JP4433797B2 - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP4433797B2
JP4433797B2 JP2003574652A JP2003574652A JP4433797B2 JP 4433797 B2 JP4433797 B2 JP 4433797B2 JP 2003574652 A JP2003574652 A JP 2003574652A JP 2003574652 A JP2003574652 A JP 2003574652A JP 4433797 B2 JP4433797 B2 JP 4433797B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003574652A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005526071A (ja
Inventor
ニューコーム，ニコラス・ジョン
トーマス，アンドリュー・ピーター
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2005526071A publication Critical patent/JP2005526071A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4433797B2 publication Critical patent/JP4433797B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

本発明は、細胞周期阻害活性を保持し、そのため抗細胞増殖(anti-cell-proliferation)(たとえば抗癌)活性に関して有用であり、従ってヒトまたは動物での処置法で有用であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルに関する。また本発明は、前記ピリミジン誘導体の製造プロセス、これらを含む医薬組成物及び、ヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を生じさせるのに使用するための薬剤の製造に関する。
サイクリン類と言われる細胞内タンパク質のあるファミリーは、細胞周期で重要な役割を果たす。サイクリン類の合成及び分解は、細胞周期の間にそれらの発現レベルが変動するように厳密に制御される。サイクリン類はサイクリン-依存性セリン/トレオニンキナーゼ(CDK)に結合し、この結合は、細胞中のCDK(たとえば、CDK１、CDK２、CDK４及び／またはCDK６)活性に不可欠である。これらの因子のそれぞれが一緒になってCDK活性を調節する方法の詳細についてははっきりと理解されていないが、この二つの因子間の均衡が、細胞が細胞周期を進行するか否かを決定している。
腫瘍遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の研究が近年、集中して行われてきた結果、細胞周期の移行の調節が、腫瘍での有糸***誘発の主要な制御点であることが確認された。さらに、CDKは、多くの腫瘍遺伝子のシグナル伝達経路の下流にあるようである。サイクリン類のアップレギュレーション及び／または内因性阻害剤の欠失によるCDK活性の調節障害は、有糸***のシグナル伝達経路と腫瘍細胞の増殖との間の重要な軸のようである。
従って、細胞周期キナーゼ類の阻害剤、特に、CDK2、CDK4及び／またはCDK6の阻害剤(S-期、G1-S及びG1-S期でそれぞれ機能する)は、哺乳類の癌細胞成長などの、細胞増殖の選択的阻害剤として重要に違いないと認識されてきた。
本発明は、意外にも、特定のピリミジン化合物がCDK2、CDK4及びCDK6に対して選択性を示す細胞周期キナーゼの作用を阻害し、かくして抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、癌(充実性腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症、骨の疾患並びに網膜血管増殖を伴う眼球の疾患などの処置で重要であると予想される。
従って、本発明は、式(I)：
Figure 0004433797
｛式中、R1はハロ、シアノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり；
ｐは０〜２であり；ここでR1の値は同一または異なっていてもよく；
R2はアミノ、R6またはR6-NH2-であり；
R3は水素、ハロまたはシアノであり；
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ベンジル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキルまたは1-メトキシオキシプロプ-2-イルであり；ここでR4は場合により、環炭素上で一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよい；
R5はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよい；
R6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、複素環基または(複素環基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；前記複素環基が-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により、一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよい｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
従って、本発明のさらなる側面では、(上記)式(I)の化合物｛式中、式(I)：
R1はハロ、シアノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり；
ｐは０〜２であり；ここでR1の値は同一または異なっていてもよく；
R2はアミノ、R6またはR6-NH2-であり；
R3は水素、ハロまたはシアノであり；
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキルまたは1-メトキシオキシプロプ-2-イルであり；ここでR4は場合により、環炭素上で一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよい；
R5はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよい；
R6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、複素環基または(複素環基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；前記複素環基が-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により、一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよい｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
本明細書中、「アルキル」なる用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基のいずれをも包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基について言及する場合は、直鎖の形のみをいう。たとえば「C1-6アルキル」、「C1-4アルキル」及び「C1-3アルキル」は、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルを包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基について言及する場合は、直鎖の形のみをいい、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基について言及する場合には、分岐鎖の形のみをいう。同様の慣例を他の基に適用し、たとえば「C3-6シクロアルキルC1-4アルキル」及び「C3-6シクロアルキルC1-3アルキル」は、シクロプロピルメチル、1-シクロブチルエチル及び3-シクロプロピルプロピルを包含する。「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをさす。
任意の置換基を「一つ以上の」基から選択する場合、この定義は、全ての置換基が特定の群の一つから選択されること、または置換基が特定の群の二つ以上から選択されることを包含すると理解すべきである。
「ヘテロサイクリル」とは、環炭素を介して結合し３〜６個の原子を含有する飽和の単環式環であって、そのうちの少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、且つ環の硫黄原子が場合により酸化されて(単数または複数の)S-オキシドを形成していてもよい単環式環である。「ヘテロサイクリル」なる用語の例及び適当な意味としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは1,1-ジオキソチオモルホリノがある。好適には、「ヘテロサイクリル」とは、テトラヒドロフラニルがある。
「複素環式基」は、４〜６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、そのうちの少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、他に記載しない限り、これは結合した炭素または窒素であってもよく、且つ環の硫黄原子は場合により酸化されて(単数または複数の)S-オキシドを形成していてもよい単環式環である。「複素環式基」なる用語の例及び適当な意味としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル及びイソキサゾリルがある。好適には、「複素環式基」は、ピリジルである。
「C1-3アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「C2-6アルケニル」及び「C2-4アルケニル」の例としては、ビニル、アリル、2-メチルプロプ-1-エニル及び1-プロペニルがある。「C2-4アルキニル」の例としては、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルがある。「C3-6シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。「(複素環式基)C1-3アルキル」の例としては、ピリジルメチル、3-モルホリノプロピル及び2-ピリミド-2-イルエチルがある。「ヘテロサイクリルC1-6アルキル」の例としては、テトラヒドロフリルメチル、2-モルホリノエチル及び2-ピロリジン-1-イルプロピルがある。
本発明の化合物の適当な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、たとえば、無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩がある。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適当な医薬的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩であり、たとえばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または、生理学的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸またはアルコールを生じる医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシに関する適当な医薬的に許容可能なエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル類、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル類、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル類、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル類、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエステル類、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルがあり、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成することができる。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルとしては、無機エステル類、たとえばリン酸エステル類及びα-アシルオキシアルキルエーテル類並びに、エステル分解のin-vivo加水分解の結果として親ヒドロキシ基を与える関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテル類としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してin-vivo加水分解可能なエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル、並びにフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、環の窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3-位または4-位へ結合したモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。
