ES2245380T3

ES2245380T3 - Pirazolopiridinas.

Info

Publication number: ES2245380T3
Application number: ES01987095T
Authority: ES
Inventors: Stanley D GlaxoSmithKline CHAMBERLAIN; Kristjan GlaxoSmithKline GUDMUNDSSON; Brian A GlaxoSmithKline JOHNS
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2006-01-01
Anticipated expiration: 2021-11-26
Also published as: WO2002048147A3; US7087618B2; US20050182080A1; ATE301653T1; US20050171133A1; WO2002048147A2; EP1341788B1; US6919352B2; AU2002239344A1; DE60112609T2; EP1341788A2; DE60112609D1; US7160897B2; US20040072853A1; JP2004518651A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: s es 0 ó 1; p es 0, 1, 2 ó 3; R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R10cicloalquilo, -NR7R8, Ay, -NRH10Ay, -NR7Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -R10Ay, -R10Het, -OR7, -OAy, -OHet, -OR10Ay, -OR10Het, -R10OR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -R10CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR9R11, -C(S)NR9R11, -R10C(S)NR9R11, -R10NHC(NH)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -R10C (NH)NR9R11, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -R10SO2NHCOR9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2R9, -S(O)nR9, ciano, azido y nitro; o dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros; o R2 está en la posición C-6 y y R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico quecontiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros; en la que cuando s es 0, p es 1, 2 ó 3 y al menos un R2 se selecciona del grupo constituido por -NR7R8, -NHR10Ay, -NR7Ay, -NHHet y-NHR10Het.

Description

Pirazolopiridinas.

La presente invención se refiere a compuestos nuevos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. De forma más particular, la presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y tratamiento de infecciones virales de herpes.

De los virus de ADN, aquellos del grupo de herpes son las fuentes de enfermedades virales más comunes en el hombre. El grupo incluye virus del herpes simple tipo 1 y 2 (VHS), virus de la varicela-zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6), virus del herpes humano tipo 7 (VHH-7) y virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8). Los VHS-1 y VHS-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de persistir en las células neurales del huésped; una vez infectados, los individuos están en riesgo de sufrir manifestaciones clínicas recurrentes de infección que pueden ser tanto físicamente como fisiológicamente angustiosas.

Los virus simples del herpes (VHS-1 y 2) son los agentes causantes del herpes de labios y del herpes genital. La infección por VHS se caracteriza frecuentemente por lesiones extensivas y debilitantes de la piel, boca y/o genitales. Las infecciones primarias pueden ser subclínicas aunque tienden a ser más graves que infecciones en individuos previamente expuestos al virus. La infección ocular por VHS puede llevar a queratitis o cataratas poniendo en peligro la visión del huésped. Puede demostrarse como fatal la infección en recién nacidos, en pacientes inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central. Sólo en los Estados Unidos están infectados 40 millones de individuos con VHS-2, un número que se espera aumente hasta los 60 millones en 2007. Más del 80% de los individuos infectados con VHS-2 no tienen conocimiento de que portan y propagan el virus, y de los diagnosticados menos del 20% recibieron terapias por vía oral. Los resultados netos son que es tratada menos del 5% de la población infectada. Igualmente de los 530 millones de individuos en todo el mundo que portan el virus VHS-1, el 81% de la población sintomática permanece sin tratamiento. No existe cura para la infección por VHS, y una vez infectado, los individuos portan el virus de por vida en un estado durmiente. La reactivación del virus desde la latencia se produce periódicamente y puede ser activado por el estrés, factores ambientales y/o eliminación del sistema inmune del huésped. En la actualidad, el uso de análogos de nucleósidos tales como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es el estándar de tratamiento para los ataques de virus del herpes
genital.

El VVZ es un virus del herpes que provoca varicela y culebrilla. La varicela es la enfermedad primaria producida en un huésped sin inmunidad, y en niños es normalmente una enfermedad leve caracterizada por una erupción vesicular y fiebre. La culebrilla o zóster es la forma recurrente de la enfermedad que se produce en adultos que fueron infectados previamente con VVZ. Las manifestaciones clínicas de la culebrilla se caracterizan por neuralgia y una erupción vesicular de la piel que es unilaterial y dermatomal en distribución. La propagación de la inflamación puede llevar a parálisis o convulsiones. Puede producirse coma si las meninges llegan a verse afectadas. El VVZ es de consecuencias serias en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para fines de trasplantes o para tratamiento de neoplasia maligna y es una complicación seria de pacientes de SIDA debido a su sistema inmunológico deterio-
rado.

De forma común con otros virus del herpes, la infección por CMV lleva a una asociación de por vida de virus y huésped. La infección congénita tras infección de la madre durante el embarazo puede dar lugar a efectos clínicos tales como la muerte o enfermedad manifiesta (microcefalia, hepatosplenomegalia, ictericia, retraso metal), la retinitis lleva a ceguera o, en formas menos graves, fracaso en prosperar, y susceptibilidad a infecciones de pecho y oído. La infección con CMV en pacientes que están inmunocomprometidos, por ejemplo, como consecuencia de enfermedades de potencial maligno, tratamiento con fármacos inmunosupresores tras transplante o infección con virus de inmunodeficiencia humana, puede dar lugar a retinitis, pneumonitis, trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La infección con CMV se asocia también con enfermedades y afecciones cardiovasculares que incluyen restenosis y ateroesclerosis.

La enfermedad principal provocada por VEB es la mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Ejemplos de otras enfermedades asociadas con VEB o VEB incluyen enfermedad linfoproliferativa que se produce frecuentemente en personas con deficiencia inmunológica celular congénita o adquirida, enfermedad linfoproliferativa relacionada con X que se produce en jóvenes, tumores de células B asociados con VEB, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaringeal, linfoma de Burkitt, linfoma no de Hodgkin, timomas y leucoplaquia pilosa. Se han encontrado también infecciones por VEB en asociación con una variedad de tumores derivados de células epiteliales del tracto respiratorio superior e inferior incluyendo el pulmón. La infección por VEB se ha asociado también con otras enfermedades y afecciones que incluyen síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple.

Se ha demostrado que el VHH-6 un agente causante del infantum subitum en niños y del rechazo de riñón y pneumonía intersticial en riñón y pacientes con transplante de médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades tales como esclerosis múltiple. Hay también evidencia de represión de recuento de células hematopoiéticas en pacientes con transplante de médula ósea. El VHH-7 es de etiología de enfermedad inde-
terminada.

El virus de la hepatitis B (VHB) es un patógeno viral de gran importancia en todo el mundo. El virus está etiológicamente asociado con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que provoca el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la infección por VHB varían desde dolor de cabeza, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. La replicación del virus se controla normalmente mediante la respuesta inmune, con un curso de recuperación que lleva semanas o meses en humanos, pero la infección puede ser más grave llevando a enfermedad del hígado crónica persistente descrita anteriormente.

La publicación PCT número WO 01/14375 de AstraZeneca AB se refiere a derivados de imidazo[1,2-a]piridina y pirazol[2,3-a]piridina de fórmula (I)

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1

en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina o pirazol[2,3-a]parid-3-ilo; R^{2} es como se define en esta invención, m es de 0 a 5; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; R^{1} es como se define en esta invención; n es de 0 a 2, en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes; el anillo B es fenilo o fenilo condensado con un anillo de cicloalquilo C_{5-7}; R^{3} es como se define en esta invención; p es de 0 a 4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes; R^{4} es como se define en esta invención; q es de 0 a 2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p+q \leq 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. Se describe también el uso de los compuestos de fórmula (I) en la inhibición de las quinasas del ciclo celular CDK2, CDK4 y CDK6.

La patente de Estados Unidos número 5.498.774 y la patente europea número 0404190 de Mitsudera y col., se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de fórmula general (I):

2

en la que Q es un grupo heterocíclico condensado que tiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente que está no sustituido o sustituido, X es un átomo de hidrógeno o un grupo unido por C, O, S ó N, e Y es un grupo que atrae electrones; o su sal que es útil como un producto químico para la agricultura.

Breve sumario de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):

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3

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en la que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHHet, -NHR^{10}Het,-R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},-C(O)Ay,-C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,-C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o

\quad: (dos grupos R^{2} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros; o

\quad: R^{2} está en la posición C-6 y R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros;

en la que cuando s es 0, p es 1, 2 ó 3 y al menos un R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, -NHHet y -NHR^{10}Het;

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}-NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},-R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}-R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada: R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}OR^{10} y-R^{10}NR^{10}R^{10};

cada: R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9},Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet y-NHR^{10}Het;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalqui- lo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

q y q' son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2, 3,
4 y 5;

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9},-C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'}adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). La composición farmacéutica puede comprender además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes en un animal. El procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en la que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o

\quad: dos grupos R^{2} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11},R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada: R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}OR^{10} y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10} OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9},-C(O)R^{9}, -C
(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

o una sal, solvato farmacéuticamente aceptables o derivado fisiológicamente funcional del mismo. La infección viral con herpes puede ser virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, citomegalovirus, virus Epstein Barr, virus del herpes-zóster, virus del herpes humano 6, virus del herpes humano 7 y virus del herpes humano B.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infección viral de herpes en un animal, que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).

De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es N, R^{3} es H y R^{4} es H. El procedimiento comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX):

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con un compuesto de fórmula (X):

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De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, Ay y Het y R^{4} es H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV):

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con un compuesto de fórmula (X):

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De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es N. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):

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con un compuesto de fórmula (X):

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seguido de aromatización oxidativa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto tritiado de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes, que comprende un compuesto de fórmula (I).

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un mamífero.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en la profilaxis o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal, que comprende un compuesto de fórmula (I).

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes en animales.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en animales, preferiblemente humanos.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en esta invención, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptables o derivado fisiológicamente funcional del mismo. De forma similar, en lo referente a intermedios aislables tales como compuestos de fórmula (IX), (XV) y (XVIII), la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.

Tal como se usa en esta invención, los términos "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" tal como se usa en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y terc-butilo. Ejemplos de "alquileno" tal como se usa en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estos, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con mercapto, nitro, ciano y halo. Trihalometilo, tal como trifluorometilo es un grupo alquilo particularmente preferido.

Tal como se usa en esta invención, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y enlaces dobles no carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Tal como se usa en esta invención, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquenilo" tal como se usa en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estos, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Tal como se usa en esta invención, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y hasta 3 enlaces dobles carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El anillo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Tal como se usa en esta invención, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquinilo" tal como se usa en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estos, etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con mercapto, nitro, ciano y halo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y tienen al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo determinados incluyen, pero sin limitarse a estos, fenilo, y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido. Los anillos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, alquiléter carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, fenilo y fenilo sustituido.

