TW201825458A - Ｔｒｐｖ４拮抗劑 - Google Patents

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TW201825458A
TW201825458A TW106131897A TW106131897A TW201825458A TW 201825458 A TW201825458 A TW 201825458A TW 106131897 A TW106131897 A TW 106131897A TW 106131897 A TW106131897 A TW 106131897A TW 201825458 A TW201825458 A TW 201825458A
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hydroxymethyl
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sulfonyl
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愛德華 包納迪克
卡爾 布魯克斯
布萊恩 勞霍恩
國森 葉
琳達 巴頓
布萊恩 巴德茲克
杰伊 馬修斯
約翰 麥卡蒂
傑克林 帕特森
約瑟夫 佩羅
羅伯特 桑切斯
馬修 森德
拉蒙特 特拉維
大衛 比姆
詹姆斯 湯瑪士
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英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司
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Abstract

本申請案係關於吡咯啶磺醯胺類似物、含有它們的醫藥組成物及其作為TRPV4拮抗劑的用途。

Description

TRPV 4拮抗劑
本申請案係關於吡咯啶磺醯胺類似物、含有它們的醫藥組成物及其作為TRPV4拮抗劑的用途。
TRPV4是陽離子通道的瞬時受體電位(TRP)超家族的成員且經熱激活後，在生理溫度下表現出自發活性Guler et al.,2002.J Neurosci 22：6408-6414)。與其多模態活化性質一致，TRPV4也可經由低滲性及物理細胞應激/壓力激活(Strotmann et al.,2000.Nat Cell Biol 2：695-702)，其間的機制涉及磷脂酶A2激活、花生四烯酸及環氧二十碳三烯酸生成(Vriens et al.,2004.Proc Natl Acad Sci U S A 101：396-401)。此外，其他提出的機制中，酪胺酸激酶活性以及蛋白激酶A與C也可以調節TRPV4(Wegierski et al.,2009.J Biol Chem.284：2923-33；Fan et al.,2009.J Biol Chem 284：27884-91)。
如經由射出分率降低及/或左心室擴張所示，心臟衰竭導致左心室將血液泵入末梢循環的能力下降。這增加了左心室末期舒張壓力，導致肺血壓升高。這使得分隔循環水環境及肺的肺泡空間的間隔壁處於危險之中。如在充血性心臟衰竭患者所觀察到的情形，肺壓升高導致流體從肺循環流入肺泡空間，導致肺水腫/充血。
TRPV4是在肺中表達(Delany et al.,2001.Physiol.Genomics 4：165-174)且其表達水平在患有充血性心臟衰竭的個體中是往上調整(Thorneloe et al.,2012.Sci Transl Med 4：159ra148)。TRPV4經證明介導Ca2+在分離的內皮細胞及在完整肺中的進入(Jian et al.,2009.Am J Respir Cell Mol Biol 38： 386-92)。內皮細胞負責形成介導氧氣/二氧化碳交換的毛細血管並有助於肺中隔膜屏障。TRPV4通道的激活導致體內的內皮細胞收縮及心血管瓦解(Willette et al.,2008.J Pharmacol Exp Ther 325：466-74)，至少部分是由於隔膜屏障的過濾增強而引起肺水腫及出血(Alvarez et al.,2006.Circ Res 99：988-95)。事實上，反應血管及/或氣道壓力的增加，是在隔膜屏障的過濾增加，並且該反應是取決於TRPV4通道的活性(Jian et al.,2008.Am J Respir Cell Mol Biol 38：386-92)。與這些觀察結果一致，在心臟衰竭的模式中，TRPV4拮抗劑可以預防並解決肺水腫(Thorneloe et al.,2012.Sci Transl Med 4：159ra148)。總體而言，這建議抑制TRPV4功能在治療急性及/或慢性心臟衰竭相關的肺充血中的臨床益處。
其他益處是建議在肺部病理學中抑制TRPV4功能，其呈現的症狀包括肺水腫/充血、感染、炎症、肺重塑及/或改變的氣道反應性。最近已經確定TRPV4與慢性阻塞性肺疾病(COPD)之間的遺傳聯繫(Zhu et al.,2009.Hum Mol Genetics,18：2053-62)，建議TRPV4調節在治療有或沒有重症肺氣腫的COPD的潛在療效。增強的TRPV4作用也是呼吸誘導的肺損傷的關鍵驅動因素(Hamanaka et al.,2007.Am J Physiol 293：L923-32)並且建議TRPV4作用可能涉及急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)、肺纖維化(Rahaman et al.,2014.J Clin Invest 124：5225-38)、咳嗽(Bonvini et al.,2016 J Allergy Clin Immunol 138：249-61)及氣喘(Liedtke & Simon,2004.Am J Physiol 287：269-71)的病理基礎。還支持TRPV4阻滯劑在治療鼻竇炎以及過敏性與非過敏性鼻炎的潛在臨床益處(Bhargave et al.,2008.Am J Rhinol 22：7-12)。
TRPV4已被證明涉及急性肺損傷(ALI)。TRPV4的化學活化破壞可能導致肺水腫的肺泡間隔血屏障(Alvarez et al,Circ Res.2006 Oct 27；99(9)：988-95)。在動物模式中，TRPV4拮抗作用減弱化學藥劑及生物毒素如HCl、氯氣及血小板活化因子誘導的肺損傷(Balakrishna et al.,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307：L158-72；Morty et al.,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307：L817-21；Yin et al.,2016.Am J Respir Cell Mol Biol 54：370-83)。此外，TRPV4在已知導致或惡化人類ALI的過程中是必需的 (Hamanaka et al,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007 Oct；293(4)：L923-32)。總體而言，這表明抑制TRPV4功能治療ARDS及ALI的臨床益處。
此外，TRPV4近年來涉及其中TRPV4拮抗劑可能提供顯著的臨床益處的一些其他生理/病理生理過程。這些包括各個方面的疼痛(Todaka et al.,2004.J Biol Chem 279：35133-35138；Grant et al.,2007.J Physiol 578：715-733；Alessandri-Haber et al.,2006.J Neurosci 26：3864-3874)、遺傳性運動神經元疾病(Auer-Grumbach et al.,2009.Nat Genet.PMID：20037588；Deng et al.,2009.Nat Genet PMID：20037587；Landoure et al.,2009.Nat Genet.PMID：20037586)、心血管疾病(Earley et al.,2005.Circ Res 97：1270-9；Yang et al.,2006.Am.J Physiol.290：L1267-L1276)、骨相關疾病[包括骨關節炎(Muramatsu et al.,2007.J.Biol.Chem.282：32158-67)、遺傳增益功能突變(Krakow et al.,2009.Am J Hum Genet 84：307-15；Rock et al.,2008 Nat Genet 40：999-1003)及破骨細胞分化(Masuyama et al.2008.Cell Metab 8：257-65)]、癢(Akiyama et al.,2016.J Invest Dermatol 136：154-60；Chen et al.,2016.J Biol Chem 291：10252-62)、與腦水腫相關的中風及疾病(Li et al.,2013.Front Cell Neurosci 7：17；Jie et al.,2015.Front Cell Neurosci 9：141)、發炎性腸病(Vergnolle,2014.Biochem Pharmacol 89：157-61)、包括青光眼及視網膜病變的各種眼睛疾病(Monaghan et al.,2015.PloS One 10：e0128359；Jo et al.,2016.Proc Natl Acad Sci U S A 113：3885-90)、及包括肥胖及糖尿病的代謝症候群(Ye et al.,2012.Cell 151：96-110；Duan et al.,2015.Mol Genet Genomics 290：1357-65)。
Thornelone et al.,2012.Sci Trans Med 4：159ra148；Balakrishna et al.,2014 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.307：L158-L172；Hilfiker et al.,2013 ACS Med.Chem.Lett.4：293-296；Skerratt et al.,2013 Med.Chem.Commun.4：244-251；Everaerts et al.,2010,Proc Natl Acad Sci U S A 107：19084-19089；及Vincent et al.,2009 Biochem Biophys Res Commun 389：490-494揭示TRPV4拮抗劑。
慢性咳嗽在世界各地非常普遍，並且對於患者的生活品質有很大的影 響，醒著期間內每小時典型的咳嗽率為10-50次咳嗽。假設慢性咳嗽反映一種類似於慢性疼痛的方式，其中涉及到對傳入感覺信號的誇張脊髓及皮層反應的神經元超敏反應的狀態。體內TRPV4通道的激活導致ATP釋放，並經由ATP與P2X3通道的結合而觸發來自肺的傳入感覺信號而導致咳嗽(Bonvini SJ,et al.,J Allergy Clin Immunol.2016 Jul；138(1)：249-261.e12)。患有與咳嗽有關的疾病例如COPD的患者，呼出氣中的ATP水平會升高(Basoglu OK,et al.,Chest.2015 Aug；148(2)：430-5)。最近，P2X3拮抗劑在第2期臨床試驗中已經表現出高水平的降低慢性咳嗽和提高生活品質評分的功效(Abdulqawi R,et al.Lancet.2015 Mar 28；385(9974)：1198-1205)。這些臨床數據以及來自臨床前模式的數據，建議TRPV4受體在產生咳嗽中起作用。TRPV4受體表達在肺部中的氣道平滑肌細胞(McAlexander MA,et al.,J Pharmacol Exp Ther.2014 Apr；349(1)：118-25)、氣道上皮細胞(Delany NS,et al.,Physiol Genomics.2001 Jan 19；4(3)：165-74)、及感覺神經元，包括來自氣道特異性傳入神經元的Ad纖維(Bonvini SJ,et al.,J Allergy Clin Immunol.2016 Jul；138(1)：249-261.e12)。總之，這些數據建議TRPV4拮抗劑在咳嗽中具有潛在的治療作用；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽。
發明概述
在一方面，本發明提供式(I)的吡咯啶磺醯胺化合物，其藥學上可接受的鹽及含有它們的醫藥組成物。
在第二個方面，本發明提供式(I)化合物作為TRPV4拮抗劑的用途。
另一方面，本發明提供用於治療的式(I)化合物。
在另一方面，本發明提供式(I)化合物用於治療與TRPV4不平衡有關的病症的用途。
另一方面，本發明提供一種治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/ 鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要的受試者，合適是人類受試者。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣的用途。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道 誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥劑的用途，用於治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。
該TRPV4拮抗劑可以單獨投藥或與一或多種其它醫療藥劑結合投藥，例如選自包括內皮素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、加壓素受體調節劑、利尿劑、地高辛(digoxin)、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、正性肌力劑、NSAIDS、一氧化 氮供體、鈣通道調節劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇消炎劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑、白三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雙重非選擇性帕倫德受體及nq-腎上腺素受體拮抗劑、第5型磷酸二酯酶抑制劑及腎素抑制劑。
本發明的其它方面及優點是在下面的較佳具體實施例的詳細描述中進一步陳述。
本發明提供式(I)化合物：
其中：R1是選自：芳基，經Ra取代1至4次的芳基，雜芳基，經Ra取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經Ra取代1至4次的二環雜芳基，R2是選自：芳基，經Rb取代1至4次的芳基，雜芳基，經Rb取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經Rb取代1至4次的二環雜芳基，且Y1是選自： C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代的C1-6烷基：氟，氯，溴，碘，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O)2H，酮基，羥基，胺基，-NHRx11，其中Rx11是選自C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、經氟及-NH2取代1至6次的-OC1-5烷基，-NRx12Rx13,其中Rx12及Rx13是各獨立地選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，-C(O)NH2，芳基，-O芳基，雜芳基， -O雜芳基，-S(O)2NH2，-NHS(O)2H，硝基，及氰基，或Y1是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；各Ra是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，氰基，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，-O苯基，-C(O)OC1-6烷基，經氟取代1至5次的-C(O)OC1-6烷基，及-O環烷基；且 各Rb是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，氰基，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，苯基，C1-4烷基苯基，-C≡C-Si(CH3)3，及-C≡C-環烷基；及其藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(I)化合物中，R1是選自：芳基，經Ra取代1至4次的芳基，雜芳基，經Ra取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經Ra取代1至4次的二環雜芳基。
合適地，在式(I)化合物中，R2是選自： 芳基，經Rb取代1至4次的芳基，雜芳基，經Rb取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經Rb取代1至4次的二環雜芳基。
合適地，在式(I)化合物中，Y1是選自：C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代的C1-6烷基：氟，氯，溴，碘，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O)2H，酮基，羥基，胺基，-NHRx11，其中Rx11是選自C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、經氟及-NH2取代1至6次的-OC1-5烷基，-NRx12Rx13， 其中Rx12及Rx13是各獨立地選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-COOH、-NH2及-CN，-C(O)NH2，芳基，-O芳基，雜芳基，-O雜芳基，-S(O)2NH2，-NHS(O)2H，硝基，及氰基，或Y1是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮。
合適地，在式(I)化合物中，Ra是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F， -OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基。
合適地，在式(I)化合物中，Rb是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，苯基，-C≡C-Si(CH3)3， -C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基。
包括在式(I)化合物中的是式(II)化合物 其中：R21是選自：芳基，經Ra2取代1至3次的芳基，雜芳基，經Ra2取代1至3次的雜芳基，二環雜芳基，及經Ra2取代1至3次的二環雜芳基；R22是選自：芳基，經Rb2取代1至3次的芳基，二環雜芳基，經Rb2取代1至3次的二環雜芳基，雜芳基，及經Rb2取代1至3次的雜芳基，且Y21是選自：C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代C1-6烷基：氟，氯，溴， 碘，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代-OC1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O)2H，酮基，羥基，胺基，-NHRx21，其中Rx21是選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，-NRx22Rx23，其中Rx22及Rx23是各獨立地選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，-C(O)NH2，芳基，-O芳基，雜芳基，-O雜芳基，-S(O)2NH2，-NHS(O)2H，硝基，及氰基，或Y21是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基， 經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；各Ra2是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基，酮基、-NO2、-NH2及-CN，氰基，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，-O苯基，-C(O)OC1-5烷基，經氟取代1至5次的-C(O)OC1-5烷基，及-O環烷基；且各Rb2是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基， 經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，氰基，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、酮基、-NO2、-NH2及-CN，苯基，C1-4烷基苯基，-C≡C-Si(CH3)3，及-C≡C-環烷基；及其藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(II)化合物中，R21是選自：芳基，經Ra2取代1至3次的芳基，雜芳基，經Ra2取代1至3次的雜芳基，二環雜芳基，及經Ra2取代1至3次的二環雜芳基。
合適地，在式(II)化合物中，R22是選自：芳基，經Rb2取代1至3次的芳基，二環雜芳基，經Rb2取代1至3次的二環雜芳基，雜芳基，及經Rb2取代1至3次的雜芳基。
合適地，在式(II)化合物中，Y21是選自： C1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代的C1-6烷基：氟，氯，溴，碘，-OC1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的-OC1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O)2H，酮基，羥基，胺基，-NHRx21，其中Rx21是選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，-NRx22Rx23，其中Rx22及Rx23是各獨立地選自C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2及-CN，-C(O)NH2，芳基，-O芳基，雜芳基，-O雜芳基，-S(O)2NH2， -NHS(O)2H，硝基，及氰基，或Y21是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；合適地，在式(II)化合物中，Ra2是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基。
合適地，在式(II)化合物中，Rb2是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，苯基，-C≡C-Si(CH3)3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基。
包括在式(I)化合物中的是式(III)化合物 其中：R31是選自： 苯基，經Ra3取代1至3次的苯基，苯并[c][1,2,5]二唑，經Ra3取代1至3次的苯并[c][1,2,5]二唑，嘧啶，經Ra3取代1至3次的嘧啶，萘，經Ra3取代1至3次的萘，吡啶，及經Ra3取代1至3次的吡啶；R32是選自：苯基，經Rb3取代1至3次的苯基，吡啶，經Rb3取代1至3次的吡啶，苯并[c][1,2,5]二唑，經Rb3取代1至3次的苯并[c][1,2,5]二唑，噻吩，經Rb3取代1至3次的噻吩，噻唑，經Rb3取代1至3次的噻唑，吡唑，經Rb3取代1至3次的吡唑，咪唑并[2,1-b]噻唑，經Rb3取代1至3次的咪唑并[2,1-b]噻唑，嘧啶，經Rb3取代1至3次的嘧啶，嗒，及 經Rb3取代1至3次的嗒；且Y31是選自：-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH(OH)CH2CH3，-CH(OH)CH2CH2CH3，-CH(OH)CH2CH(CH3)2，-C(OH)(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NHRx30，-CH2NRx30Rx30，-CH(NH2)CH3，或Y31是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；其中各Rx30是獨立地選自：C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、及-CN；各Ra3是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3， -CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基；且各Rb3是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2， 苯基，-C≡C-Si(CH3)3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基；及其藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(III)化合物中，R31是選自：苯基，經Ra3取代1至3次的苯基，苯并[c][1,2,5]二唑，經Ra3取代1至3次的苯并[c][1,2,5]二唑，嘧啶，經Ra3取代1至3次的嘧啶，萘，經Ra3取代1至3次的萘，吡啶，及經Ra3取代1至3次的吡啶。
合適地，在式(III)化合物中，R32是選自：苯基，經Rb3取代1至3次的苯基，吡啶，經Rb3取代1至3次的吡啶，苯并[c][1,2,5]二唑，經Rb3取代1至3次的苯并[c][1,2,5]二唑，噻吩，經Rb3取代1至3次的噻吩，噻唑，經Rb3取代1至3次的噻唑，吡唑， 經Rb3取代1至3次的吡唑，咪唑并[2,1-b]噻唑，經Rb3取代1至3次的咪唑并[2,1-b]噻唑，嘧啶，經Rb3取代1至3次的嘧啶，嗒，及經Rb3取代1至3次的嗒。
合適地，在式(III)化合物中，Y31是選自：-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH(OH)CH2CH3，-CH(OH)CH2CH2CH3，-CH(OH)CH2CH(CH3)2，-C(OH)(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NHRx30，-CH2NRx30Rx30，-CH(NH2)CH3，或Y31是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；其中各Rx30是獨立地選自：C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、及-CN。
合適地，在式(III)化合物中，Ra3是選自：氟，氯，溴， 碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基。
合適地，在式(III)化合物中，Rb3是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2， -CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，苯基，-C≡C-Si(CH3)3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基。
包括在式(I)化合物中的是式(IV)化合物 其中：R41是選自：苯基，及經Ra4取代1至3次的苯基；R42是選自：苯基，經Rb4取代1至3次的苯基，吡啶，及經Rb4取代1至3次的吡啶；且Y41是選自：-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NHRx40， -CH2NRx40Rx40，及-CH(NH2)CH3，或Y41是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；其中各Rx40是獨立地選自：C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、及-CN；各Ra4是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及 -O環烷基；且各Rb4是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，苯基，-C≡C-Si(CH3)3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基；及其藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(IV)化合物中，R41是選自：苯基，及經Ra4取代1至3次的苯基。
合適地，在式(IV)化合物中，R42是選自：苯基， 經Rb4取代1至3次的苯基，吡啶，及經Rb4取代1至3次的吡啶。
合適地，在式(IV)化合物中，Y41是選自：-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NHRx40，-CH2NRx40Rx40，及-CH(NH2)CH3，或Y41是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH3取代的嗎福啉基，及唑啶-2-酮；其中各Rx40是獨立地選自：C1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH2、及-CN。
合適地，在式(IV)化合物中，Ra4是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基， -OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基。
合適地，在式(IV)化合物中，Rb4是選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，苯基，-C≡C-Si(CH3)3，-C≡C-環烷基，及 -C≡C-苯基。
合適地，在式(I)化合物中，R1是獨立地經氰基及/或氟取代1至3次的苯基。
合適地，在式(I)化合物中，R2經取代的苯基或經取代的吡啶。
合適地，在式(I)化合物中，Y1是選自：-CH2OH、-CH2NH2及-CH2NHCH3。
