JP4280442B2 - イミダゾ[1,2a]ピリジンおよびピラゾロ[2,3a]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの細胞増殖抑制(たとえば抗癌)活性のため有用であり、かつヒトまたは動物の身体の処置方法に有用である、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において細胞増殖抑制作用を生じるために用いる医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
サイクリン(cyclins)と呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーは細胞周期において中心的役割を果たす。サイクリンの合成と分解は、細胞周期におけるそれらの発現レベルが変動するように、厳密に制御されている。サイクリンはサイクリン依存性セリン/トレオニンキナーゼ(CDK)に結合し、この結合が細胞内でのCDK(たとえばCDK1、CDK2、CDK4および/またはCDK6)活性に必須である。これらの因子がCDKに結合してその活性を調節する正確な様式の詳細はほとんど分かっていないが、細胞が細胞周期を前進するか否かを二者間のバランスが支配する。
【0003】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する最近の集中的研究で、細胞周期への進入の調節が腫瘍における***誘発の鍵となる制御点(key control point)であることが確認された。さらに、CDKは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび/または内因性インヒビター欠失によりCDK活性の調節が異常になることが、***誘発性シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【0004】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害物質、特にCDK2、CDK4および/またはCDK6(それぞれS期、G1−SおよびG1−S期に作動する)の阻害物質は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であると認識された。
【0005】
本発明は、特定のピリミジン化合物が意外にも細胞周期キナーゼの作用を阻害し、CDK2、CDK4およびCDK6に対する選択性を示し、したがって細胞増殖抑制特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌(充実性腫瘍(solid tumours)および白血病)、線維増殖性および分化性障害(fibroproliferative and differentiative disorders)、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫(Kapsi‘s sarcoma)、血管腫(haemangioma)、急性および慢性腎障害、アテローム(atheroma)、アテローム性硬化症(atherosclerosis)、動脈再狭窄(arterial restenosis)、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【0006】
したがって本発明は、式(I)の化合物:
【0007】
【化8】
【0008】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する;
式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルおよびピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R2は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1 -6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;これらにおいて任意のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニルまたは複素環式基は炭素において1個以上のGで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
mは0〜5であり;複数の基R2(the values of R2)は同一でも異なってもよく;
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルであり;これらにおいて任意のC1-2アルキル、C1-3アルキル、C2-3アルケニルまたはC2-3アルキニルは炭素において1個以上のJで置換されていてもよく;
nは0〜2であり;複数の基R1(the values of R1)は同一でも異なってもよく;
環Bは、フェニルであるか、またはC5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルであり;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは0〜4であり;複数の基R3(the values of R3)は同一でも異なってもよく;
R4は、基A−E−であり;
Aは、C1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(Ra)C(O)−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは0〜2であり;
Dは、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;これらにおいてC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはフェニルは炭素において1個以上のKで置換されていてもよく;
qは0〜2であり;複数の基R4(the values of R4)は同一でも異なってもよく;p+q≦5であり;
G、JおよびKは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
QおよびRは、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【0009】
誤解を避けるために、”任意のC1-6アルキル基は置換されていてもよい”という句および他のこのような句には、C1-6アルキル基を含む他の基、たとえば以下の基における任意置換の可能性も含まれるものとする:C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、またはN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル。
【0010】
本明細書において、”アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、個々のアルキル基の表示、たとえば”プロピル”は、直鎖形のみに特定される。たとえば”C1-6アルキル”にはC1-4アルキル、C1-3アルキル、C1-2アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが含まれる。しかし個々のアルキル基の表示、たとえば”プロピル”は、直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の表示、たとえば”イソプロピル”は、分枝鎖形のみに特定される。同様な取り決めを他の基にも適用する。たとえば”フェニルC1-6アルキル”にはフェニルC1-4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチルが含まれる。”ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【0011】
”1個以上の(one or more)”基から任意置換基を選択する場合、この定義には特定した基の1つから選択されるすべての置換基、または特定した2個以上の基から選択される置換基が含まれることを理解すべきである。
【0012】
”複素環式基”は、4〜12個の原子を含み、それらのうち少なくとも1個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、これらは別途特定しない限り炭素結合または窒素結合し、それらにおいて−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基を保有してもよく、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシド(N−oxide)および/またはS−オキシド(S−oxides)を形成していてもよい。用語”複素環式基”の適切な例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシドおよびキノリン−N−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は、5または6個の原子を含み、それらのうち少なくとも1個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、これらは別途特定しない限り炭素結合または窒素結合し、それらにおいて−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基を保有してもよく、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシドおよび/またはS−オキシドを形成していてもよい。
【0013】
C5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルの適切な例は、インダニルまたはテトラリニルである。
【0014】
”C1-6アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。”C1-6アルコキシカルボニル”の例には、C1-4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、C1-3アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”C1-6アルカノイルアミノ”の例には、C1-3アルカノイルアミノ、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミドが含まれる。”C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)”の例には、C1-4アルキルスルホニル、C1-3アルキルS(O)a、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、C1-4アルカノイル、C1-3アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。”N−(C1-6アルキル)アミノ”の例には、N−(C1-3アルキル)アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N−(C1-6アルキル)2アミノ”の例には、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。”C2-6アルケニル”の例は、C2-3アルケニル、ビニル、アリルおよび1−プロペニルである。”C2-6アルキニル”の例は、C2-3アルキニル、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニルである。”N−(C1-6アルキル)スルファモイル”の例は、N−(C1-3アルキル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(C1-3アルキル)2スルファモイル、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)カルバモイル”の例は、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例は、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”C5-7シクロアルキル環”の例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”(複素環式基)C1-6アルキル”の例には、ピリジルメチル、3−モルホリノプロピルおよび2−ピリミド−2−イルエチルが含まれる。”(複素環式基)チオ”の例には、チエニルチオおよびピリジルチオが含まれる。”C3-8シクロアルキル”の例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。”C3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキル”の例には、シクロプロピルメチルおよび2−シクロヘキシルプロピルが含まれる。”C1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例には、メトキシカルボニルアミノおよびt−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【0015】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸もしくは有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0016】
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形で投与されてもよい。プロドラッグの例には、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【0017】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル;C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、たとえば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【0018】
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルには、インビボ加水分解によるエステル分解の結果、親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを生成)、ジアルキルカルバモイル、ならびにN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生成)、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3または4位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【0019】
式(I)のある化合物はキラル中心および/または幾何異性中心(EおよびZ異性体)をもち、本発明はCDK阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。
【0020】
本発明は、CDK阻害活性をもつ任意のすべての互変異性体形の式(I)の化合物に関する。
【0021】
特定の式(I)の化合物は溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形で存在しうることも理解すべきである。本発明はCDK阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると理解すべきである。
【0022】
本発明の他の態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルまたはピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R2は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;
mは0〜5であり;複数の基R2は同一でも異なってもよく;
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルであり;
nは0〜2であり;複数の基R1は同一でも異なってもよく;
環Bは、フェニルであるか、またはC5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルであり;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは0〜4であり;複数の基R3は同一でも異なってもよく;
R4は、基A−E−であり;
Aは、炭素において1個以上のDで置換されていてもよく、C1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(Ra)C(O)−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは0〜2であり;
Dは、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;
qは0〜2であり;複数の基R4は同一でも異なってもよく;p+q≦5である。
【0023】
R1、R2、R3、R4、n、m、p、q、環Aおよび環Bの好ましい例は下記のものである。これらの基は適宜、上記または下記に定める定義、特許請求の範囲または態様(embodiments)について使用できる。
【0024】
本発明の1態様において、好ましくは環Aはイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルである。
【0025】
本発明の他の態様において、好ましくは環Aはピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルである。
【0026】
好ましくは、R2は環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルから選択される。
【0027】
より好ましくは、R2は環炭素に結合し、C1-3アルキルである。
特に、R2は環炭素に結合し、メチルである。
【0028】
本発明の他の態様において、好ましくはR2は環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-3アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-3アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-3アルコキシカルボニル、N−(C1-3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-3アルキル)2スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;これらにおいて任意のC1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、フェニルまたは複素環式基は炭素において1個以上のGで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよい。
