ITMI20012384A1 - Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori - Google Patents

Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori Download PDF

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Description

Descrizione di un'invenzione industriale
L'invenzione si riferisce all'uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori.
In particolare, l'invenzione concerne l'uso di acidi grassi poliinsaturi della serie co-3 quali, ad esempio, l'acido eicosapentaenoico (EPA, Ο2ο:5 ω-3), l'acido docosaesaenoico (DHA, C22:6 ω-3), o loro derivati farmaceuticamente accettabili, da soli o in miscela fra loro, per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori.
I benefici effetti degli acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 su fattori multipli di rischio per malattie cardiovascolari sono ben noti; ad esempio, i brevetti IT 1235879, US 5502077, US 5656667 e US 5698594 chiariscono trattarsi, rispettivamente, della ipertrigliceridemia, di difetti dell'assetto colesterolemico e dell'ipertensione. In ognuno dei documenti citati si tratta, tuttavia, del trattamento di fattori di rischio, non di malattie reali e conclamate.
L'US 5753703 descrive l'uso della L-carnitina o suoi derivati in associazione con acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 o loro esteri, particolare EPA e DHA per la prevenzione ed il trattamento di disordini cardiovascolari, patologie vascolari e neuropatie diabetiche periferiche e disordini aterosclerotici , tromboembolitici e tessutali .
L'EP-B-0409903 descrive un procedimento per la preparazione di miscele ad alta concentrazione di EPA e DHA e/o loro esteri utili per il trattamento dell'<’ >iperlipemia e delle patologie correlate, trombosi, infarto cardiaco, aggregazione piastrìnica, come anticoagulanti nella prevenzione dell'aterosclerosi, per il trattamento dell'infarto cerebrale, delle lesioni ed occlusioni causate da spasmi vasomotori, del diabete e delle sue complicazioni, delle infiammazioni croniche ed acute, delle sindromi autoimmuni, nella prevenzione dì effetti collaterali causati da antiinflaminatori non steroidei a livello gastrointestinale e nella prevenzione tumorale.
Il CN 1082909 descrive composizioni a base di esteri etilici di EPA e DHA e di altri acidi grassi poliinsaturi della serie co-3 in associazione con fosfolipidi di soia, oenotera odorata e ginkgetin, come agenti antitrombotici e antidemenza per il trattamento esempio della demenza dell'infarto del miocardio.
L'US 5760081 descrive un metodo per prevenire una imminente fibrillazione del ventricolo miocardico mediante infusione intravenosa di una composizione contenente EPA, dove il soggetto a rischio di imminente fibrillazione è stato spesso già protagonista di un episodio di infarto del miocardio e dove l'infusione è effettuata entro 3 ore dall'episodio infartuale, eventualmente ricorrendo alla iniezione intracardiaca . Si tratta sempre di situazioni di estrema emergenza e di intervento parenterale, per il trattamento specifico della fibrillazione ventricolare.
Anche Swahn et al, Clinical Drug Investigation 15 (6), 473, 1998 hanno rilevato come la somministrazione di EPA e DHA etilesteri, alla dose di 4 g al giorno, porti a diminuzione dei trigliceridi e della apolipoproteina C III totale e ad un aumento della antitrombina III, in soggetti con un quadro lipoproteico piasmatico anormale e che hanno subito un infarto del miocardio, ed hanno conseguentemente ipotizzato come l'assunzione di tali composizioni possa comportare un miglioramento dell'assetto lipoproteico e quindi una diminuzione dei relativi fattori di rischio.
Il WO 00/48592 descrive l'uso di una miscela di etilesteri di EPA e DHA, in quantità maggiori al 25% in peso, per prevenire la mortalità, in particolare la "mortalità improvvisa" in pazienti che hanno già sofferto un infarto del miocardio. Si tratta quindi dell'uso di detta miscela nella cosiddetta prevenzione "secondaria" della mortalità, cioè in soggetti già infartuati.
L'attenzione della prevenzione del danno cardiovascolare mediante le miscele di acidi grassi descritte nello stato dell'arte risulta pertanto focalizzata alla prevenzione "secondaria" del danno cardiovascolare volta cioè a proteggere il soggetto che ha già subito un infarto, mentre la prevenzione "primaria" di eventi cardiovascolari maggiori, vale a dire la prevenzione in soggetti che, pur affetti da varie patologie degli apparati cardiocircolatorio e/o cardiorespiratorio, non hanno comunque ancora subito alcun episodio infartuale, costituisce un problema tecnico tuttora sentito nel settore.