本發明的代表性化合物包括本文所述的具體化合物，例如實例的式(I)化合物，以及任何其它立體異構形式、游離酸/鹼形式、鹽形式和其替代鹽形式(特別是藥學上可接受的鹽或其替代鹽形式)。因此，在一些具體實施例中，本發明的化合物是式(I)化合物，其係選自：4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-氯-2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺 醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-乙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈；2-(((3R,4S)-4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氟苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；6-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-萘腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5-二氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,6-二氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)芣腈；5-氯-2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯 基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-(氰基甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-(氰基甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-氰基-2-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯；(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-3-(羥基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-3-醇；5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-氟皮考啉腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基) 磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-異丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-環丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-苯氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(p-甲苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯 基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-萘腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((7-氯苯并[c][1,2,5]二唑-4-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-基磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯 啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-乙醯基-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基) 氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯噻吩-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯噻唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,3-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧 基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((3-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-溴吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-氯-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；3-溴-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈； 5-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；3-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-碘苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-碘苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4R)-1-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；(3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-氧基)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-碘吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-6-甲基皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4S)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-(((3S,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄腈；2-(((3S,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)芣腈；5-氟-2-(((3S,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；3-氯-4-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈； 5-氯-2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3S,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氟-2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄腈；5-氯-2-(((3R,4S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-甲氧基苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-乙氧基-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-丙氧基苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丙氧基苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥基苄腈；5-(苄氧基)-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-丁氧基-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基芣腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-羥基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(2-丁氧基-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-異丁氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3R,4S)-4-(2-(苄氧基)-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈； 4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-異丁氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈；5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-甲基嗒-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基-3-甲基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基丙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基-3-甲基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈； 2-氟-4-(((3S,4R)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)-1-((4-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((6-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-乙炔基吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；6-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)菸鹼腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4R)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-((乙基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((異丙基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3S,4S)-3-(胺基甲基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((5-碘吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸酯；4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸酯；4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-9-甲基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((4S,5S)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((5S,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((5R,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-4-((R)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3S,4R)-4-((S)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；及((3R,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-3-基)甲基2-胺基醋酸酯；或其藥學上可接受的鹽類。
本領域技術人員將理解，可以製備根據式(I)化合物的鹽類，包括藥學上可接受的鹽類。實際上，在本發明的某些具體實施例中，包括根據式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類可能優於相應的游離或未鹽化的化合物。因此，本發明進一步涉及根據式(I)化合物的鹽，包括藥學上可接受的鹽類。
本領域技術人員可以容易地製備本發明化合物的鹽類，包括藥學上可接受的鹽類。
通常，本發明的鹽是藥學上可接受的鹽。在術語「藥學上可接受的鹽」 中包括的鹽是指本發明化合物的無毒鹽。
代表性的藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、癸酸鹽(decanoate)、己酸鹽(hexanoate)、辛酸鹽(octanoate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、二葡糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(estolate)、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、依托酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(粘酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡萄糖酸鹽(葡庚糖酸鹽)、葡萄糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、谷胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚、馬尿酸鹽、海巴明(N,N'-二(去氫樅基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、p-胺基苯磺酸鹽、p-胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙酸鹽，p-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、焦谷胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼(teoclate)(8-氯茶鹼醯膽素)、硫氰酸鹽、三乙基碘化物、十一酸鹽、十一碳烯酸鹽及戊酸鹽。適宜的藥學上可接受的鹽是乙磺酸鹽。適宜的藥學上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
代表性的藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於鋁、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，胺丁三醇)、精胺酸、苯乙芣胺(N-苄基苯乙胺)、芣星(N,N’-二苄基乙二胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、鉍、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、克立咪唑(1-p-氯苄基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒皮啶、鋰、賴胺酸、鎂、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、 六氫吡、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁基胺、及鋅。
根據式I的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(也稱為對掌中心)，因此可以存在為單獨的對掌異構體、非對掌異構體或其它立體異構形式或其混合物。例如對掌碳原子的對掌中心可以存在於例如烷基的取代基中。如果存在於式I化合物或本文所示的任何化學結構中的對掌中心的立體化學沒有具體說明，則該結構旨在涵蓋所有單獨的立體異構體及其所有的混合物。因此，含有一個或多個對掌中心的式I化合物可以用作外消旋混合物、對掌異構體或非對掌異構體富集的混合物，或作為對掌異構體或非對映異構體純的單獨的立體異構體。
根據式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽類可以是同位素標記的化合物形式，其中式(I)的一個或多個原子被具有原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子代替。這種同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。
同位素標記的化合物，例如摻入放射性同位素如3H或14C的化合物可用於藥物或基質組織分佈測定。氚即3H和碳-14即14C同位素是特別優選的，因為其易於製備及可檢測性。11C和18F同位素在PET(正電子發射斷層攝影)中特別有用，125I同位素在SPECT(單光子發射電腦斷層攝影)中特別有用，兩者都可用於腦成像。此外，用較重的同位素如氘(即2H)進行取代，可以提供由更大的代謝穩定性導致的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求，因此在一些情況下可能是優選的。同位素標記的化合物通常可以經由使用容易獲得的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來製備。
根據式(I)的化合物還可以含有雙鍵或其它幾何不對稱的中心。在式(I)或本文所示的任何化學結構中存在的幾何不對稱中心的立體化學未被具體說明的情況下，該結構旨在包括反式(E)幾何異構體、順式(Z)幾何異構體、及其所有混合物。同樣地，所有互變異構體形式也包括在式(I)中，其中這 種互變異構體可以是在平衡或主要以一種形式存在。
本發明的化合物可以以固體或液體的形式存在。在固體形式時，本發明的化合物可以存在為從完全無定形到完全結晶的連續固態。術語「無定形」是指物質在分子水平上缺乏長距離級別的狀態，並且取決於溫度可以顯示固體或液體的物理性質。通常，這些物質不能提供獨特的X光繞射圖案，在顯示為固體性質的同時，更正式地被描述為液體。在加熱時，發生從固體到液體性質的變化，其特徵在於狀態的改變，通常為二級(「玻璃轉化」)。術語「結晶」是指固相，其中物質在分子水平上具有規則的有序內部結構，並提供具有確定峰的獨特X光繞射圖案。當充分加熱時，這種物質也將表現出液體的性質，但是從固體到液體的變化特徵在於相變，通常是一級(「熔點」)。
本發明的化合物可以具有以多於一種形式結晶的能力，其特徵稱為多晶型(「多晶型物」)。多晶型通常可以作為對溫度或壓力變化或兩者的變化的響應而發生，並且還可以由結晶過程的變化引起。多晶型物可以經由本領域已知的各種物理特性來區分，例如X光繞射圖案、溶解度及熔點。
式(I)的化合物可以以溶劑化及非溶劑化的形式存在。如本文所用，術語「溶劑化物」是指由溶質(在本發明中，式(I)化合物或其鹽)與溶劑形成的可變化學計量的複合物。對於本發明之目的，這種溶劑是不干擾溶質的生物活性。本領域技術人員將理解，藥學上可接受的溶劑化物可以形成為結晶化合物，其中在結晶期間將溶劑分子結合到晶格中。摻入的溶劑分子可以是水分子或非水性的，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯分子。結合水分子的晶格結構通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有可變量的水的組成物。
還應注意，式(I)化合物可以形成互變異構體。「互變異構體」是指具有特定化合物結構的可互換形式的化合物，並且氫原子和電子的位移發生變化。因此，兩個結構可能通過π電子及原子(通常為H)的運動而處於平衡狀態。例如，烯醇與酮是互變異構體，因為它們經由用酸或鹼處理而快速相互轉化。應當理解，本發明化合物的互變異構體及互變異構體的混合物都 包括在本發明化合物的範圍內。
雖然每個變量的各方面通常在每個變量上單獨列出，但是本發明包括其中式(I)中的幾個或每個方面選自上述各個方面的那些化合物。因此，本發明旨在包括每個變量的方面的所有組合。
定義
「烷基」是指具有指定數量的「成員原子」的烴鏈。例如C1-C6烷基是指含有從1至6個成員原子的烷基。該烷基可以是飽和、不飽和、直鍊或支鏈。代表性的支鏈化烷基含有一、二或三個支鏈。烷基包括但不限於：甲基、乙基、乙烯基、炔基、丙基(正丙基及異丙基)、丁烯基、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及己基。
「烷氧基」是指-O-烷基其中「烷基」是如本文所定義。例如C1-C4烷氧基是指含有從1至4個碳成員原子的烷氧基。這些基團的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
「芳基」是指芳族烴環系統。芳基是總數含有5至14個環成員原子的單環、二環及三環的環系統，其中至少一個環系統是芳族且其中在系統中的各環含有3至7個成員原子，例如但不限於：苯基、二氫茚基、萘基、四氫萘基及聯苯基。合適的芳基是苯基。
除非另有定義，「環烷基」是指含有3至7個碳原子的飽和或不飽和的非芳族烴環。環烷基是單環的環系統。例如C3-C7環烷基是指含有3至7個成員原子的環烷基。在本文中使用的環烷基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚基。合適的環烷基是選自：環丙基、環戊基及環己基。
「雜環基」是指含有4至12個成員原子的飽和或不飽和的非芳族環，其中1至11個是碳原子且1至6個是雜原子。含有一個以上的雜原子的雜環烷基可以含有不同的雜原子。雜環烷基可以是單環的環系統或與有3至6個成員原子的芳基環或雜芳基稠合的單環。在某些具體實施例中，雜環基是飽和。在其它具體實施例中，雜環基是不飽和的但不是芳族。雜環基包括吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃 基、四氫噻吩基、吡唑啶基、唑啶基、環氧丙烷基、噻唑啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、1,3-二氧雜環戊基、1,3-二氧雜環己基、1,4-二氧雜環己基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基、1,3-氧雜硫雜環己烷基、1,3-二硫雜環己烷基、1,3-唑啶-2-酮、六氫-1H-吖庚因基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑基、六氫吡啶基、1,2,3,6-四氫-吡啶基及吖丁啶基。
合適的「雜環基」包括：吡咯啶基、唑啶基及嗎福啉基。
「雜芳基」是指含有1至7個碳原子並含有1至4個雜原子的單環芳族4至8個成員環，條件是當碳原子數為3時，該芳族環含有至少兩個雜原子。含有一個以上的雜原子的雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、***基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基。合適的「雜芳基」包括：吡唑基、吡咯基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基及咪唑基。
「二環雜芳基」是指兩個稠合環，其中至少一個是芳族，含有1至6個雜原子作為成員原子。含有一個以上的雜原子的二環雜芳基可以含有不同的雜原子。二環雜芳基環含有1至11個成員原子。二環雜芳基包括：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基、啈啉基、氮雜苯并咪唑基、四氫苯并咪唑基、苯并二唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、異苯并噻吩基、異咪唑并[4.5-c]吡啶基、異咪唑并[4.5-b]吡啶基、呋喃并吡啶基及萘啶基。合適的「二環雜芳基」包括：苯并二唑基及咪唑并噻唑基。
「雜原子」是指氮、硫或氧原子。
「鹵素」及「鹵基」是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，術語「巰基」是指基團-SH。
如本文所用，術語「酮基」是指基團=O。
如本文所用，術語「羥基」是指基團-OH。
如本文所用，術語「胺基」是指基團-NH2。
如本文所用，術語「羧基」是指基團-C(O)OH。
如本文所用，術語「氰基」是指基團-CN。
如本文所用，術語「硝基」是指基團-NO2。
化合物製備
根據式(I)的化合物是使用傳統的有機合成方法製備。合適的合成路線在下面的一般反應圖示中描述。所有的起始材料都是可商購的，或者可由本領域技術人員容易地從市售的原料製備。
本領域技術人員將理解，如果本文所述的取代基與本文所述的合成方法不相容時，則可以用對反應條件穩定的合適保護基保護取代基。該保護基可以在反應順序中的適當位置除去，以提供所需的中間體或目標化合物。合適的保護基及使用這種合適的保護基保護以及脫保護不同取代基的方法是本領域技術人員所熟知，其實例可見於T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiiey & Sons,NY(1999)。在一些情況下，取代基可以在所用的反應條件下具體選擇為反應性的。在這些情況下，反應條件將選擇的取代基轉化成另一個取代基其可用作中間體化合物，或者是在靶化合物中所需的取代基。
如本文所用，「Ar」及「r」基團代表在任何式I至IV中的相應基團。式I至IV的化合物可以如圖示之陳述，使用合適的取代原料而製備。
圖示1
式(I)化合物可以經由圖示1中的順序製備。Boc保護的羥基吡咯啶可以使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚轉化成芳基醚。Boc保護基可用酸例如TFA或HCl除去，並使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到磺醯胺。使用催化微膠囊化的OsO4或OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環的環外烯烴進行二羥基化，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示2所示製備式(I)化合物。Boc保護基可用酸例如TFA或HCl除去，並使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，可得到磺醯胺。使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚處理磺醯胺後得到芳基醚。使用催化微膠囊化的OsO4或OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環的環外烯烴進行二羥基化，得到式(I)化合物。
圖示3
或者，可以如圖示3所示製備式(I)化合物。Boc保護的羥基吡咯啶可以使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚轉化成芳基醚。使用催化微膠囊化的OsO4或OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環的環外烯烴進行二羥基化，得到二醇化合物。使用酸例如TFA或HCl將吡咯啶Boc基移除，隨後使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，可得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示4所示製備式(I)化合物。Boc保護的羥基吡咯啶可以使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚轉化成芳基醚。Boc保護基可用酸例如TFA或HCl除去，隨後使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到磺醯胺。使用m-CPBA在吡咯啶環的環外烯烴上進行環氧化反應後得到環氧化物，其隨後用H2SO4及水處理後可以水解並得到式(I)化合物。
圖示5
或者，可以如圖示5所示製備式(I)化合物。Boc保護的羥基吡咯啶可以使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚轉化成芳基醚。使用m-CPBA在吡咯啶環的環外烯烴上進行環氧化反應後得到環氧化物，其隨後用H2SO4及水處理後可以水解並得到吡咯啶二醇。使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示6所示製備式(I)化合物。使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚處理羥基吡咯啶磺醯胺，得到芳基醚。使用NaOH將酯水解後得到酚。使用合適的烷基鹵化物及鹼例如K2CO3，可以將酚轉化成芳基醚。使用催化的OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環的環外烯烴進行二羥基化，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示7所示製備式(I)化合物。使用Mitsunobu條件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚處理Boc保護的羥基吡咯啶，得到芳基醚。使用NaOH將酯水解後得到酚。使用合適的烷基鹵化物及鹼例如K2CO3，可以將酚轉化成芳基醚。使用催化的OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環的環外烯烴進行二羥基化，得到二醇。吡咯啶Boc保護基可用酸例如TFA或HCl除去，隨後使用鹼例如K2CO3、Et3N或DIPEA，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示8所示製備式(I)化合物。使用催化劑例如第二代Grubbs催化劑，將經取代的吡咯啶的環外烯烴用適當取代的烯烴進行烯烴複分解反應，得到經取代的環外烯烴。使用催化的OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將經取代的環外烯烴進行二羥基化，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示9所示製備式(I)化合物。使用催化劑例如第二代Grubbs催化劑，將經取代的吡咯啶的環外烯烴用適當取代的烯烴進行烯烴複分解反應，得到經取代的環外烯烴。使用m-CPBA在吡咯啶環的環外烯烴上進行環氧化反應後得到環氧化物的非對掌異構物混合物，其可以經由矽膠管柱層析法的技術分離。任何一種個別的非對掌異構物環氧化物可以使用H2SO4水解，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示10所示製備式(I)化合物。使用催化劑例如第二代Grubbs催化劑，將Boc保護的吡咯啶的環外烯烴用適當取代的烯烴進行烯烴複分解反應，得到經取代的環外烯烴。使用催化的OsO4並使用NMO作為共氧化劑，將吡咯啶環經取代的環外烯烴進行二羥基化，得到二醇。吡咯啶Boc基可用酸例如HCl除去，隨後使用鹼例如NaHCO3，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示11所示製備式(I)化合物。使用m-CPBA將Boc保護的吡咯啶的經取代環外烯烴進行環氧化反應後得到環氧化物。使用H2SO4將環氧化物水解後得到二羥基化合物且移除Boc基後得到吡咯啶二醇。使用鹼例如NaHCO3，用經適當取代的芳基磺醯氯處理未保護的吡咯啶，得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示12所示製備式(I)化合物。使用催化劑例如第二代Grubbs催化劑，將磺醯胺保護的吡咯啶的環外烯烴用適當取代的烯烴進行烯烴複分解反應，得到經取代的環外烯烴。使用m-CPBA將新經取代烯烴進行氧化反應後得到羥基酮。使用Grignard試劑例如MeMgBr處理酮後得到式(I)化合物。
