JP6883688B2 - バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ - Google Patents

バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JP6883688B2
JP6883688B2 JP2020075973A JP2020075973A JP6883688B2 JP 6883688 B2 JP6883688 B2 JP 6883688B2 JP 2020075973 A JP2020075973 A JP 2020075973A JP 2020075973 A JP2020075973 A JP 2020075973A JP 6883688 B2 JP6883688 B2 JP 6883688B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
combination according
pharmaceutical combination
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020075973A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020128387A (ja
Inventor
シディクイ−ジェイン アダム
シディクイ−ジェイン アダム
ジェイ．ベアス デイビッド
ジェイ．ベアス デイビッド
Original Assignee
スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド
スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド, スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド filed Critical スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド
Publication of JP2020128387A publication Critical patent/JP2020128387A/ja
Priority to JP2021079708A priority Critical patent/JP7133680B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6883688B2 publication Critical patent/JP6883688B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Description

背景
技術分野
本発明は、一般に、アルボシジブのホスフェートプロドラッグおよびがん処置のためのその使用に関する。
関連技術の説明
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期のタイミングおよび協調を調節する重要な制御因子である。ＣＤＫは、その必須のサイクリンパートナーと可逆的な複合体を形成して、細胞周期における重大な時点からの移行を調節する。例えば、活性化されたＣＤＫ４−サイクリンＤ１複合体は細胞周期のＧ１期の通過を調節し、ＣＤＫ１−サイクリンＢ１複合体は細胞周期の***期に入るのを調節する。内因性サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質（ＣＤＫＩ）は、ＣＤＫ成分またはサイクリン成分のいずれかに結合し、複合体のキナーゼ活性を阻害することが公知である。黒色腫、膵臓がん、および食道がんなどの多くの腫瘍において、これらの天然ＣＤＫＩは存在しないか変異している。したがって、選択的ＣＤＫインヒビターは、有効な化学治療剤である可能性がある。
アルボシジブ（フラボピリドールとしても公知）は、下記の構造：
Figure 0006883688
 を有する合成フラボンである。
アルボシジブは、ＣＤＫの強力且つ選択的なインヒビターであり、ヒトの肺癌および乳癌などの種々の腫瘍細胞系に対して抗腫瘍活性を有し、異種移植片モデルの腫瘍成長も阻害する。アルボシジブは、細胞周期のＧ１期およびＧ２期の両方の停止を誘導し、ＣＤＫ９阻害によってポリメラーゼＩＩ駆動転写も阻害することが示されている。アルボシジブ処置は、陽性転写伸長因子またはＰ−ＴＥＦｂとして公知の複合体の一部を形成するＣＤＫ９を阻害することにより、ＭＹＣなどの重要な癌遺伝子およびＭＣＬ１などの重要な抗アポトーシスタンパク質の発現を減少させる。したがって、アルボシジブは、魅力的ながんの治療剤であり、現在、再発性／難治性ＡＭＬ患者において臨床試験を実施しているところである。
胃腸管に有毒であり、且つ経口バイオアベイラビリティが制限されるので、アルボシジブの経口投与は限定的である。さらに、前臨床研究により、アルボシジブ活性を最大にするには暴露時間を長くすることが重要であり得ることが示唆される。したがって、ヒト試験において持続静脈内注入スケジュールが広く検討されてきた。別の複合型投与（静脈内ボーラス投与後の低速注入が含まれる）も調査されているが、今日までに治療有効量のアルボシジブの経口送達については報告されていない。
この分野は進歩しているが、当該技術分野では依然として、アルボシジブの経口バイオアベイラビリティを向上させることが必要とされている。本発明は、この要求を満たし、関連する利点を提供する。
簡単な概要
簡単には、本発明の実施形態は、アルボシジブ親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高いアルボシジブのホスフェートプロドラッグを提供する。したがって、一実施形態では、下記の構造（Ｉ）：
Figure 0006883688
 を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤および構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を、それを必要とする哺乳動物において行うための構造（Ｉ）の化合物およびこれを含む医薬組成物の使用方法も提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的を達成するために、特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載している種々のリファレンスを本明細書中に記載しており、これらのリファレンスは、それぞれ、参考としてそれらの全体が本明細書に援用される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
下記の構造（Ｉ）：
Figure 0006883688
 を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
下記の構造（Ｉ’）：
Figure 0006883688
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
下記の構造（ＩＡ）：
Figure 0006883688
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
下記の構造（ＩＡ’）：
Figure 0006883688
 を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
下記の構造（ＩＢ）：
Figure 0006883688
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
下記の構造（ＩＢ’）：
Figure 0006883688
 を有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
下記の構造（ＩＣ）：
Figure 0006883688
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
下記の構造（ＩＣ’）：
Figure 0006883688
 を有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
前記薬学的に許容され得る塩が塩基付加塩である、項目９に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１１）
前記薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、項目１０に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
前記薬学的に許容され得る塩が酸付加塩である、項目９に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１３）
前記薬学的に許容され得る塩が塩酸塩である、項目１２に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１４）
薬学的に許容され得る担体または賦形剤および項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目１５）
前記医薬組成物が経口送達のために製剤化されている、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または項目１４もしくは１５のいずれか１項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目１７）
前記疾患ががんである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが血液学的がんである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記血液学的がんが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記血液がんが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記血液学的がんが慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記血液学的がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記方法が、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または項目１４もしくは１５のいずれか１項に記載の組成物を前記哺乳動物に経口投与する工程を含む、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
図１は、化合物ＩＢをスプレーグ・ドーリーラットに投与した後のアルボシジブおよび化合物ＩＢの薬物動態学的プロフィールを示す。
図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。 図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
図４Ａ〜Ｂは、単一用量（経口）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したラットの体重および飼料消費を示す。
図５Ａ〜Ｂは、異種移植片有効性研究中の化合物ＩＢ投与後のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍体積および体重を示す。 図５Ａ〜Ｂは、異種移植片有効性研究中の化合物ＩＢ投与後のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍体積および体重を示す。
図６Ａ〜Ｂは、異種移植片薬力学研究中の化合物ＩＢでの処置後のＭＣＬ−１タンパク質発現の減少を示す。
詳細な説明
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解をもたらすために特定の具体的な詳細な説明を示す。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの詳細な説明なしに実施され得ることが理解されよう。
文脈からそうでないことが必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文言「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその語尾変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定で包含的な意味、すなわち「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されたい。
本明細書全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特性、構造または特徴が本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体における種々の箇所での語句「一実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及している訳ではない。さらに、具体的な特性または特徴は、１つまたはそれを超える実施形態において任意の好適な手法で組み合わされ得る。