式(I)の幾つかの化合物は、キラル中心及び／または幾何異性中心(E-及びZ-異性体)をもっていてもよく、本発明は、CDK阻害活性を有するそのような全ての光学的、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含するものと理解すべきである。
本発明は、CDK阻害活性を有する式(I)の化合物の全ての互変異性体に関する。特に、当業者は、R4が水素であるとき、式(I)に示されるイミダゾール環は互変異性化し得ることを理解するだろう。
式(I)の特定の化合物は、溶媒和形並びに非溶媒和形、たとえば水和形で存在することができることも理解すべきである。本発明は、CDK阻害活性を有するそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
R1、R2、R3、R4、R5及びｐの好適な意味は以下のごときである。そのような意味は、上記または下記に規定する定義、請求の範囲または態様のいずれかと、それぞれの場合において使用することができる。
R1はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
ｐは０である。
ｐは１である。
ｐは２である。
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルまたは(複素環式基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルまたは(複素環式基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はメチル、エチル、プロピル、t-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル-2-イルメチルまたはピリド-2-イルメチルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はメチル、エチル、プロピル、t-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル-2-イルメチルまたはピリド-2-イルメチルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
R2はメチルアミノ、アリルアミノ、t-ブチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-エトキシエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノまたはピリド-2-イルメチルアミノである。
R3は水素、クロロまたはフルオロである。
R3は水素である。
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは1-メトキシプロプ-2-イルである。
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ベンジル、ヘテロサイクリルまたは1-メトキシプロプ-2-イルである。
R4はシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフリルである。
R4はシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフリルである。
R4はシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフル-3-イルである。
R4はシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフル-3-イルである。
R5はC1-6アルキルである。
R5はC1-3アルキルである。
R5はメチルである。
R5はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシにより置換されていてもよい。
R5はメチル、エチル、プロピルまたは2-メチルプロプ-1-エニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシにより置換されていてもよい。
R5はメチル、エチル、プロピル、メトキシメチルまたは2-メチルプロプ-1-エニルである。
従って、本発明のもう一つの側面では、(上記)式(I)｛式中、
ｐは０であり；
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルまたは(複素環式基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
R3は水素であり；
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは1-メトキシプロプ-2-イルであり；
R5はC1-6アルキルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
従って、本発明のもう一つの側面では、(上記)式(I)｛式中、
ｐは０であり；
R2はR6-NH2-であり、ここでR6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルまたは(複素環式基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つのメトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
R3は水素であり；
R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ベンジル、ヘテロサイクリルまたは1-メトキシプロプ-2-イルであり；
R5はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシにより置換されていてもよい｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
従って、本発明の追加の側面では、(上記)式(I)｛式中、
ｐは０であり；
R2はメチルアミノ、アリルアミノ、t-ブチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-エトキシエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノまたはピリド-2-イルメチルアミノであり；
R3は水素であり；
R4はシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフル-3-イルであり；
R5はメチルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
従って、本発明の追加の側面では、(上記)式(I)｛式中、
ｐは０であり；
R2はメチルアミノ、アリルアミノ、t-ブチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-エトキシエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノまたはピリド-2-イルメチルアミノであり；
R3は水素であり；
R4はシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトラヒドロフル-3-イルであり；
R5はメチル、エチル、プロピル、メトキシメチルまたは2-メチルプロプ-1-エニルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
本発明のもう一つの側面では、本発明の特別な化合物は、実施例のいずれか一つまたはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルである。
本発明のもう一つの側面では、本発明の特別な化合物は、実施例7、22、23、24、25、34、39、41、46若しくは48のいずれか一つまたはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルである。
本発明の特別な側面は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関連するものである。
本発明のもう一つの側面では、式(I)｛式中、R1、R2、R3、R4、R5及びｐは他に記載しない限り、式(I)の定義のごときである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの製造プロセスであって、
プロセスa) 式(II)：
Figure 0004433797
｛式中、Lは置換可能な基である｝のピリミジンと、式（III）：
Figure 0004433797
のアニリンとの反応、または
プロセスb) 式(IV)：
Figure 0004433797
の化合物と、式(V)：
Figure 0004433797
｛式中、TはOまたはSであり、Rxは同一または異なっていてもよく、C1-6アルキルである｝の化合物とを反応させる；
プロセスc) 式(I)｛式中、R2はアミノまたは基：R6-NH2-である｝の化合物に関しては、式(VI)：
Figure 0004433797
｛式中、Xは置換可能な基である｝のピリミジンと、式(VII)：
Figure 0004433797
｛式中、Raは水素またはR6である｝のアミンとを反応させる；
プロセスd) 式（VIII）：
Figure 0004433797
のピリミジンと、式(IX)：
Figure 0004433797
｛式中、Yは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；または
プロセスe) 式(I)｛式中、R2はR6である｝の化合物に関しては、式(X)：
Figure 0004433797
の化合物を酸化する；
を含み、その後、必要により、
i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換する：；
ii)全ての保護基を除去する；
iii)医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを形成する、
前記プロセスを提供する。
Lは置換可能な基であり、Lの適当な意味としては、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基がある。
Xは置換可能な基であり、Xの適当な意味としては、たとえばフルオロまたはクロロ基がある。Xはフルオロであるのが好ましい。
Yは置換可能な基であり、Yの適当な意味としては、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基がある。Yはヨードであるのが好ましい。
上記反応の具体的な反応条件は以下のごとくである。
プロセスa) 式(II)のピリミジンと式(III)のアニリンとは、
i)適当な溶媒の存在下、たとえばアセトンなどのケトン、またはエタノール若しくはブタノールなどのアルコール、またはトルエン若しくはN-メチルピロリドンなどの芳香族炭化水素の存在下、場合により適当な酸、塩酸若しくは硫酸などの無機酸、または酢酸若しくはギ酸などの有機酸(または適当ルイス酸)の存在下で、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度で；あるいは