Secondo un primo aspetto l'invenzione concerne l'uso di acidi grassi poliinsaturi della serie co-3 per la preparazione di un farmaco utile nella prevenzione primaria di un evento cardiovascolare maggiore in soggetti che non hanno subito episodi infartuali pregressi, in cui gli acidi grassi comprendono acido eicosapentaenoico (EPA) e/o acido docosaesaenoico (DHA) e/o almeno un loro derivato farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiori o uguali al 25% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi.
Nella presente descrizione, l'espressione "acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3" intende indicare gli acidi grassi poliinsaturi a catena lunga, in genere Ci6-C24, contenuti negli olii di pesce, in particolare quelli aventi una catena C20-C22, predominanti nei processi di purificazione.
L'espressione "evento cardiovascolare maggiore" intende indicare, in particolare, quegli eventi che comportano un danno cardiovascolare, reversibile o irreversibile, quali, ad esempio, l'infarto del miocardio e di singoli rami coronarici, la mortalità da cause cardiache, la mortalità improvvisa, ecc. come pure l'infarto in senso lato, l'ictus, ecc., nonché quelle condizioni prodromiche a tali eventi maggiori quali, ad esempio, la fibrillazione miocardica, la fibrillazione ventricolare, ecc. Detti eventi cardiovascolari maggiori sono usualmente indotti da varie patologie cardiocircolatorie e cardiorespiratorie quali, ad esempio, la malattia ischemica coronarica non evidenziata da episodi infartuali pregressi, nonché da gravi stati ipossici/anossici causati da un'improvvisa carenza di ossigeno (ad esempio, nel corso di anestesia, chirurgia, ecc. ), eventualmente in presenza di condizioni che contemplano un aumento della richiesta di ossigeno (stress fisico accentuato, abuso di droghe, crisi ipertensive acute, ecc.) e da patologie analoghe, sia acute che croniche, dovute a difetti cardiaci di tipo elettrico e/o meccanico .
I soggetti affetti da patologie dell'apparato cardiocircolatorio e cardiorespiratorio, quindi non semplicemente a rischio prospettico per ipertrigliceridemia, ipertensione o altro, sono rappresentati da soggetti definibili a vario grado come cardiopatici, in quanto affetti, ad esempio, da ischemia coronarica rilevabile mediante coronarograf ia, scintigrafia del miocardio, eletrocardiogramma (ECG) sotto sforzo, ecc., ai quali eventualmente sono stati prospettati interventi di rivascolarizzazione (angioplastica) o altri trattamenti farmacologici o invasivi, come pure soggetti affetti da ipereccitabilità elettrica delle cellule del miocardio, disordine della diffusione dell'eccitamento e della conduzione elettrica (aritmia, fibrillazione, ecc.) e da altri difetti di tipo meccanico (insufficienza cardiaca, scompenso) , eventualmente aggravati da patologie concomitanti quali, ad esempio, il diabete).
L'uso di acidi grassi poliinsaturi della serie co-3 secondo l'invenzione è particolarmente indicato qualora si preveda l'evenienza di un evento cardiaco maggiore come l'infarto, in particolare del miocardio, la mortalità da causa cardiologica, la mortalità improvvisa e qualora tale evenienza si manifesti in soggetti cardiopatici affetti, ad esempio, da ischemia coronarica, da aritmia, fibrillazione, ipereccitabilità elettrica delle cellule del miocardio, disordine della diffusione dell'eccitamento e della conduzione elettrica del miocardio, disordini cardiaci di tipo meccanico quali, ad esempio, l'insufficienza cardiaca o lo scompenso cardiaco, eventualmente affetti da patologia diabetica concomitante alla cardiopatia.
Preferibilmente, il contenuto di EPA e/o DHA, e/o dell'almeno un loro derivato, è compreso tra il e 100 in particolare tra il 75 e il 95 più preferibilmente è pari a circa 85% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi.
I derivati dell'EPA e/o del DHA preferiti sono selezionati fra i corrispondenti C1-C3 alchil esteri e/o fra i sali con basi farmaceuticamente accettabili quali, ad esempio, idrossido di sodio, lisina, arginina o amminoalcolì quali la colina. Gli etilesteri di EPA e DHA, in particolare in miscela fra loro, in qualsiasi concentrazione e percentuale, sono maggiormente preferiti.
