WO2006073147A1 - 脂肪毒性の改善剤 - Google Patents

脂肪毒性の改善剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006073147A1
WO2006073147A1 PCT/JP2006/300008 JP2006300008W WO2006073147A1 WO 2006073147 A1 WO2006073147 A1 WO 2006073147A1 JP 2006300008 W JP2006300008 W JP 2006300008W WO 2006073147 A1 WO2006073147 A1 WO 2006073147A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
fatty acid
lipotoxicity
spleen
cells
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/300008
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Shimano
Toyonori Kato
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2006550887A priority Critical patent/JP4954714B2/ja
Priority to EP06702028.9A priority patent/EP1834639B8/en
Priority to CA2593768A priority patent/CA2593768C/en
Publication of WO2006073147A1 publication Critical patent/WO2006073147A1/ja
Priority to US12/431,668 priority patent/US8697749B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving lipotoxicity.
  • Adipocytes are specialized cells that can store large amounts of free fatty acids as neutral fat, and cells other than fat cells (non-adipocytes) cannot store large amounts of neutral fat. Yes. Adipocytes break down triglycerides continuously or in response to specific stimuli into diglycerol and free fatty acids. Free fatty acids are hemolysates that are insoluble in water, but when combined with albumin, they become nontoxic and soluble and are transported to the liver for use. When the fatty acid albumin complex enters the liver, the fatty acid is quickly taken into the liver and only albumin returns to the blood. In addition, free fatty acids generated by decomposition are re-esterified by the action of insulin. Thus, in a normal state, the free fatty acid concentration in plasma is kept within a certain range.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 When the non-adipocytes are spleen ⁇ cells, it is known that apoptosis and glucose-stimulated insulin secretion disorder occur due to lipotoxicity. Specifically, it has been reported that palmitic acid induces apoptosis, growth inhibition and glucose-stimulated insulin secretion deficiency in cultured spleen j8 cells, and stearic acid induces apoptosis of cultured spleen j8 cells. (For example, see Non-Patent Documents 1 to 3).
  • spleen increases cellulose sensitivity in 8 cells due to glucose toxicity, insulin is over-secreted, spleen) 8 cells become exhausted, Stimulated insulin secretion decreases. It is also known that spleen j8 cells are reduced (for example, see Non-Patent Document 2).
  • fatty acids such as palmitoleic acid (16 carbon atoms, 1 degree of unsaturation, ⁇ 7 series), oleic acid (18 carbon atoms, 1 degree of unsaturation, ⁇ 9 series) and linoleic acid (18 carbon atoms) It has been reported in experiments using rat or human cultured spleen ⁇ cells that the degree of unsaturation 2 and the ⁇ 6 system) has a preventive action against lipotoxicity and glucotoxicity.
  • Non-Patent Document 1 In contrast to the lipotoxicity caused by palmitic acid (saturated fatty acid) in rat splenic Langernos islet cells, the addition of palmitoleic acid improved the apoptosis and growth inhibition of splenic j8 cells and the inhibition of glucose-stimulated insulin secretion. (For example, see Non-Patent Document 1).
  • Palmitoleic acid has been developed in advance against the lipotoxicity of human and rat cultured spleen ⁇ -cells caused by normitic acid. It has been disclosed that the addition of oleic acid or linoleic acid suppresses apoptosis of spleen j8 cells (see, for example, Non-Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 shows experimental results using cultured cells for the prevention of lipotoxicity and sputum or glycotoxicity of several types of fatty acids, but there are reports that are contradictory, such as oleic acid. It's hard to say that the situation is always clear. In addition, there is no description of in vivo effects, and there is no description of improvement effects. There is no description of things that have both improvements.
  • Thiazolidine derivatives have the function of protecting non-adipocytes by causing free fatty acids to accumulate in adipocytes, and biguanide drugs use sugars such as spleen ⁇ 8 cells damaged by lipotoxicity. It is known to normalize sputum. Nicotinamide and aminognidine have been shown to inhibit apoptosis caused by lipotoxicity as inhibitors of inducible nitric oxide synthase (iNOS). However, these drugs are known to have side effects. As described above, there is no clinically satisfactory drug that has an effect of improving lipotoxicity and thus sugar toxicity and has few side effects.
  • Non-Patent Document 1 Medler, K. et al., Diabetes, 2001, 50 ⁇ , p.69-76
  • Non-Patent Document 2 Medler, K. et al., Diabetes, 2003, 52 ⁇ , p.726-733
  • Non-Patent Document 3 Eiteru, cable (Eitel, K.), bio-chemical and bio-physical Lisa ⁇ ⁇ Te co- ⁇ Yunike 1 ⁇ N'yonzu (Biochemical and Biophysical Research Communica tions) , 2002 years, 299 Certificates, p.853 -856
  • Non-patent document 4 Busch, A. N., etc., Diabetes, 2002, 51 ⁇ , p.977-987
  • An object of the present invention is to provide such a drug in a situation where there is no clinically satisfactory drug that has a preventive and ameliorating action on lipotoxicity, has few side effects, and is clinically satisfactory. There is.
  • the present inventors have conducted extensive research to solve the above-mentioned problems. As a result, unsaturated fatty acids having 18 to 22 carbon atoms and 3 to 6 degrees of unsaturation and derivatives thereof are capable of preventing lipotoxicity. ⁇ The present invention was completed by finding that it has an improving action. That is, the present invention has the following features: (1) The number of carbons is 18 !, then 22 !, the deviation and the degree of unsaturation are 3 !, then 6! It is an agent for improving lipotoxicity, comprising a Japanese fatty acid or derivative thereof or a mixture thereof as an active ingredient.
  • the unsaturated fatty acid is at least one selected from a-linolenic acid, icosapentanoic acid, docosahexaenoic acid, and derivatives thereof.
  • the improving agent according to (6) above which is a derivative of icosapentaenoic acid ethyl ester and Z or docosahexaenoic acid ethyl ester of unsaturated fatty acid.
  • the lipotoxicity-improving agent of the present invention comprising an unsaturated fatty acid having 18 to 22 carbon atoms and 3 to 6 carbon atoms or a derivative thereof as an active ingredient as described above has various causes, diseases, It is useful as an agent for preventing or improving lipotoxicity in pathological conditions.
  • FIG. 1 shows the inhibitory (preventive) effect of the lipotoxicity-improving agent of the present invention on insulin secretion failure of spleen ⁇ -cells due to lipotoxicity, and protein when each group of Min6 cells is stimulated with glucose It is a graph which shows the amount of insulin secretion per lmg.
  • FIG. 2 The effect of the lipotoxicity improving agent of the present invention on insulin secretion failure of spleen ⁇ cells due to lipotoxicity is shown.
  • Min6 cells loaded with palmitic acid are supplemented with various fatty acids and stimulated with glucose. It is a graph which shows the insulin production per lmg protein when doing.
  • FIG. 3 is a graph showing blood free fatty acid concentrations in mice of each group loaded with normitine
  • FIG. 4 is a graph showing the amount of insulin secreted per 1 ⁇ g of DNA when splenic ⁇ cells isolated from each group of mice loaded with palmitic acid were stimulated with glucose.
  • FIG. 5 is a graph showing the combined effect of a long-chain polyunsaturated fatty acid and an insulin secretagogue on insulin secretion failure of splenic ⁇ cells due to lipotoxicity.
  • an unsaturated fatty acid having 18 to 22 carbon atoms and an unsaturated degree of 3 to 6 or a derivative thereof (hereinafter may be collectively referred to as a specific unsaturated fatty acid) is an effective component. It is an agent for improving lipotoxicity.
  • the improving agent includes a prophylactic agent.
  • unsaturated fatty acid derivatives include salts with inorganic bases such as sodium salts, salts with organic bases such as benzylamine salts, salts with basic amino acids, alkyl esters such as ethyl esters, and esters such as glycerides. Triglycerides or ethyl esters are preferable, and ethyl esters are more preferable.
  • a preferred example of the specific unsaturated fatty acid is an ⁇ 3 fatty acid or a derivative thereof.
  • Preferred examples of the unsaturated fatty acid include ⁇ -linolenic acid (hereinafter abbreviated as LA), icosapentanoic acid (hereinafter abbreviated as EPA), docosahexaenoic acid (hereinafter abbreviated as DHA), and the like. Derivative power of 1 or more selected.
  • EPA is an unsaturated fatty acid with 20 carbon atoms and a degree of unsaturation of 5.
  • PA is a cis-type linear unsaturated ⁇ 3 fatty acid with double bond positions of 5, 8, 11, 14, and 17.