或者，可以如圖示13所示製備式(I)化合物。使用Mitsunobu條件例如PS-PPh3/DIAD，用經適當取代的酚處理羥基吡咯啶磺醯胺，得到芳基醚。使用NaOH將酯水解後得到酚。使用合適的烷基鹵化物及鹼例如K2CO3，可以將酚轉化成醚。使用m-CPBA可以完成在吡咯啶環上的環外烯烴的環氧化反應，且所得的環氧化物可以用H2SO4及水水解成式(I)化合物。
式(I)化合物可以經由圖示14中的順序製備。在Suzuki鈀催化的偶合條件下，使用催化劑例如PdCl2(dppf)，可以經由使用合適的硼酸鹽將芳基溴化物取代，得到式(I)經取代的芳基化合物。
圖示15
或者，可以如圖示15所示製備式(I)化合物。使用鈀催化的偶合條件，使用催化劑例如PdCl2及CuI，可以經由使用合適的炔將芳基溴化物取代，得到式(I)的芳基炔化合物。
或者，可以如圖示16所示製備式(I)化合物。使用鈀催化的偶合條件，使用催化劑例如Pd(PPh3)4及氰化鋅，可以經由微波照射將芳基溴化物氰化，得到式(I)的苄腈化合物。
式(I)化合物可以經由圖示17中的順序製備。使用m-CPBA在吡咯啶環上的環外烯烴進行環氧化反應後得到環氧化物的非對掌異構物混合物，其可以經由例如矽膠管柱層析法的技術分離。使用經適當取代的胺可以將任何個別的非對掌異構性環氧化物開環，得到式(I)的胺基醇化合物。
或者，可以如圖示18所示製備式(I)化合物。可以使用鹼例如DIPEA，使用甲磺醯氯將一級醇甲磺醯化，並且可以經由使用NaH處理而形成環氧化物。使用經適當取代的胺將環氧化物開環後得到式(I)化合物。
式(I)化合物可以經由圖示19中的順序製備。使用m-CPBA在吡咯啶環上的環外烯烴進行環氧化反應後得到環氧化物的非對掌異構物混合物，其可以經由例如矽膠管柱層析法的技術分離。任何個別的非對掌異構性環氧化物可以經由隨後的步驟進行而得到式(I)化合物。使用氨可以將環氧化物開環而得到胺基醇。經由使用2-氯乙醯氯及鹼例如Et3N，可以形成乙醯胺氯。使用鹼例如NaH可以完成環化成嗎福啉-3-酮，且可以使用還原劑例如硼烷將羰基還原而得到嗎福啉。在還原劑例如三乙醯氧基硼氫化物存在下，使用合適的醛或酮例如甲醛進行還原性胺化，可以得到式(I)的N-烷基化嗎福啉化合物。
式(I)化合物可以經由圖示20中的順序製備。使用m-CPBA在吡咯啶環上的環外烯烴進行環氧化反應後得到環氧化物的非對掌異構物混合物，其可以經由例如矽膠管柱層析法的技術分離。任何個別的非對掌異構性環氧化物可以經由隨後的步驟進行而得到式(I)化合物。使用經適當取代的胺可以將環氧化物開環而得到胺基醇。使用試劑例如CDI將胺基醇環化後得到式(I)的唑啶酮化合物。
式(I)化合物可以經由圖示21中的順序製備。使用m-CPBA在吡咯啶環上的環外烯烴進行環氧化反應後得到環氧化物的非對掌異構物混合物，其可以經由例如矽膠管柱層析法的技術分離。任何個別的非對掌異構性環氧化物可以使用經適當取代的胺開環，用Yb(OTf)3催化，得到式(I)的胺基醇化合物。
或者，可以如圖示22所示製備式(I)化合物。用催化的OsO4並使用NMO作為共氧化劑，在吡咯啶環上的環外經取代的烯烴進行二羥基化，得到二醇。二醇可以使用甲磺醯氯及鹼例如Et3N處理而形成環氧化物，其可以使用經適當取代的胺開環，用Yb(OTf)3催化，得到式(I)的胺基醇化合物。
生物活性
如上所述，根據式I的化合物是TRPV4拮抗劑。根據式I的化合物的生物活性，可以使用供測定作為TRPV4拮抗劑的候選化合物的活性的任何合適的測定法以及組織與體內模式來測定。式(I)化合物的生物活性經由以下試驗證明。
在BHK細胞中表達hTRPV4的FLIPR測定：
TRPV4通道活化導致流入包括鈣的二價及一價陽離子。使用鈣特異性螢光染料Fluo-4(MDS Analytical Technologies)監測細胞內鈣的所得變化。將使用在78的MOI表達人TRPV4基因的BacMam病毒轉導的BHK/AC9細胞接種在384孔聚-D賴胺酸塗覆的平板(15,000個細胞/孔，在50微升培養基中含有15微莫耳濃度HEPES的DMEM/F12、10% FBS、1%青黴素-鏈黴素及1%L-谷胺醯胺)。將細胞在37℃及5% CO2下培養24小時。然後使用Tecan平板洗板器吸取培養基，並更換成20微升/孔加載染料的緩衝液：HBSS,500微莫耳濃度Brilliant Black(MDS Analytical Technologies)及2微莫耳濃度Fluo-4AM。然後將負載染料的平板在黑暗及室溫下培養1~1.5小時。將10微升在HBSS(1.5毫莫耳濃度氯化鈣、1.5毫莫耳濃度氯化鎂和10毫莫耳濃度HEPES，pH7.4)中稀釋的試驗化合物+0.01% Chaps加入到平板的每個孔中，在黑暗及室溫下培養10分鐘後加入10微升激動劑(N-((S)-1-(((R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-3-氧雜吖庚因-4-基)胺基)-4-甲基-1- 氧雜戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(Thorneloe et al,Sci.Transl.Med.(2012),4,159ra148)(以下稱為激動劑化合物)使最終濃度等於激動劑EC80。使用FLIPRTETRA(MDS Analytical Technologies)或FLIPR384(MDS Analytical Technologies)測量鈣訊號並測定激動劑化合物對於經由測試化合物誘發的抑制作用。
本文所述的所有實施例都具有IC50範圍是0.1毫微莫耳濃度-1微莫耳濃度的TRPV4生物活性(見下表)。
實例6的化合物大致上根據上述TRPV4測定法測試，並且在至少一組實驗操作中顯示平均IC50(毫微莫耳濃度)值為3。
實例194的化合物大致上根據上述TRPV4測定法測試，並且在至少一組實驗操作中顯示平均IC50(毫微莫耳濃度)值為40。
IC50範圍：0.1-10毫微莫耳濃度(+++)，>10-100毫微莫耳濃度(++)，>100-1000毫微莫耳濃度(+)。
使用方法
在另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽治療選自下列的疾病狀態：動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣，經由投藥式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。適當地，本發明化合物用於治療充血性心臟衰竭。適當地，本發明化合物用於治療急性肺損傷。適當地，本發明化合物用於治療腦水腫。適當地，本發明化合物用於治療心臟衰竭。適當地，本發明化合物用於治療咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽。適當地，本發明化合物用於治療急性呼吸窘迫徵候群。因此，在另一方面，本發明涉及治療這些病症的方法。
在活體內的臨床前模式中測試式(I)化合物對於誘發的咳嗽的治療能力，例如在Bonvini SJ,et al.,J Allergy Clin Immunol.2016 Jul；138(1)：249-261.e12中陳述的天竺鼠模式。式(I)化合物的功效是使用在Abdulqawi R,et al.Lancet.2015 Mar 28；385(9974)：1198-1205中陳述的客觀咳嗽監測及具體的生活品質儀器，在人體測試其治療咳嗽的能力，包括急性咳嗽、亞急 性咳嗽和慢性咳嗽。
本發明的治療方法包括對於有需要的患者投藥安全有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文所用的「治療」是指：(1)改善條件或條件的一或多種生物學表現，(2)干擾(a)生物級聯中的一或多個點其導致或與該病症相關或(b)條件的一或多種生物學表現，(3)減輕與該病症相關的一或多種症狀或效果，或(4)減緩條件或條件的一或多種生物學表現的進展。
術語「治療」及其衍生字是指治療性醫療。治療性醫療適合緩解症狀或在早期的疾病或其進展症狀下治療。
式(I)化合物可用於預防本文陳述的疾病或病症。技術人員將會理解「治療」不是絕對的術語。在醫學中，「預防」被理解為是指預防性施用藥物以顯著降低其病症或生物學表現的可能性或嚴重程度，或延遲這種病症或其生物學表現的發生。
在本文中所用時，本發明化合物或其它藥物活性劑的「安全有效量」是指在合理的醫療判斷範圍內，化合物的量足以治療患者狀況但足夠低以避免嚴重的副作用(在合理的益處/風險比)。化合物的安全有效量將隨所選擇的具體化合物而變化(例如考慮化合物的效力、功效和半衰期)；選擇的投藥路徑；待治療的狀況；所治療病症的嚴重程度；正在治療的患者的年齡、大小、體重和身體狀況；待治療病人的病史；治療的持續時間；協同治療的性質；所需的治療效果；以及類似的因素，但是可以由技術人員例行地確定。
在本文中所用時，「患者」或「受試者」是指人或其他哺乳動物。
在另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳 嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療充血性心臟衰竭。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療急性肺損傷。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療腦水腫。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療心臟衰竭。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療咳嗽，包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療急性呼吸窘迫徵候群。
在另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑的用途，該藥劑是用於治療動脈粥樣硬化、與血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙以及充血性心臟衰竭相關的疾病、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化及其他纖維化相關的疾病、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽；包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、 大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療充血性心臟衰竭的用途。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療急性肺損傷的用途。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療腦水腫的用途。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療心臟衰竭的用途。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療咳嗽的用途，包括急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽。適當地，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療急性呼吸窘迫徵候群的用途。
本發明化合物可以經由任何合適的給藥途徑施用，包括全身給藥及局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥、直腸給藥和吸入給藥。腸胃外給藥是指除腸內、經皮或吸入之外的給藥途徑，通常是經由注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈內、肌內和皮下注射或輸注。吸入是指經由口腔或鼻腔通道吸入至患者的肺部。局部給藥包括對皮膚以及眼內、耳部、***內和鼻內給藥的應用。適當地是口服給藥。適當地是靜脈內給藥。適當地是經由吸入給藥。
本發明化合物可以一次給藥或根據給藥方案施用，其中多個劑量可在不同時間間隔的給定時段施用。例如，劑量可以每天給藥一次、兩次、三次或四次。可以施用劑量，直到達到所需的治療效果或無限期地以保持所需的治療效果。本發明化合物的合適給藥方案取決於該化合物的藥物動力學性質，例如吸收、分佈和半衰期，其可由本領域技術人員確定。此外，本發明化合物合適的給藥方案，包括施用這種方案的持續時間，取決於待治療的病症、待治療病症的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的病史、合併治療的性質、期望的治療效果以及本領域技術人員的知識和專長內的相似因素。本領域技術人員將可進一步理解，適當的給藥方案可能需要根據患者對給藥方案的反應或隨著個體患者需要隨時間改變而進行調整。
典型的每日劑量可以根據選擇的具體給藥途徑而變化。口服給藥的典型劑量範圍為每人每劑1毫克至1000毫克。優選劑量為1-500毫克每人每日或每日兩次(BID)。
另外，本發明化合物可以作為前藥施用。如本文所用，本發明化合物的「前藥」是化合物的功能衍生物，其投藥給患者時，最終在活體內釋放出本發明化合物。施用本發明化合物作為前藥可使本領域技術人員能夠進行以下一種或多種：(a)在體內修飾化合物的起始；(b)修改化合物在體內的作用時間；(c)修改化合物在體內的運輸或分佈；(d)改變化合物在體內的溶解度；和(e)克服或克服化合物產生的副作用或其他困難。用於製備前藥的典型功能衍生物包括在體內化學或酶解離的修飾化合物。這些修飾，包括磷酸鹽、醯胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和胺基甲酸酯的製備，是本領域技術人員所熟悉。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類可以與一或多種可用於預防或治療呼吸系統疾病的其它藥劑組合使用，例如抗原免疫治療、抗組織胺藥物、皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布***(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(fluticasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone)、氟尼縮松(flunisolide))、NSAIDs、白細胞三烯調節劑(例如孟魯司特(montelukast)、拉坲司特(zafirlukast)、普藍司特(pranlukast))、類胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、蛋白酶抑制劑如彈性蛋白酶抑制劑、整合素拮抗劑(例如β-2整合素拮抗劑)、腺苷A2a激動劑、介質釋放抑制劑如色甘酸鈉、5-脂氧合酶抑制劑(zyflo)、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PI3K δ抑制劑、ITK抑制劑、LP(溶血磷脂)抑制劑或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制劑(例如3-(3-(第三丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)、支氣管擴張劑(例如毒蕈鹼拮抗劑、β-2激動劑)、甲胺蝶呤及類似藥劑；單克隆抗體治療例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1及類似藥劑；細胞因子受體治療例如依那西普(etanercept)及類似藥劑；抗原非 特異性免疫治療(例如干擾素或其他細胞因子/趨化因子、趨化因子受體調節劑例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗劑、其他細胞因子/趨化因子激動劑或拮抗劑、TLR激動劑及類似藥劑)。
合適地，為了治療氣喘、COPD，本發明化合物或藥物製劑可以與抗發炎劑例如皮質類固醇或其藥物製劑一起投藥。例如，本發明化合物可以與抗發炎劑例如皮質類固醇一起配製在單一製劑中，例如用於吸入的乾粉製劑。或者，包含本發明化合物的藥物製劑可以與包含抗發炎劑例如皮質類固醇的藥物製劑同時或依次投藥。在一個具體實施例中，包含本發明化合物和包含抗發炎劑例如皮質類固醇的藥物製劑各自可以保持在適於經由吸入同時投藥兩種製劑的裝置中。
合適與本發明化合物一起投藥的皮質類固醇包括但不限於氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、布***(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone)、氟尼縮鬆(flunisolide)及潑尼松(prednisilone)。在本發明的一個具體實施例中，經由吸入與本發明化合物一起投藥的皮質類固醇包括氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布***、環索奈德、糠酸莫米他松及氟尼縮鬆。
合適地，為了治療COPD，本發明化合物或藥物製劑可以與一或多種支氣管擴張劑或其藥物製劑一起投藥。例如，本發明化合物可以與一或多種支氣管擴張劑一起配製在單一製劑中，例如用於吸入的乾粉製劑。或者，包含本發明化合物的藥物製劑可以與包含一或多種支氣管擴張劑的藥物製劑同時或依次投藥。在另一具體實施例中，包含本發明化合物和支氣管擴張劑的製劑可以與包含其他支氣管擴張劑的藥物製劑聯合施用。在一個具體實施例中，包含本發明化合物和包含支氣管擴張劑的藥物製劑各自可以保持在適於經由吸入同時投藥兩種製劑的裝置中。在另一個具體實施例中，包含本發明化合物和支氣管擴張劑的藥物製劑與包含其他支氣管擴張劑的藥物製劑各自可以保持在適於經由吸入同時投藥兩種製劑的一或多個 裝置中。
合適與本發明化合物一起投藥的支氣管擴張劑包括但不限於2-腎上腺素受體激動劑及抗膽鹼劑。2-腎上腺素受體激動劑的實例包括維蘭特羅(vilanterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、鹽酸嗎啡醇(salmefamol)、非諾他特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依替莫特(etanterol)、鹽酸布倫特羅(naminterol)、鹽酸布丁特羅(clenbuterol)、苦參精(pirbuterol)、弗曲特爾(flerbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅的昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘羧酸鹽)、t沙美特羅的硫酸鹽或福莫特羅的富馬酸鹽。合適的抗膽鹼劑包括蕪地溴銨(umeclidinium)(例如作為溴化物)、異丙托溴銨(ipratropium)(例如作為溴化物)、氧托溴銨(oxitropium)(例如作為溴化物)及噻托溴銨(tiotropium)(例如作為溴化物)。在本發明的一個具體實施例中，本發明化合物可以與一種2-腎上腺素受體激動劑例如維蘭特羅及一種抗膽鹼劑例如蕪地溴銨一起投藥。
組成物
本發明化合物通常但不一定在投藥給予患者之前配製成醫藥組成物。因此，在另一方面，本發明涉及包含本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物。
本發明的醫藥組成物可以以散裝形式製備和包裝，其中可提取安全有效量的本發明化合物，然後將其給予患者，例如粉劑或糖漿劑。或者，本發明的醫藥組成物可以以單位劑型製備和包裝，其中每個物理上分離的單元含有安全有效量的本發明化合物。當以單位劑型製備時，本發明的醫藥組成物通常含有1毫克至1000毫克。
本發明的醫藥組成物通常含有一種本發明化合物。然而，在某些具體實施例中，本發明的醫藥組成物含有一種以上的本發明化合物。例如，在某些具體實施例中，本發明的醫藥組成物含有兩種的本發明化合物。此外，本發明的醫藥組成物可以任選地進一步包含一或多種其他的藥學活性化合物。
如本文所用，「藥學上可接受的賦形劑」是指涉及醫藥組成物給予形式或稠度的藥學上可接受的材料、組成物或載體。當混合時，每種賦形劑必須與醫藥組成物的其它成分相容，使得當施用於患者時，可避免出現顯著降低本發明化合物功效的相互作用以及導致醫藥組成物不是藥學上可接受的相互作用。此外，每種賦形劑當然必須具有足夠高的純度以使其是藥學上可接受。
本發明的化合物和藥學可接受的賦形劑或賦形劑群通常是被配製成適於經由所需的給藥途徑給予患者的劑型。例如，劑型包括適於(1)口服給藥的劑型，例如片劑、膠囊、囊片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、懸浮液、溶液劑、乳劑、小藥囊和扁囊劑；(2)腸胃外給藥如無菌溶液、懸浮液和用於重組的粉末；(3)透皮給藥如透皮貼劑；(4)直腸給藥如栓劑；(5)吸入給藥如乾粉、氣溶膠、懸浮液和溶液；和(6)局部給藥如乳膏、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
合適的藥學上可接受的賦形劑將根據所選擇的具體劑型而變化。此外，可以選擇合適的藥學上可接受的賦形劑，用於它們可以在組成物中起作用的特定功能。例如，可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑，以促進製備均勻劑型的能力。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑，以促進生產穩定的劑型。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑，因為它們一旦施用到患者時，可以促進將本發明的化合物或化合物群從患者的一個器官或身體的一部分攜帶或運輸到另一個器官或身體的一部分的能力。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑，因其具有增強患者依從性的能力。
合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、掩蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩衝劑。本領域技術人員將理解，某些藥學上可接受的賦形劑可以用於一種以上的功能，並且可以取決於製劑中存在多少賦形劑和製劑中存在的其它成分而具有替代功能。
本領域技術人員具有本領域的知識和技能，使得它們能夠選擇合適量的適當藥學上可接受的賦形劑用於本發明。此外，本領域技術人員還有許多資源可使用，其中陳述藥學上可接受的賦形劑並且可用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997(Gower Publishing Limited)、及The Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed.(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明的醫藥組成物是使用本領域技術人員已知的技術和方法製備。本領域中常用的一些方法是陳述在Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.(Mack Publishing Company)。
在一方面，本發明涉及固體口服劑型，例如片劑或膠囊，其包含安全有效量的本發明化合物和稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。口服固體劑型還可以包含黏合劑。合適的黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預膠化澱粉)、明膠、***膠、藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型還可包含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素、海藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型還可包含潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。
在另一方面，本發明涉及適於經由吸入給予患者的劑型。例如，本發明化合物可以作為乾粉、氣溶膠、懸浮液或溶液吸入肺。
經由吸入遞送至肺的乾燥粉末組成物通常包含細碎粉末的本發明化合物以及一或多種細碎粉末的藥學上可接受的賦形劑。特別適用於乾粉的藥學上可接受的賦形劑是本領域技術人員已知的，包括乳糖、澱粉、甘露糖醇及單醣、二糖和多醣。
根據本發明使用的乾粉組成物是經由吸入裝置給藥。作為示例，這樣的裝置可以包括例如膠囊及明膠的藥筒、或例如層壓鋁箔的泡罩。在各種 具體實施例中，每個膠囊，藥筒或泡罩可以含有根據本文陳述的劑量組成物。吸入裝置的實例可以包括彼等用於遞送單位劑量或多劑量的組成物，包括本文所闡述的所有裝置。例如，在多劑量遞送的情況下，可以預先計量調製物(例如在Diskus，參見GB2242134,U.S.Patent Nos.6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519及6,536,427或在Diskhaler，參見GB 2178965、2129691及2169265、US Pat.Nos.4,778,054、4,811,731、5,035,237)或計量使用(例如在Turbuhaler，參見EP 69715，或陳述在U.S.Patent No 6,321,747中的裝置)。單位劑量裝置的一個例子是Rotahaler(參見GB 2064336)。在一個具體實施例中，Diskus吸入裝置包括一個由底層片形成的細長條帶，其沿著其長度具有間隔開的多個凹部及可剝離地密封於其上面的蓋片以區分成多個容器，每個容器在其中含有可吸入的製劑其中含有本文陳述的化合物及任選的其它賦形劑及添加劑。該可剝離的密封件是工程密封件，並且在一個具體實施例中，該工程密封件是氣密密封件。優選地，該長條物是具有足夠的柔性以捲繞成捲。該蓋片和底層片優選地具有彼此不密封的前端部，並且至少一個前端部份構造成連接到捲繞裝置。此外，優選地，基底和蓋片之間的工程密封件是在其整個寬度上延伸。優選地，該蓋片可從基底片的第一端沿著長度方向從基底片剝離。
乾粉組成物也可以呈現在一吸入裝置中，其允許分開容納兩種不同成份的組成物。因此，例如這些成份可以分開儲存但是同時給藥，例如在分開的醫藥組成物，例如陳述在WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1及/或WO2007/068896，以及U.S.Patent Nos.8,113,199、8,161,968、8,511,304、8,534,281、8,746,242及9,333,310。
在一個具體實施例中，容許分別容納組成物的一種吸入裝置是具有兩個可剝離的泡罩條帶，每個條帶在沿著其長度排列的泡罩袋中包含預定的劑量，例如在每個泡罩條帶內的多個容器，例如在ELLIPTA®所見。所述的裝置具有內部索引機制，每當裝置被啟動時，剝離打開各個條帶的袋子並定位泡罩，使得每個條帶的每個新暴露劑量是與裝置接口連通的歧管相鄰。當患者在接口處吸入時，每個劑量同時從其相關聯的袋子內拉出到歧 管中，並經由接口帶到患者的呼吸道中。允許單獨容納不同成份的另一種裝置是Innovata的DUOHALERTM。此外，除了同時傳送之外，吸入裝置的多種結構還提供從裝置依序或單獨傳送醫藥組成物。氣溶膠可以經由將本發明化合物懸浮或溶解在液化的推進劑中而形成。合適的推進劑包括鹵化烴類、碳氫化合物和其他液化氣體。代表性的推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含本發明化合物的氣溶膠通常是經由計量的劑量吸入器(MDI)施用至患者。這些裝置是本領域技術人員已知。氣溶膠可以含有通常與多重劑量吸入器一起使用的其它藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、助溶劑和其它賦形劑，以改善製劑的物理穩定性、改善閥門性能，改善溶解性或改善口感。
包含本發明化合物的懸浮液和溶液也可以經由噴霧器施用至患者。用於霧化的溶劑或懸浮劑可以是任何藥學上可接受的液體，例如水、鹽水、醇或二醇類，例如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。鹽水溶液使用在投藥後顯示很少或沒有藥理活性的鹽類。兩種有機鹽例如鹼金屬或銨鹵鹽例如氯化鈉、氯化鉀或有機鹽例如鉀、鈉及銨鹽或有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等可以用於此目的。其它藥學上可接受的賦形劑可以加入懸浮液或溶液中。本發明化合物可以經由加入無機酸例如鹽酸、硝酸、硫酸及/或磷酸；有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸和酒石酸等；絡合劑例如EDTA或檸檬酸及其鹽；或抗氧化劑如維生素E或抗壞血酸等抗氧化劑而穩定。這些可以單獨或一起使用以穩定本發明化合物。可以加入防腐劑，例如苯扎氯銨或苯甲酸及其鹽。可特別加入表面活性劑以提高懸浮液的物理穩定性。這些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二鈉、油酸及脫水山梨糖醇酯。
這些化合物可以單獨施用或與一或多種其它治療劑聯合施用，所述藥物是選自內皮素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素 II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、加壓素受體調節劑、利尿劑、毛地黃、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、肌動蛋白、NSAIDS、一氧化氮供體、鈣通道調節劑，毒蕈鹼拮抗劑、類固醇抗發炎劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑、白三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雙重非選擇性帕倫德受體及n1-腎上腺素受體拮抗劑、第5型磷酸二酯酶抑制劑及腎素抑制劑。
以下實施例說明本發明。這些實施例並不旨在限制本發明的範圍，而是為本領域技術人員製備及使用本發明化合物、組成物和方法提供指導。雖然陳述本發明的特定具體實施例，但是本領域技術人員將理解，在不脫離本發明的精神及範圍的情況下，可以進行多種改變和修改。
在實例中：化學位移是以百萬分之一(ppm)為單位表示。偶合常數(J)是以赫茲(Hz)為單位。***模式描述明顯的多重數性，並被指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙雙峰)、dt(雙三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
快速管柱層析是在矽膠上進行。