II farmaco è somministrato preferibilmente per via orale, in particolare in forma di capsule di gelatina molle. Per l'uso orale, la dose unitaria comprende, generalmente, 100-1000 mg di acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3, preferibilmente 500-1000 mg oppure 300-500 mg, mentre la dose totale si attesta usualmente attorno a 0,1-3,0 g al giorno, o a giorni alterni, secondo i casi, preferibilmente 0,3-2,0 g al giorno ed in particolare 1,0 g al giorno. La dose efficace del farmaco idoneo all'uso dell'invenzione è pari a 1,0-60,0 mg/kg di peso corporeo/giorno.
Anche altri tipi di formulazione per la somministrazione orale risultano idonei agli scopi compresse, in cui gli acidi grassi poliinsaturi sono adsorbiti su supporti solidi. Risulta inoltre possibile utilizzare emulsioni, granulati in eccipienti disperdenti, sciroppi, gocce, ecc., come pure altre forme di somministrazione idonee a garantire l'assorbimento sistemico del farmaco quali, ad esempio, le soluzioni o emulsioni sterili idonee all'uso parenterale e simili, secondo la valutazione dell'esperto del settore, anche in base alla severità della patologia.
Anche le composizioni illustrate nella farmacopea europea 2000 (EuPh. 2000), contenenti quantità maggiori o uguali all'80% in peso di miscele degli etilesteri di EPA e DHA ed un totale di etilesteri di acidi grassi poliinsaturi co-3 maggiore o uguale al 90% in peso, risultano idonee per gli scopi della presente invenzione.
Le composizioni sopra menzionate così come i farmaci idonei all'uso dell'invenzione possono essere preparati secondo metodi noti all'esperto del settore quali, ad esempio, quelli descritti in US 5130061, WO 89/11521, IT 1235879, JP 02/25447 incorporati nella presente descrizione per quanto concerne le modalità di preparazione.
Il farmaco idoneo all'uso secondo la presente invenzione può inoltre comprendere altri principi attivi e/o farmaci, in associazione, dotati di attività complementare o sinergica a quella del farmaco idoneo all'uso secondo l'invenzione, ed anche almeno un veicolo e/o un diluente e/o un tensioattivo, e/o un addensante, e/o un legante, e/o un lubrificante, e/o un aromatizzante, e/o un colorante, e/o uno stabilizzante, e simili, farmaceuticamente accettabili, che potranno facilmente essere selezionati dall'esperto del settore. Tra gli stabilizzanti, gli agenti antiossidanti quali, ad esempio, la vitamina E (tocoferolo), l'ascorbile palmitato, l'acido ascorbico, l'idrossitoluene e simili, che potranno essere opportunamente selezionati dall'esperto del settore, sono particolarmente preferiti.
Secondo un altro aspetto, l'invenzione concerne un metodo per la prevenzione primaria di un evento cardiovascolare maggiore in soggetti che non hanno subito episodi infartuali pregressi, comprendente la somministrazione di una dose efficace di un farmaco comprendente acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 secondo quanto sopra descritto. In particolare, il metodo dell'invenzione risulta indicato qualora si preveda l'evenienza di un evento cardiaco maggiore come l'infarto, in particolare del miocardio, la mortalità da causa cardiologica, la mortalità improvvisa .
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza limitarla.
ESEMPIO 1
Le composizioni illustrate nella tabella seguente sono state preparate secondo le modalità descritte in US 5130061 (composizioni A, C, D, F), IT 1235879 (composizione B), JP 02/25447 (composizione E) e WO 89/11521 (composizioni G-I). Tutte le quantità indicate nella tabella seguente esprimono percentuali in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 .
-esteri etilici; <2>-acidi liberi; <3>-sali sodici; <4>-esteri etilici di altri acidi (C2Q, C2i, C22) ω-3,; <5>-esteri etilici totali di acidi co-3.
ESEMPIO 2
Le composizioni illustrate nella tabella seguente, relative a capsule di gelatina molle da 1 g di esteri etilici di acidi grassi poliinsaturi, sono state preparate secondo metodologie note nel settore .
esteri etilici ossido di ferro rosso ossido di ferro giallo; SOB: sodio p-ossibenzoato; SPOB: sodio propil p-ossibenzoato; I.U.: unità internazionali.