【0029】
本発明の他の態様において、より好ましくはR2は環炭素に結合し、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、フェニル、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;これらにおいて任意のC1-6アルキル、フェニルまたは複素環式基は炭素において1個以上のGで置換されていてもよく;Gはヒドロキシおよびジメチルアミノから選択される。
【0030】
本発明の他の態様において、特に、R2は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオ、2−ジメチルアミノエチルチオ、フェニル、フェニルチオまたはチエン−2−イルチオから選択される。
【0031】
本発明の他の態様において、殊に、R2は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ジメチルアミノエチルチオから選択される。
【0032】
本発明の他の態様において、特に好ましくはR2は環炭素に結合し、2−ヒドロキシエチルチオから選択される。
【0033】
本発明のさらに他の態様において、好ましくはR2は環炭素に結合し、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ジメチルアミノエチルチオから選択される。
【0034】
好ましくはmは0〜2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよい。
本発明の1態様において、好ましくはmは0である。
【0035】
本発明の他の態様において、好ましくはmは1である。
本発明のさらに他の態様において、好ましくはmは2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよい。
【0036】
本発明のさらに他の態様において、好ましくはR2は環炭素に結合し、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ジメチルアミノエチルチオであり、かつmは0〜2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよい。
【0037】
好ましくはR2は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ジメチルアミノエチルチオであり、かつmは0〜2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよい。
【0038】
好ましくは、環Aと(R2)mは一緒にイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、ピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル、2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルまたは2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルを形成している。
【0039】
本発明の他の態様において、好ましくは環Aと(R2)mは一緒にイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、ピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル、2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル、2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、2−メチル−6−メトキシイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−フェニルチオイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−エチルチオイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−(2−ヒドロキシエチルチオ)イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−チエン−2−イルチオイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、5−シアノイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルまたは5−(2−ジメチルアミノエチルチオ)イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルを形成している。
【0040】
本発明の他の態様において、好ましくは環Aと(R2)mは一緒にイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルまたは5−(2−ヒドロキシエチルチオ)イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルを形成している。
【0041】
好ましくは、nは0または1であり、nが1である場合、好ましくはR1はピリミジン環の5位に結合している。
【0042】
より好ましくは、nは0である。
好ましくは、R1はハロまたはC1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)であり、ここでC1-3アルキル基は炭素において1個以上のJで置換されていてもよく;ここでJはヒドロキシである。
【0043】
より好ましくは、R1はブロモまたは2−ヒドロキシエチルチオである。
特に、R1はブロモまたは2−ヒドロキシエチルチオであり、かつnは0〜1である。
【0044】
好ましくは、環Bはフェニルまたはインダニルである。
より好ましくは、環Bはフェニルまたはインダン−5−イルである。
【0045】
特に、環Bはフェニルである。
好ましくは、R3はハロまたはスルファモイルである。
【0046】
より好ましくは、R3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルである。
【0047】
特に、R3はクロロまたはスルファモイルである。
殊に、R3はスルファモイルである。
【0048】
好ましくは、pは0〜2であり、R3は同一でも異なってもよい。
本発明の1態様において、好ましくはpは0である。
【0049】
本発明の他の態様において、好ましくはpは1である。
本発明のさらに他の態様において、好ましくはpは2であり;複数の基R3は同一でも異なってもよい。
【0050】
好ましくは、R3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり;かつpは1である。
【0051】
本発明のさらに他の態様において、環Bがフェニルであり、かつpが1である場合、好ましくはR3は式(I)の−NH−部分に対してメタ位に結合している。
【0052】
好ましくは、Raは水素である。
好ましくは、Eは−NHSO2−である。
【0053】
好ましくは、R4は基A−E−であり;
Aは、炭素において1個以上のDで置換されていてもよく、C1-4アルキル、フェニル、複素環式基またはフェニルC1-4アルキルから選択され;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)r−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素、メチルまたはエチルであり、rは0〜2であり;
Dは、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルである。
【0054】
より好ましくは、R4は基A−E−であり;
Aは、炭素において1個以上のDで置換されていてもよく、C1-4アルキル、フェニル、複素環式基またはフェニルC1-4アルキルから選択され;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−もしくは−S(O)r−であり;rは0〜2であり;
Dは、ヒドロキシまたはN,N−(C1-2アルキル)2アミノである。
【0055】
特に、R4はメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メシル、アセチル、3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ、2−N,N−ジメチルアミノエトキシ、ベンジルオキシ、アニリノスルホニル、ピリミジン−2−イルアミノスルホニル、フェノキシ、3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニルである。
【0056】
本発明の他の態様において、好ましくはR4は基A−E−であり;
Aは、C1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)r−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素またはC1-6アルキルであり、rは0〜2であり;
Dは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選択され;これらにおいて任意のC1-6アルキルは炭素において1個以上のKで置換されていてもよく;
Kは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され;そして
Rは、C1-4アルキルである。
【0057】
本発明の他の態様において、好ましくはR4は基A−E−であり;
Aは、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニル、ピリミジル、3,5−ジオキサピリミジン−1−イル、シクロプロピル、ベンジル、ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、ピロリジン−2−イルエチル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−イミダゾール−4−イルエチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピルまたはシクロプロピルメチルから選択され;これらにおいてAは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;ピロリジン−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはピペラジン−1−イルは窒素においてRから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)r−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素またはメチルであり、rは0〜2であり;
Dは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選択され;これらにおいてメチル、エチル、イソプロピルまたはt−ブチルは炭素において1個以上のKで置換されていてもよく;
Kは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され;そして
Rは、メチルである。
【0058】
本発明の他の態様において、特にR4はメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、アセチル、ベンジルオキシ、メシル、N,N−ジエチルアミノエトキシ、3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)カルバモイル、N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル、3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、アニリノスルホニル、N−ピリミジン−2−イルスルファモイル、N−メチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(ヒドロキシエチルアミノ)エチル]スルファモイル、N−[2−(ジエチルアミノエチル)エチル]スルファモイル、N−(ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジエチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイルまたはN−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイルである。
【0059】
本発明の他の態様において、特に、R4はN−メチルスルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイルまたはN−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイルである。
【0060】
好ましくは、R4はメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、アセチル、ベンジルオキシ、メシル、N,N−ジエチルアミノエトキシ、3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)カルバモイル、N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル、3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、アニリノスルホニル、N−ピリミジン−2−イルスルファモイル、N−メチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(ヒドロキシエチルアミノ)エチル]スルファモイル、N−[2−(ジエチルアミノエチル)エチル]スルファモイル、N−(ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジエチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイルまたはN−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイルであり;かつqは1である。
【0061】
好ましくは、qは0〜1である。
本発明の1態様において、qは0である。
【0062】
本発明の1態様において、qは1である。
本発明のさらに他の態様において、環Bがフェニルであり、かつqが1である場合、好ましくはR4は式(I)の−NH−部分に対してメタ位に結合している。
【0063】
好ましくは環B、(R3)pおよび(R4)qは一緒にフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、4−メシルフェニル、3−スルファモイルフェニル、4−スルファモイルフェニル、3−アセチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4−(3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−アニリノスルホニルフェニル、4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)フェニル、4−フェノキシフェニル、4−(2−N,N−ジエチルアミノエトキシ)フェニル、4−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル)フェニルまたはインダニルを形成している。
【0064】
本発明の他の態様において、より好ましくは環B、(R3)pおよび(R4)qは一緒に下記の基を形成している:フェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メチルチオフェニル、3−アセチルフェニル、3−エチルフェニル、3−スルファモイルフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−スルファモイルフェニル、3−メチル−4−スルファモイルフェニル、4−(N−メチルカルバモイル)フェニル、4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル、4−メチルチオフェニル、4−メシルフェニル、4−(N−メチルスルファモイル)フェニル、4−(N−プロピルスルファモイル)フェニル、3−クロロ−4−(N−プロピルスルファモイル)フェニル、4−(N,N−ジエチルアミノエトキシ)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4−(N−シクロプロピルスルファモイル)フェニル、4−(N−シクロプロピルメチルスルファモイル)フェニル、4−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル、4−アニリノスルホニルフェニル、4−(N−ピリミジン−2−イルスルファモイル)フェニル、
4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]フェニル、
3−クロロ−4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]フェニル、
3−メチル−4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−ジエチルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−{N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル}フェニル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、
4−(3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル、
4−[N−(3−ヒドロキシプロポキシ)スルファモイル]フェニル、
4−{N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル}フェニル、
4−[N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]フェニル、
インダン−5−イルアミノ、
4−[N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]フェニル、
3−メチル−4−[N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−アミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−{N−[2−(ヒドロキシエチルアミノ)エチル]スルファモイル}フェニル、