El término "heterocíclico" se refiere a grupos carbocíclicos saturados monocíclicos o no aromáticos insaturados y a grupos carbocíclicos no aromáticos bicíclicos condensados, que tienen el número especificado de miembros en un anillo único y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos determinados incluyen, pero sin limitarse a estos, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. "Heterocíclico" también incluye heterocíclico sustituido. El grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, éter alquilaminalquílico, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Grupos heterocíclico preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina sustituidos y no sustituidos.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos condensados aromáticos que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de grupos heteroarilo determinados incluyen, pero sin limitarse a estos, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo sustituido. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, éter alquílico, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, piridina sustituida y no sustituida, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina.

Como se usa en esta invención, el término "opcionalmente" significa que el(los) fenómeno(s) descritos subsiguientemente puede(n) o no puede(n) tener lugar, e incluyen tanto fenómenos que tiene lugar como fenómenos que no tienen lugar.

La presente invención proporciona compuesto de fórmula (I):

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en la que

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}
R^{9}, ciano, azido y nitro; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCNH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9},Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}, Het, -NHHet y-NHR^{10}Het;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)N R^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}S O_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I), s es 1.

En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I), p es 0. En otra realización preferida p es 1.

R^{2} puede estar en la posición C-4, C-5 y/o C-6 del anillo de pirazolpiridina.

En una realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de modo que uno o ambos R^{1} y R^{2} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} o R^{2} se selecciona del grupo constituido por Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}Ay, -C(O)Ay,-C(O)Het, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(NH)NR^{7}Ay y-S(O)_{2}NR^{7}Ay, o cualquier subconjunto de los mismos). En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de modo que uno o ambos R^{1} y R^{2} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Het, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)Het y-C(O)NHR^{10}Het, o cualquier subconjunto de los mismos). Aún en otra realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de modo que ni R^{1}ni R^{2} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro, o cualquier subconjunto de los mismos). En otra realización, ni R^{1}ni R^{2} contienen un resto heteroarilo o heterocíclico pero pueden contener un resto arilo (por ejemplo, R^{1} o R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8},Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, -OR^{7}, -R^{10}Ay, -OAy, -OR^{10}Ay, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro, o cualquier subconjunto de los
mismos).

Una clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que dos grupos R^{2} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos; o p es 1 o más, R^{2} está en la posición C-6 y R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos. Por "dos grupos adyacentes" se entiende que dos grupos R^{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes. Cuando dos grupos R^{2} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos o R^{1} y R^{2} en C-6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada grupo R^{2} o cada grupo R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se selecciona preferiblemente del grupo constituido por alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por ejemplo, en una realización dos grupos R^{2} adyacentes (o R^{1} y R^{2} en C-6) son -OR^{7} y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo heterocíclico tal como:

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En otra realización, dos grupos R^{2} adyacentes (o R^{1} y R^{2} en C-6) son alquilo y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo tal como:

12

En otra realización dos grupos R^{2} adyacentes (o R^{1} y R^{2} en C-6) se definen como -OR^{7} y -NR^{7}R^{8} respectivamente y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo heterocíclico tal como:

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En otra realización dos grupos R^{2} adyacentes (o R^{1} y R^{2} en C-6) se definen como -S(O)_{n}R^{9} y -NR^{7}R^{8} respectivamente y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo heterocíclico tal como:

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A partir de estos ejemplos se puede llegar fácilmente a realizaciones adicionales por parte de los especialistas en la técnica.

Preferiblemente, dos grupos R^{2} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos no forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos. En otra realización preferida, R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos no forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

Preferiblemente R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8} y-S(O)_{n}R^{9}, o cualquier subconjunto de los mismos. La variable n es preferiblemente 0.

En una realización preferida, R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), Het, -O-alquilo, -N(alquil)-O-alquilo, -NHAy, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquil)(alquilo) y-S-alquilo, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo y pirrolidona o cualquier subconjunto de los mismos.

Ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} preferidos se seleccionan del grupo constituido por Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,-NH_{2}, -NH-metilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo,-NH-butilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tiometoxi,tioetoxi, tioisopropoxi y pirrolidina, o cualquier subconjunto de los mismos.

Cuando p es 1 o superior, preferiblemente cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, -C(O)NR^{7}Ay, Het, -C(O)NHR^{10}Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro. Más preferiblemente, cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet y-C(O)NR^{7}R^{8}. En una realización, R^{2} es halo.

De acuerdo con una realización particularmente preferida, cuando s es 0, p es 1, 2 ó 3 y al menos un R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay,-NR^{7}Ay, -NHHet y -NHR^{10}Het.

Se seleccionan ejemplos específicos de algunos grupos R^{2} preferidos del grupo constituido por F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, -NH_{2}, -NH-metilo, -N(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NH-SO_{2}CH_{3}, pirrolidina, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tiometoxi, tioetoxi, -CF_{3}, azido y nitro, o cualquier subconjunto de los mismos.

\newpage

En una clase de compuestos de fórmula (I), Y es CH. En otra clase preferida de compuestos de fórmula (I),
Y es N.

Preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -C(O)R^{9} y R^{10}CO_{2}R^{9}, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.

Preferiblemente R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y-R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H y alquilo.

Preferiblemente R^{10} es alquilo o cicloalquilo; más preferiblemente alquilo.

En otra realización, los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos cuando al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o más preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo pero excluye restos arilo). Una realización preferida incluye aquellos compuestos de fórmula (I) que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o más preferiblemente, no contiene un resto heterocíclico o heteroarilo, pero puede contener un resto arilo). Basado en la directriz dada anteriormente para R^{1} y R^{2}, un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{3} y R^{4} que contiene o excluye restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.

R^{3} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. Lo más preferiblemente R^{3} es H o alquilo. En una realización R^{3} es H.

R^{4} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. Lo más preferiblemente R^{4} es H o alquilo. En una realización R^{4} es H.

Preferiblemente q se selecciona del grupo constituido por 0, 1 y 2. En una realización q es 0. Más preferiblemente, q es 1.

Preferiblemente q' se selecciona del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3. Más preferiblemente, q' es 0, 1 ó 2. En una realización, q' es 1.

Cada uno de R^{5} y R^{5'} puede estar independientemente en la posición orto, meta y para.

Una clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos uno de R^{5} y R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo). Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ni R^{5} ni R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo). Basado en las directrices dadas anteriormente para R^{1} y R^{2}, un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{5} y R^{5'} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclico o heteroarilo.

Dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes cualquiera junto con los átomos de carbono a los que estás unidos forman un grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, un grupo arilo de 5 ó 6 miembros, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos. Cuando dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos, cada R^{5} y R^{5'} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Realizaciones donde dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos (es decir, un cicloalquilo o anillo heterocíclico), son análogas a las descritas anteriormente para los compuestos en los que dos grupos R^{2} o R^{1} y R^{2} en C-6 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos. Basado en estas directrices, un especialista en la técnica, puede llegar fácilmente a realizaciones en las que dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo arilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

En una realización preferida, dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que está unidos no forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un grupo arilo de 5 ó 6 miembros, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos. En otra realización preferida, dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos no forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un grupo arilo de 5 ó 6 miembros, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

Preferiblemente, cada de R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7},-CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, -C(O)NR^{7}Ay, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. Lo más preferiblemente, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. En particular, se definen realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) en las que R^{5} se selecciona del grupo constituido por halo (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo (por ejemplo,metilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo, y 15 O-alquilo, ciano, -NH-CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, nitro y azido o cualquier subconjunto de los mismos.

Más preferiblemente, cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. Lo más preferiblemente, cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. En particular, se definen realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) cuando R^{5'} se selecciona del grupo constituido por halo (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo (por ejemplo, metilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo, y 15 O-alilo, ciano, -NH-CH_{3}, -n(CH_{3})_{2}, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos.

Preferiblemente, R^{6} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}. Más preferiblemente, R^{6} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo y-C(O)R^{9}. En una realización preferida, R^{6} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo. Ejemplos específicos de grupos R^{6} preferidos se seleccionan del grupo constituido por H y -CH_{3}. En una realización preferida, R^{6} es H.

Se ha de entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de grupos particulares y preferidos definidos anteriormente en esta invención.

Compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen, pero sin limitarse a estos:

3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3,4,5-trimetoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-3-[2-(4-fluoroanilino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

[3-({4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil](fenil)metanona;

N-[3-(2-anilino-4-pirimidinil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-5-il]-N-ciclopentilamina;

3-(2-anilino-4-pirimidinil)-5-cloro-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

N-{4-[5-cloro-7-(etilsulfanil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-fenilamina;

N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(3-nitroanilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

[3-({4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanol;

N'-{4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-1,3-bencenodiamina; y

3-[2-(3-azidoanilino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina;

y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

Se apreciará por parte de los especialistas en la técnica que los compuestos de la presente invención se puede utilizar también en la forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables así como también sales de amonio cuaternarias. Ejemplos más específicos de sales ácidas adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

El término "solvato" tal como se usa en esta invención se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o ácido acético.

El término "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en esta invención se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de fórmula (I), que tras administración a un animal, en particular un mamífero, tal como un humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, quinta edición, volumen 1: Principles And Practice.

Los procedimientos para la preparación de sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, quinta edición, volumen 1: Principles And Practice.

Como será evidente para los especialistas en la técnica, en los procedimientos descritos a continuación para la preparación de compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios, pueden estar en la forma de sales, solvatos farmacéuticamente aceptables o derivados fisiológicamente funcionales del compuesto. Estos términos cuando se aplican a cualquier intermedio usado en el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente respecto a compuestos de fórmula (I). Los procedimientos para la preparación de sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de tales intermedios son conocidos en la técnica y son análogos al procedimiento para la preparación de sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I).