ii)標準的なバックウォルド(Buchwald)条件下(たとえばJ.Am.Chem.Soc.，118巻、7215頁；J.Am.Chem.Soc.，119巻、8451頁；J.Org.Chem.，62巻、1568及び6066頁を参照されたい)、たとえば、酢酸パラジウムの存在下、適当な溶媒、たとえば芳香族溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中、適当な塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸セシウムまたは有機塩基、たとえばカリウム-t-ブトキシドと、適当な配位子、たとえば2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルの存在下、及び25〜80℃の範囲の温度で、一緒に反応させることができる。
式(II)｛式中、Lはクロロである｝のピリミジン類は、スキーム１に従って製造することができる。
Figure 0004433797
式(III)のアニリン類は、市販で入手可能な化合物であるか、または文献公知であるか、または当該技術分野で公知の標準的なプロセスで製造する。
プロセスb) 式(IV)の化合物及び式(V)の化合物は、適当な溶媒、たとえばN-メチルピロリジノンまたはブタノール中、100〜200℃の範囲、好ましくは150〜170℃の範囲の温度で一緒に反応させる。この反応は、好ましくは適当な塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施する。
式(V)の化合物は、スキーム２に従って製造することができる。
Figure 0004433797
式(IV)及び(Va)の化合物は、市販で入手可能な化合物であるか、文献公知であるか、または当該技術分野で公知の標準的なプロセスで製造する。
プロセスc) 式(VI)の化合物と式(VII)のアミン類は、不活性溶媒、たとえばN-メチルピロリジノンまたはピリジンの存在下、塩基、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、または過剰量の(VII)などの有機塩基の存在下、25〜80℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。
式(VI)｛式中、Xはクロロである｝の化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
Figure 0004433797
式(VIa)の化合物は、プロセスa、プロセスｂまたはプロセスｄに従って製造することができるが、ここで化合物(III)、(IV)及び(IX)はR2SO2-によって置換されていない。
プロセスd) 式(VIII)の化合物と式(IX)のアミン類は、プロセスaに記載したように標準的なバックウォルド条件下で一緒に反応させることができる。
式(VIII)の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
式(IX)の化合物は、市販で入手可能な化合物であるか、文献公知であるか、または当該技術分野で公知の標準的なプロセスで製造する。
式(VI)のアミン類は、市販で入手可能な化合物であるか、文献公知であるか、または当該技術分野で公知の標準的なプロセスで製造する。
プロセスe) 式(X)の化合物は、標準的な硫黄酸化条件；たとえば過酸化水素とトリフルオロ酢酸とを使用し、ある温度で、またはメタノールとアセトン中オキソン(oxone)；または酢酸ブチル中チタンイソプロポキシド及びクメンヒドロペルオキシド；好ましくは室温付近で、酸化することができる。
式(X)の化合物は、式(I)の化合物の製造に関する上記プロセスを使用して製造することができるが、ここで式(I)のスルホンはスルフィドである。
本発明の一側面では、プロセスa)、プロセスb)、プロセスc)またはプロセスd)から選択されるプロセスである、式(I)の化合物を製造するためのプロセスを提供する。
本発明のもう一つの側面では、プロセスe)である、式(I)の化合物を製造するためのプロセスを提供する。
本発明の化合物の種々の環置換基のあるものは、上記プロセスの前若しくは直後に標準的な芳香族置換反応によって導入するかまたは慣用の官能基変性によって生成することができ、従って本発明のプロセスの側面に含まれるものと理解されよう。そのような反応及び変性としては、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が挙げられる。そのような手段のための試薬及び反応条件は、当化学技術分野では公知である。芳香族置換反応の特定例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデルクラフツ条件下でハロゲン化アシル及び(三塩化アルミニウムなどの)ルイス酸を使用するアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下でハロゲン化アルキル及び(三塩化アルミニウムなどの)ルイス酸を使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入が挙げられる。変性の特定例としては、たとえばニッケル触媒を使用する接触水素化または加熱しながら塩酸の存在下での鉄との処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
本明細書中で言及する反応の幾つかにおいては、化合物の全ての感受性基を保護することが必要/望ましいことも理解されよう。保護が必要であるかまたは望ましいかの事例、及び保護の適当な方法は、当業者には公知である。標準的なプラクティス(例として、T.W.Greenの“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，1991年を参照されたい)に従って慣用の保護基を使用することができる。かくして、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中で言及する反応の幾つかにおいてはこの基を保護することが望ましいかもしれない。
アミノまたはアルキルアミノ基の適当な保護基は、たとえばアシル基、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイル基がある。上記保護基に関する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。かくしてアルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの適当な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸による処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、たとえば炭素上パラジウムなどの触媒での水素化またはホウ素トリ(トリフルオロアセテート)などのルイス酸との処理により除去することができる。一級アミノ基の適当な保護基は、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンとの処理によって除去し得るフタロイル基などがある。
ヒドロキシ基の適当な保護基としては、たとえばアシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。かくしてアルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物などの適当な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たとえば炭素上パラジウムなどの触媒との水素化により除去することができる。
カルボキシ基の適当な保護基としては、たとえばエステル形成基(esterifying group)、たとえば水酸化ナトリウムのような塩基との加水分解によって除去し得るメチル若しくはエチル基、またはトリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸との処理によって除去し得るt-ブチル基、または炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去し得るベンジル基がある。
これらの保護基は、当該化学技術分野で公知の慣用法を使用して、合成の任意の段階で除去することができる。
上記の如く、本発明で定義した化合物は、化合物のCDK阻害活性に起因するものと考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これらの特性は、たとえばPCT国際公開第WO02/04429号に提示された手順を使用して評価することができる。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、構造変化に伴って変動するが、通常、式(I)の化合物により保有される活性は、PCT国際公開第WO02/04429号に記載のin-vitroアッセイで250μM〜１nMの範囲のIC50または用量で示すことができる。
PCT国際公開第WO02/04429号に記載のSRBアッセイで試験する場合、本発明の化合物の典型的なIC50値は、１mM〜１nMの範囲である。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的にその許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に上記定義のごとき式(I)のピリミジン誘導体、または医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解なエステルを含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、たとえば錠剤若しくはカプセルとして経口投与用に、滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルションとして注射用に(たとえば静脈内、皮下、筋肉内、血管内若しくは輸液を含む)、または座薬として直腸投与用に適当な形状であってもよい。
通常、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用法にて製造することができる。
式(I)の化合物は、通常、動物の体表面積１平方メートル当たり５〜5000mg、すなわち約0.1〜100mg/kgの範囲の単位投薬量で温血動物に投与し、これは通常、治療的に効果的な投薬量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、活性成分１〜250mgを含有する。好ましくは、１〜50mg/kgの範囲の一日当たりの投薬量を使用する。しかしながら、この一日当たりの投薬量は、処置する宿主、特定の投与経路、及び処置している疾病の重篤度に依存して必然的に変動する。従って、最適投薬量は、任意の特定の患者を処置している開業医によって決定することができる。
本発明のさらなる側面に従って、治療によってヒトまたは動物の処置方法で使用するための上記定義のごとき式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解なエステルを提供する。
我々は、本発明で定義した化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、その特性がCDK阻害活性に起因すると考えられる、効果的な細胞周期阻害剤(抗細胞増殖剤)であることを知見した。従って、本発明の化合物は、CDK酵素によって単独または部分的に媒介された疾患または症状の処置に有用であると考えられる。すなわち、本発明の化合物は、そのような処置の必要な温血動物でCDK阻害効果をもたらすために使用することができる。かくして、本発明の化合物は、CDK酵素の阻害を特徴とする悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する。すなわち、本発明の化合物は、CDKの阻害によって単独または部分的に媒介される細胞増殖の阻害作用をもたらすために使用することができる。CDKは白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌などの多くの一般的なヒトの癌に関係しているとみなされているので、本発明のそのような化合物は広範囲の抗癌特性をもつものと予想される。かくして、本発明の化合物は、これらの癌に対する抗癌活性をもつと予想される。さらに、本発明の化合物は、様々な白血病、リンパ悪性腫瘍(lymphoid malignancy)、及び充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓などの組織における癌腫及び肉腫に対する活性をもつと予想される。特に、本発明のそのような化合物は、結腸、***、前立腺、肺及び皮膚などの原発性及び再発性腫瘍の成長を好都合に遅延化させると予想される。特に本発明のそのような化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、CDKに関連するこれらの原発性及び再発性の充実性腫瘍、特にその成長及び拡散に関してCDKに顕著に依存する、たとえば結腸、***、前立腺、肺、外陰及び皮膚の特定の腫瘍を含むこれらの腫瘍の成長を阻害すると考えられる。特に、「癌」は、白血病、乳ガン、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌及び外陰の癌から選択される。