4−[N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−メチルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)カルバモイル]フェニル、
4−[N−[2−(ジエチルアミノエチル)エチル]スルファモイル]フェニル、
4−[N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル]フェニル、
4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル]フェニル、
3−メチル−4−[N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(2−ジメエチルアミノエチル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、
4−[N−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、または
4−[N−(3−ジエチルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル。
【0065】
本発明の他の態様において、特に環B、(R3)pおよび(R4)qは一緒に4−スルファモイルフェニル、4−(N−メチルスルファモイル)フェニル、4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]フェニル、4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]フェニル、4−[N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル]フェニル、4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル]フェニルまたは4−[N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル]フェニルを形成している。
【0066】
したがって本発明の1態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルおよびピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R2は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルから選択され;
mは0〜2であり;基R2は同一でも異なってもよく;
nは0であり;
環Bは、フェニルまたはインダニルであり;
R3は、ハロまたはスルファモイルであり;
R4は、基A−E−であり;
Aは、炭素において1個以上のDで置換されていてもよく、C1-4アルキル、フェニル、複素環式基またはフェニルC1-4アルキルから選択され;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)r−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素、メチルまたはエチルであり、rは0〜2であり;
pは0〜2であり;複数の基R3は同一でも異なってもよく;
Dは、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルであり;
qは0〜1であり;複数の基R4は同一でも異なってもよい。
【0067】
したがって本発明の他の態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルおよびピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R2は、環炭素に結合し、C1-3アルキルであり;
mは0〜2であり;基R2は同一でも異なってもよく;
nは0であり;
環Bは、フェニルまたはインダン−5−イルであり;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり;
pは0〜2であり;複数の基R3は同一でも異なってもよく;
R4は、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メシル、アセチル、3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ、2−N,N−ジメチルアミノエトキシ、ベンジルオキシ、アニリノスルホニル、ピリミジン−2−イルアミノスルホニル、フェノキシ、3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニルであり;
qは0〜1であり;複数の基R4は同一でも異なってもよい。
【0068】
したがって本発明の他の態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
式中:
環Aと(R2)mは一緒にイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、ピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル、2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル、2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルまたは2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルを形成しており;
nは0であり;
環B、(R3)pおよび(R4)qは一緒にフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、4−メシルフェニル、3−スルファモイルフェニル、4−スルファモイルフェニル、3−アセチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4−(3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−アニリノスルホニルフェニル、4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)フェニル、4−フェノキシフェニル、4−(2−N,N−ジエチルアミノエトキシ)フェニル、4−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル)フェニルまたはインダニルを形成している。
【0069】
したがって本発明のさらに他の態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルおよびピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R1はハロまたはC1-3アルキルS(O)a(aは0である)であり、ここでC1-3アルキル基は炭素において1個以上のJで置換されていてもよく;ここでJはヒドロキシであり;
nは0〜1であり;
R2は、環炭素に結合し、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルS(O)a(aは0である)、フェニル、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;これらにおいて任意のC1-6アルキル、フェニルまたは複素環式基は炭素において1個以上のGで置換されていてもよく;Gはヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;
mは0〜2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよく;
環Bは、フェニルまたはインダン−5−イルであり;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり;
pは0〜1であり;
R4は、基A−E−であり;
Aは、C1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6シクロアルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)r−もしくは−N(Ra)SO2−であり;これらにおいてRaは水素またはC1-6アルキルであり、rは0〜2であり;
Dは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選択され;これらにおいてC1-6アルキルは炭素において1個以上のKで置換されていてもよく;
Kは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され;
Rは、C1-4アルキルであり;そして
qは0〜1である。
【0070】
したがって本発明のさらに他の態様においては、前記式(I)の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルであり;
nは0であり;
環Bは、フェニルであり;
R3は、スルファモイルであり;
pは0〜1であり;
R4は、N−メチルスルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイルまたはN−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイルであり;そして
qは0〜1である。
【0071】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例1〜38のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0072】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例1〜98のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0073】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例7、39、40、52、53、55、65、68および86、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0074】
本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【0075】
本発明の他の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル(式中、R1、R2、R3、R4、環A、環B、m、p、qおよびnは、別途特定しない限り式(I)において定めたとおりである)を製造するための下記を含む方法を提供する:
a)式(II)のピリミジン:
【0076】
【化9】
【0077】
(式中、Lは置換可能な基である)と式(III)のアミン:
【0078】
【化10】
【0079】
を反応させる;
b)式(IV)のピリミジン:
【0080】
【化11】
【0081】
と式(V)の化合物:
【0082】
【化12】
【0083】
(式中、MおよびQのうち一方は置換可能な基Xであり,他方は金属試薬Yである)を反応させる;または、
c)式(VI)の化合物:
【0084】
【化13】
【0085】
と式(VII)の化合物:
【0086】
【化14】
【0087】
(式中、R5はC1-6アルキルであり,R6は水素またはR1である)を反応させる;
次いで必要であれば
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する;
ii)任意の保護基を除去する;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【0088】
Lは置換可能な基であり、Lに適した基はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0089】
置換可能な基Xに適した基は、たとえばハロゲノまたはスルホニル基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニル基である。
【0090】
適切な金属基Yは、たとえば銅、リチウム、有機ホウ素試薬、たとえば−B(OH)2、−B(OPri)2または−B(Et)2、あるいは有機化合物、たとえば−SnBu3、有機ケイ素化合物、たとえばSi(Me)F2、有機ジルコニウム化合物、たとえばZrCl3、有機アルミニウム化合物、たとえばAlEt2、有機マグネシウム化合物、たとえばMgBr、有機亜鉛化合物、たとえばZnCl、または有機水銀化合物、たとえばHgBrである。
【0091】
前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである:
a)式(II)のピリミジンと式(III)のアミンを下記の条件下で互いに反応させることができる:
i)適切な溶媒、たとえばケトン(たとえばアセトン)またはアルコール(たとえばエタノールまたはブタノール)または芳香族炭化水素(たとえばトルエンまたはN−メチルピロリジン)の存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸、たとえば塩酸もしくは硫酸、または有機酸、たとえば酢酸またはギ酸(または適切なルイス酸)の存在下に、0℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で;あるいは
ii)標準的Buchwald条件下で(たとえばJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1586および6066参照)、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒(たとえばトルエン、ベンゼンまたはキシレン)中において、適切な塩基、たとえば無機塩基(たとえば炭酸セシウム)または有機塩基(たとえばカリウム−t−ブトキシド)を用いて、適切な配位子、たとえば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下に、25〜80℃の温度で。
【0092】
式(II)のピリミジンは反応経路Iに従って製造できる:
【0093】
【化15】
【0094】
式中、MおよびQのうち一方は前記に定めた置換可能な基Xであり,他方は前記に定めた金属試薬Yである。
【0095】
交差結合条件(cross coupling conditions)は当技術分野で周知である。適切な条件には、たとえば後記のb)に記載するものが含まれる。
【0096】
環Aがイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル化合物である場合、式(II)の化合物は反応経路IIに従って製造することもできる:
【0097】
【化16】
【0098】
式中、Kは適切な脱離基(たとえばC1-6アルカノイルオキシ)であり、R6は前記に定めたとおりであり、yは0〜4であり、R7は水素またはR2であり、Qは適切な脱離基(たとえばC1-6アルカノイル)であり、R5は前記に定めたとおりである。
【0099】
環Aがピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル化合物である場合、式(II)の化合物は反応経路IIIに従って製造することもできる:
【0100】
【化17】
【0101】
式中、R5、R6およびR7は前記に定めたとおりである。
式(IIf)または(IIk)の化合物をさらに修飾して、式(IIn)の化合物を製造することができる:
【0102】
【化18】
【0103】
式(IIn)の化合物を当技術分野で既知の標準的な官能基修飾反応によりさらに修飾して、Lが他の脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、トシルおよびメシルである式(II)の化合物を製造しうることは、当業者に自明であろう。
【0104】
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIh)、(IIi)および(III)の化合物は市販されているか、あるいは文献において既知であり、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。
【0105】
b)式(IV)の化合物と式(V)の化合物を標準的交差結合条件下で互いに反応させることができる。これらの例は、触媒、たとえば金属触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)またはビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロリドの存在下、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノールまたはエタノールの存在下である。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはモルホリンの存在下に、好都合にはたとえば10〜250℃、好ましくは60〜120℃の温度で実施される。
【0106】
式(IV)の化合物は反応経路Vに従って製造できる:
条件は方法a)と同様
(IIa) + (III) ―――――――――→ (IV)
反応経路V
式(V)の化合物は市販されているか、あるいは文献において既知であり、あるいは当技術分野で既知の標準的方法により製造される。
【0107】
c)式(VI)の化合物と式(VII)のアミンを、適切な溶媒、たとえばN−メチルピロリジノンまたはブタノール中、100〜200℃、好ましくは150〜170℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【0108】
式(VI)および(VII)の化合物は市販されているか、あるいは文献において既知であり、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。あるいは式(VII)の化合物は前記(IIf)および(IIk)について記載したものと同様な方法で製造できる。
【0109】
本発明化合物中の各種の環置換基のうちあるものは、前記プロセスの前または直後に、標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは通常の官能基修飾により形成することができることは自明であろう。したがってこれらは本発明の方法態様に含まれる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入;たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を用いるフリーデル・クラフツ条件下でのアシル基の導入;ハロゲン化アルキルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を用いるフリーデル・クラフツ条件下でのアルキル基の導入;およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒による接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、アミノ基からニトロ基への還元;アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【0110】
本明細書に述べるある反応には化合物中に何らかの感受性基があれば保護することが必要な/望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要または望ましい例、および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる(説明についてはT.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991参照)。たとえば、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べる反応のうちいくつかにおいてはその基を保護することが望ましいであろう。
【0111】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(たとえばアセチル)、アルコキシカルボニル基(たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(たとえばベンゾイル)である。前記保護基についての脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはt−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる。アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウム(palladium−on−carbon)による水素化、またはルイス酸、たとえばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素を用いる処理により除去できる。たとえば第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【0112】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(たとえばアセチル)、アロイル基(たとえばベンゾイル)、またはアリールメチル基(たとえばベンジル)である。前記保護基についての脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウムによる水素化により除去できる。
【0113】
カルボキシに適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる;あるいはたとえばt−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸(たとえばトリフルオロ酢酸)を用いる処理により除去できる;あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウムによる水素化により除去できる。
【0114】
保護基は合成の任意の好都合な段階で、当業者に周知の任意の常法により除去できる。
【0115】
前記のように、本発明化合物は細胞増殖抑制活性、たとえば抗癌活性をもち、これは化合物のCDK阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
【0116】
アッセイ法
以下の略号を用いる:
HEPESはN−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である;
DTTは、ジチオトレイトールである;
PMSFは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
【0117】
本発明化合物を96ウェル方式で、被験基質(GST−網膜芽腫タンパク質;GST−Rb)への[γ−33−P]−アデノシン三リン酸の取込みを測定するためにScintillation Proximity Assay(SPA−Amershamから入手)を用いてインビトロキナーゼアッセイ法により試験した。各ウェルに被験化合物(濃度補正のためにDMSOおよび水中に希釈)を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン(roscovitine)または陽性対照としてのDMSOを入れた。
【0118】
約0.2μlのCDK2/サイクリンE部分精製酵素(量は酵素活性による)を25μlのインキュベーション緩衝液に希釈したものを各ウェルに添加し、次いで20μlのGST−Rb/ATP33混合物(0.5μgのGST−Rbおよび0.2μMのATPおよび0.14μCiの[γ−33−P]−アデノシン三リン酸をンキュベーション緩衝液中に含有)を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で60分間インキュベートした。
【0119】
次いで各ウェルに下記のものを添加した:150μLの停止溶液(0.8mg/ウェルのProtein A−PVT SPAビーズ(Amersham))、20pM/ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG(Molecular Probesから入手)、61mMのEDTAおよび50mMのHEPES(pH7.5):0.05%のナトリウムアジドを含有。
【0120】
プレートをTopseal−Sプレート封止材で封止し、2時間放置し、次いで2500rpm、1124×gで5分間遠心した。プレートをTopcountでウェル当たり30秒間読み取った。
【0121】
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は下記のものを含有していた:50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、1mMのDTT、100μMのバナジン酸ナトリウム、100μMのNaF、10mMのグリセロリン酸ナトリウム、BSA(最終1mg/ml)。
【0122】
被験基質
このアッセイにおいて、網膜芽腫タンパク質(Science,1987,Mar.13;235(4794):1394−1399;Lee W.H.,Bookstein R.,Hong F.,Young L.J.,Shew J.Y.,Lee E.Y.)の一部のみを、GSTタグに融合させて用いた。アミノ酸379−928をコードする網膜芽腫遺伝子[ATCC pLRbRNLより得た)のPCRを実施し、この配列をpGEX 2T融合ベクター(Smith D.B.and Johnson K.S.,Gene,67,31(1988);誘導性発現のためのtacプロモーター、大腸菌(E.coli)宿主中に使用するための内因性lac Iq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む−Pharmacia Biotechより入手]中へクローニングし、これをアミノ酸792−928の増幅に用いた。この配列を再びpGEX 2T中へクローニングした。
【0123】
こうして得た網膜芽腫792−928配列は、大腸菌(BL21(DE3)pLysS細胞)において標準誘導発現法により発現され、下記により精製された:
大腸菌ペーストを10ml/gのNETN緩衝液(50mMのトリス(pH7.5)、120mMのNaCl、1mMのEDTA、0.05%v/vのNP−40、1mMのPMSF、1μg/mlのロイペプチン、1μg/mlのアプロチニンおよび1μg/mlのペプスタチン)に再懸濁し、ホモジェネート100ml当たり45秒で2回、超音波処理した。遠心後、上清を10mlのグルタチオン−Sepharoseカラム(Pharmacia Biotech、英国ハーツ)に装入し、NETN緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液(50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのPMSF、1μg/mlのロイペプチン、1μg/mlのアプロチニンおよび1μg/mlのペプスタチン)で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中の50mM還元グルタチオンで溶離した。GST−Rb(792−928)含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。8〜16%トリス−グリシンゲル(Novex、米国サンディエゴ)を用い、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)PAGE(ポリアクリルアミドゲル)により最終生成物を分析した。
【0124】
CDK2およびサイクリンE
HeLa細胞および活性化T細胞のmRNAを鋳型として用いる逆転写酵素PCRにより、CDK2およびサイクリンEのオープンリーディングフレームを単離し、昆虫発現ベクターpVL1393(Invitrogen 1995カタログ番号V1392−20)中へクローニングした。次いでCDK2およびサイクリンEを昆虫SF21細胞系[市販のヨトウガ幼虫(Fall Army Worm)の卵巣組織に由来するスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera Frugiperda)細胞]において二重発現させた[標準ウイルスBacurogold同時感染法を使用]。
【0125】
サイクリンE/CDK2の製造例
以下の例は、サイクリンEとCDK2の各ウイルスについて二重感染MOI 3をもつSF21細胞における、サイクリンE/CDK2の産生(TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluronic)についての詳細を示す。
【0126】
ローラーボトル培養で2.33×106細胞/mlに増殖させたSF21細胞を、500mlのローラーボトル10本に0.2×10E6細胞/mlで接種するのに用いた。これらのボトルを28℃のローラー装置でインキュベートした。
【0127】
3日(72時間)後、細胞を計数し、ボトル2本からの平均が1.86×10E6細胞/ml(99%生存)であることが認められた。次いで培養物を各ウイルスについてMOI 3の二重ウイルスに感染させた。
【0128】
ウイルスを培養物に添加する前に互いに混和し、そして培養物を28℃のローラー装置に戻した。
【0129】
感染後、2日(48時間)目に5Lの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は1.58×10E6細胞/ml(99%生存)であった。細胞を250mlずつのロットでHeraeus Omnifuge 2.0RSにより2500rpm、4℃で30分間遠心した。上清を廃棄した。
【0130】
[Cdk2およびサイクリンEの部分同時精製]
Sf21細胞を溶解緩衝液(50mMのトリス(pH8.2)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのグリセロリン酸、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1mMのNaF、1mMのPMSF、1μg/mlのロイペプチンおよび1μg/mlのアプロチニン)に再懸濁し、10mlのDounceホモジナイザーで2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems、英国ハートフォード)に装入した。Cdk2およびサイクリンEは0〜1M NaCl勾配(プロテアーゼ阻害物質を含有しない溶解緩衝液(lysis buffer)中で操作)の最初に、20カラム体積にわたって同時溶出した。抗−Cdk2抗体および抗−サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology、米国カリフォルニア州)の両方を用いるウェスタンブロット法により同時溶出液を検査した。
【0131】
同様にして、CDK4およびCDK6の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築することができる。CDK2(EMBL寄託No.X62071)をサイクリンAまたはサイクリンE(EMBL寄託No.M73812)と一緒に使用できる。そのようなアッセイ法の詳細はWO99/21845に記載されており、関連する生化学的および生物学的評価のセクションを本明細書に援用する。
【0132】
式(I)の化合物の薬理学的特性は構造の変化に応じて異なるが、式(I)の化合物がもつ活性は一般に250μM〜1nMのIC50濃度または用量であると証明できる。
【0133】
前記インビトロアッセイ法で検査した場合、実施例11のCDK2阻害活性はIC50=0.19μM、実施例12のCDK2阻害活性はIC50=0.17μMと測定された。
【0134】
本発明化合物のインビボ活性は、標準法により、たとえば細胞増殖の阻害を測定して細胞毒性を評価することにより評価できる。
【0135】
細胞増殖の阻害は、細胞をスルホローダミンB(SRB)で染色することにより測定できる。これはタンパク質を染色するのでウェル内のタンパク質(すなわち細胞)量を推定できる蛍光色素である(Boyd,M.R.(1989)NCI前臨床抗腫瘍薬検出スクリーニングの状況,Prin.Prac.Oncol.10:1−12参照)。細胞増殖阻害の測定について以下に詳述する。
【0136】
細胞を96ウェルプレート内で100mlの体積の適切な培地に接種した。培地はMCF−7、SK−UT−1BおよびSK−UT−1用のダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで阻害化合物を最大濃度1%DMSO(v/v)の種々の濃度で添加した。対照プレートをアッセイして、添加前の細胞数を求めた。細胞を37℃(5%CO2)で3日間インキュベートした。
【0137】
3日後、TCAを最終濃度16%(v/v)でプレートに添加した。次いでプレートを4℃で1時間インキュベートし、上清を取り除き、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、100mlのSRB色素(1%酢酸中0.4%)を37℃で30分間添加しておいた。過剰のSRBを除去し、プレートを1%酢酸で洗浄した。タンパク質に結合したSRBを10mMのトリス(pH7.5)に溶解し、室温で30分間振とうした。540nmでOD値を読み取り、吸光に対する阻害薬濃度の半対数プロットから50%増殖阻害を引き起す阻害物質濃度を判定した。細胞を実験開始時に接種した場合に得られたものより低い値にまで光学濃度を低下させた化合物濃度が毒性値となる。
【0138】
SRBアッセイ法で試験した本発明化合物の一般的IC50値は1mM〜1nMである。
【0139】
本発明の他の態様によれば、前記式(I)のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物が提供される。
【0140】
本発明の他の態様によれば、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物が提供される。
【0141】
組成物は経口投与(たとえば錠剤またはカプセル剤)、非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む)、無菌液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与(軟膏剤またはクリーム剤)、または直腸投与(坐剤)に適した形のものであってよい。
【0142】
一般に前記組成物は、一般的賦形剤を用いて常法により製造できる。
式(I)の化合物は普通は、温血動物に動物体表面積1m2当たり5〜5000mg、すなわち約0.1〜100mg/kgの単位用量で投与され、これにより普通は療法有効量が得られる。単位用量剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mg/kgの1日量を使用する。ただし1日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なる。したがって最適投与量は個々の患者を扱う専門医が判定することができる。
【0143】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0144】
本発明者らは、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬(細胞増殖抑制薬)であることを見いだした。この特性はそれらのCDK阻害特性に由来すると考えられる。したがって本発明化合物は、専らCDK酵素により仲介されるか、または一部が仲介される、疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物はそのような処置を必要とする温血動物においてCDK阻害作用を生じるために使用できる。したがって本発明化合物は、CDK酵素を阻害することにより悪性細胞の増殖に対処する方法を提供する。すなわち本発明化合物は、専らCDK酵素の阻害により仲介されるか、または一部が仲介される、抗増殖作用を得るために使用できる。CDKは多くの一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに胸部癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが示唆されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌性をもつと期待される。したがって本発明化合物は、これらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は広範な白血病、リンパ性悪性腫瘍および充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特に、そのような本発明化合物は、たとえば大腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、CDK関連の原発性および再発性の充実性腫瘍、特にそれらの増殖および拡散をCDKに著しく依存している腫瘍、たとえば大腸、胸部、前立腺、肺、外陰および皮膚の特定の増殖を阻害すると期待される。
【0145】
さらに本発明化合物は、他の細胞増殖性疾患である白血病、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範な他の疾病状態に対する活性をもつであろう。
【0146】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;および温血動物(たとえばヒト)において細胞周期阻害(細胞増殖抑制)作用を生じるために使用する医薬の製造における、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特に、CDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS期への進入または進行を阻止することにより、阻害作用が得られる。