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbonos asimétricos o pueden mostrar isomerismo cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Igualmente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas a las mostradas en la fórmula y estas están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para uso en terapia médica, por ejemplo, en el tratamiento o profilaxis, incluyendo eliminación de la recurrencia de síntomas, de una enfermedad viral en un animal, por ejemplo un mamífero tal como un humano. Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones virales de herpes. Las infecciones virales de herpes incluyen, por ejemplo, virus del herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes simple 2 (VHS-2), citomegalovirus (CMV) (incluyendo CMV en pacientes de transplante de órgano que son tratados con inmunosupresores), virus Epstein Barr (VEB), virus herpes zóster (VHZ), virus del herpes humano 6 (VHH-6), virus del herpes humano 7 (VHH-7) y virus del herpes humano 8 (VHH-8). Por tanto, los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o profilaxis de los síntomas o efectos de infecciones por virus del herpes.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por virus del herpes, en particular afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por virus del herpes latentes en un animal, por ejemplo un mamífero tal como un humano. Por afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por virus del herpes se entiende una afección o enfermedad, excluyendo la infección viral en sí, que resulta de la presencia de la infección viral, tal como síndrome de fatiga crónica que está asociada con infección por VEB; esclerosis múltiple que se ha asociado con infecciones virales de herpes tal como VEB y VHH-6, que se han asociado con infección por VHS-1. En la sección de antecedentes anterior se describen ejemplos adicionales de tales afecciones o enfermedades.

Además de estas afecciones y enfermedades, los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares y afecciones asociadas con infecciones por virus del herpes, en particular aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria y restenosis y de forma específica restenosis tras angioplastia (RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos sanguíneos que puede tener lugar tras daño a la pared del vaso, por ejemplo, daño provocado por angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por proliferación excesiva de células del músculo liso en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se cree que en muchos pacientes que sufren de restenosis tras angioplastia, la infección viral, en particular por CMV y/o VHH-6, juega un papel pivote en la proliferación de las células del músculo liso en el vaso coronario. La restenosis puede tener lugar tras un número de técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de transplante, injerto de vena, injerto con derivación coronaria y, lo más comúnmente, tras angioplastia.

Hay evidencia a partir de trabajos realizados tanto in vitro como in vivo, que indican que la restenosis es un procedimiento multifactorial. Distintas citoquinas y factores de crecimiento, que actúan en concordancia, estimulan la migración y proliferación de células del músculo liso vascular (SMC) y la producción de material de matriz extracelular, que se acumula para ocluir el vaso sanguíneo. Además los supresores del crecimiento actúan para inhibir la proliferación de las SMC y la producción de material de matriz extracelular.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de virus de hepatitis B y hepatitis C, virus del papiloma humano (VPH) y VIH (virus de inmunodeficiencia humano).

La presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) en particular una infección viral de herpes, que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

Tal como se usa en esta invención, el término "profilaxis" se refiere a la prevención total de la infección, la prevención de ocurrencia de síntomas en un sujeto infectado, la prevención de recurrencia de síntomas en un sujeto infectado, o una disminución en la gravedad o frecuencia de síntomas de infección viral, afección o enfermedad en el sujeto.

Tal como se usa en esta invención, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de síntomas o disminución en gravedad de síntomas de infección viral, afección o enfermedad en el sujeto, o la eliminación o disminución de presencia viral en el sujeto.

Tal como se usa en esta invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para tratar o prevenir la enfermedad, afección o infección establecida. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por virus del herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección por virus del herpes en el sujeto.

La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). El procedimiento anterior es particularmente útil para el tratamiento o profilaxis de síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple asociados con infección latente con un virus del herpes.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una afección cardiovascular tal como aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria o restenosis (en particular restenosis tras cirugía tal como angioplastia), que comprende la administración al animal de una cantidad antiviral terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de virus de hepatitis B o hepatitis C en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de virus del papiloma humano en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de VIH en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), en particular una infección viral de herpes; el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedad asociada con una infección viral de herpes; y el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de virus de hepatitis B o hepatitis C, virus del papiloma humano y VIH. En particular, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del síndrome de fatiga crónica o esclerosis múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad cardiovascular, tal como restenosis y aterosclerosis.

Los compuestos de fórmula (I) se administran de forma conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden estar presentes de forma conveniente para uso de forma convencional en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables.

Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se puedan administrar terapéuticamente como el compuesto químico puro, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica puede incluir uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto de fórmula (I). El(los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor del (de los) mismo(s).

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la formulación farmacéutica comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, de forma opcional, otros ingredientes terapéuticos o profilácticos.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración por vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por ejemplo por inyección o por comprimido depot, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, mediante depot e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la ruta más adecuada puede depender de, por ejemplo, el estado, edad, y trastorno del receptor así como también de la infección viral o enfermedad que se va a tratar. Las formulaciones pueden estar presentes de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de combinar el(los) compuesto(s) ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan combinando de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, en caso necesario, conformación del producto en la formulación deseada. Formulaciones adecuadas para administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables en particular para administración pediátrica) conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo se puede presentar también como un bolo, electuario o pasta. Se puede hacer un comprimido mediante prensado o moldeo, de forma opcional con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados mediante prensado en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma que fluya libremente tal como un polvo o gránulos, de forma opcional mezclado con otros excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregrantes (por ejemplo, almidón de patata, o glicolato de almidón sódico) o agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio. Se pueden hacer comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. De forma opcional los comprimidos se pueden recubrir o marcar y se pueden formular de modo que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión tal como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, mono-oleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Tales preparaciones se pueden formular también como supositorios, por ejemplo, que contengan bases de supositorio convencionales tal como manteca cacao u otros glicéridos.

Las formulaciones para administración por vía parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones pueden estar presentes en recipientes para dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden conservar en condición de secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente. Las formulaciones para administración por vía rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos usuales tales como manteca cacao, grasa dura o polietilenglicol.

Las formulaciones para administración por vía tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los compuestos se pueden formular también como preparaciones depot. Tales formulaciones que actúan a largo plazo se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tengan relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se va a tratar y de la edad y el estado del paciente y en última instancia estará a discreción del facultativo o veterinario encargado. No obstante, en general, dosis usadas para tratamiento en humano adulto estarán típicamente en el intervalo de 0,02 a 5000 mg por día, preferiblemente de 100 a 1500 mg por día. La dosis deseada puede estar presente de forma conveniente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1 y 99% del ingrediente activo, de forma conveniente de 30 a 95% para comprimidos y cápsulas y de 3 a 50% para preparaciones líquidas.

El compuesto de fórmula (I) para uso en la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósida, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósida, inhibidores de la proteasa y/o otros agentes antivirales. Por tanto, la invención proporciona en un aspecto más el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de infecciones virales. Agentes antivirales determinados que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir, valaciclovir, famcyclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. Agentes antivirales preferidos para combinación con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir, famcyclovir y valaciclovir. Por tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir o valaciclovir; el uso de tal combinación en el tratamiento de infecciones virales y la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, y un procedimiento de tratamiento de infecciones virales que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar bien secuencialmente o bien simultáneamente mediante cualquier ruta conveniente.

Las combinaciones señaladas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y por tanto, formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable constituyen un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar bien secuencialmente o bien simultáneamente por separado o formulaciones farmacéuticas combinadas.

Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro y con los otros componentes de la formulación y se pueden formular para administración. Cuando se formulan por separado se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, en la manera conocida en la técnica para tales compuestos.

Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la infección viral, la dosis de cada compuesto puede diferir de la del compuesto cuando se usa sólo. Se apreciarán fácilmente dosis apropiadas por parte de los especialistas en la técnica.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H, mediante un procedimiento general descrito en el esquema 1 siguiente.

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Esquema 1

16

en el que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}
NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}
R^{9}, ciano, azido y nitro; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -N R^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},-CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)N R^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}N R^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9},-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

Ra: es alquilo o cicloalquilo.

En general, el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H (todas las fórmulas y todas las demás variables se han definido anteriormente en relación con el esquema 1) comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de picolina de fórmula (III) con un agente benzoilante de fórmula (II) para preparar el compuesto de fórmula (IV);

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (V);

(c) hace reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente acilante o sulfonilante para preparar un compuesto de fórmula (VI);

(d) redisponer el compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (VII);

(e) acilación del compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (VIII);

(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con una dimetilformamida dialquilacetal de fórmula (CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (IX); y

(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

De forma más específica, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

17

en las que todas las variables son como se definieron anteriormente en relación con el esquema 1.

Este procedimiento general se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, de forma opcional en presencia de una base. (preferiblemente cuando la amidina está en una forma de sal), y calentamiento de la reacción de 50 a 150ºC. Disolventes típicos incluyen alcoholes inferiores tal como metanol, etanol, isopropanol y similares y dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares. La base es típicamente un alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente es dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona y la base es carbonato de potasio o una base amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales. Un procedimiento preferido para la preparación de los compuestos de fórmula (X) (adaptado del documento WO 00/78731) involucra el calentamiento de una anilina sustituida de forma apropiada de fórmula (XI) con cianamida en presencia de un ácido prótico en un disolvente alcohol.

18

en las que todas las variables son como se definieron en relación con el esquema 1.

Este procedimiento se adapta de los procedimientos descritos en el documento WO 00/78731 publicado el 28 de diciembre de 2000, cuya materia se incorpora a esta invención como referencia en su totalidad. Ácidos preferidos incluyen, pero sin limitarse a estos, ácido clorhídrico, ácido nítrico, y ácido sulfúrico. Serán evidentes para los especialistas en la técnica disolventes adecuados e incluyen, por ejemplo, etanol.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (IX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con una dimetilformamida dialquilacetal, en la que R_{a} es alquilo o cicloalquilo.

19

Compuestos dimetilformamida dialquilacetal típicos para uso en este procedimiento incluyen, pero sin limitarse a estos, dimetilformamida dimetilacetal y dimetilformamida di-terc-butilacetal. La reacción se lleva a cabo mezclando un compuesto de fórmula (VIII) con la dimetilformamida dialquilacetal, de forma opcional con calentamiento.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (VIII) a partir de compuestos de fórmula (VII) usando un procedimiento de acilación.

20

De forma típica la acilación se lleva a cabo mediante tratamiento de los compuestos de fórmula (VII) con un agente acilante, de forma opcional en presencia de un ácido o catalizador ácido de Lewis en un disolvente inerte con calentamiento opcional. Agentes acilantes típicos serán determinados fácilmente por parte de los especialistas en la técnica. Un agente acilante preferido es el anhídrido acético. Los catalizadores ácido de Lewis son también conocidos por los especialistas en la técnica. Un catalizador ácido de Lewis preferido para uso en esta reacción es el dietileterato de trifluoruro de boro. Un disolvente adecuado es tolueno.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Het y Het son deseados, puede ser ventajoso convertir un compuesto de fórmula (VIII) en la que R^{1} es halo (es decir, compuestos de fórmula (VIII-A)) en otro compuesto de fórmula (VIII) en la que R^{1} es un sustituyente unido a amina (es decir, compuestos de fórmula (VIII-B)) antes de proceder con la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con los compuestos de dimetilformamida dialquilacetal para preparar los compuestos de fórmula (IX). Un procedimiento particularmente útil de conversión de un compuesto de fórmula (VIII-A) en un compuesto de fórmula (VIII-B) involucra la sustitución de un 7-halo con una amina.