  • DHA is an unsaturated fatty acid with 22 carbon atoms and 6 degrees of unsaturation.
  • DHA used in the present invention is a cis-type straight chain unsaturated ⁇ 3 fatty acid having double bond positions of 4, 7, 10, 13, 16, and 19.
  • a LA is an unsaturated fatty acid having 18 carbon atoms and a degree of unsaturation of 3, and is a cis-type linear unsaturated ⁇ 3 fatty acid with 9, 12, and 15 double bonds.
  • an improving agent containing, as an active ingredient, a derivative of the above unsaturated fatty acid containing ⁇ ethyl ester (hereinafter abbreviated as EPA— ⁇ ) and ⁇ or DHA ester (hereinafter abbreviated as D HA— ⁇ ).
  • EPA— ⁇ ⁇ ethyl ester
  • DHA— ⁇ DHA ester
  • the present invention provides a lipotoxicity improving agent comprising the above-mentioned specific unsaturated fatty acid as an active ingredient.
  • lipotoxicity refers to the non-existence of liver, heart, spleen, kidney, skeletal muscle, etc., if for some reason a large amount of free fatty acids are present continuously or repeatedly in plasma, particularly portal vein plasma. A fat cell is dysfunctional.
  • lipotoxicity when non-adipocytes are spleen ⁇ cells include apoptosis of spleen j8 cells, inhibition of proliferation, and induction of dulcose-stimulated insulin secretion failure.
  • blood glucose levels rise when dulcose-stimulated insulin secretion decreases in spleen j8 cells.
  • fatty acids that cause lipotoxicity include, but are not limited to, force S, including palmitic acid, stearic acid, and oleic acid.
  • an example of a specific embodiment of the present invention is an agent for improving lipotoxicity, wherein the lipotoxicity is splenic ⁇ -cell dysfunction.
  • Spleen j8 cells are insulin-secreting cells in the islet of Langernons.
  • Insulin is a rough endoplasmic reticulum of spleen ⁇ -cells that is synthesized as proinsulin, a biosynthetic precursor, which is converted into insulin, stored in spleen j8 cells, and released into the blood in response to secretory stimulation.
  • Secretion is primarily facilitated by glucose.
  • the main physiological action of insulin is blood glucose lowering action.
  • 8 cell dysfunction includes insulin secretion failure, growth inhibition and cell death (necrosis, apoptosis).
  • the present invention is specifically an agent for improving fat toxicity, wherein the spleen ⁇ -cell dysfunction is insulin secretion failure.
  • the present invention is also a lipotoxicity-improving agent in which spleen
  • Cell death in the present invention includes both necrosis and apoptosis.
  • the lipotoxicity improving agent according to the present invention is specifically characterized by being administered to patients with hyperfree fatty acidemia.
  • Hyperfree fatty acidemia refers to a condition in which a large amount of free fatty acid is present continuously or repeatedly in plasma, particularly portal vein plasma. Hyperfree fatty acidemia can cause non-adipocyte dysfunction, ie, lipotoxicity.
  • the improving agent of the present invention contains at least one of the above-mentioned specific unsaturated fatty acids as an active ingredient, and may be a single product of the unsaturated fatty acid or a mixture thereof.
  • the content of the unsaturated fatty acid that is an active ingredient of the improving agent of the present invention is not particularly defined, but is preferably 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more, and further preferably 85% by weight or more, based on the total weight of fatty acids. More preferably, it is 95% by weight or more, particularly preferably substantially free from other fatty acid components.
  • ⁇ - ⁇ and ⁇ or DHA- ⁇ are more preferable as derivatives in which ⁇ 3 polyunsaturated fatty acids, particularly ⁇ and ⁇ or DHA are preferred.
  • the unsaturated fatty acid used in the improving agent of the present invention can be prepared by a known method such as extraction and purification of natural products or chemical synthesis.
  • the method of treating the unsaturated fatty acid thus obtained with esterification is known to those skilled in the art.
  • a naturally occurring unsaturated fatty acid Specifically, sardine oil, squid oil, cod liver oil, mennosudeden oil, krill oil, dicin oil, saury oil, By treating mackerel oil etc. with known purification methods such as deoxidation, decolorization, deodorization, degumming, dewaxing, etc., if necessary, solvent fractionation method, urea addition method, molecular distillation method etc. It can be used as a mixture obtained by concentrating other fatty acids such as DH ⁇ to a predetermined amount.
  • the improver of the present invention administers only the specific unsaturated fatty acid as an active ingredient, Alternatively, suitable carriers or media generally used for the unsaturated fatty acids, such as excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, if necessary, sterile water or vegetable oil, Harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg, glycerin, propylene diol), emulsifiers, suspending agents (eg, Tween 80, gum arabic solution), isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, soothing agents
  • suitable carriers or media generally used for the unsaturated fatty acids such as excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, if necessary, sterile water or vegetable oil, Harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg, glycerin, propylene diol), emulsifiers, suspending agents (eg, Tween 80, gum arabic solution), isot
  • the improving agent of the present invention is an aqueous extract of red grape vine leaves or a flavonoid that is an active ingredient thereof, French pine pine peel extract or an active ingredient thereof as an active ingredient other than unsaturated fatty acids and derivatives thereof. May include Pycnogenol, Umadari extract, Hazel extract, etc. It may also contain ingredients to enhance the absorption of unsaturated fatty acids and their derivatives, such as lecithin! /.
  • the improving agent of the present invention is a drug having an action of promoting insulin secretion of spleen ⁇ -cells, for example, sulfonylurea insulin secretion promoters such as tolptamide, glimepiride, daliclazide and darribenclamide, nateglinide gumitiglinide and the like It is desirable to use in combination with biguanide drugs such as the fast-acting insulin secretagogue and metformin-buformin.
  • sulfonylurea insulin secretion promoters such as tolptamide, glimepiride, daliclazide and darribenclamide, nateglinide gumitiglinide and the like
  • biguanide drugs such as the fast-acting insulin secretagogue and metformin-buformin.
  • the combination includes any of a method of administering as a combination drug, a method of simultaneous administration as individual preparations, or a method of sequentially administering one after the other.
  • Combined use is expected to not only enhance the lipotoxicity-improving effect, but also inhibit the progression of glucose tolerance to diabetes borderline and diabetes. In addition, it is expected to improve the patient's quality of life by reducing the dose, frequency and duration of both drugs, and reducing side effects.
  • the dosage form of the improving agent of the present invention includes tablets, capsules, microcapsules, granules, fine granules, powders, liquid preparations for oral use, jellies, suppositories, syrups, inhalants, eye drops Oral, intravenous or intraarterial, inhalation, eye drops, in the form of a solid injection for use in emulsions, ointments, injections (emulsifying, suspending, non-aqueous) or emulsions or suspending Force to be administered to a patient regardless of rectal, vagina, or topical use.
  • oral administration in capsules such as soft capsules or microcapsules is preferred.
  • Injectable (emulsion, suspension, Non-aqueous) or intravenous or intraarterial administration in the form of a solid injection that is used in an emulsion or suspension at the time of use is preferred.
  • the ameliorating agent of the present invention can be used for the prevention * improvement of lipotoxicity in various causes, diseases and pathologies.
  • administration targets of the improving agent of the present invention include obese, overeating, lack of exercise, high fat diet, especially Western dietary people who mainly consume animal meat, hyperlipidemia, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, Hyperinsulinemia, diabetes, liver failure, hepatic encephalopathy, cirrhosis, jaundice, ascites, hepatitis, knee inflammation, knee dysfunction, renal failure, nephrotic syndrome, nephritis, uremic disease, heart failure, cardiomyopathy, rhabdomyolysis Etc., and patients with high free fatty acidemia, especially persistent or repeated high free fatty acids in portal vein plasma, can be used to prevent or improve lipotoxicity.
  • hyperlipidemic patients hypertriglyceridemia patients, postprandial high triglyceride plasma patients whose plasma triglyceride concentration increases repeatedly after meals, and hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic boundaries Prevention of lipotoxicity in people with diabetes and diabetes * It can be used suitably for improvement.