【0147】
本発明の他の態様によれば、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の製造における、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【0148】
したがってこの観点の本発明の他の態様によれば、その処置を必要とする温血動物(たとえばヒト)において細胞周期阻害(細胞増殖抑制)作用を生じる方法であって、有効量の前記化合物を該動物に投与することを含む方法が提供される。特に、CDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS期への進入または進行を阻止することにより、阻害作用が得られる。
【0149】
前記のように、特定の細胞増殖性疾患の治療または予防処置に必要な用量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なる。たとえば1〜100mg/kg、好ましくは1〜50mg/kgの単位用量が予想される。
【0150】
前記のCDK阻害活性は唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに1以上の他の物質および/または処置を伴うことができる。そのような組合わせ療法は個々の処置要素を同時、逐次または別個に投与することにより達成できる。癌医療の分野では、個々の癌患者の処置のために異なる形の処置を組合わせて用いるのが普通である。癌医療において、そのような組合わせ処置の細胞周期阻害処置(cell cycle inhibitory treatment)以外の要素は外科処置、放射線療法または化学療法であってよい。そのような化学療法には3つの主要カテゴリーの療法薬が含まれる:
(i)本明細書に定めるものと同一または異なる機序により作動する他の細胞周期阻害薬;
(ii)細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン(tamoxifene)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン類(たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate))、アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン薬、抗アンドロゲン薬(たとえばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate))、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(たとえば酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬(たとえばフィナステリド(finasteride))、抗侵襲薬(anti−invasion agents)(たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット(marimastat)、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害薬)、ならびに増殖因子機能阻害薬(このような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、阻害薬には増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる);ならびに
(iii)癌医療に用いられる抗増殖/抗新生薬およびその組合わせ、たとえば代謝阻害薬(たとえば葉酸拮抗薬、たとえばメトトレキセート、フルオロピリミジン、たとえば5−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(たとえばアントラサイクリン、たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamide)、ニトロソ尿素、チオテパ(thiotepa));細胞***抑制薬(たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン、およびタキソイド(taxoid)類、たとえばタキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere));トポイソメラーゼ阻害薬(たとえばエピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)、たとえばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン);
この態様の本発明によれば、癌の組合わせ療法のための、前記式(I)の化合物および前記の追加抗腫瘍性物質を含む医薬組成物が提供される。
【0151】
式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、新規療法薬探索の一部として、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいて細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化のための薬理学的手段としても有用である。
【0152】
前記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の態様には、他の好ましい態様の本発明化合物も使用できる。
【0153】
実施例
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り:
(i)温度は摂氏(℃)で示される;操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施された;
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムにより乾燥された;溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で実施された;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された;シリカBond Elutカラムと記載した場合、これは粒度40ミクロンのシリカ10gまたは20gを入れたカラムを意味し、シリカを60mlの使い捨て注射器に入れ、多孔質ディスクにより支持した:Varian(米国カリフォルニア州ハーバー・シティー)から”Mega Bond Elut ST”の名称で入手された;”Mega Bond Elut”は商標である;HPLC Ret Timeは保持時間を表す;
(iv)一般に反応経過をTLCで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない;
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを示した;
(vi)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない;より多量の物質が必要な場合は製造を繰り返した;
(vii)NMRデータを示した場合、別途指示しない限り、それは主要判定プロトンのデルタ値の形であり、300MHzで溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて測定した内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示される;
(viii)化学記号はそれらの通常の意味をもつ;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は体積:体積(v/v)条件で示される;
(x)質量分析は化学イオン化(CI)方式で直接照射プローブを用いて70電子ボルトの電子エネルギーにより実施された;イオン化と指示した場合、これは電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により実施された;m/z値を示す;一般に親質量を示すイオンのみを報告する;
(xi)別途記載しない限り、不斉置換炭素および/または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった;
(xii)合成が前記の実施例に記載したものと同様であると記載した場合、使用量はその前記実施例で使用したものと同じミリモル比である;
(xvi)以下の略号を用いた:
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
EA 元素分析
SM 合成法
【0154】
実施例1
2−(3−クロロアニリノ)−4−(2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液236mg,5.9mmol)を、NMP(10ml)中における3−クロロアニリン(496ml,4.7mmol)の溶液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、NMP(2ml)中における4−(2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−2−メチルチオピリミジン(方法1)(600mg,2.3mmol)の溶液を添加した。混合物を150℃に3時間加熱した。反応混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)から酢酸エチル/メタノール(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルおよびヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて表題化合物を得た(159mg,21%);
【0155】
【化19】
【0156】
実施例2〜12
実施例1の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0157】
【表1】
【0158】
【表2】
【0159】
1 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液)を水素化ナトリウムの代わりに用いた;
2 生成物をジクロロメタン/メタノール(100:0から80:20にまで高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、エーテルおよびヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集した。
【0160】
実施例13
2−[4−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
4−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)アニリン(497mg,1.76mmol)(方法11)およびシアナミド(185mg,4.4mmol)の、NMP(1ml)中における混合物を、160℃に30分間加熱した。次いで1−ブタノール(10ml)中における3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン(方法5)(400mg,1.76mmol)およびナトリウムメトキシド(183mg,3.5mmol)の混合物を添加し、混合物を3時間加熱還流した。混合物を放冷し、残留物を酢酸エチル/メタノール(97:3から90:10まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(30mg,4%);
【0161】
【化20】
【0162】
実施例14〜15
実施例13の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0163】
【表3】
【0164】
1 生成物をジクロロメタン/ヘキサン(1:1)からジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン(96:4:0.5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 生成物をジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン(96:4:0.5)で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/メタノールから再結晶した。
【0165】
実施例16〜36
下記の一般法により下記の化合物を製造し、精製および解明した:
ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液2.05ml,2.05mmol)を、NMP(1.5ml)中におけるアニリン(1.65mmol)の溶液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、NMP(1ml)中における4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−2−メチルチオピリミジン(方法4)(200mg,0.83mmol)の溶液を添加した。反応混合物を150℃に2.5時間加熱した。溶媒および揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール(97:3)、最後に酢酸エチル/メタノール(97:3)で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。反応生成物を4.6mm×10cmのHichrom RPB 100Aカラム上、水/アセトニトリル/ギ酸(95:5:0.1で1.5分間、次いで10分間で5:95:0.1までの勾配)により流速1.0ml/分で溶離し、254nm(バンド幅10nm)で検出するHPLCにより解明した。
【0166】
【表4】
【0167】
実施例37
2−(3−クロロアニリノ)−4−(2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−メチルチオ−4−(2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法14)(200mg,0.74mmol)を、NMP(1ml)中における3−クロロアニリン(0.16ml,1.48mmol)および水素化ナトリウム(60mg,1.48mmol)の溶液に窒素下で添加した。混合物を150℃に4時間加熱し、次いで放冷した。粗製反応混合物をBond Elutカラムに装入し、ジクロロメタンで溶離してNMPを除去し、次いでジクロロメタン/メタノール/メチルアミン(75:20:5)で生成物を溶離した。生成物をさらに酢酸エチル/ヘキサン(8:2)、次いで酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(22mg,9%);
【0168】
【化21】
【0169】
実施例38
実施例37の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0170】
【表5】
【0171】
実施例39
2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
トルエン(4ml)を、トリス(ジベンジデンアセトン)二パラジウム(0)(24mg,0.026mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(21mg,0.034mmol)、2−クロロ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法20;150mg,0.652mmol)および4−(N−メチルスルファモイル)アニリン(方法23;135mg,0.725mmol)の混合物に窒素下で添加した。フラスコを排気し、窒素を再充填し、ナトリウムt−ブトキシド(140mg,1.46mmol)を添加し、フラスコを再排気し、窒素を再充填した。混合物を100℃に3時間加熱し、次いで放冷した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/メタノール(100:0から97:3まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。15mg(60%);
【0172】
【化22】
【0173】
実施例40〜44
実施例39の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0174】
【表6】
【0175】
1 生成物をヘキサン/酢酸エチル(70:30)から(0:100)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 生成物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
3 生成物をヘキサン/酢酸エチル(80:20)から酢酸エチル/メタノール(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【0176】
実施例45
2−{4−[N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例16;100mg,0.347mmol)を塩化チオニル(4ml)に溶解し、混合物を5℃に冷却した。クロロスルホン酸(0.06ml,0.90mmol)を添加し、混合物を5℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め、60分間撹拌した。次いで混合物を90分間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。3−アミノプロパノール(3ml)を残留物に添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(85:15)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。60mg(41%);
【0177】
【化23】
【0178】
実施例46〜50
実施例45の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0179】
【表7】
【0180】
1 生成物をヘキサン/酢酸エチル(70:30)から(0:100)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 生成物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
3 生成物をヘキサン/酢酸エチル(80:20)から酢酸エチル/メタノール(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【0181】
実施例51