さらに本発明の化合物は、白血病、線維増殖性及び分化性異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症、骨の疾患並びに網膜血管増殖を伴う眼球の疾患を含む広範な他の症状で他の細胞増殖疾患に対する活性をもつと予想される。
かくして、本発明のこの側面は、薬剤として使用するための上記定義のごとき式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル；及びヒトなどの温血動物で細胞周期阻害(抗細胞増殖)を生じさせるのに使用するための薬剤の製造における、上記定義のごとき式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。特に、阻害作用は、CDK２、CDK４及び／またはCDK６、特にCDK２の阻害によってS期への移行またはS期の進行を阻害することによってもたらされる。
本発明のさらなる特徴に従って、癌(充実性腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症、骨の疾患並びに網膜血管増殖を伴う眼球の疾患の処置、特に癌の処置で使用する薬剤の製造において、上記のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
本発明のさらなる特徴に従って、細胞周期阻害(抗細胞増殖)などの処置の必要なヒトなどの温血動物においてかかる細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用をもたらすための方法であって、直前で定義した化合物の有効量を前記動物に投与することを含む、かかる方法を提供する。特に、阻害作用は、CDK２、CDK４及び／またはCDK６、特にCDK２の阻害によってS期への移行またはS期の進行を阻害することによりもたらされる。
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、細胞周期阻害(抗細胞増殖)などの処置の必要なヒトなどの温血動物においてかかる細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用をもたらすための方法であって、直前で定義した式(I)化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、かかる方法を提供する。特に、阻害作用は、CDK２、CDK４及び／またはCDK６、特にCDK２の阻害によってS期への移行またはS期の進行を阻害することによりもたらされる。
本発明のこの側面の追加の特徴に従って、癌(充実性腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症、骨の疾患並びに網膜血管増殖を伴う眼球の疾患の処置が必要なヒトなどの温血動物においてかかる処置をする方法であって、上記定義のごとき式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
特に、癌の処置の必要なヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)を生じさせるのに使用するための医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物において、癌(充実性腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症、骨の疾患並びに網膜血管増殖を伴う眼球の疾患の処置で使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に、上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物で癌の処置をする際に使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に、上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
本質的なS期開始活性（CDK２開始など）を阻害することによって細胞がDNA合成に入らないようにすることは、周期特異的薬剤の毒性から正常な細胞を保護することにおいても有用である。CDK２または４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を阻害し、これはS期、G2または有糸***で作用する周期特異的薬剤の毒性を制限するだろう。そのような保護によって、これらの薬剤に通常伴う脱毛を防ぐことができる。
従って、本発明のさらなる側面において、細胞保護剤として使用するための上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
従って、本発明のさらなる側面において、薬剤による悪性症状の処置に起因する脱毛を防ぐ際に使用するための上記定義のごとき式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
脱毛を生じさせることが公知の悪性症状の処置のための薬剤の例としては、アルキル化剤、たとえばイホスアミド(ifosfamide)及びシクロホスファミド；代謝拮抗物質、たとえばメトトレキセート、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitabine)及びシタラビン；ビンカアルカロイド類及び類似物質、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン；タキサン類、たとえばパクリタキセル及びドセタキセル；トポイソメラーゼＩ阻害剤、たとえばイリントテカン(irintotecan)及びトポテカン；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトキサントロン、アクチノマイシン-D及びマイトマイシン；並びにエトポシド及びトレチノインなどの他のものが挙げられる。
本発明のもう一つの側面において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、上記医薬剤の一種以上と共同して投与することができる。この場合、式(I)の化合物は全身または非全身手段によって投与することができる。特に、式(I)の化合物は、非全身手段、たとえば局所投与によって投与することができる。
従って、本発明の追加の特徴において、ヒトなどの温血動物において、薬剤で一つ以上の悪性症状を処置する間の脱毛を防ぐ方法であって、前記動物に式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の追加の特徴において、ヒトなどの温血動物において、薬剤で一つ以上の悪性症状を処置する間の脱毛を防ぐ方法であって、前記動物に式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を、前記薬剤の有効量と同時、経時または別個に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、薬剤を用いての悪性症状の処置に起因する脱毛を防ぐために使用する医薬組成物であって、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む、前記医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと、脱毛を生じることが公知の悪性症状を処置するための薬剤とを含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a)第一の単位剤形で、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル；
b)第二の単位剤形で、脱毛を生じることが公知の悪性症状を処置するための薬剤；及び
c)前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、薬剤で悪性症状を処置する間の脱毛を防ぐための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量の投与と、悪性症状の処置のための薬剤の有効量を同時、順次または別個投与することを含む、脱毛を防ぐための組合わせ処置(combination treatment)を提供する。
上記の如く、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路及び処置されている疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。たとえば１〜100mg/kg、好ましくは１〜50mg/kgの範囲の単位用量が考えられる。
上記定義のCDK阻害活性は、単独治療として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて一種以上の他の物質及び／または処置も含むことができる。そのような合同療法(conjoint treatment)は、処置の個々の成分を同時、順次または別個に投与することによって実施することができる。内科腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を処置するのに異なるフォームの組み合わせを使用することは通常、実施されていることである。内科腫瘍学において、上記定義の細胞周期阻害処置に加えてそのような合同療法の(単数または複数種類の)成分は、外科手術、放射線治療または化学療法であってもよい。そのような化学療法は、治療薬の三つのカテゴリーを網羅することができる：
(i)上記定義のものと同一または異なるメカニズムによって働く他の細胞周期阻害剤；
(ii)抗エストロゲンなどの細胞増殖抑制薬(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エグゼメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(抗男性ホルモン)(たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(たとえば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン５α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(たとえばフィナステリド)、抗侵襲薬(anti-invasion agents)(たとえばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及び、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ・レセプター機能の阻害剤)並びに成長因子機能の阻害剤[そのような成長因子はたとえば、血小板誘導成長因子(platelet derived growth factor)及び肝細胞成長因子を含み、そのような阻害剤は成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む]のような細胞増殖抑制薬；及び
(iii)医療腫瘍学で使用されるように抗増殖性/抗腫瘍薬及びその組み合わせ、たとえば代謝拮抗物質(たとえばメトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、チトシンアラビノシド)；抗腫瘍抗生物質(たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)；プラチナ誘導体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ)；抗有糸***剤(たとえば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類)；トポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン)。本発明のこの側面に従って、癌の合同療法のための上記定義のごとき式(I)の化合物及び追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物を提供する。