  • the improving agent of the present invention has high free fatty acidemia, particularly saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid in patients with high free fatty acids in portal vein plasma, and has a high oleic acid concentration.
  • the composition ratio of saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid in Z or free fatty acids or stearic acid or oleic acid is high, and can be used more suitably for patients. It can be done by making decisions or judging the status of improvement.
  • the concentration of saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid or oleic acid is high! Since the constituent ratio of saturated fatty acids such as acids or the constituent ratio of oleic acid is high, it can be more suitably used for patients.
  • the dosage of the improving agent of the present invention is an amount sufficient to exert the intended action, but its dosage form, administration method, number of administrations per day, symptom level, body weight, The dosage can be adjusted according to age.
  • EPA when administered orally as an improving agent, EPA is administered at 0.1 to 9 gZ days, preferably 0.5 to 6 gZ days, more preferably 1 to 3 gZ days.
  • the entire amount may be administered as a single dose or divided into several doses as needed. However, it is preferable to administer several times, specifically about 3 times. When administered orally, it is administered within 60 minutes after meal, preferably immediately after meal. In the case of intravenous or intraarterial administration, it is preferable to administer 1 to 200 mg as EPA, preferably 5 to 100 mg, more preferably 10 to 50 mg.
  • the entire dose may be administered once or divided into several doses. If necessary, it can be administered continuously for several hours to several days using an infusion pump or infusion pump.
  • BSA urine serum albumin
  • the cell culture supernatant of (1) is removed, washed twice with phosphate physiological saline buffer (hereinafter abbreviated as PBS (—)), 0.5% (vZv) fatty acid-free BSA and glucose 2.8 mM.
  • PBS phosphate physiological saline buffer
  • vZv fatty acid-free BSA
  • glucose 2.8 mM.
  • KRBH buffer Krebs-Ringer-Bicarbonate-Hepes buffer
  • CO 5% CO at 37 ° C.
  • the cells are then washed twice with PBS (—), incubated with KRBH buffer containing 0.5% (vZv) BSA and 20 mM glucose for 1 hour at 5% CO, 37 ° C, and the supernatant is washed with 20 mM
  • the insulin concentration of the collected sampnore was measured with a Levis insulin measurement kit (manufactured by Shibayagi, purchased from Nakayama Shoji), and the protein concentration was measured with the Lowry method (BCA kit), and the amount of insulin per mg of protein was quantified. The results are shown in Figure 1.
  • Min6 cells (1-1) Min6 cells were seeded at 1.5 ⁇ 10 5 per well in a 24-well plate in DMEM medium (Gibco) and incubated overnight at 37% at 5% CO.
  • Min6 cells cultured in (1-1) above were incubated in D MEM medium (manufactured by Sigma) for 48 hours in the same manner as in (1-2) above without adding 0.4 mM palmitic acid ( Normal group), as in the control group (1-3) above, the cells were washed twice with PBS (-) and washed with DMEM medium (Sigma) in the absence of fatty acid at 5% CO, 37 ° C. Incubate for an additional 48 hours at
  • the amount of insulin secretion in the 20 mM glucose-stimulated sample decreased from 5007 ng (normal group: 100%) to 2481 ng (control group: 49.6%).
  • ⁇ or a 4278ng (85.4 0/0) in the EPA group was ⁇ in DHA group or 4073ng (81.4 0/0).
  • mice Male mice (C57BLZ6J, 8 weeks old, purchased from CLEA Japan) were bred for 1 week with fish meal-free F1 feed (Funabashi Farm), then divided into 4 groups of 9-10 animals per group.
  • mice were fasted for 16 hours on the 14th day and the final day, blood was collected from the orbital venous plexus, serum was separated, and blood free fatty acids were enzymatically analyzed (NEFA test ⁇ Koichi, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Measured using The results are shown in Figure 3.
  • collagenase-treated spleen force was isolated from Langerhans islet by density gradient method in RPM11640 medium (manufactured by Sigma) containing 10% (v / v) urine fetal serum (purchased from Iwai Kagaku) and 1% by weight penicillin streptomycin.
  • Glucose stimulation according to the procedure described in Experimental Example 1-1 (2) after culturing at 5% CO, 37 ° C for 2 hours
  • Insulin secretion ability was evaluated. The results are shown in Fig. 4.
  • the islets of Langerhans were washed with PBS (-) and dissolved by shaking vigorously in 20 / zL TNE buffer (0.1M Tris-HCL, pH7.4, 2M NaCl, 10mM EDTA). Use as the reaction solution.
  • Luminescent solution (1.2 i u L Hoechst 33258 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added to TNE buffer lm L) 100 L of this reaction solution is added to 20 L and at room temperature for at least 8 hours. After the reaction, measurement was performed at an excitation wavelength of 350 nm and a measurement wavelength of 450 nm.
  • a standard curve was prepared by measuring in the same manner using thymus DNA (manufactured by Sigma), and the amount of DNA was determined. The amount of insulin per ⁇ g of DNA in Langernos Island was quantified.
  • Fig. 3 shows the action of each fatty acid on blood free fatty acid, and the blood free fatty acid concentration increased with time in the palmitic acid group compared to the control group.
  • EPA group and palmitic acid + EPA group changes in blood free fatty acid concentrations were similar to those in the control group.
  • EPA alone has no effect on blood free fatty acid concentration, but has an inhibitory effect on plasma free fatty acid increase due to palmitic acid loading.
  • FIG. 4 shows the results of the action on insulin secretion failure.
  • mice according to Experimental Example 3 Male mice according to Experimental Example 3 (C57BLZ6J, 8 weeks old, purchased from CLEA Japan) After isolating and culturing Langernos Island from the spleen, according to Experimental Example 1, 0.4 mM palmitic acid-induced 20 mM glucose-stimulated insulin secretion 50 ⁇ M EPA alone (palmitic acid + EPA group), 5 mM tolptamide alone (palmitic acid + tolptamide group) and 50 ⁇ M EPA in combination with 5 mM tolptamide (palmitic acid + The effect of the combination group) was evaluated. In accordance with Experimental Example 3, the amount of insulin per DNAlng of Langerno and Suns was quantified. The results are shown in FIG.
  • the amount of insulin secreted in the 20 mM glucose-stimulated sample was 1029 pg (100%) in the control group, but decreased to 572 pg (55.6%) in the palmitic acid group. It was 823 pg (80.0%) in the palmitic acid + EPA group, 673 pg (65.4%) in the palmitic acid + tolptamide group, and 928 pg (90.2%) in the palmitic acid + combination group. 30mM
  • Insulin secretion in the KC1-stimulated sample was 583 pg (100%) in the control group, but decreased to 229 pg (39.3%) in the palmitic acid group. It was 422 pg (72.4%) in the palmitic acid + E PA group, 316 pg (54.2%) in the normitic acid + tolptamide group, and 688 pg (118. 0%) in the palmitic acid + combination group.
  • Sterilized soft gelatin capsule (approx. 1 mL), and a composition containing 1000 mg of ethyl acetate and refined fish oil (900 mg of polyunsaturated fatty acid ethyl ester (including EPA—E465 mg, DHA—E375 mg)) and 4 mg of tocopherol Filled and then sealed.
  • ethyl acetate and refined fish oil 900 mg of polyunsaturated fatty acid ethyl ester (including EPA—E465 mg, DHA—E375 mg)) and 4 mg of tocopherol Filled and then sealed.
  • Echiru reduction and purified fish oil i.e. EPA-E90.6 wt%, Arakidon acid E Ji glycol ester 2.3 weight o / 0, O Kuta deca tetra E phosphate Echiruesuteru 2.2 weight o / 0, .omega. 3- Ikosatetoraen acid Echiruesuteru 0.7 weight
  • the oil containing 0.2% by weight of tocopherol in the composition containing 2% is placed in the filling tank of the concentric double cylindrical automatic soft capsule machine, while the coating tank is 37.8% gelatin and glycerin. 9.4% by weight, D-sorbitol 5.7% by weight, purified water 47.2% by weight are mixed separately, and the coating liquid prepared separately is put into the machine.
  • the coating liquid transfer speed is set to 2.3 gZ, and then 200 Hz vibration is applied to the lower part of the orifice to adjust the cooling medium liquid transfer speed. 3. lmg Spherical seamless microcapsules were obtained. Under a nitrogen gas atmosphere, each 410 mg of this microcapsule was divided into 0.2 mm thick laminated aluminum foil (moisture-proof cellophane + aluminum foil + polyethylene).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　脂肪毒性に対して予防ならびに改善作用を持ち、副作用が少ない、臨床的に十分満足し得る薬剤が現状では存在していない状況において、そのような薬剤の提供。炭素数が１８ないし２２および不飽和度が３ないし６の不飽和脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする、脂肪毒性の改善剤。