21

en la que R^{1} se define anteriormente y todas las demás variables son como se definieron en relación con el esquema 1.

De forma típica el reemplazo se lleva a cabo mezclando el compuesto de fórmula (VIII-A) con un nucleófilo amina de fórmula R^{1}, donde R^{1} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Het y Het; y de forma opcional calentamiento de la reacción.

La reacción se puede llevar a cabo también mediante una adaptación de los procedimientos que se encuentran en la bibliografía (Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) en la que un compuesto de fórmula general (VIII-A) se trata con una amina, una fuente de paladio (0) o de níquel (0) y una base en un disolvente adecuado. Fuentes adecuadas de paladio (0) incluyen, pero sin limitarse a estas, acetato de paladio (II) y tris(dibencillidenacetona)dipaladio (0). Bases típicas para uso en la reacción incluyen, por ejemplo, terc-butóxido de sodio y carbonato de cesio. El tolueno es un ejemplo de un disolvente adecuado.

Se preparan de forma conveniente compuestos de fórmula (VII) mediante redisposición de un compuesto de azirina de fórmula (VI).

22

La redisposición de las azirinas de fórmula (VI) se puede conseguir mediante calentamiento de una solución de la azirina de fórmula (VI) en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 160 a 200ºC. Disolventes inertes adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, 1-metil-2-pirrolidinona y 1,2,4-triclorobenceno. Un procedimiento más preferido para la redisposición de la azirina de fórmula (VI) en compuestos de fórmula (VII) incluye hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico (FeCl_{3}). Esta reacción se hace típicamente en un disolvente inerte con calentamiento. Un disolvente preferido para esta reacción es el 1,2-dimetoxietano y similares.

De forma típica las azirinas de fórmula (VI) se preparan a partir de compuestos oxima de fórmula (V) mediante tratamiento con agentes acilantes o sulfonilantes en presencia de una base.

23

Agentes acilantes o sulfonilantes típicos incluyen, pero sin limitarse a estos, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo y similares. Bases típicas incluyen, pero sin limitarse a estas, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y similares. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno o similares.

Los compuestos oxima de fórmula (V) se preparan fácilmente mediante tratamiento de compuestos cetona de fórmula (IV) con una fuente de hidroxilamina, en un disolvente adecuado, y de forma opcional con una base.

24

Preferiblemente la hidroxilamina es clorhidrato de hidroxilamina y la base es una solución acuosa de hidróxido de sodio. Disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o isopropanol.

Se pueden preparar los compuestos cetona de fórmula (IV) mediante tratamiento de un compuesto picolina de fórmula (III) con un agente benzoilante de fórmula (II) en presencia de una base.

25

Los agentes benzoilantes de fórmula (II) y los compuestos picolina de fórmula (III) se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Agentes benzoilantes preferidos de fórmula (II) incluyen, pero sin limitarse a estos, ésteres de benzoílo. Un ejemplo de una base adecuada es la bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano.

En una realización adicional de la presente invención, se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, y Het; y R^{4} es H, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables derivados fisiológicamente funcionales de los mimos, mediante el procedimiento descrito en el esquema 2 siguiente.

Esquema 2

26

en el que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}-cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay,
Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}
R^{9}, ciano, azido y nitro; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11},-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada: R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}OR^{10} y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

M^{1}: es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en los que haluro es halo.

En general, el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, y Het; y R^{4} es H, (las demás variables se ha definido anteriormente en relación con el esquema 2), y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, comprende las siguientes etapas:

(a) formilar el compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (XII);

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIV);

(c) oxidar el compuesto de fórmula (XIV) para preparar un compuesto de fórmula (XV); y

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (X) para preparar los compuestos de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable y derivado fisiológicamente funcional de los mismos.

De forma más específica, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, y Het; y R^{4} es H, y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional de los mismos.

27

en las que todas las variables son como se definieron en relación con el esquema 2.

Este procedimiento se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, de forma opcional en presencia de una base. La reacción se puede calentar de 50 a 150ºC o realizar a temperatura ambiente. Disolventes típicos incluyen, pero sin limitarse a estos, alcoholes inferiores tal como metanol, etanol, isopropanol y similares. Bases típicas incluyen, por ejemplo, alcóxido de sodio, carbonato de potasio, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización un disolvente típico es N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares y la base es carbonato de potasio, o una base amina tal como trietilamina.

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Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (XV) mediante oxidación de un compuesto de fórmula (XIV).

28

Agentes de oxidación preferidos incluyen, pero sin limitarse a estos, dióxido de manganeso y similares, en un disolvente inerte. Disolventes inertes adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (XIV) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII).

29

Metales preferidos (M^{1}) en los compuestos de fórmula (XIII) incluyen, pero sin limitarse a estos, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III) y similares. Se pueden adquirir compuestos de fórmula general (XIII) en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por un especialista en la técnica. De forma típica se trata un compuesto de fórmula (XII) con un exceso de un compuesto de fórmula (XIII) a temperaturas bajo cero en un disolvente inerte. La reacción se inicia de forma típica a -78ºC y se deja calentar hasta temperatura ambiente durante varias horas. Un disolvente típico es tetrahidrofurano y similares.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (XII) a partir de compuestos de fórmula (VII) mediante un procedimiento de formilación.

30

De forma típica la formilación se lleva a cabo mediante la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden adquirir en el mercado o se pueden preparar in situ. Condiciones preferibles incluyen, pero sin limitarse a estas, tratamiento de compuestos de fórmula (VI) con una solución premezclada de oxicloruro de fósforo en N,N-dimetilformamida opcionalmente con calentamiento de la reacción de 50 a 150ºC.

Los compuestos de fórmula (VII) se preparan de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente en relación con el esquema 1.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos adicionales de fórmula (I) en los que Y es N, y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos mediante un procedimiento general descrito en el esquema 3 siguiente.

Esquema 3

31

en el que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}
NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8},-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}
R^{9}, ciano, azido y nitro; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo,
{}\hskip0.66cm alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7},-R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7},
{}\hskip0.76cm-CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet y-NHR^{10}Het;

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9},-C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C
(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

M^{1}: es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en los que haluro es halo.

En general, el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es N, y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos (todas las fórmulas y las demás variables se han definido anteriormente en relación con el esquema 3), comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XVI) para preparar un compuesto de fórmula (XVII);

(b) oxidación del compuesto de fórmula (XVII) para preparar un compuesto de fórmula (XVIII); y

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (X) seguido de aromatización oxidativa para preparar el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

De forma más específica, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y es N, y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (X) seguido de aromatización oxidativa para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

32

en las que todas las variables son como se definieron en relación con el esquema 3.

La condensación se lleva a cabo de forma conveniente mediante tratamiento del compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente inerte, de forma opcional en presencia de una base. La reacción se puede calentar de 50 a 150ºC o realizar a temperatura ambiente. Disolventes inertes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y similares. La base es típicamente alcóxido de sodio, carbonato de potasio, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización el disolvente es N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares y la base es carbonato de potasio, o una base amina tal como trietilamina. La reacción produce un intermedio dihidropirimidina.

Preferiblemente en el mismo recipiente de reacción, el intermedio dihidropirimidina se puede oxidar en un compuesto de fórmula (I) mediante adición de un agente de oxidación. La reacción se puede calentar de 50 a 150ºC o realizar a temperatura ambiente. Preferiblemente, el agente de oxidación es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbono, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o similares.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (XVIII) mediante oxidación de compuestos de fórmula (XVII).

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Agentes de oxidación preferidos para la oxidación de compuestos de fórmula (XVII) incluyen, pero sin limitarse a estos, dióxido de manganeso y similares. La oxidación se lleva a cabo de forma típica en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula general (XVII) mediante reacción de un compuesto de fórmula general (XII) con un compuesto de fórmula (XVI).

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en la que M' es un metal tal como, por ejemplo, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III), y similares y las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con el esquema 3.

Se pueden adquirir compuestos de fórmula (XVI) en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por un especialista en la técnica.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XII) usando los procedimientos descritos anteriormente en relación con el esquema 2.

Se pueden preparar de forma conveniente compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH o N, y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales mediante un procedimiento general descrito en el esquema 4 siguiente.

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Esquema 4

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en el que:

X^{1}: es halo, preferiblemente bromo o yodo;

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -N R^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N o CH;

cada: R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

M^{2}: es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa, haluro de Mg,donde Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.

En general, el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos (todas las fórmulas y variables se han definido anteriormente en relación con el esquema 4), comprende las siguientes etapas:

(a) halogenación de un compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (XIX), y

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XX) para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

De forma más específica, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos mediante reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XX)

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en las que todas las variables son como se definieron en relación con el esquema 4.

La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0). La reacción se puede calentar de forma opcional de aproximadamente 50 a 150ºC. Preferiblemente la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto Het-metal de fórmula (XX), pero la reacción se puede realizar también en presencia de un exceso de compuesto de fórmula (XX). El catalizador de paladio o níquel está presente preferiblemente en 1 a 10% en moles en comparación con el compuesto de fórmula (XIX). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (II). Disolventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto Het-metal de fórmula (XX) es un ácido borónico o éster o un borinato la reacción se lleva a cabo de forma más conveniente mediante adición de una base en una proporción equivalente a, o superior, a la del compuesto de fórmula (XX). Los compuestos Het-metal de fórmula (XX) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o preparar bien como compuestos aislados discretos o generarse in situ usando procedimientos conocidos por un especialista en la técnica (Suzuki, A J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).

Se pueden preparar compuestos de fórmula (XX) a partir de compuestos de fórmula (VII) mediante un procedimiento de halogenación.

37

De forma típica, la reacción de halogenación se lleva a cabo sometiendo los compuestos de fórmula (VII) a un agente de halogenación en un disolvente adecuado. Agentes de halogenación adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo y similares. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, éter dietílico y similares.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar usando procedimientos descritos anteriormente en relación con el esquema 1.

Como será evidente para los especialistas en la técnica, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) usando técnicas bien conocidas en la técnica. Como ejemplo, los compuestos de fórmula (I-A) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-B) usando cualquiera de los dos procedimientos.

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en las que M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg, Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo; y todas las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.

