JP2000511883A - ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター - Google Patents

ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な有機化合物、その製造方法、それを含有する組成物、ヒトおよび動物の疾患を治療するためのその使用、タンパクまたは糖タンパクの精製のためのその使用、および診断におけるその使用に関する。本発明は、インビトロ系、微生物、真核細胞、動物固体およびヒト固体における、タンパクチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）およびSac-ホモロジー２ドメインを含む、ホスホ−チロシン認識ユニットをもった分子の活性の調節に関する。この新規な有機化合物は、一般式(I)、即ち、（Ｌ）n−Ａｒ1−Ｒ1−Ａの化合物であり、（Ｌ）n，ｎ，Ａｒ1，Ｒ1およびＡは本文中で定義した通りである。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター発明の背景 発明の分野 本発明は、新規有機化合物、それらの調製法、それらを含有する組成物、ヒト 及び動物の疾患を治療するためのそれらの使用、タンパク質又は糖タンパク質を 精製するためのそれらの使用、並びに診断におけるそれらの使用に関する。本発 明は、インビトロシステム、微生物、真核細胞、動物及びヒト個体中での、プロ テインチロシンフォスファターゼ（PTPase）及びSrcホモロジー2ドメインを有す るタンパク質を含む、ホスホチロシン認識ユニットを有する分子の活性のモジュ レーションに関する。 発明の背景 タンパク質のリン酸化は、多くの細胞プロセスを制御する基本的なメカニズム である。真核細胞では、量的にはタンパク質のセリン及びトレオニン残基のリン 酸化が多いが、チロシンの可逆的なリン酸化は、細胞増殖及び分化の制御、並び に悪性転換に中心的な役割を担っているものと思われる（Hunter,Cell80：225〜 236(1995);Schiesslnger及びUllrich,Neuron９:383〜391(1992)；Cantleyら、Ce ll 64：281〜302(1991);Ullrich及びSchlessinger,Cell 61：203〜212(1990);Hu nter,Curr.Opin.Cell Biol.１：1168〜1181(1989)；Hunter及びCooper,Annu.Rev .Biochem.54：897〜930(1985)）。 インビボにおけるタンパク質のチロシンのリン酸化の制御は、プロテインチロ シンキナーゼ（PTK）とプロテインチロシンホスファターゼ（PTPase）の相反す る作用によって行われる。細胞タンパク質のタンパク質チロシンのリン酸化レベ ルは、PTK活性とPTPase活性のバランスによって決定される（Hunter,1995,上記 ）。 PTPase−概要 プロテインホスファターゼは、プロテインセリン／トレオニンホスファターゼ およびPTPaseという少なくとも二つの独立した別個のファミリーから構成され る（Hunter T.,Cell 58:1013〜1016(1989)）。 PTPaseは、a)細胞内又は非膜貫通PTPase、及びb)受容体タイプ又は膜貫通PTPa seという二つのグループに分類することができる酵素のファミリーである。 細胞内PTPase：既知の細胞内タイプのPTPaseは、全て220〜240アミノ酸残基か らなる単一の保存された触媒フォスファターゼドメインを含有する。PTPaseドメ インの外に位置する領域は、細胞内PTPaseの細胞内での分布に重要な役割を果た していると考えられている（Mauro,L.J.及びDixon,J.E．TIBS19:151〜155(1994) )。最初に精製され、特性が明らかになった細胞内PTPaseはPTP1Bであり、ヒト胎 盤から単離された（Tonksら、J.Biol.Chem.263:6722〜6730(1988)）。その後す ぐに、PTP1Bがクローニングされた（Charbonneauら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8 6:5252〜5256(1989);Chemoffら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2735〜2789(1989) ）。細胞内PTPaseの他の例には、(1)T細胞PTPase（Coolら、Proc.Natl.Acad.Sci .USA 86:5257〜5261(1989)）、(2)ラット脳PTPase（Guanら、Proc.Natl.Acad.Sc i.USA 87:1501〜1502(1990))、(3)神経細胞ホスファターゼSTEP(Lombrosoら、Pr oc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7242〜7246(1991))、(4)エズリンドメイン含有PTPase :PTPMEG1(Guら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:5867〜57871(1991))、PTPH1(Yang 及びTonks,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:5949〜5953(1991)）、PTPD1及びPTPD2(M ollerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:7477〜7481(1994))、FAP-1/BAS(Satoら、 Science 268:411〜415(1995);Banvilleら、J.Biol.Chem.269:22320〜22327(1994 );Maekawaら、FEBS letters 337:200〜206(1994))、及びSH2ドメイン含有PTPase :PTP1C/SH-PTPI(Plutzkyら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:1123〜1127(1992);She nら、Nature Lond.352:736〜739(1991))及びPTP1D/Syp/SH-PTP2（Vogelら、Scie nce 259:1611〜1614(1993);Fengら、Science 259:1607〜1611(1993);Basteinら 、Biochem.Biophys.Res.Comm.196:124〜133(1993)）が含まれる。 低分子量ホスホチロシンプロテインホスファターゼ（LMW-PTPase）は、上記の 細胞内PTPaseと殆ど配列の同一性がない。しかし、該酵素は、(i)PTPase活性部 位モチーフCys-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Arg（Cirriら、Eur.J.Biochem. 214:647〜657(1993)）を有している；(ii)古典的PTPaseの場合と同様に、触媒反 応中、該Cys残基は、ホスホ中間体を形成する（Cimら、上記；Chiarugiら、FEBS Lett.310：9〜12(1992)）；(iii)分子全体のフォールディングが、PTP1B及びエ ルシニアPTPと驚くほど類似している（Suら、Nature 370:575〜578(1994)）とい う特性から、PTPaseファミリーに属する。 受容体タイプPTPaseは、a)推定のリガンド結合細胞外ドメイン、b)膜貫通セグ メント、及びc)細胞内触媒領域からなる。受容体タイプPTPaseの推定のリガンド 結合細胞外ドメインの構造及びサイズは、きわめて多様である。対照的に、受容 体タイプPTPaseの細胞内触媒領域は互いにきわめて類似し、細胞内PTPaseとも非 常に類似している。多くの受容体タイプPTPaseは、タンデムに重複した二つの触 媒PTPaseドメインを有する。 最初に同定された受容体タイプのPTPaseは、(1)CD45/LCA（Ralph,S.J.EMBO J. ６:1251〜1257(1987)）、及び(2)PTP1Bとの相同性に基づいて該クラスの酵素に 属すると認められた(Charbonneauら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:5252〜5256(1 989))LAR(Streuliら、J.Exp.Med.168:1523〜1530(1988))であった。CD45は高分 子量糖タンパク質のファミリーであって、白血球細胞表面の糖タンパク質の中で 最も多いものの一つであり、専ら造血系の細胞上に発現されているようである（ Trowbridge及びThomas,Ann.Rev.Immunol.12:85〜116(1994)）。 