Description

明 細 書
脂肪毒性の改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、脂肪毒性の改善剤に関する。
背景技術
[0002] 脂肪細胞は大量の遊離脂肪酸を中性脂肪として貯蔵できる点で特化された細胞で あり、脂肪細胞以外の細胞 (非脂肪細胞）は大量の中性脂肪を貯蔵することはできな い。脂肪細胞は、持続的にあるいは特定の刺激に応じて中性脂肪を分解し、ジァシ ルグリセロールと遊離脂肪酸に変える。遊離脂肪酸は水に不溶な溶血毒だが、アル ブミンと結合すると無毒可溶となり、肝臓に運ばれ利用される。脂肪酸 アルブミン複 合体は肝臓に入ると脂肪酸が速やかに肝臓に取り込まれ、アルブミンだけが血液に 戻る。また、分解により生じた遊離脂肪酸はインスリンの作用により再エステル化され る。こうして正常な状態では血漿中の遊離脂肪酸濃度は一定範囲に保たれる。
[0003] し力しながら、インスリン作用の減弱した状態での持続的な脂肪分解など、何らかの 原因で血漿中で持続的に多量の遊離脂肪酸が存在した場合 (高遊離脂肪酸血症） 、遊離脂肪酸の再分布により、肝臓、心臓、脾臓、腎臓や骨格筋などの非脂肪細胞 が機能不全を起こすことがあり、脂肪毒性と呼ばれている。
非脂肪細胞が脾臓 β細胞の場合には、脂肪毒性によりアポトーシスやグルコース 刺激インスリン分泌障害が起こることが知られている。具体的には、パルミチン酸で培 養脾臓 j8細胞のアポトーシス、増殖抑制およびグルコース刺激インスリン分泌不全が 惹起されること、およびステアリン酸で培養脾臓 j8細胞のアポトーシスが惹起されるこ とが報告されている (例えば非特許文献 1〜3参照)。
脾臓 j8細胞においてグルコース刺激インスリン分泌が低下すると、血糖値が上昇す る。
[0004] また、正常より高い血糖値が慢性的に続くことにより、糖毒性と呼ばれる脾臓 |8細胞 の機能不全を起こすことがある。具体的には、脾臓 )8細胞において糖毒性によりダル コース感受性が増加し、インスリンが過剰分泌され、脾臓 )8細胞が疲弊し、ダルコ一 ス刺激インスリン分泌が低下する。また脾臓 j8細胞の減少も起こることが知られている (例えば、非特許文献 2参照)。
このため脂肪毒性による血糖値の上昇が糖毒性を惹起し、インスリン作用の減弱は 脂肪毒性を惹起する悪循環が起き、耐糖能異常の患者にお!ヽては耐糖能異常から 糖尿病への移行を促進し、糖尿病の患者においてはその症状を増悪させると考えら れる。
[0005] いくつかの脂肪酸、たとえばパルミトレイン酸 (炭素数 16、不飽和度 1、 ω 7系）、ォ レイン酸 (炭素数 18、不飽和度 1、 ω 9系）およびリノール酸 (炭素数 18、不飽和度 2 、 ω 6系）は、脂肪毒性'糖毒性の予防作用を示すことが、ラットまたはヒトの培養脾臓 β細胞を使った実験において報告されている。
ラットの脾臓ランゲルノヽンス島細胞のパルミチン酸 (飽和脂肪酸）による脂肪毒性に 対し、あら力じめパルミトレイン酸を添加しておくと、脾臓 j8細胞のアポトーシス、増殖 抑制およびグルコース刺激インスリン分泌抑制が改善されたことが開示されて 、る ( 例えば、非特許文献 1参照)。
同様に、ヒトの脾臓ランゲルノヽンス島細胞のパルミチン酸による脂肪毒性および Z またはグルコースによる糖毒性に対し、あら力じめパルミトレイン酸またはォレイン酸 を添加しておくと、培養脾臓 j8細胞のアポトーシス、増殖抑制およびグルコース刺激 インスリン分泌抑制が改善されたことが開示されている (例えば、非特許文献 2参照） ヒトおよびラットの培養脾臓 β細胞のノルミチン酸による脂肪毒性に対し、あらかじ めパルミトレイン酸、ォレイン酸またはリノール酸を添カ卩しておくと、脾臓 j8細胞のアポ トーシスが抑制されたことが開示されている (例えば、非特許文献 3参照)。
[0006] 一方、ォレイン酸はラットの培養脾臓 β細胞にぉ 、てグルコース刺激インスリン分泌 の低下を引き起こし、脂肪毒性を惹起するとの報告もある (例えば、非特許文献 4参 照)。これらの文献には数種類の脂肪酸の脂肪毒性および Ζまたは糖毒性の予防作 用につ 、て培養細胞を使った実験結果が示されて 、るが、ォレイン酸のように矛盾 する報告もあり、必ずしも状況が明らかになっているとはいい難い。また、 in vivoでの 作用については記載がなぐまた、改善作用については何ら記載がなぐ予防および 改善作用の両方を併せ持つものの記載もな 、。
[0007] チアゾリジン誘導体は遊離脂肪酸を脂肪細胞に蓄積させることにより、非脂肪細胞 を脂肪毒性力 保護する働きがあり、ビグアナイド薬は脂肪毒性により障害を受けた 脾臓 ι8細胞等の糖利用'酸ィ匕を正常化させることが知られている。また、ニコチナマ イドやアミノグニジンは誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS)の阻害薬として脂肪毒 性によるアポトーシスを抑制する可能性が示されている。しかしながらこれら薬剤は、 副作用があることが知られている。このように、脂肪毒性ひいては糖毒性に対して改 善作用を併せ持ち、副作用が少なぐ臨床的に十分満足し得る薬剤は存在していな いのが現状である。
[0008] 非特許文献 1：メドラー、ケー.（Maedler, K.)等、ダイァベーツ（Diabetes)、 2001年、 50卷、 p.69 - 76
非特許文献 2 :メドラー、ケー.（Maedler, K.)等、ダイァベーツ（Diabetes)、 2003年、 52卷、 p.726 - 733
非特許文献 3 :エイテル、ケー.（Eitel, K.)、バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサ ~~テ コ^ュニケ1 ~~ンヨンズ (Biochemical and Biophysical Research Communica tions)、 2002年、 299卷、 p.853 - 856
非特許文献 4 :ブッシュ、エーェヌ.（Busch, A. N.)等、ダイァベーツ（Diabetes)、 200 2年、 51卷、 p.977- 987
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は脂肪毒性に対して予防ならびに改善作用を持ち、副作用が少な い、臨床的に十分満足し得る薬剤が現状では存在していない状況において、そのよ うな薬剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記の課題を解決すベぐ鋭意研究を行ったところ、炭素数が 18な いし 22および不飽和度が 3ないし 6の不飽和脂肪酸およびその誘導体が脂肪毒性 予防 ·改善作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 (1)炭素数が 18な!、し 22の!、ずれかおよび不飽和度が 3な!、し 6の!、ずれかの不飽 和脂肪酸もしくはその誘導体またはこれらの混合物を有効成分とする、脂肪毒性の 改善剤である。
具体的に、
(2)上記脂肪毒性が脾臓 β細胞の機能不全である、上記（1)に記載の改善剤である
(3)脾臓 β細胞の機能不全がインスリン分泌不全である、上記（2)に記載の改善剤 である。
(4)脾臓 β細胞の機能不全が細胞死である、上記（2)に記載の改善剤である。
[0011] また、具体的態様において、
(5)不飽和脂肪酸が ω 3脂肪酸またはその誘導体である、上記（ 1)な 、し (4)の 、ず れかに記載の改善剤である。
(6)不飽和脂肪酸が a リノレン酸、ィコサペント酸、ドコサへキサェン酸およびそれ らの誘導体力も選ばれる 1種以上である、上記（5)に記載の改善剤である。
(7)不飽和脂肪酸の誘導体力ィコサペント酸ェチルエステルおよび Zまたはドコサへ キサェン酸ェチルエステルである、上記（6)に記載の改善剤である。
[0012] また具体的に、
(8)高遊離脂肪酸血症患者に投与することを特徴とする上記（ 1)な!、し (7)の 、ずれ かに記載の改善剤である。
(9)上記（1)な 、し (8)の 、ずれかに記載の改善剤を投与する病態の改善または予 防方法。
( 10)上記（1)な 、し (8)の 、ずれかに記載の改善剤の製造のための炭素数が 18な V、し 22の!、ずれかおよび不飽和度が 3な!、し 6の!、ずれかの不飽和脂肪酸またはそ の誘導体の使用。 発明の効果
[0013] 上記のような炭素数が 18ないし 22および不飽和度が 3ないし 6の不飽和脂肪酸ま たはその誘導体を有効成分とする本発明の脂肪毒性の改善剤は、各種原因、疾患、 病態における脂肪毒性の予防，改善剤として有用である。
図面の簡単な説明 [0014] [図 1]脂肪毒性による脾臓 β細胞のインスリン分泌不全に対する本発明の脂肪毒性 の改善剤による抑制（予防)効果を示し、各群の Min6細胞をグルコースで刺激したと きの、タンパク質 lmgあたりのインスリン分泌量を示すグラフである。
[図 2]脂肪毒性による脾臓 β細胞のインスリン分泌不全に対する本発明の脂肪毒性 の改善剤による改善効果を示し、パルミチン酸を負荷した Min6細胞に、各種脂肪酸 を添カロし、グルコースで細胞を刺激したときの、タンパク質 lmgあたりのインスリン分 泌量を示すグラフである。
