JP2023537038A - 代謝異常を治療するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

特定の実施形態では、本開示は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の活性を調節する化合物を含む組成物、およびそのような組成物を使用する治療方法に関する。

Description

第２世代の抗精神病薬、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの抗レトロウイルス治療薬を服用している患者における代謝調節不全は、問題として認識されている。例えば、Ｆｅｎｔｏｎ，Ｗ．Ｓ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００６，１６３（１０）；およびＧｅｌｅｔｋｏ，Ｓ．Ｍ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．２００１，５８（７）を参照のこと。ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）は、膜間で個々の脂質に結合して往復するタンパク質群のメンバーであり、腸細胞の小胞体の内腔に高濃度で存在する。ＭＴＰは魅力的な薬理学的標的であり、阻害により脂質低下と抗炎症効果の両方を達成する可能性がある。しかしながら、有効性の臨床的エビデンスにもかかわらず、すべての第１世代のＭＴＰ阻害剤は、肝臓酵素の上昇および脂肪肝など、肝臓への曝露に関連する深刻な毒性の問題を示す。代謝調節不全を治療するための安全かつ効果的な方法が依然として必要とされている。
一態様では、本明細書において、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することを含む、生体異物による対象の１つ以上の異物センサー受容体の活性化に起因する、対象における障害の治療方法を提供する。
別の態様では、本明細書において、生体異物による対象の１つ以上の異物センサー受容体の活性化に起因する、対象における障害を治療するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の組み立ておよび分泌を遮断する有効量の化合物を含む。
別の態様では、本明細書において、ω３脂肪酸またはそのプロドラッグである第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本明細書において、ω３脂肪酸またはそのプロドラッグである第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患または障害の治療方法を提供する。
腸選択的ＭＴＰ阻害剤を使用した異物誘発性高脂血症の治療を示す。
脂質異常症に関連することが知られている薬物のクラスを示す。
一態様では、本明細書において、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することを含む、生体異物による対象の１つ以上の異物センサー受容体の活性化に起因する、対象における障害の治療方法を提供する。
特定の実施形態では、障害は、腸のホメオスタシスの喪失、炎症性障害、または自己免疫疾患に関連する。特定の実施形態では、腸のホメオスタシスの喪失に関連する障害は、脂質異常症、高脂血症、メタボリックシンドローム、または脂質関連代謝障害である。特定の実施形態では、炎症性障害は食後関連炎症である。
特定の実施形態では、対象への組成物の投与により、対象のＧＩ管における脂質、コレステロール、および／または微生物代謝産物の吸収、集合、および／または輸送の阻害が生じる。特定の実施形態では、脂質は、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪酸、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、糖脂質、胆汁酸、および微生物代謝産物から選択される。特定の実施形態では、微生物代謝産物は、糖、糖脂質、遊離脂肪酸、および微生物ペプチドから選択される。
特定の実施形態では、方法は、対象に生体異物を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、組成物と生体異物を、対象に同時に投与する。特定の実施形態では、組成物を、生体異物の投与後に対象に投与する。特定の実施形態では、組成物を、生体異物の投与前に対象に投与する。
生体異物および受容体
「異物」または「生体異物」とは、生物内で自然に生成されないか、または生物内に存在すると予想されない、生物内で見出される化学物質である。これはまた、通常よりもはるかに高濃度で存在する物質も含み得る。
天然化合物は、下水処理場の排水口の下流に棲息する魚による天然のヒトホルモンの取り込みや、捕食者に対する保護として一部の生物によって生成される化学防御など、別の生物によって取り込まれる場合にも異物になり得る。特定の実施形態では、生体異物は、細胞ＰＸＲアッセイにおいて１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。例えば、Ｓｈｕｋｌａ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２０１１，３９，１５１を参照のこと。特定の実施形態では、生体異物は、ＭＴＰレベルの腸特異的増加を引き起こす。特定の実施形態では、生体異物は、１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素を活性化または誘導する。体は、異物代謝によって異物を除去する。これは異物の失活と排出からなり、主に肝臓で起こる。排出経路は、尿、糞、呼気、および汗である。肝臓の酵素は、最初にそれらを活性化し（異物の酸化、還元、加水分解および／または水和）、次いで活性な二次代謝産物をグルクロン酸、硫酸、またはグルタチオンと複合体化させ、続いて胆汁または尿中に排出することにより、異物の代謝に関与する。異物代謝に関与する酵素群の例は、肝ミクロソームシトクロムＰ４５０である。例えば、Ｔｅｂｂｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１８，１９，１７８５を参照のこと。異物を代謝するこれらの酵素は、医薬品の分解に関与しているため、製薬業界にとって非常に重要である。体は、異物を、異物代謝によって毒性の低い形態へ変えて減少させ、次いで排出することで除去することができるが、いくつかの場合では、より毒性の高い形態に変換されることもある。このプロセスは生物活性化と呼ばれ、微生物叢に構造的および機能的な変化をもたらし得る。異物への曝露は、物質に応じて特定の細菌集団のサイズを増減させることにより、マイクロバイオーム群集構造を混乱させる可能性がある。結果として生じる機能の変化は、物質によって異なり、ストレス応答および抗生物質耐性に関与する遺伝子の発現の増加、ならびに生成される代謝産物のレベルの変化が含まれ得る。
特定の実施形態では、生体異物は、脂質異常症を引き起こすことが知られている化合物であり、アミオダロン、β遮断薬、ループ利尿薬、およびチアジド利尿薬から選択される。
特定の実施形態では、生体異物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ベンゾトロピン、コルチコステロイド、アゾール、ジヒドロピリジン、チアゾリジンジオン、チアジド、レプチン、およびレプチン模倣物から選択される。ある特定の実施形態では、生体異物は、リファンピシン、デキサメタゾン、アンブリセンタン、アムロジピン、アトルバスタチン、ボセンタン、ブメカイナム、シグリタゾン、クロフェンビンホスム、コルフォルシン、デメコルシン、ジブネート、ジクラズリル、ドキュセート、ドロナビノール、エブルナモニン、エコピパム、ファンプロファゾン、フェロジピン、フルロメトロン、フルバスタチン、ロラタジン、ロバスタチン、メトラゾン、ニルバジピン、ニソルジピン、オキサトミド、プリカマイシン、プロピコナゾール、リファキシミン、リメキソロン、リオジピン、シンバスタチン、スピロキサトリン、テニリオドナ、テルコナンゾール、テストステロン、トログリタゾン、およびザフィルルカストから選択される。
特定の実施形態では、生体異物は、ＳＴＡＴ３および／またはＭＡＰＫの腸活性化剤である。
特定の実施形態では、生体異物は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、抗レトロウイルス剤、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、生体異物は、ロピナビル、アタザナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ダルナビル、チプラナビル、エファビレンツ、ネビラピン、テノホビル、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、およびネルフィナビルから選択される。
特定の実施形態では、生体異物は抗精神病薬である。ある特定の実施形態では、抗精神病薬は、アセプロマジン、アセトフェナジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ブタペラジン、カルフェナジン、クロルプロエタジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、シアメマジン、ジキシラジン、ドロペリドール、フルアニソン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、レボメプロマジン、レンペロン、ロキサピン、メソリダジン、メチテピン、モリンドン、モペロン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロチペンジル、スピペロン、スルホリダジン、チオプロパゼート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チミペロン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ズクロペンチキソール、アモキサピン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、カルピプラミン、クロカプラミン、クロロテピン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、レボスルピリド、ルラシドン、メルペロン、モサプラミン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、レセルピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、ベラリプリド、ジプラシドン、およびゾテピンから選択される。
「異物感知受容体」または「異物受容体」とは、生体異物に結合する受容体である。例えば、Ｍａｃｋｏｗｉａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１８，４６（９）１３６１－１３７１を参照のこと。特定の実施形態では、１つ以上の異物センサー受容体は、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）および構成的活性／アンドロスタン受容体（ＣＡＲ）から選択される。例えば、Ｔｉｍｓｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．２００７，７２（３）：２３１－４６を参照のこと。
化合物
本明細書において、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。そのような化合物は、例えば、米国特許第８，９８０，９１５号および第９，６５６，９６０号に記載されており、これらの内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物の構造を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＲ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、またはＳであり、
Ｘ３は、直接結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２、アリーレン、またはＳであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、－ＯＨ、－ＳＨ、またはＮＲ４Ｒｓであり、
Ｒ４およびＲ５は、出現ごとに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０～３の整数であり、
ただし、ｍが０の場合、Ｘ３は、直接結合またはＣＨ２である。
特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。
特定の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１とＸ１は一緒になって、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－、
から選択される部分を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１とＸ１は一緒になって、Ｈ３Ｃ－Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２－Ｏ－、または（ＣＨ３）２ＣＨ－Ｏ－を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３はアリールである。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。