使用配備C18管並用含有0.05%或0.1%TFA的10%-100%梯度的乙腈/水洗提的電噴霧陽性[ES+ve以產生M+H+離子]產生LCMS數據。
使用的命名程式是ACD Name Pro 6.02或Chem Draw Ultra 12.0的命名功能。
以下縮略語及術語具有以下的意義：
中間體1 ( S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1：3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在一個配備頂置式攪拌器的3升反應容器內加入在2-甲基四氫呋喃(1500毫升)中的3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(158克，793毫莫耳，根據Alcaraz,L.；Cridland,A.；Kinchin,E.Org.Lett. 2001,3,4051的方法製備)及Et3N(170毫升，1.19莫耳)。在10℃(內部溫度)的溶液中加入苯甲醯氯(110毫升，952毫莫耳)使得溫度保持在10-12℃，隨後加入DMAP(19.4克，159毫莫耳)且隨後使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物用水(1升)清洗並將有機層經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮後得到琥珀色油。快速管柱層析法(SiO2)用在庚烷中的10-25% EtOAc梯度洗提後得到純的產物級分，匯集並濃縮後得到標題化合物之低熔點(56-58℃)白色固體(210克，671毫莫耳，85%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.91-8.07(m,2H),7.62-7.71(m,1H),7.47-7.59(m,2H),5.73(dd,J=4.4,2.9Hz,1H),5.42(s,1H),5.35(s,1H),4.05-4.16(m,1H),3.92-4.02(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.50(dd,J=12.4,2.6Hz,1H),1.41(br s,9H)。
步驟2：對掌性解離：( R)及( S)-3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將外消旋性3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(800克)在12.5克批次中以10分鐘的循環時間經由製備級HPLC(Chiralpak IC,100 x 250毫米)用庚烷/IPA(75/25)在500毫升/分鐘的流率洗提而解離。將各自的對掌異構體級分合併，在減壓下濃縮，並從Et2O再濃縮後得到各自的對掌異構體之淡黃色液體。R-異構體：380克，對掌性HPLC：96.2% ee,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J=7.3Hz,2H),7.60-7.68(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.81(br s,1H),5.50(br s,1H),5.36(br s,1H),4.17-4.25(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),1.51(br s,9H)。MS(m/z)304(M+H+)。S-異構體：352克，對掌性HPLC：98% ee，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-8.06(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(br s,1H),5.36(br s,1H),4.16-4.25(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J=12.4,2.1Hz,1H),1.51(s,9H)。MS(m/z)303.9(M+H+)。
步驟3：( S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫將KOH丸(61.4克，1.09莫耳)加入MeOH(200毫升)中。將溫/熱溶液在冰浴中冷卻以將溫度降低至25℃。在冰浴冷卻下，整份加入(S)-3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(83克，274毫莫耳)在MeOH(100毫升)中的溶液。將所得的溶液在室溫攪拌1小時。將懸浮液經由矽藻土過濾並將濾餅用MeOH(60毫升)及MTBE(100毫升)清洗。將過濾液在減壓下濃縮並將固體殘留物溶解在水(250毫升)中。將水層在減壓下再度濃縮以移除最後少量的MeOH並用MTBE(3 x 330毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(30毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之淡棕色油狀物(55.0克，95%產量)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.27(br s,1H),5.14(br s,1H),4.54-58(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.91-3.99(br m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.21-3.28(1H，被溶劑峰部分遮蔽)， 1.49(s,9H).MS(m/z)199.9(M+H+)。
立體化學反轉 ( S)-3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1：( R)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫將KOH丸(66.0克，1.18莫耳)加入在1升燒瓶中的MeOH(250毫升)中。將溫/熱溶液在冰浴中冷卻以將溫度降低至25℃。在冰浴冷卻下，整份加入(R)-3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(102克，336毫莫耳)在MeOH(150毫升)中的溶液。將所得的溶液在室溫攪拌1小時。將懸浮液經由矽藻土過濾並將濾餅用MeOH(100毫升)及MTBE(150毫升)清洗。將過濾液在減壓下濃縮並將固體殘留物溶解在水(300毫升)中。將水層在減壓下再度濃縮以移除最後少量的MeOH並用MTBE(3 x 330毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(30毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之淡棕色漿狀物(68.7克，103%產量)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.26(br s,1H),5.15(br s,1H),4.56(br s,1H),4.01-4.14(m,1H),3.97(d,J=4.8Hz,1H)3.64(br s,1H),3.23-3.28(1H，被溶劑峰部分遮蔽)，1.49(s,9H)。MS(m/z)199.9(M+H+)。
步驟2：( S)-3-(苯甲醯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在配備機械攪拌器、溫度計並在氮氣壓下的2升RB 3-頸燒瓶中加入THF(700毫升)後加入(R)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(37.0克，186毫莫耳)、苯甲酸(27.2克，223毫莫耳)及PS-PPh3(3毫莫耳/克)(105克，316毫莫耳)。在1小時的時間經由添加漏斗滴加且分批加入純的偶氮二羧酸二丙酯(46.0克，223毫莫耳)使內部溫度不會升高到10℃以上。完成添加後，將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。移除冰浴，使反應溫熱2小時。 在混合物中在室溫加入2.5克DIAD及10克PPh3-固相珠子並將混合物在室溫下再攪拌20小時。將懸浮液過濾並將樹脂用EtOAc(4x 100毫升)清洗。將過濾液在減壓下濃縮後得到粗棕色油狀物(108克)。將油溶解在MTBE(100毫升)中得到懸浮液，將其過濾以除去灰白色固體。將過濾液濃縮並經由快速管柱層析法(SiO2)純化，使用梯度是0-50% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並在減壓下濃縮後得到標題化合物之透明淡黃色油狀物(39.2克，70%產量)。對掌性純度：97.8% ee。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(br s,1H),5.35(br s,1H),4.16-4.24(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.82(br s,1H),3.64(d,J=12.5Hz,1H),1.50(s,9H)。MS(m/z)304.1(M+H+)。此化合物可以水解而得到上述之中間體1。
中間體2 ( S)-3-亞甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
( S)-3-亞甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(20.4克，103毫莫耳)於DCM(200毫升)的冷卻溶液中加入在0℃的Et3N(21.4毫升，154毫莫耳)，隨後逐滴加入甲磺醯氯(11.9毫升，154毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用DME稀釋，用H2O清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之棕色油狀物(28.8克，100%產量)。將標題化合物在後續反應中使用。
中間體3 ( R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
( R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100克，500毫莫耳)溶解在THF(1200毫升)中並加入2-氟-4-羥基苄腈(83克，600毫莫耳)及三甲基膦(1M在THF中，600毫升，600毫莫耳)。將混合物冷卻至0℃並逐滴加入DEAD(40重量%在甲苯中，320毫升，700毫莫耳)歷時1小時使內部溫度保持低於8℃。將反應混合物在0℃持續攪拌30分鐘後使其溫熱至室溫過夜。將反應混合物倒入1N NaOH(aq)(1升)中並在激烈攪拌下加入Na2S2O3(aq)飽和溶液(50毫升)。將混合物倒入醋酸乙酯/己烷的50/50混合物中並將液層分離。將有機層分離，用1N NaOH(aq)(3 x 1升)、水(1 x 1升)及鹽水(1 x 1升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮成具有白色固體的橙色油狀物(220克)。將油狀物用己烷：EtOAc碾製，過濾除去白色固體，濃縮後得到標題化合物之橙色油狀物(152克，95%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.86(t,J=8.3Hz,1H),7.31(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.47(br s,1H),5.43(br s,1H),5.34(s,1H),4.03(m,1H,被溶劑峰部分遮蔽)，3.89-3.99(m,1H),3.68-3.80(m,1H),3.46(dd,J=12.3,2.3Hz,1H),1.41(d,J=7.8Hz,9H)。MS(m/z)263.2(M+H+-t-Bu)。
中間體4-7是從(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及適當的酚經由類似於中間體3陳述的方法製備。
中間體8 ( S)-2-((3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈
( S)-2-((3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈
在(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.0克，20毫莫耳)於DCM(100毫升)的溶液中加入TFA(7.7毫升，100毫莫耳)並將所得的橙色溶液攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾並用DCM(2x)再度濃縮後得到(S)-4-亞甲基吡咯啶-3-醇之TFA鹽之橙色油狀物。將此物質溶解在DCM(100毫升)中，冷卻至0℃，並依序加入2-氰基-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(5.4克，20毫莫耳)及DIEA(14毫升，80毫莫耳)。在0℃持續攪拌2小時並使溫度溫熱至室溫過夜。將反應混合物分配在水(100毫升)及DCM(100毫升)之間並將液層分離。將有機層移除，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮成紅色油狀物。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-65% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮成橙色固體。將固體溶解在DCM(35毫升)並用己烷稀釋(65毫升)及攪拌而形成固體，經由過濾將其移除，用己烷(5 x 5毫升)清洗並收集標題化合物之奶油色固體(3.94克，56%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.68(d,J=0.8Hz,1H),8.29-8.35(m,1H),8.21-8.27(m,1H),5.50(d,J=5.0Hz,1H),5.16(d,J=1.5Hz,1H),5.10(d,J=1.8Hz,1H),4.45(d,J=5.0Hz,1H),3.94-4.08(m,2H),3.62(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),3.14(dd,J=10.0,5.3Hz,1H)。MS(m/z)333.0(M+H+)。
中間體9-13是從(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及合適的 芳基磺醯氯經由類似於中間體8陳述的方法製備。
中間體14 ( R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：( R)-2-氟-4-((4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)苄腈2,2,2-三醋酸鹽
將(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(122克，326毫莫耳)溶解在DCM(1000毫升)中，加入TFA(150毫升，195毫莫耳)並在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘留的油狀物用Et2O(1升)處理，超音波化並放置過夜。經由過濾收集所得的沉澱物，用Et2O清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固體(93.5克，86%產量)。MS(m/z)219.2(M+H+)。
步驟2：( R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-2-氟-4-((4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)苄腈2,2,2-三氟醋酸鹽(49.5克，149毫莫耳)與2M NaHCO3(aq)(350毫升，700毫莫耳)在THF(700毫升)的混合物中加入2-氰基-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(36.5克，135毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。將反應混合物用EtOAc(1升)稀釋並將有機層分離，用水及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，經由矽膠塞過濾並濃縮後得到灰色固體。將固體用Et2O碾製並經由過濾收集標題化合物之白色固體(53.8克，88%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.69(s,1H),8.21-8.35(m,2H),7.81(t,J=8.3Hz,1H),7.03(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.49(s,1H),5.46(d,J=3.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.16-4.25(m,1H),4.06-4.13(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.65-3.72(m,1H)。MS(m/z)452.0(M+H+)。
中間體15 ( R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
( R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-2-氟-4-((4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)苄腈2,2,2-三氟醋酸鹽(93克，280毫莫耳)及飽和的NaHCO3(aq)(650毫升)於THF(800毫升)的混合物中加入5-氯吡啶-2-磺醯氯(54克，255毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc(1L)稀釋並將有機層分離，用水及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，經由矽膠塞過濾並濃縮後得到標題化合物之灰白色固體(84.6克，84%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.83(t,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),6.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.40(d,J=3.5Hz,1H),5.34(s,1H),4.18-4.26(m,1H),4.03-4.11(m,1H),3.81(dd,J=12.3,4.5Hz,1H),3.60(dd,J=12.3,1.8Hz,1H)。MS(m/z)394.0(M+H+)。
中間體16 (R, E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
(R, E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3克，9.4毫莫耳)於2-甲基-2-丁烯(50毫升，472毫莫耳)的混合物中依序加入第二代Grubbs催化劑(350毫克，0.41毫莫耳)及DCM(50毫升)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。增量加入額外的第二代Grubbs催化劑(100毫克，0.12毫莫耳)以推動反應完成。將反應混合物濃縮並將殘留物經由快速管柱 層析法(SiO2)純化，用梯度是0-50% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮後得到標題化合物之油狀物(2.7克，86%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.84(t,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.86-5.96(m,1H),5.41(br s,1H),3.97(br s,2H),3.57-3.69(m,1H),3.50(d,J=14.8Hz,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H),1.41(d,J=14.1Hz,9H)。MS(m/z)355.2(M+Na+)。
中間體17
中間體17可以根據在Maguire,R.J.；Mulzer,J.；Bats,J.W.J.Org.Chem. 1996,61,6936中詳細陳述的方法製備。
中間體18 5-氰基-4-氟-2-羥基苯基醋酸酯
步驟1：2-氟-4,5-二羥基苄腈
將2-氟-4,5-二甲氧基芣腈(1.5克，8.3毫莫耳)及吡啶鹽酸鹽(9.6克，83毫莫耳)(純質)的混合物在220℃加熱30分鐘。將反應混合物分配在EtOAc及水之間並將水層用額外的EtOAc萃取。將有機萃取液合併，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物之白色固體(1.0克，79%產量)。MS(m/z)153.9(M+H+)。
步驟2：5-氰基-4-氟-2-羥基苯基醋酸酯
將2-氟-4,5-二羥基苄腈(1克，6.53毫莫耳)、醋酸酐(0.62毫升，6.5毫 莫耳)及吡啶(5.3毫升，65毫莫耳)在丙酮(20毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮。將殘留物溶解在EtOAc中並用水(x2)、鹽水(x1)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物之白色固體(1.0克，78%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：11.63(br s,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),6.95(d,J=11.0Hz,1H),2.27(s,3H)。MS(m/z)196.0(M+H+)。
中間體19 5-氰基-2-羥基苯基醋酸酯
5-氰基-2-羥基苯基醋酸酯
將3,4-二羥基苄腈(10克，74.0毫莫耳)、醋酸酐(7.0毫升，74毫莫耳)及吡啶(60毫升，740毫莫耳)在丙酮(200毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮，將殘留物溶解在EtOAc中並用水(x2)及鹽水(x1)清洗並經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮後得到固體，將其用Et2O碾製並過濾後得到標題化合物之白色固體(4.8克，31%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：10.99(br s,1H),7.51-7.66(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),2.27(s,3H)。MS(m/z)178.0(M+H+)。
中間體20 6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺醯氯
步驟1：5-(苄硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶
在苄基硫醇(0.528毫升，4.46毫莫耳)、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(1克，4.46毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(0.258克，0.446毫莫耳)及DIPEA(1.56毫升，8.93毫莫耳)在甲苯(25毫升)的混合物中，在氮氣壓下加入Pd2(dba)3(0.204克，0.223毫莫耳)並將反應混合物在110℃加熱過夜。使反應混合物冷卻並加入水。將混合物過濾並將過濾液用EtOAc清洗。將有機層用飽和的NaHCO3(aq)及鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮後得到標題化合物之黃色油狀物(970毫克，81%產量)。MS(m/z)268.2(M+H+)。
步驟2：6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺醯氯
在5-(苄硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(860毫克，3.2毫莫耳)於醋酸(10毫升)及水(3.3毫升)的溶液中加入NCS(1.7克，13毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，加入飽和的NaHCO3(aq)並將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分合併並濃縮後得到標題化合物之透明油狀物(900毫克，80%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.53-7.94(m,1H),7.01-7.09(m,1H)。
中間體21-27是類似於在中間體20中陳述的兩個步驟方法製備。在第一個步驟中使用的合適ArX是可商業化購買的溴化物(X=Br)或氯化物(X=Cl)。在第二個步驟中將硫醚轉化成磺醯氯也可以經由將Cl2氣體通入甲酸而完成。
中間體28 2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯
2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯
將2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(1克，5.6毫莫耳)添加至濃HCl(4毫升)及醋酸(3毫升)之混合物中。將混合物冷卻至10℃並逐滴加入亞硝酸鈉(0.42克，6.1毫莫耳)在最少量水中的溶液，並將混合物在10℃攪拌45分鐘而形成重氮鹽。在另一個反應燒瓶中，將二氧化硫(0.36克，5.6毫莫耳)氣泡通入醋酸(8毫升)直到飽和。加入氯化銅(I)(0.17克，1.7毫莫耳)並攪拌直至混合物變綠色。將燒瓶在冰浴中冷卻，逐滴加入重氮鹽混合物，並將反應混合物在攪拌下溫熱至室溫過夜。將反應混合物倒入冰中，經由過濾收集所得的固體，用水充分清洗並乾燥後得到標題化合物(0.70克，48%產量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(t,J=7.4Hz,1H),7.61-7.71(m,2H)。
中間體29-30是從合適的苯胺經由類似於在中間體28中陳述的單步驟方法製備。
中間體31 4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺醯氯
步驟1：4-溴-3-(二氟甲基)苄腈
將4-溴-3-甲醯基苄腈(1.04克，4.94毫莫耳)溶解在DCM(59.5毫升)中，加入氟化試劑(deoxofluor)(2.7毫升，14.8毫莫耳)並將反應混合物在45℃加熱1.5小時。將反應混合物在冰/水浴中冷卻，並用飽和NaHCO3(aq)小心淬滅。將液層分離，並將水層用DCM萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-75% MTBE的己烷溶液洗提。將所要的產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(980毫克，85%產量)。MS(m/z)231.9(M+H+)。
步驟2：4-(苄硫基)-3-(二氟甲基)苄腈
將4-溴-3-(二氟甲基)苄腈(980毫克，4.2毫莫耳)、xantphos(82毫克，0.14毫莫耳)及Pd2(dba)3(97毫克，0.11毫莫耳)合併在1,4-二噁烷(30毫升)中。加入DIPEA(1.5毫升，8.5毫莫耳)及苄基硫醇(600微升，5.1毫莫耳)並將反應混合物在100℃加熱1小時。將混合物濃縮並將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-35% MTBE的己烷溶液洗提。將所要的產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到標題化合物之橙色油狀物(1.1克， 100%產量)。MS(m/z)276.1(M+H+)。
步驟3：4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺醯氯溶解在THF(6毫升)及MeOH(6毫升)中，加入NCS(1.70克，13毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮並經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-40% MTBE的己烷溶液洗提。將所要的產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(540毫克，51%產量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.73(m,1H)。
中間體32是從合適的苯甲醛經由類似於在中間體31中陳述的3步驟方法製備。
實例1 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
將四氧化鋨(2.5%在t-BuOH)(8.6毫升，0.69毫莫耳)添加至(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(6.18克，13.7毫莫耳)及NMO(2.41克，20.5毫莫耳)在THF(150毫升)的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌。將反應混合物用EtOAc稀釋，小心加入10% Na2S2O3(aq)並將混合物在室溫攪拌1小時。分離兩相層並將有機層用10% NaHCO3(aq)、H2O及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並 在減壓下蒸發。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液係提。將產物級分匯集並濃縮。將殘留物用Et2O碾製並過濾後得到標題化合物之白色固體(3.7克，53%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.60(s,1H),8.20-8.26(m,1H),8.15-8.20(m,1H),7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.01(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.53(s,1H),4.86(t,J=5.6Hz,1H),4.69(d,J=2.8Hz,1H),3.87(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.41-3.57(m,5H)。MS(m/z)486.1(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例1中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例6 2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈
步驟1：( R)-2-((3-(4-氯苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈
在4-氯酚(58毫克，0.45毫莫耳)、PS-PPh3(3毫莫耳/克)(0.2克，0.6毫莫耳)及(S)-2-((3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈(100毫克，0.3毫莫耳)在DCM(5毫升)的混合物中逐滴加入DIAD(0.088毫升，0.45毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌17小時。將反應混合物過濾並將過濾液濃縮成橙色油狀物。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-20% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(103毫克，73%產量)。MS(m/z)443.0(M+H+)。
步驟2：2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈
在(R)-2-((3-(4-氯苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈(0.098克，0.221毫莫耳)在THF(3.69毫升)中加入NMO(0.039克，0.33毫莫耳)及OsO4(2.5%在t-BuOH,0.14毫升，0.011毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌18小時。將飽和的NaHSO3(aq)(0.5毫升)加入反應中並攪拌1小時。將形成的紅色固體用EtOAc(5毫升)稀釋並經由過濾移除。將過濾液濃縮，將所得的淡黃色油狀物分配在EtOAc(20毫升)及水(10毫升)之間並將液層分離。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。所得的粗固體在DCM(2毫升)中攪拌過夜並經由過濾收集標題化合物之白色固體(64毫克，58%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.58(d,J=1.3Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.21-7.29(m,2H),6.72-6.79(m,2H),5.43(s,1H),4.83(t,J=5.5Hz,1H),4.54(d,J=3.0Hz,1H),3.81(dd,J=11.5,3.3Hz,1H),3.47-3.59(m,4H),3.40-3.45(m,1H)。MS(m/z)447.1(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例6中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反 應條件的變化。
實例58 4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(44.2克，139毫莫耳)溶解在THF(300毫升)中並在室溫及氮氣壓下加入NMO(24.4克，208毫莫耳)。將反應混合物冷卻至-78℃並加入OsO4(2.5%在t-BuOH,87毫升，6.9毫莫耳)，在-78℃攪拌2小時，然後在-80℃的冰箱中放置72小時。使冷卻的混合物溫熱至室溫，攪拌2小時後加入飽和的Na2S2O3(aq)(500毫升)及EtOAc(500毫升)。移除有機層並用水(1升)、1N HCl(aq)(1升)及鹽水(1升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮成橙色油狀物。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液且高原是50% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(49.8克，97%產量)。MS(m/z)375.0(M+Na+)。
步驟2：2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈，鹽酸 鹽
(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(76克，216毫莫耳)溶解在1,4-二噁烷(300毫升)中，在室溫及氮氣壓下加入在二噁烷中的4M HCl(216毫升，863毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。在減壓下將溶劑蒸發並將殘留物在Et2O(3升L)中碾製並放置過夜。經由過濾收集標題化合物之淺棕褐色固體(44克，63%產量)。MS(m/z)253.2(M+H+)。
步驟3：4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈，鹽酸鹽(200毫克，0.693毫莫耳)於DCM(10毫升)在0℃的攪拌懸浮液中，一次整分加入DIPEA(0.12毫升，0.69毫莫耳)，隨後加入5-氯吡啶-2-磺醯氯(160毫克，0.76毫莫耳)。將所得的溶液攪拌30分鐘，然後用DCM稀釋並加入10% Na2CO3(aq)。將液層分離並將水層用DCM(2x)萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，過濾並濃縮。將粗油狀物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(160毫克，51%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),6.95(dd,J=11.8,2.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.80(t,J=5.6Hz,1H),4.59(d,J=2.5Hz,1H),3.87(dd,J=12.2,2.9Hz,1H),3.43-3.60(m,4H),3.38(d,J=10.5Hz,1H，被溶劑峰部分遮蔽)。MS(m/z)428.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例58中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例135 4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：4-(((3 S,7 S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺 [2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(13.4克，29.7毫莫耳)於DCE(200毫升)的溶液中加入m-CPBA(16.6克，74.2毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌77小時。將反應用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅。將有機層分離，用1N NaOH(aq)(2x)及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(6.2克，45%產量)。MS(m/z)468.0(M+H+)。
步驟2：4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(6.2克，13毫莫耳)於THF(100毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(15毫升，30毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘留物用EtOAc稀釋並依序用2M NaOH(aq)(15毫升)及飽和的NaHCO3(aq)中和化。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集，濃縮並將殘留物從甲苯再結晶後得到標題化合物之白色固體(5.5克，85%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.71(s,1H),8.29-8.35(m,1H),8.22-8.28(m,1H),7.75-7.85(m,1H),7.11(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.19(t,J=5.6Hz,1H),4.93(t,J=5.4Hz,1H),3.94(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),3.54(d,J=10.3Hz,1H),3.44(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),3.36(d,J=5.5Hz,2H，被溶劑 峰部分遮蔽),3.30(d,J=10.3Hz,1H)。MS(m/z)486.0(M+H+)。
實例136 4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(3 S,7 S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-羧酸第三丁酯
在(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(30克，94毫莫耳)於DCE(750毫升)的溶液中加入m-CPBA(53克，240毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌72小時。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到順式及反式異構體之粗混合物。個別異構體之分離是經由快速管柱層析法(SiO2)完成，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將分離的異構體級分匯集並濃縮後得到個別順式及反式異構體之標題化合物：(第二洗提物，13.8克，44%產量),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.84(t,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=11.9,2.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.01(d,J=3.0Hz,1H),3.71-3.83(m,1H),3.44-3.58(m,3H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),3.08(d,J=5.3Hz,1H),1.41(brs,9H)。MS(m/z)357.2(M+H+)。反-異構體：(第二洗提物),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.87(t,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.87(br s,1H),3.86(d,J=12.5Hz,2H),3.48(dd,J=12.5,2.0Hz,1H),3.23(d,J=12.0Hz,1H),3.16-3.18(m,1H),3.12-3.15(m,1H),1.32-1.52(m,9H)。MS(m/z) 357.2(M+H+)。
步驟2：2-氟-4-(((3 S,4 S)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈
在(3S,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-羧酸第三丁酯(13.8克，37.1毫莫耳)於THF(75毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(24毫升，48毫莫耳)並將反應混合物在45℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻，用THF(32毫升)稀釋並以標題化合物硫酸鹽之0.28M溶液儲存。MS(m/z)253.2(M+H+)。
步驟3：4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在先前製備的2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈硫酸鹽之0.28M溶液(2.5毫升，0.70毫莫耳)中依序加入THF(5毫升)及2M NaHCO3(aq)以調整pH至8。加入5-氯吡啶-2-磺醯氯(445毫克，2.10毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物分配在EtOAc及水之間。將有機層移除，用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(202毫克，66%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.80(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.77-7.87(m,1H),7.08(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.90(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.11(t,J=5.8Hz,1H),4.81(t,J=5.1Hz,1H),3.93(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.23-3.32(m,3H)。MS(m/z)428.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例136中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例157 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
步驟1：( R)-5-氰基-2-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯 啶-3-基)氧基)-4-氟苯基醋酸酯
在(S)-2-((3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈(1.4克，4.2毫莫耳)、5-氰基-4-氟-2-羥基苯基醋酸鹽(0.97克，4.2毫莫耳)及PS-PPh3(3毫莫耳/克)(2.1毫升，6.3毫莫耳)於DCM(50毫升)的溶液中加入DIAD(1.0毫升，5.27毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾並將過濾液快速層析(SiO2)，用梯度是0-80% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之淡黃色固體(1.78克，83%產量)。MS(m/z)509.9(M+H+)。
步驟2：( R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥基苄腈
在(R)-5-氰基-2-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-氟苯基醋酸鹽(1.78克，3.49毫莫耳)於THF(50毫升)的溶液中加入1N NaOH(aq)(50毫升，50.0毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋並將水層經由添加1N HCl(aq)(50毫升)而調整至中性pH。將有機層分離，用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得的殘留物用Et2O碾製並經由過濾收集標題化合物之白色固體(1.2克，74%產量).MS(m/z)467.9(M+H+)。
步驟3：( R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥基苄腈(200毫克，0.43毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.17毫升，1.7毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物分配在EtOAc及水璀之間。將有機層分離，用水及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(183毫克，78%產量)。MS(m/z)549.8(M+H+)。
步驟4：4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈(206毫克，0.375毫莫耳)及NMO(66毫克，0.56毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入OsO4(2.5%在t-BuOH,0.24毫升，0.02毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應用NaHSO3(aq)淬滅，經由在氮氣流下濃縮將THF移除並將DCM(5毫升)加入水層中。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘留物經由逆相HPLC(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，用梯度是10-90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)純化。將產物級分濃縮後得到標題化合物之白色固體(66毫克，30%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.56(s,1H),8.14-8.21(m,2H),7.59(d,J=6.5Hz,1H),7.45(d,J=11.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.83(t,J=5.6Hz,1H),4.68(d,J=2.8Hz,1H),4.49-4.64(m,2H),3.90(dd,J=12.4,3.1Hz,1H),3.67(d,J=12.3Hz,1H),3.48-3.59(m,2H),3.45(d,J=10.5Hz,1H), 3.31(d,J=10.5Hz,1H)。MS(m/z)583.8(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例157中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例172 4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
步驟1：( R)-3-(2-乙醯氧基-4-氰基苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將DIAD(3.05毫升，15.7毫莫耳)緩慢添加至5-氰基-2-羥基苯基醋酸酯(2.9克，14毫莫耳)、PS-PPh3(3毫莫耳/克)(6.3克，19毫莫耳)及(S)-3-羥基-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.5克，13毫莫耳)於DCM(125毫升)的混合物中並將反應混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物過濾並濃縮並將所得的橙色油狀物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-50% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮成白色固體。將固體用20% Et2O的己烷溶液(75毫升)碾製並過濾並將過濾液濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(1.26克，22%產量)。MS(m/z)381.0(M+H+-t-Bu)。
步驟2：( R)-3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(R)-3-(2-乙醯氧基-4-氰基苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.25克，3.49毫莫耳)於THF(26毫升)的溶液中加入水(9毫升)及2M NaOH(aq)(8.7毫升，17毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將1N HCl(aq)添加至反應以調整pH=5，並將混合物用EtOAc(2 X 35毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 X 15毫升)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將所得的粗油狀物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-45% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(913毫克，70%產量)。MS(m/z)261.0(M+H+-t-Bu)。
步驟3：( R)-3-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(R)-3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.908克，2.87毫莫耳)於DMF(20毫升)的溶液中加入K2CO3(0.80克，5.7毫莫耳)及2,2,2-三氟乙基三氟甲基磺酸酯(0.52毫升，3.6毫莫耳)並將反應歷時5分鐘並將混合物用Et2O：EtOAc(2：1)(2 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取液用水(3 X 20毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗黃色油狀物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-45% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(808毫克，67%產量)。MS(m/z)343.0(M+H+-t-Bu)。
步驟4：(3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(R)-3-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.80克，2.0毫莫耳)於THF(25毫升)的溶液中加入NMO(0.353克，3.01毫莫耳)。將混合物冷卻至-78℃，加入OsO4(2.5%在t-BuOH,1.0毫升，0.08毫莫耳)歷時5分鐘並使反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物用飽和的NaHSO3(aq)(4毫升)處理，攪拌1小時，然後加入EtOAc(5毫升)並經由矽藻土過濾兩相混合物，然後用EtOAc(4 x 5毫升)沖洗。將過濾液用EtOAc(10毫升)稀釋，用水(20毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗橙色油狀物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-80% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(710毫克，78%產量)。MS(m/z)333.0(M+H+-Boc).。
步驟5：4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈，鹽酸鹽
將4N HCl的二噁烷溶液(2.04毫升，8.15毫莫耳)添加至(3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.705克，1.63毫莫耳)於1,4-二噁烷(16毫升)的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌90分鐘。將額外4M HCl的二噁烷溶液(3 x 2毫升，8.2毫莫耳)添加至反應中並總計攪拌26小時以驅使反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得的固體用Et2O碾製並經由過濾收集標題化合物之淺橙色固體(555毫克，88%產量)。MS(m/z)333.0(M+H+)。
步驟6：4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在4-(((3S,4R)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈，鹽酸鹽(50毫克，0.14毫莫耳)於THF(1.36毫升)及飽和的NaHCO3(aq)(0.75毫升)的兩相混合物中加入4-氰基苯-1-磺醯氯(33毫克，0.16毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(5毫升)處理並用EtOAc(2 x 10毫升)萃取。將有機層合併並用鹽水(5毫升)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將所得的粗白色固體經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是5-70% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(55毫克，76%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.94(d,J=8.3Hz,2H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),5.34(s,1H),4.59-4.76(m,3H),4.56(d,J=2.5Hz,1H),3.74(dd,J=11.9,2.9Hz,1H),3.46-3.60(m,2H),3.43(d,J=12.0Hz,1H),3.33-3.38(m,1H),3.24(d,J=10.3Hz,1H)。MS(m/z)498.1(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例172中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例189 4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基丁基)吡咯啶-3- 基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(R, E)-4-((4-亞丁基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(330毫克，0.838毫莫耳)於戊-1-烯(10克，14毫莫耳)的混合物中依序加入第二代Grubbs催化劑(50毫克，0.059毫莫耳)及DCM(6毫升)並將反應混合物在室溫下在密封的小瓶中攪拌過夜。將兩個額外部分的第二代Grubbs Catalyst(50毫克，0.059毫莫耳)添加至反應且在各次添加後攪拌24小時。將反應混合物濃縮並經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-50% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(162毫克，44%產量)。MS(m/z)458.0(M+Na+)。
步驟2：4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R,E)-4-((4-亞丁基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2氟苄腈(50毫克，0.12毫莫耳)及NMO(30毫克，0.26毫莫耳)於水(1.0毫升)、CH3CN(1.0毫升)及丙酮(1.0毫升)的溶液中加入mMC-OsO4(10% wt,0.031毫升，9.8微莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾，用額外的丙酮清洗並將過濾液在減壓下濃縮。將粗殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(22毫克，41%產量)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ：8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),6.92(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.51-4.60(m,2H),3.83(dd,J=12.3,2.8Hz,1H),3.60(t,J=7.5Hz,1H),3.52(d,J=12.3Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),3.26-3.32(m,1H),1.41-1.54(m,2H),1.04-1.29(m,2H),0.85-0.91(m,3H)。MS(m/z)470.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例189中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例193 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(R, E)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧 基)-2-氟苄腈(1.00克，2.22毫莫耳)於2-甲基-2-丁烯(17毫升，160毫莫耳)的混合物中依序加入第二代Grubbs催化劑(100毫克，0.118毫莫耳)及DCM(12毫升)並將反應物在45℃下在密封的小瓶中攪拌72小時。三個額外部分的第二代Grubbs催化劑(75毫克，0.089毫莫耳)添加至反應且在各次添加後在45℃下攪拌24小時以驅使反應完成。將反應混合物濃縮並將殘留戊經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(500毫克，48%產量)。MS(m/z)488.0(M+Na+)。