Tal procedimiento se puede llevar a cabo usando la reacción y condiciones descritas anteriormente en relación con el esquema 1 y la conversión de compuestos de fórmula (VIII-A) en compuestos de fórmula (VIII-B). Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la conversión de compuestos de fórmula (I-A) en compuestos de fórmula (I-B) que comprende: (1) reemplazar el halógeno en C-7 del compuesto de fórmula (I-A) con una amina; o (2) acoplar el compuesto de fórmula (I-A) con un metal del arilo de fórmula Ay-M^{3}, donde M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, Zn-Ra o haluro de Mg.

Como un ejemplo adicional, se pueden transformar compuestos de fórmula (I-C) en compuestos de fórmula (I-D) mediante reducción de un grupo nitro usando técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.

39

en las que q'' es 0, 1, 2 , 3 ó 4, y todas las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.

La reducción se puede llevar a cabo de forma conveniente usando cinc, estaño o hierro y ácido, mediante el uso de cloruro de estaño (II), o mediante el uso de catalizadores de paladio o platino en atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado, como es obvio para un especialista en la técnica de síntesis orgánica.

Se pueden convertir además compuestos de fórmula (I-D) en compuestos de fórmula (I-E) mediante diazotización seguida de una reacción de Sandmeyer.

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en la que q'' es 0, 1, 2, 3 ó 4; y todas las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.

La secuencia diazotiazación/Sandmeyer se puede llevar a cabo de forma típica mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I-D) con una fuente de nitrito seguido de tratamiento con un nucleófilo. Fuentes de nitrito incluyen, pero sin limitarse a estas, nitrito de sodio y nitrito de terc-butilo. Un nucleófilo representativo es la azida de sodio. Un disolvente típico es el ácido acético acuoso. Serán obvias otras variantes de Sandmeyer para los especialistas en la técnica.

Como un ejemplo adicional de conversión de compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I), se pueden convertir compuestos de fórmula (I-F) (es decir, compuestos de fórmula (I) en los que q es 1 o más y al menos un R^{5} es O-metilo) en compuestos de fórmula (I-G) (es decir, compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -OH) usando técnicas de desmetilación convencionales. De forma adicional, se pueden convertir opcionalmente compuestos de fórmula (I-G) en compuestos de fórmula (I-H) (es decir, compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -OR^{10}). Por ejemplo, las anteriores conversiones se representan esquemáticamente como sigue:

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en las que q'' es 0, 1, 2, 3 ó 4; y todas las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.

La reacción de desmetilación se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I-F) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (I-G). De forma típica el disolvente es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno y similares. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo y similares.

De forma opcional, los compuestos de fórmula (I-G) se pueden convertir además en compuestos de fórmula (I-H) mediante una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I-G) en disolvente adecuado con un haluro de alquilo de fórmula R^{10}-halo, donde R^{10} es como se definió anteriormente, para formar otro compuesto de fórmula (I-H). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base y con calentamiento opcional de 50 a 200ºC. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. De forma típica, la base es carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o similares. De forma adicional, como será evidente para los especialistas en la técnica, la reacción de alquilación se puede llevar a cabo bajo condiciones de Mitsunobu.

Aún en otro ejemplo, se pueden convertir compuestos de fórmula (I-I) (es decir, compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) o un compuesto de fórmula (I-J) (es decir compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es nitro) en compuestos de fórmula (I-K) (es decir, compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es NH_{2}). De forma opcional se pueden convertir luego compuestos de fórmula (I-K) en compuestos de fórmula (I-L) (es decir, compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es-NR^{7}R^{8} donde R^{7} y R^{8} no son ambos H). Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como sigue:

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El procedimiento de conversión de compuestos de fórmula (I-I) en compuestos de fórmula (I-K) se lleva a cabo mediante reacción de un compuesto de fórmula general (I-I) con una imina en presencia de una fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, seguido de hidrólisis para dar un compuesto de fórmula (I-K). Véase J. Wolfe, y col., Tetrahedron Letters 38: 6367-6370 (1997). De forma típica la imina es benzofenonaimina, la fuente de paladio (0) es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), la base es terc-butóxido de sodio y el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico. Disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y similares.

Se pueden obtener también compuestos de fórmula (I-K) a partir de compuestos de fórmula (I-J) mediante reducción. La reducción se puede llevar a cabo de forma conveniente mediante uso de cinc, estaño o hierro y ácido, mediante uso de cloruro de estaño (II), o mediante uso de catalizadores de paladio o platino en atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado como es obvio para un especialista en la técnica de síntesis orgánica.

Se puede usar la reacción de un compuesto de fórmula (I-K) con compuesto de fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en presencia de base, de forma opcional con calentamiento, para preparar compuestos de fórmula (I-L). De forma típica la base es trietilamina o piridina y el disolvente es N,N-dimetilformamida y similares.

Se pueden obtener compuestos adicionales de fórmula (I-L) mediante aminación reductora de compuestos de fórmula (I-K) con cetonas o aldehídos. Véase, A Abdel-Magid, y col., J. Org. Chem., 61: 3849-3862 (1996). De forma típica se trata un compuesto de fórmula (I-K) con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborhidruro de sodio y similares, en un disolvente inerte tal como dicloroetano y similares.

Se pueden usar otras transformaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica para uso con anilinas para convertir compuestos de fórmula (I-K) en compuesto de fórmula (I-L). Además será obvio para los especialistas en la técnica que las conversiones anteriormente mencionadas relativas a sustituyentes R^{5} se esperase fuesen igualmente aplicables a cualquier posición aromática sustituida en la fórmula general (I) para uso en síntesis de compuestos adicionales de fórmula (I).

En una realización adicional de la presente invención, ciertos compuestos de fórmula (I-M) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) (es decir, compuestos de fórmula (I-N) mediante un protocolo de desprotonación/desactivación electrófila. Será evidente para un especialista en la técnica que se pueden preparar compuestos de fórmula (I-M) en la que s es 0 de acuerdo a los procedimientos descritos en los esquemas 1 a 4. Los compuestos de fórmula (I-M) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-N) mediante reacción de un compuesto de fórmula (I-M) con una base, tal como n-butillitio, seguido de reacción con un agente electrófilo.

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en la que E es R^{1} y todas las demás variables son como se definieron anteriormente en relación con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.

Electrófilos que se pueden usar en este procedimiento incluyen, pero sin limitarse a estos: haluros de alquilo (E = metilo, bencilo etc.); N-bromosuccinimida (E = bromo); N-clorosuccinimida (E = cloro); tetracloruro de carbono (E = cloro); N-yodosuccinimida (E = yodo); aldehídos (E = CH(OH)R^{10}); dimetilformamida (E = CHO); disulfuro de dimetilo (E = SMe); disulfuro de dietilo (E = SEt); dióxido de carbono (E = CO_{2}H); cloruro de dimetilcarbamoílo (E = C(O)NMe_{2}) y similares.

Cada uno de los procedimientos anteriores pueden comprender además la etapa de conversión de los compuestos de fórmula (I) a una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, usando técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica.

Basado en esta descripción y los ejemplos contenidos en esta invención un especialista en la técnica puede convertir fácilmente compuestos de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo en otros compuestos de fórmula (I), o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I). Se pueden preparar compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) usando técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I).

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están tritiados. Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para la identificación de compuestos que tienen actividad para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes, comprendiendo tal procedimiento la etapa de unión específica del compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I) a la proteína diana. De forma más específica, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión por competición. Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) se pueden usar en ensayos de acuerdo con los procedimientos convencionales en la técnica.

Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, que no limitan el alcance de la invención en modo alguno. Los reactivos se encuentran disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los números de ejemplo se refieren a aquellos compuestos enumerados en las tablas anteriores. Se obtuvieron espectros de RMN ^{1}H y ^{13}C en espectrofotómetros Varian Unity Plus a 300 ó 400 MHz, y a 75 ó 100 MHz respectivamente. Se registraron RMN ^{19}F a 282 MHz. Se obtuvieron espectros de masas en espectrómetros de masas Micromass Platform, o ZMD de Micromass Ltd. Altrincham, Reino Unido, usando bien ionización química a presión atmosférica (APCI) o ionización por electropulverización (ESI). Se usó cromatografía de capa fina analítica para verificar la pureza de algunos intermedios que se podrían aislar o que eran demasiado inestables para caracterización completa y para seguir el progreso de las reacciones. A menos que se establezca de otra forma, esto se realizó usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se establezca de otra forma, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usó gel Merck Silica 60 (malla 230 a 400), y sistema de disolvente a presión. Todos los compuestos se caracterizaron como su forma de base libre a menos que se establezca de otra forma. En ocasiones, cuando se indica, se formaron las sales clorhidrato correspondientes para generar sólidos.

Ejemplo 1

3-(2-Anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

44

a) 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

Se añadió a una solución fría (0ºC) de 6-cloro-2-picolina (21,4 ml, 196,0 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (57,5 ml, 391,2 mmol) en tetrahidrofurano (311 ml) bis(trimetilsilil)amida de litio (391 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 391,0 mmol) gota a gota mediante un embudo de compensación de presión durante 1 hora. Tras adición completa se retiró el baño frío y se calentó la solución resultante a 45ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de agua. Se añadió éter y se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dieron un residuo sólido que se purificó mediante cristalización en acetato de etilo - hexanos para proporcionar 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (32,2 g, 66%) como un sólido blanquecino tintado que existe como una mezcla tautomérica ceto-enólica. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): para el tautómero ceto \delta; 8,11 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -104,72 (ceto), -111,64 (enol); EM m/z 250 (M+1).

b) Oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

Se añadió a una solución de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (74,9 g, 299,8 mmol) en metanol (900 ml) clorhidrato de hidroxilamina (104 g, 1,49 mmol) seguido de hidróxido de sodio (600 ml, acuosa al 10%, 1,5 mol). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se recogió el residuo en éter y agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dieron un residuo sólido que se purificó mediante recristalización en acetato de etilo - hexanos para proporcionar oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (67,9 g, 86%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,69 (s,1H), 7,71 (dd, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 4,37 (s, 2H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -111,77; EM m/z 265 (M+1).