本発明の実施形態は、アルボシジブのホスフェートプロドラッグを含む。「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２部分を指す。説明を容易にするために、本明細書中のホスフェート部分を、しばしば、二プロトン化形態で示すが、ホスフェート部分は、ｐＨに応じて、一プロトン化形態（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−））および非プロトン化形態（−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）２）でも存在する。一プロトン化形態および非プロトン化形態は、典型的には、化合物が薬学的に許容され得る塩の形態であるように、対イオンと会合するであろう。かかる一プロトン化形態および非プロトン化形態、ならびにその薬学的に許容され得る塩は、化学構造中に具体的に例示しない場合でさえ、本発明の範囲内に含まれる。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書中に記載される生物学的活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る、生物学的活性化合物の前駆体を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与されたときは不活性であるが、インビボで、例えば、加水分解によって活性化合物に変換されるものである。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または放出遅延の利点をもたらす（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．ら， "Pro-drugs asNovelDelivery Systems," Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙ
ｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。これらの両方ともが、参考により本明細書中に全体が援用される。
「本発明の化合物」は、本明細書中に定義の構造（Ｉ）の化合物およびその下位構造の化合物を指す。
また、本明細書に開示した本発明の実施形態は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた１個またはそれ超の原子を有することによって同位体標識された構造（Ｉ）の薬学的に許容され得るあらゆる化合物を包含していることを意図する。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位または作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより該化合物の有効性を決定するかまたは測定することを補助するのに有用であり得る。構造（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に対して特に有用である。
より重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））での置換により、代謝安定性が大きくなることに起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされ得、したがって一部の状況では好ましいことであり得る。
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用的手法によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、以下に示す実施例および調製に記載のプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。
また、本明細書に開示した本発明の実施形態は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図する。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じるものであり得る。したがって、本発明の実施形態は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含むプロセスによってもたらされる化合物を包含する。このような産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）またはヒトに投与し、代謝が起きるのに充分な期間を与え、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に対して許容され得ると承認されたものが挙げられる。
「薬学的に許容され得る塩」には酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を指す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つまたはそれ超の分子を、溶媒の一つまたはそれ超の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物の実施形態は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など）、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物の実施形態は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したものであっても、水といくらかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤を指す。このような媒体としては、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
「哺乳動物」は、ヒトならびに飼育動物（例えば、実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））と非飼育動物（例えば、野生生物など）の両方を包含する。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されると、該哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、以下に定義される、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置が行われるのに充分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、投与手法、処置される哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者は、自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定され得る。
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」は、対象の疾患または状態を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）の該対象の疾患または状態の処置を包含し、また、
（ｉ）哺乳動物において、該疾患または状態が発生するのを予防すること（特に、このような哺乳動物が該状態に罹りやすいが、該状態を有するとは未だ診断されていない場合）；
（ｉｉ）該疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発症を止めること；
（ｉｉｉ）該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の後退をもたらすこと；あるいは
（ｉｖ）該疾患または状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患または状態に取り組まずに痛みを軽減することを含む。本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は互換的に使用され得るか、あるいは、具体的な疾病または状態が既知の原因因子を有していなくともよく（その結果、病因がまだ解明されていない）、したがって、それはまだ疾患と認識されていないが単に望ましくない状態または症候群とだけ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な１セットの症状が確認されているという点で異なり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、一つまたはそれ超の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態（絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−で規定され得るもの）が生じるものであってもよい。本発明は、このような可能な異性体のすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであっても、慣用的手法、例えばクロマトグラフィおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むものである場合、特に記載のない限り、該化合物は、ＥとＺの両方の幾何異性体を包含することを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含されることを意図する。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されているが、異なる３次元構造を有し、互換的でない化合物を指す。本発明の実施形態では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、二つの立体異性体分子が互いに重なり合うことができない鏡像である二つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を包含する。
「互変異性体」は、分子のある一つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明の実施形態は、任意の上記化合物の互変異性体を包含する。
Ｉ．化合物
上述のように、本開示の実施形態は、親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高いアルボシジブのプロドラッグに関する。驚いたことに、本発明の裏付けとして行った実験では、ＣＤ−１マウスに経口送達させた場合にアルボシジブのモノホスフェートアナログのバイオアベイラビリティが親アルボシジブ化合物のおよそ１．３倍であり、関連するジホスフェートプロドラッグの８倍超であることを証明している。本開示のモノホスフェート化合物はｉｎ ｖｉｖｏでアルボシジブに代謝され、理論に拘束されることを望まないが、アルボシジブ親化合物と比較した、モノホスフェートプロドラッグから放出されたアルボシジブのバイオアベイラビリティの増加は、アルボシジブと比較したプロドラッグの代謝速度の低下に関連すると考えられる。本発明の化合物の他の期待される利点には、典型的な医薬製剤、水、および体液中での溶解度の増加、ならびに経口投与された場合のアルボシジブ親化合物と比較した毒性の減少が含まれる。
したがって、一実施形態において、下記の構造（Ｉ）：
Figure 0006883688
 を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、化合物は、下記の構造（Ｉ’）：
Figure 0006883688
 を有する。
いくつかの他の実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＡ）：
Figure 0006883688
 を有する。
いくつかのさらなる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＡ’）：
Figure 0006883688
 を有する。
また他の実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＢ）：
Figure 0006883688
 を有する。
他の異なる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＢ’）：
Figure 0006883688
 を有する。
なおさらなる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＣ）：
Figure 0006883688
 を有する。
いくつかの他の異なる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＣ’）：
Figure 0006883688
 を有する。
いくつかの実施形態において、前述の化合物のいずれかは薬学的に許容され得る塩の形態である。塩は、酸付加塩または塩基付加塩であり得る。例えば、塩は、Ｎ−メチルピペラジン部分のプロトン化によって形成されたアミン塩（例えば、ＨＣｌ塩など）であり得る。他の実施形態において、塩はホスフェートで形成され、化合物はリン酸基のモノ塩またはジ塩の形態である（例えば、リン酸一ナトリウム塩またはリン酸二ナトリウム塩など）。前述の化合物の全ての薬学的に許容され得る塩は、本発明の範囲に含まれる。
薬学的に許容され得る担体または賦形剤および前述の化合物のいずれか（すなわち、構造（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＢ）、（ＩＢ’）、（ＩＣ）、または（ＩＣ’）の化合物）を含む医薬組成物も提供する。有利には、本開示の化合物は、アルボシジブ親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高く、したがって、特定の実施形態は、経口送達用に製剤化された、前述の医薬組成物に関する。当業者が誘導可能な他の担体および／または賦形剤に加えて、経口製剤のための当該分野で公知の担体および／または賦形剤のいずれかをこれらの実施形態で使用することができる。