治療用薬剤でのその使用に加えて、式(I)の化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、新規治療薬の研究の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するためのin-vitro及びin-vivo試験系の開発及び標準化での薬理学的ツールとしても有用である。
上記他の医薬組成物、プロセス、使用及び薬剤の製造特徴には、本明細書中に記載の化合物の代替の態様及び好ましい態様もあてはまる。
本明細書中に記載の中間体の幾つかは新規であるので、本発明のさらなる側面として提供する。たとえば、本発明の追加の側面は式(X)の化合物を参照する。
本発明を以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。他に記載しない限り、
(i)温度は摂氏(℃)で表し、操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の範囲の温度で実施した；
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した；溶媒の蒸発は、減圧下(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)で、60℃以下の浴温でロータリーエバポレーターを使用して実施した；
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した；
(iv)通常、反応の工程はTLCで追跡し、反応時間は単なる例証である；
(v)最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び／またはマススペクトルデータを有していた；
(vi)収率は単なる例証であり、必ずしも熱心なプロセス開発によって得られるものではない；より多くの材料が必要な場合には、調製を繰り返した；
(vii)NMRデータが与えられている場合には、このNMRデータデータは主な診断プロトンに関するデルタ値の形であり、他に記載しない限り、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の１部(ppm)で、溶媒として過重水素化ジメチルスルホキシド(perdeuterio dimethylsulphoxide：DMSO-d6)を使用して測定した；
(viii)化学記号はその通常の意味をもつ；SI単位及び記号を使用する；
(ix)溶媒比は、容積：容積(v/v)で表す；及び
(x)マススペクトルは、直接暴露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトにて実施した；ここで示されたイオン化は、電子衝撃(EI)、高速電子衝撃(FAB)または電気スプレイ(ESP)により実施した；値はm/zで与える；通常、親の質量を示すイオンだけを報告する；他に記載しない限り、引用した質量イオンは(MH)+である；
(xi)他に記載しない限り、非対称置換炭素及び／または硫黄原子を含有する化合物は分割しなかった；
(xii)従前の実施例で記載したものと類似であるとして合成を記載する場合には、使用した量は、従前の実施例で記載したものとミリモル比等価(millimolar ratio equivalent)である；
(xvi)以下の略号を使用する：EtOAc＝酢酸エチル；エーテル＝ジエチルエーテル；MeOH＝メタノール；及びDCM＝ジクロロメタン；
(xvii)Isolute SCX-2カラムについて言及する場合には、これは塩基性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわちInternational Sorbent Technologies Limited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，イギリス，CF82 7RJより入手した製造業者のインストラクションに従って使用した、ベンゼンスルホン酸ベースの強酸カチオン交換吸着剤を含有するポリプロピレンチューブを意味する；
(xviii)Isoluteアミンカラムについて言及する場合には、これは酸性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわちInternational Sorbent Technologies Limited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，イギリス，CF82 7RJより入手した製造業者のインストラクションに従って使用した、シリカ粒子に共有結合したアミノシランを含有するポリプロピレンチューブを意味する。
実施例１
4-(1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
クロロスルホン酸(150μl,2.16mmol)を、塩化チオニル(３ml)中の2-アニリノ-4-(1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン(方法61；165mg，0.54mmol)の溶液に滴下添加し、０℃に冷却し、この混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで90℃で90分間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を高真空(＜２mmHg)下で１時間乾燥した。得られた固体を窒素下に置き、MeOH(３ml)中のシクロプロピルメチルアミン(700μl,8.1mmol)の溶液を添加した。この混合物を30分間撹拌し、揮発成分を真空中で蒸発させた。水(20ml)を添加し、沈殿した固体を濾過により集め、水洗した(2×10ml)。固体をMeOHに溶解し、Isoluteアミンカラム上に注ぎ、最初にMeOH(30ml)で溶出した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた泡状物をエーテルですりつぶした。この固体を濾過により集め、エーテル洗浄(2×10ml)し、真空下、60℃で乾燥すると、ベージュ色の固体が得られた。この固体をエーテル(６ml)、エーテル中の１M HCl(２ml，２mmol)中でスラリー化し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルですりつぶし、濾過により集め、真空中で乾燥すると、吸湿性固体状の表記化合物(174mg，63%)が得られた。NMR：0.05(m，2H)，0.34(m，2H)，0.79(m，1H)，1.70(m，2H)，2.37(m，4H)，2.62(m，2H)，2.75(s，3H)，5.40(m，1H)，7.23(d，1H)，7.54(brs，1H)，7.76(d，2H)，7.91(d，2H)，8.14(s，1H)，8.68(d，1H)，10.26(brs，1H)；m/z429。
実施例２〜１９
以下の実施例は、適当な出発物質を使用して、実施例１の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
実施例２０〜２１
以下の実施例も、適当な出発物質を使用して、実施例１の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
実施例２２
4-(1-メトキシプロプ-2-イル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
ジオキサン(10ml)中の2-アミノ-4-(1-メトキシプロプ-2-イル-2-メチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン(方法53；118mg，0.75mmol)、N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)-4-ヨードベンゼンスルホンアミド(方法68；413mg，1.13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg，0.038mmol)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(47mg，0.076mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムt-ブトキシド(258mg，2.69mmol)を添加し、この混合物を80℃で一晩加熱した。この反応物を室温に冷却し、MeOH(５ml)を添加し、混合物をIsolute SCX-2カラム上に注ぎ、最初にMeOH(10×30ml)で抽出し、次いで生成物を10%メタノール性アンモニア(10×30ml)で溶出した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をDCM/MeOH(100：0から極性を97：3に上昇させる)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、泡状物が得られ、これをMeOH(２ml)に溶解し、エーテル中1M HCl(300μL，0.30mmol)で５分間処理した。溶媒を真空中で蒸発させると、黄色固体が得られた(115mg，30%)。NMR：1.52(d，3H)，1.75(m，4H)，2.70(m，2H)，2.79(s，3H)，3.16(s，3H)，3.63(m，5H)，5.65(m，1H)，7.25(d，1H)，7.56(t，1H)，7.70(d，2H)，7.88(d，2H)，8.21(s，1H)，8.68(d，1H)，10.19(brs，1H)；m/z 487。
実施例２３〜３９
以下の実施例は、適当な出発物質を使用して、実施例２２の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
実施例４０〜４７
以下の実施例も、適当な出発物質を使用して実施例２２に記載の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
実施例４８
4-(1-シクロプロピルメチル-2-エチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
アニソール(4.57ml)、続いてトリフルオロ酢酸(22ml)を、4-(1-シクロプロピルメチル-2-エチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン(方法76；3.7g，7.22mmol)に添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水に溶解し、次いでEtOAcで抽出した。水性層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/MeOH(100：0から98：2へ極性を増加させる)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、泡状物の表記化合物(1.58g，48%)が得られた。NMR：0.00-0.02m，2H)，0.18-0.20(m，2H)，0.86-0.90(m，1H)，1.10(t，3H)，2.60(q，2H)，2.75(q，2H)，3.01(s，3H)，3.18(q，2H)，4.40(d，2H)，7.10(d，1H)，7.35(t，1H)，7.52(s，1H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，8.30(d，1H)，9.70(s，1H)；m/z 457。
実施例４９
4-(1-ベンジル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-[4-(N-メチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン
4-アミノ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(250mg，1.34mmol)を最小量のMeOHに溶解し、1Mエーテル性塩化水素(1.34ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、シアナミド(68mg，1.62mmol)、続いてジメチルアセトアミド(0.5ml)を添加し、この混合物を100℃で45分間加熱した。この混合物を放冷し、1-ベンジル-5-(3-ジメチルアミノプロプ-2-エン-1-オイル)-2-メチルイミダゾール(方法50；230mg，0.86mmol)とナトリウムメトキシド(150mg，2.78mmol)を添加し、この混合物を加熱して１時間還流させた。この混合物を放冷し、EtOAcと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をDCM/7Nメタノール性アンモニア(96：4)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を最小量の熱EtOAcですりつぶすと、クリーム色固体の表記化合物(260mg，70%)が得られた。NMR：2.28(s，3H)，2.37(d，3H)，5.96(s，2H)，6.93(d，2H)，7.15-7.28(m，5H)，7.54(d，2H)，7.75-7.81(m，3H)，8.40(d，1H)，9.86(s，1H)；m/z 435。
実施例５０
4-(1-シクロプロピルメチル-2-(2-メチルプロプ-1-エニル)イミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
アニソール(146μl，1.34mmol)、続いて水中の90%トリフルオロ酢酸(10ml)を、4-(1-シクロプロピルメチル-2-(2-メチルプロプ-1-エニル)イミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン(方法80；120mg，0.22mmol)に添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液をエーテル抽出し、残存する水性層を中和してpH７とし、次いでEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を混合し、乾燥し、揮発性物質を蒸発により除去すると、固体状の表記化合物(30mg，41%)が得られた。NMR：0.15(q，2H)，0.32(q，2H)，1.01(t，1H)，1.99(s，3H)，2.18(s，3H)，2.87(q，2H)，3.18(s，3H)，4.65(d，2H)，6.30(s，1H)，7.29(d，1H)，7.50(t，1H)，7.71(d，2H)，7.82(s，1H)，7.90(d，2H)，8.47(d，1H)，9.87(s，1H)；m/z 457。
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、市販で入手可能であるか、公知物質から標準的な方法により容易に製造される。たとえば、以下の反応は、上記反応で使用した出発物質の幾つかの実例であるが、限定するものではない。
方法１〜３６
以下の化合物は、JOC、1987年、2714〜2726頁に記載のものと類似の手順を使用して製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
Figure 0004433797
方法３７
5-(3-ジメチルアミノプロプ-2-エノイル)-1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール
1-シクロブチル-2-メチル-4-アセチルイミダゾール(方法３；2.52g，14.1mmol)をDMF.DMA(75mL)に溶解し、この混合物を窒素雰囲気下、54時間還流下で加熱した。この反応混合物を周囲温度に放冷すると、生成物が結晶化した。この固体生成物を濾過により集め、DMF.DMA、次いでエーテルで洗浄し、真空下、40℃で乾燥すると、薄茶色結晶質固体(1.55g，47%)が得られた。NMR：1.72(m，2H)，2.28(m，2H)，2.39(s，3H)，2.64(m，2H)，2.95(m，6H)，5.22(m，1H)，5.50(d，1H)，7.39(s，1H)，7.51(d，1H)。
方法３８〜５０
以下の化合物は、適当な出発物質を使用して方法３７の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
方法５１
2-アミノ-4-(1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン
5-(3-ジメチルアミノプロプ-2-エン-1-オイル)-1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール(方法37；466mg，2mmol)とグアニジン塩酸塩(476mg，5mmol)を1-ブタノール(10ml)に懸濁させた。ナトリウムメトキシド(432g，8mmol)を一度に添加し、この混合物を、窒素雰囲気下で２時間、還流下で加熱した。この反応混合物を周囲温度に放冷し、DCM/２%メタノール性アンモニア(100：０〜97：３へ極性を増加させる)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに予備吸着させると、表記化合物が得られた(301g，66%)。NMR：1.73(m，2H)，2.45(m，7H)，5.36(m，1H)，6.58(s，2H)，6.72(d，1H)，7.24(s，1H)，8.16(d，1H)；m/z 230。
方法５２〜６０
以下の化合物は、適当な出発物質を使用して方法５１の手順により製造した。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
方法６１
2-アニリノ-4-(1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン
5-(3-ジメチルアミノプロプ-2-エン-1-オイル)-1-シクロブチル-2-メチルイミダゾール(方法37；466mg，２mmol)、炭酸水素フェニルグアニジン(434g，2.2mmol)及びナトリウムメトキシド(238mg，4.4mmol)を無水DMA(５ml)に懸濁させ、この混合物を160℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、水(50ml)に注いだ。この溶液をEtOAc(２×50ml)で抽出した。混合した抽出物を水(２×50ml)、次いで塩水(２×50ml)で抽出し、乾燥し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をエーテルですりつぶし、濾過により集め、風乾すると、茶色固体状の表記化合物(205mg，35%)が得られた。NMR：1.63(m，2H)，2.35(m，4H)，2.53(s，3H)，5.51(m，1H)，6.96(d，2H)，7.28(m，4H)、7.70(d，2H)，8.39(d，1H)，9/45(s，1H)；m/z 306。
方法６２〜６５
以下の化合物は、適当な出発物質を使用して方法６１の手順により製造した。
Figure 0004433797
N-(2-メトキシエチル)-4-ヨードベンゼンスルホンアミド
DCM(30ml)中の4-ヨードフェニルスルホニルクロリド(3.64g，12mmol)の溶液を、氷浴で０℃に冷却したDCM(60ml)中の2-メトキシエチルアミン(1.3ml，15mmol)とトリエチルアミン(２ml，15mmol)の溶液に滴下添加した。次いでこの混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、得られたオイルをEtOAc(100ml)に溶解し、0.33Mクエン酸水溶液(２×100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去すると、透明油状の表記化合物(4.1g，100%)が得られた。NMR：3.12(2H，q)，3.28(3H，s)，3.44(2H，t)，4.90(1H，t)，7.57(2H，d)，7.81(2H，d)；m/z：342。
方法６７〜７４
以下の化合物は、適当な出発物質を使用して方法６６と類似の方法で合成した。
Figure 0004433797
方法７５
N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)-4-ヨードベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(71mg，1.77mg)を、窒素下、０℃で、無水DMF(15ml)中のN-t-ブチル-4-ヨードベンゼンスルホンアミド(方法73；500mg，1.47mmol)の溶液に添加した。得られた懸濁液を０℃で30分間撹拌した。DMF(15ml)中の1-ブロモ-2-メトキシエタン(167μl，1.77mmol)とヨウ化ナトリウム(265mg，1.77mmol)の溶液(これは室温で予め１時間撹拌しておいた)を、反応温度が０℃に保持されるように滴下添加し、次いでこの混合物を10分間撹拌した。この混合物を室温に放置して温め、次いで60℃で20時間加熱し、次いで室温に放冷した。DMF(15ml)中の1-ブロモ-2-メトキシエタン(167μl，1.77mmol)とヨウ化ナトリウム(265mg，1.77mmol)のさらなる溶液(周囲温度で１時間、予備撹拌した)を滴下添加し、この反応混合物を60℃でさらに20時間加熱した。次いでこの混合物を冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテル(25ml)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、水(３×25ml)で洗浄し、乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をDCMで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、静置により結晶化した透明オイル状の表記化合物(147mg，25%)が得られた。NMR：1.23(s，9H)，3.24(s，3H)，3.48(s，4H)，7.57(d，2H)，7.94(d，2H)。
方法７６
4-(1-シクロプロピルメチル-2-エチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
2-アミノ-4-(1-シクロプロピルメチル-2-エチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン(方法56；2.35g，9.67mmol)を、実施例２２に記載の条件下で、N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)-4-ヨードベンゼンスルホンアミド(方法75；4.61g，11.6mmol)で処理すると、表記化合物(3.7g，75%)が得られた。NMR：0.0-0.02(m，2H)，0.07-0.10(m，2H)，0.89-0.95(m，1H)，1.09(s，9H)，1.15(t，3H)，2.60(q，2H)，3.17(s，3H)，3.36-3.41(m，4H)，4.42(d，2H)，7.10(d，1H)，7.55-7.60(m，3H)，7.77(d，2H)，8.30(d，1H)，9.89(s，1H)。m/z 513。
方法７７
5-アセチル-1-ベンジル-2-メチルイミダゾール
4-アセチル-1-ベンジル-2-メチルイミダゾールと5-アセチル-1-ベンジル-2-メチルイミダゾール(PCT国際公開第WO02/20512号の方法８；20g，93.5mmol)との粗な混合物を、イソプロパノール(200ml)とシクロヘキセン(100ml)に溶解し、炭素上10%パラジウムを担持させた触媒(20g)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、加熱して２時間還流し、次いで放冷し、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。表記化合物と4-アセチル-2-メチルイミダゾールとを含んでいた残渣を、DCM/7Nメタノール性アンモニア(99.5：0.5から94：6へ極性を増加)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物(2.72g)が得られた。NMR：2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，5.56(s，2H)，6.95-6.98(m，2H)，7.20-7.32(m，3H)，7.92(s，1H)。
方法７８
4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
