KR101310710B1 - 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 - Google Patents

오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 경구용 복합 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 동시에 포함함으로써 혈중 HDL 수치를 높이고 LDL 및 TG 수치를 효과적으로 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 우수한 약물 방출률 및 가속 6개월 조건에서 보관시킨 후에도 방출 지연을 나타내지 않는 보관 안정성을 나타내므로 고지혈증을 치료하기 위한 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물{ORAL COMPLEX COMPOSITION COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACID ESTER AND HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR}
본 발명은 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물에 관한 것이다.
어유(Fish oil)로 통상적으로 지칭되는 해양유(Marine oils)는 지질 대사를 조절하는 것으로 알려진 두 가지 오메가-3 지방산, 즉, 에이코사펜타에논산(Eicosapentaenoic acid; EPA) 및 도코사헥사에논산(Docosahexaenoic acid; DHA)의 주요 원천이다. 오메가-3 지방산은 어떠한 부작용도 일으키지 않으면서 혈청 트리글리세리드(TG)를 낮추고, 혈청 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤을 높이며, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 Ⅶ 인지질 복합제의 활성을 낮추는 역할을 한다.
현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(이하, 오메가-3 지방산 에스테르)로서, DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 다불포화(polyunsaturated) 지방산인 오메가-3 지방산을 에틸 에스테르화한 농축물이며, OMACOR® 상표로 시판된다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산 에스테르는 젤라틴 재질의 연질캡슐 형태로서, 미국특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호에 기재되어 있다.
천연 발효산물, 메바스타틴 및 로바스타틴(MEVACOR®; 미국 특허 제4,231,938호 참조) 이외에도, 현재 심바스타틴(ZOCOR®; 미국특허 제4,444,784호 참조), 프라바스타틴 나트륨염(PRAVACHOL®; 미국특허 제4,346,227호 참조), 플루바스타틴 나트륨염(LESCOL®; 미국특허 제5,354,772호 참조), 아토르바스타틴 칼슘염(LIPITOR®; 미국특허 제5,273,995호), 세리바스타틴 나트륨염(리바스타틴으로도 알려짐; 미국특허 제5,177,080호 참조), 로수바스타틴 칼슘염(CRESTOR®; 대한민국특허 제105431호) 및 피타바스타틴 칼슘염(LIVARO®; 대한민국특허 제101149호)을 포함하는 각종 반합성 및 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제가 존재한다. 상술한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 3-히드록시 락톤환 또는 이에 대응하는 개환된 디히드록시 개방산 (open acid)으로서, 종종 "스타틴"으로 불려진다. 전형적으로 스타틴 단일치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위해 사용되어 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시킨다. 따라서 상기 스타틴의 주요한 효과는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이다. 스타틴은 관상동맥 심장 질환(Coronary heart disease; CHD) 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다.
과콜레스테롤 혈증 및 복합이상지혈증이 있는 환자는 LDL 및 TG 수치가 모두 높아진 상태이다. 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴의 복합 투여는 이처럼 높은 LDL과 중성지방수치를 같이 보이는 경우에 적용가능하다는 이점이 있다.