[図 3]ノルミチンを負荷した各群のマウスの血中遊離脂肪酸濃度を示すグラフである
[図 4]パルミチンを負荷した各群のマウスより分離した脾 β細胞をグルコースで刺激し たときの、 DNA1 μ gあたりのインスリン分泌量を示すグラフである。
[図 5]脂肪毒性による脾 β細胞のインスリン分泌不全に対する長鎖多価不飽和脂肪 酸とインスリン分泌促進剤の併用効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、炭素数が 18ないし 22および不飽和度が 3ないし 6の不飽和脂肪酸また はその誘導体 (以下、これらを特定の不飽和脂肪酸と総称することもある）を有効成 分とする、脂肪毒性の改善剤である。本発明において改善剤とは予防剤をも含む。 不飽和脂肪酸誘導体としては、例えばナトリウム塩等の無機塩基との塩、ベンジル アミン塩等の有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩、ェチルエステル等のアルキル エステルゃグリセリド等のエステルがある。好ましくはトリグリセリドまたはェチルエステ ルであり、さらに好ましくはェチルエステルである。
[0016] 本発明にお 、て、上記特定の不飽和脂肪酸の好ま 、態様例は、 ω 3脂肪酸また はその誘導体である。
また上記不飽和脂肪酸の好ましい例としては、 α—リノレン酸 (以下、 《LAと略記 する）、ィコサペント酸 (以下、 EPAと略記する）、ドコサへキサェン酸 (以下、 DHAと 略記する）およびそれらの誘導体力 選ばれる 1種以上が挙げられる。
EPAは、炭素数 20で不飽和度が 5の不飽和脂肪酸である。本発明で使用される E PAは、二重結合の位置が 5、 8、 11、 14、 17ですベてシス型の直鎖不飽和 ω 3脂肪 酸である。 DHAは、炭素数が 22で不飽和度が 6の不飽和脂肪酸である。本発明で 使用される DHAは、二重結合の位置が 4、 7、 10、 13、 16、 19ですベてシス型の直 鎖不飽和 ω 3脂肪酸である。 a LAは、炭素数が 18で不飽和度 3の不飽和脂肪酸で 、二重結合の位置が 9、 12、 15ですベてシス型の直鎖不飽和 ω 3脂肪酸である。
[0017] また、これら好ま 、不飽和脂肪酸の誘導体の好ま 、態様は、先に示した態様と 同様である。
具体的態様として、有効成分として、上記不飽和脂肪酸の誘導体が ΕΡΑェチルェ ステル（以下、 EPA— Εと略記する）および Ζまたは DHAェチルエステル（以下、 D HA— Εと略記する）を含む改善剤が挙げられる。
[0018] 本発明は、上記のような特定の不飽和脂肪酸を有効成分とする、脂肪毒性改善剤 を提供する。
本明細書における脂肪毒性とは、何らかの原因で血漿中、特に門脈血漿中で持続 的にあるいは繰り返して多量の遊離脂肪酸が存在した場合、肝臓、心臓、脾臓、腎 臓や骨格筋などの非脂肪細胞が機能不全を起こすことである。非脂肪細胞が脾臓 β 細胞の場合の脂肪毒性としては、脾臓 j8細胞のアポトーシス、増殖抑制およびダル コース刺激インスリン分泌不全の惹起が挙げられる。さらに脾臓 j8細胞においてダル コース刺激インスリン分泌が低下すると、血糖値が上昇する。
脂肪毒性を起こす脂肪酸の代表的な例としてはパルミチン酸、ステアリン酸および ォレイン酸が挙げられる力 S、これに限定されるものではない。
[0019] したがって本発明の具体的態様の一例は、脂肪毒性が脾臓 β細胞の機能不全で ある、脂肪毒性の改善剤である。
脾臓 j8細胞は脾臓のランゲルノヽンス島にあるインスリンを分泌する細胞である。イン スリンは脾臓 β細胞の粗面小胞体で生合成前駆体であるプロインスリンとして合成さ れ、インスリンに転換後、脾臓 j8細胞内に貯蔵され、分泌刺激に応じて血中に放出さ れる。分泌は主としてグルコースにより促進される。インスリンの主な生理作用として は血糖降下作用がある。脾臓 |8細胞の機能不全にはインスリン分泌不全、増殖抑制 および細胞死（ネクローシス、アポトーシス）が含まれる。 [0020] また本発明は、具体的に、脾臓 β細胞の機能不全がインスリン分泌不全である、脂 肪毒性の改善剤である。
また本発明は、具体的に、脾臓 |8細胞の機能不全が細胞死である、脂肪毒性の改 善剤である。本発明における細胞死にはネクローシス、アポトーシスのいずれも含ま れる。
[0021] 本発明に係る脂肪毒性改善剤は、具体的に、高遊離脂肪酸血症患者に投与する ことを特徴とする。高遊離脂肪酸血症は、血漿中、特に門脈血漿中で持続的にある いは繰り返して多量の遊離脂肪酸が存在する状態をいう。高遊離脂肪酸血症は、非 脂肪細胞の機能不全、すなわち脂肪毒性を惹起することがある。
[0022] 本発明の改善剤は、有効成分として上記した特定の不飽和脂肪酸の少なくとも 1つ を含み、この不飽和脂肪酸の単品であることはもちろん、これらの混合物であってもよ い。
本発明の改善剤の有効成分である不飽和脂肪酸の含量は特に規定されないが、 全脂肪酸重量に対して好ましくは 20重量％以上、より好ましくは 50重量％以上、さら に好ましくは 85重量％以上、さらに好ましくは 95重量％以上、とりわけ好ましくは他 の脂肪酸成分を実質的に含まな ヽ。
本発明の改善剤の有効成分としては、 ω 3多価不飽和脂肪酸、特に ΕΡΑおよび Ζ または DHAが好ましぐ誘導体として ΕΡΑ— Εおよび Ζまたは DHA— Εが更に好ま しい。
[0023] 本発明の改善剤に使用する不飽和脂肪酸は、天然物力 の抽出および精製また は化学合成など、公知の方法によって調製することができる。この得られた不飽和脂 肪酸のエステルイ匕処理の方法は当業者には知られている。
本発明の改善剤として、天然に存在する不飽和脂肪酸を用いることが好ましぐ具 体的にはイワシ油、イカ油、タラ肝油、メンノヽーデン油、ォキアミ油、二シン油、サンマ 油、サバ油などを脱酸、脱色、脱臭、脱ガム、脱ロウなど公知の精製方法で処理し、 必要に応じて溶剤分画法、尿素付加法、分子蒸留法などを行うことで、 ΕΡΑと、 DH Α等の他の脂肪酸とを所定量まで濃縮した混合物として使用することができる。
[0024] 本発明の改善剤は、有効成分として上記特定の不飽和脂肪酸のみを投与するか、 あるいは該不飽和脂肪酸を一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例え ば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、さら には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（例えばグリセリン、プロピレンダリ コール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン 80、アラビアゴム溶液）、等張化剤、 pH 調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜組み合わせて適当な組成物または医薬用 製剤に調製することができる。
また、本発明の改善剤は、不飽和脂肪酸およびその誘導体以外の有効成分として 、赤色ブドウ榭葉の水性抽出物またはその有効成分であるフラボノイド、フランス海岸 松榭皮抽出物またはその有効成分であるピクノジェノール、ゥマダリ抽出物、ハシバミ 抽出物などを含んで 、てもよ 、。また不飽和脂肪酸およびその誘導体の吸収を高め るための成分、例えばレシチンなどを含んで 、てもよ!/、。
[0025] また、本発明の改善剤は、脾臓 β細胞のインスリン分泌促進作用を有する薬剤、例 えばトルプタミド、グリメピリド、ダリクラジドゃダリベンクラミド等のスルホニルウレァ系ィ ンスリン分泌促進剤、ナテグリニドグゃミチグリニド等の速効型インスリン分泌促進剤、 メトフオルミンゃブホルミン等のビグアナイド系薬剤と併用することが望ましい。
本発明において併用とは、配合剤として投与する方法、個別の製剤として同時投 与する方法、あるいは、いずれかを投与した後にもう一方を逐次投与する方法のい ずれも含まれる。
併用により、脂肪毒性改善作用が増強されるのみならず、耐糖能異常から糖尿病 境界域や糖尿病への進展抑制作用が期待される。また、両剤の投与量、投与回数 あるいは投与期間を減らすことができ、副作用の軽減等患者のクウオリティー 'ォブ- ライフを向上させることが期待される。
[0026] 本発明の改善剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、 細粒剤、散剤、経口用液体製剤、ゼリー剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟 膏、注射剤 (乳濁性、懸濁性、非水性)、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固 形注射剤の形で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内あ るいは外用を問わず患者に投与される力 とりわけカプセル、例えば、軟カプセルや マイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。また注射剤（乳濁性、懸濁性、 非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは 動脈内投与が好ましい。