2-アミノ-4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)ピリミジン(方法54；2g，8.73mmol)を、実施例２２に記載の条件下で、N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)-4-ヨードベンゼンスルホンアミド(方法77；3.82g，9.61mmol)で処理した。酢酸(250μl，4.37mmol)を添加して反応を停止させ、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発により溶媒を除去した。残渣をDCM/MeOH(97：3)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色泡状物の表記化合物(1.4g，32%)が得られた。NMR：0.01(m，2H)，0.18(m，2H)，1.90(m，H)，2.26(s，3H)，3.15(s，3H)，3.37(m，4H)，4.42(d，2H)，7.08(d，H)，7.52(s，H)，7.58(d，2H)，7.75(d，2H)，8.30(d，H)，9.75(s，H)；m/z 499。
実施例７９
4-(1-シクロプロピルメチル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン(方法78；1.15g，2.31mmol)を窒素下で、無水THF(80ml)に溶解した。この溶液を−78℃に溶解し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N溶液2.88ml，4.62mmol)を、温度を−65℃未満に保持しながらゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を−78℃に30分間撹拌し、次いでアセトン(1187μl，2.54mmol)を添加し、混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。次いで反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(２×50ml)で抽出した。有機抽出物を混合し、水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥した。揮発性物質を除去し、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体状の表記化合物(465mg，36%)が得られた。NMR：0.10(m，2H)，0.18(m，2H)，0.89(m，H)，1.07(s，6H)，1.12(s，9H)，2.75(s，2H)，3.15(s，3H)，3.38(m，4H)，4.54(d，2H)，7.11(d，H)，7.58(m，3H)，7.75(d，2H)，8.34(d，H)，9.8(s，H)；m/z 557。
方法８０
4-(1-シクロプロピルメチル-2-(2-メチルプロプ-1-エニル)イミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン
トリエチルアミン(660μl，4.74mmol)とメタンスルホニルクロリド(248μl，3.30mmol)を、DCM(15ml)中の4-(1-シクロプロピルメチル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(t-ブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン(方法79；440mg，0.791mmol)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を水(２×20ml)、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(60：40〜90：10へ極性を増加)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色泡状物の表記化合物(117mg，27%)が得られた。NMR：0.15(m，2H)，0.30(m，2H)，1.0(m，H)，1.23(s，9H)，1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，3.30(隠れていた，3H)，3.50(m，4H)，4.65(d，2H)，6.28(s，H)，7.27(d，H)，7.71(d，2H)，7.83(s，H)，7.88(d，H)，8.43(d，H)；m/z 540。
実施例５１
以下は、ヒトで治療的または予防的に利用するための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル(以後、化合物Xという)を含有する代表的な薬剤形を説明する。
Figure 0004433797
Figure 0004433797
注：
上記配合物は、医薬業界で公知の慣用手順によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用手段によって腸溶性コーティングをして、たとえば酢酸フタル酸セルロース・コーティングを提供することができる。

Claims (17)

  1. 式(I)：
    Figure 0004433797
    ｛式中、R1はハロ、シアノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり；
    ｐは０〜２であり；ここでR1の値は同一または異なっていてもよく；
    R2はアミノ、R6またはR 6 -NH-であり；
    R3は水素、ハロまたはシアノであり；
    R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキルまたは1-メトキシプロプ-2-イルであり；ここで
    R4は場合により、環炭素上で一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよく；
    R5はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；ここでR5は場合により炭素上で、一つ以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく；
    R6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、複素環基または(複素環基)C1-3アルキルであり；ここでR6は場合により炭素上で、一つ以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；前記複素環基が-NH-部分を含んでいる場合、その窒素は場合により、一つ以上のメチル、エチル、アセチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよい｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の式(I)｛式中、ｐは０である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  3. 請求項１〜２のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、R2はR6-NH2-であり、ここでR6はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルまたは(複素環基)C1-3アルキルであり、ここでR6は場合により炭素上で、一つのメトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、R3は水素、クロロまたはフルオロである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、R4はC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは1-メトキシプロプ-2-イルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、R5はC 1-6 アルキルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  7. 請求項６に記載の式(I)｛式中、R 5 はメチルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  8. 請求項１に記載の式(I)：｛式中、pは０であり；
    R2はメチルアミノ、アリルアミノ、t-ブチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-エトキシエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノまたはピリド-2-イルメチルアミノであり；
    R3は水素であり；
    R4はシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはテトロヒドロフル-3-イルであり；
    R 5 はメチルである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  9. 4-(1-シクロペンチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(シクロプロピル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジンである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  10. 4-(1-メトキシプロプ-2-イル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジンである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  11. 4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジンである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  12. 4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジンである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  13. 4-(1-シクロプロピルメチル-2-メチルイミダゾール-5-イル)-2-{4-[N-(シクロブチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジンである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  14. 式(I)｛式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びｐは他に記載しない限り、請求項１に記載のごときである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    式(II)：
    Figure 0004433797
     ｛式中、Lは置換可能な基である｝のピリミジンと、式（III）：
    Figure 0004433797
     のアニリンとの反応
    を含み、その後、必要により、
    i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換する；
    ii)全ての保護基を除去する；
    iii)医薬的に許容可能な塩を形成する、
    ことを含む、前記方法。
  15. 式(I)｛式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びｐは他に記載しない限り、請求項１に記載のごときである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    式(IV)：
    Figure 0004433797
     の化合物と、式(V)：
    Figure 0004433797
     ｛式中、TはOまたはSであり、R x は同一または異なっていてもよく、C 1-6 アルキルである｝の化合物とを反応させる；
    を含み、その後、必要により、
    i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換する；
    ii)全ての保護基を除去する；
    iii)医薬的に許容可能な塩を形成する、
    ことを含む、前記方法。
  16. 式(I)｛式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びｐは他に記載しない限り、請求項１に記載のごときである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    式(I)｛式中、R 2 はアミノまたは基：R 6 -NH 2 -である｝の化合物に関しては、式(VI)：