2−(4−{N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル}アニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例16;100mg,0.347mmol)を塩化チオニル(3ml)に溶解し、混合物を5℃に冷却した。クロロスルホン酸(0.06ml,0.90mmol)を添加し、混合物を5℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め、60分間撹拌した。次いで混合物を90分間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。ピリジン(3ml)および3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルアミン(3ml)を残留物に添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(80:20)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。60mg(36%);
【0182】
【化24】
【0183】
実施例52〜70
実施例45の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0184】
【表8】
【0185】
【表9】
【0186】
【表10】
【0187】
【表11】
【0188】
1 生成物を酢酸エチル/メタノール(100:0)から(70:30)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 生成物をクロマトグラフィーによらず、反応混合物からジクロロメタンおよびメタノールで摩砕処理することにより単離した。
【0189】
実施例71
2−{4−[N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)カルバモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
トルエン(10ml)を、2−アミノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法22;200mg,0.95mmol)、1−[3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)プロピル]イミダゾール(方法27;350mg,1.14mmol)、トリス(ジベンジデンアセトン)二パラジウム(0)(43mg,0.047mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(28mg,0.046mmol)の混合物に窒素下で添加した。ナトリウムt−ブトキシド(218mg,0.0023mmol)を添加し、反応混合物を窒素で十分にフラッシし、次いで100℃に24時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た;
【0190】
【化25】
【0191】
実施例72〜74
実施例71の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0192】
【表12】
【0193】
1 反応物を100℃に24時間加熱し、ジクロロメタン/メタノール(90:10)で溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 2,4−ジクロロ−1−(2−メトキシエチルスルファモイル)ベンゼン(方法29)から出発した;
3 2,4−ジクロロ−1−(1−プロピルスルファモイル)ベンゼン(方法30)から出発した。
【0194】
実施例75
2−(3−メチル−4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−(3−メチルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例35;80mg,0.266mmol)を実施例45の記載と同様に、ただし2Mエタノール性アンモニアで処理して、表題化合物を得た(6mg,17%);
【0195】
【化26】
【0196】
実施例76〜78
実施例75の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0197】
【表13】
【0198】
実施例79
5−ブロモ−2−(4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2 a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−5−ブロモ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例97;73mg,0.2mmol)を実施例45の記載と同様に、ただし2Mエタノール性アンモニアで処理して、表題化合物を得た(18mg,21%);
【0199】
【化27】
【0200】
実施例80〜81
実施例79の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0201】
【表14】
【0202】
1 生成物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(70:30)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【0203】
実施例83
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例98;70mg,0.2mmol)を実施例51に記載の条件下に2−メトキシエチルアミンで処理して、表題化合物を得た。23mg(25%);
【0204】
【化28】
【0205】
実施例84
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(5−フェニルチオイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液80mg,2.0mmol)をNMP(4ml)中のチオフェノール(0.102ml,1.0mmol)に添加し、混合物を30分間撹拌した。NMP(1ml)中の2−[4−(N−(2−メトキシエチル)スルファモイル)アニリノ]−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例83;100mg,0.19mmol)を添加し、混合物を150℃に18時間加熱した。反応混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た。20mg(20%);
【0206】
【化29】
【0207】
実施例85〜88
実施例84の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0208】
【表15】
【0209】
1 生成物を酢酸エチル/メタノール(100:0)から(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
2 生成物を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製した;
3 生成物を酢酸エチル/メタノール(100:0)から(70:30)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【0210】
実施例89
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(5−シアノイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例83;87mg,0.17mmol)、シアン化テトラエチルアンモニウム(27mg,0.17mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(23mg,0.03mmol)、シアン化銅(I)(27mg,0.7mmol)およびトリス(ジベンジデンアセトン)二パラジウム(0)(7mg,0.008mmol)を、乾燥ジオキサン(6ml)中、窒素で十分にフラッシし、48時間還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から(0:100)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。16mg(21%);
【0211】
【化30】
【0212】
実施例90
2−{4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例98;200mg,0.52mmol)を実施例45の記載と同様に、ただし3−ジメチルアミノプロピルアミンで処理して、表題化合物を得た(92mg,34%);
【0213】
【化31】
【0214】
実施例91
5−(2−ヒドロキシエチルチオ)−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液158mg,4.0mmol)をNMP(4ml)中の2−メルカプトエタノール(0.139ml,2.0mmol)に添加し、混合物を30分間撹拌した。NMP(1ml)中の5−ブロモ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例80;100mg,0.19mmol)を添加し、混合物を120℃に3時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、2M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。39mg(20%);
【0215】
【化32】
【0216】
実施例92
2−(4−{N−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]スルファモイル}アニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例16;290mg,1.0mmol)を塩化チオニル(6ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。クロロスルホン酸(0.266ml,4.0mmol)を徐々に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、周囲温度にまで高め、2時間撹拌し、次いで1時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を乾燥ピリジン(5ml)に溶解し、得られた溶液を徐々にピリジン(10ml)中における3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミン(0.209ml,1.2mmol)およびジエチルメチルアミン(1.21ml,10mmol)の溶液に添加し、窒素下で0℃に冷却した。混合物を0℃で1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を水と共沸させた。残留物を水で摩砕処理し、濾過により採集し、次いでジクロロメタン/メタノール(95:5)から(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。207mg(40%);
【0217】
【化33】
【0218】
実施例93
2−(4−{N−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル]スルファモイル}アニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(実施例16;290mg,1.0mmol)および3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミン(0.294ml,1.2mmol)を実施例92の記載と同様に処理して、表題化合物を得た。212mg(38%);
【0219】
【化34】
【0220】
実施例94
2−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)アニリノ]−4−(6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法38;50mg,0.17mmol)を、n−ブタノール(1.5ml)中における4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フェニルグアニジン(方法42;60mg,0.19mmol)およびナトリウムメトキシド(11mg,0.21mmol)の溶液に添加し、混合物を115℃に15時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(80:20)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(5mg,6%);
【0221】
【化35】
【0222】
実施例95
4−(6−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−2−(4−スルファモイルアニリノ)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチル−6−メトキシイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法39;862mg,3.51mmol)を、n−ブタノール(4ml)中における4−スルファモイルフェニルグアニジン(方法41;1.5g,7.0mmol)およびナトリウムメトキシド(758mg,14mmol)の溶液に添加し、混合物を24時間加熱還流した。混合物を放冷し、生じた沈殿を濾過により採集し、ヘキサン/酢酸エチル(50:50)から酢酸エチル/メタノール(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た;
【0223】
【化36】
【0224】
実施例96
2−(3−クロロアニリノ)−4−(ピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル)−ピリミジン
乾燥n−ブタノール(6.0ml)を、3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリジン(方法18;180mg,0.84mmol)、3−クロロフェニルグアニジン(142mg,0.84mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液67mg,1.67mmol)の混合物に添加し、混合物を窒素下で125℃に7時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと蒸留水の混合物で摩砕処理した。沈殿した固体を濾過により採集し、エーテルおよび蒸留水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た(78mg,29%);
【0225】
【化37】
【0226】
実施例97
2−アニリノ−5−ブロモ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−ピリミジン
2−アミノ−5−ブロモ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法31;200mg,0.67mmol)およびブロモベンゼン(0.08ml,0.76mmol)を実施例71の記載と同様に処理し、生成物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から(0:100)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た;
【0227】
【化38】
【0228】
実施例98
2−アニリノ−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−ピリミジン
2−アミノ−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法35;1.0g,3.4mmol)およびブロモベンゼン(4.36ml,4.1mmol)を実施例71の記載と同様に処理し、生成物を酢酸エチル/メタノール(98:2)から(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。70mg(6%);
【0229】
【化39】
【0230】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法によって容易に製造される。たとえば下記の反応は例示であって、前記反応に用いたある出発物質の製造方法の限定ではない。
【0231】
方法1
4−(2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−2−メチルチオピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法2)(20g,87mmol)、チオ尿素(6.52g,86mmol)およびナトリウムメトキシド(1.19g,22mmol)の、ブタノール(220ml)中における混合物を、窒素下で85℃に2時間加熱した。ヨウ化メチル(2ml,32mmol)を添加し、混合物を85℃にさらに1時間加熱した。メタノールを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/メタノール(100:0から97:3まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(16g,71%);
【0232】
【化40】
【0233】
方法2
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン
3−アセチル−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法3)(40g,0.23mol)およびDMFDMA(200ml)の混合物を、窒素下で4日間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集して表題化合物を得た(21g,40%);
【0234】
【化41】
【0235】
方法3
3−アセチル−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン
2−アミノピリジン(60g,0.64mol)および3−クロロ−2,4−ペンタンジオン(101.4g,0.75mol)の、エーテル(450ml)およびTHF(750ml)中における混合物を、12時間加熱還流し、次いで周囲温度に18時間放置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン/ヘキサン(1:1)からジクロロメタン/メタノール(98:2)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をヘキサンで摩砕処理して表題化合物を得た(46.2g,40%);
【0236】
【化42】
【0237】
方法4