なお、高純度 EPA— E含有軟カプセル剤であるェパデールおよびシームレスカプ セル剤であるエバデール S (いずれも持田製薬社製）は副作用の発現が少ない安全 な閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善および高脂血症治療薬と して既に日本で市販されており、本発明の改善剤はこれらを使用することもできる。
[0027] 本発明の改善剤は、各種原因、疾患、病態における脂肪毒性の予防 *改善に用い ることができる。本発明の改善剤の投与対象としては、肥満者、過食者、運動不足者 、高脂肪食者、特に獣肉を主として摂取する欧米的食生活者、高脂血症、高血糖、 耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病、肝不全、肝性脳症、肝硬変、黄疸、腹水、 肝炎、膝炎、膝機能不全、腎不全、ネフローゼ症候群、腎炎、***、心不全、心筋 症、横紋筋融解症等において高遊離脂肪酸血症、特に門脈血漿中で持続的あるい は繰り返して高遊離脂肪酸を呈する患者が挙げられ、脂肪毒性の予防'改善に用い ることがでさる。
[0028] 特に、上記高脂血症患者のうち高トリグリセリド血症患者、さらに食後一過性に繰り 返し血漿中トリグリセリド濃度が上昇する食後高トリグリセリド血漿患者、および高血糖 、耐糖能異常、糖尿病境界域や糖尿病における脂肪毒性の予防 *改善に好適に用 いることがでさる。
[0029] 本発明の改善剤は、高遊離脂肪酸血症、特に門脈血漿中で高遊離脂肪酸を呈す る患者にぉ 、てパルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪酸ある 、はォレイン酸濃度 が高い患者および Zまたは遊離脂肪酸中のパルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂 肪酸あるいはォレイン酸の構成比率が高 、患者に対して更に好適に用いることがで き、これらの指標をモニターしながら投与計画を立てたり、予防'改善状況を判断する ことちでさる。
[0030] 特に、上記好ましい適応疾患 *病態における高遊離脂肪酸を呈する患者において パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪酸濃度あるいはォレイン酸が高!、患者およ び Zまたは遊離脂肪酸中のパルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪酸の構成比率 あるいはォレイン酸の構成比率が高 、患者に対して更に好適に用いることができる。 [0031] 本発明の改善剤の投与量は、対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、そ の剤形、投与方法、 1日あたりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜 増減することができる。例えば、改善剤として経口投与する場合、 EPAとして 0.1ない し 9gZ日、好ましくは 0.5ないし 6gZ日、さらに好ましくは 1ないし 3gZ日投与する。 投与する際は、必要に応じて全量を 1回で投与してもよぐあるいは数回に分けて投 与してもよい。ただし、数回、具体的には 3回程度に分けて投与することが好ましい。 経口投与する場合は食後 60分以内、好ましくは食直後に投与する。静脈内あるいは 動脈内投与の場合は、 EPAとして 1ないし 200mg、好ましくは 5ないし 100mg、さら に好ましくは 10ないし 50mg投与することが好ましい。投与する際は、全量を 1回で 投与してもよぐあるいは数回に分けて投与してもよい。また、必要に応じて、点滴あ るいはインフュージョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に投与する ことちでさる。
実施例
[0032] 以下に実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは一例として示 すものであり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。また、以下の記載 において用いる略号は、当該分野における慣用略号に基づくものである。なお、実 験例 1および実験例 2にお 、ては、各種脂肪酸は脂肪酸のナトリウム塩 (シグマ (Sigm a)製)を使用して実験を行った。
[0033] 実験例 1 脂肪毒性による脾臓 |8細胞のインスリン分泌不全に対する長鎖多価不飽 和脂肪酸の抑制 (予防)効果
(1) Min6細胞への脂肪酸負荷
マウス脾臓 β細胞由来 Min6細胞 (大阪大学宫崎先生より供与されたもの）を DME M培地 (ギブコ（GIBCO)製、岩井科学から購入）中で 24穴プレートに 1ゥエルあたり 1 .5 X 105個で播種し、 5%CO、 37°Cで 24時間インキュベートした。
2
0.5% (v/v)脂肪酸非含有ゥシ血清アルブミン (以下、 BSAと略記する）および 5. 5mM グルコースを含む DMEM培地（シグマ製）に交換し、各ゥエルへ、 0.4mM パルミチン酸（パルミチン酸群）、 50 M EPA (EPA群）、 0.4mM パルミチン酸お よび 50 μ M EPA (パルミチン酸 + EPA群）を添カ卩して、または脂肪酸を添加せず に（対照群）、 5%CO 、 37°Cで 48時間インキュベートした。
2
[0034] (2)インスリン分泌量測定
<グルコース刺激 >
(1)の細胞の培養上清を除去し、リン酸生理食塩緩衝液 (以下、 PBS (—）と略記す る）で 2回洗浄し、 0.5% (vZv)脂肪酸非含有 BSAおよびグルコース 2.8mMを含む クレプス リンガ^——炭酸一へぺス（Krebs- Ringer- Bicarbonate- Hepes)緩衝液（以 下、 KRBH緩衝液と略記する）を 500 Lカ卩えて、 5%CO 、 37°Cで 1時間インキュ
2
ペートした。
その後、上清を除去し、 0.5% (vZv) BSAおよびグルコース 2.8mMを含む KRB H緩衝液を 500 Lカロえて、 5%CO 、 37°Cで 1時間インキュベートし、上清を 2.8m
2
Mグルコース刺激サンプルとして回収した。
次に、細胞を PBS (—）で 2回洗浄し、 0.5% (vZv) BSAおよびグルコース 20mM を含む KRBH緩衝液で 5%CO 、 37°Cで 1時間インキュベートし、上清を 20mMグ
2
ルコース刺激サンプルとして回収した。
[0035] <測定 >
回収したサンプノレのインスリン濃度をレビスインスリン測定キット (シバヤギ製、中山 商事より購入）により、タンパク質濃度をローリー（Lowry)法 (BCAキット）により測定し 、タンパク質 lmgあたりのインスリン量を定量した。結果を図 1に示す。
Figure imgf000012_0001
、ても、 2.8mMグルコース刺激サンプルのインスリン分泌量に差 は認められな力つた。 20mMグルコース刺激サンプルのインスリン分泌量は、対照群 で 3836ng (100%とする）であったのに対し、パルミチン酸群では 910ng (23.7%) に減少していた。 EPA群では 3664ng (95.5%)であり、パルミチン酸 +EPA群は 2 096ng (54.6%)であった。よって、 EPAは単独ではインスリン分泌量に影響を示さ ないが、脂肪毒性によるインスリン分泌不全に対する抑制効果を有することが明らか になった。
[0036] 実験例 2 脂肪毒性による脾臓 |8細胞のインスリン分泌不全に対する長鎖多価不飽 和脂肪酸の改善効果
(1) Min6細胞への脂肪酸負荷 (1-1) Min6細胞を DMEM培地（ギブコ製）中で 24穴プレートに 1ゥエルあたり 1.5 X 105個播種し、 5%CO、 37°Cで終夜インキュベートした。
2
(1-2)各ゥエルに、パルミチン酸を 0.4mM、および脂肪酸非含有 BSAを、 0.5% (v Zv)の濃度になるようにそれぞれ添カロし、 5%CO、 37°Cで 48時間インキュベートし
2
た。
(1-3)細胞を PBS (—）で 2回洗浄し、 DMEM培地（シグマ製）中でパルミチン酸 (パ ルミチン酸群）、ォレイン酸 (ォレイン酸群）、 EPA(EPA群）または DHA(DHA群） をそれぞれ 50 M添加して、または脂肪酸の非存在下 (対照群)で、 5%CO、 37
2
°Cでさらに 48時間インキュベートした。
[0037] また、上記（1-1)で培養した Min6細胞を、 0.4mMのパルミチン酸を添加せずに D MEM培地 (シグマ製)で上記（1-2)と同様に 48時間インキュベートし (正常群）、上 記（1-3)の対照群と同様に、細胞を PBS (-)で 2回洗浄し、 DMEM培地 (シグマ製) で脂肪酸の非存在下で 5%CO、 37°Cでさらに 48時間インキュベートしてサンプル