步驟2：4-(((2 S,3 R,7 S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈OR 4-(((2 R,3 S,7 S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R,E)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(400毫克，0.859毫莫耳)於DCM(10毫升)的溶液中加入m-CPBA(580毫克，2.6毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌48小時。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。個別非對掌異構體的分離是經由快速管柱層析法(SiO2)完成，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將分離的各異構體級分匯集並濃縮後得到各反式及順式異構體之標題化合物。反式-異構體：(第一洗提物，140毫克之白色固體，34%產量)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.66(s,1H),8.22-8.31(m,2H),7.80(t,J=8.3Hz,1H),7.05(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.79(d,J=2.5Hz,1H),3.88-4.02(m,2H),3.66(d,J=12.3Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),1.23-1.30(m,3H)。MS(m/z)482.0(M+H+)。順式-異構體：(第二洗提物，160 毫克之透明膜狀物，39%產量)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.71(s,1H),8.26-8.34(m,2H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),6.95(d,J=11.3Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),4.96(br s,1H),3.87(dd,J=12.7,3.4Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.58(s,2H),3.45(d,J=5.3Hz,1H),1.23(d,J=5.3Hz,3H)。MS(m/z)482.0(M+H+)。
步驟3：4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((2S,3R,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(140毫克，0.29毫莫耳)於THF(8毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(2毫升，4毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(40毫克，28%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.58(s,1H),8.13-8.25(m,2H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=9.8Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),5.43(s,1H),4.82(d,J=5.8Hz,1H),4.58(d,J=2.5Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.51-3.63(m,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z)500.0(M+H+)。
實例194 4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((2R,3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(160毫克，0.33毫莫耳)於THF(8毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(2毫升，4毫莫耳)並將反應混合物在40℃ 攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(90毫克，54%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.72(s,1H),8.23-8.34(m,2H),7.78-7.86(m,1H),7.23(dd,J=11.9,2.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.21(s,1H),5.15(d,J=5.5Hz,1H),5.07(t,J=7.2Hz,1H),4.03(m,1H，被溶劑峰部分遮蔽),3.51-3.60(m,2H),3.26-3.33(m,2H,被溶劑峰部分遮蔽),1.07(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z)500.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例193-194中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例199 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(700毫克，2.1毫莫耳)及NMO(345毫克，2.95毫莫耳)於THF(20毫升)的溶液中加入OsO4(2.5%在t-BuOH,1.3毫升，0.10毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。加入EtOAc(50毫升)並將兩相的混合物分離。將有機層用飽和的NaHCO3(aq)及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(400毫克，52%產量)。MS(m/z)389.2(M+Na+)。
步驟2：2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈鹽酸鹽
在(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(400毫克，1.1毫莫耳)於1,4-二噁烷(7毫升)的混合物中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.5毫升，6.0毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經由氮氣氣泡通過其中而脫氣，然後經由在減壓下蒸發而將溶液移除後得到標題化合物。MS(m/z)267.2(M+H+)。
步驟3：4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈鹽酸鹽(47毫克，0.16毫莫耳)於THF(3毫升)的溶液中家日2-氰基-4-甲氧基並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc(20毫升)稀釋，用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物快速層析(SiO2)，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(45毫克，59%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.80(m,1H),7.59(d,J=2.8Hz,1H),7.31(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),6.97(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.72(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.14-5.19(m,1H),4.68(d,J=5.8Hz,1H),4.64(d,J=2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.78(dd,J=12.2,2.9Hz,1H),3.49(d,J=12.3Hz,1H),3.24-3.33(m,2H),1.02(d,J=6.5Hz,3H)。MS(m/z)462.2(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例199中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例206 2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈
步驟1：(2 S,3 R,7 S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-羧酸第三丁酯
在(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亞乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 克，6.0毫莫耳)於DCM(50毫升)的溶液中加入m-CPBA(4.0克，18毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(400毫克，19%產量)。MS(m/z)293.2(M+H+-t-Bu)。
步驟2：2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈
在(2S,3R,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-羧酸第三丁酯(400毫克，1.1毫莫耳)於THF(12毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(8毫升，16毫莫耳)並將反應混合物在45℃攪拌48小時。將反應混合物在減壓下濃縮後得到標題化合物其如此用在步驟3。MS(m/z)267.1(M+H+)。
步驟3：2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈
在2-氟-4-(((3S,4R)-4-羥基-4-((R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈(100毫克，0.38毫莫耳)於THF(8毫升)的溶液中加入飽和的NaHCO3(aq)以中和硫酸並調整pH至8。加入6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(300毫克，1.2毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌72小時。將反應混合物在減壓下濃縮並分配在EtOAc(50毫升)及鹽水(25毫升)之間。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(43毫克，73%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.09(s,1H),8.40-8.46(m,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),6.91(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.66(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.76(d,J=6.0Hz,1H),4.52(d,J=2.8Hz,1H),3.86(m,1H),3.78(dd,J=12.4,3.1Hz, 1H),3.49-3.61(m,2H),3.44(d,J=12.3Hz,1H),0.90(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z)476.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例206中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例214 4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：(R, E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(1.3克，3.3毫莫耳)及2-甲基丁-2-烯(15毫升，14毫莫耳)於DCM(10毫升)的混合物中加入第二代Grubbs催化劑(300毫克，0.35毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-70% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(600毫克，44%產量)。MS(m/z)430.0(M+Na+)。
步驟2：4-(((3 S,4 S)-4-乙醯基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(600毫克，1.4毫莫耳)於DCM(20毫升)的溶液中加入m-CPBA(990毫克，4.4毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌48小時。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-70% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(80毫克，12%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.57(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=12.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),4.99(br s,1H),3.94(d,J=11.0Hz,2H),3.65(d,J=12.5Hz,1H),3.45(d,J=11.0Hz,1H),2.11(s,3H)。
步驟3：4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(2-羥基丙-2-基)吡 咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((3S,4S)-4-乙醯基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(80毫克，0.18毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入3M甲基溴化鎂的THF溶液(2.3毫升)並將反應混合物在室溫攪拌6分鐘。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物(15毫克，18%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),6.97(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.69(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.29(s,1H),4.60(d,J=2.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.85-3.93(m,2H),3.40-3.50(m,2H),1.14(s,3H),1.08(s,3H).MS(m/z)456.0(M+H+)。
實例215 4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
步驟1：( R)-2-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氰基-4-氟苯基醋酸酯
在(S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-醇(3.3克，12.0毫莫耳)、5-氰基-4-氟-2-羥基苯基醋酸酯(2.3克，12毫莫耳)及PS-PPh3(3毫莫耳/克)(6.0克，18毫莫耳)於DCM(100毫升)的冷卻(0℃)溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(3.0毫升，15毫莫耳)並使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應混合物過濾，濃縮並經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之黃色油狀物(4.2克，74%產量)。MS(m/z)452.2(M+H+)。
步驟2：( R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥基苄腈
在(R)-2-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氰基-4-氟苯基醋酸酯(4.2克，9.3毫莫耳)於THF(200毫升)的溶液中加入2M NaOH(aq)(65毫升，130毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留誤用Et2O碾製並經由過濾收集標題化合物之白色固體(2.4克，63%產量)。MS(m/z)410.1(M+H+)。
步驟3：( R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥 基苄腈(1克，2.4毫莫耳)及K2CO3(0.67克，4.9毫莫耳)於DMF(17毫升)的溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.13克，4.88毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(1.2克，95%產量)。MS(m/z)492.2(M+H+)。
步驟4：4-(((3 S,7 S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈(1.2克，2.4毫莫耳)於DCE(24.4毫升)的溶液中加入m-CPBA(1.6克，7.3毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌72小時。將反應依序用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(245毫克，20%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.21(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=6.3Hz,1H),7.29(d,J=11.3Hz,1H),4.90(d,J=3.0Hz,1H),4.59-4.75(m,2H),3.95(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),3.79(dd,J=12.5,1.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.09(d,J=5.3Hz,1H),3.03(d,J=5.3Hz,1H)。MS(m/z)508.1(M+H+)。
步驟5：4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈
在4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈(165毫克，0.325毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入2M H2SO4(aq)(1.1毫升，2.2毫莫耳)並將反應混合物在40℃攪拌過夜。將反應混合物用2M NaOH(aq)(1毫升)及NaHCO3(aq)中和化，且隨後用EtOAc稀釋。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(123毫克，69%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.23(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=6.3Hz,1H),7.39(d,J=11.3Hz,1H),5.29(s,1H),5.19(t,J=5.5Hz,1H),4.84(t,J=5.0Hz,1H),4.61-4.76(m,2H),3.91(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),3.56(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),3.48(d,J=10.3Hz,1H),3.32(d,J=5.8Hz,2H),3.25(d,J=10.3Hz,1H).MS(m/z)526.1(M+H+)。
實例216 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
將4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(100毫克，0.20毫莫耳)、甲基硼酸(12毫克，0.20毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(7.4毫克，10.1微莫耳)及1M K2CO3(aq)(0.4毫升，0.4毫莫耳)在1,4-二噁烷(1毫升)中的懸浮液在100℃下進行1小時的微波照射。將混合物分配在EtOAc及水之間，將液層分離並將水層用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並減壓下濃縮。將粗產物經由逆相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100毫米製備級管柱，在20毫升/分鐘用線性梯度從10-90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)純化。將產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(40.9毫克，47%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.83-7.89(m,2H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=11.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),5.46(s,1H),4.80(t,J=5.5Hz,1H),4.67(d,J=2.3Hz,1H),3.82(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.44-3.57(m,3H),3.38(1H，被溶劑峰遮蔽),3.27-3.32(m,1H),2.43(s,3H)。MS(m/z)432.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例215-216中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例220 4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
將4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(100毫克，0.20毫莫耳)、三苯基膦(11毫克，0.04毫莫耳)、碘化銅(I)(8毫克，0.04毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(14毫克，0.02毫莫耳)及三乙胺(0.084毫升，0.60毫莫耳)在DMF(2毫升)中的懸浮液用乙炔基三甲基矽烷(0.034毫升，0.24毫莫耳)處理並在100℃下進行1小時的微波照射。將溶液分配在EtOAc及水之間，將液層分離並將水層用EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物經由逆相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100毫米製備級管柱，在20毫升/分鐘用線性梯度從30-90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)純化。將產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈。MS(m/z)514(M+H+)。將中間體用1M TBAF/THF(1.01毫升，1.01毫莫耳)處理並攪拌1小時。T將溶液分配在EtOAc及水之間，將液層分離並將水層用EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物經由逆相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100毫米製備級管柱，在20毫升/分鐘用線性梯度從10-90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)純化。將產物級分匯集並在減壓下濃縮後得到標題化合物之棕褐色的固體(7毫克，8%產量)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-8.07(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.72(m,1H),6.69-6.89(m,2H),4.72(d,J=2.3Hz,1H),4.06(s,1H),3.96(dd,J=11.9,2.9Hz,1H),3.61-3.83(m,3H),3.49-3.60(m,2H)。MS(m/z)442.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例220中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例231 6-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)菸鹼腈
將4-(((3S,4R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3- 基)氧基)-2-氟苄腈(132毫克，0.28毫莫耳)、Zn(CN)2(39毫克，0.33毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(32毫克，0.028毫莫耳)在DMF(2.5毫升)中的混合物在100℃下進行2小時的微波照射。將反應混合物分配在DCM及水之間，將液層分離並將水層用DCM萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並在40℃的氮氣氣流下濃縮。將粗黃色油狀物經由逆相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100毫米製備級管柱，在20毫升/分鐘用線性梯度從10-90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)純化。將產物級分匯集並濃縮。將殘萃取。將有機萃取液合併，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮至幾乎乾燥。加入己烷而形成沈澱並得到標題化合物之白色固體(33毫克，28%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.02(s,1H),8.55(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),6.99(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),6.74(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.80(t,J=5.5Hz,1H),4.60(d,J=2.5Hz,1H),3.90(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.43-3.59(m,4H),3.36-3.40(m,1H，被溶劑峰部分遮蔽)。MS(m/z)419.1(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例231中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例233 4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧 基)-2-氟苄腈，鹽酸鹽
步驟1：4-(((3 R,7 S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈或4-(((3 S,7 S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈
將(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(500毫克，1.3毫莫耳)溶解在DCM(50毫升)中並加入m-CPBA(880毫克，5.1毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌5天，然後用額外部份的m-CPBA(2 x 200毫克，2 x 1.2毫莫耳)處理並溫熱至40℃經6小時。將反應混合物倒入10% Na2S2O3(aq)中並用DCM(2x)萃取。將有機層合併，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將順式/反式異構體的粗混合物經由快速管柱層析法(SiO2)分離，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。將分離的異構體級分各自匯集並濃縮後得到個別反式及順式異構體之標題化合物。反式-異構體：(第一洗提物，80毫克之白色固體，15%產量)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.82(t,J=8.3Hz,1H),7.03(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),4.74(d,J=3.5Hz,1H),4.06(d,J=12.0Hz,1H),3.95(dd,J=12.8,4.3Hz,1H),3.64(d,J=12.8Hz,1H),3.32(d,J=12.0Hz,1H),3.08-3.16(m,2H)。MS(m/z)410.1(M+H+)。順式-異構體：(第一洗提物，200毫克之白色固體，38%產量)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.76(d,J=2.0Hz,1H), 8.22(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.80(t,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),6.74(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.90(d,J=3.0Hz,1H),3.92(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.67-3.76(m,2H),3.59(d,J=10.5Hz,1H),3.12(d,J=5.5Hz,1H),3.03(d,J=5.3Hz,1H)。MS(m/z)410.1(M+H+)。
