CN108904807A - 二甲双胍复配组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二甲双胍复配组合物及其应用。本发明是关于一个有效成分的组合剂型，有效成分包括二甲双胍、Omega‑3脂肪酸、他汀和维生素。这几个有效成分全部或部分的组合可以制备成一个单一的针对特殊疾病的防治或作为普遍增强健康的剂型。可防治的疾病包括心血管***疾病，神经***疾病，癌症，糖尿病，自身免疫***疾病，和其他可用此剂型治疗的疾病。因其广泛的防治疾病和普遍的健康保健作用，此剂型的应用可对广大人群具有“健康长寿”的作用。

Description

二甲双胍复配组合物及其应用
技术领域
本发明属于药品和保健品领域，具体的涉及一种有效成分包括二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的复配组合物，以提高人类健康，及防治不同类型的常见多发病，如糖尿病，心血管***疾病，炎症，自身免疫，癌症，眼疾，神经***疾病和肠道疾病便秘等。
背景技术
二甲双胍是治疗2型糖尿病的经典用药，被国际糖尿病联盟评价为“2型糖尿病药物治疗的基石”。60多年来和大规模的临床应用充分的证明了二甲双胍的安全性和有效性。更多的研究证明了二甲双胍具有广泛的疾病防治功能。1998年，UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)里程碑式地肯定了二甲双胍心血管保护的长期益处：“二甲双胍是惟一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率”。更进一步，因其广谱的防治疾病和增强健康作用，和临床试验证明的延长生命效果，在美国已经通过FDA批准，正在进行世界首例抗衰老药临床试验。试验结果可能让常见的老年病，如心血管***疾病，糖尿病，癌症，阿尔茨海默症和帕金森病等疾病成为稀有的疾病。
Omega‐3脂肪酸是药食同源的保健品和药品，具有广泛的防治疾病，保持健康作用。美国FDA已经批准了3个Omega‐3脂肪酸新药，针对遗传性甘油三酯高，和因其他后天原因造成高甘油三酯的患者。Omega‐3脂肪酸对人体还有很广泛的健康作用，包括对免疫***和神经***疾病的调解。
他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酸单酰CoA(HMG‐CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类药物可以减少细胞内游离的胆固醇，减少血液内低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的数量，从而显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平，达到降血脂的效果。他汀类的主要作用是降低LDL‐胆固醇的水平。己证明他汀类可将心血管***疾病的危险降低约二分之一。2015年7月哈弗公共卫生学院建议更大规模的应用他汀。在美国的大规模研究指出，如果48‐67％的40‐75岁的美国人应用他汀，将会总体降低国家医疗费用，同时每年在美国可避免16万余心血管***疾病。由此推论，在中国大规模应用他汀类药物和保健品也必将对中国人民的健康产生巨大的提升作用，同时极大的降低整体医疗费用。
维生素D对人体有广泛的健康作用，包括调节免疫***，防止慢性炎症所导致的心血管***疾病，癌症，阿尔茨海默病等。
维生素B是推动体内代谢，把糖、脂肪、蛋白质等转化成热量时不可缺少的物质。另外，研究表明维生素B3(菸硷酸，niacin)可降低胆固醇和甘油三酯，并有延缓老化的作用。
然而目前，二甲双胍、Omega‐3脂肪酸和他汀类化合物都为单一剂型，在防治疾病，增强健康方面具有局限性。现有技术中还未见二甲双胍、Omega‐3脂肪酸和他汀类化合物的复配剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的二甲双胍、Omega-3脂肪酸和他汀类化合物的复配组合物，此类组合物构成了新的剂型，解决了单一剂型在防治疾病，增强健康方面的局限。
本发明采用的技术方案是：二甲双胍复配组合物，有效成分包括二甲双胍、Omega-3脂肪酸、他汀和维生素。
进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，按重量比，二甲双胍：Omega-3脂肪酸：他汀＝50-500：1000：1-300。
更进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，按重量比，二甲双胍：Omega-3脂肪酸：他汀＝100-300：1000：1-10。
进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，所述的维生素包括维生素D和/或维生素B和/或维生素E。优选的，所述的维生素D为维生素D3，所述的维生素B为维生素B3。
进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA。优选的，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂、或自由酸形式的EPA和/或DHA；或所述的Omega-3脂肪酸包括油脂形式和干粉形式的EPA和/或DHA；或所述的Omega-3脂肪酸是EPA和/或DHA盐，所述的盐是钠盐、钾盐、钙盐或任何形式的可食用的盐类。
进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，所述的他汀来源于含他汀的化学药物或含他汀的天然产物。
更进一步的，上述的二甲双胍复配组合物，所述的含他汀的天然产物是红曲米。
一种二甲双胍复配组合物制剂，是将上述的新型二甲双胍复配组合物制备成口服剂型。
进一步的，上述的一种二甲双胍复配组合物制剂，所述的口服剂型是将0.1毫克到2克的上述的二甲双胍复配组合物制备到一个胶囊壳中的口服剂型或压片形式的口服剂型；或所述的口服剂型是将包括0.1毫克到2克的上述的二甲双胍复配组合物的不同成分制备到不同的胶囊壳中，同时或不同时服用的口服剂型。
上述的二甲双胍复配组合物制剂在制备预防和/或治疗心血管疾病、糖尿病、慢性炎症、癌症、自身免疫***疾病、眼疾、神经***疾病和便秘药物中的应用。
本发明的二甲双胍复配组合物，按一定比例的配方复配后，具有协同增强的广泛的防治疾病和健康保健作用，长期应用可达到“健康长寿”的效果。
二甲双胍是治疗2型糖尿病的一个基本药物，但在广泛的动物实验和长期的流行病学研究发现其有抗衰老和健康长寿的作用。研究发现除了通过调节糖代谢对糖尿病具有治疗作用外，二甲双胍还能通过调节基础代谢和肠道菌落降低与年龄相关的心血管***疾病，癌症，免疫***疾病，和神经***疾病及肠道疾病便秘等。
Omega‐3脂肪酸对人类健康的主要有效成分是eicosapentaenoic acid(EPA，化学结构如下)和docosahexaenoic acid(DHA，化学结构如下)。EPA和DHA是人类正常健康生存所必需，但自身不能合成，所以被称为人体必需脂肪酸。EPA和DHA的分子式如下：
经大量实验证实Omega‐3脂肪酸(EPA和DHA)能降低甘油三酯(血脂)，减低心跳过速，降低高血压，和减缓动脉硬化。Omega‐3脂肪酸可作为配体直接与G‐蛋白受体作用，促进抗炎症和胰岛素敏化，所以可以用来治疗炎症导致的疾病和糖尿病。临床实验表明Omega‐3脂肪酸可以缓解风湿性关节炎患者的痛苦。Omega‐3脂肪酸亦可用于缓解神经类疾病如抑郁症和阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，即老年痴呆症)。Omega‐3脂肪酸亦可用于延缓或防止某些心理疾病如精神***症等。Omega‐3脂肪酸亦可用于降低如缺血性/血栓性中风等血栓类疾病的风险。Omega‐3脂肪酸亦有抗癌作用，特别是乳腺癌，结肠癌，和***癌。临床证据显示Omega‐3脂肪酸亦可以治疗由糖尿病导致的干眼症，和未知原因导致的飞蚊症等。
他汀是降低血脂(低密度脂蛋白，LDL胆固醇)的应用最广的药物。因为他汀广泛的健康作用，2015年美国哈弗公共卫生学院建议更大规模的应用他汀，具体是建议48-67％的40-75岁的美国人用他汀降低胆固醇，并估计此应用在美国每年可避免16万余心血管***疾病，包括心脏病，心梗，和中风等疾病。
含他汀的物质包括用纯化的单一他汀所制备的他汀类化学药物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)等。此类药物是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高血脂和高血压类病症的治疗。
含他汀的物质亦包括天然产物如红曲米。红曲米(简称红曲)含天然他汀类化合物作为其主要有效成分。红曲最早发现于中国，已有一千多年的生产、应用历史，是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品。红曲古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的。作为传统中药，具有活血化瘀、健脾消食等功效。
现代生物学家从众多红曲菌种中筛选出红曲菌，在其代谢产物中发现了能降低血清胆固醇的天然他汀类物质。经过了大量的工作将野生菌种变异为生产菌种，使之能产生高含量、稳定的、适合制药的人体合成胆固醇关键酶CoA(HMG-CoA)还原酶特异性抑制剂-天然他汀类物质，同时还能产生许多对人体有益的成分，如必需氨基酸、不饱合脂肪酸等等。这类特制红曲现在已经用于制药。大量研究发现它具有非常强大的降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低动脉粥样硬化指数、升高高密度脂蛋白胆固醇的显著综合疗效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病及与高血脂相关的疾病，如糖尿病、肾病综合症及脂肪肝。
维生素是人体所必须，但体内不能合成，或合成量不足，需要食物供给的膳食补充剂。维生素为人体新陈代谢、生长、发育、健康所必须。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生疾病。
现阶段发现的人体必须维生素有几十种，包括维生素A，维生素B，维生素C，维生素D等。维生素一般由食物中摄取，但也普遍的可以从保健品中得到。在饮食不平衡，和某些吸收障碍的情况下，额外补充纯化的维生素成为维持健康的必须需求。在很多情况下，维生素B和维生素D缺乏在不知不觉中威胁着人们的健康。
维生素B是推动体内代谢，把糖、脂肪、蛋白质等转化成热量时不可缺少的物质。另外，研究表明维生素B3(菸硷酸，niacin)可降低胆固醇和甘油三酯，并有延缓老化的作用。所以补充维生素B3与本复合剂型中的Omega‐3和他汀对保持心血管健康有协同增强的作用。