特定の実施形態では、ｍは１である。
特定の実施形態では、部分：
は、以下の群のうちの１つを表す。
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩、エステル、異性体、もしくは水和物の構造を有し、式中、
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキル－Ｏ－であり、式中、アルキルは、置換または非置換であり、
Ｒ１２は、置換または非置換ヘテロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、
である。
特定の実施形態では、Ｒ１２は、
である。
特定の実施形態では、化合物は、
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する。
特定の実施形態では、化合物は、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである。
特定の実施形態では、化合物はＧＩ選択的ＭＴＰ阻害剤である。
特定の実施形態では、化合物は、ＰＸＲの活性を阻害しない。特定の実施形態では、化合物は、ＰＸＲの活性を実質的に阻害しない。
特定の実施形態では、化合物は、シトクロムＰ４５０酵素を活性化または誘導しない。
特定の実施形態では、化合物は、ＭＴＰ、ＮＰＣ１Ｎ１、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、またはＡｐｏＢ分泌の全身的に利用可能な阻害剤であり、組成物は、化合物の経口バイオアベイラビリティーを制限するように製剤化される。
特定の実施形態では、化合物は、ＭＴＰ、ＮＰＣ１Ｎ１、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、またはＡｐｏＢ分泌の全身的に利用可能な阻害剤であり、組成物は、化合物のＧＩ選択性を促進するように製剤化される。
特定の実施形態では、化合物は、１０％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する。特定の実施形態では、化合物は、３％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する。特定の実施形態では、化合物は、１％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する。
組成物
特定の実施形態では、組成物は、即時放出用に製剤化される。特定の実施形態では、組成物は、徐放用に製剤化される。
特定の実施形態では、組成物は、追加の治療剤をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療剤は、対象のＧＩ管における脂質、コレステロール、および／または微生物代謝産物の吸収、集合、および／または輸送を調節する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、エゼチミブである。特定の実施形態では、追加の治療剤は、胆汁酸吸着剤である。特定の実施形態では、胆汁酸吸着剤は、コレスチポールおよびコレストリラミンから選択される。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、対象の体内の脂質の産生、分泌、輸送、および／またはホメオスタシスを調節する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸類似体、ニコチン酸、ω３脂肪酸、またはＰＣＳＫ９阻害剤である。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、対象のＧＩ管における５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）経路の活性化を調節する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体である。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ベンペド酸、またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩である。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ポリフェノールである。特定の実施形態では、ポリフェノールは、エピガロカテキンガレート、ケルセチン、アピゲニン、レスベラトロール、ベルベリン、カルノソール、クルクミン、チエノピリドン、サリチル酸、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは誘導体である。特定の実施形態では、ポリフェノールは、トログリタゾン、Ｓ１７８３４（［６，８－ジアリル５，７－ジヒドロキシ２－（２－アリル３－ヒドロキシ４－メトキシフェニル）１－Ｈベンゾ（ｂ）ピラン－４－オン］）、またはＭＴ６３－７８（ＣＡＳ番号：１１７９３４７－６５－９）である。例えば、国際特許公開第ＷＯ２００３／０５９９３号を参照されたい（その内容はその全体が参照により本明細書に援用される）。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ビグアニド、チアゾリジンジオン、またはＲｈｏキナーゼ阻害剤である。例えば、国際特許公開第ＷＯ２００８／０５４５９９号および第ＷＯ２０１５／０５４３１７号を参照されたい（その内容はその全体が参照により本明細書に援用される）。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＰＦ－２４９（ＣＡＳ番号：１４６７０５９－７０－６）、ＰＦ－７３９（ＣＡＳ番号：１８５２４５２－１４－２）、ＭＫ－８７２２（ＣＡＳ番号：１３９４３７１－７１－１）、ＡＩＣＡＲ（Ｎ１－（β－Ｄ－リボフラノシル）－５－アミノイミダゾール－４－カルボキサミド）、Ａ－７６９６６２（６，７－ジヒドロ－４－ヒドロキシ－３－（２’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－オキソ－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル）、クリプトタンシノン（１，２，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１，６，６－トリメチル［１，２－ｂ］フラン－１０，１１－ジオン）、ＲＳＶＡ４０５（２－［［４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシフェニル］メチレン］ヒドラジド－４－ピリジンカルボン酸）、ＺＬＮ０２４（２－［［２－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）エチル］チオ］ピリミジン）、ＰＴ－１（２－クロロ－５－［［５－［［５－（４，５－ジメチル－２－ニトロフェニル）－２－フラニル］メチレン］－４，５－ジヒドロ－４－オキソ－２－チアゾリル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０６４０９５７７（６－クロロ－５－［４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸）、α－リポ酸、Ｃ－２（ベンズイミダゾール、５－（５－ヒドロキシル－イソオキサゾール－３－イル）－フラン－２－ホスホン酸）、Ｃ－１３（Ｃ－２のプロドラッグ；例えば、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２０１６ Ｊａｎ；３７（１）：１０７１－８を参照のこと）、化合物９９１（ＣＡＳ番号：１２１９７３９－３６－２）、およびジンセノサイドから選択されるＡＭＰＫ活性化剤である。
他のＡＭＰＫ活性化剤は、国際特許公開第ＷＯ２００９／１２４６３６号、第ＷＯ２００９／１００１３０号、第ＷＯ２０１１／０２９８５５号、第ＷＯ２０１１／１３８３０７号、第ＷＯ２０１１／０８０２７７号、第ＷＯ２０１１／０３２３２０号、および第ＷＯ２０１１／０３３０９９号に開示されており、その内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤ１ｄ調節薬、すなわち、ＣＤ１ｄ機能を調節する化合物である。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤ１ｄ阻害剤、すなわち、ＣＤ１ｄ機能を阻害する化合物である。特定の実施形態では、ＣＤ１ｄ調節薬またはＣＤ１ｄ阻害剤は抗炎症薬である。
特定の実施形態では、抗炎症薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）、アミノサリチル酸（例えば、５－ＡＳＡおよびメサラミン）、または抗体（例えば、メポリズマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、インフリキシマブ、ティスバリ、ベドリズマブ、およびウステキヌマブ）である。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、免疫系抑制薬である。特定の実施形態では、免疫系抑制薬は、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、またはメトトレキサートである。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＮＦ－α阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン）、またはナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤である。
医薬組成物、投与および用量
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において既知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を担体または賦形剤、および／または１つ以上の他の補助成分と会合させ、次いで、必要であり、および／または望ましい場合、生成物を所望の単回または複数回投与単位に成形し、および／またはパッケージングすることを含む。
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製し、パッケージングし、および／または販売することができる。「単位用量」とは、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の用量および／またはそのような用量の好都合な画分（例えば、そのような用量の半分または１／３）に概ね等しい。
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または追加成分の相対量は、治療される対象の同一性、大きさ、および／または状態により、さらには組成物を投与する経路により様々に異なるであろう。組成物は、０．１％～１００％（重量／重量）の活性成分を含み得る。
特定の実施形態では、医薬組成物を、経口投与用に製剤化する。経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。特定の実施形態では、医薬組成物を、腸内送達用に製剤化する。本明細書に提供する組成物は、一般的に、投与を容易にして用量を均一にするために、剤形に製剤化される。しかしながら、当然のことながら、本発明の組成物の合計１日使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されることになる。任意の特定の対象または生物に対する特定の治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害、もしくは病態および障害の重症度、用いる特定の活性成分の活性、用いる特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事、投与時間、投与経路、用いる特定の活性成分の排出率、治療の持続期間、用いる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知の類似因子を含めた、様々な因子に依存する。
特定の実施形態では、医薬組成物を、対象の腸下部または結腸内での制御放出用に製剤化する。そのような医薬組成物を、腸内送達用にさらに製剤化してもよい。本発明の組成物（例えば、医薬組成物）の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで切り込みを入れるか、または調製してもよい。それらはまた、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせを様々な割合で使用し、その中の活性成分の徐放または持続放出を提供して、他のポリマーマトリックスに所望の放出特性を提供するように製剤化してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に無菌水または他の無菌注射媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含んでもよく、任意選択で徐放様式で胃腸管の特定の部分でのみ活性成分を放出する組成物であってもよい。使用可能な埋封組成物の例として、ポリマー物質が挙げられる。