步驟2：4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，鹽酸鹽
將4-(((3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(80毫克，0.2毫莫耳)及2M NH3之MeOH溶液(10毫升，20毫莫耳)之混合物在60℃下進行20分鐘的微波照射。將混合物在減壓下濃縮，從DCM中再度溶解並蒸發數次。將殘留物溶解在CH3CN(1.5毫升)中並加入1M HCl的Et2O溶液(200微升，0.2毫莫耳)。然後在攪拌下逐滴加入Et2O並將所得的固體沈澱物經由過濾收集而得到標題化合物(61毫克，64%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.03-8.15(m,4H),7.76-7.86(m,2H),6.99(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.70(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.72(d,J=2.8Hz,1H),3.92(dd,J=12.8,3.0Hz,1H),3.49-3.64(m,3H),2.96-3.16(m,2H)。MS(m/z)427.0(M+H+)。
實例233 A-製備結晶形式1的4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，無水乙磺酸鹽
在4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(500毫克，1.2毫莫耳)於乙腈(5毫升)在40℃的溶液中分三等分加入乙磺酸(在水中的70重量%溶液)。將所得的反應混合物在40℃攪拌30分鐘後冷卻至室溫。逐滴加入***直到溶液變成渾濁並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。經由過濾收集固體，用***清洗後得到結晶的4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，乙磺酸鹽(550毫克，形式1；83%產量)之白色固體。
經由X-光粉末繞射(XRPD)圖案鑑定是233 A的結晶形式具有代表性的峰值：
實例233 B-製備結晶形式2的4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，乙磺酸鹽單水合物
將4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，乙磺酸鹽(148克，273毫莫耳)在水(500毫升)中的稠漿在室溫放置過夜。經由減壓蒸發除去多餘的水，並經由真空過濾進一步空氣乾燥過夜。然後將固體在真空乾燥後得到結晶的4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，乙磺酸鹽單水合物(149克，形式2；97%產量)。
經由X-光粉末繞射(XRPD)圖案鑑定是233 B的結晶形式具有代表性的峰值(EXP127966)：
實例234 4-(((3 S,4 R)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧 基)-2-氟苄腈，鹽酸鹽
將4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(90毫克，0.22毫莫耳)在2M NH3的MeOH溶液(11毫升，22毫莫耳)中的混合物在60℃下微波照射20分鐘。將混合物在減壓下濃縮，並從DCM再度溶解及濃縮數次。然後將殘留物溶解在CH3CN(1.5毫升)中並加入1M HCl的Et2O溶液(215μl,0.215毫莫耳)。在攪拌下逐滴加入Et2O並經由過濾收集所得的固體沈澱物後得到標題化合物(61毫克，64%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.76(d,J=2.5Hz,1H),8.25(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),8.15(br s,3H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.85(t,J=8.3Hz,1H),7.00(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.17(s,1H),4.99(dd,J=4.1,2.9Hz,1H),3.93(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),3.67(d,J=10.3Hz,1H),3.54(dd,J=12.0,2.5Hz,1H),3.44(d,J=10.3Hz,1H),2.97-3.10(m,2H)。MS(m/z)427.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例233-234中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例240 4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：4-(((3 R,7 S)-5-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈
將4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶 -3-基)氧基)-2-氟苄腈(350毫克，0.78毫莫耳)於DCM(20毫升)中的混合物用DIPEA(0.54毫升，3.1毫莫耳)及MsCl(0.09毫升，1.2毫莫耳)處理並攪拌20分鐘。將混合物濃縮並將殘留物溶解在THF(20毫升)中並用60%氫化鈉(120毫克，3.1毫莫耳)處理。將混合物攪拌15分鐘後用水淬滅，用鹽水稀釋，並用DCM(2x)萃取。將有機萃取液合併，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速管柱層析法純化，用40% EtOAc的己烷溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(283毫克，83%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.36(d,J=2.0Hz,1H),7.99-8.06(m,1H),7.93-7.98(m,1H),7.83(t,J=8.3Hz,1H),7.08(dd,J=11.7,1.9Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),4.81(d,J=3.3Hz,1H),3.99(d,J=12.0Hz,1H),3.89(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),3.65(d,J=12.5Hz,1H),3.29-3.36(m,3H),3.16(s,2H)。
步驟2：4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
將4-(((3R,7S)-5-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(280毫克，0.64毫莫耳)及2M NH3的MeOH溶液(2毫升，4毫莫耳)的混合物在75℃下微波照射20分鐘。將反應混合物濃縮並經由逆相HPLC純化(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，在50毫升/分鐘用梯度從20-60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)。將產物級分匯集並冷凍乾燥後得到標題化合物之白色固體(145毫克，49%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.28(d,J=1.8Hz,1H),7.88-7.99(m,2H),7.79(t,J=8.4Hz,1H),7.05(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.76(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.67(d,J=2.8Hz,1H),3.84(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.51(d,J=12.3Hz,1H),3.35-3.47(m,2H),2.64-2.80(m,2H)。MS(m/z)451.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例240中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例252 4-(((4 S,5 R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-9-甲基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈
步驟1：2-氯- N-(((3 R,4 S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺
在4-(((3S,4R)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(540毫克，1.2毫莫耳)於DCM(10毫升)及Et3N(0.50毫升，3.6毫莫耳)的冷卻(冰浴)混合物中加入2-氯乙醯氯(0.12毫升，1.6毫莫耳)並將反應混合物攪拌25分鐘。將混合物倒入1N HCl(aq)中並用EtOAc(3x)萃取。將有機層合併，乾燥，過濾，並濃縮至乾後得到標題化合物(550毫克，87%產量)。MS(m/z)527.1(M+H+)。
步驟2：4-(((4 S,5 R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-8-酮基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈
在2-氯-N-(((3R,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺(550毫克，1.04毫莫耳)於THF(10毫升)的混合物中小心加入60%氫化鈉(83毫克，2.1毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用冰浴冷卻並經由小心逐滴加入水而淬滅。然後將混合物分配在EtOAc及水之間，將水層移除並用EtOAc(2x)萃取。將有機層合併，經由MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-10% MeOH的DCM溶液洗提。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(150毫克，26%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.21(br s,1H),8.03-8.08(m,1H),7.96-8.02(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.11(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),5.16(t,J=3.8Hz,1H),3.93-4.00(m, 3H),3.59-3.65(m,1H),3.48-3.57(m,2H),3.39(dd,J=7.0,2.5Hz,2H)。MS(m/z)491.1(M+H+)。
步驟3：4-(((4 S,5 R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽
在4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-8-酮基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈(130毫克，0.26毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中加入1M BH3的THF溶液(0.73毫升，0.73毫莫耳)並將混合物在60℃加熱3小時。加入MeOH(5毫升)及2M HCl的MeOH溶液(5毫升)並將混合物在90℃加熱60分鐘。將混合物濃縮並經由逆相HPLC純化，用梯度是20-80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提。將產物級分匯集，濃縮並冷凍乾燥後得到標題化合物(44毫克，27%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.18(br s,2H),8.43-8.45(d,J=2.0Hz,1H),7.97-8.09(m,2H),7.82-7.92(m,1H),7.07(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.23(t,J=4.3Hz,1H),3.98(dd,J=11.7,4.9Hz,1H),3.75(d,J=11.0Hz,1H),3.62-3.71(m,3H),3.47(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),3.34-3.41(m,1H),3.24-3.33(m,1H),3.02-3.17(m,2H)。MS(m/z)477.1(M+H+)。
步驟4：4-(((4 S,5 R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-9-甲基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈
將4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽(44毫克)分配在NaHCO3(aq)及EtOAc之間。將有機層移除，乾燥，過濾並濃縮後得到4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈(自由態鹼)(40毫克，0.84毫莫耳)。將此物質溶解在DCM(0.5毫升)中並依序加 入甲醛(0.019毫升，0.25毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(36毫克，0.17毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌5分鐘。將混合物倒入1N NaOH(aq)中並用DCM萃取。將有機級分經由MgSO4乾燥，濃縮。將所得的殘留物從DCM再度溶解並蒸發至乾數次後得到標題化合物(25毫克，58%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.94-8.07(m,2H),7.81(t,J=8.3Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.11(br s,1H),3.89(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),3.62(d,J=10.0Hz,1H),3.43-3.54(m,4H),2.19-2.40(m,4H),2.15(s,3H)。MS(m/z)491.0(M+H+)。
下列化合物是使用經適當取代的起始材料經由類似於在實例252中陳述的方法製備。如本領域技術人員所理解的，這些類似實例可能涉及一般反應條件的變化。
實例254 4-(((5 S,9 S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(75毫克，0.17毫莫耳)於THF(15毫升)的溶液中加入CDI(135毫克，0.83毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至乾並經由逆相HPLC純化(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，在50毫升/分鐘用梯度是30-70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(9毫克，11%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.31(d,J=2.3Hz,1H),7.78-8.03(m,4H),7.10(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.12(d,J=2.8Hz,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),3.72-3.79(m,1H),3.57-3.69(m,3H),3.48-3.55(m,1H)。MS(m/z)477.1(M+H+)。
實例255 4-(((5 R,9 S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苄腈
在4-(((3S,4R)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(75毫克，0.17毫莫耳)於THF(15毫升)的溶液中加入CDI(135毫克，0.83毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將混合物濃縮至乾並經由逆相HPLC純化(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，在50毫升/分鐘用梯度是30-70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)。將產物級分匯集並濃縮後得到標題化合物之白色固體(9毫克，11%產量)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ：8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.03-8.11(m,1H),7.97-8.02(m,1H),7.81-7.91(m,2H),7.15(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.21(t,J=5.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),3.66-3.77(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.35-3.41(m,1H，被溶劑峰部分遮蔽)。MS(m/z)477.1(M+H+)。
實例256 4-(((3 S,4 R)-4-(( R)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟1：4-(((2 S,3 R,7 S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈或4-(((2 R,3 S,7 S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(600毫克，4.4毫莫耳)於DCM(20毫升)的溶液中加入m-CPBA(990毫克，4.4毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌48小時。將反應用飽和的NaHSO3(aq)及飽和的NaHCO3(aq)淬滅並攪拌1小時。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經由快速管柱層析法(SiO2)將粗反式/順式異構體混合物純化並分離，用梯度是0-70% EtOAc的己烷溶液洗提。分離標題化合物的個別反式及順式異構體。反式-異構體(第一洗提物，240毫克，38%產量)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.20(dd, J=8.4,2.4Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.82(t,J=8.3Hz,1H),7.03(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.77(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.72(d,J=2.5Hz,1H),3.88-4.01(m,2H),3.60(d,J=12.5Hz,1H),3.41(dd,J=8.8,3.3Hz,2H),1.27(d,J=5.3Hz,3H),MS(m/z)424.0(M+H+)。順式-異構體(第二洗提物，160毫克，26%產量)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.80(s,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=11.5Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.90(br s,1H),3.79-3.86(m,1H),3.54-3.71(m,3H),3.41(d,J=5.0Hz,1H),1.18(d,J=5.0Hz,3H),MS(m/z)424.0(M+H+)。
步驟2：4-(((3 S,4 R)-4-(( R)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽
將4-(((2S,3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈(38毫克，0.09毫莫耳)與0.5M NH3的二噁烷溶液(9.3毫升，4.6毫莫耳)及三氟甲磺酸鐿(III)(6毫克，9微莫耳)在密封試管中混合並將混合物在75℃加熱72小時。加入第二份的三氟甲磺酸鐿(III)(55毫克，0.09毫莫耳)並將反應在75℃再加熱24小時。將反應混合物濃縮，將殘留物用水處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，將粗產物經由逆相HPLC純化(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，在50毫升/分鐘用梯度是10-50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)。分離標題化合物之白色固體(5毫克，10%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.78-7.87(m,5H),6.97(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.71(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.63(d,J=2.8Hz,1H),3.91(dd,J=12.8,3.0Hz,1H),3.59-3.70(m,3H),3.52(d,J=5.5Hz,1H),1.02(d,J=6.5Hz,3H)。MS(m/z)441.1(M+H+)。
實例257 4-(((3 S,4 R)-4-(( S)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟1：4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈
在(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-亞乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(500毫克，1.1毫莫耳)及NMO(180毫克，1.6毫莫耳)於水(2毫升)、CH3CN(2毫升)及丙酮(2毫升)的溶液中加入OsO4(2.5%在t-BuOH,0.17毫升，0.055毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應用NaHSO3(aq)淬滅並用EtOAc萃取。將機層乾燥，過濾並濃縮，將粗產物經由快速管柱層析法(SiO2)純化，用梯度是0-100% EtOAc的己烷溶液洗提。分離標題化合物之白色固體(471毫克，95%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.77(t,J=8.4Hz,1H),6.91(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),4.57(d,J=2.8Hz,1H),3.78-3.89(m,2H),3.54(d,J=12.3Hz,1H),3.38(s,1H),3.25(d,J=10.3Hz,1H),1.01(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z)442.0(M+H+)。
步驟2：4-(((3 S,4 R)-4-(( S)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸鹽
在4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(360毫克，0.82毫莫耳)於DCM(2毫升)及THF(15毫升)的溶液中依序加入TEA(0.4毫升，2.8毫莫耳)及MsCl(0.07毫升，0.9 毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮並將殘留物用EtOAc處理並用NaHCO3(aq)(2x)清洗。將有機層合併，乾燥，過濾並濃縮後得到(S)-1-((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-3-基)乙基磺酸酯，將其用2M NH3的MeOH溶液(18毫升，36毫莫耳)處理並在室溫攪拌25小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用水處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮後得到對應的環氧化物4-(((2S,3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苄腈，將其用0.5M NH3的二噁烷溶液(20毫升，10毫莫耳)及三氟甲磺酸鐿(III)(500毫克，0.8毫莫耳)處理並在75℃攪拌7天。將反應混合物濃縮，用水處理並用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮並將粗產物經由逆相HPLC純化(C18 Sunfire 30 x 150毫米製備級管柱，在50毫升/分鐘用梯度是10-50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)洗提)。將所要的產物級分匯集並冷凍乾燥後得到標題化合物之白色固體(84毫克，23%產量)。H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.43(d,J=2.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.76-7.88(m,5H),6.93(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.68(d,J=2.5Hz,1H),3.96(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.67(d,J=12.8Hz,1H),3.47-3.59(m,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)。MS(m/z)441.1(M+H+)。
實例258-膠囊組成物
用於施用本發明的口服劑型是經由將以下列表2所示比例的成分填入標準兩片硬明膠膠囊而製備。
實例259-可注射的腸胃外組成物
經由將1.7重量%的4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈(實例2的化合物)在10體積%的二醇水溶液中攪拌而製備可注射的形式供本發明給藥。
實例260片劑組成物
將以下列表3所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物及TRPV4抑制劑在所示的比例下與10%明膠溶液混合並顆粒化。將濕顆粒篩分、乾燥、與澱粉、滑石和硬脂酸混合，篩分並壓製成片劑。
雖然經由上述說明本發明的優選實例，但是應當理解，本發明不限於本文公開的精確陳述，並且保留在所附申請專利範圍內的所有修改權利。

Claims (24)