따라서 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴을 복합제로 개발할 경우 고지혈증 치료제로서, 혈중 HDL수치를 높이고, LDL 및 TG 수치를 낮출 수 있기 때문에 두 약물의 병용처방은 이점이 있다. 이에 따라, 오메가-3 지방산 에스테르와 같이 병용 처방되는 복합제제가 다양하게 연구되어 왔다. 예를 들어, 미국특허공개 제 2007/0212411호는 OMACOR® 에 중합체를 포함하는 내벽코팅(Barrier coating), 약물코팅(Drug coating), 외부코팅(Top coating)을 순차적으로 수행하여 두 약물의 복합제제를 개발하였다. 상기 약물 코팅에 포함될 수 있는 약물로서, 심바스타틴(Simvastatin), 페노피브레이트(Fenofibrate), 프라바스타틴(Pravastatin), 프로프라놀롤(Propranolol), 에날라프릴(Enalapril), 피오글리타존(Pioglitazone)을 예시하고 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제2007-0038553호, 제2007-0108945호 및 제2009-0086078호는 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 계열 약물을 직접 혼합한 약학 조성물에 대하여 기재하고 있으나, 상기 약물들을 직접 혼합하면 두 약물간의 안정성을 완벽하게 보장할 수 없는 단점이 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제2007-0108945호 및 제2007-7008798호는 스타틴 약물 자체 또는 스타틴의 마이크로캡슐을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이나, 상기 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르 오일과 혼합하여 연질캡슐로 제조한 것으로 오메가-3 지방산 에스테르가 스타틴의 방출을 지연시켜 시판중인 스타틴 계열 정제와 같이 빠른 용출률을 나타낼 수 없다.
한편, 아직까지는 시판 제품과 동등한 방출 속도를 가지는 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 오메가-3 지방산 에스테르의 복합제제가 개발되고 있지 않다. 따라서 HMG-CoA 환원효소 억제제의 시판 제품과 동등한 방출 속도 및 약효를 가지며, 장기(가속) 보관 후에도 방출 지연을 나타내지 않고, 안정성이 우수한, 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제의 개발이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 오메가-3 지방산 에스테르, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 우수한 방출률 및 보관안정성을 나타내는 경구용 복합 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구 투여용 복합 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어;
2) 상기 코어에 코팅되며 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및
3) 상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜(PVA) 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어에 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1코팅층 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 조성물은, 우수한 방출률 및 장기 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 혈중 HDL 수치를 높이고, LDL 및 TG 수치를 낮출 수 있기 때문에 고지혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 조성물의 캡슐 붕해시간을 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 조성물의 코팅중 에틸셀룰로오스(EC) 함량과 캡슐 붕해시간의 상관관계를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 조성물의 수분 변화율을 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 조성물의 로수바스타틴의 용출률을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어; 2) 상기 코어에 코팅되며 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및 3) 상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물을 제공한다.
본 발명의 복합 조성물의 구성요소를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(a) 연질캡슐 코어
본 발명의 복합 조성물은 제1 약리활성 성분인 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어를 포함한다.
본 발명에서 오메가-3 지방산 에스테르는 에이코사펜타에논산(EPA) 및 도코사헥사에논산(DHA)의 에틸 에스테르를 80%(w/w) 이상의 함량으로 포함하며, 이중에서도 EPA 에틸 에스테르는 40%(w/w) 이상, DHA 에틸 에스테르는 34%(w/w) 이상을 포함하며, 총 오메가-3 에틸 에스테르는 90%(w/w) 이상 포함하는 것이 바람직하다.
상기 오메가-3 지방산 에스테르는 연질캡슐 코어 내에 약 100 mg 내지 약 2,000 mg 범위의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 오메가-3 지방산 에스테르는 연질캡슐 코어 총 중량을 기준으로 70중량%(w/w) 내지 95중량%(w/w)의 범위로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 연질 캡슐코어는 공지의 연질캡슐 제조기제, 예를 들어 젤라틴 등을 사용하여 통상의 연질캡슐 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
(b) 제1코팅층
본 발명의 복합 조성물에서 제1코팅층은, 연질캡슐 코어 중의 젤라틴 내부의 수분이 로수바스타틴 약물을 포함하는 제2코팅층의 방출 속도 및 유연물질의 증가에 영향을 주는 현상을 방지하기 위하여 상기 연질캡슐 코어에 도포된 코팅층으로서, 기능성(소수성) 코팅기제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어의 표면에 바로 로수바스타틴을 코팅시키면, 젤라틴 캡슐 자체의 수분에 의해 로수바스타틴의 함량 및 용출속도가 저하되고 유연물질이 증가하는 등의 안정성 저하현상이 발생하는 단점이 있으나, 본 발명에서는, 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 상기 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어와 로스바스타틴을 함유하는 제2코팅층 사이, 즉 상기 연질캡슐 코어의 표면에 형성시킴으로써, 로수바스타틴에 대한 수분의 영향이나 다른 가능성 있는 원인을 최소화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 기능성 코팅기제는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 (메타)아크릴산 코폴리머(유드라짓) 등이 될 수 있으며, 에틸셀룰로오스가 바람직하다. 상기 기능성 코팅기제는 제1코팅층 총 중량을 기준으로 15 내지 75중량%, 바람직하게는 16 내지 75 중량%, 보다 바람직하게는 16 내지 72중량%의 양으로 포함될 수 있다. 만일 상기 기능성 코팅기제를 15중량% 미만으로 사용하면 수분 변화율이 커져서 로수바스타틴의 함량 및 용출속도가 저하되고 유연물질이 증가하는 등의 안정성 저하현상이 발생될 수 있다.