    Figure 0004433797
     ｛式中、Xは置換可能な基である｝のピリミジンと、式(VII)：
    Figure 0004433797
     ｛式中、R a は水素またはR 6 である｝のアミンとを反応させる；
    を含み、その後、必要により、
    i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換する；
    ii)全ての保護基を除去する；
    iii)医薬的に許容可能な塩を形成する、
    ことを含む、前記方法。
  17. 式(I)｛式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びｐは他に記載しない限り、請求項１に記載のごときである｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    式（VIII）：
    Figure 0004433797
     のピリミジンと、式(IX)：
    Figure 0004433797
     ｛式中、Yは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；
    を含み、その後、必要により、
    i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換する；
    ii)全ての保護基を除去する；
    iii)医薬的に許容可能な塩を形成する、
    ことを含む、前記方法。
JP2003574652A 2002-03-09 2003-03-06 ピリミジン化合物 Expired - Fee Related JP4433797B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0205688.5A GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-03-09 Chemical compounds
PCT/GB2003/000957 WO2003076435A1 (en) 2002-03-09 2003-03-06 Pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005526071A JP2005526071A (ja) 2005-09-02
JP4433797B2 true JP4433797B2 (ja) 2010-03-17

Family

ID=9932718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003574652A Expired - Fee Related JP4433797B2 (ja) 2002-03-09 2003-03-06 ピリミジン化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7485638B2 (ja)
EP (1) EP1485375B1 (ja)
JP (1) JP4433797B2 (ja)
AT (1) ATE433969T1 (ja)
AU (1) AU2003214386A1 (ja)
DE (1) DE60327998D1 (ja)
ES (1) ES2326636T3 (ja)
GB (1) GB0205688D0 (ja)
WO (1) WO2003076435A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7895218B2 (en) * 2004-11-09 2011-02-22 Veveo, Inc. Method and system for performing searches for television content using reduced text input
US20080280906A1 (en) * 2005-07-30 2008-11-13 David Andrews Imidazolyl-Pyrimidine Compounds for Use in the Treatment of Proliferative Disorders
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100240686A1 (en) 2006-06-21 2010-09-23 Clifford Jones Chemical compounds
UY32562A (es) 2009-04-15 2010-11-30 Astrazeneca Ab Pirimidinas sustituidas por imidazol 724
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HUE046617T2 (hu) 2010-11-10 2020-03-30 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
CA2146333A1 (en) * 1992-10-05 1994-04-14 Tomio Kimura Pyrimidine compound
PT672042E (pt) 1993-10-01 2006-08-31 Novartis Ag Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
PL179417B1 (en) 1993-10-01 2000-09-29 Novartis Ag Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE69530989T2 (de) 1994-08-13 2004-05-19 Yuhan Corp. Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO1997040017A2 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
PL199893B1 (pl) 1997-06-12 2008-11-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU9449398A (en) 1997-10-10 1999-05-03 Imperial College Innovations Ltd. Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6335340B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
WO2000026209A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
TR200102714T2 (tr) 1999-02-01 2002-01-21 Cv Therapeutics, Inc. Sikline bağımlı kinaz 2 ve IkB-&'nın pürün inhibitörleri
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1224185B1 (en) 1999-10-27 2005-11-30 Novartis AG Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
HUP0203403A3 (en) 1999-11-22 2004-01-28 Smithkline Beecham Plc New imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7101869B2 (en) * 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RS94703A (en) * 2001-05-29 2007-02-05 Schering Aktiengesellschaft, Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) * 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2308455C2 (ru) * 2001-11-07 2007-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аминопиримидины и пиридины
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1794134A1 (de) * 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
AU2005295788A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003214386A1 (en) 2003-09-22
JP2005526071A (ja) 2005-09-02
DE60327998D1 (de) 2009-07-30
ATE433969T1 (de) 2009-07-15
US7485638B2 (en) 2009-02-03
GB0205688D0 (en) 2002-04-24
ES2326636T3 (es) 2009-10-16
EP1485375B1 (en) 2009-06-17
US20050256311A1 (en) 2005-11-17
WO2003076435A1 (en) 2003-09-18
EP1485375A1 (en) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3569524B1 (ja) 化合物
JP4280442B2 (ja) イミダゾ［１，２ａ］ピリジンおよびピラゾロ［２，３ａ］ピリジン誘導体
JP4421189B2 (ja) 細胞増殖を阻害するためのピリミジン誘導体
KR100802368B1 (ko) 세포 증식의 억제제로서의 이미다졸로-5-일-2-아닐리노-피리미딘
US20100063049A1 (en) 2-carbocycloamino-4-imidazolylpyrimidines as agents for the inhbition of cell proliferation
JP4433797B2 (ja) ピリミジン化合物
JP2003528861A (ja) ４−アミノ―５−シアノ―２−アニリノ―ピリミジン誘導体及びその細胞周期キナーゼ阻害剤としての使用
JP2004502763A (ja) ピリミジン誘導体
KR20040030644A (ko) 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아닐리노피리미딘유도체
US7427626B2 (en) 2-Anilino-4-(imidazol-5-yl)-pyrimidine derivatives and their use as cdk (cdk2) inhibitors
KR20060129040A (ko) 세포 증식 억제제로서의이미다졸로-5-일-2-아닐리노피리미딘
US7442697B2 (en) 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
US7446105B2 (en) Pyrimidine compounds
US7579344B2 (en) Pyrimidine derivatives possessing cell-cycle inhibitors activity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20090519

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090520

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090819

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091118

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091216

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091221

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130108

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees