CN103768023B - 一种考来维仑的干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种考来维仑的干混悬剂及其制备方法。该干混悬剂按重量百分比计含有50~80%的考来维仑、2.0~7.0%的润湿剂、12~35%的助悬剂、0.5~3.0%的甜味剂、1.0~3.5%的芳香矫味剂和1.0~5.0%pH值调节剂。本发明的干混悬剂口感好,不限于温开水服用,可与温水、凉水、果汁、饮料一同服用,用水冲服后,稳定性好,可稳定放置48小时以上,也可冷藏保存。在获得相同治疗效果的同时降低了给药剂量,制剂剂型适应人群更广,既适用于成人患者,又适用于儿童、老年人和吞咽困难患者。本发明的制备工艺简单,成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种药物新制剂,特别是涉及一种考来维仑的干混悬剂及其制备方法。
背景技术
考来维仑(colesevelam,英文化学名称1-Hexanaminium,N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-,chloride,polymer with (chloromethyl)oxirane,2-propen-1-amineand N-2-propenyl-1-decanamine),为1-氯-2,3环氧丙烷,[6-(丙烯胺基)-己基]三甲胺氯化物和N-烯丙基癸胺氯化物的烯丙胺多聚体,是一种胆汁酸螯合剂,它是一种服用后不被吸收入血、在肠道中通过结合胆汁酸抑制其重吸收而降低血脂的多聚体。考来维仑可单独使用或与其他降脂药物联合应用,用于降低原发性高血脂成人患者和家族性儿童患者的低密度脂蛋白(LDL-C)水平,也可用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考来维仑由于疗效确切,副作用小,在国外多将其作为配合饮食和运动疗法,降低中、轻度高血脂的重要药物使用,该药也可与常规降脂药配合,如他汀类,联合使用来降低血脂水平。目前,已上市的产品主要为片重为900mg的片剂。
由于考来维仑属于胆汁酸螯合剂类血脂调节药物,不溶于水,不易被消化酶破坏,口服不吸收,因此,在肠道中与胆汁酸阴离子形成络合物后随粪便排出,从而阻断胆汁酸的重吸收,使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶(7α-羟化酶)处于激活状态,加强肝中胆固醇向胆汁酸的转化,在减少胆固醇吸收的同时,肝胆固醇水平下降。结果肝细胞表明LDL受体数量代偿性增加,促进血浆中LDL向肝转移,导致血浆LDL-C和总胆固醇(TC)浓度降低。与传统的胆汁酸螯合剂考来烯胺和考来替泊相比,考来维仑螯合胆汁酸的能力更强,约为前两者的2-3倍,且胃肠道副作用更小。
从理化性质上分析,考来维仑原料药为可药用的阴离子交换树脂,其本身不溶于水,无法制成液体制剂。制成的片剂由于给药剂量大,片重大(900mg/片)难以满足临床上儿童、老人和吞咽困难患者的应用。
干混悬剂是一种比片剂等固体制剂更具优点的超细微粒剂型,干混悬剂在胃肠道内分布面积大,起效快,生物利用度高,同时避免了片剂难以吞服的不足。干混悬剂以固体形式储存,以混悬液形式口服,特别适合对水不稳定和无法制成液体制剂的药物,同时,它也特别适合儿童、老人以及有吞咽困难的患者。从制备工艺上来看,根据药物的性质,一般是先将药物和辅料混合加入乙醇水溶液等粘合剂后制粒得到,或药物与部分辅料混合制粒,再与剩余辅料混合制得。这种方法由于需要加入粘合剂制粒等,工艺操作比较复杂,而且例如乙醇等粘合剂的加入,增加了辅料的种类、生产管理也存在安全隐患,同时制粒工艺会大量的消耗原辅料增加了生产成本。
由于考来维仑原料药的特殊性质,其本身为一种不溶于水的树脂类高分子聚合物。大量的实验研究表明将考来维仑加水制成混悬剂,服用时存在明显的沙粒感,此外,由于考来维仑原料药中含有胺基,制成的混悬剂存在胺基气味,患者用药时口感极差,加入甜味剂、芳香矫味剂等常规方法不能有效减少沙粒感和消除异味,这使得患者对现有考来维仑干混悬剂的临床用药产生抗拒感,降低了患者临床用药的依从性。因而如何能够有效减少沙粒感和掩盖异味,是制备口服考来维仑干混悬剂的关键问题。
此外,目前已上市的许多干混悬剂需温开水送服,开水冲后放置不能超过24小时后,放置后必须再次搅拌才能服用,对给药带来了大量的不便。
发明内容
本发明的一个目的旨在克服现有考来维仑片剂给药剂量大、不适合儿童、老人和吞咽困难的患者服用,目前已上市的许多干混悬剂难以有效掩盖沙粒感和异味、大多需要温开水冲服、冲服放置后稳定性差等问题,制备了不仅适合成年人而且也适合儿童、老年人和吞咽困难患者使用,并且稳定性更好,病人依从性更佳的口服考来维仑的干混悬剂。本发明的另一个目的在于提供一种上述考来维仑干混悬剂的制备方法,该制备方法简化,原辅料损失减少,有利于改善操作环境和降低生产成本。
本发明的考来维仑干混悬剂含有有效量的活性组分非吸收型胆汁酸螯合剂考来维仑和具有特殊润湿效果的润湿剂、助悬剂等。本发明解决了目前考来维仑片剂给药剂量大,一次需口服6片、片重900mg制剂的缺陷,本发明制得的干混悬剂一日仅需口服1次,每次1袋就可满足病人的需要,极大地提高患者的顺应性,特别适合儿童、老年人和吞咽困难的患者。同时,采用本发明制得的产品稳定性好,在达到相同效果的同时降低了给药剂量、而且掩盖了考来维仑由于含有结合胺而产生的不良气味,口感更好,起效更快。本发明还提供了一种使产品生产工艺简化,原辅料损失减小,有利于改善操作环境和降低生产成本的考来维仑干混悬剂的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一方面,本发明提供一种考来维仑的干混悬剂,按重量百分比计,该干混悬剂含有50~80%的考来维仑、2.0~7.0%的润湿剂、12~35%的助悬剂、0.5~3.0%的甜味剂、1.0~3.5%的芳香矫味剂和1.0~5.0%pH值调节剂。
其中,考来维仑为主药,其余为辅料。
优选地,按重量百分比计,该干混悬剂含有65~75%的考来维仑、3.0~5.0%的润湿剂、15~25%的助悬剂、1.0~2.0%的甜味剂、1.5~2.5%的芳香矫味剂和2~4%的pH值调节剂。
优选地,所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、气相二氧化硅、海藻酸丙二醇酯、泊洛沙姆、甘氨酸中的一种或多种;优选为气相二氧化硅;更优选为粒径为100至500纳米的气相二氧化硅。
优选地,所述助悬剂为天然高分子胶类和人工合成纤维素组成的混合物,其中,所述天然高分子胶类选自黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶中的一种和多种,优选为黄原胶,所述人工合成纤维素选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(Avicel CL-611)、麦芽糖糊精、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种,优选为Avicel CL-611。
本发明中采用特殊的润湿剂,例如气相二氧化硅等,采用天然高分子胶类和人工合成纤维素组成的混合物为助悬剂,对降低沙粒感和掩盖异味起到了双重作用。
优选地,按重量份计,所述助悬剂中天然高分子胶类和人工合成纤维素的组成比为1∶5~1∶15;优选为1∶8~1∶12。
优选地,所述甜味剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴坦中的一种或多种。
优选地,所述芳香矫味剂为天然或人工合成的香精,例如可以选自苹果、甜橙、香蕉、香草、柠檬、葡萄香精中的一种或多种。
优选地,所述pH值调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
另一方面,本发明提供一种制备上述干混悬剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)称取处方量的原辅料,过80~120目,优选为100目筛,备用;
(2)将经步骤(1)过筛的考来维仑置于混合制粒机中,加入经步骤(1)过筛的润湿剂,进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,与步骤(2)的混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将步骤(3)制备的混合物II过40目筛,分装,即得。
优选地,在步骤(2)中,搅拌速度为100至200转/分钟,搅拌时间为5至10分钟。
优选地,在步骤(3)中,搅拌速度为70至100转/分钟,搅拌时间为2至5分钟。
该制备方法简化了干混悬剂的制备工艺,预处理好的原辅料在混合制粒机中一步完成,不需要多次转移,而且省去了现有该制剂大多采用的湿法制粒过程。
采用本发明的制备工艺制得考来维仑干混悬剂温水、凉水、果汁、饮料都能冲服,而且可随冲随服,也可用水分散后放置48小时内服用,夏天还可以冷藏后48小时以内服用,大大方便了给药。
与现有技术相比,本发明至少具备如下有益效果:
(1)改善了已上市考来维仑类阴离子交换树脂片剂的给药剂量大、片重大(900mg/片)的缺陷,本发明为考来维仑的新型多微粒给药体系,口服给药后,分布广,起效快,生物效果更好。
(2)在获得相同治疗效果的同时降低了给药剂量,制剂剂型适应人群更广,既适用于成人患者,又适用于儿童、老年人和吞咽困难患者。
(3)口感好,有效地掩盖了药物异味和减小了药物本身的沙粒感,提高了药物的可接受性。
(4)与传统的干混悬剂相比,不限于温开水服用,可与温水、凉水、果汁、饮料一同服用,用水冲服后,稳定性好,可稳定放置48小时以上,也可冷藏保存。
(5)克服了传统的润湿剂存在的用量大,泡沫多等不足,在本发明中,我们意外地发现采用粒径为100至500纳米的气相二氧化硅作为润湿剂,与传统润湿剂相比,既降低了润湿剂的用量又不会产生大量气泡,同时还解决了掩盖药物异味,降低药物沙粒感的技术问题,很大程度上提高了药物的可接受性。
(6)采用天然高分子胶类和人工合成纤维素辅料混合物为助悬剂,保证了混悬剂具有良好的混悬性和稳定性,获得了具有高度稳定性的产品,并且有效地消除药物的沙粒感,提高了考来维仑干混悬剂的口感。
(7)本发明对处方组成和辅料种类进行了选择,结果发现,采用本发明中润湿剂和混悬剂,可使原辅料通过环保高效的粉末直接混合的方法制得干混悬剂,本发明中的粉末直接混合的生产工艺与现有的干混悬剂制备工艺相比操作步骤最少、最简单,原辅料损失最少,种类减少,可很大程度地改善操作环境和降低成本,最值得推广。目前,阴离子交换树脂类药物还没有采用本发明中的润湿剂和混悬剂通过粉末直接混合法进行干混悬剂制备的文献报道。
(8)简化了干混悬剂制备的生产工艺,降低了生产成本,采用混合制粒机将原辅料直接混合的方法,该法具有类似混合研磨的作用,即在一定的转速条件下,让考来维仑和各种功能性辅料充分的混合均匀,并使药物与辅料充分的研磨接触,保证了辅料特性的发挥。该法的优点是在一个密闭容器内完成预混、研磨、总混等操作,所得最终产品流动性好,含量均匀度高,有利于后期的检验和包装操作;整个过程在一个密闭容器内完成,中间无物料转移过程,原辅料损失少,有利于改善操作环境和降低生产成本。
(9)减少了保存体积、为产品运输提高的便利。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为考来维仑干混悬剂的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面通过实施例详细说明本发明,应当理解,下述实施例仅用于说明本发明,而不以任何方式限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下实施例中考来维仑获自台耀化学股份有限公司。其余辅料均可商购获得。
实施例1
处方组成:
制备工艺如下,制备流程图如图1所示:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入十二烷基硫酸钠,调节搅拌桨速度为150转/分钟,搅拌时间为5分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为80转/分钟,搅拌时间为3分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装,即得最终的干混悬剂。
实施例2
处方组成:
制备工艺:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入处方量泊洛沙姆,调节搅拌桨速度为120转/分钟,搅拌时间为7分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为70转/分钟,搅拌时间为5分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装即得最终的干混悬剂。
实施例3
处方组成:
制备工艺:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入处方量气相二氧化硅,调节搅拌桨速度为100转/分钟,搅拌时间为10分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为90转/分钟,搅拌时间为2分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装即得最终的干混悬剂。
实施例4
处方组成:
制备工艺:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入处方量气相二氧化硅,调节搅拌桨速度为200转/分钟,搅拌时间为6分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为100转/分钟,搅拌时间为3分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装即得最终的干混悬剂。
实施例5
处方组成:
制备工艺:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入处方量气相二氧化硅,调节搅拌桨速度为150转/分钟,搅拌时间为10分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为80转/分钟,搅拌时间为5分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装即得最终的干混悬剂。
实施例6
处方组成:
制备工艺:
(1)称取处方量的原辅料,过100目筛;
(2)将处方量的考来维仑置于混合制粒机中,加入处方量气相二氧化硅,调节搅拌桨速度为150转/分钟,搅拌时间为10分钟进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,调节搅拌桨速度为80转/分钟,搅拌时间为5分钟,与混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将混合物Ⅱ过40目筛,分装即得最终的干混悬剂。
试验例1沉降体积比及口感评价
测定本发明中考来维仑干混悬剂的沉降体积比,并进行口感评价。沉降体积比参考中国药典2010年版二部附录ⅠO口服混悬剂中沉降体积比的测定方法,用具塞量筒量取供试品50ml,密塞,用力振摇1分钟,记下混悬剂的开始高度H0,静置3小时,记下混悬物的最终高度H,按下式计算:沉降体积比=H/H0。将上述实施例1-6制得的考来维仑干混悬剂分别给予20名健康志愿受试者,让其服用并记录口感,评分标准如下:
沉降体积比及口感结果
以上结果表明6个处方沉降体积比较好,说明本发明中的各处方混悬性良好;6个处方中实施例5的口感最受欢迎,最容易接受。在6个处方中,实施例1、2、5、6中,天然高分子胶类和人工合成纤维素的组成比为1∶8~1∶12,沉降体积比的效果和口感优于实施例3和实施例4。
试验例2混悬后的稳定性
对实施例1~6进行了用不同溶剂冲服后的稳定性试验,分别用温水、凉水、果汁冲服后室温放置48小时,同时进行冰箱冷藏放置48小时后,参考中国药典2010年版二部附录ⅠO口服混悬剂中沉降体积比的测定方法测定沉降体积比,验证本发明处方混悬后的稳定性。结果如下表所示:
根据上述结果可知:在各条件下用不同条件的溶剂冲服后液体的沉降体积比无变化。
试验例3润湿剂对比考察研究
处方组成参考实施例5,制成1000袋,其中润湿剂气相二氧化硅替换为下表中各辅料,辅料用量按低、中、高三个比例,分别为105g,210g和525g。考察结果如下:
以上结果表明,气相二氧化硅润湿效果最好,泡沫少,外观良好,适合作为润湿剂在处方中使用。
对比例1本发明的考来维仑干混悬剂与目前流行常规法制备的干混悬剂效果对比研究
按照实施例5的处方,分别采用本发明的工艺(具体参看实施例5)和目前流行的湿法制粒工艺,各制备样品1000袋,对比考察其产品效果,结果如下:
以上结果表明,本发明制备的干混悬剂在润湿分散性,混悬液的沉降体积比和口感方面均明显优于用目前流行常规法制备的干混悬剂,证明本发明特别适合考来维仑干混悬剂的制备。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
Claims (15)
1.一种考来维仑的干混悬剂,其特征在于,按重量百分比计,含有50~80%的考来维仑、2.0~7.0%的润湿剂、12~35%的助悬剂、0.5~3.0%的甜味剂、1.0~3.5%的芳香矫味剂和1.0~5.0%pH值调节剂;
其中,所述润湿剂为粒径为100至500纳米的气相二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的干混悬剂,其特征在于,按重量百分比计,含有65~75%的考来维仑、3.0~5.0%的润湿剂、15~25%的助悬剂、1.0~2.0%的甜味剂、1.5~2.5%的芳香矫味剂和2~4%的pH值调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的干混悬剂,其特征在于,所述助悬剂为天然高分子胶类和人工合成纤维素组成的混合物,其中,所述天然高分子胶类选自黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶中的一种和多种,所述人工合成纤维素选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、麦芽糖糊精、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的干混悬剂,其特征在于,所述天然高分子胶类为黄原胶。
5.根据权利要求3所述的干混悬剂,其特征在于,所述人工合成纤维素为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。
6.根据权利要求3所述的干混悬剂,其特征在于,按重量份计,所述助悬剂中天然高分子胶类和人工合成纤维素的组成比为1∶5~1∶15。
7.根据权利要求3所述的干混悬剂,其特征在于,按重量份计,所述助悬剂中天然高分子胶类和人工合成纤维素的组成比为1∶8~1∶12。
8.根据权利要求1或2所述的干混悬剂,其特征在于,所述甜味剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴坦中的一种或多种。
9.根据权利要求1或2所述的干混悬剂,其特征在于,所述芳香矫味剂为天然或人工合成的香精。
10.根据权利要求1或2所述的干混悬剂,其特征在于,所述芳香矫味剂选自苹果、甜橙、香蕉、香草、柠檬、葡萄香精中的一种或多种。
11.根据权利要求1或2所述的干混悬剂,其特征在于,所述pH值调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
12.一种制备权利要求1至11中任一项所述干混悬剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)称取处方量的原辅料,过80~120目筛,备用;
(2)将经步骤(1)过筛的考来维仑置于混合制粒机中,加入经步骤(1)过筛的润湿剂,进行充分混合,得混合物Ⅰ;
(3)将剩余处方量的辅料加入到混合制粒机中,与步骤(2)的混合物I进行混合,得混合物Ⅱ;
(4)将步骤(3)制备的混合物II过40目筛,分装,即得。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,称取原辅料过100目的筛。
14.根据权利要求12或13所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,搅拌速度为100至200转/分钟,搅拌时间为5至10分钟。
15.根据权利要求12或13所述的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,搅拌速度为70至100转/分钟,搅拌时间为2至5分钟。
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