2
を作成した (正常群)。
[0038] (2)インスリン分泌量測定
実験例 1 (2)と同様にグルコース刺激した、 2.8mMグルコース刺激サンプルおよび 20mMグルコース刺激サンプルを回収し、タンパク質 lmgあたりのインスリン量を定 量した。結果を図 2に示す。
0.4mMのパルミチン酸を負荷することで、 20mMグルコース刺激サンプル中のィ ンスリン分泌量は、 5007ng (正常群： 100%とする）力ら 2481ng (対照群： 49.6%) に減少した。 EPA群で ίま 4278ng (85.40/0)であり、 DHA群で ίま 4073ng (81.40/0) であった。一方、パルミチン酸群では 742ng (14.8%)であり、ォレイン酸群では 659 ng (13.2%)であった。
よって、パルミチン酸およびォレイン酸は脂肪毒性によるインスリン分泌不全をさら に悪ィ匕させるのに対して、 EPAおよび DHAは脂肪毒性によるインスリン分泌不全に 対する改善効果を有することが明らかになった。
[0039] 実験例 3 パルミチン酸負荷マウスにおける血中遊離脂肪酸増加および脂肪毒性に よる脾臓 β細胞のインスリン分泌不全に対する長鎖多価不飽和脂肪酸の抑制効果 雄性マウス (C57BLZ6J、 8週齢、日本クレアより購入)を 1週間魚粉抜き F1飼料（ 船橋農場製)で飼育した後、 1群 9〜10匹の 4群に分け、（1)魚粉抜き F1飼料 (対照 群）、（2) 20重量％トリパルミチン酸添カ卩—魚粉抜き F1飼料 (パルミチン酸群）、 (3) 20重量％トリパルミチン酸 + 5重量％EPA— E添加 粉抜き F 1飼料 (パルミチン酸 + EPA群）、および (4) 5重量％EPA—E添カ卩一魚粉抜き F1飼料 (EPA群）をそれ ぞれ 28日間自由摂取で飼育した。
[0040] 実験開始前、 14日目および最終日にマウスを 16時間絶食後、眼窩静脈叢より採 血して血清を分離し、血中遊離脂肪酸を酵素法 (NEFAテストヮコ一、和光純薬)を 用いて測定した。結果を図 3に示す。また、コラゲナーゼ処理した脾臓力もランゲル ハンス島を密度勾配法により単離し、 10% (v/v)ゥシ胎児血清 (岩井科学より購入） 、 1重量％ペニシリンストレプトマイシン含有 RPM11640培地（シグマ製）中で 5%C O、 37°Cで 2時間培養後、実験例 1一（2)に記載した手順に準じてグルコース刺激
2
インスリン分泌能を評価した。結果を図 4に示す。
[0041] ランゲルハンス島を PBS (―)で洗浄し、 20 /z Lの TNE緩衝液（0. 1M トリス— H CL、 pH7. 4、 2M NaCl、 10mM EDTA)中で激しく振とうして溶解し反応液とす る。発光液（1. 2 iu Lのへキスト（Hoechst) 33258 (和光純薬製）をTNE緩衝液lm Lに添加） 100 Lにこの反応液 20 Lを添カ卩して室温で 8時間以上反応後、励起 波長 350nm、測定波長 450nmで測定した。ゥシ胸腺 DNA (シグマ製）を用いて同 様に測定して検量線を作成し、 DNA量を定量した。ランゲルノヽンス島の DNA1 μ g あたりのインスリン量を定量した。
[0042] 図 3は、各脂肪酸の血中遊離脂肪酸に対する作用を示し、パルミチン酸群では、対 照群に比べて経時的に血中遊離脂肪酸濃度が上昇した。 EPA群およびパルミチン 酸 + EPA群では、対照群と同様の血中遊離脂肪酸濃度の推移を示した。よって、 E PAは単独では血中遊離脂肪酸濃度に影響を示さないが、パルミチン酸負荷による 血漿遊離脂肪酸増加に対する抑制効果を有することが明らかになった。
[0043] 図 4は、インスリン分泌不全に対する作用の結果を示す。
いずれの群においても、 2.8mM グルコース刺激サンプルのインスリン分泌量に差 は認められなかった。 20mM グルコース刺激サンプルのインスリン分泌量は、対照 群で 7.3ng (100%とする）であったのに対し、パルミチン酸群では 4.6ng (63%)に 減少していた。 EPA群では 8.9ng (121%)であり、パルミチン酸 +EPA群は 8.2ng ( 111%)であった。よって、 EPAは単独ではインスリン分泌量に影響を示さないが、脂 肪毒性によるインスリン分泌不全に対する抑制効果を有することが明らかになった。
[0044] 実験例 4 脂肪毒性による脾臓 |8細胞のインスリン分泌不全に対する長鎖多価不飽 和脂肪酸とインスリン分泌促進剤の併用効果
実験例 3に準じて雄性マウス (C57BLZ6J、 8週齢、 日本クレアより購入)脾臓から ランゲルノヽンス島を単離培養後、実験例 1に準じて 0. 4mMパルミチン酸による 20m Mグルコース刺激インスリン分泌抑制および 30mM KC1刺激インスリン分泌抑制に 及ぼす 50 μ M EPA単独（パルミチン酸 + EPA群）、 5mMトルプタミド単独（パルミ チン酸 +トルプタミド群）および 50 μ M EPAと 5mMトルプタミドとの併用（パルミチ ン酸 +併用群）の効果を評価した。実験例 3に準じてランゲルノ、ンス島の DNAlng あたりのインスリン量を定量した。結果を図 5に示す。
20mMグルコース刺激サンプルのインスリン分泌量は、対照群で 1029pg (100% とする）であったのに対し、パルミチン酸群では 572pg (55. 6%)に減少していた。パ ルミチン酸 +EPA群では 823pg (80. 0%)、パルミチン酸 +トルプタミド群では 673 pg (65. 4%)およびパルミチン酸 +併用群では 928pg (90. 2%)であった。 30mM
KC1刺激サンプルのインスリン分泌量は、対照群で 583pg (100%とする）であった のに対し、パルミチン酸群では 229pg (39. 3%)に減少していた。パルミチン酸 +E PA群では 422pg (72. 4%)、ノルミチン酸 +トルプタミド群では 316pg (54. 2%) およびパルミチン酸 +併用群では 688pg (118. 0%)であった。
よって、 EPAおよびトルプタミドは各々単独で脂肪毒性によるインスリン分泌不全に 対する抑制効果を有し、両剤の併用によりその効果は増強することが明らかになった
[0045] 以下に、本発明に係る脂肪毒性の改善剤の製剤形態の実施例をいくつか示す。
実施例 1 軟質カプセル剤
軟質ゼラチンカプセル (約 0.5mL容）を滅菌し、ェチルイ匕および精製した魚油、す なわち EPA—E90.6重量0 /0、ァラキドン酸ェチルエステル 2.3重量0 /0、ォクタデカテ トラェン酸ェチルエステル 2.2重量0 /0、 ω 3—ィコサテトラェン酸ェチルエステル 0. 7重量％を含む組成物に α トコフエロールを 0.2重量％となるように加えて、 ΕΡΑ — Εとして 300mgとなるように満たし、次いで封じた。
[0046] 実施例 2 軟質カプセル剤
EPA28%含有精製魚油 10kg、 a—トコフエロール 0.1kgを攪拌槽に入れて、均 一化するまで混合攪拌して原料混合液状物とする。一方、ゼラチン 2.6kg、グリセリン 0.9kg,水 1.8kgを混合し、フィルム状にした後、内容量 300mgのカプセル状 (楕円 球状）に射出成形した容器に原料混合液状物 300mg注入し、注入口を加熱密封し 、総重量 460mgのカプセル状の EPA含有製剤 33, 600カプセルを作製した。 1カプ セルあたりの EPA含量は 18.1重量％であった。
[0047] 実施例 3 軟質カプセル剤
軟質ゼラチンカプセル (約 lmL容）を滅菌し、ェチルイ匕および精製した魚油 1000 mg (多価不飽和脂肪酸ェチルエステル 900mg (EPA—E465mg、 DHA—E375 mgを含む)）および a トコフエロール 4mgを含む組成物を満たし、次いで封じた。
[0048] 実施例 4 マイクロカプセル剤
ェチル化および精製した魚油、すなわち EPA— E90.6重量％、ァラキドン酸ェチ ルエステル 2.3重量0 /0、ォクタデカテトラェン酸ェチルエステル 2.2重量0 /0、 ω— 3— ィコサテトラェン酸ェチルエステル 0.7重量％を含む組成物に at トコフエロールを 0 .2重量％加えた油状物を同心二重円筒式自動軟カプセル機の充填物配給タンクに 入れ、一方、被覆剤供給タンクにはゼラチン 37.8重量％、グリセリン 9.4重量％、 D- ソルビトール 5.7重量％、精製水 47.2重量％を混合して別途調製された被覆用液を 入れ、該機械における内管ノズルの充填用油状物質移動速度 9.7gZ分、外管ノズ ルの被覆用液移動速度 2.3gZ分となるよう設定したのち、オリフィスの下部に 200H zの振動を与え、冷却媒体液移動速度を調製しながら、粒径約 1.9mm、被覆率 19 %、重量 3. lmgの球状シームレスマイクロカプセルを得た。窒素ガス雰囲気下で、こ のマイクロカプセルを 410mgずつ厚さ 0.2mmのラミネートアルミニウム箔（防湿セロ ファン +アルミニウム箔 +ポリエチレン）に分包した。

