JP3400466B2 - 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents

高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、高純度エイコサペン
タエン酸またはそのエステルの製造方法に関する。さら
に詳しくは、この発明は、特定の精製工程を組み合わせ
ることにより天然油脂特に水産物油脂由来の脂肪酸また
はそのエステルの混合物からエイコサペンタエン酸（以
下、ＥＰＡと略すこともある。）またはそのエステルを
高純度品としてかつ高効率に生産する新規な製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】エイコサペンタエン酸は、炭
素数２０で二重結合５個をもつ不飽和脂肪酸の総称であ
るが、天然物としては二重結合の位置が５，８，１１，
１４，１７で、すべてシス形の直鎖５価不飽和ω６系脂
肪酸を指す。これら天然物由来のＥＰＡは、天然油脂、
特にサバ、イワシ、タラ等の水産物油脂中にそれ自体と
して、あるいはそのグリセライド等の誘導体として含ま
れている。 ＥＰＡ、およびそのエステル、アミド等は、
特に血栓生成の予防や血栓性疾患の治療のための処方剤
として有用なことがすでに知られており、これらの用途
のために天然油脂由来のＥＰＡは高純度品、特に９５％
以上のものが望まれている。
【０００３】しかしながら、これらの魚油等からなる天
然油脂中には炭素数２０で二重結合５個をもつＥＰＡ以
外に炭素数１２〜２４で二重結合０〜６個をもつ多種類
の脂肪酸が多量に含まれており、しかも、これら脂肪酸
混合物中に存在する精製工程においてＥＰＡと類似の挙
動を示すものがＥＰＡを高純度品として分離することを
困難なこととしており、それ故天然油脂由来のＥＰＡは
高純度品としてかつ高効率に生産することは不可能であ
るとされてきた。
【０００４】たとえばエイコサペンタエン酸含有の脂肪
酸混合物を精留し、次いで尿素付加体を形成して精製す
る方法が知られている（特開昭５７−１４９４００号公
報、特開昭５８−８０３７号公報）。この方法で得られ
ている高純度品とは、エイコサペンタエン酸と、他のＣ
２０高度不飽和脂肪酸および夾雑するＣ１８，Ｃ２２の
高度不飽和脂肪酸との分離はまだ不充分であるため、そ
の純度がせいぜい９５％どまりである。実際、特開昭５
７−１４９４００号公報記載の方法においては実施例３
として９３．５％が最高値として示されている。そし
て、ＥＰＡ回収率も３０％と極めて低い水準にとどまっ
ており、このように天然ＥＰＡはより高純度で得るため
には、回収率を切り下げざるを得ないというのが実状で
あった。
【０００５】また、炭素数２０で二重結合５個をもつエ
イコサペンタエン酸又はそのエステルと炭素数２２で二
重結合６個をもつドコサヘキサエン酸又はそのエステル
との分離精製に逆相分配型のカラムクロマトグラフィー
を利用する方法が提案されている（たとえば、特開昭５
８−８８３３９号公報）。この方法の場合にはエイコサ
ペンタエン酸は濃度３０％という高い原料を用いなけれ
ばならないが、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略
す。）も同量含まれているため、ＤＨＡとＥＰＡとの分
離が困難であり、その結果純度９５％のエイコサペンタ
エン酸は４０％の収率で得られているにすぎない。
【０００６】このように、エイコサペンタエン酸を油脂
混合物から高純度品、特に９５％以上の高純度品とし
て、取得することは回収率を犠牲にしたとしても困難な
ことであり、回収率を犠牲にすることなく高純度品を取
得することは従来の技術においては不可能であった。 こ
のような技術背景の下、この発明は、はじめて高純度エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルを高回収率です
なわち高効率に製造する方法を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この発明は、高純度でか
つ高回収率で目的物を得るために、エイコサペンタエン
酸及び／またはその誘導体を含む天然油脂から得られる
脂肪酸またはそのエステルの混合物について、高真空下
で複数の蒸溜塔によって精密蒸留して炭素数２０の脂肪
酸またはそのエステルを主成分とする留分を取得する工
程を採用し、次いでこの炭素数２０の脂肪酸またはその
エステルを主成分とする留分について、逆相分配系のカ
ラムクロマトグラフィーによって分画精製して高純度エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルを取得する工程
を採用する。
【０００８】すなわち、この発明は、分離能の高い複数
の蒸留塔を用いた多塔式の高度精留によって、エイコサ
ペンタエン酸及び／またはその誘導体を含む天然油脂か
ら得られる脂肪酸またはそのエステル混合物からＣ２０
以外の脂肪酸もしくはそのエステルをできるだけ除去
し、炭素数が２０のものに揃った脂肪酸もしくはそのエ
ステルの留分を得て、次いでこのＣ ２０ の脂肪酸もしく
はそのエステルについて前記の逆相分配系のカラムクロ
マトグラフィーによって分画精製し、９５％以上、特に
９９％以上の超高純度のエイコサペンタエン酸もしくは
そのエステルを取得するものである。前段の精密蒸留は
エイコサペンタエン酸及び／またはその誘導体を含有す
るものでありさえすればどういう種類の原料に対しても
対応できる手段であり、そしてどういう種類の原料から
もＣ ２０ の脂肪酸もしくはそのエステルの留分を得るこ
とができる。次の工程において採用した逆相分配系のカ
ラムクロマトグラフィーは、Ｃ ２０ の脂肪酸もしくはそ
のエステル混合物について、Ｃ ２０ のＥＰＡもしくはそ
のエステルとＣ ２０ のＥＰＡ以外の脂肪酸もしくはその
エステルとを分画することができる。このように、この
発明は特定の対象物に ついての特定の精製手段を組み合
わせることによりはじめて、天然油脂由来高純度ＥＰＡ
もしくはそのエステルを工業的に高収率で取得すること
に成功したものである。
【０００９】しかし、高純度と高収率の実現が、精製工
程の特定の組合せによりはじめて可能となったことは、
従来の技術では予期することができなかったことであ
る。エイコサペンタエン酸等の高度不飽和脂肪酸類は分
子内に二重結合が多いため、蒸留時の加熱によって劣化
や重合等の熱変性をおこしやすい。そのうえ、エイコサ
ペンタエン酸類を含有する天然油脂は、エイコサペンタ
エン酸以外に各種脂肪酸類を含み、これらは沸点が近い
ため、蒸留塔の高さをかなり高くし、還流量を多くしな
ければ分離することができないという問題も存在する。
塔底圧力を上昇させるとそれにともない温度上昇が起こ
り、熱変性という問題を引きおこしてしまう。結局のと
ころ、エイコサペンタエン酸類の蒸留精製を著しく困難
なものとしている。それだけ、エイコサペンタエン酸及
び／またはその誘導体含有の油脂混合物から高度不飽和
脂肪酸であるエイコサペンタエン酸またはそのエステル
を高度選択的に取得することは極めて困難なことであっ
たからである。
【００１０】この発明は、まず、前記の通り、高真空下
で複数の蒸留塔を用いた多塔式の精留を行うものであ
り、より具体的には２塔以上の蒸留塔を用いて行う。さ
らに好ましくは、エイコサペンタエン酸及び／またはそ
のエステルを含む天然油脂から得らてた混合物を原料と
し、低炭素数脂肪酸類からなる初留分の精留塔を独立さ
せた３等以上の蒸溜塔において、この精留塔塔底液を前
段蒸溜塔に還流し、１０Ｔｏｒｒ以下の減圧および２１
０℃以下の塔底温度において連続蒸留する。
【００１１】そして、この連続蒸留は、前段蒸留塔の塔
頂留分の凝縮液を上記初留分精留塔に送ることや、エイ
コサペンタエン酸またはそのエステルを主成分として含
有する主留分の精留塔と、後留（残留）分の精留塔とを
各々独立して設けて連続蒸留することを好ましい態様と
してもいる。さらに、この連続蒸留は、各々の蒸留塔が
独立した真空系および凝縮系を有することを好ましい態
様の一つとしてもいる。
【００１２】この発明の連続蒸留法においては、充填
式、スプリング式、棚段式等の各種の方式のものが採用
でき、より好ましくは、網目板状体を用い、理論段数５
以上とすることができる。
【００１３】この場合の３塔以上の蒸留塔の構成は、い
ずれの場合も、そのうちの１塔は初留分回収のための精
留塔として独立させる。たとえば３塔によって構成する