ATTIVITÀ' FARMACOLOGICA
L'attività farmacologica delle composizioni dell'invenzione è stata valutata in base a test effettuati su animali da laboratorio di piccola taglia (topo, cavia, ratto); tale modello sperimentale è stato prescelto in ragione della possibilità di procedere a verifiche rapide ed altamente riproducibili e di utilizzare un numero di animali sufficientemente elevato, tale da permettere una accurata valutazione statistica dei risultati, senza peraltro esporre a rischio il paziente, con evidenti implicazioni etiche.
Nel corso di tali prove, gruppi di animali sono stati pretrattati ripetutamente con le formulazioni degli esempi 1 e 2 e quindi, in forma comparativa con gruppi non trattati, sono stati sottoposti all'azione di sostanze cardiotossiche o depressive della respirazione, misurando quindi visivamente la protezione dalla mortalità, oppure -mediante registrazione elettrocardiograficamisurando il ritardo dell'instaurarsi dell'iniziale aritmia cardiaca o della tachicardia ventricolare e soprattutto il ritardo o la prevenzione della mortalità degli animali dovuta al sopravvenuto improvviso arresto cardiaco e/o respiratorio.
Con modello sperimentale analogo, sono stati indotti la patologia cardiologica, l'ischemia coronarica e lo stato infartuale, mediante legatura coronarica invece che mediante agenti cardiotossicì
Test 1
Il modello sperimentale di mortalità improvvisa è stato ottenuto mediante arresto cardiaco indotto da somministrazione intravenosa (i.v.) di un agente cardiotossico (ouabaina).
In prove preliminari, sono state somministrate, a cavie di entrambi i sessi non anestetizzate del peso di 300-380 g, diverse dosi di ouabaina in modo da determinare la dose minima letale per il 100% degli animali entro 15 minuti dall'iniezione i.v. (240 mg/kg, somministrati i.v. durante 3 min).
Due gruppi di 20 cavie sono stati quindi trattati con 50 e 100 mg/kg di una composizione all'85% di etilesteri di EPA e DHA (Es. 1, composizione A) per 10 giorni. Dopo 2 ore dall'ultima somministrazione i due gruppi di cavie ed un ulteriore gruppo non trattato, usato come controllo, sono stati trattati con 240 mg/kg i.v. di ouabaina, registrando la mortalità nei 15 minuti successivi .
Risultati espressi come sopravvivenza in 15 minuti :
Test 2
3 gruppi di 15 topi maschi, peso iniziale di 25-32 g, sono stati trattati per 15 giorni per via orale con soluzione fisiologica (gruppo di controllo) e con 50 o 100 mg/kg di una composizione all'88% di etilesteri di EPA e DHA (Es. 1, composizione A).
60 minuti dopo la fine dell'ultimo trattamento, gli animali di tutti i gruppi sono stati trattati con sodio pentobarbital i.p. (50 mg/kg) e successivamente con aconitina i.v. (0,25 mg/kg) . I tempi di comparsa di aritmia cardiaca (deviazione >5 secondi dal normale ritmo sinusale), di fibrillazione ventricolare e di arresto cardiaco sono stati determinati mediante registrazione elettrocardiografica .
Risultati espressi come media ± deviazione standard (secondi) sugli animali positivi.
T-trattamento; ti-tempo di comparsa dell'aritmia (numero di animali); t2-tempo di comparsa della fibrillazione (numero di animali); t3-tempo di arresto cardiaco (numero di animali); S-sopravvivenza in 15 minuti; C-controllo (con soluzione fisiologica).
Test n.3
2 gruppi di 20 ratti maschi, peso iniziale di 310-350 g, sono stati trattati per 15 giorni per via orale, rispettivamente, con soluzione fisiologica (gruppo di controllo) e con 100 mg/kg di una composizione >80% di etilesteri di EPA e DHA (Es. 1, composizione B). Successivamente, i ratti dei 2 gruppi sono stati anestetizzati con sodio pentobarbital i.p. (50 mg/kg), procedendo poi alla legatura dell'arteria coronarica discendente anteriore sinistra, che permette l'irrorazione sanguigna del ventricolo sinistro, inducendo appunto uno stato ischemico acuto del miocardio. Nei 15 minuti successivi, è stata registrata, mediante ECG, la durata della fibrillazione ventricolare risoltasi spontaneamente o conclusasi con mortalità improvvisa.