4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)−2−メチルチオピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン(方法5)(0.90g,4.2mmol)、チオ尿素(0.32g,4.2mmol)およびナトリウムメトキシド(0.34g,6.3mmol)の混合物を、n−ブタノール(10ml)中で85℃に2時間加熱した。混合物を30℃にまで放冷し、ヨウ化メチル(0.6ml,9.6mmol)を滴加し、さらに3時間撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/メタノール(100:0から97:3まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.94g,93%);
【0238】
【化43】
【0239】
方法5
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法6)(3.3g,19.1mmol)およびDMFDMA(40ml)の混合物を60時間加熱還流した。混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理した。固体生成物を濾過により採集して、表題化合物を得た。2.29g,52%;
【0240】
【化44】
【0241】
方法6
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピリジン
塩化アルミニウム(20.4g,153.2mmol)を少量ずつ、5℃に冷却したジクロロメタン(150ml)中におけるイミダゾ[1,2a]ピリジン(8.9g,75.7mmol)の溶液に添加した。次いで混合物を周囲温度にまで高め、1時間撹拌し、次いで加熱還流した。次いで無水酢酸(5.1ml,53.9mmol)を30分かけて徐々に添加し、混合物をさらに90分間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去し、氷/水を残留物に添加した。この水性混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去すると褐色の油が得られた。この油は約35%の表題化合物を含み、残りはイミダゾ[1,2a]ピリジンであることが示された。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【0242】
【化45】
【0243】
方法7
4−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イル)スルホニルアニリン
1−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イル)スルホニル−4−ニトロベンゼン(方法8)(500mg,1.82mmol)およびカーボン上10%パラジウム触媒(150mg)の、エタノール(25ml)および酢酸エチル(25ml)中における混合物を、水素雰囲気で3時間撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過することにより分離し、フィルターパッドをエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。揮発性物質を蒸発により濾液から除去し、残留物をエーテルおよびヘキサンで摩砕処理して、表題化合物を得た(395mg,88%);
【0244】
【化46】
【0245】
方法8
1−(3,5−ジオキサピペリジン−1−イル)スルホニル−4−ニトロベンゼン
4−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.02g,10mmol)を、酢酸(5ml)中における1,3,5−トリオキサン(1.96g,20mmol)の溶液に添加した。混合物を5分間撹拌し、メタンスルホン酸(10ml)を徐々に添加した。次いで混合物を35℃で20分間撹拌し、0℃に放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た(955mg,35%);
【0246】
【化47】
【0247】
方法9
4−(2−ジエチルアミノエトキシ)アニリン
4−(2−ジエチルアミノエトキシ)アニリン−1−ニトロベンゼン(方法10)(1.0g,4.2mmol)およびカーボン上10%パラジウム触媒(200mg)の、エタノール(30ml)中における混合物を、水素雰囲気で3時間撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過することにより分離し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した。揮発性物質を蒸発により濾液から除去して、表題化合物(400mg,46%)を油として得た。m/z:209[MH]+。
【0248】
方法10
4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−1−ニトロベンゼン
水(8ml)およびキシレン(35ml)を、ナトリウム4−ニトロフェノキシド(10.5g,65mmol)、塩酸2−(ジエチルアミノ)エチルクロリド(8.6g,50mmol)および炭酸カリウム(10.4g,75mmol)の混合物に添加し、得られた混合物を2時間加熱還流した。次いでディーン−スターク装置を取り付け、水を除去した。有機溶液を周囲温度にまで放冷し、18時間放置した。次いで溶液を沈殿した固体からデカントし、デカントした溶液から揮発性物質を蒸発により除去して、表題化合物(8.0g,52%)を油として得た;
【0249】
【化48】
【0250】
方法11
4−[3−(N,N−ジメチル)アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ]アニリン
3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェノキシ)プロパン(方法12)(3.75g)をエタノール(40ml)に溶解した。窒素雰囲気でカーボン上10%パラジウム(0.4g)を添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気に置換し、反応混合物を一夜撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過することにより分離し、濾液を蒸発乾固した。イソプロパノール少量を含有するジエチルエーテルに残留物を溶解し、塩化水素溶液(エーテル中1M,16ml)を添加した。エーテルを蒸発させ、固体残留物をイソプロパノールに懸濁した。この混合物を蒸気浴で数分間加熱し、次いで周囲温度にまで放冷した。生じた粉末を濾過により採集し、イソプロパノール、エーテルで洗浄し、乾燥させた(3.04g,72.4%);
【0251】
【化49】
【0252】
方法12
3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−1−(4−ニトロフェノキシ)プロパン
1−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン(方法13)(4.3g)をメタノール(30ml)およびDMF(10ml)に溶解した。ジメチルアミン(メタノール中の2M溶液,17ml)を添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を分離し、飽和ブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると油が得られ、これは高真空下で徐々に結晶化した(4.79g,89.9%);
【0253】
【化50】
【0254】
方法13
1−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−エポキシプロパン
1−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−エポキシプロパンをZhen−Zhong Lui,et al.,Synthetic Communications(1994)24,833−838に記載のものと同様な方法で製造した。
【0255】
4−ニトロフェノール(4.0g)、無水炭酸カリウム(8.0g)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.4g)を、エピブロモヒドリン(10ml)と混合した。反応混合物を100℃に1時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物をトルエンと2回共沸させた。得られた油をエタノール(1.0%):ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、蒸発させると油が得られ、これは結晶化した(4.36g,77.7%);
【0256】
【化51】
【0257】
方法14
2−メチルチオ−4−(2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法15)(3.50g,14.4mmol)、チオ尿素(1.09g,14.4mmol)およびナトリウムメトキシド(1.01g,18.7mmol)の混合物を、1−ブタノール(50ml)中で85℃に2時間加熱した。混合物を30℃にまで放冷し、ヨウ化メチル(1.8ml,28.8mmol)を滴加し、混合物をさらに3時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/メタノール(100:0から97:3まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(2.37g,61%);
【0258】
【化52】
【0259】
方法15
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2,5−ジメチ ルイミダゾ[1,2a]ピリジン
3−アセチル−2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法16)(3.60g,19.1mmol)の、DMFDMA(20ml)中における溶液を、60時間加熱還流した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を熱エーテルで摩砕処理し、固体を濾過により採集し、乾燥させて、表題化合物を得た(3.61g,84%);
【0260】
【化53】
【0261】
方法16
3−アセチル−2,5−ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン
3−クロロ−2,4−ペンタンジオン(6.5ml,54.4mmol)を、THF(60ml)中における2−アミノ−4−メチルピリジン(5.00g,46.3mmol)およびヨウ化ナトリウム(10mg)の懸濁液に添加し、混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。得られた固体残留物を熱ヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて表題化合物を得た(3.69g,43%);
【0262】
【化54】
【0263】
方法17
4−(2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イル)−2−メチルチオピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリジン(方法18)(3.89g,17mmol)、チオ尿素(1.27g,17mmol)およびナトリウムメトキシド(0.929g,17mmol)の、ブタノール(45ml)中における混合物を、窒素下で85℃に2時間加熱した。ヨウ化メチル(1.05ml,17mmol)を添加し、混合物を85℃にさらに2時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/メタノール(100:0から97:3まで極性を高めた)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(3.1g,68%);
【0264】
【化55】
【0265】
方法18
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリジン
3−アセチル−2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリジン(方法19)(2g,11.5mmol)およびDMFDMA(10ml)の混合物を、窒素下で110℃に48時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集して表題化合物を得た(1.98g,75%);
【0266】
【化56】
【0267】
方法19
3−アセチル−2−メチルピラゾロ[2,3a]ピリジン
炭酸カリウム(53.8g,0.39mol)、次いで2,4−ペンタンジオン(24.8g,0.25mol)を、水(336ml)中におけるヨウ化1−アミノピリジニウム(26.9g,0.12mol)の溶液に添加し、混合物を80℃に2時間加熱し、周囲温度にまで放冷し、18時間放置した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を熱ヘキサンから再結晶し、生成物を濾過により採集した。溶媒を濾液から蒸発により除去し、再結晶からの不溶性残留物に添加した。この粗製混合物をジクロロメタン/ヘキサン(1:1)からジクロロメタン/メタノール(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をヘキサンで摩砕処理し、最初の再結晶で得た生成物に添加して、表題化合物を得た(9.6g,33%);
【0268】
【化57】
【0269】
方法20
2−クロロ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
2−ヒドロキシ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法21;9.92g,46%)の、塩化ホスホリル(200ml)および五塩化リン(11g,53%)中における懸濁液を、窒素下で24時間加熱還流した。過剰の塩化ホスホリルを蒸発により除去し、氷水を添加し、混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥および蒸発させて表題化合物を得た。7.42g(69%);
【0270】
【化58】
【0271】
方法21
2−ヒドロキシ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
硝酸ナトリウム(11.04g,0.16mol)の、水(100ml)中における溶液を、70%酢酸(330ml)中における2−アミノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法22;11.27g,0.053mol)の溶液に60℃で添加した。混合物を60℃に3時間加熱し、放冷し、5M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生じた沈殿を濾過により採集し、冷水で速やかに洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た。9.95g(89%);
【0272】
【化59】
【0273】
方法22
2−アミノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン(方法5;20g,0.093mol)、ナトリウムメトキシド(20.1g,0.372mol)および塩酸グアニジン(22.09g,0.233mol)の、n−ブタノール(1500ml)およびメタノール(1000ml)中における混合物を、60時間加熱還流した。得られた溶液を不溶性物質からデカントし、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。13g(67%);
【0274】
【化60】
【0275】
方法23
4−(N−メチルスルファモイル)アニリン
メチルアミン(エタノール中の33%溶液3ml)、次いでトリエチルアミン(0.159ml,1.1mmol)をフッ化スルファニル(200mg,1.1mmol)に添加し、混合物を80℃に6時間加熱し、次いで周囲温度に18時間おいた。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させて、表題化合物を得た(160mg,76%);
【0276】
【化61】
【0277】
方法24
4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリン
2−メトキシエチルアミン(859mg,11.4mmol)、フッ化スルファニル(1.0g,5.71mmol)およびトリエチルアミン(1.72g,22.9mmol)の、n−ブタノール(15ml)中における混合物を、18時間加熱還流した。混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(50:50)から(70:30)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(860mg,65%);
【0278】
【化62】
【0279】
方法25〜26
方法24の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【0280】
【表16】
【0281】
方法27
1−[3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)プロピル]イミダゾール
1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(2.39ml,0.02mol)を、エタノール(250ml)中における4−ブロモベンゾイルクロリド(4.0g,0.018mol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン/ジクロロメタン(50:50)からジクロロメタン/メタノール(80:20)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た;
【0282】
【化63】
【0283】
方法28
1−[3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)プロピル]−2−オキソピロリジン
1−(3−アミノプロピル)−2−オキソピロリジン(3.07ml,14mmol)を方法27の記載と同様に処理して表題化合物を得た;
【0284】
【化64】
【0285】
方法29
2,4−ジクロロ−1−(2−メトキシエチルスルファモイル)ベンゼン
n−ブタノール(10ml)中の2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(500mg,2.1mmol)および2−メトキシエチルアミン(230mg,3.1mmol)を、1時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た;
【0286】
【化65】
【0287】
方法30