CD45及びLARがPTPaseファミリーのメンバーとして同定された直後、受容体タ イプPTPaseグループのいくつかの異なるメンバーが同定され、クローニングされ た。このようにして、５つの異なるPTPase、(3)PTPα、(4)PTPβ、(5)PTPδ、(6 )PTPε、及び(7)PTPζが、初期の一研究で同定された（Kruegerら、EMBO J.９:3 241〜3252(1990)）。受容体タイプPTPaseの他の例には、(8)PTPζと同様に(Krue ger及びSaito,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7417〜7421(1992))、細胞外領域に炭 酸脱水酵素類似のドメインを含有するPTPγ(Bameaら、Mol.Cell Biol.13:1497〜 1506(1995))(9)PTPμ(Gebbinkら、FEBS Letters 290:123〜130(1991))、(10)PTP κ(Jiangら、Mol.Cell.Biol.13:2942〜2951(1993))が含まれる。構造的な相違に 基づいて、受容体タイプPTPaseはサブタイプ： (I)CD45;(II)LAR,PTPδ,(11)PTPσ：(III)PTPβ、(12)SAP-1（Matozakiら、J.Bi ol.Chem.269:2075〜2081(1994)）、(13)PTP-U2/GLEPP1（Seimiyaraら、Oncogene 10:1731〜1738(1995);（Thomasら、J.Biol.Chem.269:19953〜19962(1994)）、 及び(14)DEP-1；(IV)PTPα,PTPεに分類し得る(Fischerら、Science 253:401〜4 06(1991))。タイプIVを除く全ての受容体タイプPTPaseは、二つのPTPaseドメイ ンを含有している。新規PTPaseが次々と同定されており、ヒトゲノム中には500 を超える異なる種（すなわち、プロテインチロシンキナーゼスーパーファミリー の予想されたサイズに近い（Hanks及びHunter,FASEB J.９:576〜596(1995)）が 見出されるであろうと予想されている。 PTPaseは、プロテインチロシンキナーゼ（PTK）の生物学的カウンターパート である。それ故、PTPaseの重要な機能の一つは、PTKの活性を調節し、ダウンレ ギュレートすることである。しかし、PTPaseの機能は、さらに複雑であることが 明らかとなりつつある。いくつかの研究によって、いくつかのPTPaseが、実際に 細胞シグナリングのポジティブメディエーターとして作用しているかもしれない ということが示された。例として、SH2ドメインを含有しているPTP1Dは、インシ ュリンによって刺激されたRasの活性化において（Noguchiら、Mol.Cell Biol.14 :6674〜6682(1994)）、及び成長因子が誘導した***シグナル伝達のポジティブ メディエーターとして（Xiaoら、J.Biol Chem.269:21244〜21248(1994)）作用す ると思われるのに対して、相同なPTPICは、成長因子によって刺激された増殖の ネガティブレギュレーターとして作用するようである（Bignon及びSiminovitch ，Clin．Immunol．Immunopathol．73：168〜179(1994)）。ポジティブレギュレ ーターとしてのPTPaseの別の例は、チロシンキナーゼのSrcファミリーの活性化 を明らかにするためにデザインされた研究によって与えられた。特に、いくつか の証拠は、おそらくFyn及びLckのＣ末端チロシンを脱リン酸化することによって 、CD45が造血細胞の活性化をポジティブに制御していることを示している（Chan ら、Annu.Rev.Immunol.12:555〜592(1994)）。 二重特異性プロテインチロシンホスファターゼ（dsPTPase；dual specificity protein tyrosine phosphatase）は、PTPaseファミリーのサブクラスを成し、 ホ スホチロシン及びホスホセリン／トレオニンからリン酸を加水分解することがで きる。dsPTPaseは、PTPaseのサイン配列（signature sequence）：His-Cys-Xxx- Xxx-Gly-Xxx-Xxx-Argを含有している。少なくとも３つのdsPTPase:MAPKホスファ ターゼ(CL100,3CH134)（Charlesら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5292〜5296(19 93)）;PAC-1（Wardら、Nature 367:651〜654(1994);rVH6(Moureyら、J.Biol.Che m.271:3795〜3802(1996)）が、細胞外シグナル被制御キナーゼ（Erk）／マイト ジェン被活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を脱リン酸化して不活性化すること が示されている。dsPTPaseの転写は、種々の刺激、例えば酸化的ストレス、また は熱ショック（Ishibashiら、J.Biol.Chem.269:29897〜29902(1994):Keyse及びE mslie,Nature 359:644〜647(1992))によって誘導される。さらに、それらは細胞 サイクルの制御に関与しているかもしれない:cdc25（Millar及びRussell,Cell 6 8:407〜410(1992));KAP(Hannonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:1731〜1735(199 4)）。興味深いことに、二重特異性ホスファターゼcdc25によるcdc2のチロシン 脱リン酸化は、酵母の***を誘導するために必要とされる（Walton及びDixonの レビュー、Annu.Rev.Biochem.62:101〜120(1993)）。 PTPaseの特異性 いくつかの研究が、合成ペプチドを用いてPTPaseの特異性の問題に取り組み、 基質の認識に必要な一次構造配列に関して重要な洞察を提起してきた（Rama-cha ndranら、Biochemishy 31:4232〜4238(1992);Cho H.ら、Biochemistry 31:133〜 138(1992)；Zhang Z.-Y.ら、Proc.Natl.Acad.Sci．USA 90:4446〜4450(1993);Zh ang Z.-Yら、Biochemistry 33:2285〜2290(1994))。しかし、該アプローチには 、ペプチド類縁体に明確な三次元構造がないという明白な制約がある。さらに、 これらの分析に利用されるPTPaseは、自然環境から取り出されている。PTPaseの 特異性の少なくとも一部は、所定の細胞内分布によって担われていると思われる ので（Mauro及びDixon,TIBS 19:151〜155(1994)）、このような研究は、正常な 細胞の中で、細胞性基質に対するPTPase活性を測定することによって補充するこ とが不可欠である。 シグナル伝達におけるホスホチロシンの認識 ホルモン、成長因子、サイトカイン、抗原、細胞外マトリックス成分、及び細 胞表面に位置する分子は、標的細胞上の特異的細胞表面構造または受容体に結合 することによってシグナル伝達を誘導する（Pawsonのレビュー、Nature 373:573 〜580(1995)）。生じた細胞シグナルは、シグナル分子のチロシン残基上での一 連のリン酸化及び脱リン酸化反応によって仲介されることが多い。効率的且つ選 択的なシグナリングを可能にするために、進化の過程で、いくつかのホスホチロ シン（pTyr）認識ユニット:a)PTPase;b)Srcホモロジー2(SH2)ドメイン；c)pTyr 結合（PTB）ドメインが生まれた。上述したように、PTPaseによってpTyrが認識 されると、脱リン酸化が起こり、それに伴って分子標的から解離する。脱リン酸 化は、シグナルのアップレギュレーション又はダウンレギュレーションの何れか をもたらし得る。これに対して、SH2ドメイン及びPTBドメインは、主に触媒活性 を殆ど又は全く有しないドッキング分子（docking molecule）として作用する。 換言すれば、チロシンがリン酸化されたタンパク質は、SH2ドメイン又はPTBドメ インを含有する他のタンパク質を結合する能力を有し、それによって、シグナリ ング分子の細胞内分布を制御している。SH2ドメインによるpTyr及びその周囲の 認識には、かなりの程度の選択性が存在するようである。