  1. 一種根據式I之化合物： 其中：R 1是選自：芳基，經R a取代1至4次的芳基，雜芳基，經R a取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經R a取代1至4次的二環雜芳基，R 2是選自：芳基，經R b取代1至4次的芳基，雜芳基，經R b取代1至4次的雜芳基，二環雜芳基，及經R b取代1至4次的二環雜芳基，且Y 1是選自：C 1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代的C 1-6烷基：氟，氯，溴，碘， -OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的-OC 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O) 2H，酮基，羥基，胺基，-NHR x11，其中R x11是選自C 1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2、-CN、-OC 1-5烷基、經氟及-NH 2取代1至6次的-OC 1-5烷基，-NR x12R x13，其中R x12及R x13是各獨立地選自C 1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2及-CN，-C(O)NH 2，芳基，-O芳基，雜芳基，-O雜芳基，-S(O) 2NH 2，-NHS(O) 2H，硝基，及氰基，或Y 1是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基， 經-CH 3取代的嗎福啉基，及 唑啶-2-酮；各R a是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，氰基，-OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，-O苯基，-C(O)OC 1-6烷基，經氟取代1至5次的-C(O)OC 1-6烷基，及-O環烷基；且各R b是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C 1-6烷基：氟、氯、 溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，氰基，-OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，苯基，C 1-4烷基苯基，-C≡C-Si(CH 3) 3，及-C≡C-環烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中該化合物是由下式(II)代表 其中：R 21是選自：芳基，經R a2取代1至3次的芳基，雜芳基，經R a2取代1至3次的雜芳基，二環雜芳基，及經R a2取代1至3次的二環雜芳基；R 22是選自：芳基，經R b2取代1至3次的芳基，二環雜芳基， 經R b2取代1至3次的二環雜芳基，雜芳基，及經R b2取代1至3次的雜芳基，且Y 21是選自：C 1-6烷基，及經獨立地選自下列的1至9個取代基取代C 1-6烷基：氟，氯，溴，碘，-OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至6個取代基取代-OC 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2及-CN，巰基，-S(O)H，-S(O) 2H，酮基，羥基，胺基，-NHR x21，其中R x21是選自C 1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2及-CN，-NR x22R x23，其中R x22及R x23是各獨立地選自C 1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2及-CN，-C(O)NH 2，芳基， -O芳基，雜芳基，-O雜芳基，-S(O) 2NH 2,-NHS(O) 2H，硝基，及氰基，或Y 21是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH 3取代的嗎福啉基，及 唑啶-2-酮；各R a2是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，氰基，-OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，-O苯基，-C(O)OC 1-5烷基，經氟取代1至5次的-C(O)OC 1-5烷基，及 -O環烷基；且各R b2是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的C 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，氰基，-OC 1-6烷基，經獨立地選自下列的1至5個取代基取代的-OC 1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷氧基、-OH、C 1-4烷基、苯基、酮基、-NO 2、-NH 2及-CN，苯基，C 1-4烷基苯基，-C≡C-Si(CH 3) 3，及-C≡C-環烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中該化合物是由下式(III)代表 其中：R 31是選自：苯基， 經R a3取代1至3次的苯基，苯并[c][1,2,5] 二唑，經R a3取代1至3次的苯并[c][1,2,5] 二唑，嘧啶，經R a3取代1至3次的嘧啶，萘，經R a3取代1至3次的萘，吡啶，及經R a3取代1至3次的吡啶；R 32是選自：苯基，經R b3取代1至3次的苯基，吡啶，經R b3取代1至3次的吡啶，苯并[c][1,2,5] 二唑，經R b3取代1至3次的苯并[c][1,2,5] 二唑，噻吩，經R b3取代1至3次的噻吩，噻唑，經R b3取代1至3次的噻唑，吡唑，經R b3取代1至3次的吡唑，咪唑并[2,1-b]噻唑，經R b3取代1至3次的咪唑并[2,1-b]噻唑，嘧啶，經R b3取代1至3次的嘧啶，嗒 ，及經R b3取代1至3次的嗒 ；且Y 31是選自： -CH 2OH，-CH(OH)CH 3，-CH(OH)CH 2CH 3，-CH(OH)CH 2CH 2CH 3，-CH(OH)CH 2CH(CH 3) 2，-C(OH)(CH 3) 2，-CH 2NH 2，-CH 2NHR x30，-CH 2NR x30R x30，-CH(NH 2)CH 3，或Y 31是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH 3取代的嗎福啉基，及 唑啶-2-酮；其中各R x30是獨立地選自：C 1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2、及-CN；各R a3是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，氰基，-CF 3，-C 1-5烷基CF 3，-CHF 2，-CH 2F，-OC 1-5烷基， -OCF 3，-OC 1-5烷基CF 3，-O苯基，-O苄基，C 1-5烷基CN，-C(O)OC 1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基；且各R b3是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，氰基，-CF 3，-C 1-5烷基CF 3，-CHF 2，-CH 2F，-OC 1-5烷基，-OCF 3，-OC 1-5烷基CF 3，-C(O)CH 3，-OCHF 2，苯基，-C≡C-Si(CH 3) 3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基； 或其藥學上可接受的鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中該化合物是經由下式(IV)代表 其中：R 41是選自：苯基，及經R a4取代1至3次的苯基；R 42是選自：苯基，經R b4取代1至3次的苯基，吡啶，及經R b4取代1至3次的吡啶；且Y 41是選自：-CH 2OH，-CH 2NH 2，-CH 2NHR x40，-CH 2NR x40R x40，及-CH(NH 2)CH 3，或Y 41是與相鄰的-OH形成一個選自下列的雜環：嗎福啉基，經-CH 3取代的嗎福啉基，及 唑啶-2-酮；其中各R x40是獨立地選自：C 1-6烷基、及經獨立地選自下列的1至6個取代基取代的C 1-6烷基：氟、酮基、-OH、-NH 2、及-CN；各R a4是獨立地選自： 氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，氰基，-CF 3，-C 1-5烷基CF 3，-CHF 2，-CH 2F，-OC 1-5烷基，-OCF 3，-OC 1-5烷基CF 3，-O苯基，-O苄基，C 1-5烷基CN，-C(O)OC 1-5烷基，-C(O)OH，及-O環烷基；且各R b4是獨立地選自：氟，氯，溴，碘，-OH，C 1-6烷基，氰基，-CF 3， -C 1-5烷基CF 3，-CHF 2，-CH 2F，-OC 1-5烷基，-OCF 3，-OC 1-5烷基CF 3，-C(O)CH 3，-OCHF 2，苯基，-C≡C-Si(CH 3) 3，-C≡C-環烷基，及-C≡C-苯基；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項其中一項之化合物，其係選自4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；(3 R,4 S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(苯并[ c][1,2,5] 二唑-5-氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-氯-2-(((3 R,4 S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯 基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-乙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈；2-(((3 R,4 S)-4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氟苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；6-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-萘腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5-二氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,6-二氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈；5-氯-2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈； 5-氯-2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-(氰基甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-(氰基甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-氰基-2-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯；(3 R,4 S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-3-(羥基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-3-醇；5-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-氟皮考啉腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯 基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3,4-二氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-異丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-環丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-苯氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(p-甲苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈； 2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-萘腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((7-氯苯并[ c][1,2,5] 二唑-4-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-(苯并[ c][1,2,5] 二唑-5-基磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯 啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-乙醯基-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；5-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯噻吩-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯噻唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-氯咪唑并[2,1- b]噻唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,6-二氯吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-乙炔基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,3-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((3-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基) 氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-溴吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-溴苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基-2-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-氯-4-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；3-溴-4-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；3-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉 腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基-2-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-碘苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-碘苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-1-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-溴苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-1-((3-氟-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； (3 R,4 S)-4-(苯并[ c][1,2,5] 二唑-5-氧基)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；4-(((3 S,4 R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-碘吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-6-甲基皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒 -3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基) 氧基)-2-氟苄腈；3-(((3 S,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-(((3 S,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 S,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄腈；2-(((3 S,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；5-氟-2-(((3 S,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；3-氯-4-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3 S,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氯-2-(((3 S,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；5-氟-2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈； 5-氯-2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄腈；5-氯-2-(((3 R,4 S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-甲氧基苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-乙氧基-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-丙氧基苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丙氧基苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-羥基苄腈；5-(苄氧基)-4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-丁氧基-4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-丙氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-羥基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯 基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(2-丁氧基-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-異丁氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-(((3 R,4 S)-4-(2-(苄氧基)-4-氰基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-異丁氧基苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-5-氟-2-異丁氧基苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈； 2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈；5-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-甲基嗒 -3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-異丁氧基苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基-3-甲基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基丙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基-3-甲基丁基)吡 咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基丁基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；3-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(( S)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((4-碘苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3 S,4 R)-1-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(( R)-1-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-乙基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氰基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((6-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡 咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-乙炔基吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；2-氟-4-(((3 S,4 R)-4-羥基-4-(羥基甲基)-1-((5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；6-(((3 R,4 S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)菸鹼腈；4-(((3 S,4 R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基-4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-((乙基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-羥基-4-((異丙基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈； 4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((4-氯-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；5-(((3 S,4 S)-3-(胺基甲基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)皮考啉腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-4-羥基-1-((5-碘吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸酯；4-(((3 S,4 S)-4-(胺基甲基)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈，2,2,2-三氟醋酸酯；4-(((4 S,5 R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-9-甲基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((4 S,5 S)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((5 S,9 S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((5 R,9 S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺醯基)-2-酮基-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬 -9-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-4-(( R)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；4-(((3 S,4 R)-4-(( S)-1-胺基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄腈；及((3 R,4 S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羥基吡咯啶-3-基)甲基2-胺基醋酸酯；或其藥學上可接受的鹽。
  6. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的賦形劑。
  7. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的人中治療選自以下疾病狀態的藥物中的用途：動脈粥樣硬化、血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽、亞急性咳嗽、慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症(crohn’s disease)、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。
  8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽是口服給藥。
  9. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽是靜脈給藥。
  10. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽是經由吸入給藥。
  11. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是充血性心臟衰竭。
  12. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是急性肺損傷。
  13. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是腦水腫。
  14. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是心臟衰竭。
  15. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是急性呼吸窘迫徵候群。
  16. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是咳嗽。
  17. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是急性咳嗽。
  18. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是亞急性咳嗽。
  19. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病狀態是慢性咳嗽。
  20. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的人中抑制TRPV4活性的藥物中的用途。
  21. 一種a)根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；及b)至少一種藥劑在製備用於在有需要的人中治療根據申請專利範圍第7項的疾病狀態的藥物中的用途，該藥劑係選自由下列組成之群組：內皮素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、加壓素受體調節劑、利尿劑、地高辛(digoxin)、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、正性肌力劑(inotropes)、NSAIDS、一氧化氮供體、鈣通道調節劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇消炎劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑、白三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雙重非選擇性帕倫德受體及n1-腎上腺素受體拮抗劑、第5型磷酸二酯酶抑制劑及腎素抑制劑。
  22. 一種製備含有藥學上可接受的賦形劑及安全有效量的根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物的方法，該方法包括使式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的賦形劑結合。
  23. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可 接受的鹽在治療的用途。
  24. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療動脈粥樣硬化、血管性水腫、手術後腹水腫、眼水腫、腦水腫、局部及全身性水腫、液體滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨相關的功能障礙、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道誘發的肺損傷、高原性肺水腫、急性呼吸窘迫徵候群、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、咳嗽、亞急性咳嗽、慢性咳嗽、肺動脈高壓、膀胱過度活動、膀胱炎、疼痛、運動神經元疾病、功能障礙的遺傳增加、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管疾病、急性、慢性及多囊性腎病、中風、腦積水、青光眼、視網膜病變、子宮內膜異位症、早發性分娩、皮膚炎、瘙癢、肝病中的瘙癢、門靜脈高壓及肝硬化的腹水及併發症、糖尿病、代謝障礙、肥胖、偏頭痛、阿茲海默氏症、胰腺炎、腫瘤抑制、免疫抑制、骨關節炎、克羅恩氏症、結腸炎、腹瀉、腸道不規則(高反應性/低反應性)、大便失禁、腸易激徵候群(IBS)、便秘、腸痛及絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症或腸胃脹氣。
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