最初发现的维生素D的生理功能是帮助人体吸收磷和钙，是造骨的必需原料，因此缺少维生素D会得佝偻症。但现代研究表明维生素D对人体有更广泛的用途，包括调节免疫***，防止慢性炎症所导致的心血管***疾病，癌症，阿尔茨海默病等。现代人因为饮食不平衡，和照射阳光太少等原因，大多有维生素D缺乏类“亚健康”症状。大数据调研显示亚裔人种大约有60‐80％维生素D的水平低于健康所需要，所以补充维生素D可以普遍提高人民的健康水平。所述剂型中的维生素D可与其他有效成分协同作用，增强人体健康，防治疾病。
本发明的剂型是二甲双胍，Lovaza类Omega‐3脂肪酸，含他汀类物质包括红曲，和维生素的组合。二甲双胍通过调节肠道微生物，延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用等作用而起到防治疾病，增强健康和延长寿命的作用。Omega‐3和他汀类药的组合既保留和增强了Lovaza的降低血脂的功能和克服了Lovaza增高LDL‐C的副作用，亦同时保留和增强了Omega‐3中DHA的长期应用对防治癌症和神经***疾病包括阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，即老年痴呆症)的防治作用。克服副作用的原理包括几个层面。第一是他汀类药(包括红曲)可克服Omega‐3EPA/DHA的增加LDL‐C的副作用，并放大其降血脂的疗效。第二是当应用复合剂型时，达到同样临床效果所需的单剂剂量减少。降低单一剂型剂量的结果是可以极大的降低甚或消除副作用。第三，所用复合剂型可达到与Amarin公司的纯EPA药Vascepa同样的疗效(降低TG但不增加LDL‐C)，但其优势是保持了Lovaza中DHA的所有医疗保健作用，包括对免疫调节和神经类疾病的预防治疗。Omega‐3中的DHA对神经***的医疗作用已经有很多临床实验证明，对婴幼儿神经***的生长所起的关键作用亦已达成共识。所以现在的孕妇保健产品，婴儿奶粉，及幼儿复合维生素大都含有足够量的DHA(每粒含100‐300毫克)。第四，他汀类药对约1/5的高血脂患者无效或效果微弱，而本发明的复合剂型对这类患者提供一个新的治疗选择，并可治疗其中很大一部分的患者。
本剂型还提供维生素组合物，包括一种或多种维生素。
本发明还提供对所发明的新的复合剂型的制备方法。这些制备方法均在本领域技术人员所熟知的范围之内。
本发明结合了二甲双胍、他汀类药物、维生素和Omega-3脂肪酸对人体有益的作用，降低或消除了单一剂型的不足或副作用，把这些有效成分制备成复合剂型，以促进人体健康。或者制备成符合医药剂型以治疗不同的疾病，包括但不限于炎症，神经***疾病，癌症，眼疾，特别是心脏血管***及相关的疾病。更进一步，此复合剂型有增强和保持健康，延年益寿的作用。
在一个实施例中，本发明提供功能性保健食品或药品合成物以增加服用单一剂型对心血管***的保健治疗作用。二甲双胍、含他汀的物质、维生素和Omega‐3脂肪酸的复合剂型可以协同增强各自对心血管***及相关疾病的保健治疗作用。
进一步在另一个实施例中，本发明提供功能性保健食品或药品合成物包含不同比例的二甲双胍、含他汀的物质、维生素和Omega‐3脂肪酸，及其他增强心血管***健康的有效成分如抗氧化剂。这些组合成分可以协同增强各自对健康的促进和对疾病的治疗。
在一个相关的实施例中，Omega‐3脂肪酸包含约5‐95％重量的EPA脂肪酸或其衍生物，例如EPA‐乙酯。在另一个相关的实施例中，Omega‐3脂肪酸包含约5‐95％重量的DHA脂肪酸或其衍生物，例如DHA‐乙酯。进一步在另一个相关的实施例中，Omega‐3脂肪酸包含约5‐95％重量的EPA脂肪酸和DHA脂肪酸的混合体或其衍生物，例如EPA‐乙酯和DHA‐乙酯。
进一步在另一个实施例中，本发明提供一个用功能性保健食品增强健康延年益寿的一个方法。此方法包括给与需求对象一个本发明提供的组合物或合成剂型。
进一步在另一个实施例中，本发明提供一个治疗心血管***及相关疾病的方法。此方法包括给与需求对象一个本发明提供的组合物或合成剂型。在一个实施例中，此心血管***疾病是动脉硬化。
进一步在另一个实施例中，本发明提供一个治疗眼疾的方法。此方法包括给与需求对象一个本发明提供的组合物或合成剂型。在一个实施例中，此类眼疾包括但不限于飞蚊症，干眼症等疾病。
进一步在另一个实施例中，本发明提供一个治疗炎症，自身免疫，癌症，和神经***相关疾病的方法。此方法包括给与需求患者一个本发明提供的组合物或合成剂型。
在本文的描述中，二甲双胍是一种化学药，其英文名为Metformin，化学名为1.1—二甲基双胍。
在本文的描述中，“EPA”是all‐cis‐5,8,11,14,17‐eicosapentaenoic acid，“DHA”是all‐cis‐4,7,10,13,16,19‐docosahexaenoic acid。术语EPA和DHA用于同时表明自由酸，及甘油三酯和酯化形式的此种脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中标明。特别需要说明的是酯化的形式包括EPA‐乙酯(ethyl‐EPA)和DHA‐乙酯(ethyl‐DHA)。EPA和DHA亦包括药品中可接受的脂肪酸盐。
在本文的描述中，Omega‐3脂肪酸包括所有物理形态的Omega‐3脂肪酸，例如油脂形态，干粉形态，和介于其中的任何包含EPA和DHA的形态。
在本文的描述中，Omega‐3脂肪酸包括所有形式的“活性”Omega‐3脂肪酸，例如EPA和DHA或其衍生物，例如EPA‐乙酯和DHA‐乙酯。Omega‐3脂肪酸亦包括未纯化的或自然的形式，例如自然存在于深海鱼油和其他油类中的，及纯化的形式，例如纯化的EPA和DHA及其混合物。
在本文的描述中，维生素包括所有已知的维生素，特别是维生素B和维生素D。
在本文的描述中，一个“剂型”或一个“剂量”是指给与患者一个单位剂量的活性药剂。活性药剂包括不同组合的二甲双胍、Omega‐3脂肪酸、含他汀的物质包括红曲和维生素等活性成分。剂型的例证包括药片，硬胶囊，软胶囊包括凝胶和液体胶囊，悬浮液，液体，糖果和咀嚼片剂型，乳状，冰激凌状，软膏状，及栓剂等。“凝胶胶囊”是任何形式的充液软胶囊。所充液体包括液态，悬浮液，溶液，凝胶，和乳胶等。
在本文的描述中，所发明的组合物是指所述剂型中包括的主要活性成分是二甲双胍、Omega‐3脂肪酸、含他汀的物质包括红曲和维生素。
在本文的描述中，剂型中的二甲双胍、Omega‐3脂肪酸、含他汀的物质包括红曲、维生素和维生素‐E等皆可单独的或复合的被称为活性成分。
在本文的描述中，术语“心血管***相关的疾病”在这里指的是任何心脏和血管(例如动脉和静脉血管)***的任何疾病和失调或任何症状。非限制性的心血管***相关疾病包括高甘油三酯血症，高胆固醇血症，混合性血脂异常，冠心病，血管病，中风，动脉硬化，心律不齐，高血压，心肌梗塞，和任何其他心血管***症状。
在本文的描述中，术语关于对某种疾病或失调的“预防”是：如果疾病还没有出现防止其发生，对易罹患某种疾病或失调但还没有诊断的患者防止疾病或失调发生，或者对已经发病的患者防止其恶化。术语“治疗”定义为针对某种疾病或失调的处理措施，包括但不限于抑制此种疾病或失调，例如阻止此种疾病或失调的发展；使此种疾病或失调愈合，例如使患者复原或恢复；或者从此种疾病或失调所造成的病态状况中恢复，如阻止，防止或治疗此种疾病或失调的症状。
在本文的描述中，含他汀的物质包括所有用纯化的单一他汀所制备的含他汀类药物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)等，及他汀的组合药物；红曲包括所有形式的红曲米，包括干粉状的，药片及胶囊形式的等。红曲可以用中国传统方式制备，亦可以用现代分离出的红曲菌种制备。
在本文的描述中，维生素包括所有形式的维生素，包括水溶的和脂溶的形式等。
本发明亦提供所发明的新的复合剂型的剂量，含有不同组合的约50‐5000毫克的二甲双胍，约50‐1000毫克的DHA和50‐1000毫克的EPA，约1‐30毫克的他汀，及约0.0001‐100毫克的维生素。这些组合皆可制备成单位剂量形式。
本发明亦提供所发明的新的复合剂型的剂量，含有不同组合的约50‐5000毫克的二甲双胍，约50‐1000毫克的DHA和50‐1000毫克的EPA，约10‐1000毫克的红曲，及约0.0001‐100毫克的维生素。这些组合皆可制备成单位剂量形式。
本发明虽然在不同的实施例中描述，这些不同实施例的描述需要理解为只是本发明的例证，而不是将发明限制于所描述的实施例中。
在一个实施例中，本发明提供包含二甲双胍、含他汀的物质、维生素和Omega‐3脂肪酸的膳食保健品或药物剂型。这些剂型中的活性成分可以由任何比例混合。
在不同的实施例中，单位剂量的口服剂型包括一定量的二甲双胍、含他汀的物质、维生素和Omega‐3脂肪酸，和其他辅助成分。单位剂量所包含的每一种活性成分及其剂量皆可以按需求调节。
在不同的实施例中，剂型中所包含的活性成分之一为二甲双胍。在某些实施例中，二甲双胍为二甲双胍盐酸盐。
在不同的实施例中，口服单位剂量中二甲双胍的含量一般是可变的。可以用“低剂量”，但有一定效果的二甲双胍，长期应用。“低剂量”可以是每天用量在50‐500毫克。也可以用正常治疗剂量以达到更好的治疗效果，比如每天500‐5000毫克。
在不同的实施例中，口服单位剂量中二甲双胍的含量一般是可变的，调节范围可以是从约50毫克到约5000毫克，从约75毫克到约4000毫克，从约100毫克到约3000毫克，从约200毫克到约2000毫克，从约300毫克到约1000毫克，从约400毫克到约800毫克，从约500毫克到约600毫克，从约300毫克到约500毫克，从约100毫克到约300毫克，约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克，约600毫克，约700毫克，约800毫克，约1000毫克，约2000毫克，约3000毫克，约4000毫克，约5000毫克。
本发明的一个新的发现是低剂量二甲双胍对健康的重要作用。中国人的正常治疗剂量是每日1‐2克，美国延缓衰老临床试验的剂量是每日1.7克。鉴于二甲双胍的功能原理之一是通过肠道微生物调节人体健康，而本发明的不同寻常的新发现是低剂量(每日0.1‐0.5克，优选0.125‐0.25克)亦可通过调节肠道微生物，促进人体健康。低剂量二甲双胍的应用可避免长期应用可能导致的低血糖，乳酸性酸中毒，肝肾毒性等副作用。大量人群应用表明，服用低剂量(0.125‐0.25克/每日)2‐3天后，可产生轻度腹泻，4‐5天后大便恢复正常，充分显示了此剂量对肠道微生物的调节和重组作用。临床试验已经证明通过二甲双胍调节和重组的肠道微生物有防治疾病，延年益寿的作用。
在不同的实施例中，剂型中所包含的活性成分之一为Omega‐3脂肪酸。在另一个实施例中，Omega‐3脂肪酸包含EPA或DHA或可在药物中应用的酯，衍生物，共轭物和盐等，或以上成分的任何混合物。