場合には、 （Ｉ） 第１蒸留塔 （ＩＩ） 第２蒸留塔（初留分精留塔） （ＩＩＩ） 第３蒸留塔（主留分および後留分精留塔） に区分し、また４塔によって構成する場合には、 （Ｉ） 第１蒸留塔 （ＩＩ） 第２蒸留塔（初留分精留塔） （ＩＩＩ） 第３蒸留塔（後留分精留塔） （ＩＶ） 第４蒸留塔（主留分精留塔） に区分する。さらに、３等の場合には、 （Ｉ） 第１蒸留塔（初留分精留塔） （ＩＩ） 第２蒸留塔（後留分精留塔） （ＩＩＩ） 第３蒸留塔（主留分精留塔） に区分することもできる、もちろん、精留塔の構成をさ
らに細分化することもできる。
【００１４】いずれの場合にも、この発明の方法におい
ては、初留分精留塔の塔底液は前段の、すなわち上記の
構成例では第１蒸留塔への還流液として戻すこととして
いる。また、第１蒸留塔の塔頂留分をいったん凝縮させ
た後に、凝縮液の状態で初留分精留塔に送ることや、各
々の蒸留塔は、その真空度や塔底温度を厳密に制御する
ことが必要であることから、各塔毎に独立した真空系を
設けることが好ましい。
【００１５】添付した図面に沿ってこの連続蒸留法につ
いてさらににしく説明すると、たとえば４塔の蒸留塔を
用いる図１に示した例では、脂肪酸もしくはそのエステ
ル混合物（Ａ）を対象として、４塔の蒸留塔（１）
（２）（３）（４）を用いて連続蒸留する。各々の蒸留
塔（１）（２）（３）（４）には、独立して、真空系
（５）（６）（７）（８）及び凝縮系（９）（１０）
（１１）（１２）、さらに、リボイラー（１３）（１
４）（１５）（１６）を配設してもいる。
【００１６】この蒸留塔（１）（２）（３）（４）は、
各々、１Ｔｏｒｒ以下の減圧、および２００℃以下の塔
底温度に厳密に制御する。真空度と温度とは密接に関係
しているため、各々の蒸溜塔に独立の真空系を配置する
のが好ましいが、この制御のために真空系（５）（６）
（７）（８）を各々完全に独立にすることは必ずしも必
須ではない。真空ポンプの能力や制御システム等に応じ
てこの真空系を適宜に構成してもよい。
【００１７】以上の構成において、まず原料（Ａ）を第
１蒸留塔（１）に、たとえばその塔頂近傍に導入し、塔
頂留分は凝縮系（９）において凝縮し、第２蒸留塔
（２）としての初留分精留塔に、たとえばその塔底部に
液状で導入する。この液状での導入は、重要なファクタ
ーである。第２蒸留塔（２）においては、その塔頂留分
としてより低炭素数（＜Ｃ１９）の脂肪酸類からなる初
留分（Ｂ）を回収する。また、その底塔液の一部は、第
１蒸留塔（１）の塔頂近傍に還流する。これもこの発明
の方法にとって特徴のあるひとつの態様である。第１蒸
留塔（１）の塔底凝縮液もリボイラー（１３）で加熱し
て塔底部に戻すとともに、第３蒸留塔（３）塔頂近傍
に、液状で導入する。
【００１８】この第３蒸留塔（３）の塔頂成分は凝縮系
（１１）を介して凝縮液として第４蒸留塔（４）の塔底
部に供給する。また、塔底凝縮液は、リボイラー（１
５）によって加熱して塔底部に戻すとともに、エイコサ
ペンタエン酸またはそのエステルより長鎖のＣ２１以上
の脂肪酸から主としてなる後留（残留）分（Ｃ）を回収
する。
【００１９】第３蒸留塔（３）の塔頂からの凝縮液を導
入した第４蒸留塔（４）においては、塔頂からの蒸溜成
分を凝縮系（１２）において凝縮し、一部を塔頂近傍に
還流するとともに、エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルを主なものとする主留分（Ｄ）を回収する。一
方、塔底凝縮液はリボイラー（１６）で加熱して塔底に
戻すとともに、一部を、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に
還流する。
【００２０】なお、原料（Ａ）は、第１蒸留塔（１）へ
の導入前に、減圧に保ったフラッシュタンク（１７）に
おいて処理し、空気や水分等の不純物を除去するように
してもよい。また、リボイラー（１３）（１４）（１
５）（１６）には、加熱時間を短くすることができる流
下薄膜蒸発型のものを採用することが有利でもある。こ
れにより、熱劣化をより効果的に防ぐことができる。
【００２１】前記の連続蒸留の方法によって、先述した
ような問題の発生もなく、蒸留精製のみによって、簡便
