JPH03148217A - フエノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェノキシプロピルアミン誘導体および
その塩並びにこれらを含有する５−リポキシゲナーゼ阻
害剤および抗潰瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

ヒスタミンＨ２拮抗剤の開発により、潰瘍の治療は容易
になったが投与中止後の再発が現住大きな問題となって
いる。再発は防御因子の低下によって起こると考えられ
ることから胃酸分泌抑制作用と防御因子増強作用を併せ
持つ薬剤の開発が望まれている。またロイコトリエンは
慢性潰瘍の治癒過程に関与することが４えられておりロ
イコトリエンの生合成を抑制することは潰瘍の治療に有
効であると考えられる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らはフェノキシプロピルアミン誘導体を種々合
或し、その生理作用を鋭意研究した結果本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体が強力な胃酸分泌抑制作
用と防御因子増強作用を有し、また５−リポキシゲナー
ゼの作用を抑制することを見い出し、本発明を完成する
に至った。本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は
、潰瘍の治療に有用である。

従って本発明はフェノキシプロピルアミン誘導体および
これを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤および
抗潰瘍剤を提供することを目的とする。

上記目的に沿う本発明は一般式（１） （１） （式中ＲおよびＲ２は水素原子、ヒドロキシ県、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ址を示し、ＲおよびＲ４
は低級アルキル基を示すか、またはＲ３とＲ４が一緒に
なって式＋ＣＨ２＋。

（式中ｍは４または５を示す）を有する基を示し、ｎは
２乃至６の整数を示す） を有するフェノキシプロピルアミン誘導体またはその塩
である。上記化合物（１）の塩の例としては、医薬的に
許容しうるものが選択され、例えば塩酸塩、硫酸塩のよ
うな無機酸塩および酢酸塩、清石酸塩のような有機酸塩
があげられる。

上記の置換基の定義において、低級アルキル基は炭素数
１〜４ｇの直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｌ５ｏ−ブチル、ｔｅｒＬ−ブチルが例とし
てあげられる。

低級アルコキシ基は、アルキル部分が上記の低級アルキ
ルであるアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
　１ｓｏ−ブトキシ、ｔｃｒｔ−ブトキシが例としてあ
げられる。

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体（１）は、式
（ｎ） 意義を有する） を有するカルボン酸誘導体と式 （） （） （式中ＲおよびＲ４は前述したものと同一意義を有する
） を有するアミン誘導体を縮合させ、次いで脱保護基反応
を行うことによって得られる。上記縮合反応においては
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
のような縮合剤を用いるのが望ましく、カルボン酸誘導
体（ＩＩ）は、ジメチルアミノピリジンのような触媒の
存在下でチアゾリジンチオン等と反応させて、活性カル
ボン酸誘導体としてアミン誘導体（ｍ）と反応させるの
が峰ましい。反応は、反応剤（ｎ）および（ＩＩＩ）を
ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、テトラヒドロフランのような病媒および上記縮
合剤の存在下、０℃〜室温で３０分〜２４ｎ、＋７間接
触させることによって好適に実施される、。

反応終了後、溶媒を留去し、油状の残留物を適当な溶媒
で抽出し、クロマトグラフィー等で精製することによっ
て所望の生成物を得ることができる。

〔作　　用〕

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害剤または抗潰瘍剤として使用され、
投与量は症状により異なるが一般に成人１日ｍ１０〜２
０００■、好ましくは２０〜ｃｏ。

ｆｆ１ｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投写するのがよい。投写方法は段＋７．に適した任
意の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが
静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分着しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例すよび試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例　１ ５−　（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニル
）ペンタノイックアシッド１．６７ｇと、２−メルカプ
トチアゾリン０．８９■をジクロロメタン７０ｍ１に溶
解し、室温にてジシクロへキシルカルボジイミド１．５
４ｇと４−ジメチルアミノピリジン６．０７ｇを加え、
４０分間撹押した後、吸引濾過した７ｒ３液をＩＮ　　
ＮａＯＨ溶戚、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。肩媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン溶出両分よりＮ
−（５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニ
ル）ペンタノイル〕　−チアゾリジン−２−チオン１．
４９ｇを得た。

Ｎ−（５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフェ
ニル）ペンタノイル〕　−チアゾリジン−２−チオン０
．７１ｇと３−　　Ｃ３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシフプロピルアミン０．７０ｇをジクロロメタ
ン２０ｍ１に溶解し、室温にて１６時間撹拌した後、吸
引濾過した枦ｌ夜をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシ）プロピル）−５−（４−メトキシメト
キシ−３−メトキシフェニル）ペンチルアミド１．１８
ｇを得た。

Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル）−５−（４−メトキシメトキシ−３−メ
トキシフェニル）ペンチルアミド１．１８ｇをメタノー
ル１５ｍ１と水５ｍｌに溶角ｑし、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸０．５４［を加え、５０℃にて１７時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン溶液を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトに付し１０％メタノール−ジク
ロロメタン溶出画分によりＮ−（３−（３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ）プロピル〕　−５−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ペンチルアミド
０．８９ｇを得た。このものの分光学的データは下記式
（ＩＶ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： ３．３４（２Ｈ，８，Ｊ＝６）１ｚ）、３．４０（２１
１，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．００（２１（、
Ｌ、Ｊ−６１１ｚ）、６．００（ｌ１１．ｍ） 実施例　２ アルゴン雰囲気下５−　（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ペンタノイックアシッド３．３６ｇと２メルカプト
チアゾリン１．６８．をジクロロメタン６０ｍ１に清解
し、ジシクロカルボジイミド２．９１　ｇ　。

４−ジメチルアミノピリジン０．１７ｇを加え１６時間
撹拌した。反応ｄ合物を濾過し、滑液を１Ｎ−水酸化ナ
トリウム、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し塩化メチレン溶出画分よりＮ−（５−（
４−メトキシメトキシフェニル）ペンタノイル〕　−２
−チアゾリジン２−チオン４．１０ｇを得た。

３−　　（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
フプロピルアミン１．１Ｇｇをジクロ口メタン２０ｍ１
に溶解し、Ｎ−（５−（４−メトキシメトキシフェニル
）ペンタノイル〕　−２−チアゾリジン−２−チオン１
．５９ｇを加え、室泥で２時間撹拌した。反応混合物を
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、１９６メタノ一ルークロロホルム溶出両分よりＮ−［
３−（３−（］−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プ
ロピル：ｌ−５−（４−メトキシメトキシフェニル）ペ
ンチルアミド０．９８ｇを得た。

Ｎ−Ｃ３−（３−（１〜ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル）−５−（４−メトキシメトキシフェニル
）ペンチルアミド０．９８ｇをメタノール２０ｍ１に溶
解し、６Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、５０℃で２０分間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し２％メタノール−クロロホルム溶出画
分よりＮ−［３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシ）プロピル］−５−（４−ヒドロキシフェニル
）ペンチルアミドＯ，０２ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： ３．４０（２１１，ｓ）、８．００（ＩＩＩ、ｎ＋）実
施例　３ アルゴン雰囲気下、５−　（３，５−ジーｔａｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシ）フェニルペンタン酸（０，２３
ｇ）、２−メルカプトチアゾリン（０，１２ｇ）及び４
−ジメチルアミノピリジン（０，０１ｇ）を塩化メチレ
ン（５ｍｌ　）に溶解し、０℃に冷却する。

これに、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
０，１９ｇ）を加え、室温に戻して２．５ｕ：ｒ間撹押
した。反応混合物を濾過し、濾過物をベンゼンで洗浄す
る。消液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２
：１ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−（５−（３，５−ジー
ｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）ペンタノ
イル〕　−チアゾリジン−２−チオンを０．３０ｇ得た
。

次いで、３−　　（３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシフプロピルアミン（０，２８ｇ）の塩化メチレ
ン（４ｍｌ　）溶液に、Ｎ−（５−（３，５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）ペンタノイル
〕　−チアゾリジン−２−チオン（０，３０ｇ：）の塩
化メチレン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で８０分間撹拌
する。反応液に、１規定水酸化カリウム水溶液を加え、
クロロホルムで２回抽出した。６機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５０：　１　ｖ／ｖ）溶出画分により、
Ｎ−（３−（３（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
）プロピル）−５−（３，５−ジーｔｅｒＬ−ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）ペンチルアミドを０．３１ｇ
？Ｃた。このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の
構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ： １．４Ｈ１８１１，ｓ）、　　３．３９（２１１，ｓ）
、３　、９９　（２１１，ｔ　、　Ｊ−６１１ｚ）、６
．１７（ｌＩｌ、ｍ）実施例　４ ５−　（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメトキシフ
ェニル）ペンタノイックアシッド０．８８ｇと２−メル
カプトチアゾリン０．４２ｇをジクロロメタン３０ｍ１
に溶解し、室温にてジシクロへキシルカルボジイミド０
．”１３ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン３６！ｌ１
ｇを加え、１６時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過後
、消液をＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液、次いで飽和食塩水で
洗浄、芒硝で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン溶出
画分により、Ｎ−（５−（４−メトキシメトキシ−３，
５−ジメトキシフェニル）ペンタノイル〕　−チアゾリ
ジン−２−チオン１．１５ｇを得た。