c) 7-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina

Se añadió a una solución de oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (109,2 g, 414 mmol) en 1,2-dimetoxietano (500 ml) a 0ºC anhídrido trifluoroacético (59 ml, 414 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición se calentó la reacción a 15ºC. Se enfrió luego la solución a 4ºC y se añadió una solución de trietilamina (116 ml, 828 mmol) en 1,2-dimetoxietano (60 ml) durante 0,5 horas. Tras calentamiento hasta temperatura ambiente se agitó la mezcla durante 1,5 horas. A esta se añadió cloruro de hierro (II) (0,52 g, 4,1 mmol) y se calentó la reacción a reflujo durante 3 horas. Se concentró la reacción y se cristalizó el sólido resultante en acetato de etilo - hexanos para proporcionar 7-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-]piridina (69,7 g, 68%) como agujas blanquecinas. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,03 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,16 (m,3H), 6,93 (d, 1H), 6,91 (s, 1H); EM m/z 247 (M+1), punto de fusión 156 - 157ºC.

d) 1-[7-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió a una solución de 7-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina (10,0 g, 40,5 mmol) en tolueno (225 ml) a temperatura ambiente anhídrido acético (4,6 ml, 48,6 mmol). Se añadió luego dietileterato de trifluoruro de boro (5,6 ml, 44,6 mmol) gota a gota y se calentó la solución resultante a reflujo durante 3,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante adición gota a gota de bicarbonato de sodio acuoso. Se añadió éter y se lavó la capa acuosa con salmuera. Se extrajo la capa acuosa y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante recristalización en acetato de etilo - hexanos para dar 1-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (9,0 g, 77%) como agujas rojizas. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,41 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 3H), 2,15 (s,3H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -112,06; EM m/z 289 (M+1).

e) 1-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió a una solución de 1-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (2,7 g, 9,5 mmol) en tolueno (50 ml) sucesivamente BINAP racémico (378 mg, 0,6 mmol), carbonato de cesio (4,7 g, 14,3 mmol), ciclopentilamina (4,7 ml, 47,5 mmol) y acetato de paladio (II) (86 mg, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 95ºC durante 2,5 horas, en ese momento la reacción se valoró completa mediante cromatografía de capa fina. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se añadió éter. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. Filtración y concentración seguida de cromatografía ultrarrápida (hexanos-acetato de etilo 4:1) proporcionó 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,1 g, 95%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,62 (d, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,78 - 1,58 (m, 6H); RMN ^{13}C \delta; 192,63, 163,28 (d, J_{CF} = 247,3 Hz), 154,89, 142,65, 142,38, 131,66 (d, J_{CF} = 8,3 Hz), 131,09, 130,03 (d, J_{CF} = 3,8 Hz), 115,33 (d, J_{CF} = 22,0 Hz), 111,32, 105,41, 91,97, 53,81, 33,21, 30,10, 23,96; RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -112,70; EM m/z 338 (M+1).

f) (2E)-1-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona

Se calentó a reflujo durante 6 días una solución de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (3,1 g, 9,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml). Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo seguido de agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) proporcionó (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (3,6 g, 99%) como un aceite tintado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,73 - 7,61 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (t,12H), 6,03 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 5,15 - 2,42 (ancho, 6H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 6H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -113,75; EM m/z 393 (M+1).

g) Nitrato de N-fenilguanidinio

Se añadió a una solución a temperatura ambiente de anilina (10,0 g, 107 mmol) en etanol (100 ml) cianamida (9,6 ml, al 50% en peso en agua, 123 mmol) seguido de adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (7,56 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 3,5 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se cristalizó el residuo en metanol/acetato de etilo/diclorometano para dar nitrato de N-fenilguanidinio (6,7 g, 32%) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,63 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,37 (s ancho, 3H), 7,29 (t, 1H),7,23 (d, 2H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta; 156,36, 135,99, 130,40, 127,19, 125,18; EM m/z 136 (M+1 de la base libre).

h) 3-(2-Anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

Se añadió a una solución de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (100 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) nitrato de N-fenilguanidinio (252 mg, 1,27 mmol) y carbonato de potasio (175 mg, 1,27 mmol). Se calentó la suspensión a 140ºC (temperatura del baño) durante 21 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió éter seguido de agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida (hexanos - acetato de etilo 2:1) proporcionó 3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina que se recristalizó en éter/hexanos (90 mg, 76%) para dar un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,15 (d, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 5H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 7,18 7,13 (m, 3H), 7,02 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,06 - 6,01 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,86 - 1,64 (m, 6H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta; 163,20 (d, J_{CF} = 246,6 Hz), 161,55, 160,11, 156,76, 152,27, 142,72, 141,15, 139,74, 131,47 (d, J_{CF} = 8,3 Hz), 129,72 (d, J_{CF} = 3,4 Hz), 128,82, 128,66, 122,28, 119,52, 115,60 (d, J_{CF} = 21,3 Hz), 110,83, 106,91, 105,15, 90,34, 53,86, 33,32, 24,05; EM m/z 465 (M+1).

Ejemplo 2

N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3,4,5-trimetoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

45

a) Nitrato de N-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidinio

Se añadió a una solución a temperatura ambiente de 3,4,5-trimetoxianilina (3,46 g, 18,9 mmol) en etanol (20 ml) cianamida (1,68 ml, al 50% en peso en agua, 21,7 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (1,33 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 13 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a reflujo a vacío hasta aproximadamente el 70% de su volumen original y se añadió éter. Se aisló el precipitado resultante en un filtro para dar nitrato de N-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidinio (2,5 g, 46%) como un polvo gris. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,47 (s, 1H), 7,29 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta; 155,78, 153,33, 136,07, 130,58, 120,90, 59,99, 55,96; EM m/z 226 (M+1 de la base libre).

b) N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3,4,5-trimetoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol [1,5-\alpha]piridin-7-amina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se formó a partir de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (50 mg, 0,13 mmol) y nitrato de N-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidinio (183 mg, 0,64 mmol) N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3,4,5-trimetoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina (30 mg, 43%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (m, 1H),7,14 (t, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,05 - 6,01 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,84 (s,3H), 3,80 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); RMN ^{13}C: \delta; 163,24 (d,J_{CF} = 246,5 Hz), 161,65, 160,17, 156,62, 153,33, 152,24, 142,68, 141,12, 135,99, 133,41, 131,44 (d, J_{CF} = 8,4 Hz), 129,68, 128,73, 115,66 (d, J_{CF} = 21,2 Hz), 110,79, 106,91, 105,51, 97,52, 90,47, 61,02, 56,11, 53,88, 33,35, 24,05; EM m/z 555 (M+1).

Ejemplo 3

N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

46

a) Nitrato de N-(4-metoxifenil)guanidinio

Se añadió a una solución a temperatura ambiente de 4-metoxianilina (10,0 g, 81,19 mmol) en etanol (100 ml) cianamida (7,24 ml, al 50% en peso en agua, 93,37 mmol) seguido de adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (5,71 ml). Se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se aislaron los cristales resultantes en un filtro para dar nitrato de N-(4-metoxifenil)guanidinio (7,1 g, 38%) como un cristal violeta. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,39 (s, 1H), 7,22 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 6,99 (d, 2H)< 3,76 (s, 3H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta; 158,17, 156,26, 127,48, 127,27, 114,90, 55,40; EM m/z 166 (M+1 de base libre).

b) N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol [1,5-\alpha]piridin-7-amina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se formó a partir de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (58 mg, 0,15 mmol) y nitrato de N-(4-metoxifenil)guanidinio (168 mg,0,74 mmol) N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxianilino)-4-pirimidinil]pirazol [1,5-\alpha]piridin-7-amina (44 mg, 61%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,15 (d, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 7,52 - 7,49 (d, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,09 - 6,04 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 6H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -113,17; EM m/z 495 (M+1).

Ejemplo 4

N-Ciclopentil-3-[2-(4-fluoroanilino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

47

a) Nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidinio

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se obtuvo a partir de 4-fluoroanilina (10 g, 90 mmol) nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidina (7,13 g, 37%) como un polvo. RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta; 7,23 - 7,08 (m, 4H); RMN ^{19}F (D_{2}O) \delta; -114,38; RMN ^{13}C ( D_{2}O) 161,99 (d, J_{CF} = 243,5 Hz), 156,83, 130,18 (d, J_{CF} = 3,0 Hz), 128,76 (d, J_{CF} = 9,1 Hz), 116,87 (d, J_{CF} = 22,8 Hz); EM m/z 145 (M+1 de base libre).

b) N-Ciclopentil-3-[2-(4-fluoroanilino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazol -[1,5-\alpha]piridin-7-amina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se formó a partir de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (250 mg, 0,64 mmol) y nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidinio (685 mg, 3,15 mmol) N-ciclopentil-3-[2-(4-fluoroanilino)- 4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazol [1,5-\alpha]piridin-7-amina (250 mg, 81%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,13 (d,1H), 7,65 - 7,59 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,89 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,05 - 6,01 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,86 - 1,67 (m, 6H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta; 163,21 (d, J_{CF} = 246,6), 161,56, 160,16, 158,46 (d, J_{CF} = 239,7), 156,84, 152,29, 142,75, 141,13, 135,71 (d, J_{CF} = 3,1 Hz), 131,6 (d, J_{CF} = 8,4 Hz), 129,73 (d, J_{CF} = 3,8), 128,69, 121,50 (d, J_{CF} = 8,3 Hz), 115,60 (d, J_{CF} = 21,3 Hz), 115,33 (d, J_{CF} = 22,0 Hz), 110,79, 106,84, 104,99, 90,35, 53,88, 33,32, 24,05; RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta; -113,09, -121,26; EM m/z 483 (M+1).