Risultati
T-trattamento; F-durata della fibrillazione; S-sopravvivenza in 15 minuti; C-controllo (con soluzione fisiologica).
Test 4
Il modello sperimentale attuato per la mortalità improvvisa mediante arresto respiratorio ne prevede l'induzione mediante inalazione di cloroformio .
. 4 gruppi di 10 topi maschi, peso iniziale di 26-32 g, sono stati trattati per 5 giorni per via orale con soluzione fisiologica (gruppo di controllo) e con 10, 30 e 60 mg/kg di una composizione all'80% di etilesteri di EPA e DHA (Es. 1, composizione C).
60 minuti dopo la fine dell'ultimo trattamento, gli animali sono stati esposti al cloroformio fino a sopravvenuto arresto respiratorio. Gli animali sono stati quindi controllati per la tachiaritmia del miocardio indotta dallo stato ipossico, risoltasi spontaneamente nei successivi 15 minuti o conclusasi con morte dell'animale.
Risultati
I risultati clinici illustrati nei test dimostrano pertanto l'attività farmacologica degli acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori in soggetti che non hanno subito episodi infartuali pregressi.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3 per la preparazione di un farmaco utile nella prevenzione primaria di un evento cardiovascolare maggiore in soggetti che non hanno subito episodi infartuali pregressi, in cui gli acidi grassi comprendono acido eicosapentaenoico (EPA) e/o acido docosaesaenoico (DHA) e/o almeno un loro derivato farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiori o uguali al 25% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'evento cardiovascolare maggiore è l'infarto.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'evento cardiovascolare maggiore è l'infarto del miocardio .
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'evento cardiovascolare maggiore è la mortalità da causa cardiologica.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui 1 'evento cardiovascolare maggiore è la mortalità improvvisa .
  6. 6. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono cardiopatici. secondo qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono affetti da ischemia coronarica. 8. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono affetti da aritmia, fibrillazione, ipereccitabilità elettrica delle cellule del miocardio, disordine della diffusione dell'eccitamento e della conduzione elettrica del miocardio. 9. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono affetti da disordini cardiaci di tipo meccanico. 10. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono affetti da insufficienza cardiaca. 11. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i soggetti sono affetti da scompenso cardiaco. 12. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 6 alla 11, in cui i soggetti sono affetti da patologia diabetica concomitante alla cardiopatia. 13. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il contenuto di EPA e/o DHA, e/o dell'almeno un loro derivato, è compreso tra il 50% e 100% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi. 14. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il contenuto di EPA e/o DHA, e/o dell'almeno un loro derivato, è compreso tra il 75% e il 95% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi. 15. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il contenuto di EPA e/o DHA, e/o dell'almeno un loro derivato, è pari a circa 85% in peso rispetto al peso totale degli acidi grassi. 16. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui 1'almeno un derivato dell'EPA e/o del DHA è selezionato fra i corrispondenti C1-C3 alchil esteri e/o acidi e/o sali con basi farmaceuticamente accettabili. 17. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco comprende EPA etilestere e/o DHA etilestere. 18. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco è somministrato per via orale. 19. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco è in forma di capsule di gelatina molle. 20. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco è somministrato alla dose di 0,1-3,0 g al giorno. 21. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco è somministrato alla dose di 0,3-2,0 g al giorno. 22. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il farmaco è somministrato alla dose di 1,0 g al giorno. 23. Un metodo per la prevenzione primaria di un evento cardiovascolare maggiore in soggetti che non hanno subito episodi infartuali pregressi, comprendente la somministrazione di una dose efficace di un farmaco secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti. 24. Un metodo secondo la rivendicazione precedente, in cui l'evento cardiovascolare maggiore è l'infarto. 25. Un metodo secondo la rivendicazione 23, in cui l'evento cardiovascolare maggiore è l'infarto del miocardio. 26. Un metodo secondo la rivendicazione 23, in cui l’evento cardiovascolare maggiore è la mortalità da causa cardiologica. 27. Un metodo secondo la rivendicazione 23, cui l'evento cardiovascolare maggiore è mortalità improvvisa.
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