投与目的で、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物の実施形態は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含むものである。構造（Ｉ）の化合物は該組成物中に、対象の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で、すなわち、典型的には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患を処置するのに充分な量で、好ましくは患者に対する許容可能な毒性を伴って、存在する。構造（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティは当業者により、例えば、以下の実施例に記載のとおりに決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者が容易に決定することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための剤の許容されている投与様式のいずれかによって行われ得る。本発明の実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエーロゾル剤などに製剤化され得る。このような医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣および鼻腔内が挙げられる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注手法を包含している。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されたときに、該組成物中に含有されている活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、一またはそれ超の投薬単位の形態を採り、ここで、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を収容するものであり得る。このような投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、明らかとなる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）参照。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または状態を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものである。
本発明の一部の実施形態の医薬組成物は固体または液体の形態であり得る。一態様において、担体（１種類または複数種）は微粒子状であり、その結果、該組成物は、例えば錠剤または散剤の形態である。該組成物が、例えば、経口シロップ剤、注射用液体またはエーロゾル剤（これは、例えば吸入投与に有用である）である場合、担体（１種類または複数種）は液体であってよい。
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体形態または液体形態のいずれかであり、この場合、半固体、半液体、懸濁物およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態の範囲内に包含される。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、散在、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどの形態に製剤化され得る。このような固体組成物には、典型的には１種類またはそれ超の不活性な希釈剤または食用担体が含有される。また、以下の結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど）；賦形剤（デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化珪素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；矯味矯臭剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど）；ならびに着色剤のうちの１種類またはそれ超を存在させてもよい。
医薬組成物がカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態である場合、それは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有し得る。
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であり得る。該液体は、二つの例として経口投与のため、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤およびフレーバー向上剤のうちの１種類またはそれ超を含有する。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤のうちの１種類またはそれ超が含められ得る。
本発明の一部の実施形態の液体医薬組成物は、それが液剤、懸濁剤、他の同様の形態のいずれであっても、以下の佐剤：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油（溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドなど）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）および張度調整のための剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）のうちの１種類またはそれ超を含み得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されたものである。
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明のある特定の実施形態の液体医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体は、適切に液剤、乳剤、軟膏またはゲル剤の基剤を構成するものであり得る。基剤は、例えば、以下のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤のうちの１種類またはそれ超を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物に増粘剤を存在させてもよい。経皮投与が意図される場合、該組成物としては経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。
本発明の種々の実施形態の医薬組成物は、例えば坐剤（これは直腸内で融解して薬物を放出する）の形態で経直腸投与が意図されるものであってもよい。経直腸投与のための組成物は、油性基剤を適当な非刺激性賦形剤として含有し得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物の実施形態は、固体または液体の投薬単位の物理的形状を変更する種々の物質を含んでもよい。例えば、該組成物は、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含んでもよい。コーティング殻を形成する物質は典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、活性成分はゼラチンカプセル剤に内包されてもよい。
固体または液体形態の本発明の一部の実施形態の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する物質を含めてもよい。この能力において作用し得る好適な物質としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の他の実施形態の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなるシステムに及ぶさまざまな系を表すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによる送達、または活性成分を分注する適当なポンプシステムによる送達であり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分（１種類または複数種）を送達するために単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性化因子、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエーロゾル剤を決定し得る。
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、製薬技術分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、液剤が形成されるように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成を助長するために界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への本発明の化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように該化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、治療有効量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性；該化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与の様式および時間；排出速度；薬物の併用；具体的な障害または状態の重症度；ならびに被験体が受けている治療法に応じて異なる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、１種類またはそれ超の他の治療剤の投与と同時、該投与前または該投与後に投与され得る。このような併用療法は、本発明の化合物と１種類またはそれ超のさらなる活性剤を含む単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性剤の、それ自体の別々の医薬投薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と該他の活性剤は、患者に、単一の経口投薬組成物（錠剤もしくはカプセル剤など）で一緒に投与されてもよく、各剤が、別々の経口投薬製剤で投与されてもよい。別々の投薬製剤を使用する場合、本発明の化合物および１種類またはそれ超のさらなる活性剤は、本質的に同時に（すなわち、同時進行で）投与されてもよく、別々に時差的に（すなわち、逐次）投与されてもよい。併用療法は、これらのあらゆるレジメンを包含していると理解される。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）未満である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）を超える。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、もしくは０．０００１ｇに等しいかまたはそれ未満である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
また、当業者には、本明細書に記載の構造（Ｉ）の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を好適な保護基で保護する必要があり得ることも認識される。このような官能基としてはヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知の標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が認識するであろうとおり、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
また、当業者には、本発明の化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体では薬理活性を有しないかもしれないが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されると薬理学的に活性である本発明の化合物が形成され得ることが認識される。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載している場合がある。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知の方法による適切な無機塩基、無機酸、有機塩基または有機酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離の塩基または酸の形態に変換することができる。
構造（Ｉ）の化合物を、アルボシジブの３つの遊離ヒドロキシルのうちの１つへのリン酸基の付加によって調製することができる。アルボシジブ親化合物（ならびにその塩および溶媒和物）を、販売者から購入するか、当該分野で公知の方法、例えば、米国特許第６，１３６，９８１号；同第６，２２５，４７３号；同第６，４０６，９１２号；同第６，５７６，６４７号；および同第６，８２１，９９０号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の方法に従って調製することができる。
以下の一般反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）：
Figure 0006883688
 の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義の通りである）またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩の作製方法を例示する。当業者はこれらの化合物を同様の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって作製することが可能であり得ることが理解される。また、当業者であれば、後述するものと同様の手法で、以下に具体的に例示していない構造（Ｉ）の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することが可能であり得ることが理解される。一般に、出発成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元から入手され得るか、または当業者に公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）参照）に従って合成され得るか、または本発明に記載のようにして調製され得る。