Ｎ−（５−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）ペンタノイル〕　−チアゾリン−２−オン
１．１５ｇと３−　　（３−（１−ピペリジニル）フェ
ノキシプロビルアミン０．８７ｇをジクロロメタン５０
ｍ１に溶解し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物
を吸引濾過後、消液をＩＮ水酸化ナトリウム水水溶液中
で飽和食塩水で洗浄硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール２５：１溶出画分より
、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ）プロピル）−５−（４−メトキシメトキシ−３，
５−ジメトキシフェニル）ペンチルアミド１．１５ｇを
得た。

Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル）−５−（４−メトキシメトキシ−３，５
−ジメトキシフェニル）ペンチルアシッド！、１５．を
メタノール２０ｍ１に溶解したものと、パラトルエンス
ルホン酸１水和物４９８　ｍｇを水５ｍｌに溶解したも
のを混ぜ合わせ、５０℃に加熱し、５時間撹拌する。冷
却後、反応混合物を水で箱状後、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール２０：１溶出画分よ
り、Ｎ−（３−３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ）プロピル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシフェニル）ペンチルアミド０．４４ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３’）δ； ３．４１（２１１，ｂｒ、ｓ）、　　３．７２（Ｇ１１
．Ｓ）、４．００（２１１，ｔ　　、Ｊ＝［１ｌＩｚ）
　　、　８．３３（２１１，ｓ）、８．００（ＩＨ，ｂ
ｒ、ｓ） 実施ｆ１５ アルゴン雰囲気下３−　（４−メトキシメトキシ−３−
メトキシフェニル）プロピオニックアシッド４．０３ｇ
と２−メルカプトチアプリン１．７９ｇをジクロロメタ
ン８０ｍ１に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド
３．１０ｇ、４−ジメチルアミノピリジンを加え室温で
１５時間撹拌した後、反応混合物をｔｆ５遇し、消液を
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン溶出画分よりＮ−（３−（４−メトキシ
メトキシ−３−メトキシフェニル）プロパノイル〕　−
チアゾリジン−２−チオン５．０７ｇを得た。

３−　　［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
フプロピルアミン２．１８ｇをジクロロメタン４０ｍ１
に溶解し、Ｎ−［３−（４−メトキシメトキシ−３−メ
トキシフェニル）プロパノイル］　−チアゾリジン−２
−チオン３．ＯＯｇを加え、室温で４０．１間撹拌した
。反応混合物をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ−（３−（
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル
）−３−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニ
ル）プロピルアミド２．５４ｇをｊすた。

Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル）−３−（４−メトキシメトキシ−３−メ
トキシフェニル）プロピルアミド２．５４ｇをメタノー
ル２０ｍ１に溶解し、６Ｎ−塩酸５ｍｌを加え、５０℃
で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。

有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、２％メタノールクロロ
ホルム溶出画分より、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ）プロピル〕３−　（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）プロピルアミド１．６
８ｇを得た。このものの分光学的データは下記式（■）
の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ： ３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３）１．ｓ）、５．
９６（Ｉｌｌ、ｎ＋） 実施例　６ クロロ炭酸エチル１３０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、４−　（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）ブタノイックアシッド１８０■とトリエチルアミン
１２０■の５ｍｌジクロロメタン溶液を滴下し、−６０
℃で１時間撹拌後、３−　（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ）プロピルアミン１５０■の５ｍｌジクロロ
メタン溶液を加え一６０℃から室温で１９哨間撹拌した
。ジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、Ｎ
−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
）プロピル）−４−（４−エトキシカルボニルオキシ−
３−メトキシフェニル）ブチルアミド５１０ｍｇを得た
。

Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル）−４−（４−エトキシカルボニルオキシ
−３−メトキシフェニル）ブチルアミド５１０■をメタ
ノール５ｍｌと水３ｍｌに溶解し水酸化ナトリウム３０
■を加え５０℃にて１時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、
残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し５％メタノール−ジクロロメタン溶出画分よ
りＮ−Ｃ３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）ブチルアミド１２０■を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）δ： ３．４０（２１１，ｓ）、　　　３．７８（３１１，３
）、３．９３（２１１，ｔ、Ｊ−６ｔｌｚ）、６．００
（ｌＩｌ、ｍ）実鴇例　７ アルゴン雰囲気下５−　（３，４−ジメトキシメトキシ
フェニル）ペンタノイックアミド５．０４ｇと、２−メ
ルカプトチアゾリン２．０２ｇをジクロロメタンに溶解
１００ｍ１に溶解しジシクロへキシルカルボジイミド３
．４９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０゜２１ｇを加
え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、消
液をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン
溶出両分よりＮ−（５−（３，４−ジメトキシメトキシ
フェニル）ペンタノイル〕　−２−チアゾリジン−２−
チオン５．２６ｇを得た。

３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフプ
ロピルアミン３．２７ｇをクロロホルム３０ｍ１に溶解
し、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル
）、ペンタノイル］　−２−チアゾリジン−２−千オン
５．２Ｇｇを加え、室温で３時間撹拌した。

反応混合物をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２％メタノール−クロロホルム溶出画分より
Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル〕５−　（３，４−ジメトキシメトキシフ
ェニル）ペンチルアミド８．２４ｇを得た。

Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）プロピル］−５−（３，４−ジメトキシメトキシフ
ェニル）ペンチルアミド２．００ｇをメタノール４０ｍ
１に溶解し、６Ｎ−塩酸４ｍｌを加え５０℃で３０分間
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し４％メ
タノール−クロロホルム溶出画分よりＮ−（３−（３−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ペンチルアミド
１．０２ｇを得た。このものの分光学的データは下記式
（Ｘ）の構造を支持する。

ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ： ３．３８（２ｔ１．ｓ）、６．０２（１１１，ｍ）〔試
　験　例〕 （１）５−リポキシゲナーゼの作用ド■害活性うット由
来好塩基性白血病細胞株ＲＢＬ−１をイーグル（Ｅａｇ
　Ｉ　ｃ）の基本培地（ギブコラボラトリーズ（Ｇｉｂ
ｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ｉ土製〕（こ１０％
ＦＣ３を含む培養液中に懸濁、５％ＣＯ２インキュベー
ター内で３７℃にて培養した後、培養液を４℃にて遠心
分離し細胞を集める。核細胞をｐｌ＋７．４のリン酸緩
衝液に再浮遊し細胞密度１．０〜３．ＯＸ　１０７個／
ｍｌとする。５該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で処理し
たあと、３０分間１５．００Ｏｒｐｍ　４℃で遠心分離
し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキ
ドン酸５０■及び試験する本発明に係るフェノール誘導
体をそれぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．３
０ｍ１．上記酵素液０．２０ｍ１．　ｌｏＯｍＭＣａ　
ＣＤ　２　　（塩化カルシウム）溶酸５μＱ加え、３７
℃で１５分間反応させる。氷玲後ＩＮ−ＨＣＲ（塩酸）
　１ｄｒｏｐを加え、酢酸エチル２ｍｌで抽出する。

抽出液を濃縮乾固後、メタノール１００μＱを加えて試
料とした。

該試料をオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系逆相高速クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、メタノール：ア
セトニトリル：水：酢酸−１５：　４５　：３５　：　
０．０１の溶媒で溶出させ、約２５分あたりに検出され
る５−リポキシゲナーゼ生成物である５ＨＥＴＥ（５−
（Ｓ）−ヒドロキシ−６，８，目、１４−エイコサテト
ラエン酸）のピーク高さを７１１１１定する。

前記５−リポキシゲナーゼ生成物のピーク高さの域中に
より５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性が確認される
。試験の結果、表に示す如く著明な５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害活性を見い出した。

また、表に示さない本発明に係るフェノール誘導体につ
いても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有す
ることが確認された。

尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るフェノール誘
導体を導入しない場合の５−ＨＥＴＥの産生量を１００
％とした場合、該フェノール誘導体の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物を５０％まで抑制する為に要
したフェノール誘導体濃度を意味する。

（２）エタノール−塩酸？Ｑ瘍に！１１する抑制作用Ｓ
Ｄ系雄性ラット（体重１５０〜２５０ｇ）　ヲ２４Ｉｌ
ｆｆ間絶食後、本発明に係るフェノール誘導体を３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１侍間後エタノール
ー塩酸（６０％エタノールに１５０ａ＋Ｍ塩酸を含む）
を０．５ｍｌ／１ｏＯＫ体重の容量で経口投与した。

１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホルマリン処
理後、腺胃部に実生じた潰瘍の面積（ｍｊ）をｄｐ１定
し、−匹あたりの損出の総和を’ａｉｒ係数（ＬＪＩｃ
ｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。

試験の結果、表に示す如く、著明な抗潰瘍作用を見い出
した。また表に示されない本発明に係るフェノール誘導
体についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認され
た。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るフ
ェノール誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を経口
投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１から引いて
１００倍したものである。

（３）　　ヒスタミンＨ２受容体に対するＦＡ抗作用ハ
ートレイ系雄性モルモット（体ｆｆ１ｆ４５０〜５５０
ｇ）の摘出右心房を用いた。すなわち、モルモットの後
頭部を強打して気絶させてから開胸して心臓を摘出した
。摘出した心臓をあらかじめ９５％０２千５％ＣＯ２混
合ガスを十分通気しておいた３０℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｃｌｃｌｔ　（クレブスーヘンゼライト）栄養液に
浸し、損傷しないように注意しながら右心房を右心耳を
付けた形で分離し、血管や周囲に付着した組織を取り除
いた。分離した右心耳の両端を糸をつけたセルフインで
つまみ、一方の糸は栄養液を満たした組織槽中に固定し
、他端の糸は張力測定記録装置に接続してｌｔｒの負荷
をかけた。

組織槽内の栄養液温度は３０℃に保ち、９５％０゜＋５
％ＣＯ２ガスを常時通気した。栄養液は５〜ＩＯ分ごと
に交換した。

摘出右心房標本の自動収縮が安定して心拍数が一定にな
ってからヒスタミンを組織槽内に累積投与した。すなわ
ち、ヒスタミンｌ０−７Ｍから投与を始め、３ｘｌＯ’
Ｍ、　１Ｇ−６Ｍ、　３ｘｌＯ−６Ｍ、・・・・・・の
ように累積投与し、各濃度において心拍数が一定になっ
たらさらに濃度を上げて行き、濃度を上げても心拍数が
それ以上１曽えなくなるまでヒスタミンを累積投与して
ヒスタミンの用量反応曲線を求めた。

本発明に係るフェノール誘導体のヒスタミンＨ２受容体
に対する拮抗作用は先程ヒスタミンの用量反応曲線を求
めるのに用いた摘出右心房標本を用いた。すなわち、ヒ
スタミンの累積投与により心拍数の増加した前記標本を
栄養液で繰り返し洗浄してヒスタミンを除去した。心拍
数がヒスタミン除去により減少し、一定になったら本発
明に係るフェノール誘導体を組織槽内に投与した。該フ
ェノール誘導体の投与後十分にヒスタミンの累積投与を
行い、該フェノール誘導体存在下でのヒスタミンの用量
反応曲線を求めた。本発明に係るフェノール誘導体のヒ
スタミンＨ２受容体に対する拮抗作用は、該フェノール
誘導体を導入しない場合の用量反応曲線と該フェノール
誘導体を導入した場合の用量反応曲線との距ｉ！ｊｉ（
ｍｍ）を５０％反応率のところで測定し、この距離をも
とにＶａｎＲｏｓｓｕａ＋の簡便表からｐＡ２値を算出
して求める。

試験の結果、表に示す如く著明なヒスタミンＨ２受容体
に対する拮抗作用を見い出した。また表に示されない本
発明に係るフェノール誘導体についても同様なヒスタミ
ンＨ２受容体に対する拮抗作用を有することが確認され
た。

尚、表中ｐＡ２とはヒスタミンの用量反応曲線を２倍だ
け高濃度側へ平行移動させるのに必要な本発明に係るフ
ェノール誘導体の濃度の−ｌｏｇ値を意味する。

Ｃ急性毒性］ ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬ　Ｄ　ｓｏ
値はいずれも２００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べ
て高い安全性が確認された。

本発明によれば新規なフェノキシプロビル誘導体または
その塩ならびにこれらを含６゛する５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤及び抗潰瘍剤が提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性及び抗？Ｑ瘍活性を有することが明らかにされた
。即ち上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用を阻
害することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によっ
て生成されるＬＴＣ４゜ＬＴＤ４と云ったロイコトリエ
ン類の産生を抑制することができる。従って慢性潰瘍の
治癒を促進することができる。

また本発明の化合物は潰瘍を抑制するので胃潰瘍などの
治療薬としても有効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、ヒドロキシ基、
   低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ＿３
   およびＲ＿４は低級アルキル基を示すか、またはＲ＿３
   とＲ＿４が一緒になって式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中ｍは４または５を示す）を有する基を示し
   、ｎは２乃至６の整数を示す） を有するフェノキシプロピルアミン誘導体またはその塩
   。 ２）請求項１に記載のフェノキシプロピルアミン誘導体
   またはその塩のうち少なくともいずれかを含有する５−
   リポキシゲナーゼ阻害剤。 ３）請求項１に記載のフェノキシプロピルアミン誘導体
   またはその塩のうち少なくともいずれかを含有する抗潰
   瘍剤。