, インコーポレイテッド ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体およびjak2キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−2,4−ジアミン誘導体の使用
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
RU2438664C2 (ru) 2007-05-15 2012-01-10 Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед Синергическая фармацевтическая комбинация для лечения рака
DK2154971T3 (da) 2007-05-15 2012-04-02 Piramal Life Sciences Ltd Synergistisk farmaceutisk kombination til behandling af cancer
US20090030005A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combinations for the treatment of cancer
US8921323B2 (en) 2007-09-26 2014-12-30 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for modulating BCL-2 family polypeptides
WO2009075841A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of antecedent hematologic disorders
US20110212923A1 (en) * 2008-02-08 2011-09-01 Pfizer Inc. Phosphate Derivatives of Substituted Benzoxazoles
WO2009137664A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Antibodies specific to heterodimers of bcl-2 family and uses thereof
WO2009150405A1 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Cyclacel Limited Combination of spacitabine (cndac) and dna methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US20100061982A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Wyeth 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US9045800B2 (en) 2009-02-11 2015-06-02 Abbvie Inc. Methods and compositions for identifying, classifying and monitoring subject having Bcl-2 family inhibitor-resistant tumors and cancers
EP2396036B1 (en) 2009-02-13 2017-06-28 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
WO2010147961A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Precision Therapeutics, Inc. Methods and markers for predicting responses to chemotherapy
US20130011393A1 (en) 2010-01-12 2013-01-10 Johnathan Mark Lancaster Bad pathway gene signature
US8372819B2 (en) 2010-04-11 2013-02-12 Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for targeting skip
JP5935030B2 (ja) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
SG180031A1 (en) 2010-10-15 2012-05-30 Agency Science Tech & Res Combination treatment of cancer
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
US9051305B2 (en) 2011-03-08 2015-06-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
SG195141A1 (en) 2011-06-14 2013-12-30 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer suchas a myeloproliferative neoplasm
EP2561867A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
US9012215B2 (en) 2011-09-22 2015-04-21 The Johns Hopkins University Methods for identifying leukemia stem cells and distinguishing them from normal hematopietic stem cells in patients with acute myeloid leukemia: uses in diagnosis, treatment, and research
US20130122492A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Kellbenx Inc. Detection, isolation and analysis of rare cells in biological fluids
WO2013082660A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Alfred Health Prediction method
WO2013138702A2 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods for predicting gastrointestinal immune-related adverse events (gi-irae) in patients treated with modulation of the co-stimulatory pathway
CA2868081C (en) 2012-03-20 2021-01-05 Loren D. Walensky Inhibition of mcl-1 and/or bfl-1/a1
CN104541170A (zh) 2012-05-10 2015-04-22 尤特罗皮克斯制药股份有限公司 对癌症的代理功能性诊断测试
WO2013182519A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Universitaet Basel Combination of lysosomotropic or autophagy modulating agents and a gsk-3 inhibitor for treatment of cancer
WO2013188355A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cdk inhibitor for treating refractory chronic lymphocytic leukemia
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
US20150322479A1 (en) 2012-06-20 2015-11-12 Cytospan Technologies Corporation Apparatus and method for quantification of replicative lifespan and observation of senescene
JP6352924B2 (ja) 2012-09-19 2018-07-04 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド ダイナミックbh3プロファイリング
US9241941B2 (en) 2012-09-20 2016-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for treatment of lymphomas with mutations in cell cycle genes
JP2015533832A (ja) 2012-10-09 2015-11-26 アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 抗C16orf54抗体およびその使用方法
EP2912178B1 (en) 2012-10-25 2020-06-17 Whitehead Institute For Biomedical Research Super-enhancers and methods of use thereof
JP2016526892A (ja) 2013-07-18 2016-09-08 ユートロピクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 示差的bh3ミトコンドリアプロファイリング
WO2015017788A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
AU2014323526B2 (en) 2013-09-19 2020-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of BH3 profiling
EP3049443A4 (en) 2013-09-27 2017-04-05 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US10640803B2 (en) 2013-10-30 2020-05-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
WO2015070020A2 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
WO2015130585A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treating cancer
WO2015161247A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Igenica Biotherapeutics, Inc. Humanized anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
CN114621969A (zh) 2014-09-17 2022-06-14 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
AU2015333689A1 (en) 2014-10-14 2017-05-25 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
AU2015342813B2 (en) 2014-11-07 2021-04-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods to target transcriptional control at super-enhancer regions
AU2016206882B2 (en) 2015-01-12 2022-03-10 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Context dependent diagnostics test for guiding cancer treatment
EP3258941A4 (en) 2015-02-17 2018-09-26 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers and hematopoietic stem cell disorders privileged by cxcl12-cxcr4 interaction
AU2016232833A1 (en) 2015-03-18 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective Mcl-1 binding peptides
US20180100859A1 (en) 2015-03-24 2018-04-12 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Surrogate functional biomarker for solid tumor cancer
WO2016161248A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2983022C (en) 2015-04-27 2023-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. High throughput bh3 profiling: a rapid and scalable technology to bh3 profile on low numbers of cells
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US20190077840A1 (en) 2015-10-30 2019-03-14 Massachusetts Institute Of Technology Selective mcl-1 binding peptides
CN105919955A (zh) 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
US11279694B2 (en) * 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
AU2019391097A1 (en) * 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015363B1 (ru) * 2003-07-18 2011-06-30 Эмджен Инк. Агенты, специфически связывающие фактор роста гепатоцитов, и их применение
WO2006101846A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of flavopiridol for treating cancer in particular cll

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xiaojuan Yang et al, International Journal of Pharmaceutics, 2009, 365, 170-174. John C. Byrd et al, Blood, 2007, 109, N2, 399-404. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170334938A1 (en) 2017-11-23
US20190177350A1 (en) 2019-06-13
WO2016187316A1 (en) 2016-11-24
EP4086264B1 (en) 2023-10-25
IL255465A (en) 2018-01-31
JP2020128387A (ja) 2020-08-27
MX2017014645A (es) 2018-01-23
JP2021120392A (ja) 2021-08-19
CA2985804A1 (en) 2016-11-24
US9758539B2 (en) 2017-09-12
JP2018517686A (ja) 2018-07-05
CN107849073B (zh) 2020-04-03
JP2018199694A (ja) 2018-12-20
HK1251941A1 (zh) 2019-05-03
US10562925B2 (en) 2020-02-18
JP6883688B2 (ja) 2021-06-09
US10259835B2 (en) 2019-04-16
KR102608921B1 (ko) 2023-12-01
CN111349118A (zh) 2020-06-30
BR112017024933A8 (pt) 2022-10-18
AU2016264212B2 (en) 2020-10-22
PT3298021T (pt) 2019-08-05
TR201911032T4 (tr) 2019-08-21
ES2739749T3 (es) 2020-02-03
BR112017024933A2 (pt) 2018-07-31
CN111349118B (zh) 2023-08-22
HUE045585T2 (hu) 2020-01-28
US20200131210A1 (en) 2020-04-30
JP6695940B2 (ja) 2020-05-20
JP7133680B2 (ja) 2022-09-08
US20160340376A1 (en) 2016-11-24
KR20180019561A (ko) 2018-02-26
RU2017143776A (ru) 2019-06-18
PL3298021T3 (pl) 2019-11-29
EP3298021B1 (en) 2019-05-01
EP3527574B1 (en) 2022-04-06
JP6510075B2 (ja) 2019-05-08
ES2921350T3 (es) 2022-08-24
US20210261585A1 (en) 2021-08-26
EP3298021A1 (en) 2018-03-28
AU2021200343A1 (en) 2021-03-18
DK3298021T3 (da) 2019-08-05
RU2017143776A3 (ru) 2019-11-08
IL255465B (en) 2021-09-30
EP4086264A1 (en) 2022-11-09
EP3527574A1 (en) 2019-08-21
CN107849073A (zh) 2018-03-27
HK1251941B (zh) 2020-04-09
DK3527574T3 (da) 2022-06-27
AU2016264212A1 (en) 2017-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2752729C2 (ru) Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность
US11279694B2 (en) Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US11926640B2 (en) Prodrugs of glutamine analogs
WO2016161248A1 (en) Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
US20230044606A1 (en) Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof
US20200131179A1 (en) Crystalline forms of mnk inhibitors
US20090149478A1 (en) Novel combination anticancer agents
JP2010520236A (ja) リソフィリンアナログとその使用法
KR20230039680A (ko) Hdac 억제 및 급성 신장 손상 후 신장 회복 향상에 사용하기 위한 ptba의 수용성 프로드러그
US20230278953A1 (en) Water soluble prodrugs of ptba for use in hdac inhibition and enhancing renal recovery following acute kidney injury

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant