KR101357438B1 - Ｅｐａ 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Ｅｐａ 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 EPA 및 하나 이상의 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 각종 질환 및 장애를 치료하는 치료학적 방법에 관한 것이다.

Description

ＥＰＡ 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND A CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USING THE SAME}
심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서의 주요 사망 원인 중 하나이다. 미국에서만 7천만명 이상의 사람들이 고혈압, 관상 심장 질환, 이상지질혈증, 울혈성 심장기능상실 및 졸중을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 심혈관 질환 또는 장애를 앓고 있는 것으로 추산된다.
<발명의 개요>
한 실시양태에서, 본 발명은 EPA 및 임의로 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체 (예를 들어, 에틸-DHA)를 실질적으로 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 EPA 및 임의로 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
상기 실시양태 중 임의의 것에서, EPA 및 추가의 심혈관 제제(들)은 공동, 조합 또는 동시 투여를 위해 단일 투여 단위로 공동-제제화될 수 있거나 또는 2개 내지 여러 개의 투여 단위로 제제화될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 실시양태는 하기 본원에서 보다 자세히 개시될 것이다.
도 1은 인지질에 대한 콜레스테롤의 비가 1.0에서의 막 지질 과산화에 대한 EPA, DHA 및 조합 치료의 효과를 나타낸다.
도 2는 인지질에 대한 콜레스테롤의 비가 0.5에서의 막 지질 과산화에 대한 EPA, DHA 및 조합 치료의 효과를 나타낸다.
도 3은 막 지질 과산화에 대한 EPA, DHA 및 조합 치료의 콜레스테롤-의존성 효과를 나타낸다.
도 4는 콜레스테롤이 풍부한 막 (1:1 콜레스테롤-대-인지질 비)에서의 지질 과산화물 수준에 대한 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 아토르바스타틴 (10:1 몰 비)의 효과를 나타낸다.
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 몇몇 실시양태가 하기에 기재되며, 본 개시내용은 본 발명의 예로서 고려되어야 하고 본 발명을 예시된 구체적인 실시양태로 제한하고자 하지 않는 것으로 이해된다. 제목은 단지 편의성을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 출원에 명시된 다양한 정량적 값에서의 수치 값의 사용은, 언급된 범위 내 최소값 및 최대값 앞에 둘다 용어 "약"이 사용된 것과 같이 근사치로서 언급된다. 상기 방식으로, 언급된 값으로부터 근소한 변화값을 이용하여 언급된 값과 실질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 범위의 개시는 언급된 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함한 연속 범위일 뿐만 아니라, 이러한 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위이다. 또한, 언급된 수치 값을 임의의 다른 언급된 수치 값으로 나누어 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비 (및 임의의 이러한 비의 범위)도 본원에 개시된다. 따라서, 당업자는, 이러한 여러 비, 범위 및 비의 범위가 본원에서 제시된 수치 값으로부터 명백히 유도될 수 있고, 모든 예에서 이러한 비, 범위 및 비의 범위가 본 발명의 다양한 실시양태를 나타낸다는 것을 알 것이다.
에이코사펜타엔산
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 EPA를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "EPA"는 에이코사펜타엔산 (예를 들어, 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산) 및/또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 지칭한다. 본원에서 용어 "제약상 허용되는"은, 당해 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성을 제공하지도 않고 조성물의 다른 성분과 상호작용하지도 않는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, EPA는 올-시스(all-cis) 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르 (본원에서 또한 E-EPA 또는 에틸-EPA로도 지칭됨)의 형태이다. 또다른 실시양태에서, EPA는 EPA의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 또다른 실시양태, EPA는 올-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
또다른 실시양태에서, EPA는 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 EPA, 또는 EPA의 임의의 다른 에스테르 또는 염, 또는 EPA의 유리산 형태를 포함한다. 또한, EPA는, 그의 산화 속도는 지연시키지만 그의 생물학적 작용은 어떠한 실질적인 정도로 달리 변화시키지는 않는 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 EPA는 초고순도의 EPA를 포함한다. EPA와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "초고순도"는 96 중량％ 이상의 EPA (용어 "EPA"는 본원에서 정의되고 예시된 바와 같음)를 포함하는 조성물을 지칭한다. 초고순도의 EPA는 더 높은 순도의 EPA, 예를 들어 97 중량％ 이상의 EPA 또는 98 중량％ 이상의 EPA를 포함할 수 있으며, 여기서 EPA는 본원에 제시된 EPA의 임의의 형태이다. 초고순도의 EPA는 본원에서 제공된 EPA의 기재 중 임의의 것에 의해 추가 정의될 수 있다 (예를 들어, 불순물 프로필).
또다른 실시양태에서, EPA는 EPA가 EPA의 또다른 분자 또는 또다른 지방산과 접합된 EPA-지방산 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, EPA-지방산 접합체는 EPA와 EPA 사이에 형성된 디에스테르 또는 EPA와 하기 화학식 I 및 II에 나타낸 바와 같은 제2 지방산 사이에 형성된 디에스테르를 포함한다. 한 실시양태에서, R1은 EPA로부터 유도된 지방산 아실 기이고, R2는 H, 2개 이상의 시스 또는 트랜스 이중 결합을 갖는 12 내지 30개의 탄소 원자의 지방산 아실, 및 12 내지 30개의 탄소 원자의 지방 알콜 기로부터 선택되고, R1과 동일하거나 상이하다. R1 및 R2는 둘 다 EPA (EPA-EPA)로부터 유도될 수 있거나, 또는 하나는 EPA로부터 유도될 수 있고, 다른 하나는 다양한 지방산 (EPA-지방산), 예를 들어 감마-리놀렌산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 아드레닌산, 스테아리돈산, 도코사펜타엔산 n-3 등)으로부터 유도될 수 있다. R3은 일반적으로 수소, 포화 탄화수소, 또는 헤테로원자 함유 포화 탄화수소이며, 한 실시양태에서는 C1-C4 알킬 기이다.
<화학식 I>
Figure 112011086598316-pct00001
<화학식 II>
Figure 112011086598316-pct00002
디에스테르 접합체의 합성은, 예를 들어 촉매로서 금속, 금속-클로라이드 또는 유기산을 사용하고; 지방산 클로라이드, 예컨대 EPA-클로라이드, γ-리놀렌산 클로라이드 (GLA-클로라이드), 디호모-γ-리놀렌산 클로라이드 (DGLA-클로라이드), 리놀레산 클로라이드 (LA-클로라이드), 아라키돈산 클로라이드 (AA-클로라이드), 접합된 리놀레산 클로라이드 (cLA-클로라이드), ALA-클로라이드, STA-클로라이드, ETA-클로라이드, DPA-클로라이드 등을 사용하며; 촉매로서 고정화 효소를 사용하는 것을 비롯하여, 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 EPA-지방산 디에스테르의 혼합물을 포함한다. 관련 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 20 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 15 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 10 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 9 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 8 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 7 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 6 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 5 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 4 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 3 중량％ 미만의 EPA-DHA, 2 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 1 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체, 0.5 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체 또는 0.1 중량％ 미만의 EPA-DHA 접합체를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 96％ 이상의 EPA-지방산 접합체 (예를 들어, EPA-EPA), 97％ 이상의 EPA-지방산 접합체, 98％ 이상의 EPA-지방산 접합체, 또는 99％ 이상의 EPA-지방산 접합체를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 EPA-EPA 디에스테르 이외의 임의의 EPA-지방산 접합체를 10％ 이하, 9％ 이하, 8％ 이하, 7％ 이하, 6％ 이하, 5％ 이하, 4％ 이하, 3％ 이하, 2％ 이하, 1％ 이하, 또는 0.6％ 이하, 0.5％ 이하, 0.4％ 이하, 0.3％ 이하, 0.2％ 이하 또는 0.1％ 이하로 함유한다.
또다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA (E-DHA)가 존재하는 경우, 총 지방산의 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하 또는 약 0.5 중량％ 이하로 함유한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체, 예컨대 E-DHA를 실질적으로 함유하지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 E-DHA를 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물에 존재하는 전체 지방산의 약 60 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상, 약 98 중량％ 이상, 약 99 중량％ 이상 또는 100 중량％를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 EPA 이외의 임의의 지방산 또는 그의 유도체를 총 조성물 또는 총 지방산 함량의 30 중량％ 미만, 20 중량％ 미만, 10 중량％ 미만, 9 중량％ 미만, 8 중량％ 미만, 7 중량％ 미만, 6 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 0.5 중량％ 미만 또는 0.25 중량％ 미만으로 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 실례로는 리놀렌산 (LA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-리놀렌산, 아라키돈산 (AA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-AA, 도코사헥사엔산 (DHA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA, 알파-리놀렌산 (ALA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ALA, 스테아리돈산 (STA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-SA, 에이코사트리엔산 (ETA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ETA, 및/또는 도코사펜타엔산 (DPA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DPA를 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가 조성물에 존재하는 총 지방산의 96 중량％ 이상, 97 중량％ 이상 또는 98 중량％ 이상을 나타내고/거나; (b) 조성물이 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산을 4 중량％ 이하, 3 중량％ 이하 또는 2 중량％ 이하로 함유하고/거나; (c) 조성물이 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 0.6％ 이하, 0.5％ 이하 또는 0.4％ 이하로 함유하고/거나; (d) 조성물이 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률 (20℃)을 갖고/거나; (e) 조성물이 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중 (20 ℃)을 갖고/거나; (f) 조성물이 20 ppm 이하, 15 ppm 이하 또는 10 ppm 이하의 중금속을 함유하고/거나, (g) 조성물이 5 ppm 이하, 4 ppm 이하, 3 ppm 이하 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나, (h) 조성물이 5, 4, 3 또는 2 Meq/kg 이하의 과산화물가를 가짐.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 유용한 조성물은 조성물에 존재하는 총 지방산의 중량에 대해 각각 95％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 (EPA-E), 약 0.2％ 내지 약 0.5％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트 (ODTA-E), 약 0.05％ 내지 약 0.25％의 에틸 노나에카펜타에노에이트 (NDPA-E), 약 0.2％ 내지 약 0.45％의 에틸 아라키도네이트 (AA-E), 약 0.3％ 내지 약 0.5％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.05％ 내지 약 0.32％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어져 있거나, 또는 이들로 이루어져 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 캡슐 셀에 존재한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 셀은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 유용한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 중량에 대해 각각 95％ 이상, 96％ 이상 또는 97％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2％ 내지 약 0.5％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05％ 내지 약 0.25％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2％ 내지 약 0.45％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3％ 내지 약 0.5％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.05％ 내지 약 0.32％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어져 있거나, 또는 이들로 이루어져 있다. 임의로, 상기 조성물은 존재하는 총 지방산의 약 0.06 중량％ 이하, 약 0.05 중량％ 이하 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 상기 조성물은 추가로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 임의로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약 500 mg 내지 약 1 g의 조성물이 캡슐 셀에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 셀은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 유용한 조성물은 조성물에 존재하는 총 지방산의 중량에 대해 각각 96％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22％ 내지 약 0.4％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075％ 내지 약 0.20％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25％ 내지 약 0.40％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3％ 내지 약 0.4％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.075％ 내지 약 0.25％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어져 있거나, 또는 이들로 이루어져 있다. 임의로, 상기 조성물은 존재하는 총 지방산의 약 0.06 중량％ 이하, 약 0.05 중량％ 이하 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 상기 조성물은 추가로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 임의로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 캡슐 셀에 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 젤- 또는 액체-함유 캡슐이고, 시트 당 약 1 내지 약 20개의 캡슐의 블리스터 패키지로 포장된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 유용한 조성물은 조성물에 존재하는 전체 지방산의 중량에 대해 각각 96 중량％ 이상, 97 중량％ 이상 또는 98 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.35 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.08％ 내지 약 0.20％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어져 있거나, 또는 이들로 이루어져 있다. 임의로, 상기 조성물은 존재하는 전체 지방산의 약 0.06 중량％ 이하, 약 0.05 중량％ 이하 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 상기 조성물은 추가로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 임의로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 캡슐 셀에 포함하는 투여 형태를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 셀은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
심혈관 제제
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 (또는 공동-투여 처방계획)은 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함한다. 하나 이상의 추가의 심혈관 제제는 EPA와 공동-제제화되거나 또는 EPA와 공동-투여될 수 있다. 본원에서 상호교환가능한 용어 "심혈관 제제" 또는 "심혈관 약물"은 대상체에서 심혈관 질환 또는 장애, 또는 그의 위험 인자 또는 증상을 치료, 예방하거나, 이들의 발생 위험성을 감소시킬 수 있는 약물 또는 제제를 지칭한다. 본원의 심혈관 제제로는, 제한 없이, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 조절제, 관상 동맥 질환 치료제, 고혈압 또는 폐동맥 고혈압 치료제, 동맥 세동 또는 부정맥 치료제, 졸중 치료제, 심근 허혈 치료제 및/또는 혈전증 치료제를 들 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 심혈관 제제가 선택될 수 있는 부류의 비제한적인 예로는 아실-조효소 A, 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제 (예컨대, ACAT-1, ACAT-2의 선택적 억제제, 및 또한 ACAT-1 및 ACAT-2의 이중 억제제), 알파-아드레날린 차단 약물 (알파-차단제), 알파/베타 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 알도스테론 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 항부정맥제, 항응고제, 항혈소판제, 아포지방단백질 A-1 (apoA-1) 모방체, 베타-차단제, 담즙산 격리제, 칼슘-채널 차단제, ApoB 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 이뇨제, 이상지질혈증제, 엔도텔린 수용체 길항제, 피브레이트, 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, LCAT 활성화제, LDL 수용체 유도제, 리파제 억제제, 지방단백질-관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 억제제, 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, PPAR 효능제 및 활성화제 (예컨대, PPARγ 효능제, PPARα 효능제 및 PPAR 이중 α/γ 효능제), PCSK9 안티센스 또는 RNAi, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신세타제 억제제, 혈전용해제, 및 갑상선 수용체 베타 활성화제를 들 수 있다.
ACAT 억제제.
아실-CoA 콜레스테릴 아실 트랜스퍼라제 ("ACAT")는 아실트랜스퍼라제 효소이다. 담즙산 생합성에서, ACAT는 콜레스테롤로부터 콜레스테롤 에스테르의 세포내 형성을 촉매한다. ACAT는 혈관 조직에서 콜레스테롤 에스테르의 축적을 촉진한다. 따라서, ACAT를 억제하는 작용제는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다. 적합한 ACAT 억제제의 비제한적인 예에는 CI-1011 (아바시미브, 화이자(Pfizer)), CS-505 (팍티미브 술페이트, 산쿄 파마(Sankyo Pharma)), 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 ACAT 억제제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 266 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 324 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
ACE 억제제.
안지오텐신 I 전환 효소 ("ACE")는 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키고, 브라디키닌을 억제한다. 증가된 안지오텐신 II 및 감소된 브라디키닌 수준 둘 다가 다양한 심혈관 질환 및 장애를 촉진하기 때문에, ACE를 억제하는 작용제는 심혈관-관련 질환, 예컨대 고혈압, 심장기능상실, 당뇨병성 신경병증 및 II형 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다. 적합한 ACE 억제제의 비제한적인 예에는 카프토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 트란돌라프릴, 모엑시프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 ACE 억제제는 전형적으로 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 또는 약 50 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
알도스테론 길항제.
알도스테론은 신장 기능의 억제에 의해 고혈압에 기여하는 스테로이드성 호르몬이다. 따라서, 미네랄로-코르티코이드 수용체에 대하여 알도스테론과 경쟁하는 작용제는 고혈압의 억제 또는 예방에 유용하다. 적합한 알도스테론 작용제의 비제한적인 예에는 에플레레논 및 알닥톤, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 알도스테론 길항제는 전형적으로 약 5 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95, 또는 약 100 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
알파 차단제.
아드레날린 알파-길항제로도 불리는 알파 차단제는 α-아드레날린 수용체에서 결합하는 아드레날린과 경쟁한다. 이러한 수용체에서의 아드레날린 결합은 혈관수축을 유발하여, 이에 따라 고혈압을 유발한다. 따라서, 아드레날린과 경쟁하거나 또는 α-아드레날린 수용체를 차단하는 작용제는 고혈압의 예방 또는 치료에 유용하다. 적합한 알파 차단제의 비제한적인 예에는 독사조신, 메틸도파, 클로니딘, 프라조신, 테라조신, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 알파 차단제는 전형적으로 약 0.02 mg 내지 약 0.5 mg, 예를 들어 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.06 mg, 약 0.07 mg, 약 0.08 mg, 약 0.09 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 2.5 mg, 약 0.3 mg, 약 3.5 mg, 약 0.4 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 0.5 mg의 양; 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 또는 약 15 mg의 양; 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
알파/베타 차단제.
원하는 경우, 1종 이상의 알파/베타 차단제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 3.125 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24, 또는 약 25 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨). 알파/베타 차단제의 비제한적인 예는 카르베딜롤이다.
안지오텐신 II 수용체 길항제.
다르게는 안지오텐신 수용체 차단제, ARB, AT1-수용체 길항제 또는 사르탄으로도 불리는 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압, 울혈성 심장기능상실 및 여러 다른 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 비제한적인 예에는 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 28 mg, 약 30 mg, 약 32 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg의 양; 약 40 mg 내지 약 320 mg, 예를 들어 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg의 양; 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 또는 약 800 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
항부정맥제.
항부정맥 약물는 불규칙적인 심장 박동을 바로잡고/거나 너무 빠르게 박동하는 심장을 늦추는 작용을 한다. 적합한 항부정맥제의 비제한적인 예에는 아데노신, 아미오다론, 디곡신, 디소피라미드, 플레카이니드, 리도카인, 멕실레틴, 프로카인아미드, 퀴니딘 글루코네이트, 프로파페논 히드로클로라이드, 토카이니드, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 항부정맥제는 전형적으로 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 266 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 324 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 또는 약 1500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 1종 이상의 항부정맥제는 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 예를 들어 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 425 mg/mL, 약 450 mg/mL, 약 475 mg/mL, 또는 약 500 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 항부정맥제는 전체 조성물의 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％, 예를 들어 약 0.01 중량％, 약 0.02 중량％, 약 0.03 중량％, 약 0.04 중량％, 약 0.05 중량％, 약 0.06 중량％, 약 0.07 중량％, 약 0.08 중량％, 약 0.09 중량％, 약 0.1 중량％, 약 0.2 중량％, 약 0.3 중량％, 약 0.4 중량％, 약 0.5 중량％, 약 0.6 중량％, 약 0.7 중량％, 약 0.8 중량％, 약 0.9 중량％, 약 1 중량％, 약 1.1 중량％, 약 1.2 중량％, 약 1.3 중량％, 약 1.4 중량％, 약 1.5 중량％, 약 1.6 중량％, 약 1.7 중량％, 약 1.8 중량％, 약 1.9 중량％, 약 2 중량％, 약 2.1 중량％, 약 2.2 중량％, 약 2.3 중량％, 약 2.4 중량％, 약 2.5 중량％, 약 2.6 중량％, 약 2.7 중량％, 약 2.8 중량％, 약 2.9 중량％, 약 3 중량％, 약 3.1 중량％, 약 3.2 중량％, 약 3.3 중량％, 약 3.4 중량％, 약 3.5 중량％, 약 3.6 중량％, 약 3.7 중량％, 약 3.8 중량％, 약 3.9 중량％, 약 4 중량％, 약 4.1 중량％, 약 4.2 중량％, 약 4.3 중량％, 약 4.4 중량％, 약 4.5 중량％, 약 4.6 중량％, 약 4.7 중량％, 약 4.8 중량％, 약 4.9 중량％, 또는 약 5 중량％의 양으로 존재한다.
항혈소판제 .
항혈소판제는 혈소판 응집을 억제하며, 이에 따라 혈전 발생을 방지한다. 항혈소판제의 비제한적인 예에는 아데파린, 아스피린, 클로피도그렐, 다나파로이드, 델타파린, 데나파로이드, 티클로피딘, 실로스타졸, 아브식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 데피브로티드, 에녹사파린, 디피리다몰, 틴자파린, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 항혈소판제는 전형적으로 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg의 양; 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 1종 이상의 항혈소판제는 약 25 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 예를 들어 약 25 μg/mL, 약 30 μg/mL, 약 35 μg/mL, 약 40 μg/mL, 약 45 μg/mL, 또는 약 50 μg/mL의 양; 또는 약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 예를 들어 약 1 mg/mL, 약 1.25 mg/mL, 약 1.50 mg/mL, 약 1.75 mg/mL, 또는 약 2 mg/mL의 양으로 존재한다.
apoA -1 모방체 .
아포지방단백질 A-1 ("apoA-1")은 혈청 HDL 콜레스테롤의 주요 단백질 성분이다. apoA-1 모방체의 비제한적인 예에는 ETC-216, ETC-588-리포좀, ETC-642, 삼량체 apoA-1, CSL-111, APP018, 역 D-4F, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 apoA-1 모방체는 전형적으로 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 266 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 324 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 또는 약 1500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
베타 차단제.
베타 차단제는 베타 신경 수용체에 대한 반응을 차단하며, 이는 심장박동수를 늦추고 혈압을 낮추는 경향이 있다. 적합한 베타 차단제의 비제한적인 예에는 아세부톨롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 베타 차단제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
담즙산 격리제.
담즙산 격리제는 위장관에서 담즙산 성분을 결합하고, 그 후 이들을 흡수불가능하게 만들어, 담즙산의 장간 순환을 차단시킨다. 따라서, 담즙산 격리제는 여러 질환 및 장애 중에서 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하다. 답즙산 격리제의 비제한적인 예에는 콜레세벨람 Hcl, 콜레스티폴, 로콜레스트 및 콜레스티라민, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 담즙산 격리제는 전형적으로 약 4 mg 내지 약 32 mg, 예를 들어 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg의 양; 또는 약 300 mg 내지 약 4000 mg, 예를 들어 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg, 약 2250 mg, 약 2500 mg, 약 2750 mg, 약 3000 mg, 약 3250 mg, 약 3500 mg, 약 3750, 또는 약 4000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
칼슘 채널 차단제.
칼슘 채널 차단제는 그의 혈관확장 작용에 의해 고혈압의 예방 또는 치료에 유용하다. 칼슘 채널 차단제의 비제한적인 예에는 니카르디핀, 딜티아젬, 클레비디핀 부티레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 베라파밀 및 암로디핀 베실레이트, 또는 이들의 조합물이 포함된다. 조합 칼슘 채널 차단제의 비제한적인 예에는 암로디핀, 올메사르탄, 발사르탄, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 칼슘 채널 차단제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 양; 약 5 mg 내지 약 34 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 25.5 mg, 약 27.5 mg, 약 30 mg, 약 32.5 mg, 또는 약 34 mg의 양; 약 10 mg 내지 약 60 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 양; 약 20 mg 내지 약 120 mg, 예를 들어 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 또는 약 120 mg의 양; 약 60 mg 내지 약 420 mg, 예를 들어 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 또는 약 420 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 1종 이상의 칼슘 채널 차단제는 약 0.05 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 예를 들어 약 0.05 mg/mL, 약 0.1 mg/mL, 약 0.2 mg/mL, 약 0.3 mg/mL, 약 0.4 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL, 약 0.7 mg/mL, 약 0.8 mg/mL, 약 0.9 mg/mL, 약 1.0 mg/mL, 약 1.25 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 1.75 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 2.25 mg/mL, 또는 약 2.5 mg/mL의 양으로 존재한다.
CETP 억제제.
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 ("CETP")은 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 전달에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 혈장 지질 전달 단백질로도 불리는 CETP의 억제는 아테롬성 동맥경화증, 및 다른 심혈관 질환 및 장애의 예방 또는 치료에 유용하다. CETP 억제제의 비제한적인 예에는 토르세트라핍, 아나세트라핍, JTT-705, BAY-60-5521, PF-3185043 및 CP-800569, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 CETP 억제제는 체중 1 kg 당 약 25 mg ("mg/kg") 내지 체중 1 kg 당 약 100 mg, 예를 들어 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 100 mg/kg의 용량으로 대상체에게 제공하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 1종 이상의 CETP 억제제는 원하는 경우 약 100 mg 내지 약 10 g, 약 500 mg 내지 약 9 g, 또는 약 750 mg 내지 약 5 g의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
콜레스테롤 흡수 억제제.
콜레스테롤 흡수 억제제는 소장으로부터 마이셀성 콜레스테롤의 흡수를 방지함으로써 킬로미크론 및 킬로미크론 잔유물의 콜레스테롤 성분을 감소시킨다. 그 결과, 보다 적은 콜레스테롤이 간에 전달되며, 이에 의해 LDL이 감소된다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 비제한적인 예에는 에제티밉 및 심바스타틴, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg의 양; 또는 약 10 내지 약 80 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 또는 약 80 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
이뇨제.
이뇨제는 이뇨를 강제하여 배뇨 속도를 증가시킨다. 또한, 몇몇 이뇨제는 항고혈압성 효과를 제공한다. 이뇨제의 비제한적인 예에는 히드로클로로티아지드, 토르세미드, 에타크린산, 푸로세미드, 트리암테렌, 인다파미드, 클로로티아지드 나트륨, 알리스키렌, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 이뇨제는 전형적으로 (a) 약 0.25 mg 내지 약 2.5 mg, 예를 들어 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 또는 약 2.5 mg의 양; (b) 약 5 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 또는 약 25 mg의 양; (c) 약 2 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg의 양; (d) 약 10 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg의 양; 약 5 mg 내지 약 60 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg의 양, 또는 약 60 mg의 양; (e) 약 25 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 양; 약 75 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg의 양; (f) 약 0.1 g 내지 약 0.5 g, 예를 들어 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 또는 약 0.5 g의 양; 또는 (g) 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 예를 들어 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
이상지질혈증제 .
이상지질혈증은 고지혈증을 포함하는 유형의 질환이다. 프레드릭슨 I형 이상지질혈증 (때때로 뵈르거-괴르츠(Buerger-Gruetz) 증후군, 원발성 고지질단백혈증 또는 가족성 과킬로미크론혈증(familial hyperchylomicronemia)으로도 지칭됨)은 상승된 콜레스테롤 수준을 특징으로 하며, 프레드릭슨 IIa형 이상지질혈증 (가족성 고콜레스테롤혈증으로도 알려짐)을 갖는 대상체는 상승된 LDL 수준을 나타낸다. 프레드릭슨 IIb형 이상지질혈증 (가족성 복합 고지방단백질혈증 (FCH) 또는 속발성 복합 고지방단백질혈증)을 갖는 대상체는 증가된 LDL 및 VLDL 수준을 나타낸다. 프레드릭 III형 이상지질혈증 (때때로 베타 질환 또는 이상베타지방단백질혈증으로 불림)은 상승된 중밀도 지방단백질 ("IDL")을 특징으로 하며, 프레드릭슨 IV형 이상지질혈증 (때때로 "순수한 고중성지방혈증(pure hypertriglyceridemics)"으로 불림)은 상승된 VLDL 수준을 갖는다. 프레드릭슨 V형 이상지질혈증을 갖는 대상체는 증가된 VLDL 및 킬로미크론 수준을 갖는다.
이상지질혈증제의 비제한적인 예에는 Angpt14 항체, APA-01 (포스파제닉스(Phosphagenics)), CRD-5 (이마사이트(ImaSight)), NCX6560 (니콕스(NicOx)), PCSK9 RNAi (알닐람(Alnylam)), 재조합 apoA-1 (셈바이오시스 제네틱스(SemBioSys Genetics)), 항-oxLDL (제넨테크(Genentech)), APL180 (노파르티스(Novartis)), APP018 (D4F) (노파르티스), CER-002 (세레니스 테라퓨틱스(Cerenis Therapeutics)), CP-800,569 (화이자), GSK-256073 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), MB07811 (메타베이시스(Metabasis)), PF-3,185,043 (화이자), R7232 (로슈(Roche)), 릴라플라딥 (글락소스미스클라인), RVX-208 (레스버로직스(Resverlogix)), 소베티롬 (QRX-431(QuatRx)), 아나세트라핍 (머크(Merk)), CSL111 (CSL 리미티드), 다라플라딥 (글락소스미스클라인), 에프로티롬 (카로 바이오(Karo Bio)), GFT505 (젠피트(Genfit)), MAHDL01 (마르잘 플랜트 파마(Marzal Plant Pharma)), MBX-8025 (메타볼렉스(Metabolex)), PLX204 (와이어스/플렉시콘(Wyeth/Plexxikon)), 알레글리테자르 (로슈), 달세트라핍 (로슈), SLx4090 (서페이스 로직스(Surface Logix)), 베레스플라딥 (안테라 파마슈티칼스(Anthera Pharmaceuticals)), AEGR-733 (에게리온(Aegerion)), ABT-335 (애보트 라보라토리즈(Abbott Laboratories)), AVE5530 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), LCP-아토르펜 (라이프사이클 파마(LifeCycle Pharma)), TRIA-662 (코르트리아(Cortria)), 페노피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 에제티밉, 콜세벨람, 라로피프란트, 또는 임의의 상기의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 이상지질혈증제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 43 mg, 약 45 mg, 약 48 mg, 약 50 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 67 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 87 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 107 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
엔도텔린 수용체 길항제.
엔도텔린-A (ETA) 또는 엔도텔린-B (ETB) 수용체에서의 엔도텔린-1의 결합은 폐 혈관수축을 유발한다. 엔도텔린 수용체 길항제는 엔도텔린-1 결합과 경쟁하여, 이에 의해 폐 혈관수축을 약화시킨다. 따라서, 엔도텔린 수용체 길항제는 폐 고혈압의 치료에 유용하다. 엔도텔린 수용체 길항제의 비제한적인 예에는 암브리센탄, 보센탄, 볼리브리스, 텔린, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 엔도텔린 수용체 길항제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 양; 약 50 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
HMG - CoA 리덕타제 억제제.
HMG-CoA 리덕타제 (HMGR로도 알려짐)는 콜레스테롤을 생성하는 대사성 경로 중에서 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A)를 메발론산 (3,5-디히드록시-3-메틸-펜탄산)으로 전환시킨다. 스타틴으로도 불리는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제를 억제하며, 이에 의해 콜레스테롤 생성을 감소시킨다. 그 결과, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 혼합형 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 다양한 심혈관 질환 및 장애의 치료에 유용하다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 비제한적인 예에는 특히 로바스타틴, 로바스타틴 + 니아신, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 + 암로디핀 베실레이트, 심바스타틴, 심비스타틴 + 니아신, 에제티밉 및 프라바스타틴이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg; 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
LCAT 활성화제.
레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 ("LCAT")는 콜레스테롤을 콜레스테릴 에스테르로 전환시킨다. 결핍된 LCAT 수준을 갖는 대상체에서, 비에스테르화된 콜레스테롤이 신체 조직에 축적된다. 이는 HDL의 상승된 혈청 수준을 유발시키며, 결과적으로 아테롬성 동맥경화증을 유발할 수 있다. 따라서, LCAT 활성화제는 혈청 HDL 수준의 감소에 유용하며, 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 유용하다. LCAT 활성화제의 비제한적인 예에는 예를 들어 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,635,614에 개시된 것과 같은 LCAT 효소, 재조합 LCAT, LCAT의 발현을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 유전자 요법 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 유사체, 및 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 LCAT 활성화제는 전형적으로 대상체의 혈청 LCAT 수준을 원하는 수준으로 상승시키는데 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨). 대상체의 혈청 LCAT 수준을 정상 수준으로 상승시키는데 충분한 소정량, 전형적으로는 약 5 μg/mL 이상의, EPA 및 LCAT 효소, 에스트로겐, 에스트로겐 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는 본 발명의 조성물을 비정상적으로 낮은 LCAT 혈청 수준을 갖는 대상체에게 투여할 수 있다. 또다른 실시양태에서, LCAT 혈청 수준을 약 6 μg/mL 이상, 약 7 μg/mL 이상, 약 8 μg/mL 이상, 약 9 μg/mL 이상, 또는 약 10 μg/mL 이상으로 상승시키는데 충분한 양의, EPA 및 LCAT 효소, 에스트로겐, 에스트로겐 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는 본 발명의 조성물로 대략 정상의 LCAT 혈청 수준을 갖는 대상체를 치료할 수 있다.
LDL 수용체 유도제.
LDL 수용체는 세포 표면 단백질이다. 어댑틴과 함께, LDL 수용체는 유리 LDL 콜레스테롤과 결합하여 클라트린-코팅된 소낭을 형성하여, 혈청 LDL 수준을 감소시킨다. 따라서, LDL 수용체를 유도하는 작용제는 추가적으로 혈청 LDL 수준을 감소시키고, 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다. LDL 수용체의 비제한적인 예는 락타시스틴이다.
원하는 경우, 1종 이상의 LDL 수용체 유도제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
Lp - PLA2 억제제.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 지방단백질-결합된 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 억제제를 포함할 수 있다. Lp-PLA2는 LDL 콜레스테롤에서 산화된 인지질을 가수분해한다. 높은 수준의 Lp-PLA2는 아테롬성 동맥경화증에서의 일련의 염증성 사건 및 졸중의 증가된 위험을 촉발하는 것으로 보인다. 따라서, Lp-PLA2 억제제는 아테롬성 동맥경화증의 발병의 지연 또는 예방에 유용하다. Lp-PLA2 억제제의 비제한적인 예에는 릴라플라딥, 다라플라딥, 및 이들의 조합물이 포함된다.
원하는 경우, 1종 이상의 Lp-PLA2 억제제는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg; 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
5- 리폭시게나제 억제제.
5-리폭시게나제 억제제는 본 발명의 여러 실시양태에 따라 유용하다. 5-리폭시게나제 억제제의 비제한적인 예에는 VIA-2291, MK-886, CMI 977, ABT-761, ZD2138, 로나팔렌, 질레우톤, 5-LO 억제제 6, L-739,010, CGS 22745, SC 45662, 및 이들의 조합물이 포함된다.
본 발명의 실시양태에 따라서 사용하기에 적합한 추가의 5-리폭시게나제 억제제는 하기 미국 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다: U.S. 20050101659, U.S. 7026344, U.S. 7329682, U.S. 20040198768, U.S. 20090054519, U.S. 5112848, U.S. 5086052, U.S. 482828, U.S. 5208364, U.S. 4970210, U.S. 4794114, U.S. 4686231, U.S. 5134150, U.S. 5639782, U.S. 6239170, U.S. 20060106014, U.S. 5229386, U.S. 4673684, U.S. 6136839, U.S. 6090547, U.S. 6355434, U.S. 20090042849, U.S. 4731382, U.S. 4877881, U.S. 5130485, U.S. 5665752, U.S. 5723481, U.S. 5102897, U.S. 5234939, U.S. 5143928, U.S. 5217971, U.S. 4889941, U.S. 5234937, U.S. 5283361, U.S. 5232939, U.S. 5086064, U.S. 5208251, U.S. 5290800, U.S. 5006549, U.S. 5494927, U.S. 20040198800, U.S. 4719218, U.S. 4847270, U.S. 6121323, U.S. 20080226758, U.S. 20070218146, U.S. 4728656, U.S. 4835189, U.S. 5763673, U.S. 4835190, U.S. 5162365, U.S. 5985937, U.S. 6455541, U.S. 5534524, U.S. 20070134341, U.S. 20050267145, U.S. 4694018, U.S. 5260294, U.S. 5792776, U.S. 5530141, U.S. 5780503, U.S. 5093356, U.S. 5348957, U.S. 5384318, U.S. 568822, U.S. 20010009918, U.S. 20070219206, U.S. 20070225285, U.S. 20050267211, U.S. 20030162193, U.S. 20070173508, U.S. 20070066577, U.S. 5036067, U.S. 20030082108, U.S. 20090018170, U.S. 20070105866, U.S. 20070237848, U.S. 20070244185, U.S. 20080227807, U.S. 4728735, U.S. 4803279, U.S. 4962119, U.S. 5314898, U.S. 20070123522, U.S. 20070123522, U.S. 20070244128, U.S. 20070093524, U.S. 4602023, U.S. 4943587, U.S. 6025384, U.S. 20090118373, U.S. 5112868, U.S. 5254553, U.S. 5312821, U.S. 5635514, U.S. 7405302, U.S. 4624964, U.S. 4786755, U.S. 4933351, U.S. 5059609, U.S. 5442111, U.S. 5066668, U.S. 5292900, U.S. 5998451, U.S. 4851586, U.S. 5314900, U.S. 5447943, U.S. 6221880, U.S. 6262077, U.S. 6376528, U.S. 6569895, U.S. 4663347, U.S. 4975457, U.S. 4978679, U.S. 5703093, U.S. 5811432, U.S. 4822803, U.S. 5356921, U.S. 5750565, U.S. 4751310, U.S. 4816486, U.S. 5288751, U.S. 5298512, U.S. 5909734, U.S. 4745127, U.S. 5215986, U.S. 5270319, U.S. 5476944, U.S. 4939169, U.S. 6166031, U.S. 6696477, U.S. 6756399, U.S. 4931444, U.S. 5066658, U.S. 5248685, U.S. 5240929, U.S. 4861798, U.S. 4933329, U.S. 5008390, U.S. 5814648, U.S. 6939674, U.S. 5696141, U.S. 5434151, U.S. 20030216481, U.S. 20030232763, U.S. 20060177528, U.S. 20030235620, U.S. 20020177723, U.S. 5036105, U.S. 5504097, U.S. 5741809, U.S. 5459154, U.S. 5463083, U.S. 6420392, U.S. 5358938, U.S. 5326907, U.S. 6294574, U.S. 5648486, U.S. 5856323, U.S. 7387797, U.S. 4801611, U.S. 5530114, U.S. 7514469, U.S. 20010025040, U.S. 20020143033, U.S. 5665749, U.S. 20010009917, U.S. 20070049621, U.S. 20080280826, U.S. 5393923, U.S. 5114958, U.S. 5376670, U.S. 6217875, U.S. 5155122, U.S. 5288896, U.S. 6436924, U.S. 5256680, U.S. 7132441, U.S. 5145860, U.S. 5354768, U.S. 5698576, U.S. 7371874, U.S. 5068251, U.S. 5130483, U.S. 6177415, U.S. 5541218, U.S. 20070264361, U.S. 5284949, U.S. 4672075, U.S. 5212189, U.S. 5302597, U.S. 20080107757, U.S. 6620813, U.S. 5250565, U.S. 624012, U.S. 4732901, U.S. 5196431, U.S. 5340815, U.S. 5504108, U.S. 5220025, U.S. 5252562, U.S. 5420131, U.S. 5037837, U.S. 5081126, U.S. 5105020, U.S. 5187175, U.S. 5342838, U.S. 4755525, U.S. 5248682, U.S. 4963576, U.S. 5514703, U.S. 6194585, U.S. 6194585, U.S. 6291534, U.S. 4695586, U.S. 4971979, U.S. 6653311, U.S. 4755524, U.S. 5147893, U.S. 4711903, U.S. 20040077691, U.S. 4695585, U.S. 2005009084, U.S. 5516789, U.S. 5512594, U.S. 20070202206, U.S. 6261607, U.S. 5350754, U.S. 6344563, U.S. 20040235807, U.S. 5064851, U.S. 5254581, U.S. 5288742, U.S. 5403859, U.S. 5407945, U.S. 20030008914, U.S. 5254731, U.S. 5318970, U.S. 5519022, U.S. 6174883, U.S. 6262073, U.S. 20040170974, U.S. 20070231345, U.S. 4985435, U.S. 5126365, U.S. 5234950, U.S. 5321025, U.S. 5484805, U.S. 5221677, U.S. 5280047, U.S. 5300655 및 U.S. 5359063.
원하는 경우, 1종 이상의 5-리폭시게나제 억제제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 또는 약 2500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제.
미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 ("MTTP" 또는 "MTP")은 지방단백질 조립에 관여하는 이종이량체 단백질이다. 따라서, MTP 억제제는 지방단백질의 생성을 늦추거나 방지하는 데 유용하므로, 심혈관 질환 및 장애에 유용하다. MTP 억제제의 비제한적인 예로는 SLx-4090, AEGR-733, 임플리타피드, BMS-200150, CP-346086, JTT-130, 디를로타피드 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라 사용하기에 적합한 추가의 MTP 억제제는, 각각 그들의 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 및 특허 출원 U.S. 20030166590, U.S. 6492365, U.S. 20040132779, U.S. 20040132745, U.S. 20050181376, U.S. 20030086912, U.S. 6767739, U.S. 20080249130, U.S. 20020028943, U.S. 5883099, U.S. 5739135, U.S. 5712279, U.S. 6034098, U.S. 5827875, U.S. 6066650, U.S. 5885983, U.S. 20060166999, U.S. 20070027183, U.S. 20020045271, U.S. 6288234, U.S. 20030109700, U.S. 20040014748, 6878707, 6218524, 5595872, U.S. 20080253985, U.S. 20080103122, U.S. 20050234073, U.S. 20050090426, U.S. 20040044008, U.S. 20090042835, U.S. 20040058908, U.S. 20060270655, U.S. 6369075, U.S. 20080241869, U.S. 20070093468, U.S. 20090054393, U.S. 20020132806, U.S. 20070088089, U.S. 20040033506, U.S. 20080161279, U.S. 20020161233, U.S. 20020042516, U.S. 20070093527, U.S. 6713489, U.S. 20060211020, U.S. 6617325, U.S. 6147214 및 U.S. 20020032238에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 MTP 억제제는 필요에 따라 전형적으로 대상체에게 체중 1 kg 당 약 1 ㎍ (1 kg 당 ㎍) 내지 1 kg 당 약 100 ㎍, 예를 들어 1 kg 당 약 25 ㎍, 1 kg 당 약 30 ㎍, 1 kg 당 약 35 ㎍, 1 kg 당 약 40 ㎍, 1 kg 당 약 45 ㎍, 1 kg 당 약 50 ㎍, 1 kg 당 약 55 ㎍, 1 kg 당 약 60 ㎍, 1 kg 당 약 65 ㎍, 1 kg 당 약 70 ㎍, 1 kg 당 약 75 ㎍, 1 kg 당 약 80 ㎍, 1 kg 당 약 85 ㎍, 1 kg 당 약 90 ㎍, 1 kg 당 약 95 ㎍, 또는 1 kg 당 약 100 ㎍의 용량을 제공하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨). 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 MTP 억제제는 필요에 따라 약 30 ㎍ 내지 약 20 mg, 약 50 ㎍ 내지 약 15 mg, 또는 약 70 ㎍ 내지 약 10 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 하나 이상의 MTP 억제제는 필요에 따라 약 0.01 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
PPAR 효능제 및 활성화제.
퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 ("PPAR")는 레티노이드 X 수용체 ("RXR")와 조합하여 전사 인자로서 작용함으로써 유전자 발현을 조절하는 핵 수용체 단백질이다. 따라서, PPAR을 억제하거나 또는 활성화시키는 제제는, 예를 들어 대사성 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증과 연관된 유전자를 비롯한 특정 유전자의 발현을 조절하는 데 유용하다. PPAR 효능제 및 활성화제의 비제한적인 예로는 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, CER-002, 로시글리타존, GW501516, RWJ 800025, KD-3010 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
하나 이상의 PPAR 효능제 및/또는 활성화제는 필요에 따라 전형적으로 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 예를 들어 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg 또는 약 4 mg의 양; 또는 약 20 mg 내지 약 120 mg, 예를 들어 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg 또는 약 120 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
sPLA2 억제제.
sPLA2 억제제는 본 발명의 다양한 실시양태에 따라 사용하기에 적합하다. sPLA2억제제의 비제한적인 예로는 LY 333013, 바레스플라딥, WA8242A, WA8242A2, WA8242B, A-0001, A-0002 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라 사용하기에 적합한 추가의 sPLA2 억제제는, 각각 그들의 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 및 특허 출원 U.S.6974831, U.S.6916840, U.S.6992100, U.S.6872743, U.S.20040063967, U.S.20040063941, U.S.20040092543, U.S.20040077704, U.S.6433001, U.S.20030153770, U.S.20030191175, U.S.6706752, U.S.6730694, U.S.20040059130, U.S.7026348, U.S.6608099, U.S.6340699, U.S.6252084, U.S.6635670, U.S.6939890, U.S.6930123, U.S.6713505, U.S.6274578, U.S.6451839, U.S.20040029948, U.S.20090062369, U.S.20030236232, U.S.7160909, U.S.6384041, U.S.6175021, U.S.6214876, U.S.20090131396, U.S.6353128, U.S.6407104, U.S.6274616, U.S.20030087944, U.S.5916922, U.S.20040198801, U.S.20080249027, U.S.7026318, U.S.6933313, U.S.20040087796, U.S.6391908, U.S.20030181454, U.S.6831095, U.S.6177426, U.S.20060116379, U.S.6472389, U.S.6797708, U.S.20090118503, U.S.20070249008, U.S.7087637, U.S.5919810, U.S.6828344, U.S.6916841, U.S.5654326, U.S.5641800, U.S.5733923, U.S.6534535, U.S.20050026988, U.S.6166062, U.S.5684034, U.S.7253194, U.S.20080045444, U.S.20040033995, U.S.20060235009, U.S.20090088427, U.S.7196103, U.S.20080317809, U.S.20090092595, U.S.20070037253, U.S.7098237, U.S.6140327, U.S.5972972, U.S.20040248898, U.S.6967200, U.S.20030092767, U.S.20040106669, U.S.20040077651, U.S.20050158401, U.S.6514984, U.S.20040102442, U.S.6610728, U.S.20030119860, U.S.6436983, U.S.6703385, U.S.6576654, U.S.7101875, U.S.6635771, U.S.6756376, U.S.6984735, U.S.6448284, U.S.6787545, U.S.6265591, U.S.6713645, U.S.6673781, U.S.6214855, U.S.6008231, U.S.6344467, U.S.6177440, U.S.6426344, U.S.7105514, U.S.6214991, U.S.20020169108, U.S.20060025348, U.S.20030008816, U.S.20090029917, U.S.6900208, U.S.6380397, U.S.7205329, U.S.5919943, U.S.7126010, U.S.7109231, U.S.6555568, U.S.6872557, U.S.7030112, U.S.7041695, U.S.7220756, U.S.7396838, U.S.6407261, U.S.6028116, U.S.5965619, U.S.6063818, U.S.5998477, U.S.6121321, U.S.6958348, U.S.7528112, U.S.6903104, U.S.6745133, U.S.6861436, U.S.5650374, U.S.6569539, U.S.6432987, U.S.5762413, U.S.7176281, U.S.7317009, U.S.7153854, U.S.20020110523, U.S.6776986, U.S.5948779, U.S.7449615, U.S.7531568, U.S.7476746, U.S.7491831, U.S.6231189, U.S.6987105, U.S.7300932, U.S.6962784, U.S.6248553, U.S.6255063, U.S.20070053912, U.S.6974831, U.S.20040063941, U.S.20040077704, U.S.20040248898, U.S.20040063967, U.S.6992100, U.S.20040092543, U.S.6916840, U.S.6433001, U.S.20070249008, U.S.20090092595, U.S.6872743, U.S.20070037253에 개시되어 있다.
하나 이상의 sPLA2 억제제는 필요에 따라 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
스쿠알렌 에폭시다제 억제제.
스쿠알렌 모노옥시게나제로도 불리는 스쿠알렌 에폭시다제는 콜레스테롤 생합성 경로에서 스쿠알렌의 산화를 촉매한다. 따라서, 스쿠알렌 에폭시다제를 억제하는 제제는 콜레스테롤 생성을 방지하거나 또는 늦추는 데 유용하다. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 비제한적인 예로는 테르비나핀, 나프티핀, 아모롤핀, 부테나핀, FR194738, NB-598, 레스베라트롤 (트랜스-3,4',5-트리히드록시스틸벤), 에피갈로카테킨-3-O-갈레이트, S-알릴시스테인, 셀레노시스테인, 알리인, 디알릴 트리술피드, 디알릴 디술피드 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
하나 이상의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 필요에 따라 전형적으로 약 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg 또는 약 250 mg의 양; 또는 조성물의 약 0.5 중량％ 내지 약 5 중량％, 예를 들어 약 0.5 중량％, 약 0.75 중량％, 약 1 중량％, 약 1.25 중량％, 약 1.5 중량％, 약 1.75 중량％, 약 2 중량％, 약 2.25 중량％, 약 2.5 중량％, 약 2.75 중량％, 약 3 중량％, 약 3.25 중량％, 약 3.5 중량％, 약 3.75 중량％, 약 4 중량％, 약 4.25 중량％, 약 4.5 중량％, 약 4.75 중량％ 또는 약 5 중량％의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
혈전용해제.
혈전용해제는 혈전을 용해시킨다. 따라서, 혈전용해제는 특히, 예를 들어 심부정맥혈전증, 폐색전증, 허혈성 합병증, 불안정성 협심증, 심근경색증 및 정맥 혈전색전증을 비롯한 심혈관 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다. 혈전용해제의 비제한적인 예로는 폰도파리눅스, 달테파린, 에녹사파린, 아픽사반, PD-348292 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
하나 이상의 혈전용해제는 필요에 따라 전형적으로 체중 1 kg 당 약 0.5 mg ("1 kg 당 mg") 내지 1 kg 당 약 40 mg, 예를 들어 1 kg 당 약 0.5 mg, 1 kg 당 약 1 mg, 1 kg 당 약 2 mg, 1 kg 당 약 3 mg, 1 kg 당 약 4 mg, 1 kg 당 약 5 mg, 1 kg 당 약 6 mg, 1 kg 당 약 7 mg, 1 kg 당 약 8 mg, 1 kg 당 약 9 mg, 1 kg 당 약 10 mg, 1 kg 당 약 11 mg, 1 kg 당 약 12 mg, 1 kg 당 약 13 mg, 1 kg 당 약 14 mg, 1 kg 당 약 15 mg, 1 kg 당 약 16 mg, 1 kg 당 약 17 mg, 1 kg 당 약 18 mg, 1 kg 당 약 19 mg, 1 kg 당 약 20 mg, 1 kg 당 약 21 mg, 1 kg 당 약 22 mg, 1 kg 당 약 23 mg, 1 kg 당 약 24 mg, 1 kg 당 약 25 mg, 1 kg 당 약 26 mg, 1 kg 당 약 27 mg, 1 kg 당 약 28 mg, 1 kg 당 약 29 mg, 1 kg 당 약 30 mg, 1 kg 당 약 31 mg, 1 kg 당 약 32 mg, 1 kg 당 약 33 mg, 1 kg 당 약 34 mg, 1 kg 당 약 35 mg, 1 kg 당 약 36 mg, 1 kg 당 약 37 mg, 1 kg 당 약 38 mg, 1 kg 당 약 39 mg 또는 1 kg 당 약 40 mg의 투여량을 제공하기에 충분한 양, 또는 약 30 mg 내지 약 3.5 g의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
또다른 실시양태에서, 하나 이상의 혈전용해제는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 예를 들어 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg 또는 약 2.5 mg의 양; 또는 체중 1 kg 당 약 60 국제 단위 ("1 kg 당 IU") 내지 1 kg 당 약 240 IU, 예를 들어 1 kg 당 60 IU, 1 kg 당 약 70 IU, 1 kg 당 약 80 IU, 1 kg 당 약 90 IU, 1 kg 당 약 100 IU, 1 kg 당 약 110 IU, 1 kg 당 약 120 IU, 1 kg 당 약 130 IU, 1 kg 당 약 140 IU, 1 kg 당 약 150 IU, 1 kg 당 약 160 IU, 1 kg 당 약 170 IU, 1 kg 당 약 180 IU, 1 kg 당 약 190 IU, 1 kg 당 약 200 IU, 1 kg 당 약 210 IU, 1 kg 당 약 220 IU, 1 kg 당 약 230 IU 또는 1 kg 당 약 240 IU를 제공하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
기타 심혈관 제제.
또한, 기타 심혈관 제제는 심혈관 질환 또는 장애를 예방, 억제 또는 치료하는 데 유용하다. 기타 심혈관 제제의 비제한적인 예로는 겜피브로질, 니아스판, 오를리스타트, GFT14, AZD-2479, ETC-1001 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
이러한 기타 심혈관 제제 중 하나 이상이 필요에 따라 특정 심혈관 제제(들)에 대해 권장되거나 제시되는 투여량에 상응하는 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여될 수 있음). 관련 실시양태에서, 심혈관 제제(들)는 특정 심혈관 제제(들)에 대해 권장되거나 제시되는 투여량 미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨). 예를 들어, 본 발명의 조성물은 약 5 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 266 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 324 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 또는 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg 또는 약 1500 mg의 양으로 상기 기타 심혈관 제제 중 하나 이상과 EPA를 포함할 수 있다.
본원에서 심혈관 제제를 기재하는 데 사용된 제목은 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 많은 심혈관 제제는 다수의 작용 방식을 가질 수 있으며, 하나 이상의 제목 하에 기재될 수 있다.
염 및 기타 유도체
상기 약물 중 임의의 것의 염, 수화물, 용매화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 전구약물 및 유도체는 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)]; [Leonard et al., Advanced Practical Organic Chemistry (1992)]; [Howarth et al., Core Organic Chemistry (1998)]; 및 [Weisermel et al., Industrial Organic Chemistry (2002)]를 참고한다.
"제약상 허용되는 염" 또는 "염"은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 베타-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조된 약물의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 산 부가염은 적합한 산과 유리 염기의 반응을 포함한 통상의 방법론을 이용하여 유리 염기 형태로부터 제조된다. 산 부가염을 제조하기에 적합한 산은 유기산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산 산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등) 뿐만 아니라 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 둘 모두를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 염기 부가염은 적합한 염기와 유리 산의 반응을 포함한 통상의 방법론을 이용하여 유리 산 형태로부터 제조된다.
다른 실시양태에서, 산 부가염은 적합한 염기로 처리되어 유리 염기로 재전환된다. 추가의 실시양태에서, 산 부가염은 염산 또는 브롬화수소산을 사용하여 제조된 할라이드 염이다. 또다른 실시양태에서, 염기성 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염이다. 다른 실시양태에서, 염기 부가염은 적합한 산으로 처리되어 유리 산으로 재전환된다.
한 실시양태에서, EPA 및 하나 이상의 심혈관 제제(들)는 약 1:1000 내지 약 1000:1, 약 1:500 내지 약 500:1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 약 1:2 내지 약 2:1, 또는 약 1:1의 EPA:심혈관 제제의 중량비로 본 발명의 조성물에 존재하거나 또는 공동-투여된다.
항레트로바이러스성 요법
한 실시양태에서, 본 발명은 HIV 양성 대상체에서 본원에서 정의된 바와 같은 심혈관-관련 질환, 예를 들어 이상지질혈증 또는 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 HIV-1 프로테아제 억제제와 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 조성물들의 공동-투여 또는 동시 투여를 포함한다. HIV-1 프로테아제 억제제의 비제한적인 예로는 암프레나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르를 들 수 있다.
하나 이상의 HIV-1 프로테아제 억제제는 필요에 따라 전형적으로 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 예를 들어 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg 또는 약 2500 mg의 양; 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg의 양; 약 50 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg 또는 약 400 mg의 양; 약 200 mg 내지 약 1066 mg, 예를 들어 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 533 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg 또는 약 1066 mg의 양; 약 50 mg 내지 약 1200 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg 또는 약 1200 mg의 양; 또는 체중 1 kg 당 약 15 mg 내지 체중 1 kg 당 약 40 mg, 예를 들어 1 kg 당 약 15 mg, 1 kg 당 약 20 mg, 1 kg 당 약 25 mg, 1 kg 당 약 30 mg, 1 kg 당 약 35 mg 또는 1 kg 당 약 40 mg의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다 (또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 EPA와 공동-투여됨).
투여 형태
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 경구적으로 전달가능하다. 본원에서 용어 "경구적으로 전달가능한" 또는 "경구 투여"는, 삼켜지는지 여부에 상관 없이 대상체의 입에 위치하는 치료제 또는 그의 조성물의 대상체로의 임의의 전달 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"는 구강 및 설하 투여 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 고체 투여 형태이다. 적합한 고체 투여 형태의 비제한적인 예로는 정제 (예를 들어, 현탁 정제, 바이트 현탁 정제, 신속 분산성 정제, 저작성 정제, 용융 정제, 발포성 정제, 이중층 정제 등), 캐플렛, 캡슐 (예를 들어, 고체 및/또는 액체로 충전된 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐), 산제 (예를 들어, 패키징된 산제, 분산가능한 산제 또는 발포성 산제), 로젠지, 샤세, 카세, 트로키, 펠렛, 입제, 미립제, 캡슐화 미립제, 분말 에어로졸 제제, 또는 경구 투여에 적절하게 적용가능한 임의의 다른 고체 투여 형태를 들 수 있다.
EPA 및/또는 임의의 다른 목적하는 심혈관 제제(들)는 동일한 투여 단위로 공동-제제화될 수 있거나 또는 개별 투여 단위로 개별적으로 제제화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위" 및 "투여 단위"는, 단일 투여로 치료 효과를 제공하기에 적합한 양의 치료제를 함유하는 일부의 제약 조성물을 지칭한다. 이러한 투여 단위는 1일 당 1회 내지 여러 회 (즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회), 또는 치료 반응을 도출하기 위해 필요한 만큼의 여러 횟수로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 EPA 중에 분산되거나 또는 현탁되는 하나 이상의 심혈관 제제 (여기서, 분산액 또는 현탁액은 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC 캡슐), 샤세, 또는 본원에 기재된 다른 투여 형태 또는 담체에 존재함)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 분산액 또는 현탁액은 실질적으로 균일하다. 또다른 실시양태에서, 2종 이상의 투여 단위의 공동-투여가 요구되는 경우, EPA는 제1 투여 단위, 예를 들어 캡슐 내 현탁액으로 존재하고, 심혈관 제제는 제2 투여 단위, 예를 들어 정제에 존재한다. 임의로, 목적하는 임의의 추가의 심혈관 제제는 제3 조성물에 존재할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물(들)은 액체 투여 형태 또는 바로 흡수되는 용량 단위의 형태일 수 있거나, 또는 이들은 섭취 전에 음식 또는 음료와 혼합될 수 있다. 적합한 액체 투여 형태의 비제한적인 예로는 액제, 현탁액제, 엘릭시르, 시럽, 액체 에어로졸 제제 등을 들 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월의 기간 동안 실온, 냉장 온도 (예를 들어, 약 5 내지 약 -10℃) 또는 냉동 온도에서 유지된 밀폐 용기에서 보관시 조성물에 원래 존재하는 활성 성분(들)의 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 약 97.5％ 이상 또는 약 99％ 이상을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 셀 내에 캡슐화된 EPA 및 심혈관 제제 (충전물)를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 충전물은 약 10 Meq/kg, 약 9 Meq/kg, 약 8 Meq/kg, 약 7 Meq/kg, 약 6 Meq/kg, 약 5 Meq/kg, 약 4 Meq/kg, 약 3 Meq/kg 또는 약 2 Meq/kg 이하의 기준 과산화물가를 갖고, 조성물을 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23 또는 약 24개월의 기간 동안 23℃ 및 50％ RH에서 보관할 때, 초고순도의 EPA는 약 25 Meq/kg, 약 24 Meq/kg, 약 23 Meq/kg, 약 22 Meq/kg, 약 21 Meq/kg, 약 20 Meq/kg, 약 19 Meq/kg, 약 18 Meq/kg, 약 17 Meq/kg, 약 16 Meq/kg, 약 15 Meq/kg, 약 14 Meq/kg, 약 13 Meq/kg, 약 12 Meq/kg, 약 11 Meq/kg, 약 10 Meq/kg, 약 9 Meq/kg, 약 8 Meq/kg, 약 7 Meq/kg, 약 6 Meq/kg, 약 5 Meq/kg, 약 4 Meq/kg, 약 3 Meq/kg 또는 약 2 Meq/kg 이하의 제2 과산화물가를 갖는다.
보관시, 몇몇 제약 조성물은 시간이 지남에 따라 분해된다. 분해 산물은, 예를 들어 권장되는 것보다 활성이 적은 성분을 대상체로 전달함으로써 조성물의 효능을 변화시킬 수 있다. 신규한 약물에 대한 특정 기준치 초과의 분해 산물은 현재의 안내 문서에 따라 식약청(Food & Drug Administration (FDA))에 보고되어야 한다. 특정 기준량 초과의 분해 산물은 확인되어야 한다. 분해 산물은 그의 구조적 특징화가 달성된 경우에 "확인된다." 특정 양 초과의 분해 산물은 승인되어야 한다. 분해 산물은 그의 생물학적 안정성이 획득 및 평가되는 경우에 "승인된다."
한 실시양태에서, 1 g 이하의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 식약청 (FDA)에 보고되지 않은 약 0.1％ 미만의 임의의 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 1 g 초과의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 FDA에 보고되지 않은 약 0.05％ 미만의 임의의 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 1 mg 미만의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 1％ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 1 mg 미만의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 5 ㎍ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 1 mg 내지 10 mg의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.5％ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 1 mg 내지 10 mg의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 20 ㎍ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 10 mg 내지 2 g의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.2％ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 10 mg 내지 2 g의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 2 mg 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 2 g 초과의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.1％ 미만의 임의의 미확인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 10 mg 미만의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 1％ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 10 mg 미만의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 50 ㎍ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 10 mg 내지 100 mg의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.5％ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 10 mg 내지 100 mg의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 200 ㎍ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 100 mg 내지 2 g의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.2％ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 100 mg 내지 2 g의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 3 mg 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다.
한 실시양태에서, 2 g 초과의 일일 최대 용량을 갖는 본 발명의 조성물은 빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해성 및/또는 산화성 조건 하에서 보관시 약 0.15％ 미만의 임의의 미승인 분해 산물을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 보관 중 활성 성분(들)의 분해를 억제, 방지, 저해하거나 또는 다르게는 약화시키는 안정화제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 중의 EPA의 산화성 분해는 항산화제의 존재에 의해 방지 또는 약화될 수 있다. 적합한 항산화제의 비제한적인 예로는 토코페롤, 레시틴, 시트르산 및/또는 아스코르브산을 들 수 있다. 하나 이상의 항산화제는 필요에 따라 전형적으로 약 0.01 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 0.025 중량％ 내지 약 0.05 중량％의 양으로 조성물에 존재한다.
부형제
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에서 용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 그 자체로 치료제는 아닌, 대상체에게 치료제를 전달하기 위한 담체 또는 비히클로서 사용되거나, 또는 그의 취급 또는 저장 특성을 개선시키거나 또는 조성물의 단위 용량의 형성을 허용하거나 촉진시키기 위해 제약 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 의미하며, 이는 허용되지 않는 독성을 제공하지도 않고 조성물 내 다른 성분과 상호작용하지도 않는다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제를 부형제로서 포함한다. 적합한 희석제로는 예시적으로, 개별적으로 또는 조합하여, 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 포함한 락토스; 직접 압축가능한 전분 및 가수분해된 전분 (예를 들어, 셀루탭(Celutab)™ 및 엠덱스(Emdex)™)을 포함한 전분; 만니톨; 소르비톨; 자일리톨; 덱스트로스 (예를 들어, 셀렐로스(Cerelose)™ 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물; 수크로스-기재 희석제; 정제당; 일염기성 칼슘 술페이트 일수화물; 칼슘 술페이트 이수화물; 과립 칼슘 락테이트 삼수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수분해된 곡물 고형제; 아밀로스; 미세결정질 셀룰로스, 식용 등급 원료인 α- 및 무정형 셀룰로스 (예를 들어, 렉셀(Rexcel)™) 및 분말 셀룰로스를 포함한 셀룰로스; 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 이러한 희석제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량의 총 약 5％ 내지 약 99％, 약 10％ 내지 약 85％, 또는 약 20％ 내지 약 80％를 차지한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 붕해제를 부형제로서 포함한다. 적합한 붕해제로는, 개별적으로 또는 조합하여, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 펜웨스트(PenWest)의 엑스플로탭(Explotab)™) 및 예비젤라틴화 옥수수 전분 (예를 들어, 내셔널(National)™ 1551, 내셔널™ 1550 및 콜로콘(Colocorn)™ 1500)을 포함한 전분, 클레이 (예를 들어, 비검(Veegum)™ HV), 셀룰로스, 예컨대 정제된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 (예를 들어, FMC의 Ac-Di-Sol™), 알기네이트, 크로스포비돈, 및 검, 예컨대 한천, 구아, 크산탄, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트래거캔스 검을 들 수 있다. 이러한 붕해제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 조성물의 총 중량의 총 약 0.2％ 내지 약 30％, 약 0.2％ 내지 약 10％, 또는 약 0.2％ 내지 약 5％를 차지한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 예시적인 항산화제로는 나트륨 아스코르베이트 및 비타민 E (토코페롤)를 들 수 있다. 하나 이상의 항산화제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 약 0.001 중량％ 내지 약 5 중량％, 약 0.005 중량％ 내지 약 2.5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 결합제 또는 접착제를 부형제로서 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 정제화될 분말에 충분한 응집력을 부여하여 보통의 공정 조작, 예컨대 분급(sizing), 윤활, 압축 및 패키징을 가능하게 하면서, 섭취시에는 여전히 정제는 분해되고 조성물은 흡수되도록 할 수 있다. 적합한 결합제 및 접착제로는, 개별적으로 또는 조합하여, 아카시아; 트래거캔스; 수크로스; 젤라틴; 글루코스; 전분, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 예비젤라틴화 전분 (예를 들어, 내셔널™ 1511 및 내셔널™ 1500); 셀룰로스, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 메틸셀룰로스 및 카멜로스 나트륨 (예를 들어, 틸로스(Tylose)™); 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; PEG; 구아 검; 다당류 산; 벤토나이트; 포비돈, 예를 들어 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메타크릴레이트; HPMC; 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어, 클루셀(Klucel)™); 및 에틸셀룰로스 (예를 들어, 에토셀(Ethocel)™)를 들 수 있다. 이러한 결합제 및/또는 접착제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량의 총 약 0.5％ 내지 약 25％, 약 0.75％ 내지 약 15％, 또는 약 1％ 내지 약 10％를 차지한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 습윤제를 부형제로서 포함한다. 본 발명의 조성물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예로는 4차 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 논옥시놀 9, 논옥시놀 10 및 옥토시놀 9, 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세라이드 (예를 들어, 가테포세(Gattefosse)의 라브라졸(Labrasol)™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, ICI의 트윈(Tween)™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예를 들어, 가테포세의 라우로글리콜(Lauroglycol)™), 나트륨 라우릴 술페이트, 이들의 지방산 및 염, 예를 들어 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 습윤제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량의 총 약 0.25％ 내지 약 15％, 약 0.4％ 내지 약 10％, 또는 약 0.5％ 내지 약 5％를 차지한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 윤활제 (예컨대, 부착 방지제 및/또는 활택제)를 부형제로서 포함한다. 적합한 윤활제로는, 개별적으로 또는 조합하여, 글리세릴 베하페이트(behapate) (예를 들어, 컴프리톨(Compritol)™ 888); 마그네슘 (마그네슘 스테아레이트), 칼슘 및 나트륨 스테아레이트를 포함한 스테아르산 및 그의 염; 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 스테로텍스(Sterotex)™); 콜로이드성 실리카; 활석; 왁스; 보론산; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 염화나트륨; DL-류신; PEG (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax)™ 4000 및 카르보왁스™ 6000); 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 술페이트; 및 마그네슘 라우릴 술페이트를 들 수 있다. 이러한 윤활제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량의 총 약 0.1％ 내지 약 10％, 약 0.2％ 내지 약 8％, 또는 약 0.25％ 내지 약 5％를 차지한다.
적합한 부착 방지제로는 활석, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 술페이트 및 금속성 스테아레이트를 들 수 있다. 활석은, 예를 들어 설비 표면에 달라붙는 제제를 감소시키고, 또한 블렌드 내의 정전기를 감소시키기 위해 사용되는 부착 방지제 또는 활택제이다. 활석이 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량의 약 0.1％ 내지 약 10％, 약 0.25％ 내지 약 5％, 또는 약 0.5％ 내지 약 2％를 차지한다. 활택제는 고형 제제의 분말 유동성을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 전분, 활석, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 분말화 셀룰로스 및 마그네슘 트리실리케이트를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 향미제, 감미제 및/또는 착색제를 포함한다. 본 발명에 유용한 향미제로는, 제한 없이, 아카시아 시럽, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터, 버터 피칸, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캄포, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 시나몬, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 코코아, 커피, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프룩토스, 프루트 펀치, 진저, 글리시레티네이트, 글리시리자 (리코리스) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 마그나스위트(MagnaSweet)®, 말톨, 만니톨, 메이플, 멘톨, 민트, 민트 크림, 믹스 베리, 견과류, 오렌지, 땅콩 버터, 배, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트(Prosweet)® 분말, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피어민트, 스피어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 와일드 체리, 윈터그린, 자일리톨, 및 이들의 조합물, 예를 들어 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 감미제로는, 예를 들어 아세술팜 칼륨 (아세술팜 K), 알리탐, 아스파탐, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 이소말트, 마그나스위트(MagnaSweet)®, 말티톨, 만니톨, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 프로스위트(ProSweet)® 분말, 사카린, 소르비톨, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 타가토스, 타우마틴, 자일리톨 등을 들 수 있다.
향미제, 감미제 및/또는 착색제는 임의의 적합한 양, 예를 들어 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％, 약 0.1 중량％ 내지 약 8 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 5 중량％로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 현탁제를 포함한다. 적합한 현탁제의 비제한적인 실례로는 이산화규소, 벤토나이트, 수화 알루미늄 실리케이트 (예를 들어, 카올린) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 하나 이상의 현탁제는 약 0.01 중량％ 내지 약 3.0 중량％, 약 0.1 중량％ 내지 약 2.0 중량％, 또는 약 0.25 중량％ 내지 약 1.0 중량％의 총량으로 본 발명의 조성물에 임의로 존재한다.
상기 부형제는 당업계에 공지된 바와 같은 다수의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 전분은 충전재 뿐만 아니라 붕해제로서 작용할 수 있다. 상기 부형제의 분류는 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 임의의 방식으로 범주화된 부형제는 당업자에 의해 쉽게 알 수 있는 바와 같은, 다양하고 상이한 부형제 범주 하에서 작용할 수 있다.
치료 방법
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본원에서 용어 "심혈관-관련 질환"은 심장 또는 혈관 (즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 이들의 임의의 증상, 또는 "심혈관-관련 질환"을 일으키거나 이에 기여하는 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 심혈관-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예로는 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근경색증, 협심증(angina), 가슴조임증(angina pectoris), 부정맥, 심방세동, 아테롬성 동맥경화증, 동맥세동, 심부전증, 심혈관 질환, 만성 심장기능상실, 만성 안정성 협심증, 울혈성 심장기능상실, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 심부정맥혈전증, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 진성 당뇨병을 가진 대상체에서의 이완기능 장애, 부종, 본태성 고혈압, 우발성 폐색전증, 지방간 질환, 심장 질환, 심장기능상실, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH), 동형접합성 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, HIV 양성 대상체에서의 고지혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불안정성 협심증 및 심근경색증에서의 허혈성 합병증, 저혈압, 대사성 증후군, 혼합형 이상지질혈증, 중등도 내지 경증 심장기능상실, 심근경색증, 비만 관리, 발작성 심방/동맥 세동/섬유화/조동, 발작성 심실상성 빈맥 (PSVT), 특히 중증 또는 급성 발병 부종, 혈소판 응집, 원발성 고콜레스테롤혈증, 원발성 고지혈증, 폐동맥 고혈압, 폐고혈압, 재발성 혈액학적 불안정 심실 빈맥 (VT), 재발성 심실 부정맥, 재발성 심실세동 (VF), 동맥류 파열, 시토스테롤혈증, 졸중, 심실상성 빈맥, 증후성 심방세동/조동, 빈맥, II형 당뇨병, 혈관 질환, 정맥 혈전색전증, 심실 부정맥 및 기타 심혈관 사건을 들 수 있다.
주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "치료"에는, 이들로 한정되지는 않지만, 질환 또는 장애의 억제, 예를 들어 질환 또는 장애의 발병의 중지; 질환 또는 장애의 경감, 예를 들어 질환 또는 장애의 퇴행의 야기; 또는 질환 또는 장애에 의해 야기되거나 또는 이로부터 발생하는 병태의 경감, 예를 들어 질환 또는 장애의 증상의 경감, 예방 또는 치료가 포함된다. 주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방"은, 아직 발병 전인 경우에는 질환 발병의 개시를 예방하는 것, 장애 또는 질환을 갖는 것으로 아직 진단받지는 않았지만 장애 또는 질환에 취약할 수 있는 대상체에서의 질환 또는 장애의 발생을 예방하는 것, 및/또는 이미 존재하는 경우에는 추가 질환/장애의 발병을 예방하는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물들은 하나 이상의 추가의 심혈관 제제와 공동-투여될 수 있거나 또는 동시 투여될 수 있다. 용어 "공동-투여되는", "동시 투여" 및 "동시 투여되는"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이들 각각은, 예를 들어 2가지 이상의 제제 (예컨대, EPA 또는 그의 유도체, 및 심혈관 제제)를 동일한 투여 단위로 동시에, 한가지 이후 즉시 다른 한가지를 서로 5분 이내, 서로 10분 이내, 서로 15분 이내, 서로 30분 이내, 서로 1시간 이내, 서로 2시간 이내, 서로 4시간 이내, 서로 6시간 이내, 서로 12시간 이내, 서로 1일 이내, 서로 1주 이내, 서로 2주 이내, 서로 1개월 이내, 서로 2개월 이내, 서로 6개월 이내, 서로 1년 이내에 등으로 투여하는 것을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 심혈관-관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 하나 이상의 지질 파라미터는 개별 치료의 부가 효과에 의해 달성된 지질 파라미터와 비교하여 향상된다.
관련 실시양태에서, 본 발명에 따라, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주, 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준 또는 위약 군(placebo arm)과 비교하여 감소된 트리글리세라이드 수준;
(b) 기준 또는 위약 군과 비교하여 감소된 Apo B 수준;
(c) 기준 또는 위약 군과 비교하여 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준 또는 위약 군과 비교하여 LDL-C 수준의 증가 없음;
(e) 기준 또는 위약 군과 비교하여 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준 또는 위약 군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준 또는 위약 군과 비교하여 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준 또는 위약 군과 비교하여 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준 또는 위약 군과 비교하여 apo A-I/apo B 비의 증가;
(j) 기준 또는 위약 군과 비교하여 지방단백질 A 수준의 감소;
(k) 기준 또는 위약 군과 비교하여 LDL 입자 수의 증가;
(l) 기준 또는 위약 군과 비교하여 LDL 크기의 감소;
(m) 기준 또는 위약 군과 비교하여 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준 또는 위약 군과 비교하여 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준 또는 위약 군과 비교하여 공복 혈장 글루코스 (FPG)의 변화 없음 또는 감소;
(p) 기준 또는 위약 군과 비교하여 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(q) 기준 또는 위약 군과 비교하여 항상성 모델 인슐린 내성의 감소;
(r) 기준 또는 위약 군과 비교하여 지방단백질-관련 포스포리파제 A2의 감소;
(s) 기준 또는 위약 군과 비교하여 세포내 접합 분자-1의 감소;
(t) 기준 또는 위약 군과 비교하여 인터류킨-6의 감소;
(u) 기준 또는 위약 군과 비교하여 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(v) 기준 또는 위약 군과 비교하여 고 감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(w) 기준 또는 위약 군과 비교하여 혈청 인지질 EPA의 증가;
(x) 기준 또는 위약 군과 비교하여 적혈구 막 EPA의 증가;
(y) 기준 또는 위약 군과 비교하여 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 아라키돈산 (AA), 팔미트산 (PA), 스타에리돈산 (SA) 또는 올레산 (OA)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 함량 중 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에게 투여하기 전에, 상기의 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준의 측정을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준을 측정하고, 그 후 상기의 하나 이상의 표지의 추가적인 측정을 수행한 후, 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주, 또는 약 1주에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 상기에서 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상, 또는 25가지 모두를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주, 또는 약 1주에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 트리글리세라이드 수준의 감소;
(b) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 비-HDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가 없음, 또는 적어도 약 1％, 적어도 약 3％, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 비-HDL-C 수준의 감소;
(c) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, HDL-C 수준의 실질적인 변화 없음, 변화 없음, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 증가;
(d) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, LDL-C 수준의 60％ 미만의 증가, 50％ 미만의 증가, 40％ 미만의 증가, 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 15％ 미만의 증가 또는 증가 없음, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 LDL-C 수준의 감소;
(e) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 Apo B 수준의 감소;
(f) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 vLDL 수준의 감소;
(g) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 apo A-I 수준의 증가;
(h) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 apo A-I/apo B 비의 증가;
(i) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 지방단백질 A 수준의 감소;
(j) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 평균 LDL 입자 수의 감소;
(k) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 평균 LDL 입자 크기의 증가;
(l) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(m) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 산화된 LDL의 감소;
(n) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 공복 혈장 글루코스 (FPG)의 실질적인 변화 없음, 변화 없음, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 감소;
(o) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 실질적인 변화 없음, 변화 없음, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％ 또는 적어도 약 50％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 감소;
(p) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 항상성 모델 지수 인슐린 내성의 감소;
(q) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 지방단백질-관련 포스포리파제 A2의 감소;
(r) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 세포내 접착 분자-1의 감소;
(s) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 인터류킨-6의 감소;
(t) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(u) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％ 또는 적어도 약 100％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 고 감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(v) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 100％, 적어도 약 200％ 또는 적어도 약 400％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 혈청 혈장 및/또는 RBC EPA의 증가;
(w) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 100％, 적어도 약 200％ 또는 적어도 약 400％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA의 증가;
(x) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA 중 하나 이상의 감소 또는 증가; 및/또는
(y) 기준 또는 위약 군과 비교했을 때, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제의 ％ 변화 또는 중간값의 ％ 변화)의 총 콜레스테롤의 감소.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에게 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준을 측정하고, 그 후 이것과 비교하기 위해 기준에서 측정된 바와 같이 하나 이상의 표지의 이차 측정을 수행한 후, 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주, 또는 약 1주에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 상기에서 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상, 또는 25가지 모두를 나타낸다.
파라미터 (a) 내지 (y)는 임의의 임상적으로 허용가능한 방법에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터의 샘플일 수 있고, 표준 광도측정 기술을 이용하여 분석될 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 정제용 초원심분리에 의한 혈청 지방단백질의 분리, 및 굴절률측정법 또는 분석 초원심분리 방법에 의한 추후의 정량 분석을 이용함으로써 계산 또는 측정될 수 있다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 표준 비탁측정 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 지방단백질 A는 표준 혼탁 면역분석 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵 자기 공명 (NMR) 분광법을 이용하여 측정될 수 있다. 잔유물 지방단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 효소 면역분리 기술을 이용하여 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터 측정될 수 있다. 산화된 LDL, 세포간 접합 분자-1 및 인터류킨-2 수준은 표준 효소 면역분석 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 이러한 기술들은 표준 문헌, 예를 들어 문헌 [Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 자세히 기재되어 있다.
관련 실시양태에서, 상기 파라미터 (a) 내지 (y)의 감소 또는 증가는 통계상 유의하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈액 지질 요법을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 조성물들을 포함하는 1개 내지 여러 개의 투여 단위를 투여하는 것을 포함하는, 혈액 지질 요법의 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 치료될 대상체는 본 발명의 조성물로 치료하기 전에 약 150 mg/dL 이상, 약 175 mg/dL 이상, 약 250 mg/dL 이상 또는 약 500 mg/dL 이상, 예를 들어 약 200 mg/dL 내지 약 2000 mg/dL, 약 300 내지 약 1800 mg/dL, 또는 약 500 mg/dL 내지 약 1500 mg/dL의 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에게 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 표지의 기준 수준을 측정하고, 그 후 이것과 비교하기 위해 기준에서 측정된 바와 같이 하나 이상의 표지의 이차 측정을 수행한 후, 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증 (프레드릭슨(Fredrickson) IIa 및 IIb형)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증 (프레드릭슨 IIa 및 IIb형)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은, 스타틴 또는 니아신 서방정 단일요법을 이용한 치료가 부적합한 것으로 간주될 때 (프레드릭슨 IV형 고지혈증), 대상체 또는 대상체들에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 스타틴 또는 니아신 서방정 단일요법은, 예를 들어 대상체의 비-HDL-C 수준이 낮아지지 않거나 또는 원하는 정도로 낮아지지 않을 때, 대상체의 LDL-C 수준이 향상되지 않거나 또는 원하는 정도로 향상되지 않을 때, 대상체의 HDL-C 수준이 향상되지 않거나 또는 원하는 정도로 향상되지 않을 때, 및/또는 대상체의 트리글리세라이드 수준이 향상되지 않거나 또는 원하는 정도로 향상되지 않을 때 부적합한 것으로 간주된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비치명적 심근경색증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 심근경색증을 앓았던 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 재발성 비치명적 심근경색증을 치료하거나 또는 그의 위험성을 방지하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 아테롬성 동맥경화증의 진행을 늦추거나 또는 퇴행을 촉진시키는 것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 늦추거나 또는 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 매우 높은 혈청 트리글리세라이드 수준 (예컨대, IV 및 V형 고지혈증)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 매우 높은 혈청 트리글리세라이드 수준 (예컨대, 유형 IV 및 V 고지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 매우 높은 혈청 트리글리세라이드 수준 (예컨대, 1000 mg/dL 이상 또는 2000 mg/dL 이상)을 갖고 췌장염의 발병 위험성이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 졸중을 앓았던 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 졸중의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 심혈관 혈관확장술 후 불안정한 기간에서 벗어난 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심혈관 사건의 개시 및/또는 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 100 mg/dL 이상의 기준 LDL-콜레스테롤 수준, 130 mg/dL 이상의 기준 비-HDL-콜레스테롤 수준 및 200 mg/dL 이상의 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체 군에서 Apo-B 및 비-HDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법, 및 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 상기 대상체 군의 구성원에게 투여함으로써 상기 대상체 군의 Apo-B 및 비-HDL-콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 대상체에서 LDL-콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수준을 측정하는 단계, 100 mg/dL 이상의 기준 LDL-콜레스테롤 수준, 130 mg/dL 이상의 기준 비-HDL-콜레스테롤 수준 및 200 mg/dL 이상의 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체를 제공하는 단계, 및 대조군 치료와 비교하여 통계상 유의한 양으로 대상체 군의 Apo-B 수준을 감소시키는 데 효과적인 양의 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 상기 대상체 군의 구성원들에게 투여함으로써 대상체 군의 Apo-B 수준을 감소시키는 단계를 포함하는, 상기 대상체 군에서 Apo-B의 수준을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 LDL-콜레스테롤 수준의 증가 또는 통계상 유의한 증가는 피한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 100 mg/dL 이상의 기준 LDL-콜레스테롤 수준, 130 mg/dL 이상의 기준 비-HDL-콜레스테롤 수준 및 200 mg/dL 이상의 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체 군을 제공하는 단계, 대조군 치료와 비교하여 통계상 유의한 양으로 대상체 군의 Apo-B 수준을 감소시키는 데 효과적인 양의 본원에 개시된 바와 같은 EPA 및 하나 이상의 추가의 심혈관 제제를 포함하는 조성물 또는 조성물들을 (단일 투여 단위로서 또는 다중 투여 단위로서) 상기 대상체 군의 구성원들에게 투여함으로써 대상체 군의 Apo-B 수준을 감소시키는 단계, 및 상기 대상체 군의 Apo-B 수준의 감소를 측정하는 단계를 포함하는, 상기 대상체 군에서 Apo-B 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 25 mg 내지 약 5000 mg, 약 50 mg 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 일일 EPA 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태에서, EPA 및 임의의 하나 이상의 추가의 심혈관 제제는 공동-제제화된 단일 투여 단위로서 또는 개별 투여 단위로서 투여될 수 있다. EPA 및 임의의 하나 이상의 추가의 심혈관 제제가 개별 투여 단위로서 공동-투여되는 경우, 각각의 투여 단위는 실질적으로 동일하거나 또는 실질적으로 상이한 횟수로 대상체에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 2가지 이상의 개별 투여 단위가 매일 투여되는 경우, 각각의 투여 단위는 약 24시간, 18시간, 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 0.5시간 이내에 대상체에게 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, EPA 및 하나 이상의 임의의 심혈관 제제는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, EPA는 EPA의 로딩 시간 동안 단독 제제로서 대상체에게 투여될 수 있다. 로딩 시간은, 예를 들어 1일, 2일, 4일, 6일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주가 될 수 있다. 이러한 임의의 로딩 시간 후, 하나 이상의 추가의 심혈관 제제가 현재의 EPA 투여와 함께 또는 EPA 치료를 대신하여 시작될 수 있다.
또다른 실시양태에서, EPA는 아침에, 예를 들어 약 오전 4시부터 약 오전 10시까지, 약 오전 5시부터 약 오전 9시까지, 또는 약 오전 6시부터 약 오전 8시까지 대상체에게 투여되고, 임의의 하나 이상의 심혈관 제제는 오후 또는 저녁, 예를 들어 약 오후 1시부터 약 오후 11시까지, 약 오후 2시부터 약 오후 10시까지, 또는 약 오후 3시부터 약 오후 9시까지, 또는 그 반대로 대상체에게 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성 동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색증 및 기타 심혈관 사건과 같은 심혈관-관련 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 EPA 및 하나 이상의 심혈관 제제의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, DHA가 존재하는 경우, 조성물은 10％ 이하의 DHA를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 EPA 및 하나 이상의 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 DHA가 존재하는 경우, 10％ 이하의 DHA를 함유한다. 관련 실시양태에서, 조성물은 DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 또는 요법으로 치료되는 대상체는 당뇨병성 또는 당뇨병성 전증의 대상체이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 전통적인 서구 식습관을 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료 또는 예방에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 서구 식습관 소비자 또는 현명한 식습관 소비자로서 대상체를 확인하는 단계, 및 이어서 상기 대상체가 서구 식습관을 소비하는 것으로 간주된다면 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 용어 "서구 식습관"은 일반적으로 총 칼로리 백분율의 약 45％ 내지 약 50％의 탄수화물, 약 35 내지 약 40％의 지방, 및 약 10％ 내지 약 15％의 단백질로 이루어지는 전형적인 식습관을 지칭한다. 추가로, 서구 식습관은 붉고 가공된 육류, 당류, 정제된 곡류 및 디저트의 상대적인 높은 섭취, 예를 들어 절반 이상 또는 70％ 이상의 칼로리가 이러한 공급원으로부터 제공되는 경우로 특징지어질 수 있다.
상기 기재된 실시양태에 대한 광범위한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 상세한 설명은 제한보다는 예시로 간주되어야 하며, 모든 동등물을 포함한 하기 특허청구범위가 본 발명의 취지 및 범주를 규정하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 현재의 바람직한 실시양태의 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것으로 이해되어야 한다. 이러한 변화 및 변형은 본 주제의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고, 이들의 의도된 장점들을 감소시키지 않으면서 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 변화 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
실시예
하기의 비제한적인 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
본 실험은 질환 또는 높은 CV-위험 병태 (즉, 고콜레스테롤혈증)를 재발시키는 수준으로 PUFA 및 콜레스테롤이 풍부한 모델 막에서 아토르바스타틴과 함께 또는 이것 없이 EPA, DHA, EPA + DHA를 시험하였다. 하기에 나타낸 바와 같이, EPA는 콜레스테롤-풍부 막에서 DHA를 사용하여 관찰된 것보다 더 우수한 강력한 항산화제 이점을 나타내었다. 또한, EPA와 아토르바스타틴의 조합물은 심지어 EPA 단독과 비교하여 추가의 항산화제 이점을 제공하였다.
EPA 및 DHA를 개별적으로 10.0 μM의 고정된 농도에서, 또는 5.65 μM 및 4.35 μM (각각 EPA 및 DHA)의 조합물 (여기서 몰 비는 1.3:1임)로 시험을 수행하였다. 지질 과산화물 (LOOH) 형성에서의 이들 제제의 개별 및 조합 효과를 0.5:1, 1.0:1 및 1.5:1의 콜레스테롤-대-인지질(C/P)의 몰 비에서 조사하였다. 또한, 지질 히드로과산화물의 수준을 아토르바스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 콜레스테롤-풍부 막에서 EPA, DPH 및 EPA/DPH에 대해 측정하였다.
1,2-디리놀레오일-3-sn-포스파티딜콜린 (DLPC)을 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids, 미국 알라바마주 알라바스터 소재)로부터 수득하였고, 사용할 때까지 -80℃에서 클로로포름 (25 mg/mL) 내에 보관하였다. 콜레스테롤을 수득하고, -20℃에서 클로로포름 (10 mg/mL) 내에 보관하였다. CHOD-요오다이드 착색 시약 (재고)을 엘-사아다니(El-Saadani) 등 (문헌 [El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar AY, Jurgens G. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989;30:627-30])으로부터의 변형된 절차에 따라 제조하였고, 이는 0.2 M K2HPO4, 0.12 M KI, 0.15 mM NaN3, 10 μM 몰리브덴산암모늄 및 0.1 g/L 염화벤즈알코늄으로 구성되었다. 실험 사용 전에 24 μM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 20 μM 부틸레이티드 히드록시톨루엔 (BHT) 및 0.2％ 트리톤(Triton) X-100을 첨가하여 CHOD 시약을 활성화시켰다. 아토르바스타틴을 실험 사용 직전에 에탄올 내에 준비하고, 동일 몰 수준의 EPA, DPH 또는 EPA/DPH의 고정된 양을 함유하는 성분 지질과 함께 첨가하였다. 막 샘플을 제조하는 동안 화합물 및 지질을 조합 첨가하여 지질 이중층으로 완전히 혼입시켰다.
0.5 내지 1.5 범위의 콜레스테롤-대-인지질 (C/P) 몰 비를 갖는, DLPC ± 콜레스테롤로 이루어진 막 샘플을 하기와 같이 제조하였다. 성분 지질 (클로로포름 내)을 13 × 100 mm의 시험 튜브로 이동시키고, 볼텍스 혼합 동안 지속적인 질소 기체 스트림 하에서 쉘-건조시켰다. 지질을 동일 몰 수준의 아토르바스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 EPA, DPH 또는 EPA/DPH와 공동-건조시켰다.
잔류한 용매를 진공 하에 최소 3시간 동안 건조시킴으로써 제거하였다. 데시케이션 후, 각각의 막 샘플을 회절 완충액 (0.5 mM HEPES, 154 mM NaCl, pH 7.3)에서 재현탁시켜, 1.0 mg/mL의 최종 인지질 농도를 수득하였다. 다중층의 소낭 (MLV)을 상온에서 3분 동안 볼텍스 혼합함으로써 형성하였다 (문헌 [Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965;13:238-52]). 초기 MLV 제조 후 즉시, 각각의 막 샘플의 분취액을 기준 (0시간) 과산화 분석을 위해 취할 것이다.
모든 지질 막 샘플을 37℃의 개방된 진탕 수조에서 인큐베이션함으로써 시간-의존성 자동산화를 수행하였다. 각각의 샘플의 작은 분취액을 24시간 간격을 두고 꺼내어 1.0 mL의 활성 CHOD-요오다이드 착색 시약과 배합하였다. 최적의 흡광도 범위 내에서의 분광 판독을 위해서, 지질 과산화물 형성의 측정을 위해 취한 샘플의 양을 과산화물의 길이로 조정하고, 범위를 100 및 10 ㎕ 사이로 하였다. 시험 샘플을 즉시 호일로 덮고, 실온에서 빛의 존재 하에 4시간 넘게 인큐베이션하였다. 흡광도를 베크만(Beckman) DU-640 분광광도계를 사용하여 365 nm에서 CHOD 블랭크에 대하여 측정하였다.
CHOD 비색 분석은 지질 히드로과산화물 (LOOH)에 의한 요오다이드 (I-)의 산화에 근거한 것이며, 하기의 반응식에 따라 진행되었다.
Figure 112011086598316-pct00003
상기의 반응에서 해리되는 트리요오다이드 음이온 (I3 -)의 양은 막 샘플에 존재하는 지질 히드로과산화물의 양과 직접적으로 비례한다. I3 -의 몰 흡광 계수 (ε)는 365 nm에서 2.46 × 104 M-1 cm-1이다.
결과를 도 1 내지 4에 나타내었다.

Claims (35)

  1. 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체 및 스타틴 요법에서 트리글리세라이드 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키기에 유용한 캡슐로서, 1일 4개의 캡슐이 대상체에 투여되며, 각 캡슐은 에틸 에이코사펜타노에이트 900 mg 내지 1050 mg을 함유하고, 상기 감소는 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질형증을 갖는 대상체에 대하여 상대적인 것인 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 에틸 에이코사펜타노에이트가 캡슐 내 존재하는 모든 지방산의 80 중량% 이상을 나타내는 캡슐.
  3. 제1항에 있어서, 에틸 에이코사펜타노에이트가 캡슐 내 존재하는 모든 지방산의 90 중량% 이상을 나타내는 캡슐.
  4. 제1항에 있어서, 에틸 에이코사펜타노에이트가 캡슐 내 존재하는 모든 지방산의 95 중량% 이상을 나타내는 캡슐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르가 존재할 경우 총 지방산 함량의 20 중량% 미만으로 함유되는 캡슐.
  6. 제5항에 있어서, 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르가 존재할 경우 총 지방산 함량의 5 중량% 이하로 함유되는 캡슐.
  7. 제5항에 있어서, 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르가 존재할 경우 총 지방산 함량의 3 중량% 이하로 함유되는 캡슐.
  8. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 트리글리세라이드를 10% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  9. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 트리글리세라이드를 15% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  10. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 트리글리세라이드를 20% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  11. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 트리글리세라이드를 25% 이상, 그리고 LDL 콜레스테롤을 5% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  12. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 아포지방단백질 B(Apo B)를감소시키는데 유용한 캡슐.
  13. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 아포지방단백질 B(Apo B)를 5% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  14. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 VLDL 콜레스테롤을 감소시키는데 유용한 캡슐.
  15. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타노에이트 없이 스타틴을 투여받은 혼합형 이상지질혈증을 갖는 대상체에 비하여 VLDL 콜레스테롤을 15% 이상 감소시키는데 유용한 캡슐.
  16. 제1항에 있어서, 상기 스타틴이 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 것인 캡슐.
  17. 제1항에 있어서, 900 mg의 에틸 에이코사펜타노에이트를 함유하는 캡슐.
  18. 제1항에 있어서, 925 mg 또는 950 mg의 에틸 에이코사펜타노에이트를 함유하는 캡슐.
  19. 제1항에 있어서, 975 mg의 에틸 에이코사펜타노에이트를 함유하는 캡슐.
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