在不同的实施例中，口服单位剂量中Omega‐3脂肪酸的含量一般是可变的，调节范围可以是从约50毫克到约2000毫克，从约75毫克到约1500毫克，从约100毫克到约1200毫克，从约200毫克到约1000毫克，从约300毫克到约800毫克，从约300毫克到约500毫克，约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克，约600毫克，约700毫克，约800毫克，约1000毫克。
在不同的实施例中，活性成分之一包含含他汀的物质。
在不同的实施例中，口服单位剂量中他汀的含量一般是可变的，调节范围可以是从约0.1毫克到约300毫克，从约1毫克到300毫克，从约1毫克到约100毫克，从约1毫克到约10毫克，从约5毫克到约75毫克，从约10毫克到约50毫克，从约15毫克到约40毫克，约3毫克，约5毫克，约6毫克，约9毫克，约10毫克，约15毫克，约20毫克，约25毫克，约30毫克，约35毫克，约40毫克。
在不同的实施例中，活性成分之一包含红曲米。红曲米所含天然他汀的量可以从0.01‐5％不等。不同他汀含量可有不同的疗效和作用。
在不同的实施例中，口服单位剂量中红曲米的含量一般是可变的，调节范围可以是约1毫克到300毫克，约1毫克到10毫克，从约50毫克到约1000毫克，从约75毫克到约750毫克，从约125毫克到约500毫克，从约200毫克到约400毫克，约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克，约600毫克，约700毫克，约800毫克。
在不同的实施例中，活性成分之一包含维生素。
在不同的实施例中，口服单位剂量中维生素的含量一般是可变的，调节范围可以是从约0.0001毫克到约100毫克，从约0.001毫克到约10毫克，从约0.01毫克到约5毫克，从约0.05毫克到约1毫克，约0.01毫克，约0.1毫克，约0.001毫克，约0.01毫克，约0.1毫克，约0.5毫克，约1毫克，约5毫克，约10毫克，约20毫克，约50毫克，约100毫克。
本专利提供的组合物可以以任何药品可接受的口服剂量形式提供给患者。优选的，组合物是制备成药丸，药片，或胶囊等形式的口服剂型。组合物亦可制备成饮料、糖果等方便的口服形式。但是只要活性成分能被充分的吸收和利用，任何其他给药形式都可以应用，比如静脉和皮下注射。本专利亦提供药物组合物，包括单位剂量形式的药物剂型。在此种剂量形式中，剂型可以下分为适当大小的单位剂量。此剂量含有足够达到治疗目标的适当量的组合物活性成分。
本发明据此提供胶囊(软胶囊和硬胶囊等)，药片，液态，糖浆态，悬浮液态，舌下片，糖果型，及咀嚼片形式的组合物剂型。
本发明亦包括所发明组合物剂型的药物组合物的制备方法。
药物剂形可以包括药物赋形剂。赋形剂必须是适合患者应用的，常用的无毒，低毒和高纯度的。
药物赋形剂根据应用形式选择，例如口服片剂，胶囊，粉末型，糖浆型，悬浮型等。药物赋形剂应与传统的药物制备方法相符，并是本行业的技术领域所熟知。例如所发明组合物剂型的口服胶囊可以包括防腐剂，调味剂，和着色剂等。
本发明包括如药片和胶囊的固体剂型。胶囊的制备方法是将如上所述的组合物在生产时植入胶囊壳内。在某些实施例中，本发明组合物是填充在硬胶囊或软胶囊中。胶囊壳可以用methylcellulose，hydroxypropylmethyl cellulose，polyvinyl alcohols，或denatured gelatins明胶或淀粉或其他材料制备。硬壳胶囊一般是用高胶强度的骨头和猪皮明胶的混合物制备。在某些实施例中单位剂量形式是一个凝胶胶囊。在某些实施例中胶囊壳是一个甘油胶囊壳。在另一些实施例中胶囊壳是一个牛明胶壳。其他适合做胶囊壳的原料包括polyethylene，polypropylene，poly(methylmethacrylate)，polyvinylchloride，polystyrene，polyurethanes，polytetrafluoroethylene，nylons，polyformaldehydes，polyesters，ellulose acetate，和nitrocellulose。胶囊壳本身可以含有小量的颜料，不透明剂，增塑剂，和防腐剂。制备其他固体剂量形式的传统方法如制备栓剂等也众所周知。明胶胶囊壳亦可以用树薯粉，草，蔬菜源及鱼类源明胶制备。
在其他的实施例中，胶囊壳包含限速膜材料，包括涂料，里面充填本发明组合物活性成分。胶囊壳可以用多孔的或pH‐敏感化的聚合体，以热成形工艺的方法制备。在某些实施例中胶囊壳是一个非对称膜，即是一个表面有薄皮的膜，但大部分膜的厚度是由高度可渗透的材料构成。在某些实施例中所述组合物的活性成分是填充在肠溶涂料制备的软胶囊中。肠溶胶囊可以用本领域技术人员皆熟知的标准方法制备。
在某些实施例中，本发明组合物的活性成分是填充于缓慢释放或/和长期释放的胶囊中，以保证适时的和稳定的活性成分的释放。在本领域的技术人员中，各种不同的缓释或/和长期释放剂型的制备技术是众所周知的。
作为肠溶胶囊一个有用的例证，一种“膨胀塞装置”可以被应用。所述组合物的活性成分可以充填于不可溶一半的胶囊中，然后胶囊的另一半用水凝胶塞封住。此水凝胶塞在水溶液环境内膨胀，然后在膨胀到一个事先设计的时间后，从胶囊中脱出。结果是含有活性成分的一半的胶囊被打开，活性成分既可扩散到水溶液的环境中。优选的水凝胶塞胶囊是那种在离开胃前基本没有活性物质释放，进入肠道后15分钟或更长些才释放。优选30分钟或更长，这样可以确保最小限度的组合物活性物质在胃里释放。
常规的片剂制备方法是本领域众所周知的。此方法包括喷雾干燥法，直接压缩和压缩颗粒，或湿法或其他特殊的方法。
液体剂型包括制备成溶液，悬浮液和乳液。液体药物剂型的例证包括丙烯乙二醇溶液和制备成含有甜味剂的口服液，悬浮液和乳液。
所述组合物可以包含一种增塑剂，特别是在胶囊壳中。合适的增塑剂包括如聚乙烯二醇(PEG)类如PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，和PEG 800，硬脂酸，聚乙烯二醇，油酸，三乙基纤维素，和三醋精。
所述组合物剂型可以涂层。所述涂层可以用肠溶涂料，即所用涂料主要在肠内溶解，但在胃液中却基本不可溶。肠溶涂料的例证包括polyvinyl acetate phthalate(PVAP)。另外，下列所述肠溶聚合体都可以应用：Colorcon.RTM.,hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate(HPMCAS)，cellulose acetatephthalate(CAP)，methacrylic acid copolymer，hydroxypropylmethylcellulosesuccinate，cellulose acetate succinate，cellulose acetate hexahydrophthalate，hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate，hydroxypropylmethylcellulosephthalate(HPMCP)，cellulose propionate phthalate，cellulose acetate maleate，cellulose acetate trimellitate，cellulose acetate butyrate，cellulose acetatepropionate，methacrylic acid/methacrylate polymer，methacrylic acid‐methylmethacrylate copolymer，ethyl methacrylate‐methylmethacrylate‐chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer，和相似的，和如上所述一种或多种肠溶聚合体的结合。其他例证包括自然树脂，如shellac，SANDARAC，copalcollophorium，和如上一种或多种所述聚合体的结合。进一步其他肠溶聚合体的例证包括羟基合成树脂。
所述组合物可以包括一种稳定剂。“稳定剂”包括在一定时间能保持所期望的剂型属性的化合物，此属性包括但不限于可以在实验室检验的对机械的，化学的，和温度的损害的抗性。此属性包括对浓度，所标记的效力，保持指定的纯度，及在稳定剂存在的情况下在胃肠道的分散性且无明显降解的均化的稳定化作用。在某些实施例中所述稳定剂是抗氧化剂，如维生素E。其他合适的抗氧化剂包括植酸(Phytic acid)，苯甲醇，丁酸盐，苯醌，及抗坏血酸(维生素C)。
所述组合物可以包括一种防腐剂。防腐剂是抑制微生物生长的化合物，并通常加入到药物剂型中防止微生物生长。典型的防腐剂的量可根据USP和EU方法试验并确定。防腐剂包括但不限于山梨酸甲，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，其他的对羟苯甲酸脂如对羟基苯甲酸丁酯，酒精类如乙醇和苯醇，苯酚类化合物如酚，或四级化合物如氯化苯甲烃铵。
着色剂提供组合物或剂型颜色。这类赋形剂可以包括食品级颜料和食品级颜料吸收到一种合适的吸附剂如粘土或氧化铝上。着色剂的用量可以调节，如从约0.1％到约5％重量的组合物或从约0.1％到约1％。
本发明提供包括应用所述组合物作为功能性保健食品和/及防治疾病的方法。
本发明提供所发明组合物给需要的患者，进行防治包括但不限于下列疾病：心血管***相关的疾病，自身免疫疾病，炎症相关疾病，中枢神经***疾病，和癌症等。
所描述的用所述组合物剂型治疗的方法包括对所需患者用所发明组合物剂型预防疾病如防止心切开术后并发症，及治疗此类后遗症。此发明包括在第一次心肌梗死后提供给患者至少60天，180天，360天，或无限天的至少每天一次所描述的组合物剂型，以达到防止或降低二次心肌梗死的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种对所需患者治疗遗传性高甘油三酯症和/或遗传性混合血脂异常的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在一个实施例中，本发明提供一种对所需患者治疗或防止原发性高胆固醇血症和/或混合血脂异常的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对有疾病历史的患者治疗或防止非致命的心肌梗死复发危险的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者治疗或防止，及减低疾病进展速度或促进恢复动脉粥样硬化病的方法，此方法包括给与所需患者所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者抑制脂蛋白氧化的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者清除自由基的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对需要的患者治疗或防止超高血清甘油三酯(即类型IV和V高血脂)的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对需要的患者治疗或防止风湿性关节炎或类风湿性关节炎的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对正常人群增强健康，预防疾病，延年益寿的方法，此方法包括给与所需人群本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对老年人群增强健康，预防疾病，延年益寿的方法，此方法包括给与所需人群本文所公开的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对需要的患者治疗或防止便秘的方法，此方法包括采用低剂量的二甲双胍，给与所需患者本文所公开的组合物。
需要理解的是一个患者或特殊群体所需的剂量水平是不同的。特殊剂量根据不同的情况而不同，包括所用化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别，用药时间，用药途径，排除速度，合用药物，及所治疗疾病的严重程度等。
在一个实施例中，本文所描述的一个组合物可以每天一次或两次或多次。在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都含有本发明的特殊组合的组合物剂型的活性组分。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2个胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2个胶囊，如约晚5点到约晚11点，每一个胶囊都含有本发明所提供给的组合物剂型的活性组分。
在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都分别含有本发明的特殊组合的组合物剂型中的单一活性组分。在另一个实施例中，所述单一活性成分胶囊可以同时或不同时服用。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2个所述单一胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2个胶囊，如约晚5点到约晚11点，这些胶囊组合起来形成患者所需的所有活性成分。
在另一个实施例中，据此方法可用的组合物是口服给药剂型。名词“口服给药”或“口服剂型”在此包括对任何形式的药物成分或组合物的一种给药形式，具体为将药物成分或组合物放入患者的口腔中后或者吞咽或者不吞咽。所以“口服给药”包括口腔的和舌下的及食道的给药形式。在一个实施例中，此组合物是在一个胶囊中，例如凝胶软胶囊。
可以将本发明的组合物按一种或多种单位剂量单位配方。此处的名词“单位剂量”或“单位剂型”指的是医药组合物的一部分，此组合物含有一定量的适用于一次给药的有疗效的所发明的剂型。此单位剂量可以以每日一次或多次(即1到约10，1到约8，1到约6，1到约4，1到约2)，或任何可引起医药反应及有疗效的次数给药。
具体实施方式
下列实施例提供例证但不限制本发明。下列实施例表中所述单位是指每次用量中的有效成分量。具体剂型可以是软胶囊，硬胶囊，微胶囊粉剂，针剂，和任何其他形式的应用剂型。每天可以应用半个单位，一个单位，2个单位，3个单位，或者多个单位。应用多个单位时可以分别应用，亦可以同时应用。
实施例1组合物制剂
表1列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表1：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素复配组合剂型‐1
实施例2组合物制剂
表2列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表2：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合复配剂型‐2
实施例3组合物制剂
表3列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表3：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合复配剂型‐3
实施例4组合物制剂
表4列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，红曲和维生素的肠溶胶囊。在此应用中，二甲双胍是作为片剂单独给药。基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表4：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，红曲和维生素组合剂型‐4
实施例5组合物制剂
表5列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的肠溶胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表5：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合复配剂型‐5
实施例6组合物制剂
表6列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的肠溶胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表6：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合复配剂型‐6
实施例7组合物制剂
表7列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，红曲和维生素的肠溶胶囊。在此应用中，二甲双胍是作为片剂单独给药。基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表7：二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合剂型‐7
实施例8组合物制剂
表8列出的剂型是一个包含二甲双胍，Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素的肠溶胶囊。在此应用中，二甲双胍和他汀是作为片剂单独给药。复合剂型的基本制备方法是本领域技术人员所熟知并已经描述。
表8：Omega‐3脂肪酸，他汀和维生素组合复配剂型‐8
实施例9：介入治疗
(1)降低血脂。甲女士是一个57岁的女子，甘油三酯超标。服用实施例4的剂型(每天2个单位)24天后，甘油三酯由偏高的2.32降到1.46mmol/L的正常水平(0.40‐1.70mmol/L)。乙女士的甘油三酯为1.82，服用实施例4的剂型(每天1个单位)2个月后降低到正常值(1.34)。另外，低密度脂蛋白(LDL，“坏”胆固醇)由偏高(4.35，正常<4.14)降低到正常范围(3.68)。丙先生服用实施例4的剂型(每天2个单位)1个月后，甘油三酯由偏高(1.92)降低到正常值(1.49)，低密度脂蛋白(LDL，“坏”胆固醇)也有所降低。
(2)降低血压。72岁女性，血压高，吃各种降压药效果都不好。应用实施例4的剂型(每天2个单位)后2个星期，血压降低，3个星期降低到正常水平。
(3)干眼症。56岁男性二型糖尿病患者，眼睛干燥，需要不断滴眼药水。服用实施例4的剂型(每天2个单位)1个月后，症状明显改进，渐渐不需要眼药水了。
(4)飞蚊症。女性患者63岁，眼睛飞蚊症2年多。服用实施例4的剂型(每天1个单位)2个月后，飞蚊症完全消失。
(5)神经***疾病。女性患者59岁，脑瘤手术后，开始显示记忆力消失，神智不清。服用实施例4的剂型(每天1个单位)3个月后，各方面症状皆好转，讲话更加清楚，也没有迷失方向的感觉了。
(6)习惯性便秘。女性，62岁，40年前因服用抗生素过量导致习惯性便秘，大便需要1-2个小时，长期不便。服用实施例4的剂型0.25克/天后，2-3天腹泻，4天后大便恢复正常，此后便秘问题已经治愈。
综上所述，尽管为了清楚和易于理解的目的已通过实施例的方式对本发明进行了详细描述，但是，对本领域技术人员显而易见的是，该发明可以进行某些改变和修饰。因此，上述描述和实施例不应理解为对本发明范围的限制。本发明的范围由所附的权利要求书定义。

Claims (10)

1.二甲双胍复配组合物，其特征在于，有效成分包括二甲双胍、Omega-3脂肪酸、他汀和维生素。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，按重量比，二甲双胍：Omega-3脂肪酸：他汀＝50-500：1000：1-300。
3.根据权利要求2所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，按重量比，二甲双胍：Omega-3脂肪酸：他汀＝100-300：1000：1-10。
4.根据权利要求1所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，所述的维生素包括维生素D和/或维生素B和/或维生素E。
5.根据权利要求1所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA。
6.根据权利要求1所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，所述的他汀来源于含他汀的化学药物或含他汀的天然产物。
7.根据权利要求6所述的二甲双胍复配组合物，其特征在于，所述的含他汀的天然产物是红曲米。
8.一种二甲双胍复配组合物制剂，其特征在于，是将权利要求1-7任一项所述的二甲双胍复配组合物制备成口服剂型。
9.根据权利要求8所述的一种二甲双胍复配组合物制剂，其特征在于，所述的口服剂型是将0.1毫克到2克的权利要求1-7任一项所述的二甲双胍复配组合物制备到一个胶囊壳中的口服剂型或压片形式的口服剂型；或所述的口服剂型是将包括0.1毫克到2克的权利要求1-7任一项所述的二甲双胍复配组合物的不同成分制备到不同的胶囊壳中，同时或不同时服用的口服剂型。
10.权利要求8或9所述的二甲双胍复配组合物制剂在制备预防和/或治疗心血管疾病、糖尿病、慢性炎症、癌症、自身免疫***疾病、眼疾、神经***疾病和便秘药物中的应用。
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