固体剤形上のコーティング（例えば、制御放出または徐放を達成するための）は、有機溶液または水溶液または分散液の形態で塗布してもよい。所望の徐放特性または制御放出特性を得るために、重量の増加が基質の約１～約２５％となるようにコーティングを塗布してもよい。そのような製剤は、例えば、米国特許第５，２７３，７６０号および第５，２８６，４９３号に詳細に記載されており、いずれもその全体が参照により本明細書に援用される。本発明に従って使用し得る制御放出製剤および徐放製剤ならびにコーティングの他の例として、米国特許第５，３２４，３５１号、第５，３５６，４６７号、および第５，４７２，７１２号が挙げられ、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を意味する。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療対象となる状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康状態などの因子に応じて変動し得る。特定の実施形態では、有効量とは治療有効量である。特定の実施形態では、有効量とは予防的治療である。特定の実施形態では、有効量とは、本明細書に記載の化合物の単回投与における量である。特定の実施形態では、有効量とは、本明細書に記載の化合物の複数回投与における合計量である。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、対象によって、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の同一性、投与様式などに応じて様々に異なる。所望の用量を、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週に１回、３週に１回、または４週に１回送達することができる。特定の実施形態では、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して、所望の用量を送達することができる。
本明細書に記載の用量範囲は、提供する医薬組成物を成人に投与するための指針を提供するものと認識される。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
特定の実施形態では、有効量の組成物は、約０．１～約５０００ｍｇの範囲の用量の化合物を含む。例えば、化合物の用量は、０．１～１０ｍｇ、０．１～５０ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～４００ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～１２００ｍｇ、０．１～２０００ｍｇ、０．１～３０００ｍｇ、または０．１～４０００ｍｇの範囲であってもよい。化合物の用量は、１～１０ｍｇ、１～５０ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１～４００ｍｇ、１～８００ｍｇ、１～１２００ｍｇ、１～２０００ｍｇ、１～３０００ｍｇ、または１～４０００ｍｇの範囲であってもよい。化合物の用量は、１０～５０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、１０～１２００ｍｇ、１０～２０００ｍｇ、１０～３０００ｍｇ、または１０～４０００ｍｇの範囲であってもよい。化合物の用量は、１００～２００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～１２００ｍｇ、１００～２０００ｍｇ、１００～３０００ｍｇ、または１００～４０００ｍｇの範囲であってもよい。化合物の用量は、２００～１０００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、１０００～２０００ｍｇ、２０００～３０００ｍｇ、または３０００～４０００ｍｇの範囲であってもよい。
特定の実施形態では、有効量の組成物は、約１～約１２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の化合物を含む。特定の実施形態では、有効量の組成物は、約５～約８００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の化合物を含む。特定の実施形態では、有効量の組成物は、約０．１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の化合物を含む。特定の実施形態では、有効量の組成物は、約１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の化合物を含む。
別の態様では、本明細書において、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含む医薬組成物を提供し、その場合、化合物は、上記の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。特定の実施形態では、化合物は化合物２：
である。
別の態様では、本明細書において、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含むキットを提供し、その場合、化合物は、上記の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりであり、任意選択で、上記の実施形態のいずれかにおいて定義された追加の治療剤である。
多価不飽和脂肪酸組成物
別の態様では、本明細書において、多価不飽和脂肪酸（例えば、ω３脂肪酸、またはそのプロドラッグ）である第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、第１の化合物は、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらのプロドラッグである。特定の実施形態では、第１の化合物は、２つ以上のω３脂肪酸、またはそのプロドラッグである。
特定の実施形態では、エイコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグは、医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸またはそのプロドラッグの約７０重量％～約９０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグは、医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の最大約１０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグは、医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の最大約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグは、医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の約５重量％の量で存在する。
特定の実施形態では、多価不飽和脂肪酸（例えば、ω３脂肪酸）のプロドラッグ形態はエステルである。特定の実施形態では、エステルは、置換もしくは非置換アルキルエステル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルエステルである。特定の実施形態では、エステルは、非置換アルキルエステルである。特定の実施形態では、非置換アルキルエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、またはイソブチルエステルである。
特定の実施形態では、第２の化合物は、小分子、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２の化合物は小分子である。
特定の実施形態では、第２の化合物は、式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物の構造を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＲ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、またはＳであり、
Ｘ３は、直接結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２、アリーレン、またはＳであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、－ＯＨ、－ＳＨ、またはＮＲ４Ｒｓであり、
Ｒ４およびＲ５は、出現ごとに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０～３の整数であり、
ただし、ｍが０の場合、Ｘ３は、直接結合またはＣＨ２である。
特定の実施形態では、第２の化合物は、式（ＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩、エステル、異性体、もしくは水和物の構造を有し、式中、
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキル－Ｏ－であり、式中、アルキルは、置換または非置換であり、
Ｒ１２は、置換または非置換ヘテロアルキルである。
特定の実施形態では、第２の化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する。
特定の実施形態では、第２の化合物は、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである。
特定の実施形態では、第２の化合物はＧＩ選択的である。特定の実施形態では、第２の化合物は、ＰＸＲの活性を阻害しない。特定の実施形態では、化合物は、ＰＸＲの活性を実質的に阻害しない。
特定の実施形態では、組成物は、即時放出用に製剤化される。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載するように、徐放用に製剤化される。
特定の実施形態では、組成物中の第１の化合物の重量パーセントは、１～５％、５～７％、７～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、９０～９３％、９３～９５％、または９５～９９％である。特定の実施形態では、組成物中の第２の化合物の重量パーセントは、１～５％、５～７％、７～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、９０～９３％、９３～９５％、または９５～９９％である。
特定の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ～約５０００ｍｇの量で第１の化合物を含む。例えば、第１の化合物の量は、１０～５０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、１０～１２００ｍｇ、１０～２０００ｍｇ、１０～３０００ｍｇ、または１０～４０００ｍｇの範囲であってもよい。第１の化合物の量は、１００～２００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～１２００ｍｇ、１００～２０００ｍｇ、１００～３０００ｍｇ、１００～４０００ｍｇ、または１００～５０００ｍｇの範囲であってもよい。第１の化合物の量は、２００～１０００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、１０００～２０００ｍｇ、２０００～３０００ｍｇ、３０００～４０００ｍｇ、または４０００～５０００ｍｇの範囲であってもよい。
特定の実施形態では、組成物は、約７５０ｍｇ～約９５０ｍｇの量のエイコサペンタエン酸を含む。別の特定の実施形態では、組成物は、約１ｍｇ～約１２００ｍｇの量で第２の化合物を含む。
別の態様では、本明細書において、ω３脂肪酸またはそのプロドラッグである第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における疾患または障害の治療方法を提供する。
特定の実施形態では、疾患または障害は代謝疾患である。例えば、特定の実施形態では、代謝疾患は、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満、または糖尿病である。
特定の実施形態では、第１の化合物は、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらのプロドラッグである。特定の実施形態では、第１の化合物は、２つ以上のω３脂肪酸、またはそのプロドラッグである。
特定の実施形態では、プロドラッグは、第１の化合物のエステル形態である。特定の実施形態では、エステルは、置換もしくは非置換アルキルエステル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルエステルである。特定の実施形態では、エステルは、非置換アルキルエステルである。特定の実施形態では、非置換アルキルエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、またはイソブチルエステルである。