な操作で、しかも高効率に８０％以上の濃度の高純度エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルの取得を可能と
する。対象とする脂肪酸またはそのエステルの混合物
は、エイコサペンタエン酸またはそのグリセリド等の誘
導体を多く含有する天然油脂から得られる任意のものを
用いることができ、たとえば、イワシ、サバ、ニシン、
サンマ等の魚、ナンキョクオキアミ、ツノナシオキア
ミ、コペポーダ等の動物姓悔洋プランクトン等の適宜な
ものから得られる脂肪酸またはエステルの混合物を使用
することができる。つまり、どういう種類の原料に対し
ても対応できるのである。 これらの脂肪酸混合物は、所
望により、エステル化して連続蒸留する。
【００２２】この発明は、以上の連続蒸留により炭素数
２０の脂肪酸またはそのエステルの留分を分離収得し、
続いてこの炭素数２０の脂肪酸またはそのエステルの留
分か ら逆相分配系のカラムクロマトグラフィーによりエ
イコサペンタエン酸またはそのエステルを分画精製す
る。この場合のカラムには、いわゆる逆相分配系を構成
するように、たとえばアルキル基結合シリカ充填材等を
用い、また溶媒系としては、水、アルコール、ケトン等
を好適に用いることができる。これらは単独、もしくは
混合して用いてもよい。
【００２３】また、このクロマトグラフィーの前処理と
して、低温分別等により低度不飽和脂肪酸またはエステ
ルを除去することもできる。また、クロマトグラフィー
においては、マルチカラム方式として、エイコサペンタ
エン酸と分離しやすい成分を予め除去する等の操作によ
り、さらに生産効率を向上させることができる。
【００２４】この逆相分配系のカラムクロマトグラフィ
ーによる炭素数２０の脂肪酸またはそのエステルの留分
の分画精製によって、この発明では純度９９％以上、回
収率５５％以上の優れた成績の画分としてエイコサペン
タエン酸もしくはそのエステルを分離取得することがで
きる。以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明の製
造法を説明する。
【００２５】
【実施例】実施例１ 魚油から得られた脂肪酸の混合物として次の組成からな
るもの； Ｃ１９以下 ６０％ Ｃ２０ ２３％ （このうちＥＰＡ １６．５％） Ｃ２１以上 １７％ のエチルエステルについて、図１に示した４塔式の精留
装置にて精留を行った。
【００２６】すなわち、上記のエチルエステル混合物を
１Ｔｏｒｒの真空に保ったフラッシュタンク（１７）に
て処理し、次いで、塔径３００ｍｍ、高さ約７ｍで、
０．１Ｔｏｒｒの真空に保った第１蒸留塔（１）に１
６．４Ｋｇ／ｈの割合で供給した。この第１蒸留塔
（１）においては、塔底温度１９５℃以下、より具体的
には１９３〜１９５℃となるようにした。また、その理
論段数は４段とした。この第１蒸留塔（１）には、その
塔底にＣ２０以上の脂肪酸エステル混合物が集まること
から、この第１蒸留塔の塔底部の真空度および温度の制
御が難しくなる。そこで、第１蒸留塔内への充填物の量
は第２蒸留塔（２）よりも少なくした。
【００２７】第１蒸留塔（１）の塔頂凝縮液は第２蒸留
塔（２）の塔底部に導入した。この第２塔の塔底温度は
１８４〜１８５℃となるようにし、０．１Ｔｏｒｒの減
圧において操作した。理論段数は６段とした。また、塔
頂留分は、還流比１：２で還流し、一部は、初留分
（Ｂ）として９．９Ｋｇ／ｈｒで収した。この初留分の
組成は、Ｃ１９以下の脂肪酸エステル類９９％、Ｃ２０
エイコサペンタエン酸エステル他１％、Ｃ２１以上の脂
肪酸エステル類０％であった。
【００２８】第２蒸留塔（２）においては、その塔底液
が液面として一定になるように制御し、塔底液を第１蒸
留塔（１）の塔頂近傍に戻した。つまり、この塔底凝縮
液は還流液として第１還流塔（１）に戻した。第１蒸留
塔（１）の塔底液は、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に供
給した。この時の圧力は０．１Ｔｏｒｒの減圧条件と
し、また塔底温度は同様に１９５℃以下となるようにし
た。理論段数は４段とした。
【００２９】第３蒸留塔（３）の塔底液として、後留
（残留）分（Ｃ）を回収した。この後留の組成は、Ｃ