一般反応スキーム１
Figure 0006883688
一般反応スキーム１に示すように、アルボシジブＨＣｌ塩Ａを、最初に、適切に保護したクロロホスフェート（すなわち、Ｂ（式中、Ｒはエチルなどの保護基である））と反応させる。次いで、脱保護して所望の構造（Ｉ）の化合物を得る。アルボシジブの３つのヒドロキシル基のうちのいずれか１つに単一のホスフェートを有する構造（Ｉ）の化合物を上記スキームに従って調製し、クロマトグラフィなどの通常の技術によって所望の位置異性体を分離することができることが当業者に明らかであろう。所望の位置異性体の収率を最適にするための保護基ストラテジーも当業者に明らかであろう。
方法
種々の実施形態において、本発明は、構造（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することによる、疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置する方法を提供する。いくつかの具体的な実施形態において、本方法は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を必要とする哺乳動物における処置方法であって、本方法は、治療有効量の前述の構造（Ｉ）の化合物のいずれかまたは前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
いくつかのさらなる実施形態において、疾患はがん、例えば、血液学的がんである。これらの実施形態のいくつかにおいて、血液学的がんは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される。他の実施形態において、血液がんは急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。他の異なる実施形態において、血液学的がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。さらにより異なる実施形態において、血液学的がんは骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＤＳ）である。
前述の方法のいくつかの他の具体的な実施形態において、本方法は、構造（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に経口投与する工程を含む。
上記の疾患例に加えて、広範な種々のがん（固形腫瘍および白血病（例えば、急性骨髄性白血病）が含まれる）が本明細書中に開示の方法に適している。種々の実施形態で処置することができるがんのタイプには、以下が含まれるが、これらに限定されない：***、前立腺、および結腸の腺癌；全形態の気管支原性肺癌；ミエロイド；黒色腫；ヘパトーム；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；および癌腫（例えば、ウォーカー癌、基底細胞癌、基底扁平細胞癌、ブラウン・ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ癌、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液性癌腫、非小細胞性肺癌、燕麦細胞癌、乳頭状癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性癌、扁平上皮癌、および移行上皮癌）。処置することができるさらなるがんのタイプには、以下が含まれる：組織球障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；免疫増殖性小腸疾患（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；プラズマ細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル芽細胞腫；セメント質腫；歯牙腫；テラトーマ；胸腺腫；絨毛性腫瘍。さらに、以下のがんタイプも処置に適していると予想される：腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；半陰陽性卵巣腫瘍；ヘパトーム；汗腺腫；島細胞腫；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫（ｌｅｉｍｙｏｍａ）；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節神経腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。処置することができるがんのタイプには、以下も含まれるが、これらに限定されない：被角血管腫；好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症（ｎｅｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）；および子宮頸部異形成。
本発明の化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態において使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物の投与形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、単一用量で投与する。本発明の化合物の単一用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態において、投与は、１日あたり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約６回超である。他の実施形態において、投与は、１ヶ月に約１回、２週間毎に約１回、１週間に約１回、または１日おきに約１回である。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤を、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与する。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日間未満継続する。また別の実施形態において、投与を、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、必要な限り長期間、継続投与を行い、それを維持する。
本発明の化合物の投与を必要な限り長期間継続することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日間未満投与する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、継続的に慢性投与する（例えば、慢性的影響の処置のため）。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、複数回投与する。化合物の薬物動態学が被験体によって変動するので、特定の実施形態において、投与計画の個別化が提供される。本発明の化合物の投与を、当業者は、本開示を考慮して慣用的実験によって見出し、そして／または導き出すことができる。
実施例１
代表的なホスフェートプロドラッグ（ＩＢ’）の調製
Figure 0006883688
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート
アルボシジブＨＣｌ（２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）の懸濁液を０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その後にジエチルクロロホスフェート（０．７８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０〜４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、１０〜１５％メタノールを含むジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート（５５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ；２２％）を得た。
ＬＣＭＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：５．９７；純度：（極大：６７．６３）；Ｍ＋Ｈ：５３８．０．
リン酸二水素２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル（ＩＢ’）
０℃の２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート（０．５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（２．０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。次いで、反応混合物を密封条件下にて３６℃で２０時間加熱した。反応混合物をエバポレートした。得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、リン酸二水素２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル（３５ｍｇ；０．０７３ｍｍｏｌ；７％）を得た。
ＬＣＭＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：３．１１；純度：（極大：９３．５６）；Ｍ＋Ｈ：４８２．０．
ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：２．５５；純度：（極大：９６．３９；２５４ｎｍ：９６．５７）．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ交換）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２
アルボシジブプロドラッグの薬物動態学的プロフィール
以下の化合物を調製し、下記のように、その薬物動態学的プロフィールを決定し、化合物（ＩＢ’）の薬物動態学的プロフィールと比較した。
Figure 0006883688
化合物を調製し、表１にまとめるように、ＣＤ−１マウスに静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投与した。アルボシジブ親化合物の血漿中濃度を、種々の時間間隔で決定し（表２）、薬物動態学パラメータを計算した（表３）。化合物ＥおよびＦは、ｉｎ ｖｉｖｏでアルボシジブに変換されなかった（すなわち、これらの化合物で処置したマウスの血漿試料中にアルボシジブは検出されなかった）ので、その薬物動態学パラメータをさらに調査しなかった。表３に認められるように、化合物（ＩＢ’）のバイオアベイラビリティは、親アルボシジブ化合物（Ａ）および２つのジホスフェート化合物（ＣおよびＤ）のバイオアベイラビリティより優れている。
Figure 0006883688
Figure 0006883688
 注釈：結果を、平均±ＳＤ（ｎ＝３匹の動物／群）で示す。
ｎ．ｅ．＝未評価
Figure 0006883688
注釈：結果を、平均±ＳＤ（Ｎ＝３匹の動物／群）で示す。
実施例３
動力学的溶解度プロフィール
広範なｐＨ（すなわち、ｐＨ２．２〜ｐＨ８．７）にわたって化合物ＩＢ’の動力学的水溶解度を決定し、同一ｐＨ範囲でアルボシジブの動力学的水溶解度と比較した。化合物ＩＢ’の溶解度は、試験した最低ｐＨ（ｐＨ２．２）で１ｍｇ／ｍＬを超え、ｐＨ６．８およびｐＨ８．７で５ｍｇ／ｍＬ超に上昇することが見出された。比較すると、アルボシジブの溶解度は、ｐＨ２．２およびｐＨ４．５で１ｍｇ／ｍＬ超であるが、ｐＨ６．８およびｐＨ８．７で０．０２ｍｇ／ｍＬに低下する。
Figure 0006883688
実施例４
血漿安定性プロフィール
化合物ＩＢ’の血漿安定性を、４種由来の血漿を使用して決定した。マウス、ラット、イヌ、およびヒトの結果を、表５、６、７、および８にそれぞれ示す。アルボシジブおよびフルマゼニルをコントロールとして使用した。マウス、ラット、およびヒトの血漿では、化合物ＩＢ’は、５時間のインキュベーション後に安定性が１００％維持された。イヌ血漿では、５時間後におよそ９０％の化合物ＩＢ’が残存した。比較すると、アルボシジブは、５時間後に４種全てにわたって１００％安定性を維持し、フルマゼニルはマウスおよびラットの血漿で不安定であった。
Figure 0006883688
Figure 0006883688
Figure 0006883688
Figure 0006883688
実施例５
スプレーグ・ドーリーラットにおける薬物動態学
雄スプレーグ・ドーリー（ＳＤ）ラットにおける化合物ＩＢ’の経口投与および静脈内（ＩＶ）投与によって生じたアルボシジブおよび吸収された化合物ＩＢ’自体の血漿中濃度を決定した（図１を参照のこと）。血漿試料を、化合物ＩＢ’の単回投与後２４時間にわたって８つの時点（ＩＶ）または７つの時点（経口）で採取した（３匹の動物／群）。薬物動態学パラメータの計算値を、表９および表１０に示す。化合物ＩＢ’のＩＶ投与および経口投与の両方により、アルボシジブに有意に曝露された。静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（１ｍｇ／ｋｇ）はＣ０２７０．３ｎｇ／ｍＬでアルボシジブに代謝され、半減期１．６時間で消失した。経口投与した場合、化合物ＩＢ’（１０ｍｇ／ｋｇ）はＣｍａｘ１７８．６ｎｇ／ｍＬおよびＴｍａｘ２．９２時間でアルボシジブに代謝され、半減期４．４時間で消失した。アルボシジブのバイオアベイラビリティ（９９．０３％）を、化合物ＩＢ’の経口投与およびＩＶ投与から得られたアルボシジブについての曲線下面積（ＡＵＣ）の比から計算した。化合物ＩＢ’の存在についても血漿試料を分析した。ＳＤラットにおける化合物ＩＢ’の血漿中濃度も図１および表１１に示す。ＳＤラットにおけるＩＶ投与および経口投与の両方について、化合物ＩＢ’の血漿中レベルは、投与２時間後に定量レベル未満に低下した。
Figure 0006883688
Figure 0006883688
Figure 0006883688
 ＃測定せず ＢＱＬ＝定量限界未満
実施例６
マウスにおける最大忍容急性用量
マウスにおいて急性（すなわち、単一用量）毒性研究を行った。急性研究を、雌ＳＨＯ
ＳＣＩＤマウスを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、４５、３０、１５、または７．５ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物ＩＢ’を使用して処置した。比較のために、さらなる動物を同一の用量レベルのアルボシジブで処置した。経口投与後（図２Ａ〜Ｂ）および静脈内（ＩＶ）投与後（図２Ｃ〜Ｄ）の体重測定を死亡率および臨床所見と共に使用して、最大忍容急性用量（ＭＴＤａｃｕｔｅ）を決定した。
急性研究の結果から、経口投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅが１５ｍｇ／ｋｇであると判断された。静脈内投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅは１５ｍｇ／ｋｇである。３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇを投与した動物において体重の低下および嗜眠の増大が認められた。４５ｍｇ／ｋｇを経口投与された動物において、１匹の動物が２日目に死亡し、１匹の動物が３日目に死亡した。３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において、１匹の動物が４日目に死亡した。４５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した動物において、２匹の動物が２日目に死亡した。３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した動物において、１匹の動物が３日目に死亡した。
アルボシジブの急性ＭＴＤａｃｕｔｅは、経口投与した場合、１５ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与したアルボシジブのＭＴＤａｃｕｔｅは７．５ｍｇ／ｋｇである。３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの両用量レベルでアルボシジブを投与した動物において、いくらかの体重低下、嗜眠の増加、および動物の死亡が認められた。
４５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’経口投与レベルで生存している動物において体重低下が認められ、この低下のピークは３０ｍｇ／ｋｇ群において１７％であった。静脈内投与した生存動物の体重低下のピークは１２％であった。
１５ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇで経口投与または静脈内投与されたマウスにおいて明白な毒性は認められなかった。１５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与群における小さな体重低下のピーク３．３％は、試験動物における通常の体重変動に寄与していた。
マウスにおいて静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（ＭＴＤａｃｕｔｅ＝１５ｍｇ／ｋｇ）は、アルボシジブ（ＭＴＤａｃｕｔｅ＝７．５ｍｇ／ｋｇ）と比較して忍容性が高い。
実施例７
マウスにおける最大忍容反復用量スケジュール
反復用量毒性学研究を、雌ＳＨＯ ＳＣＩＤマウスを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、１日量が１５、７．５、または２．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’の５回の投与で処置し、投与計画後さらに５日間観察した。比較のために、さらなる動物を、同一の用量レベルのアルボシジブで処置し、同一の投与計画／観察を実施した。一連の５日間の反復投与期間およびその後の５日間の観察期間にわたる経口投与（図３Ａ〜Ｂを参照のこと）および静脈内投与（図３Ｃ〜Ｄを参照のこと）によって処置された動物の体重測定を死亡率および臨床所見と共に使用して、最大忍容投与計画（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ）を決定した。
５日反復用量研究の結果から、経口投与された化合物ＩＢのＭＴＤｒｅｐｅａｔが７．５ｍｇ／ｋｇであると判断された。静脈内投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤｒｅｐｅａｔは１５ｍｇ／ｋｇである。１５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において体重低下が認められた。１５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において、１匹の動物が５日目に死亡し、１匹の動物が７日目に死亡した。
比較のために、アルボシジブを経口投与した場合について決定されたＭＴＤｒｅｐｅａｔは７．５ｍｇ／ｋｇであった。アルボシジブを静脈内投与した場合について決定されたＭＴＤｒｅｐｅａｔは７．５ｍｇ／ｋｇであった。アルボシジブの経口投与および静脈内投与の両方について１５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで嗜眠、体重低下、および死亡が認められた。
１５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’経口投与レベルで生存している動物において体重低下が認められ、この低下のピークは１２％であった。７．５ｍｇ／ｋｇや２．５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物または静脈内投与した場合に試みられた任意の用量レベルを投与した動物において明白な毒性は認められなかった。
マウスにおいて静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ＝１５ｍｇ／ｋｇ）は、アルボシジブ（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ＝７．５ｍｇ／ｋｇ）と比較して忍容性が高い。
実施例８
ラットにおける最大忍容急性用量
ラットにおいて急性（すなわち、単一用量）毒性研究を行った。急性研究を、雌スプレーグ・ドーリーラットを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、３６、１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物ＩＢ’を使用して処置した。比較のために、さらなる動物に、１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇのアルボシジブを投与した。経口投与後（図４Ａを参照のこと）の体重測定を、死亡率、臨床所見、飼料消費（図４Ｂを参照のこと）、および全血球計算値（ＣＢＣ；表１２を参照のこと）と共に使用して、最大忍容急性用量（ＭＴＤａｃｕｔｅ）を決定した。
急性研究の結果から、ラットにおける化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅが１８ｍｇ／ｋｇであると判断された。３６ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢを投与した動物おいて下痢、体重低下、および嗜眠の増大が認められた。この用量レベルで、１匹の動物が３日目に死亡し、１匹の動物が４日目に死亡し、１匹の動物が５日目に死亡した。いかなる他の処置群においても死亡は認められなかった。
３６ｍｇ／ｋｇの用量レベルの化合物ＩＢ’で処置した動物において、死亡に進行する体重低下が認められ、低下率は１３．１％に達した（図４Ａを参照のこと）。この体重低下は、これらの動物において有意な下痢および嗜眠の増加を伴っていた。１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’を投与したラットにおいて明白な毒性（体重の変化または下痢が含まれる）は認められなかった。比較すると、１８ｍｇ／ｋｇアルボシジブを投与した動物は、実際に下痢の徴候を示した。さらに、１８ｍｇ／ｋｇのアルボシジブ投与において異常な飼料消費パターンが認められたが、同一の投薬量レベルで化合物ＩＢ’処置した動物では認められなかった。
いくつかの動物において異常なＣＢＣが認められた（表１２）。具体的には、血小板数がビヒクルならびに９ｍｇ／ｋｇの投薬量の化合物ＩＢ’、および用量４．５ｍｇ／ｋｇのアルボシジブで正常範囲を逸脱していた。生存している処置した動物において一貫した用量依存傾向は認められなかった。１８ｍｇ／ｋｇ用量レベルの化合物ＩＢ’において赤血球数および白血球数がわずかに減少した。しかし、いくつかの非処置動物において血球数のわずかな上昇も認められた。これらの結果の大きな変動は、薬物依存性機構ではなく動物間のばらつきに起因していた。３６ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’で処置した動物が一夜のうちに死亡したので、ＣＢＣを得られなかった。
上記データに基づいて、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が化合物ＩＢ’については１８ｍｇ／ｋｇであり、アルボシジブについては９ｍｇ／ｋｇであることが見出されたので、化合物ＩＢ’のラット経口ＭＴＤａｃｕｔｅは、その忍容性プロフィールとアルボシジブの忍容性プロフィールとを区別することが見出された。
Figure 0006883688
実施例９
マウス異種移植片有効性研究
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＭＶ４−１１マウス異種移植片モデルにおける化合物ＩＢ’のｉｎ ｖｉｖｏ活性を決定した。８×１０６個のＭＶ４−１１細胞／マウスの注射後、腫瘍をおよそ１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が適切なサイズに到達した後、マウスを以下の処置群に無作為に割り付けた：ビヒクル、化合物ＩＢ’（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、化合物ＩＢ’（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、化合物ＩＢ’（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、および化合物ＩＢ（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３）。最後のアームにおいて化合物ＩＢ’（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３）を静脈内投与したことを除き、ビヒクルおよび化合物ＩＢ’を経口投与した。処置により、腫瘍成長が有意に阻害された（％ＴＧＩ；図５Ａ〜Ｂおよび表１３を参照のこと）。
Figure 0006883688
実施例１０
マウス異種移植片薬力学研究
ＡＭＬのＭＶ４−１１マウス異種移植片モデルにおける化合物ＩＢ’のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学活性を決定した（図６Ａ〜Ｂ）。８×１０６細胞／マウスの注射後、腫瘍をおよそ１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が適切なサイズに到達した後、マウスを以下の処置群に無作為に割り付けた：ビヒクル、化合物ＩＢ’（２．５ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．５ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．１ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．０２ｍｇ／ｋｇ）。マウスに単一処置用量を投与し、処置４８時間後に腫瘍を採取した。標準的なポリアクリルアミドゲル電気泳動および免疫ブロッティング技術を使用して、採取した腫瘍のＭＣＬ−１タンパク質レベルを評価した（図６Ａ）。処置によりＭＣＬ−１タンパク質発現が低下した（図６Ｂおよび以下の表１４を参照のこと）。
Figure 0006883688
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて（２０１５年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１６３，１８８号を含む）、参考としてその全体が、本発明の説明と矛盾しない範囲で本明細書に援用される。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を本明細書において例示目的で記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の修正が行われ得ることが認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて限定されない。

Claims (30)

  1. 薬学的に許容され得る担体または賦形剤および下記の構造：
    Figure 0006883688
    を有する化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該医薬組成物がカプセル剤または錠剤として製剤化される、医薬組成物。
  2. 前記医薬組成物が、錠剤として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記医薬組成物が、カプセル剤として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、ラクトースを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、微晶質セルロースを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 流動促進剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記流動促進剤が、コロイド状二酸化珪素を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 滑沢剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 疾患の処置における使用のための医薬組み合わせ物であって、該医薬組み合わせ物が下記の構造（ＩＢ’）：
    Figure 0006883688
    を有する化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩、および１種類またはそれ超のさらなる治療剤を含む、医薬組み合わせ物。
  11. 医薬組成物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
  12. 医薬組成物が、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
  13. 前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、ラクトースを含む、請求項１２に記載の医薬組み合わせ物。
  14. 前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、微晶質セルロースを含む、請求項１２または１３に記載の医薬組み合わせ物。
  15. 前記医薬組成物が、流動促進剤をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
  16. 前記流動促進剤が、コロイド状二酸化珪素を含む、請求項１５に記載の医薬組み合わせ物。
  17. 前記医薬組成物が、滑沢剤をさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
  18. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組み合わせ物。
  19. 前記疾患ががんである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
  20. 前記がんが血液学的がんである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ物。
  21. 前記血液学的がんが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２０に記載の医薬組み合わせ物。
  22. 前記血液学的がんが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
  23. 前記血液学的がんが慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
  24. 前記血液学的がんが多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
  25. 前記血液学的がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項２０に記載の医薬組み合わせ物。
  26. 前記がんが固形腫瘍がんである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ物。
  27. 前記固形腫瘍がんが乳がん、前立腺がん、または結腸がんである、請求項２６に記載の医薬組み合わせ物。
  28. 前記固形腫瘍がんが***、前立腺または結腸の腺癌である、請求項２７に記載の医薬組み合わせ物。
  29. 前記固形腫瘍がんが胆管種である、請求項２６に記載の医薬組み合わせ物。
  30. 前記化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩が、経口投与されることを特徴とする、請求項１０〜２９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
JP2020075973A 2015-05-18 2020-04-22 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ Active JP6883688B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021079708A JP7133680B2 (ja) 2015-05-18 2021-05-10 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562163188P 2015-05-18 2015-05-18
US62/163,188 2015-05-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018153504A Division JP6695940B2 (ja) 2015-05-18 2018-08-17 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021079708A Division JP7133680B2 (ja) 2015-05-18 2021-05-10 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020128387A JP2020128387A (ja) 2020-08-27
JP6883688B2 true JP6883688B2 (ja) 2021-06-09

Family

ID=56087537

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017559812A Active JP6510075B2 (ja) 2015-05-18 2016-05-18 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
JP2018153504A Active JP6695940B2 (ja) 2015-05-18 2018-08-17 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
JP2020075973A Active JP6883688B2 (ja) 2015-05-18 2020-04-22 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
JP2021079708A Active JP7133680B2 (ja) 2015-05-18 2021-05-10 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017559812A Active JP6510075B2 (ja) 2015-05-18 2016-05-18 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
JP2018153504A Active JP6695940B2 (ja) 2015-05-18 2018-08-17 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021079708A Active JP7133680B2 (ja) 2015-05-18 2021-05-10 バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ

Country Status (20)

Country Link
US (5) US9758539B2 (ja)
EP (3) EP4086264B1 (ja)
JP (4) JP6510075B2 (ja)
KR (1) KR102608921B1 (ja)
CN (2) CN111349118B (ja)
AU (2) AU2016264212B2 (ja)
BR (1) BR112017024933A8 (ja)
CA (1) CA2985804A1 (ja)
CY (1) CY1121851T1 (ja)
DK (2) DK3298021T3 (ja)
ES (2) ES2739749T3 (ja)
HK (1) HK1251941B (ja)
HU (1) HUE045585T2 (ja)
IL (1) IL255465B (ja)
MX (1) MX2017014645A (ja)
PL (1) PL3298021T3 (ja)
PT (1) PT3298021T (ja)
RU (1) RU2752729C2 (ja)
TR (1) TR201911032T4 (ja)
WO (1) WO2016187316A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
BR112017011213A2 (pt) 2014-12-23 2018-02-14 Automed Pty Ltd aparelho de fornecimento, sistema e métodos associados
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2018094275A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
US20190314357A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors in combination with anthracyclines for treatment of cancer
US20210277037A1 (en) * 2018-06-21 2021-09-09 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Deuterated alvocidib and alvocidib prodrugs
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019395100A1 (en) * 2018-12-07 2021-06-03 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating castration-resistant and castration- sensitive prostate cancer
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
JP2022525149A (ja) * 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021007316A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of cancer
WO2021113688A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of myelodysplastic syndrome
AU2022333595A1 (en) 2021-08-23 2024-03-28 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Self degradation-type cdk9 inhibitor prodrug and liposome encapsulating same

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338043A1 (fr) 1976-01-13 1977-08-12 Delmar Chem Derives de 4-arylpiperidine et procedes de production
US4132710A (en) 1976-12-20 1979-01-02 Ayerst, Mckenna And Harrison, Ltd. [2]Benzopyrano[3,4-c]pyridines and process therefor
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
IN164232B (ja) 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP2691986B2 (ja) 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
DE3743824C2 (de) 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE3836676A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5284856A (en) 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
AU641673B2 (en) 1989-06-29 1993-09-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
US5804604A (en) 1989-12-21 1998-09-08 Biogen, Inc. Tat-derived transport polypeptides and fusion proteins
US5747641A (en) 1989-12-21 1998-05-05 Biogen Inc Tat-derived transport polypeptide conjugates
ES2087997T3 (es) 1990-01-12 1996-08-01 Cell Genesys Inc Generacion de anticuerpos xenogenicos.
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
JPH0641075A (ja) 1990-09-01 1994-02-15 Kazuo Achinami 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法
EP0507278A3 (en) 1991-04-02 1993-12-15 Hoechst Ag Immobilised biocatalyser, its preparation and use for ester synthesis in a column reactor
EP0586505A1 (en) 1991-05-14 1994-03-16 Repligen Corporation Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP0625200B1 (en) 1992-02-06 2005-05-11 Chiron Corporation Biosynthetic binding protein for cancer marker
NZ255101A (en) 1992-07-24 1997-08-22 Cell Genesys Inc A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9422836D0 (en) 1994-11-11 1995-01-04 Wainscoat James Monitoring malignant disease
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
ATE390933T1 (de) 1995-04-27 2008-04-15 Amgen Fremont Inc Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CN1208438A (zh) 1995-07-28 1999-02-17 玛丽·柯里癌症治疗中心 转运蛋白及其应用
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
WO1997030174A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
US6087366A (en) 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
IL128189A0 (en) 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
GB9704444D0 (en) 1997-03-04 1997-04-23 Isis Innovation Non-invasive prenatal diagnosis
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
KR100372138B1 (ko) 1997-08-08 2003-02-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7064193B1 (en) 1997-09-17 2006-06-20 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Therapeutic molecules
WO1999016755A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU9402898A (en) 1997-09-26 1999-04-23 Washington University Cell death agonists
SK6652000A3 (en) 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE19802449A1 (de) 1998-01-23 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin
US6437136B2 (en) 1998-01-23 2002-08-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19809649A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
IL139934A (en) 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
FR2780056B1 (fr) 1998-06-18 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives de la 4-phenyl-1-2 3,6-tetrahydropyridine et les produits imtermediaires mis en oeuvre
ES2235499T3 (es) 1998-07-30 2005-07-01 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Uso de derivados de propionil l-carnitina y de acetil l-carnitina en la preparacion de medicamentos con actividad anticancerigena.
US6268499B1 (en) 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
WO2000012071A2 (de) 1998-08-29 2000-03-09 Miklos Ghyczy Pharmazeutisches und/oder diätetisches produkt
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US6399633B1 (en) 1999-02-01 2002-06-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
WO2000059526A1 (en) 1999-04-07 2000-10-12 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
WO2001012661A2 (en) 1999-08-16 2001-02-22 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Healthand Human Services, The National Institutes Of Health RECEPTOR-MEDIATED UPTAKE OF AN EXTRACELLULAR BCL-xL FUSION PROTEIN INHIBITS APOPTOSIS
US6821990B2 (en) 2000-01-18 2004-11-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
US6576647B2 (en) 2000-01-18 2003-06-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
MY130363A (en) 2000-02-15 2007-06-29 Sugen Inc "pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors"
WO2002020568A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Abbott Laboratories Mutant peptides derived from bad and their use to identify substances which bind to a member of the bcl-2 family of proteins
US6849631B2 (en) 2000-12-08 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Pharma Company Semicarbazides and their uses
AU2002258399A1 (en) 2001-02-16 2002-09-19 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of trail and antiprogestins for treating cancer
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS
US7816398B2 (en) 2001-03-23 2010-10-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
KR20030026069A (ko) 2001-09-24 2003-03-31 주식회사 엘지생명과학 티엔에프계 단백질과 플라보피리돌의 조합에 의한 암세포특이적인 세포사멸 유도용 조성물
WO2003027237A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Blood Center Research Foundation Method of modulating or examining ku70 levels in cells
AU2002361589A1 (en) 2001-11-06 2003-05-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for identifying peptide aptamers capable of altering a cell phenotype
AU2002364364A1 (en) 2001-12-31 2003-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating apoptosis and compositions thereof
KR101002443B1 (ko) 2002-03-01 2010-12-17 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 Ｒｓ7 항체
US20040106647A1 (en) 2002-06-28 2004-06-03 Schneider Michael D. Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy
CA2496400A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
US20070032417A1 (en) 2002-12-24 2007-02-08 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
GB0315259D0 (en) 2003-06-30 2003-08-06 Cyclacel Ltd Use
MEP31408A (en) * 2003-07-18 2010-10-10 Abgenix Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
CN1302004C (zh) 2003-08-22 2007-02-28 浙江海正药业股份有限公司 一种阿糖胞苷的制备方法
SI1680443T1 (sl) 2003-11-05 2014-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilizirani peptidi z alfa vijačnico in uporabe le-teh
EP1793823B1 (en) * 2004-09-21 2012-08-08 Vion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate containing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents
WO2006069186A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 The Ohio State Research Foundation Small molecule bcl-xl/bcl-2 binding inhibitors
WO2006101846A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of flavopiridol for treating cancer in particular cll
WO2006099667A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Prophylactic and therapeutic agents and uses therefor
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
CA2621820A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Jan Gunzinger Isoquinolines derivatives as igf-1r inhibitors
WO2007123791A2 (en) 2006-03-31 2007-11-01 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
US20090142337A1 (en) 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
US9360473B2 (en) 2006-08-16 2016-06-07 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Assay system to identify therapeutic agents
JP2010520222A (ja) 2007-03-01 2010-06-10 スーパージェン， インコーポレイテッド ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体およびｊａｋ２キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の使用
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
RU2438664C2 (ru) 2007-05-15 2012-01-10 Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед Синергическая фармацевтическая комбинация для лечения рака
WO2008139271A2 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Piramal Life Sciences Limited A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of cancer
WO2009014642A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combination of a de novo purine biosynthesis inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2009042237A2 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Dana Farber Cancer Institute Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides
CA2708264C (en) 2007-12-10 2018-07-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of antecedent hematologic disorders
WO2009100335A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Wyeth Phosphate derivatives of substituted benzoxazoles
WO2009137664A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Antibodies specific to heterodimers of bcl-2 family and uses thereof
AU2009259136B2 (en) 2008-06-09 2014-09-25 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or CNDAC with DNA methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US20100061982A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Wyeth 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2396427A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Abbott Laboratories Methods and compositions for identifying, classifying and monitoring subject having bcl-2 family inhibitor-resistant tumors and cancers
PL2396036T3 (pl) 2009-02-13 2017-12-29 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
WO2010147961A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Precision Therapeutics, Inc. Methods and markers for predicting responses to chemotherapy
WO2011088137A2 (en) 2010-01-12 2011-07-21 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Bad pathway gene signature
US8372819B2 (en) 2010-04-11 2013-02-12 Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for targeting skip
JP5935030B2 (ja) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
SG180031A1 (en) 2010-10-15 2012-05-30 Agency Science Tech & Res Combination treatment of cancer
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
EP2684167B1 (en) 2011-03-08 2020-09-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
JP6200884B2 (ja) 2011-06-14 2017-09-20 ノバルティス アーゲー 骨髄増殖性腫瘍などの癌の治療におけるパノビノスタットおよびルキソリチニブの組合せ
EP2561867A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
US9012215B2 (en) 2011-09-22 2015-04-21 The Johns Hopkins University Methods for identifying leukemia stem cells and distinguishing them from normal hematopietic stem cells in patients with acute myeloid leukemia: uses in diagnosis, treatment, and research
US20130122492A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Kellbenx Inc. Detection, isolation and analysis of rare cells in biological fluids
WO2013082660A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Alfred Health Prediction method
WO2013138702A2 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods for predicting gastrointestinal immune-related adverse events (gi-irae) in patients treated with modulation of the co-stimulatory pathway
CA2868081C (en) 2012-03-20 2021-01-05 Loren D. Walensky Inhibition of mcl-1 and/or bfl-1/a1
EP3236262B1 (en) 2012-05-10 2019-09-25 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Surrogate functional diagnostics test for cancer
WO2013182519A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Universitaet Basel Combination of lysosomotropic or autophagy modulating agents and a gsk-3 inhibitor for treatment of cancer
WO2013188355A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cdk inhibitor for treating refractory chronic lymphocytic leukemia
WO2013188978A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Cytospan Technologies Corporation Apparatus and method for quantification of replicative lifespan and observation of senescene
WO2013192423A2 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
AU2013317985B2 (en) 2012-09-19 2019-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic BH3 profiling
US9241941B2 (en) 2012-09-20 2016-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for treatment of lymphomas with mutations in cell cycle genes
EP2906598A1 (en) 2012-10-09 2015-08-19 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
US20140287932A1 (en) 2012-10-25 2014-09-25 Whitehead Institute For Biomedical Research Super-enhancers and methods of use thereof
WO2015010094A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Differential bh3 mitochondrial profiling
US10732182B2 (en) 2013-08-01 2020-08-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
JP6663852B2 (ja) 2013-09-19 2020-03-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｈ３プロファイリングの方法
WO2015047510A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US10640803B2 (en) 2013-10-30 2020-05-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
ES2818110T3 (es) 2014-02-28 2021-04-09 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación que comprende dinaciclib
WO2015161247A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Igenica Biotherapeutics, Inc. Humanized anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
EP3967709A1 (en) 2014-09-17 2022-03-16 Novartis AG Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
AU2015333689A1 (en) 2014-10-14 2017-05-25 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
MX2017005861A (es) 2014-11-07 2017-06-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Metodos para el control transcripcional objetivo en regiones del super mejorador.
US10793915B2 (en) 2015-01-12 2020-10-06 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Context dependent diagnostics test for guiding cancer treatment
EP3258941A4 (en) 2015-02-17 2018-09-26 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers and hematopoietic stem cell disorders privileged by cxcl12-cxcr4 interaction
JP2018511594A (ja) 2015-03-18 2018-04-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 選択的ｍｃｌ−１結合ペプチド
WO2016154380A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Surrogate functional biomarker for solid tumor cancer
WO2016161248A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
US20180120297A1 (en) 2015-04-27 2018-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for assessing toxicity using dynamic bh3 profiling
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US20190077840A1 (en) 2015-10-30 2019-03-14 Massachusetts Institute Of Technology Selective mcl-1 binding peptides
CN105919955A (zh) 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
WO2018094275A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
CA3119807A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IL255465B (en) 2021-09-30
JP2020128387A (ja) 2020-08-27
RU2017143776A (ru) 2019-06-18
HK1251941A1 (zh) 2019-05-03
HK1251941B (zh) 2020-04-09
JP6510075B2 (ja) 2019-05-08
JP7133680B2 (ja) 2022-09-08
EP3298021A1 (en) 2018-03-28
US10562925B2 (en) 2020-02-18
ES2921350T3 (es) 2022-08-24
AU2021200343A1 (en) 2021-03-18
US20160340376A1 (en) 2016-11-24
DK3527574T3 (da) 2022-06-27
IL255465A (en) 2018-01-31
US20190177350A1 (en) 2019-06-13
CN107849073B (zh) 2020-04-03
ES2739749T3 (es) 2020-02-03
AU2016264212B2 (en) 2020-10-22
JP2018517686A (ja) 2018-07-05
JP6695940B2 (ja) 2020-05-20
US20210261585A1 (en) 2021-08-26
PT3298021T (pt) 2019-08-05
KR20180019561A (ko) 2018-02-26
EP3527574A1 (en) 2019-08-21
DK3298021T3 (da) 2019-08-05
CN111349118A (zh) 2020-06-30
EP3298021B1 (en) 2019-05-01
AU2016264212A1 (en) 2017-12-14
EP4086264B1 (en) 2023-10-25
US10259835B2 (en) 2019-04-16
RU2752729C2 (ru) 2021-07-30
MX2017014645A (es) 2018-01-23
BR112017024933A2 (pt) 2018-07-31
PL3298021T3 (pl) 2019-11-29
US20200131210A1 (en) 2020-04-30
KR102608921B1 (ko) 2023-12-01
US9758539B2 (en) 2017-09-12
US20170334938A1 (en) 2017-11-23
EP3527574B1 (en) 2022-04-06
TR201911032T4 (tr) 2019-08-21
BR112017024933A8 (pt) 2022-10-18
RU2017143776A3 (ja) 2019-11-08
JP2021120392A (ja) 2021-08-19
JP2018199694A (ja) 2018-12-20
CA2985804A1 (en) 2016-11-24
CY1121851T1 (el) 2020-07-31
CN111349118B (zh) 2023-08-22
EP4086264A1 (en) 2022-11-09
WO2016187316A1 (en) 2016-11-24
CN107849073A (zh) 2018-03-27
HUE045585T2 (hu) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6883688B2 (ja) バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ
US11926640B2 (en) Prodrugs of glutamine analogs
US11279694B2 (en) Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
TWI741501B (zh) Fxr激動劑之固體形式
WO2021110168A1 (zh) 作为erk抑制剂的螺环类化合物及其应用
ES2312978T3 (es) Potenciador del efecto antitumoral y agente antitumoral.
JP7186874B2 (ja) ピラゾリル化合物およびその使用方法
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200422

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20201002

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210315

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210316

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210510

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6883688

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350