特定の実施形態では、第２の化合物は、小分子、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２の化合物は小分子である。
特定の実施形態では、第２の化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物を有する。
特定の実施形態では、第２の化合物は、本明細書で定義される式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物を有する。
特定の実施形態では、第２の化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する。
特定の実施形態では、第２の化合物は、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである。
特定の実施形態では、第２の化合物はＧＩ選択的である。
本方法の特定の実施形態では、第１の化合物を、第２の化合物の前に、例えば、１時間未満前、１～２時間前、２～４時間前、４～８時間前、８～１６時間前、または１６～４８時間前に投与する。他の実施形態では、第１の化合物を、第２の化合物の後に、例えば、１時間未満後、１～２時間後、２～４時間後、４～８時間後、８～１６時間後、または１６～４８時間後に投与する。
特定の実施形態では、第１の化合物および第２の化合物を同時に投与する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書の様々な実施形態に記載されるように、多価不飽和脂肪酸（例えば、ω３脂肪酸、またはそのプロドラッグ）である第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、対象は、急性心不全、心房細動、低アルブミン血症、または高い炎症活動の病歴を有する。
特定の実施形態では、前記治療は、対象における血清トリグリセリドを減少させることを含む。特定の実施形態では、絶食状態と比較して、血清トリグリセリドを減少させる。特定の実施形態では、非絶食状態と比較して、血清トリグリセリドを減少させる。特定の実施形態では、血清トリグリセリドを、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、１か月、２か月、６か月、または１年などの期間にわたる平均血清トリグリセリドレベルに比べて低下させる。
特定の実施形態では、治療は、第１の化合物および第２の化合物を１日２回以上投与することを含む。
特定の実施形態では、治療は、第１の化合物を１日１回以上および第２の化合物を１日２回以上投与することを含む。特定の実施形態では、治療は、第１の化合物を１日２回以上および第２の化合物を１日１回以上投与することを含む。
特定の実施形態では、第１の化合物の効力は、第１の化合物単独の効力と比較して、第２の化合物の投与によって向上する。例えば、第１の化合物の前記効力とは、対象における血清トリグリセリドを低下させる第１の化合物の能力である。
定義
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、本明細書に記載の化合物またはその組成物を、対象内または対象上に移植、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することを指す。
用語「治療」、「治療する」、および「治療すること」とは、本明細書に記載の疾患の回復、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を行うことを指す。いくつかの実施形態では、治療を、疾患の１つ以上の徴候または症状が生じたまたは観察された後に投与してもよい。他の実施形態では、疾患の徴候または症状の非存在下で治療を投与してもよい。例えば、症状が発症する前に（例えば、症歴を踏まえて）、感受性を有する対象に治療を投与してもよい。また、再発を遅延または予防するために、症状が消散した後に治療を継続してもよい。
本明細書で使用される場合、生物学的受容体に関する場合の用語「活性化する」および「活性化」とは、受容体上の薬剤の直接的、間接的、またはアロステリック相互作用を介した受容体の機能の促進を指す。
本明細書で使用される場合、生物学的受容体に関する場合の用語「調節する」とは、受容体に対する作用因子の直接的、間接的、またはアロステリックな相互作用を介して、受容体の機能を量的に変化させる、例えば、増加もしくは減少させるか、または質的に変化させる行為を指す。
用語「炎症」とは、免疫系（免疫媒介性炎症）および神経系（神経性炎症）によって引き起こされるいずれかのタイプの炎症、ならびに赤み、熱、腫れ、痛み、機能喪失、および／または免疫細胞の動員および活性化を含む炎症の任意の症状を指す。
用語「病態」、「疾患」、および「障害」は、同じ意味で使用される。
用語「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされるか、炎症に起因するか、または炎症を生じさせる疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰反応を引き起こし、異常な組織損傷および／または細胞死を生じさせる調節不全性炎症反応を指す場合もある。炎症性疾患は、急性または慢性のいずれかの炎症状態であり得、感染症または非感染性の病因に起因し得る。炎症性疾患には、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚病、通常型間質性肺臓炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム中毒、滑石肺、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連する血管炎形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流傷害、同種移植拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、***、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、外陰炎、外陰膣炎、血管炎（ａｎｇｉｔｉｓ）、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性腸炎が含まれる。眼炎症性疾患には、手術後炎症が含まれるがこれに限定されない。炎症性疾患には、食後炎症も含まれ、これは、高脂肪食の摂取後に起こるトリグリセリドの長時間の上昇後の炎症である。
「自己免疫疾患」とは、身体に通常存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫反応から生じる疾患を指す。すなわち、免疫系は、身体のいくつかの部分を病原体として誤解し、それ自体の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎の場合に）、または異なる場所における特定の組織を含む場合がある（例えば、肺および腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、一般的には、免疫抑制、例えば、免疫反応を低下させる治療である。例示的な自己免疫疾患として、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン－バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「代謝障害」とは、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変化を伴う任意の障害を指す。代謝障害は、代謝経路の欠損または過剰のいずれかに関連し、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を及ぼす因子として、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ－１、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ－１）などが挙げられるが、これらに限定されない。代謝障害の例として、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、脂質異常症、高脂血症、メタボリックシンドローム、脂質関連代謝障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよびより下等の動物の組織と接触させて使用することに適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に援用される）で薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸を用いて形成される無毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬剤」または「治療剤」とは、所望の、通常は有益な効果をもたらす治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を治療、改善、および／または予防し得る。本明細書に開示される治療剤は、生物製剤または低分子治療薬であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳類または動物を指す。非ヒト哺乳類には、家畜動物、伴侶動物、実験動物、および非ヒト霊長類が含まれる。非ヒト対象には、具体的には、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ミンク、およびウサギも含まれるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、対象は「患者」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、患者または対象は、医師または他の医療従事者のケア下にあってもよく、これには、医師または他の医療従事者と相談したり、助言を受けたり、処方箋または他の推奨を受けた人が含まれるが、これらに限定されない。
用語「低下する」、「低減する」、「減少」、「阻害する」または「破壊する」はすべて、統計的に有意な量の減少を意味するように、本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「低減する」、「減少」、「低下する」、「阻害する」または「破壊する」とは、通常、参照レベル（例えば、所与の治療の非存在下）と比較して、少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれ以上の低下を含み得る。本明細書で使用される場合、「減少」または「阻害」は、参照レベルと比較した完全な阻害または減少を包含しない。「完全な阻害」とは、参照レベルと比較して１００％の阻害である。低下は、好ましくは、所与の障害を有さない、個体の正常範囲内であると認められるレベルへの低下であり得る。
用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、３級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の追加の例として、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基の各事例は、独立して、非置換（「非置換アルキル」）であるか、または１つ以上の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル、例えば、－ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕまたはｓ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、置換Ｃ１－６アルキル、例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはベンジル（Ｂｎ））である。アルキル基は、分岐または非分岐であってよい。
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基によって置換されたアルキル基を指し、結合点はアルキル部位上にある。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に結合する酸素原子を有するアルキル基、すなわち、アルキル－Ｏ－を指す。アルキル部分に関して、アルコキシ基は、Ｃ１－６またはＣ１－４などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。アルコキシ基は非置換であるが、いくつかの実施形態では、置換されたものとして説明され得る。「置換アルコキシ」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の部分で置換され得る。
用語「シクロアルキル」とは、３～１０個の環炭素原子を有する環状アルキルラジカル（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例として、前述のＣ５－６アルキル基に加えて、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例として、前述のＣ３－６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各事例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」とは、構成炭素原子の１つ以上がヘテロ原子あるいは任意置換のヘテロ原子、例えば窒素
酸素
または硫黄
によって置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載の置換基のいずれかから独立して選択される、１、２、３個、または２個以上の炭素のアルキル基の場合は４、５、または６個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の置換基には：（１）カルボニル、（２）ハロ、（３）Ｃ６－Ｃ１０アリール、および（４）Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが含まれる。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
用語「アリール」とは、芳香族環系で提供される６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する環系）のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、ナフチル（例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチル））。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。また、「アリール」には、上記で定義されたアリール環が、アリール環上にラジカルまたは結合点がある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、炭素原子数は、引き続きアリール環系内の炭素原子数を示す。別段の指定がない限り、アリール基の各事例は、独立して非置換（「非置換アリール」）であるか、または１つ以上の置換基（例えば、－Ｆ、－ＯＨもしくは－Ｏ（Ｃ１－６）で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６－１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
用語「アリールオキシ」とは、－Ｏ－アリール置換基を指す。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する５～１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する環系）のラジカル（「５～１４員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が、ヘテロアリール環上に結合点がある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、このような事例では、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環員数を示す。また、「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに結合点がある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続き縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない多環式ヘテロアリール基の結合点は、いずれかの環上にあり、例えば、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル））上またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上にあり得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、置換または非置換５員または６員単環式ヘテロアリールであり、その場合、ヘテロアリール環系における１、２、３、または４個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、置換または非置換９員または１０員二環式ヘテロアリールであり、その場合、ヘテロアリール環系における１、２、３、または４個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基の各事例は、独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１４員非芳香族環系のラジカルを指し、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３～１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和であり得るか、１つ以上の炭素－炭素二重結合または三重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。また、「ヘテロシクリル」には、上記で定義されたヘテロシクリル環が、カルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに結合点がある１つ以上のカルボシクリル基と縮合している環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が、ヘテロシクリル環上に結合点がある１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環員数を示す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルの各事例は、独立して、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、置換または非置換３～７員単環式ヘテロシクリルであり、その場合、複素環式環系における１、２、または３つの原子は、独立して、原子価が許容する限り、酸素、窒素、または硫黄である。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、その場合、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
用語「カルボニル」とは、親分子に直接結合した炭素がｓｐ２混成であり、酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基、例えば、ケトン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例えば、－ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（－ＣＨＯ）、エステル（例えば、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（例えば、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、用語「脂質」とは、脂肪酸のエステルを含むがこれに限定されず、水に不溶であるが多くの有機溶媒に可溶であることを特徴とする有機化合物の群を指す。通常、脂質は、少なくとも３つのクラス：（１）「単純脂質」（脂肪および油類ならびにワックスが含まれる）、（２）「複合脂質」（リン脂質および糖脂質が含まれる）、および（３）「誘導脂質」（ステロイドなど）に分類される。脂質の個々の脂質成分の選択。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、－Ｎ（ＲＮ）２を表し、各ＲＮは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ０）２、ＳＯ２ＯＲＮ０、ＳＯ２ＲＮ０、ＳＯＲＮ０、Ｎ－保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他の基）であり、これらの列挙されたＲＮ基の各々は、任意選択で置換され得るか、または２つのＲＮが結合してアルキレンまたはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ０は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本開示のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ）２）であり得る。
本明細書で使用される用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が：ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、水酸基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子、ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などであるがこれらに限定されない非水素原子への結合で置換されていることを意味する。「置換された」とは、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置換されていることも意味する。例えば、いくつかの実施形態では、「置換された」とは、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および－ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されていることを意味する。「置換とは、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されていることも意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１つ以上の水素原子が、アミニル、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合で置換されていることを意味する。さらに、前述の置換基のそれぞれは、上記の置換基の１つ以上で、任意選択で置換されていてもよい。
用語「プロドラッグ」とは、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で切断されて、親化合物（例えば、多価不飽和脂肪酸）を生じる、１つ以上の開裂性の基を有する化合物を指し、前記親化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで薬学的に活性である。そのような例として、アルキルまたはヘテロアルキルエステル誘導体、コリンエステル誘導体などのエステル、Ｎ－アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳類生物内での溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物が含まれる。本明細書に記載の化合物上にペンダントする酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合では、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型のプロドラッグを調製することが望ましい。Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７－Ｃ１２置換アリール、および本明細書に記載の化合物のＣ７－Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
用語「小分子」とは、天然であるかまたは人工（例えば、化学合成による）であるかにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。一般的には、小分子は有機化合物である（例えば、炭素を含む）。小分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環など）を含み得る。特定の実施形態では、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、かつ約５００ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。特定の実施形態では、小分子は、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）で提供されるように、米国食品医薬品局によって承認された分子）などの治療活性薬剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯化し得る。この場合、小分子は、「小有機金属分子」とも呼ばれる。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。小分子として、放射性核種および造影剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、小分子は薬物である。必ずしも必要ではないが、好ましくは、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって、ヒトまたは動物での使用が安全かつ有効であるとすでに見なされている薬物である。例えば、ヒトへの使用が承認された薬物は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１～３６１、および４４０～４６０の下でＦＤＡによって列挙されており（参照により本明細書に援用される）、動物用医薬品は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００～５８９の下でＦＤＡによって列挙されている（参照により本明細書に援用される）。列挙されたすべての薬物は、本発明に従って使用するのに許容可能とみなされる。
「タンパク質」、「ペプチド」、または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって互いに連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。通常、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸の長さである。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を指す場合がある。本発明のタンパク質は、天然のアミノ酸のみを含むことが好ましいが、非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）および／または当技術分野で公知のアミノ酸類似体を代わりに用いてもよい。また、タンパク質中のアミノ酸の１つ以上を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化または機能化のためのリンカー、または他の修飾などの化学物質の付加によって修飾してもよい。タンパク質は、単一分子であっても多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然のタンパク質またはペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。

Claims (127)

  1. ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することを含む、生体異物による前記対象の１つ以上の異物センサー受容体の活性化に起因する、前記対象における障害の治療方法。
  2. 前記障害が、腸のホメオスタシスの喪失、炎症性障害、または自己免疫疾患に関連する障害である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記腸のホメオスタシスの喪失に関連する障害が、脂質異常症、高脂血症、メタボリックシンドローム、または脂質関連代謝障害である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記炎症性障害が食後関連炎症である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記対象への組成物の投与により、前記対象のＧＩ管における脂質、コレステロール、および／または微生物代謝産物の吸収、集合、および／または輸送の阻害が生じる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記脂質が、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪酸、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、糖脂質、胆汁酸、および微生物代謝産物から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記微生物代謝産物が、糖、糖脂質、遊離脂肪酸、および微生物ペプチドから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記１つ以上の異物センサー受容体が、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）および構成的活性／アンドロスタン受容体（ＣＡＲ）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記生体異物が、細胞ＰＸＲアッセイにおいて１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記生体異物が、ＭＴＰの消化管特異的増加を引き起こす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記生体異物が、１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素を活性化または誘導する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記生体異物が、脂質異常症を引き起こすことが知られている化合物であり、アミオダロン、β遮断薬、ループ利尿薬、チアジド利尿薬から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記生体異物が、フェノチアジン、チオキサンテン、ベンゾトロピン、コルチコステロイド、アゾール、ジヒドロピリジン、チアゾリジンジオン、チアジド、レプチン、およびレプチン模倣物から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記生体異物が、リファンピシン、デキサメタゾン、アンブリセンタン、アムロジピン、アトルバスタチン、ボセンタン、ブメカイナム、シグリタゾン、クロフェンビンホスム、コルフォルシン、デメコルシン、ジブネート、ジクラズリル、ドキュセート、ドロナビノール、エブルナモニン、エコピパム、ファンプロファゾン、フェロジピン、フルロメトロン、フルバスタチン、ロラタジン、ロバスタチン、メトラゾン、ニルバジピン、ニソルジピン、オキサトミド、プリカマイシン、プロピコナゾール、リファキシミン、リメキソロン、リオジピン、シンバスタチン、スピロキサトリン、テニリオドナ、テルコナンゾール、テストステロン、トログリタゾン、およびザフィルルカストから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記生体異物が、ＳＴＡＴ３および／またはＭＡＰＫの腸内活性化因子、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、抗レトロウイルス剤、またはそれらの組み合わせである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記生体異物が、ロピナビル、アタザナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ダルナビル、チプラナビル、エファビレンツ、ネビラピン、テノホビル、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、およびネルフィナビルから選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記生体異物が抗精神病薬である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抗精神病薬が、アセプロマジン、アセトフェナジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ブタペラジン、カルフェナジン、クロルプロエタジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、シアメマジン、ジキシラジン、ドロペリドール、フルアニソン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、レボメプロマジン、レンペロン、ロキサピン、メソリダジン、メチテピン、モリンドン、モペロン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロチペンジル、スピペロン、スルホリダジン、チオプロパゼート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チミペロン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ズクロペンチキソール、アモキサピン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、カルピプラミン、クロカプラミン、クロロテピン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、レボスルピリド、ルラシドン、メルペロン、モサプラミン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、レセルピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、ベラリプリド、ジプラシドン、およびゾテピンから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記化合物が、式（Ｉ）：
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＲ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
    Ｘ１が、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｘ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、またはＳであり、
    Ｘ３が、直接結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２、アリーレン、またはＳであり、
    Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、－ＯＨ、－ＳＨ、またはＮＲ４Ｒｓであり、
    Ｒ４およびＲ５が、出現ごとに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
    Ｒ６が、出現ごとに独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０～３の整数であり、
    ただし、ｍが０の場合、Ｘ３が、直接結合またはＣＨ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  20. 式中、Ｘ１がＯである、請求項１９に記載の方法。
  21. 式中、Ｒ１がアルキルである、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 式中、Ｒ１がメチルである、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 式中、Ｒ１およびＸ１が一緒になって、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－、
    から選択される部分を形成する、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の方法。
  24. 式中、Ｒ１およびＸ１が一緒になって、Ｈ３Ｃ－Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２－Ｏ－、または（ＣＨ３）２ＣＨ－Ｏ－を形成する、請求項２３に記載の方法。
  25. 式中、Ｒ３がアリールである、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 式中、Ｒ３が、置換または非置換フェニルである、請求項２５に記載の方法。
  27. 式中、ｍが１である、請求項１９～２５のいずれか１項に記載の方法。
  28. 式中、前記部分：
    が、以下の群のうちの１つを表す、請求項１９～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、異性体、もしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１１が、Ｈまたはアルキル－Ｏ－であり、式中、前記アルキルが、置換または非置換であり、
    Ｒ１２が、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 式中、Ｒ１１が、
    である、請求項２９に記載の方法。
  31. 式中、Ｒ１２が、
    である、請求項２９～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記化合物が、
    およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記化合物が、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記化合物がＧＩ選択的ＭＴＰ阻害剤である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記組成物を、即時放出用に製剤化する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記組成物を、徐放用に製剤化する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記化合物が、ＭＴＰ、ＮＰＣ１Ｎ１、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、またはＡｐｏＢ分泌の全身的に利用可能な阻害剤であり、前記組成物を、前記化合物の経口バイオアベイラビリティーを制限するように製剤化する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記化合物が、ＭＴＰ、ＮＰＣ１Ｎ１、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、またはＡｐｏＢ分泌の全身的に利用可能な阻害剤であり、前記組成物を、前記化合物のＧＩ選択性を促進するように製剤化する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記化合物が、１０％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記化合物が、３％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記化合物が、１％未満の経口バイオアベイラビリティーを有する、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記組成物が、追加の治療剤をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記追加の治療剤が、前記対象のＧＩ管における脂質、コレステロール、および／または微生物代謝産物の吸収、集合、および／または輸送を調節する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記追加の治療剤がエゼチミブである、請求項４２～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記追加の治療剤が胆汁酸吸着剤である、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記胆汁酸吸着剤が、コレスチポールおよびコレストリラミンから選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記追加の治療剤が、前記対象の体内の脂質の産生、分泌、輸送、および／またはホメオスタシスを調節する、請求項４２に記載の方法。
  48. 前記追加の治療剤が、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸類似体、ニコチン酸、ω３脂肪酸、またはＰＣＳＫ９阻害剤である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記追加の治療剤が、前記対象のＧＩ管における５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）経路の活性化を調節する、請求項４２～４３のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記追加の治療剤が、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記追加の治療剤がポリフェノールである、請求項４２～４３のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ポリフェノールが、エピガロカテキンガレート、ケルセチン、アピゲニン、レスベラトロール、ベルベリン、カルノソール、クルクミン、チエノピリドン、サリチル酸、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは誘導体である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記追加の治療剤が、ビグアニド、チアゾリジンジオン、またはＲｈｏキナーゼ阻害剤である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記ポリフェノールが、トログリタゾン、Ｓ１７８３４（［６，８－ジアリル５，７－ジヒドロキシ２－（２－アリル３－ヒドロキシ４－メトキシフェニル）１－Ｈベンゾ（ｂ）ピラン－４－オン］）、またはＭＴ６３－７８である、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記追加の治療剤が、ＰＦ－２４９、ＰＦ－７３９、ＭＫ－８７２２、ＡＩＣＡＲ（Ｎ１－（β－Ｄ－リボフラノシル）－５－アミノイミダゾール－４－カルボキサミド）、Ａ－７６９６６２（６，７－ジヒドロ－４－ヒドロキシ－３－（２’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－オキソ－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル）、クリプトタンシノン（１，２，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１，６，６－トリメチル［１，２－ｂ］フラン－１０，１１－ジオン）、ＲＳＶＡ４０５（２－［［４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシフェニル］メチレン］ヒドラジド－４－ピリジンカルボン酸）、ＺＬＮ０２４（２－［［２－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）エチル］チオ］ピリミジン）、ＰＴ－１（２－クロロ－５－［［５－［［５－（４，５－ジメチル－２－ニトロフェニル）－２－フラニル］メチレン］－４，５－ジヒドロ－４－オキソ－２－チアゾリル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０６４０９５７７（６－クロロ－５－［４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸）、α－リポ酸、Ｃ－２（ベンズイミダゾール、５－（５－ヒドロキシル－イソオキサゾール－３－イル）－フラン－２－ホスホン酸）、Ｃ－１３（Ｃ－２のプロドラッグ、化合物９９１、およびジンセノサイドから選択されるＡＭＰＫ活性化剤である、請求項４９に記載の方法。
  56. 前記追加の治療剤が、ＣＤ１ｄの調節因子である、請求項４２～４３のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記ＣＤ１ｄ調節因子が抗炎症薬である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記抗炎症薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）、アミノサリチル酸（例えば、５－ＡＳＡおよびメサラミン）、または抗体（例えば、メポリズマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、インフリキシマブ、ティスバリ、ベドリズマブ、およびウステキヌマブ）である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記追加の治療剤が、免疫系抑制薬である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記免疫系抑制薬が、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、またはメトトレキサートである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記追加の治療剤が、ＴＮＦ－α阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン）、またはナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤である、請求項４２～４３のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記生体異物を前記対象に投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記組成物と前記生体異物を、前記対象に同時に投与する、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記組成物を、前記生体異物の投与後に前記対象に投与する、請求項６２に記載の方法。
  65. 前記組成物を、前記生体異物の投与前に前記対象に投与する、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記有効量の前記組成物が、約０．１～約５０００ｍｇの範囲の用量の前記化合物を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記有効量の前記組成物が、約１～約１２００ｍｇの範囲の用量の前記化合物を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記有効量の前記組成物が、約５～約８００ｍｇの範囲の用量の前記化合物を含む、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記有効量の前記組成物が、約０．１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の前記化合物を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記有効量の前記組成物が、約１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の前記化合物を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記化合物が、ＰＸＲの活性を阻害しない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記化合物が、シトクロムＰ４５０酵素を活性化しないか、または誘導しない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  73. 請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法において使用するための医薬組成物。
  74. ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する前記化合物が化合物２：
    である、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 請求項１～４１のいずれか１項に定義されるように、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）、Ｎｅｉｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ Ｃ１様１タンパク質（ＮＰＣ１Ｎ１）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、もしくはモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を調節するか、またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の集合および分泌を遮断する化合物、
    および任意選択で請求項４２～６１のいずれか１項に定義される追加の治療剤を含むキット。
  76. ω３脂肪酸またはそのプロドラッグである第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を含む医薬組成物。
  77. 前記第１の化合物が、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらのプロドラッグである、請求項７６に記載の医薬組成物。
  78. 前記第１の化合物が、２つ以上のω３脂肪酸、またはそのプロドラッグである、請求項７６～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  79. エイコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグが、前記医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸またはそのプロドラッグの約７０重量％～約９０重量％の量で存在する、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  80. ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグが、前記医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の最大約１０重量％の量で存在する、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  81. ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグが、前記医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の最大約５重量％の量で存在する、請求項７８に記載の医薬組成物。
  82. ドコサペンタエン酸、またはそのプロドラッグが、前記医薬組成物中に存在するすべての脂肪酸の約５重量％の量で存在する、請求項７９に記載の医薬組成物。
  83. 前記プロドラッグがエステルである、請求項７６～８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  84. 前記エステルが、置換もしくは非置換アルキルエステル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルエステルである、請求項８３に記載の医薬組成物。
  85. 前記エステルが非置換アルキルエステルである、請求項８４に記載の医薬組成物。
  86. 前記非置換アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、またはイソブチルエステルである、請求項８５に記載の医薬組成物。
  87. 前記第２の化合物が、小分子、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである、請求項７６～８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  88. 前記第２の化合物が小分子である、請求項８７に記載の医薬組成物。
  89. 前記第２が、式（Ｉ）：
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＲ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
    Ｘ１が、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｘ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、またはＳであり、
    Ｘ３が、直接結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２、アリーレン、またはＳであり、
    Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、－ＯＨ、－ＳＨ、またはＮＲ４Ｒｓであり、
    Ｒ４およびＲ５が、出現ごとに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
    Ｒ６が、出現ごとに独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０～３の整数であり、
    ただし、ｍが０の場合、Ｘ３が、直接結合またはＣＨ２である、請求項７６～８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  90. 前記第２の化合物が、式（ＩＩ）：
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、異性体、もしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１１が、Ｈまたはアルキル－Ｏ－であり、式中、前記アルキルは、置換または非置換であり、
    Ｒ１２が、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項７６～８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  91. 前記第２の化合物が：
    およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する、請求項７６～９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  92. 前記第２の化合物が、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである、請求項７６～９１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  93. 前記第２の化合物がＧＩ選択的である、請求項７６～９２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  94. 前記組成物を、即時放出用に製剤化する、請求項７６～９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  95. 前記組成物を、徐放用に製剤化する、請求項７６～９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  96. 前記組成物中の前記第１の化合物の重量パーセントが、１～５％、５～７％、７～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、９０～９３％、９３～９５％、または９５～９９％である、請求項７６～９５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  97. 前記組成物中の前記第２の化合物の重量パーセントが、１～５％、５～７％、７～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、９０～９３％、９３～９５％、または９５～９９％である、請求項７６～９６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  98. 前記医薬組成物が、前記第１の化合物を約１０ｍｇ～約５０００ｍｇの量で含む、請求項７６～９７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  99. 前記医薬組成物が、エイコサペンタエン酸を約７５０ｍｇ～約９５０ｍｇの量で含む、請求項７６～９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  100. 前記医薬組成物が、前記第２の化合物を約１ｍｇ～約１２００ｍｇの量で含む、請求項７６～９９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  101. ω３脂肪酸またはそのプロドラッグである第１の化合物、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である第２の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする前記対象における疾患または障害の治療方法。
  102. 前記疾患または障害が代謝疾患である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満、または糖尿病である、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記第１の化合物が、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらのプロドラッグである、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. 前記第１の化合物が、２つ以上のω３脂肪酸、またはそのプロドラッグである、請求項１０１～１０４のいずれか１項に記載の方法。
  106. 前記プロドラッグがエステルである、請求項１０１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
  107. 前記エステルが、置換もしくは非置換アルキルエステル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルエステルである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記エステルが非置換アルキルエステルである、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記非置換アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、またはイソブチルエステルである、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記第２の化合物が、小分子、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである、請求項１０１～１０９のいずれか１項に記載の方法。
  111. 前記第２の化合物が小分子である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記第２の化合物が、式（Ｉ）：
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＲ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
    Ｘ１が、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｘ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、またはＳであり、
    Ｘ３が、直接結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２、アリーレン、またはＳであり、
    Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、－ＯＨ、－ＳＨ、またはＮＲ４Ｒｓであり、
    Ｒ４およびＲ５が、出現ごとに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
    Ｒ６が、出現ごとに独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０～３の整数であり、
    ただし、ｍが０の場合、Ｘ３が、直接結合またはＣＨ２である、請求項１０１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 前記第２の化合物が、式（ＩＩ）：
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、異性体、もしくは水和物の構造を有し、式中、
    Ｒ１１が、Ｈまたはアルキル－Ｏ－であり、式中、前記アルキルは、置換または非置換であり、
    Ｒ１２が、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項１０１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  114. 前記第２の化合物が、
    およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエステルから選択される構造を有する、請求項１０１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. 前記第２の化合物が、２－（（３－ジメチルカルバモイル－４－（（４’－トリフルオロメチルビフェニル－２－カルボニル）アミノ）フェニル）アセチルオキシメチル）－２－フェニルマロン酸ジエチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはエステルである、請求項１０１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 前記第２の化合物がＧＩ選択的である、請求項１０１～１１５のいずれか１項に記載の方法。
  117. 前記第１の化合物を、前記第２の化合物の前に、例えば、１時間未満前、１～２時間前、２～４時間前、４～８時間前、８～１６時間前、または１６～４８時間前に投与する、請求項１０１～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 前記第１の化合物を、前記第２の化合物の後に、例えば、１時間未満後、１～２時間後、２～４時間後、４～８時間後、８～１６時間後、または１６～４８時間後に投与する、請求項１０１～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  119. 前記第１の化合物および前記第２の化合物を同時に投与する、請求項１０１～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  120. 請求項７６～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１０１に記載の方法。
  121. 前記対象が、急性心不全、心房細動、低アルブミン血症、または高い炎症活動の病歴を有する、請求項１０１～１２０のいずれか１項に記載の方法。
  122. 治療が、前記対象における血清トリグリセリドを減少させることを含む、請求項１０１～１２１のいずれか１項に記載の方法。
  123. 前記治療が、前記第１の化合物および前記第２の化合物を１日２回以上投与することを含む、請求項１０１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
  124. 前記治療が、前記第１の化合物を１日１回以上および前記第２の化合物を１日２回以上投与することを含む、請求項１０１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
  125. 前記治療が、前記第１の化合物を１日２回以上および前記第２の化合物を１日１回以上投与することを含む、請求項１０１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
  126. 前記第１の化合物の効力が、前記第１の化合物単独の効力と比較して、前記第２の化合物によって向上する、請求項１０１～１２５のいずれか１項に記載の方法。
  127. 前記第１の化合物の前記効力が、前記対象における血清トリグリセリドを低下させる前記第１の化合物の能力である、請求項１２６に記載の方法。
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