2,4−ジクロロ−1−(1−プロピルスルファモイル)ベンゼン
n−ブタノール(10ml)中の2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(500mg,2.1mmol)および1−プロピルアミン(0.2ml,2.4mmol)を、48時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集して表題化合物を得た;
【0288】
【化66】
【0289】
方法31
2−アミノ−5−ブロモ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
臭素(54ml,0.0011mmol)を、酢酸(4ml)中における2−アミノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン(方法22;200mg,0.95mmol)の溶液に周囲温度で添加した。混合物を65℃に90分間加熱し、放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た;
【0290】
【化67】
【0291】
方法32
5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(50ml,0.332mol)の、ジオキサン(143ml)、水(85ml)および濃塩酸(5ml)中における溶液を、30分間加熱還流し、混合物を放冷した。炭酸水素ナトリウム(53g)、次いでジオキサン(230ml)および水(85ml)中における5−ブロモ−2−アミノピリジン(30g,0.174mol)の溶液を添加し、混合物を24時間加熱還流した。混合物を放冷し、水に注入し、2M塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(50:50)から(25:50)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。20g(59%);
【0292】
【化68】
【0293】
方法33
3−アセチル−5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリジン
塩化アルミニウム(10.2g,77mmol)を少量ずつ10分かけて、0℃に冷却したジクロロメタン(100ml)中における5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法32;5.0g,26mmol)の溶液に添加した。混合物を加熱還流し、塩化アセチル(2.54ml,36mmol)を15分かけて添加した。混合物を24時間加熱還流し、0℃に冷却し、さらに塩化アルミニウム(10.2g,77mmol)、次いで塩化アセチル(3.26ml)を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで揮発性物質を蒸発により除去した。氷水を添加し、混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られた。これをさらに精製せずに使用した。4.0g;
【0294】
【化69】
【0295】
方法34
5−ブロモ−3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン
3−アセチル−5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法33;4.0g)をDMFDMA(200ml)に溶解し、混合物を窒素下で72時間加熱還流した。過剰のDMFDMAを蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテルで洗浄して表題化合物を得た。2.6g(53%);
【0296】
【化70】
【0297】
方法35
2−アミノ−4−(5−ブロモイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン
5−ブロモ−3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリジン(方法34;2.5g,8.5mmol)、塩酸グアニジン(2.01g,21mmol)およびナトリウムメトキシド(1.83g,34mmol)の、n−ブタノール(140ml)およびメタノール(45ml)中における混合物を、18時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(95:5)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1.1g(45%);
【0298】
【化71】
【0299】
方法36
6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン
2−アミノ−4−フェニルピリジン(0.90g,5.29mmol)を方法32の記載と同様に処理して表題化合物を得た;
【0300】
【化72】
【0301】
方法37
3−ブロモ−6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン
臭素(0.24ml,4.6mmol)の、水(10ml)中における溶液を、エタノール(15ml)中における6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法36;0.85g,4.88mmol)の溶液に添加し、混合物を暗所で14時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た;
【0302】
【化73】
【0303】
方法38
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン
臭化フェニルマグネシウム(THF中の1M溶液2.7ml)を、THF中における3−ブロモ−6−フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法37;0.48g,1.76mmol)の溶液に窒素下で添加し、混合物を2時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.3ml,2.64mmol)を滴加した。混合物を周囲温度にまで高め、18時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をDMFDMA(10ml)に溶解し、混合物を窒素下で60時間加熱還流した。過剰のDMFDMAを蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテルで洗浄して表題化合物を得た。170mg(33%);
【0304】
【化74】
【0305】
方法39
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチル−6−メトキシイミダゾ[1,2a]ピリジン
3−アセチル−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン(方法40;1.49g,7.3mmol)およびトルエンスルホン酸(5mg)を、DMFDMA(25ml)中で20時間加熱還流した。過剰のDMFDMAを蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集して表題化合物を得た;
【0306】
【化75】
【0307】
方法40
3−アセチル−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン
3−クロロアセトアセトン(2.86ml)の、THF(6ml)中における溶液を、THF(14ml)中における2−アミノ−4−メトキシピリジン(2.71g,21.8mmol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで3時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(100:0)から(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をt−ブチルメチルエーテルから再結晶して表題化合物を得た(2.1g,47%);
【0308】
【化76】
【0309】
方法41
4−スルファモイルフェニルグアニジン
スルファモイルアミド(20g,0.166mol)、ベンゾイルイアナミド(34g,0.33mol)の、エタノール(60ml)および濃塩酸(11ml)中における混合物を、溶媒が蒸発するまで蒸気浴上で加熱した。水を添加し、混合物を5分間加熱還流した。水酸化ナトリウム(14.4g)を添加し、混合物を加熱還流した。混合物を放冷し、塩酸でpH2に調整し、沈殿した固体を濾過により採集した。濾液を中和し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水から再結晶して粗製表題生成物を得た。m/z:251[MH]+。
【0310】
方法42
4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フェニルグアニジン
硝酸3,5−ジメチルピラゾリルホルミジニウム(0.20g,1mmol)、4−(2−ジエチルアミノエトキシ)アニリン(方法9;1.0g,4.8mmol)の、水(1ml)中における混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集して粗製表題生成物を得た;
【0311】
【化77】
【0312】
実施例99
式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル(以下、化合物X)を含有する、治療または予防のためにヒトに使用する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【0313】
(a):錠剤I mg/錠
化合物X 100
乳糖、欧州薬局方 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト 2.25
(5%w/vペースト)
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b):錠剤II mg/錠
化合物X 50
乳糖、欧州薬局方 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン 2.25
(5%w/vペースト)
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(c):錠剤III mg/錠
化合物X 1.0
乳糖、欧州薬局方 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチ 0.75
(5%w/vペースト)
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d):カプセル剤 mg/カプセル
化合物X 10
乳糖、欧州薬局方 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(e):注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
0.1M塩酸 (pH7.6に調整)
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水 100%になる量
(f):注射剤II 10mg/ml
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウム、英国薬局方 3.6%w/v
0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
注射用水 100%になる量
(g):注射剤III (1mg/ml、pH6に緩衝化)
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウム、英国薬局方 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
注射用水 100%になる量
注釈
上記配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得られる。錠剤(a)〜(c)は常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶コーティングすることができる。
Claims (14)
- 式(I)の化合物:
[式中:
環Aは、イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルおよびピラゾロ[2,3a]ピリド−3−イルであり;
R2は、環炭素に結合し、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルキルS(O) a (aは0〜2である)、フェニル、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;これらの基に存在するC 1-6 アルキル部分、フェニル部分または複素環式基部分は、炭素において1個以上のGで置換されていてもよく;ここでGはヒドロキシまたはジメチルアミノから選択され;
mは0〜2であり;複数の基R2は同一でも異なってもよく;
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-2アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルであり;
nは0〜2であり;複数の基R1は同一でも異なってもよく;
環Bは、フェニルであるか、またはC5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルであり;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは0〜2であり;複数の基R3は同一でも異なってもよく;
R4は、基A−E−であり;
Aは、C 1-4 アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC 1-4 アルキルから選択され;
これらは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−N(R a )C(O)−、−S(O) r −、もしくは−N(R a )SO 2 −であり;これらにおいてR a は水素、メチルまたはエチルであり、rは0〜2であり;
Dは、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C 1-3 アルキル、C 2-3 アルケニル、C 2-3 アルキニル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 アルカノイル、N−(C 1-3 アルキル)アミノ、N,N−(C 1-2 アルキル) 2 アミノ、C 1-3 アルカノイルアミノ、N−(C 1-3 アルキル)カルバモイル、N,N−(C 1-2 アルキル) 2 カルバモイル、C 1-3 アルキルS(O) a (aは0〜2である)、N−(C 1-3 アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C 1-3 アルキル) 2 スルファモイルから選択され;
qは0〜2であり;複数の基R4は同一でも異なってもよい]。 - R1がブロモまたは2−ヒドロキシエチルチオであり、かつnが0〜1である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 環Aがイミダゾ[1,2a]ピリド−3−イルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R2が環炭素に結合し、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ジメチルアミノエチルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R3がフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり;かつpが1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R4がメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、アセチル、ベンジルオキシ、メシル、N,N−ジエチルアミノエトキシ、3−N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)カルバモイル、N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル、3,5−ジオキサピペリジン−1−イルスルホニル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、アニリノスルホニル、N−ピリミジン−2−イルスルファモイル、N−メチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(ヒドロキシエチルアミノ)エチル]スルファモイル、N−[2−(ジエチルアミノエチル)エチル]スルファモイル、N−(ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ジエチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイルまたはN−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイルであり;かつqが1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 環Bがフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 下記のものから選択される式(I)の化合物:
2−(4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−メチルアミノエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル)ピリミジン;または
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−[5−(2−ヒドロキシエチルチオ)イミダゾ[1,2a]ピリド−3−イル]ピリミジン;
またはその医薬的に許容できる塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 癌、線維増殖性障害、分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性または慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性または慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
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