Claims

請求の範囲
[1] 炭素数が 18な!、し 22の!、ずれかおよび不飽和度が 3な!、し 6の!、ずれかの不飽和 脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする、脂肪毒性の改善剤。
[2] 前記脂肪毒性が脾臓 β細胞の機能不全である、請求項 1に記載の改善剤。
[3] 前記脾臓 β細胞の機能不全がインスリン分泌不全である、請求項 2に記載の改善 剤。
[4] 前記脾臓 β細胞の機能不全が細胞死である、請求項 2に記載の改善剤。
[5] 前記不飽和脂肪酸が ω 3脂肪酸またはその誘導体である、請求項 1な!、し 4の 、ず れかに記載の改善剤。
[6] 前記不飽和脂肪酸が a リノレン酸、ィコサペント酸、ドコサへキサェン酸およびそ れらの誘導体力も選ばれる 1種以上である、請求項 5に記載の改善剤。
[7] 前記不飽和脂肪酸の誘導体力 コサペント酸ェチルエステルおよび Zまたはドコ サへキサェン酸ェチルエステルである、請求項 6に記載の改善剤。
[8] 高遊離脂肪酸血症患者に投与することを特徴とする請求項 1ないし 7のいずれかに 記載の改善剤。
PCT/JP2006/300008 2005-01-04 2006-01-04 脂肪毒性の改善剤 WO2006073147A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006550887A JP4954714B2 (ja) 2005-01-04 2006-01-04 脂肪毒性の改善剤
EP06702028.9A EP1834639B8 (en) 2005-01-04 2006-01-04 Remedial agent for fat toxicity
CA2593768A CA2593768C (en) 2005-01-04 2006-01-04 Use of .omega.3 unsaturated fatty acids for relieving lipotoxicity
US12/431,668 US8697749B2 (en) 2005-01-04 2009-04-28 Lipotoxicity relieving agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-000168 2005-01-04
JP2005000168 2005-01-04

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/794,697 A-371-Of-International US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2006-01-04 Lipotoxicity Relieving Agent
US12/431,668 Division US8697749B2 (en) 2005-01-04 2009-04-28 Lipotoxicity relieving agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006073147A1 true WO2006073147A1 (ja) 2006-07-13

Family

ID=36647623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/300008 WO2006073147A1 (ja) 2005-01-04 2006-01-04 脂肪毒性の改善剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8697749B2 (ja)
EP (1) EP1834639B8 (ja)
JP (1) JP4954714B2 (ja)
CA (1) CA2593768C (ja)
WO (1) WO2006073147A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009087938A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited カプセル製剤
WO2009142242A1 (ja) * 2008-05-20 2009-11-26 持田製薬株式会社 ハイリスク患者の心血管イベント予防用組成物
WO2009151094A1 (ja) * 2008-06-11 2009-12-17 株式会社リコム ヒトアドレナリンβ3受容体リガンド、これを含む食品及び医薬品

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
BRPI1014405A2 (pt) 2009-04-29 2016-04-05 Amarin Corp Plc composições farmacêuticas compreendendo epa e um agente cardiovascular e métodos de seu uso
EP3797591A1 (en) 2009-04-29 2021-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
KR20120016677A (ko) 2009-06-15 2012-02-24 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
JP5934102B2 (ja) 2009-10-30 2016-06-15 レトロトップ、 インコーポレイテッドＲｅｔｒｏｔｏｐｅ， Ｉｎｃ． Ｐｕｆａ誘導体による酸化ストレス障害の緩和
NZ712068A (en) 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
JP6106158B2 (ja) 2011-04-26 2017-03-29 レトロトップ、 インコーポレイテッドＲｅｔｒｏｔｏｐｅ， Ｉｎｃ． 酸化的網膜疾患
EP3730135A1 (en) 2011-04-26 2020-10-28 Retrotope, Inc. Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency
KR102014526B1 (ko) * 2011-04-26 2019-08-26 레트로토프 인코포레이티드 Ｐｕｆａ 산화와 관련된 장애
EP2701695B1 (en) 2011-04-26 2019-04-03 Retrotope, Inc. Neurodegenerative disorders and muscle diseases implicating pufas
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
HUE053111T2 (hu) 2012-06-29 2021-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Módszerek kardiovaszkuláris események veszélyének csökkentésére sztatin terápiával kezelt alanyban eikozapentaénsav-etilészter alkalmazásával
CN104797249A (zh) * 2012-09-28 2015-07-22 持田制药株式会社 用于减少新发糖尿病的组合物
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3950649A1 (en) 2015-11-23 2022-02-09 Retrotope, Inc. Site-specific isotopic labeling of 1, 4-diene systems
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
PT4056176T (pt) 2018-09-24 2024-05-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos de redução do risco de eventos cardiovasculares num indivíduo
EP4107163A4 (en) 2020-02-21 2024-06-19 Retrotope, Inc. PROCESS FOR ISOTOPIC MODIFICATION OF POLYUNSATURATED FATTY ACIDS AND THEIR DERIVATIVES
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0408006A (pt) * 2003-03-05 2006-02-14 Solvay Pharm Gmbh uso de ácidos graxos Èmega -3 no tratamento de pacientes diabéticos

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"free fatty acid, lipotoxicity, obesity", 5., 2003, pages 24 - 29, XP002999564 *
"Lipid disorder and lipotoxicity in diabetes mellitus", THE CELL, vol. 33, no. 8, 2001, pages 302 - 305, XP002999563 *
ETO K. ET AL.: "Genetic Manipulations of Fatty Acid Metabolism in beta-Cells Are Associated With Dysregulated Insulin Secretion", DIABETES, vol. 51, no. 3, 2002, pages 414 - 420, XP002999562 *
ITOH Y. ET AL.: "Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40", NATURE, vol. 422, no. 6928, 2003, pages 173 - 176, XP002903889 *
OPARA E. C. ET AL.: "Characterization of the Isulinotropic Potency of Polyunsaturated Fatty Acids", ENDOCRINOLOGY, vol. 130, no. 2, 1992, pages 657 - 662, XP002999561 *
See also references of EP1834639A4 *
WOODMAN R. J. ET AL.: "Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on glycemic control, blood pressure, and serum lipids in type 2 diabetic patients with treated hypertension", AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL NUTRITION, vol. 76, no. 5, 2002, pages 1007 - 1015, XP002999559 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009087938A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited カプセル製剤
JP5421126B2 (ja) * 2008-01-10 2014-02-19 武田薬品工業株式会社 カプセル製剤
WO2009142242A1 (ja) * 2008-05-20 2009-11-26 持田製薬株式会社 ハイリスク患者の心血管イベント予防用組成物
JPWO2009142242A1 (ja) * 2008-05-20 2011-09-29 持田製薬株式会社 ハイリスク患者の心血管イベント予防用組成物
WO2009151094A1 (ja) * 2008-06-11 2009-12-17 株式会社リコム ヒトアドレナリンβ3受容体リガンド、これを含む食品及び医薬品

Also Published As

Publication number Publication date
EP1834639A4 (en) 2009-03-25
CA2593768A1 (en) 2006-07-13
EP1834639A1 (en) 2007-09-19
EP1834639B8 (en) 2016-12-07
US20090209644A1 (en) 2009-08-20
JP4954714B2 (ja) 2012-06-20
EP1834639B1 (en) 2016-07-27
US8697749B2 (en) 2014-04-15
JPWO2006073147A1 (ja) 2008-06-12
CA2593768C (en) 2014-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006073147A1 (ja) 脂肪毒性の改善剤
US20080200707A1 (en) Lipotoxicity Relieving Agent
US11406602B2 (en) Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof
US4407821A (en) Lipidic compositions for use in dietetics, reanimation and therapeutics
EP2638903A1 (en) Suppressor for increase in blood glucose level
WO2006017627A2 (en) Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
SK14502003A3 (en) Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid
JPH06157303A (ja) 脂肪酸治療
US20120171285A1 (en) Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivatives thereof and high-monacolin k content red yeast rice extract
EP2682116B1 (en) Metabolic syndrome ameliorating agent
KR20010079724A (ko) 항 비만 및 내장축적지방 저감화기능을 보유하는 물질, 및그 용도
Pavlisova et al. Chronic n-3 fatty acid intake enhances insulin response to oral glucose and elevates GLP-1 in high-fat diet-fed obese mice
US20050222259A1 (en) Methods of activating PPAR-alpha nuclear receptors in mammals
JP2020503388A (ja) 悪液質を予防及び／又は処置するためのオメガ−３脂肪酸組成物
JPH04244023A (ja) ω６系不飽和脂肪酸含有薬剤
JP3917825B2 (ja) 血管新生抑制剤
WO2005110393A1 (en) Essential fatty acids in the prevention and/or treatment of depression in patients with coronary heart or artery disease
JP2022150493A (ja) 血中中鎖脂肪酸濃度の上昇方法、血中中鎖脂肪酸濃度上昇剤、医薬組成物、食品組成物
Эргашева et al. OMEGA-3 AND BIOCHEMICAL PROCESSES OF INFLAMMATION IN THE BODY
EP2090176A1 (en) Postprandial hyperglycemia-improving agent
WO2013138411A1 (en) Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivatives thereof and high-monacolin k content red yeast rice extract

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2006702028

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006702028

Country of ref document: EP

Ref document number: 2593768

Country of ref document: CA

Ref document number: 2006550887

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006702028

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11794697

Country of ref document: US