１９以下の脂肪酸類０．１％、Ｃ２０エイコサペンタエ
ン酸エステル他１８％、Ｃ２１以上の脂肪酸類８１．９
％であった。この第３蒸留塔（３）の塔頂留分は、凝縮
液として第４蒸留塔（４）の塔底部に供給した。理論段
数６段のこの第４蒸留塔（４）は、０．１Ｔｏｒｒの減
圧で、塔底温度１９５℃以下となるように操作した。
【００３０】塔底液は、還流液として第３蒸留塔（３）
の塔頂部に戻した。この時も、第４蒸留塔の塔底液面が
一定となるようにした。塔頂凝縮液は、還流比１：２で
還流させ、同時に２．３Ｋｇ／ｈｒで主留分（Ｄ）を回
収した。この主留分の組成は、Ｃ１９以下の脂肪酸類
０．１％、Ｃ２１以上の脂肪酸類０％３Ｃ２０エイコサ
ペンタエン酸エステル他９９．９％であった。
【００３１】エイコサペンタエン酸エチルエステルの濃
度は、表１に示した通り８２．７７％であった。
【００３２】
【表１】
【００３３】実施例２ 実施例１により得られた主留分を、高速液体カラムクロ
マトグラフィーを用いて精製した。主留分のうちの５ｇ
を、内径５ｃｍ、長さ５０ｃｍのステンレス管に粒径１
０〜２０μｍのオクタデシル化シリカゲルを充填したカ
ラムに注入し、７５ｍｌ／ｍｉｎの液量のメタノールで
溶出した、検出は２１０ｎｍの吸収により行った。得ら
れたクロマトグラムを示したものが図２である。斜線部
分の溶出液を分取し、ロータリーエバポレータにて、減
圧下溶剤を留去し、３．５５ｇの無色透明な油状物を得
た。このものの組成は、エイコサペンタエン酸エチルエ
ステル９９．４７％、およびＣ２０：４エチルエステル
０．５３％であり、本処理工程におけるエイコサペンタ
エン酸エチルエステルの回収率は、８５．３％であっ
た。実施例１の原料の混合エチルエステルからのエイコ
サペンタエン酸エチルエステルの回収率は、６０％であ
った。
【００３４】実施例３ 実施例２において、メタノールに代えて、メタノール：
アセトンの５０：５０を溶媒としてクロマトグラフィー
分画をした。その結果、エイコサペンタエン酸エチルエ
ステルとして９９．５６％の純度品を、回収率６１％で
得た。
【００３５】
【発明の効果】この発明により、以上詳しく説明した通
り、天然物由来の原料から、９９％以上の高純度品とし
て、回収率５５％以上の優れた成績でエイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルを得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 この発明の連続蒸留法を例示した構成図であ
る。
【図２】 実施例２の溶出液のクロマトグラムである。
【符号の説明】
１，２，３，４ 蒸留塔 ５，６，７，８ 真空系 ９，１０，１１，１２ 凝縮系 １３，１４，１５，１６ リボイラー １７ フラッシュタンク
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１１Ｃ 1/10 Ｃ１１Ｃ 1/10 (56)参考文献 特開 昭60−208940（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−8037（ＪＰ，Ａ) 化学工学、第55巻第８号、第623〜625 頁（1991)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エイコサペンタエン酸及び／またはその
    誘導体を含む天然油脂から得られる脂肪酸またはそのエ
    ステルの混合物を高真空下で３塔以上の蒸留塔によって
    精密蒸留して実質的に炭素数２０の脂肪酸またはそのエ
    ステルのみの留分を取得し、次いでこの留分を逆相分配
    系のカラムクロマトグラフィーによって分画精製して高
    純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルを取得す
    ることを特徴とする高純度エイコサペンタエン酸または
    そのエステルの製造方法。
  2. 【請求項２】 高純度エイコサペンタエン酸またはその
    エステルの高純度が９５％以上である請求項１に記載の
    製造方法。
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