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Ejemplo 5

[3-({4-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil](fenil)metanona

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48

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a) 2-(6-Cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona

Se añadió a una solución fría (0ºC) de 6-cloro-2-picolina (18,3 ml, 166,5 mmol) y 4-metoxibenzoato de etilo (30,0 g, 166,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) bis(trimetilsilil)amida de litio (333 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 332,7 mmol) gota a gota mediante un embudo de compensación de presión durante 1 hora. Tras adición completa se retiró el baño frío y se calentó la solución resultante hasta 45ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se concentró la solución. Se añadió metanol para desactivar la reacción, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó para dar 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (37,4 g, 86%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,99 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 262 (M+1).

b) Oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona

Se añadió a una solución de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (37,4 g, 142,9 mmol) en metanol (500 ml) clorhidrato de hidroxilamina (49,7 g, 714,5 mmol) seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio (28,6 g, 714,5 mmol en 50 ml de agua). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se añadió agua a la suspensión resultante. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (38,7 g, 97%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,23 (b, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); EM m/z 277 (M+1).

c) 7-Cloro-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina

Se añadió a una solución de oxima de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona (38,7 g, 140 mmol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) a 0ºC anhídrido trifluoroacético (20 ml, 140 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. Una vez completa la adición se calentó la reacción hasta 15ºC. Se enfrió luego la solución hasta 4ºC y se añadió una solución de trietilamina (39 ml, 280 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) durante un periodo de 0,5 horas. Se dejó luego calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla cloruro de hierro (II) (0,18 g, 1,4 mmol) y se calentó la reacción a 75ºC durante 15 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (300 ml). Se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido. Este sólido se recristalizó en metanol para dar 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazol [1,5-\alpha]piridina (18,7 g, 52%) como agujas amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,91 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H); EM m/z 259 (M+1).

d) 1-[7-(Cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió a una solución de 7-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina (18,7 g, 72,4 mmol) en tolueno (300 ml) a temperatura ambiente anhídrido acético (8,2 ml, 86,9 mmol). Se añadió luego dietileterato de trifluoruro de boro (10,1 ml, 79,6 mmol) gota a gota y se calentó la solución resultante a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante adición gota a gota de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase de acetato de etilo con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante recristalización en acetato de etilo - hexanos para dar 1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (14,2 g, 65%) como agujas rojizas. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,37 (dd, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (dd, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM m/z 301 (M+1).

e) 1-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió sucesivamente a una solución de 1-[7-(cloro)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,0 g, 16,6 mmol) en tolueno (100 ml) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (620 mg, 1,0 mmol), carbonato de cesio (8,12 g, 24,9 mmol), ciclopentilamina (8,2 ml, 83,1 mmol) y acetato de paladio (II) (150 mg, 0,66 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 95ºC durante 4 horas, en ese momento se valoró la reacción completa mediante cromatografía de capa fina. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se añadieron éter dietílico y agua a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y se extrajo de nuevo la fase acuosa con éter dietílico. Se secaron las fases orgánicas reunidas (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo 4:1) para dar 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,66 g, 97%) como una espuma amarilla. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,76 - 1,22 (m, 6H); EM m/z 350 (M+1).

f) (2E)-1-(7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona

Se calentó una solución de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol [1,5-\alpha]piridin-3-il]etanona (5,56 g, 15,9 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml) a reflujo durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:acetona 7:3) para dar (2E)-1-(7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (5,97 g, 93%) como un jarabe coloreado: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 7,96 -7,59 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,97 - 5,94 (m, 2H), 5,07 (d,1H), 3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,0 - 2,3 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,76 - 1,60 (m, 6H); EM m/z 405 (M+1).

g) Nitrato de N-(3-benzoílfenil)guanidinio

Se añadió a una solución a temperatura ambiente de 3-aminobenzofenona (4,0 g, 20,2 mmol) en etanol (50 ml) cianamida (1,8 ml, al 50% en peso en agua, 23,3 mmol) seguido de adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (1,42 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas y luego se añadieron cianamida adicional (1,8 ml, al 50% en peso en agua, 23,3 mmol) y ácido nítrico (1,42 ml). Se calentó la mezcla durante una hora más, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió éter y se recogió el precipitado en un filtro. Se recristalizó este material en acetato de etilo/metanol/éter para dar nitrato de N-(3-benzoílfenil)guanidinio (2,5 g, 41%) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,75 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 9H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta; 195,01,55,76, 138,31, 136,65, 135,80, 132,99, 130,05, 129,71, 128,67, 128,44, 127,39, 125,34; EM m/z 240 (M+1 de base libre).

h) [3-({4-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil](fenil)metanona

Se añadió a una solución de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (100 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) nitrato de N-(3-benzoilfenil)guanidinio (223 mg, 0,74 mmol) nitrato de N-(3-benzoílfenil)guanidinio (223 mg, 0,74 mmol) y carbonato de potasio (102 mg, 0,74 mmol). Se calentó la suspensión hasta 140ºC (temperatura del baño) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió éter seguido de agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida (hexanos - acetato de etilo 4:2 a 2:1) proporcionó [3-({4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil](fenil)metanona (90 mg, 76%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,10 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d,2H), 7,53 - 7,38 (m, 6H), 7,22 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,04 - 5,99 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 6H); EM m/z 581 (M+1).

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Ejemplo 6

4-[5-Cloro-2-[4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina

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49

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a) 2-(4-Cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

Se añadió a una solución fría (0ºC) de 4-cloro-picolina (5,0 g, 39 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (6,6 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) bis(trimetilsilil)amida de liíto (80 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 80 mmol) gota a gota mediante un embudo de compensación de presión durante 30 minutos. Tras adición completa se retiró el baño frío y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió metanol a la reacción, dando lugar a la formación de un precipitado blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó para dar 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 99%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 7,90 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (m, 2H); RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}): \delta; -115,67; EM m/z 250 (M+1).

b) Oxima de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

Se añade a una solución de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 38 mmol) en metanol (200 ml) clorhidrato de hidroxilamina (13,5 g, 190 mmol) seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio (7,8 g, 190 mmol en 50 ml de agua). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se añadió agua a la suspensión resultante. Se formó un precipitado blanco, que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó (sulfato de magnesio) para dar oxima de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (8,45 g, 84%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m,2H), 4,29 (s, 2H); RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}): \delta; -113,44; EM m/z 265 (M+1).

c) 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina

Se añadió a una solución de oxima de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (8,0 g, 30 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) a 0ºC anhídrido trifluoroacético (6,3 g, 30 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. Una vez se completó la adición, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Se enfrió luego la solución hasta 4ºC y se añadió una solución de trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) durante un periodo de 0,5 horas. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Se añadió a esta mezcla cloruro de hierro (II) (40 mg) y se calentó la reacción a 75ºC durante 15 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (300 ml). Se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos reunidos (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta un residuo sólido. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo-hexano 1:1) para dar 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina (4,2 g, 57%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,36 (d, 1H), 7,93 (c, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -113,30; EM m/z 247 (M+1).

d) 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído

Se añadió oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6,4 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina (1,0 g, 4,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se neutralizó a pH 7 con hidróxido de amonio acuoso. Se extrajo la suspensión resultante con diclorometano (3 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para dar, tras recristalización en acetonitrilo, 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (0,95 g, 85%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78 (c, 2H), 7,22 (t,2H), 7,07 (dd, 1H); EM m/z 275 (M+1).

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e) 1-[5-Cloro-2-[4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-butin-1-ona

Se añadió a una solución de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridina-3-carbaldehído (0,93 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC bromuro de etinilmagnesio (16 ml, 0,5M en tetrahidrofurano, 8,0 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó la fase de acetato de etilo (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un residuo sólido. Se disolvió esto residuo en diclorometano (50 ml) y se añadió dióxido de manganeso (5 g). Se agitó esta suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el dióxido de manganeso mediante filtración y se concentró el filtrado hasta un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano) para dar 1-[5-cloro-2-[4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-butin-1-ona (0,63 g, 62% para dos etapas) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (c, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 3,00 (s, 1H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -111,69; EM m/z 299 (M+1).

f) 4-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina

Se añadió a una solución de 1-[5-cloro-2-[4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-butin-1-ona (1,0 g, 3,36 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) nitrato de N-fenilguanidina (1,0 g, 5,0 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,7 g, 5,0 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 150ºC durante 12 horas y se concentró a vacío hasta un jarabe. Se añadieron acetato de etilo y agua y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido. Este sólido se cristalizó en acetonitrilo para dar 500 mg (36%) de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,48 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,1 - 7,25 (m, 4H), 6,93 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -112,29; EM m/z 416 (M+1).

Ejemplo 7

N-[3-(2-anilino-4-pirimidinil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-5-il]-N-ciclopentilamina

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50

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Se añadió sucesivamente a una solución de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina (100 mg, 0,24 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (72 mg), carbonato de cesio (200 mg) y acetato de paladio (II) (16 mg). Se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 24 horas, luego se añadieron más 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (72 mg) y acetato de paladio (II) (16 mg) y se agitó la reacción a 100ºC durante 24 horas más, en ese momento se valoró la reacción como completa mediante cromatografía de capa fina. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos reunidos (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo 1:1) para dar N-[3-(2-anilino-4-pirimidinil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-5-il]-N-ciclopentilamina (40 mg, 36%) como un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,21 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,4 - 7,24 (m, 4H),7,18 (t, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,4 - 2,2 (m, 8H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -113,32; EM m/z 466 (M+1).

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Ejemplo 8

3-(2-Anilino-4-pirimidinil)-5-cloro-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

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51

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Se añadió a una solución de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina (100 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) n-butillitio (0,53 ml de solución 1,6 M en hexano, 0,84 mmol) a -78ºC. Se agitó la solución oscura resultante durante 15 minutos, luego se desactivó mediante la adición de tetracloruro de carbono (1 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. Se separaron las fases y se secó la fase de acetato de etilo (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para dar 4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina como una espuma oscura. Esta espuma se disolvió en ciclopentilamina (5 ml) y se calentó la solución resultante a 100ºC durante 8 horas. Se eliminó la ciclopentilamina en exceso a presión reducida y se disolvió el jarabe resultante en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo 1:1) para dar 3-(2-anilino-4-pirimidinil)-5-cloro-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina (15 mg, 13% para las 3 etapas) como una espuma. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,19 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (4H), 7,39 (t, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,1 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 1,6 (m, 6H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -112,65; EM m/z 499 (M+1).

Ejemplo 9

N-{4-[5-Cloro-7-(etilsulfanil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-fenilamina

52

Se añadió a una solución de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina (80 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) n-butillitio (0,43 ml de solución 1,6 M en hexano, 0,67 mmol) a -78ºC. Se agitó la solución oscura resultante durante 10 minutos, luego se desactivó mediante la adición de disulfuro de etilo (0,08 ml, 6,5 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron luego agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase de acetato de etilo con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se cristalizó el residuo resultante en acetonitrilo para dar {4-[5-cloro-7-(etilsulfanil)-2-(4-fluorofenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-fenilamina (20 mg, 22%) como un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,30 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,66 (m, 3H),7,40 (t, 2H), 7,1 - 7,24 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,20 (c, 2H), 1,54 (t,3H); RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta; -112,55; EM m/z 476 (M+1).

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Ejemplo 10

N-Ciclopentil-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(3-nitroanilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

53

a) Nitrato de N-(3-nitrofenil)guanidinio

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se obtuvo a partir de 3-nitroanilina (10 g, 72,4 mmol) de nitrato de N-(3-nitrofenil)guanidinio (5,36 g, 31%) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,94 (s, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 2H), 7,74 - 7,66 (m, 5H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta; 155,66, 148,34, 137,05, 131,05,130,62, 120,72, 118,99; EM m/z 181 (M+1 de base libre).

b) N-Ciclopentil-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(3-nitroanilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se formó a partir de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (200 mg, 0,50 mmol) y nitrato de N-(3-nitrofenil)guanidinio (360 mg, 1,48 mmol) N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(3-nitroanilino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina (50 mg, 19%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,04 - 6,02 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 6H); EM m/z 522 (M+1).

Ejemplo 11

[3-({4-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanol

54

a) Nitrato de N-[3-(hidroximetil)fenil]guanidinio

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se obtuvo a partir de 3-(hidroximetil)anilina (10 g, 81,3 mmol) de nitrato de N-[3-(hidroximetil)fenil]guanidinio (6,0 g, 32%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta; 9,62 (s, 1H), 7,41 – 7,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,52 (s, 2H); EM m/z 166 (M+1 de base libre).

b) [3-({4-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanol

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se formó a partir de (2E)-1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (111 mg, 0,27 mmol) y nitrato de N-[3-(hidroximetil)fenil]guanidinio (313 mg, 1,37 mmol) [3-({4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanol (101 mg, 71%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,10 (d, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,04 - 5,99 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,40 (ancho, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,85 - 1,65 (m, 6H); EM m/z 507 (M+1).

Ejemplo 12

N'-{4-[7-(Ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-1,3-bencenodiamina

55

Se añadió a una solución de N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(3-nitroanilino)-4-pirimidinil]-pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amino (167 mg, 0,32 mmol) en etanol (10 ml) cloruro de estaño (II) dihidratado (304 mg, 1,60 mmol). Se calentó la mezcla hasta 75ºC durante 8 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de éter. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos - acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo al 100%) para dar N'-{4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-1,3-bencenodiamina (40 mg, 25%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,11 - 6,06 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) < 3,69 (ancho, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,90 - 1,66 (m, 6H); EM m/z 492 (M+1).

Ejemplo 13

3-[2-(3-Azidoanilino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina

56

Se llevó a cabo la siguiente transformación en la oscuridad. Se añadió a una solución fría (0ºC) de N'-{4-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-1,3-bencenodiamina (16,5 mg, 0,03 mmol) en ácido acético/agua (80/20, 1 ml) nitrito de sodio acuoso (0,32 ml de una solución madre preparada mediante disolución de 200 mg de nitrito de sodio en 25 ml de agua, 0,04 mmol). Se agitó la solución oscura resultante a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió azida sódica acuosa (0,11 ml de una solución madre preparada mediante disolución de 200 mg de azida sódica en 10 ml de agua, 0,04 mmol) y se agitó la solución resultante durante 1,5 horas, tras este tiempo se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió éter y se hizo básica la solución mediante adición gota a gota de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos reunidos durante sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo 4:1 a 2:1) para proporcionar 3-[2-(3-azidoanilino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-(4-metoxifenil)pirazol[1,5-\alpha]piridin-7-amina (4 mg, 23%) como un sólido tintado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta; 8,12 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,05 - 6,04 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 6H); EM m/z 518 (M+1).

Ejemplo 14

Actividad biológica

En el siguiente ejemplo "MEM" significa medio esencial mínimo, "FBS" significa suero bovino fetal; "NP40" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido de sodio; "MgCl_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP" significa desoxiadenosin 5' trifosfato; "dUTP" significa desoxiuridina 5' trifosfato; "dCTP" significa desoxicitidina 5' trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato; "GuSCN" significa tiiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilendiamintetracético; "TE" significa Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro de sodio/citrato de sodio; "APE" significa una solución de acetato de amonio, fosfato de amonio, EDTA; "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de rábano.

a) Cultivo de tejido e infección con VHS

Se mantuvieron 76 células Vero en MEM con sales Earle, L-glutamina, FBS al 8% (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina -100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones del ensayo se redujo FBS al 2%. Se cosecharon células en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{4} células/pocillo tras ser incubadas durante 45 minutos a 37ºC en presencia de VHS-1 o VHS-2 (MOI = 0,001). Se añaden compuestos de ensayo a los pocillos y se incuban las placas a 37ºC durante 40 a 48 horas. Se preparan lisados celulares como sigue: se elimina el medio y se sustituye con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N con Igepal CA 630 o NP-40 al 1%. Se incubaron las palcas hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para evitar la evaporación.

(b) Preparación de ADN de detección

Para la sonda de detección se utiliza un fragmento de PCR de 710 bp del VHS UL-15, marcado con digoxigenina, purificado con gel. Las condiciones de PCR incluyeron cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM, dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim 1558706), 200 \muM de cada uno de dATP, dCTP y dGTP, una vez de tampón II para PCR (Perkin Elmer), MgCl_{2} 2,5 mM, 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de ADN de VHS purificado con gel por 100 \mul. Las condiciones de extensión fueron 10 minutos a 95ºC, seguido de 30 ciclos de 95ºC durante 1 minuto, 55ºC durante 30 segundos y 72ºC durante 2 minutos. Se completó la amplificación con una incubación de 10 minutos a 72ºC. Se seleccionaron cebadores para amplificar una sonda de 728 bp tensando una sección del marco de lectura abierto de UL15 del VHS1 (nucleótidos 249 a 977). Se purificaron las transcripciones de hélice simple con kits Promega M13 Wizard. Se mezcló el producto final 1:1 con una mezcla de GuSCN 6M, EDTA 100 mM y 200 \mug/ml de ADN de esperma de arenque y se conservó a 4ºC.

(c) Preparación de placas de captura

Se linearizó el plásmido de ADN de captura (región UL13 del VHS en pUC) mediante corte con Xba I, se desnaturalizó durante 15 minutos a 95ºC y se diluyó inmediatamente en solución de recubrimiento de ADN Reacti-Bind (Pierce, 17250, diluida a 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pocillo a placas de 96 pocillos blancas de Corning (nº 3922 ó 9690) y se incubaron a temperatura ambiente durante al menos 4 horas tras lavar dos veces con 300 \mul/pocillo de SSC 0,2 veces/Tween-20 al 0,05% (tampón SSC/T). Se incubaron luego las placas durante la noche a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, IGEPAL al 1% y 10 \mug/ml de ADN de esperma de arenque.

(d) Hibridación

Se combinó veintisiete (27) \mul de lisado celular con 45 \mul de solución de hibridación (concentración final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón, cinco veces solución de Dehardt, 0,25 veces APE y 5 ng de la sonda de detección marcada con digoxigenina). APE es acetato de NH_{4} 1,5 M, fosfato de amonio 0,15 M monobásico y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50 \mul) para evitar la evaporación. Se incubaron las placas de hibridación a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN, luego se incubaron a 42ºC durante la noche. Se lavaron los pocillos seis veces con 300 \mul/pocillo de tampón de SCC/T luego se incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo conjugado anti-digoxigenina-HRP (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron los pocillos seis veces con 300 \mul/pocillo con PBS/Tween-20 al 0,05% después se añadió 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió la quimioluminiscencia en un lectro Wallac Victor.

e) Resultados

Se obtuvieron los siguientes resultados para VHS-1

\newpage

Nº de ejemplo	IC_{50} (\muM)
1	0,5
2	0,4
3	1,25
4	0,6
5	2,8
6	14
7	3,3
8	0,16
9	2
10	1
11	0,7
12	0,7
13	0,8

Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y profilaxis de infecciones virales de herpes.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

57

en la que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9},-R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},-C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11},-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o

en la que cuando s es 0, p es 1, 2 ó 3 y al menos un R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, -NHHet y-NHR^{10}Het;

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9}R^{11},-R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

Ay: es arilo; +++(-14mm)!(11mm)Het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy,-NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, -OAy,-NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, y-NHR^{10}Het;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, R^{10}cicloalquilo, -R^{10} OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9},-C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'}adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y

sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 1.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que p es 0 ó 1.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8} y-S(O)_{n}R^{9}.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R^{2} el igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7},-R^{10}OR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Ay,-OAy, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, -C(O)NR^{7}Ay, Het, -C(O)NHR^{10}Het, -NHHet, -NHR^{10}Het,-S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet y -C(O)NR^{7}R^{8}.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y es N.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y es CH.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7} y Ay.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{3} y R^{4} son cada uno H.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que q se selecciona del grupo constituido por 0, 1 y 2.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que q' se selecciona del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que q es 1.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, -C(O)NR^{7}Ay, Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R^{6} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo,-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R^{6} es H.

19. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 que comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 que comprende además un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

23. Un procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es N, R^{3} es H y R^{4} es H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX):

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58

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con un compuesto de fórmula (X):

59

24. Un procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es N, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -R^{10}OR^{7}, -NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} no son H, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, Ay y Het y R^{4} es H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV):

60

con un compuesto de fórmula (X):

61

25. Un procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es N, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):

62

con un compuesto de fórmula (X):

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63

seguido de aromatización oxidativa.

26. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 que comprende además la etapa de convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 que comprende además la etapa de convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en terapia.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes en un animal.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la profilaxis o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal.

31. El uso de un compuesto de fórmula (I):

64

en la que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Ay,-R^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -N R^{9}R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},-CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11},-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada: R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, - R^{10}OR^{10} y-R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy,-NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, y-NHR^{10}Het;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C
(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het,-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}
C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'}adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes.

32. El uso de un compuesto de fórmula (I):

65

en la que:

s: es 0 ó 1;

p: es 0, 1, 2 ó 3;

cada: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -OR^{9}, -R^{10}OR^{9}, -NR^{9} R^{11}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9},-CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11},-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9} y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada: R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,-R^{10}OR^{10} y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay: es arilo;

Het: es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n: es 0, 1 ó 2;

Y: es N ó CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, -OR^{7}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, Ay, -OAy, -NR^{7}Ay, -R^{10}NR^{7}Ay, Het, -NHHet, y-NHR^{10}Het;

R^{6}: se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10} OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9},-C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)N R^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2} NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}NHCOR^{9}, y-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -NR^{7}R^{8}, Ay, -NRH^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{7},-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C
(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,-C(O)NHR^{10}Het,-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2} NHCOR^{9},-R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, ciano, azido y nitro; o dos grupos R^{5} o R^{5'}adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, arilo, heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos de 5 ó 6 miembros, o grupo heteroarilo que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal.

33. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones virales de herpes.