제1코팅층은 상기 기능성 코팅기제 외에, 제약산업에서 주로 사용하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 일반적인 코팅기제를 포함할 수 있다. 또한, 필요에 따라 젤라틴 캡슐의 붕해속도에 영향을 미치지 않는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
상기 제1코팅층은 기능성 코팅기제를 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합 용매에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 연질캡슐 코어 표면에 도포함으로써 형성될 수 있다.
제1코팅층은 상기 연질캡슐 코어 100중량부를 기준으로 2중량부 이상, 바람직하게는 4 내지 10 중량부의 양으로 상기 연질캡슐 코어의 표면에 도포될 수 있다.
(c) 제2코팅층(로수바스타틴 코팅층)
본 발명의 복합 조성물에서 제2코팅층은, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트(graft) 중합체 또는 이의 혼합물을 포함함으로써, 로수바스타틴을 신속하게 방출시키고 보관기간 중에 로수바스타틴의 방출이 지연되는 현상을 방지할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제2코팅층은 제2 약리활성성분으로서 사용되는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 물, 에탄올 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합용매에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1코팅층 표면에 도포함으로써 제조될 수 있다.
이때, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1 mg 내지 50 mg 범위의 양으로 포함될 수 있으며, 상기 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물은 제2코팅층 총 중량을 기준으로 25 내지 85 중량%, 바람직하게는 25 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
제2코팅층은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 필요에 따라 염기성 안정화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
제2코팅층은 상기 연질캡슐 코어 100중량부를 기준으로 3 내지 30중량부, 바람직하게는 5 내지 20중량부의 양으로 제1코팅층의 표면에 도포될 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어를 제조하는 단계; 2) 상기 코어에 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및 3) 상기 제1코팅층 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합 조성물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 경구용 복합 조성물의 제조방법은, 1) 오메가-3 지방산 에스테르를 이용하여 통상적인 연질캡슐 제조방법에 따라 연질캡슐 코어를 제조하고, 2) 기능성 코팅기제를 장벽코팅에 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 연질캡슐 코어 표면에 코팅 및 건조시켜 제1코팅층을 형성하고, 3) 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물과 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 염기성 안정화제 및 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1코팅층의 표면에 코팅 및 건조시켜 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함한다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 정제의 형태로 제제화하여 경구 투여에 이용할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 경구용 복합 조성물은, 0.05M 구연산염완충액 중에서의 약물 방출시험 시험에서 30분 이내에 로수바스타틴의 80% 이상을 방출시켰으며, 40℃ 및 75% 상대습도 조건하에서 6개월간 보관시킨 후에도 방출지연 현상을 나타내지 않는 등 우수한 약물 방출률 및 보관안전성을 나타내었으며 방출 지연현상 및 함량 저하를 나타내지 않으므로 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르 및 로수바스타틴 이라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함함으로써, 혈중 HDL 수치를 높이면서 LDL 및 TG 수치를 효과적으로 낮출 수 있기 때문에, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환(CHD), 이상지질혈증, 상승된 총 콜레스테롤, 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 등의 질환을 효과적으로 치료할 수 있으며, 심장사고 및 심혈관 사고를 예방하거나 감소시키고 증상을 치료할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
1,000 mg의 오메가-3 지방산 에스테르 오일을 이용하여, 젤라틴 연질 캡슐을 제조하는 일반적인 공정으로 연질캡슐을 제조하였다.
비교예 2
1,000 mg의 오메가-3 지방산 에스테르 오일 및 로수바스타틴 10 mg을 균일하게 혼합한 후, 상기 제조된 혼합물을 이용하여 비교예 1과 동일한 방식으로 연질캡슐을 제조하였다.
<1차 코팅>
비교예 3: 일반 장벽코팅된 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐
하기 표 1에 제시된 조성을 이용하여, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC 2910(Shinetsu사, 일본), 폴리에틸렌글리콜 PEG 6000(SANYO Chem사, 일본), 폴리비닐비롤리돈 PVP K-30(BASF사, 독일)을 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 혼합한 후 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 비교예 1의 연질캡슐 코어의 표면을 코팅한 후 건조시켜 일반적인 장벽코팅된 연질캡슐을 제조하였다. 이때, 코팅시 급기 온도는 45℃, 제품온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
실시예 1 내지 7: 기능성 장벽코팅된 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐
소수성 코팅기제로서 에틸셀룰로오스(Dow Chem사, 미국)를 더 혼합한 것을 제외하고는, 하기 표 1에 제시된 조성에 따라 상기 비교예 3과 동일한 방식으로 수행하여 기능성 장벽코팅된 연질캡슐을 제조하였다.
일반 장벽코팅과 기능성 장벽코팅 구성
비교예3 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
연질캡슐코어 비교예1 비교예1 비교예1 비교예1 비교예1 비교예1 비교예1 비교예1
HPMC 2910 (w/w) 80% 72% 64% 48% 32% 16% 8% 0%
PEG 6000
(w/w)		 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10%
PVP K-30
(w/w)		 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10%
에틸셀룰로오스
(w/w)		 0% 8% 16% 32% 48% 64% 72% 80%
(에탄올)(mg) <1040> <1040> <1040> <1040> <1040> <1040> <1040> <1040>
증류수(DW)(mg) <440> <440> <440> <440> <440> <440> <440> <440>
코팅기제
총 질량(w/w)		 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
1차 코팅 질량 중 EC 함량
(%)(w/w)		 일반 1차 코팅 8.0 % 16.0 % 32.0 % 48.0 % 64.0 % 72.0 % 80.0 %
<2차 코팅>
비교예 4 내지 6: 로수바스타틴 약물 코팅된 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐
상기 비교예 1, 3 및 실시예 5에서 제조된 각각의 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐에, 로수바스타틴 칼슘, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC 2910(P645)(Shinetsu사, 일본), 폴리에틸렌글리콜 PEG 6000(SANYO Chem사, 일본) 및 폴리비닐알콜(PVA, Kurary사)을 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 혼합한 혼합물을 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 상기 연질캡슐의 표면에 2차 코팅한 후 건조시켜 복합 조성물을 제조하였다. 이때, 코팅시 급기 온도는 45℃, 제품온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
실시예 8 내지 12: 로수바스타틴 약물 코팅된 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐
상기 실시예 5에서 제조된 오메가-3 지방산 에스테르 연질캡슐에, 로수바스타틴 칼슘, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC 2910(P645)(Shinetsu사, 일본), 폴리에틸렌글리콜 PEG 6000(SANYO Chem사, 일본) 및 폴리비닐알콜(PVA, Kurary사) 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체(콜리코트 IR(Kollicoat IR), BASF사, 독일)를 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 혼합한 혼합물을 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 상기 연질캡슐 코어에 2차 코팅한 후 건조시켜 복합 조성물을 제조하였다. 이때, 코팅시 급기 온도는 45℃, 제품온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
제 2 코팅층 구성
제 2 코팅 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12
연질캡슐코어 비교예1 비교예3 실시예5 실시예5 실시예5 실시예5 실시예5 실시예5
로수바스타틴 칼슘
(mg) 		10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4
HPMC 2910(P645)
(mg) 		10 10 54 36 26 10 0 0
PEG 6000 (mg) 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6
PVA (mg) 44 44 0 18 28 44 54 -
콜리코트 IR (mg) - - - - - - - 54
(에탄올)(mg) 644 644 644 644 644 644 460 460
증류수(DW)(mg) 276 276 276 276 276 276 460 460
코팅기제 총 질량
(mg) 		70 70 70 70 70 70 70 70
2차 코팅 질량 중 PVA 또는 콜리코트 IR의 함량(%)(w/w) 62.9 % 62.9 % 0.0 % 25.7 % 40.0 % 62.9 % 77.1 % 77.1 %
PVA/(HPMC+PVA)
(%)(w/w)		 81.5 % 81.5 % 0.0 % 33.3 % 51.9 % 81.5 % 100.0 % 100.0 %
시험예 1 : 장벽코팅의 종류에 따른 캡슐 붕해시험
상기에서 제조된 비교예 1의 연질캡슐, 비교예 3의 일반코팅된 연질캡슐, 및 실시예 1 내지 7에서 제조된 기능성 코팅된 연질캡슐의 캡슐 붕해 시간을 비교하기 위하여, 대한약전의 붕해시험법의 일반 방출제제에 대한 시험법에 따라 붕해시험을 실시하여 그 결과를 도 1 및 2에서 나타내었다.
도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 비교예 1 및 3의 연질캡슐에서는 대한약전에서 규정하고 있는 일반적인 캡슐제제의 붕해시간 기준인 20분에 모두 만족하는 결과를 나타내었다. 또한, 실시예 1 내지 6의 연질캡슐 역시 대한약전에서 규정하고 있는 일반적인 캡슐 제제의 붕해시간 기준인 20분 이내를 만족하는 것으로 확인되었다.
다만, 실시예 7과 같이, 연질캡슐 내 수분의 이동을 막기 위해 추가한 소수성 부형제(즉, 기능성 코팅기제)인 에틸셀룰로오스의 양이 75중량%를 초과할 경우, 붕해시간이 현격히 지연되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본원 발명의 복합 조성물에서 기능성 코팅기제인 에틸셀룰로오스는 75중량% 이하, 보다 바람직하게는 72% 이하로 사용하는 것이 일반적인 캡슐 붕해시간의 기준에 부합할 수 있음을 알 수 있었다.
시험예 2: 장벽코팅의 종류에 따른 수분 흡수율
상기에서 제조된 비교예 1 및 3, 및 실시예 1 내지 7의 연질캡슐을 30% 상대습도의 조건에서 6일 동안 건조한 후 젤라틴 캡슐 피막의 수분을 측정하는 시험을 수행하였다. 수분 측정방법은 대한약전의 건조 감량을 측정하는 방법으로 수행하였으며, 90℃의 온도 조건에서 질량의 변화가 없는 평형상태에서 측정을 종료하고 이때 증발한 수분의 양을 측정하여 초기 수분으로 하여 측정하였다.
또한, 수분에 대한 침투 차단 효과를 관찰하기 위하여, 상기 샘플들을 실온 조건(25℃ 및 60% 상대습도)에서 24시간 동안 노출시킨 후 상기와 동일한 방식으로 수분을 측정하여 변화된 수분의 양을 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 1차 코팅을 하지 않은 비교예 1 및 일반코팅된 비교예 3의 경우 젤라틴 캡슐이 초기에 비해 많은 양의 수분을 흡수하는 것을 알 수 있었다. 그러나 본원 발명의 기능성 코팅된 실시예 1 내지 7의 연질캡슐 중, 기능성 코팅기제인 에틸셀룰로오스의 양이 16% 이상인 연질캡슐은 초기 수분 대비 변화율이 약 3% 이하로서, 에틸셀룰로오스를 포함하지 않은 경우(약 6%)에 비해 50% 이상 감소되어 수분의 이동에 의한 제품 품질의 안정성을 현저히 저하시킴을 확인할 수 있었다.
상기 시험예 1 및 2의 결과를 바탕으로, 본원 발명의 복합 조성물이 함유하는 기능성 코팅기제는 15 내지 75중량%, 바람직하게는 16 내지 75중량%, 보다 바람직하게는 16 내지 72중량%가 바람직함을 알 수 있다.
시험예 3: 로수바스타틴의 용출률 변화
로수바스타틴의 대조제제인 크레스토(Crestor, Astrazeneca사; 대조군), 비교예 2, 4 내지 6 및 실시예 8 내지 12에서 제조한 복합 조성물에 대하여 로수바스타틴 용출 시험을 실시하였다.
구체적으로, 상기 용출 시험은 0.05M 구연산염 완충액 900 ml를 용출 시험액으로 하여, 대한약전 용출 제2법인 패들법으로 50rpm의 회전속도로 실시하였으며, 용출 시작 후 10분 후에 용출액을 취하여 로수바스타틴의 초기 용출률을 측정하였다. 또한, 상기 크레스토, 비교예 및 실시예의 조성물을 HDPE병에 포장하여 가속 보관조건(40℃ 및 75% 상대습도)에서 6개월간 보관한 후 용출률을 측정하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 비교예 2의 복합 조성물은 초기부터 로수바스타틴의 용출률이 현저하게 낮았다. 또한, 비교예 4 및 5는 초기 용출 속도는 80% 이상으로 양호하였으나, 가속 보관조건에서 6개월간 보관 한 후에는 용출 속도가 느려지는 현상을 확인할 수 있다. 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체를 전혀 포함하지 않은 비교예 6의 조성물은 실시예의 조성물에 비해 초기부터 방출 속도가 만족스럽지 못한 것을 알 수 있었다.
반면, 1차 기능성 코팅시에 기능성 코팅기제인 에틸셀룰로오스를 16 내지 72%의 범위로 포함하고, 2차 로수바스타틴 약물 코팅시에 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체를 함께 사용한 실시예 8 내지 12의 복합 조성물은 모두 10분에 80% 이상의 방출 속도를 나타내었으며, 가속 6개월간 보관 후에도 방출 속도의 지연이 거의 없어 약제학적으로 안정한 용출을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 복합 조성물은 생체 내에서 매우 빠른 약효를 나타낼 것임을 확인할 수 있다.

Claims (9)

1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어;
2) 상기 코어에 코팅되며 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 에틸 셀룰로오스, (메타)아크릴산 코폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및
3) 상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 오메가-3 지방산 에스테르가 에이코사펜타에논산(EPA) 및 도코사헥사에논산(DHA)의 에틸 에스테르를 80%(w/w) 이상 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 오메가-3 지방산 에스테르가 100 mg 내지 2,000 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서,
상기 기능성 코팅기제가 제1코팅층 총 중량을 기준으로 15 내지 75중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1 mg 내지 50 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물이 제2코팅층 총 중량을 기준으로 25 내지 85 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 경구용 복합 조성물이 0.05M 구연산염 완충액 중에서 전체 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량 중 80% 이상을 10분 이내에 방출하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 조성물.
1) 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어에 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 에틸 셀룰로오스, (메타)아크릴산 코폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1코팅층 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 경구용 복합 조성물의 제조방법.
KR1020110041168A 2011-03-23 2011-04-29 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 KR101310710B1 (ko)

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