このように、Srcキナ ーゼファミリーのSH2ドメインは、比較的選択的にペプチドpTyr-Glu-Glu-Ileを 結合するのに対して、PTPD1は、pTyrのＣ末端側に位置する少なくとも５つの概 ね疎水性の残基を認識するようである（Pawson，上記）。あるPTPaseドメイン、 特にいくつかの受容体タイプPTPaseのＣ末端ドメインは、殆ど又は全く触媒活性 を有していないようである。これらのドメインは、SH2ドメイン及びPTBドメイン と同様のpTyr認識ユニットとしての機能を有していると仮定できるであろう。原 則的には、シグナル伝達プロセスの阻害は、特異的なPTPase、SH2ドメインまた はPTBドメインに対して選択的な親和性を有し、加水分解されないpTyr含有ペプ チドを用いることによって達成し得る。しかし、ペプチドが生物によって効率的 に利用されないために、特異的な細胞標的のpTyr認識ユニットに選択的に結合す るペプチド模倣体（peptidomimetic）又は新規小分子を開発する必要がある。こ のような選択的化合物は、特定のシグナル伝達プロセスを開始、増加、又は減少 することができる。 PTPase：阻害剤 初期の研究で、バナジン酸が、哺乳類細胞のプロテインチロシンホスファター ゼを阻害し、これに伴って細胞タンパク質のホスホチロシンレベルが増大して形 質転換をもたらす（Klanund,Cell 41:707〜717(1985)）が見出された。バナジウ ムをベースとしたホスファターゼ阻害剤は比較的非特異的である。それ故、PTPa se活性に対する特定の構造の重要性を評価するために、より選択的な阻害剤が必 要である。選択的PTPase阻害剤を得るための一つの可能性は、ペルオキソバナジ ウムをベースとする化合物に対する様々な補助的リガンドをデザインすることで ある（Posnerら、J.Biol.Chem.269:4596〜4604(1994)）。ある研究者達が取った 別の手段は、加水分解されないチロシンホスフェート類縁体：(1)ホスホノメチ ルフェニルアラニン（Zhangら、Biochemistry 33:2285〜2290(1994);(2)ジフル オロホスホノメチルフェニルアラニン(Burkら、Synthesis11:1019〜1020(1991)) ;(3)L-O-マロニルチロシン（Koleら、Biochem.Biophys.Res.Commun.209:817〜82 2(1995)）；(4)ケイ皮酸（Moranら、J.Am.Chem.Soc.117:10787〜10788(1995):Ca oら、Bioorganic Med.Chem.Lett.5:2953〜2958(1995)）；(5)スルフォチロシル （Liottaら、J.Biol.Chem.269:22996〜23001(1994)）を特異的なペプチド基質の 中に取り込むことであった。チロシンの置換体としてホスホノジフルオロメチル フェニルアラニンを含有する単純なペプチド類縁体を用いると、驚くべき程度の 選択性が観察される（Chenら、Biochem.Biophys.Res.Commun.216:976〜984(1995 )）。スルフォチロシル残基を含有する合成ペプチドを用いて、重要な情報がさ らに得られた。インシュリン受容体チロシンキナーゼのあるループのアミノ酸配 列に相当する合成ペプチド：Thr-Arg-Asp-Ile-Xxx-Glu-Thr-Asp-Xxx-Xxx-Arg-Ly s（Xxxはスルフォチロシルを示す）は、PTPase阻害剤（Liottaら、1994、上記） として作用する（Liottaら、1994、上記）。さらに重要なことは、ステアリン酸 に付着させると、該ペプチドは細胞を透過し、インシュリンの作用を刺激し得る ということである（Liottaら、1994、上記）。 PTPase：インシュリン受容体シグナリング経路／糖尿病 インシュリンは、様々な代謝プロセスの重要な制御物質であり、血中グルコー スの調節に主要な役割を果たしている。その合成又はシグナリングに関する欠陥 は、糖尿病を引き起こす。インシュリンがインシュリン受容体に結合すると、β サブユニットの細胞内部分に存在する幾つかのチロシン残基が、急速に（自己） リン酸化される。インシュリン受容体基質-1（IRS-1;insulin receptor substra te-1）を含む他の細胞基質のチロシンをリン酸化することによって、さらに下流 のシグナルを伝達するインシュリン受容体チロシンキナーゼ（IRTK）の完全な活 性を得るためには、３つの近接したチロシン残基（チロシン-1150ドメイン）が 全てリン酸化されなければならない（Wildenら、J.Biol.Chem.267:16660〜16668 (1992)；Myers及びWhite,Dlabetes42:643〜650(1993)；Lee及びPilch,Am.J.Phys iol.266:C319〜C334(1994)；Whiteら、J.Biol.Chem.263：2969〜2980(1988)）。 リン酸化されていない状態ではチロシン-1150が自己阻害的であることを示した 近年のIRTKのＸ線結晶解析研究(Hubbardlら、Nature 372：746〜754(1994))によ って、チロシントリプレットの機能についての構造的な基礎が与えられた。 いくつかの研究は、自己リン酸化されたIRTKの活性は、インビトロでの脱リン 酸化によって元に戻し得ることを明確に示しており（Goldsteinのレビュー、Rec eptor 3：1〜15(1993)；Mooney及びAnderson,J.Biol.Chem.264：6850〜6857(198 9)）、二リン酸化された形態及び一リン酸化された形態に比べて、三リン酸化さ れたチロシン-1150ドメインが、プロテインチロシンホスファターゼ（PTPase） の標的として最も感受性が高い（Kingら、Biochem.J.275：413〜418(1991)）。 それ故、該チロシントリプレットは、IRTK活性の制御スイッチとして機能してい ると推測できよう。事実、IRTKは、インビボでPTPを介した脱リン酸化によって 厳密に制御されているようである（Khanら、J.Biol.Chem.264:12931〜12940(198 9):Faureら、J.Biol.Chem.267:11215〜11221(1992);Rothenbergら、J.Biol.Chem .266:8302〜8311(1991)）。PTPaseがインシュリンシグナリング経路と密接に関 連していることは、ラットの肝臓癌細胞（Meyerovitchら、Biochemistry 31：10 338〜10344(1992)）及びアロキサンで糖尿病にしたラットの肝臓で（Boylanら、 J.Clin.Invest.90:174〜179(1992)）、インシュリンがPTPase活性を様々に制御 しているという発見によって、さらに 立証されている。 IRTK制御に関わるPTPaseの特性については、余り知られていない。しかし、イ ンシュリン受容体に対する活性を有するPTPaseの存在が、上述のように実証され 得る。さらに、強力なPTPase阻害剤である過バナジン酸（pervanadate）を完全 な細胞に与えると、脂肪細胞（Fantusら、Biochemistry 28：8864〜8871(1989) ；Erikssonら、Diabetologia 39：235〜242(1995)）及び骨格筋（Leighton,Bioc hem.J.276:289〜292(1991)）で、ほぼ完全なインシュリン応答を得ることができ る。さらに、最近の研究は、新しいクラスのペルオキソバナジウム化合物が、イ ンビボで血糖値を下げる強力な化合物として作用することを示している（Posner ら、上記）。これらの化合物の中の２つは、EGF受容体の脱リン酸化より、イン シュリン受容体の脱リン酸化をより強力に阻害する物質であることが実証された 。 随所で発現されているSH2ドメイン含有PTPaseであるPTP1D（Vogelら、1993、 上記）はIRS-1と会合して、これを脱リン酸化するが、IR自体は脱リン酸化しな いと思われる（Kuhneら、J.Biol.Chem.268:11479〜11481(1993)；Kuhneら、J.Bi ol.Chem.269:15833〜15837(1994)）ということが最近見出された。 従前の研究は、IRTK制御に必要とされるPTPaseが、膜に結合（Faureら、J.Bio l.Chem.267:11215〜11221(1992)）し、グリコシル化された分子（Haringら、Bio chemistry 23:3298〜3306(1984);Sale,Adv.PrQt.Phosphatases６:159〜186(1991 )）のクラスに属することを示唆している。Hashimotoらは、通常の状態の細胞内 でのインシュリン受容体の生理的制御において、LARが役割を果たしているかも しれないということを提唱してきた（Hashimotoら、J.Biol.Chem.267:13811〜13 814(1992)）。組換えPTP1B並びにLAR及びPTPαの細胞質ドメインを用いて精製IR の脱リン酸化／不活性化速度を比較することによって、彼らは結論に達している 。最近、ラット肝臓癌細胞株でのインシュリンシグナリングに対するLARの影響 を研究するために、アンチセンス阻害が使用された（Kulasら、J.Biol.Chem.270 :2435〜2438(1995)）。LARタンパク質レベルが約60％抑制されると、インスリン によって誘導された自己リン酸化がお よそ150％増加した。しかし、IRTK活性が35％の増加に留まったのに対して、イ ンシュリン依存性ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（PI 3キナーゼ）活性 は、350％という著しい増加を示した。LARレベルが減少してもIRTKチロシンリン 酸化又はその活性の基底レベルは変化しなかった。LARは、インシュリン受容体 自体又は下流の基質上に存在する、PI3-キナーゼの活性化に不可欠なチロシン残 基を特異的に脱リン酸化することができるのであろうと著者は推測している。 従来の報告は、srcの活性化を介するシグナル伝達（Zhengら、Nature 359:336 〜339(1992):denHertogら、EMBO J.12:3789〜3798(1993))及びGRB-2との相互作 用（den Hertogら、EMBO J.13:3020〜3032(1994);Suら、J.Biol.Chem.269:18731 〜18734(1994)）におけるPTPαの役割を示しているが、近年の研究は、インシュ リン受容体シグナルのネガティブレギュレーターとしての該ホスファターゼ及び これと近縁関係にあるPTPεの機能を示唆している（Mollerら、1995、上記）。 該研究は、受容体様PTPaseがIRTKを制御する上で重要な役割を果たしているのに 対して、細胞内PTPaseは、インシュリン受容体に対する活性を（若干は有してい るとしても）殆ど有していないと思われることも示している。PTPaseα及びPTPa seεの負の調節活性の標的は受容体自体であると思われるのに対して、細胞内TC -PTPのダウンモジュレーティング効果は、IR活性化されたシグナルの下流での機 能によるものであるらしい。PTP-1B及びTC-PTPは近縁であるが、PTP1Bは、イン シュリン処置された細胞のリン酸化パターンに殆ど影響を与えなかった。両PTPa seは、これらの細胞内分布を決定し、それによって所定の細胞基質へのこれらの アクセスを規定する異なる構造的特徴を有する（Frangioneら、Cell 68:545〜56 0(1992);Faure及びPosner,Glia ９:311〜314(1993)）。それ故、PTP1B及びTC-PT PがIRTKに対する活性を欠いていることは、少なくとも部分的には、これらが活 性化されたインシュリン受容体とともに存在していないという事実によって説明 されよう。この見解を支持するように、細胞内分布研究に基づいて、PTP1BとTC- PTPは、肝細胞内のIR結合性PTPaseの候補から除外された（Faureら、J.Biol.Che m.267:11215〜11221(1992)）。 造血細胞特異的であると考えられている膜貫通PTPase CD45は、最近の研究で 、ヒト多発性骨髄腫細胞株U266中のインシュリン受容体チロシンキナーゼを負に 制御することが見出された(Kulasら、J.Biol.Chem.271:755〜760(1996))。 PTPase：ソマトスタチン ソマトスタチンは、細胞増殖（Lambertsら、Molec．Endocrinol.８:1289〜1297( 1994)）を含む幾つかの生物機能を阻害する。ソマトスタチンの抗増殖活性の一 部は、ホルモン及び成長因子（例えば、成長ホルモン及び上皮成長因子）の分泌 を阻害することによる二次的なものであるが、ソマトスタチンの他の抗増殖効果 は、標的細胞に対する直接的な効果によるものである。例として、ソマトスタチ ン類縁体は、おそらく、細胞内のPTPaseレベルを全体的に活性化するというより もむしろ、ある単一のPTPase又は一組のPTPaseの刺激を介して膵臓癌の成長を阻 害する（Liebowら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:2003〜2007(1989);Colasら、Eu r.J.Biochem.207:1017〜1024(1992)）。最近の研究では、CHO-K1細胞に安定に発 現されたソマトスタチン受容体SSTR1をソマトスタチンによって刺激すると、PTP ase活性を刺激することができ、該刺激は百日咳毒素感受性であるが、SSTR2の刺 激では活性は刺激されないということが見出された。ホルモン及び増殖因子の分 泌に対するソマトスタチンの刺激効果が、ホルモン産生細胞のPTPase活性を同様 に刺激することによって引き起こされるかどうかについては、まだ決定されてい ない。 PTPase：免疫系／自己免疫 いくつかの研究は、受容体タイプPTPase CD45が、Ｔ細胞の活性化を開始する のみならず、Ｔ細胞を介したシグナリングカスケードを維持する上でも重要な役 割を果たしていることを示唆する。これらの研究は、Weiss A.,Ann.Rev.Genet.2 5:487〜510(1991);Chanら、Ann.Rev.Immunol.12:555〜592(1994);Trowbrldge及 びThomas,Annu.Rev.Immunol.12:85〜116(1994)にまとめられている。 リンパ球の活性化におけるCD45の正確な機能は、現在多くの研究室で熱心に研 究されている。幾つかの研究は、CD45のPTPase活性が、Srcファミリープロテイ ンチロシンキナーゼのリンパ球特異的なメンバーであるLckの活性化に役割 を果たしていることを示唆している（Mustelinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86: 6302〜6306(1989);Ostergaardら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:8959〜8963(1989 )）。これらの著者たちは、CD45のホスファターゼ活性が、Ｃ末端チロシン残基 の脱リン酸化することによって、Lckを活性化し、続いてこれがＴ細胞の活性化 に関わっているのかもしれないと仮定していた。近年の研究で、組換えp56lckが 組換えCD45細胞質ドメインタンパク質と特異的に会合しているが、近縁のPTPα の細胞質ドメインには結合しないことが見出された(Ngら、J.Biol.Chem.271：12 95〜1300(1996))。p56lck-CD45の相互作用は、ホスホチロシンを必要としない非 従来型SH2ドメイン相互作用によって媒介されるようである。未成熟Ｂ細胞内で は、Srcファミリープロテインチロシンキナーゼの別のメンバーであるFynが、Lc k及びSykとの比較においてCD45に選択的な基質であるらしい（Katagiriら、J.Bi ol.Chem.270:27987〜27990(1995)）。 造血細胞特異的PTPaseであるHePTPは、休止しているＴ細胞を活性化した後に 誘導され、後期Ｔ細胞活性化において、又はＴ細胞応答のネガティブレギュレー ターとして役割を果たしているかもしれない（Zankeら、Eur.J.Immunol.22:235 〜239(1992)）。同様に、造血細胞特異的PTPICは、ネガティブレギュレーターと して作用し、免疫細胞の成長に必須の役割を果たしているらしい。CD45、HePTP 及びPTP1Cの上述した重要な機能に鑑みれば、選択的なPTPase阻害剤は、免疫抑 制剤及び免疫刺激剤の魅力的な薬物候補となり得るであろう。バナジウムをベー スとしたPTPase阻害剤であるBMLOVが、Ｔ細胞との比較においてＢ細胞に選択的 と思われるアボトーシスを誘導する能力を実証することによって、ある最近の研 究は、PTPase阻害剤が免疫モジュレーターとなり得る可能性を示している（Schi evenら、J.Biol.Chem.270:20824〜20831(1995)）。 PTPase：細胞−細胞相互作用／癌 フォーカルアドヒージョンプラーク（適切な基体上で繊維芽細胞を増殖させた ときに、特異的接着点が形成されるインビトロでの現象）は、少なくとも部分的 には、細胞及びその自然環境を模倣しているようである。繊維芽細胞が細胞外マ トリックス上に接着して広がるときに、幾つかのフォーカルアドヒージョンタン パク質のチロシン残基はリン酸化される（Gumbiner，Neuron 11，551〜 564(1993)）。しかし、これらのタンパク質の異常なチロシンリン酸化は、細胞 の形質転換を引き起こし得る。PTPaseとフォーカルアドヒージョンの密接な関連 は、エズリン様Ｎ末端ドメインを有する幾つかの細胞内PTPase、例えばPTPMEG1( Guら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:5867〜5871(1991))、PTPH1（Yang及びTonks, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:5949〜5953(1991)）及びPTPD1（Mollerら、Proc.Na tl.Acad.Sci.USA 91:7477〜7481(1994)）の発見によって支持される。エズリン 様ドメインは、細胞膜と細胞骨格間の連結として働いていると考えられている幾 つかのタンパク質と類似性を示している。PTPD1は、インビトロでc-srcによって リン酸化され、c-srcと会合していることが分かっており、フォーカルアドヒー ジョンのリン酸化の制御に関与していると仮定されている（Mollerら、上記）。 PTPaseは、フォーカルアドヒージョンタンパク質のリン酸化に必要なチロシン キナーゼを含むチロシンキナーゼの作用を阻害するように働くので、形質転換の 天然の阻害剤として機能するかもしれない。TC-PTP、特に末端が切断された形態 の該酵素（Coolら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:7280〜7284(1990)）は、v-erb 及びv-fmsの形質転換活性を阻害することができる(Lammersら、J.Biol.Chem.268 :22456〜22462(1993);Zanderら、Oncogene 8:1175〜1182(1993))。さらに、PTP1 Bを過剰発現しているNIH 3T3繊維芽細胞中では、HER2/neu遺伝子の発癌型による 形質転換が抑制されることが発見された(Brown-Shimerら、Cancer Res.52:478〜 482(1992))。 neuによって形質転換された哺乳類細胞株で、PTP1Bの発現レベルが増加するこ とが見出された（Zhayら、Cancer Res.53:2272〜2278(1993)）。癌の発育におけ るチロシンキナーゼとPTPaseとの密接な関連は、c-neu及びv-Ha-rasを過剰発現 しているトランスジェニックマウスのマウス乳がん中では、PTPεが高度に発現 されているが、c-myc又はint-2を過剰発現しているトランスジェニックマウスの 乳がん中では高度に発現されていないという最近の発見によって、さらに裏付け られる（Elson及びLeder,J.Biol.Chem.270:26116〜26122(1995)）。さらにPTP- γをコードしているヒト遺伝子は、腎臓及び肺がん腫内でしばしば欠失している 染色体領域である3p21にマッピングされた(LaForgiaら、Proc.Natl. Acad.Sci.USA 88:5036〜5040(1991))。 この意味で、PTPaseが繊維芽細胞の増殖を調節するのに関与しているらしいと いうことは重要であると思われる。最近の研究で、高密度で収集したSwiss 3T3 細胞が、低密度または中密度で収集した細胞の平均８倍の活性を有する膜結合PT Paseを含有していることが見出された（Pallen及びTong,Proc.Natl.Acad.Sci.US A 88:6996〜7000(1991)）。密度に依存した細胞増殖の阻害には、問題のPTPase の活性が制御されながら上昇したことが関与していると著者は仮定していた。こ の見解と一致するように、新規膜結合、受容体タイプPTPaseであるDEP-1は、WI- 38ヒト胎児性肺繊維芽細胞の細胞密度の増加を伴って、及びAG1518繊維芽細胞株 の中で増大した(10倍以上)発現レベルを示した(Ostmanら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 91:9680〜9684(1994))。 二つの非常に似通った受容体タイプPTPase、PTPκとPTPμは、非接着性昆虫細 胞内で発現されたときに、ホモフィリックな細胞−細胞相互作用を仲介すること ができ、これらのPTPaseが細胞−細胞シグナリングにおいて正常な生理機能を有 することを示唆している（Gebbikら、J.Biol.Chem.268：16101〜16104(1993):Br ady-Kalnayら、J.Cell.Biol.122:961〜972(1993):Sapら、Mol.Cell.Biol.14:1-9 (1994)）。興味深いことに、構造が類似しているにもかかわらず、PTPκとPTPμ は互いに相互作用しない（Zondagら、J.Biol.Chem.270:14247〜14250(1995)）。 上述の研究から、PTPaseは正常な細胞増殖を制御する上で重要な役割を果たして いるかもしれない。しかし、前に指摘したように、最近の研究は、PTPaseが細胞 内シグナリングのポジティブメディエーターとしても機能し、それによって有糸 ***応答を誘導又は増強するかもしれないということを示している。それ故、あ るPTPaseの活性が増加すると、細胞の形質転換及び腫瘍の形成がもたらされるか もしれない。実際に、ある研究で、PTPαを過剰発現させるとラット胚繊維芽細 胞の形質転換が生じることが見出された（Zheng,上記）。さらに、新規PTP、SAP -1は、膵臓癌及び結腸直腸癌細胞内で豊富に発現されていることが見出された。 SAP-1は19番染色体のq13.4領域にマッピングされ、19q13.2にマッピングされた 癌胎児性抗原と関係があるかもしれない（Uchidaら、J.Biol.Chem.269:12220〜1 2228(1994)）。さらに、 dsPTPaseであるcdc25は、cdc2のThr14/Tyr15を脱リン酸化することによって、有 糸***のポジティブレギュレーターとして機能する（Hunterによるレビュー、Ce ll 80:225〜236(1995)）。それ故、特異的PTPaseの阻害剤は、ある種の癌を治療 する上で、治療的に重要な価値があろう。 PTPase：血小板の凝集 近年の研究は、PTPaseが血小板の凝集に中心的な役割を担っていることを示し ている。アゴニストで血小板を活性化すると、カルパインに触媒されたPTP1Bの 切断が起こって、PTPase活性が２倍になる（Frangioniら、EMBO J.12:4843〜485 6(1993)）。PTP1Bの切断は、酵素の細胞内再分布をもたらし、血小板に富む血漿 の中で、可逆的な血小板凝集から不可逆的な血小板凝集へ遷移することと相関す る。さらに、SH2ドメインを含有するPTPase PTP1C/SH-PTP1は、凝集依存性の態 様で、トロンビン刺激後に血小板中に存在するサイトスケルトンに移動すること が見出された（Liら、FEBS lett.343:89〜93(1994)）。 最近、上記の２つの研究の細部については疑問が投げかけられていたが、PTP1 BとPTP1Cが血小板の凝集に重要な機能的役割を果たしているということについて は、大方の一致をみている（Ezumiら、J.Biol.Chem.270:11927〜11934(1995)） 。これらの観察と一致するように、PTPase阻害剤である過バナジン酸によって血 小板を処置すると、チロシンのリン酸化、分泌、及び凝集は顕著に増加する（Pu migliaら、Biochem.J.286:441〜449(1992)）。 PTPase：骨粗鬆症 骨形成の速度は、骨芽細胞の数及び活性によって決定され、それぞれ骨芽細胞 の始原細胞の増殖及び分化速度によって決定される。組織形態学的な研究は、骨 芽細胞数がヒトの骨形成速度の主要な決定因子であることを示している（Gruber ら、Mineral Electrolyte Metab.12:246〜254(1987);Lauらのレビュー、Biochem .J.257:23〜36(1989)）。酸性ホスファターゼ／PTPaseは、骨芽細胞増殖の負の 制御に関与しているかもしれない。このため、フッ素（ホスファターゼ阻害活性 を有する）は、骨芽細胞の増殖を増大させることによって、骨粗鬆症患者の脊髄 骨密度を増加させることが明らかとなった（Lauら、上記）。該観察と一致して 、PTPase活性を有する骨芽細胞の酸性ホスファターゼは、有糸***を生じせ しめる濃度のフッ化物に対してきわめて感受性があることが見出された(Lauら、 J.Biol.Chem.260:4653〜4660(1985);Lauら、J.Biol.Chem.262:1389〜1397(1987) ;Lauら、Adv.Protein Phosphatases ４:165〜198(1987))。興味深いことに、コ ラーゲンタイプ１マトリックス上で骨芽細胞様の細胞株UMR106.06を増殖させる と、コートされていない組織培養プレートに比べて、膜結合PTPase活性のレベル が劇的に増大することが最近発見された。密度依存性の増殖が停止した遷移芽細 胞でPTPase活性の著しい増加がみられたので（Pallen及びTong,Proc.Natl.Acad. Sci.88：6996〜7000(1991)）、増加したPTPase活性は、直接細胞増殖を阻害する と推測されるかもしれない。それ故、フッ化物及び他のホスファターゼ阻害剤（ モリブデン酸及びバナジン酸）の***促進作用は、骨芽細胞の細胞増殖をネガテ ィブに制御する酸性ホスファターゼ／PTPaseの阻害によって説明され得るかもし れない。最近、副甲状腺に制御される新規な受容体様PTPaseであって、骨及び精 巣で発現されているOST-PTPが同定されたことによって（Mauroら、J.Biol.Chem. 269:30659〜30667(1994)）、骨形成におけるPTPaseの関与の複雑な性状がさらに 示唆されている。一次骨芽細胞が分化し、マトリックスを形成するとOST-PTPが アップレギュレートされ、続いて培養液中で活発に石化している骨である骨芽細 胞の中でダウンレギュレートされる。OST-PTP又は他のPTPaseの阻害を介してPTP aseの阻害剤が分化を妨げることによって、継続的に増殖せしめると仮定できよ う。これは、上述したフッ化物の効果、並びにチロシンホスファターゼの阻害剤 であるオルトバナジン酸が骨芽細胞の増殖及びマトリックスの形成を増強するよ うであるという観察（Lauら、Endocrinology 116:2463〜2468(1988)）と一致す る。さらに、バナジン酸、バナジル（vanadyl）及び過バナジン酸が全て、骨芽 細胞様細胞株UMR106.の増殖を増加させることが、最近観察された。バナジン酸 によりもバナジル及び過バナジン酸の方が、強力な細胞増殖の刺激物質であった 。細胞のアルカリホスファターゼ活性によって測定したところによれば、バナジ ン酸だけが細胞分化を調節し得た（Cortizoら、Mol.Cell.Biochem.145:97〜102( 1995)）。 PTPase:微生物 Dixonと共同研究者は、エルシニアの病原性特性においてPTPaseが主要な要 素であるかもしれないという事実に注目している（Clemensらのレビュー、Molec ular Microbiology ５:2617〜2620(1991)）。チロシンフォスフェートは、微生 物には存在しないと考えられているので、該発見はかなり驚くべきものであった 。エルシニア属は３つの種、Y.pestis(腺ペストの原因)、Y.pseudoturberculosi s、及びY.enterocolitica（腸炎及び腸間膜リンパ節炎を引き起こす）から構成 される。興味深いことに、二重特異性ホスファターゼであるVH1は、ワクシニア ウイルスで同定された（Guanら、Nature 350:359〜263(1991)）。これらの観察 は、微生物及び寄生虫感染において、PTPaseがきわめて重要な役割を果たしてい ることを示し、PTPase阻害剤が感染症の新規な治療原理の候補であることを指摘 している。発明の概要 本発明者らは、PTPアーゼを含む、チロシン認識ユニットを有する分子の活性 を、変調する能力、好ましくは選択的変調を有する新規な化合物のクラスを同定 した。一つの側面において、本発明は、一般式（Ｉ） （Ｌ）n−Ａｒ1−Ｒ1＝Ａ （Ｉ） （式中、（Ｌ）n、ｎ、Ａｒ1、Ｒ1及びＡは、以下に規定するとおり。）の新 規な有機化合物それ自体に関する。発明の詳細な説明 本発明は、一般式（Ｉ） （Ｌ）n−Ａｒ1−Ｒ1−Ａ （Ｉ） の化合物それ自体、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。 式中、ｎは、１、２、３、４又は５であり、（Ｌ）nは、５つまでの置換基を 表し、それらは、互いに独立して、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、Ｃ1 〜6−アルコキ シ、Ｃ1 〜6−アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロゲノメチル、ヒド ロキシ−Ｃ1 〜6−アルキル、アミノ−Ｃ1 〜6−アルキル、−ＣＯＲ2、−ＮＯ2、 −ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ1 〜6−アルカノイルオキシ、カルバモイル、 −ＮＲ5Ｒ6、場合に応じて置換されたアリールオキシを表し； Ｒ2は、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に応じて置 換されたアラルキル、-ＯＨ、−ＮＲ3Ｒ4であり（ここで、Ｒ3及びＲ4は、互い に独立して水素、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に 応じて置換されたアラルキルである。）； Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又はＣ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換 されたアリール、場合に応じて置換されたアラルキル又は−ＣＯＺ1であり（こ こで、Ｚ1は、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に応 じて置換されたアラルキルである。）； 又はＬは、Ａ1−Ｙ1−（Ｗ1）−Ｘ−（Ｗ2）−Ｙ2−であり（ここで、Ｘは、化 学結合、−ＣＯ、−ＣＯＮＲ7、−ＮＲ7ＣＯ、−ＮＲ7、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ Ｏ又は−ＳＯ2である。）； Ｙ1及びＹ2は、独立して、化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に応 じて置換されたアラルキル、場合に応じて置換されたヘトロアリール、−ＣＯＺ2 であり（ここで、Ｚ2は、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール 、場合に応じて置換されたアラルキルである。）； Ｗ1及びＷ2は、独立して、化学結合又は飽和若しくは不飽和のＣ1 〜6−アルキレ ンであり； Ａ1は、場合に応じて置換されたアリール、場合に応じて置換されたヘテロアリ ール、場合に応じて置換されたビアリール(biaryl)、場合に応じて置換されたア リールヘテロアリール、−ＮＲ8Ｒ9であり（ここで、Ｒ8及びＲ9は、独立して水 素、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に応じて置換さ れたアラルキル、場合に応じて置換されたヘテロアリール、−ＣＯＺ3であり（ ここで、Ｚ3は、Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール、場合に 応じて置換されたアラルキル、場合に応じて置換されたヘテロアリールである。 ）。） 又は Ｒ8及びＲ9が、窒素原子と一緒に環システムを形成する場合、Ａ1は、飽和若 しくは部分的飽和のヘテロサイクリックリングシステムであって、場合に応じて 次の基で置換されたもの：Ｃ1 〜6−アルキル、場合に応じて置換されたアリール 、場合に応じて置換されたアラルキル、場合に応じて置換されたヘテロアリール 、−ＯＨ、Ｃ1 〜6−アルコキシ、Ｃ1 〜6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜6− アルキル、アミノ−Ｃ1 〜6−アルキル、−ＣＯＺ4（ここで、Ｚ4は、−ＯＨ、Ｃ1 〜6 −アルキル、−ＮＲ10Ｒ11である（ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、水 素、Ｃ1 〜6−アルキルである。）。）。）であり； Ｒ1は、化学結合、−Ｃ1 〜6−アルキル−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12−、− ＣＯＮＲ12−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ14−、−ＮＲ15ＳＯ2−、−ＣＲ16 ＝ＣＲ17−、−ＣＨ＝、−ＣＨＲ17−、−ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、− ＳＯ2−から選択される結合であり； Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、アラルキ ルであり、かつ ｍは１、２又は３であり： Ａは、−ＰＯ（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ又はスキーム１に示すようなヘト ロサイクルであり、（ここで、結合の位置は、｜（単結合）又は‖（二重結合） で示されている。）スキーム１ 場合に応じて、水素、ハロゲン、Ｃ1 〜6−アルキル（場合に応じてＣ1 〜6−アル コキシ、Ｃ1 〜6−アルキルチオにより置換されたフェニルにより場合に応じて置 換されたもの）；−ＣＯＯｘ1（ここでＸ1は、場合に応じて置換されたフェニル 又はベンジルにより場合に応じて置換されたＣ1 〜6−アルキルである。）； Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、フェニル、ベンジルであ り； Ｒ20は、水素、−ＯＨ、Ｃ1 〜6−アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ1 〜6−アルキルチオ、 Ｃ1 〜6−アルキルカルボニルオキシ、−ＣＯＲ21、−ＳＯＲ22、−ＳＯ2Ｒ23、 −ＮＲ24Ｒ25、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、トリハロゲノメチルであり； Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、−ＯＲ26、Ｃ1 〜6−アルキル、−ＮＲ24Ｒ２５、トリハ ロゲノメチルであり； Ｒ24及びＲ25は、独立して、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、−ＳＯ2Ｒ26、−ＣＯＺ5 であり（ここで、Ｚ5は、Ｃ1 〜6−アルキル、トリハロゲノメチルである。）； Ｒ26は、水素、Ｃ1 〜6−アルキル、トリハロゲノメチルであり； ｎｎは、１又は２であり； かつＡｒ1は、アリール又はヘトロアリールである。 上述した式（Ｉ）において、アリール、ヘテロアリール、Ａｒ1、Ａ1は、次の 例により例示される。アリール残基及びビアリール残基の具体的例には、フェニ ル、ビフェニル、インデニル、フルオレニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナ フチル）、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、９−ア ントラセニル）が含まれる。ヘテロアリールの具体的例には、ピロリル（２−ピ ロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、 ２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾール（１ ，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１ ，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、 オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イ ソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル５−イソオキサ ゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、 チオフェニル（２−チオフェニル、３−チオフェニル）、ピリジル（２−ピリジ ル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピ リミヂニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニ ル（３ −ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノ リル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリ ル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４ −イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８ −イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベ ンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、 ６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ− ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル）、３− （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベン ゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６− （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベン ゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニ ル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベン ゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオ フェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジ ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５− （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ− ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ ニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４− インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾリ ル（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリ ル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズ イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズ イミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７-ベンズイミダゾリル、８−ベンズ イミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキ サゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル 、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル７−ベ ンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３− カ ルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン（５Ｈ− ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン− ２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ 、ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−５−イル）、 １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ズ［ｂ、ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ 、ｆ］アゼピン−５−イル）、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペリジ ニル、４−ピペリジニル）、ピロリジニル（１−ピロリジニル、２−ピロリジニ ル、３−ピロリジニル）、モルホリニル（１−モルホリニル、２−モルホリニル ）、ピペラジニル（１−ピペラジニル）が含まれる。 アリールヘテロアリール残基の具体的例には、フェニルピリジル（２−フェニ ルピリジル、３−フェニルピリジル、４−フェニルピリジル）、フェニルピリミ ジニル（２−フェニルピリミジニル、４−フェニルピリミジニル、５−フェニル ピリミジニル、６−フェニルピリミジニル）、フェニルピラジニル、フェニルピ リダジニル（３−フェニルピリダジニル、４−フェニルピリダジニル、５−フェ ニルピリダジニル）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルキル残基には、脂肪族炭化水素残基、不飽和脂肪族炭化水素残基 、脂環式炭化水素残基が含まれる。脂肪族炭化水素残基の例には、１ないし６個 の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素残基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、 ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ．ペンチル、ｎ−ヘキシ ル、イソヘキシル等）が含まれる。不飽和脂肪族炭化水素残基の例には、２ない し６個の炭素原子を有するもの（エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、 １−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１ −ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル −２−ブテニル、 １−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、 エチニル、１−プロピオニル、２−プロピオニル、１−ブチニル、２−ブチニル 、３−ブチニル、１−ピンチニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン テニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキ シニル等）が含まれる。脂環式炭化水素残基の例には、３ないし６個の炭素原子 を有する飽和脂環式炭化水素残基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル等）；かつ ５ないし６個の炭素原子を有するＣ5 〜6不飽和脂環式炭化水素残基（１−シクロ ペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセ ニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル等）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルコキシ残基には、酸素原子に結合した脂肪族炭化水素残基が含ま れる。脂肪族炭化水素残基の例には、炭素原子１ないし６個を有する飽和脂肪族 炭化水素残基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ 、イソブトキシ、ｓｅｃ．ブトキシ、ｔｅｒｔ．ブトキシ、ペントキシ、イソペ ントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ．ペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキ シルオキシ等）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルキルチオ残基には、硫黄原子に結合した脂肪族炭化水素残基が含 まれる。脂肪族炭化水素残基の例には、炭素原子１ないし６個を有する飽和脂肪 族炭化水素残基（メチチオ、エチルチオ、プロピルチオ(propoylthio)、イソ− プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ．ブチルチオ、ｔｅｒｔ． ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ． ペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルコキシカルボニル残基には、カルボニル残基に結合したＣ1 〜6− アルコキシ残基（メトキシカルボニル、エトキシ−カルボニル、プロポキシカル ボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルキルカルボニルオキシ残基には、カルボニルオキシ残基に結合し たＣ1 〜6−アルキル残基（酢酸、プロピオン酸、酪酸等）が含まれる。 Ｃ1 〜6−アルカノイルオキシ残基には、酸素原子に結合したアシル残基であっ て、アシル残基が、カルボニル残基に結合した脂肪族炭化水素残基であるもの （アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ等）が含まれ る。 アラルキル残基には、Ｃ1 〜6−アルキル残基に結合したアリール残基（例えば 、７ないし９個の炭素原子を有するフェニルアルキル（ベンジル、フェネチル、 １−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル及び１−フ ェニルプロピル等）；並びに炭素原子１１ないし１３個を有するなるナフチルア ルキル（１−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルメチル及び２ −ナフチルエチル等）が含まれる。 アリールオキシには、酸素原子に結合したアリール（フェニルオキシ、ナフチ ルオキシなど）が含まれる。 アラルキルオキシには、酸素原子に結合したアラルキル（ベンジルオキシ、フ ェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等）が含まれる。 ビアリールには、アリール残基に結合したアリール（ビフェニル、１−フェニ ルナフチル、２−フェニルナフチル等）が含まれる。 ビアリールオキシには、酸素原子に結合したビアリール（ビフェニルオキシ、 ４−（ナフタレン−１−イル）フェノキシ、４−（ナフタレン−２−イル）フェ ノキシ等）が含まれる。 ヘテロアリール残基は、５又は６員の芳香族環であって、１又はそれ以上のフ ェニル環と縮合することができ、かつ炭素原子以外にＮ、Ｏ及びＳから選択され る１ないし４個の原子を環を形成する原子として含有し、上で規定したように、 炭素原子を介して結合するものである。 ハロゲン残基には、フッ素、塩素、臭素及び沃素が含まれる。 「場合に応じて置換された」との用語は、アリール残基、ヘテロアリール残基 又はＣ1 〜6−アルキル残基であって、無置換又は１若しくはそれ以上、好ましく は１ないし５個の置換基を有し、これらの置換基が同じ若しくは互いに異なるも のを意味する。これらの置換基の例には、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素 ）、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ1 〜4 −アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル）、Ｃ1 〜6 −アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ及びｔｅｒｔ．ブトキシ）、Ｃ1 〜6−アルキル（例えば、メチル、エチ ル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ．ブチル） 、Ｃ1 〜6−アルコキシカルボニル（例えば、炭素原子２ないし６個を有するもの （メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロボキシカルボニル））、Ｃ1 〜6 −アルカノイルオキシ（例えば、炭素原子２ないし６個を有するもの（アセ チルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ等））、Ｃ1 〜4−ア ルキルチオ（例えば、炭素原子１ないし４個を有するもの（メチルチオ、エチル チオ、プロピルチオ及びイソプロピルチオ等））、Ｃ1 〜4−アルキルアミノ（例 えば、炭素原子１ないし４個を有するもの（メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ チルアミノ及び１−ピロリジニル等））ヘトロアリール（上に例示したもの等） 、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）並びにアラルキルオキシ（例えば 、ベンジルオキシ）が含まれる。 式（Ｉ）の化合物は、立体及び光学異性体として存在することができ、全ての アイソマー及びこれらの混合物が本発明に含まれる。アイソマーは、クロマトグ ラフ技術、又は例えば好適な塩の分別結晶化のような標準の手段により分離する ことができる。 本出願をとおして記載されるヘテロサイクリック部分は、互変異性化すること ができることが理解されるべきである。互変異性化の例は、次の例により示され る。即ち、 本発明の化合物は、場合に応じて、酸付加塩若しくは金属塩、又は場合に応じ てアルキル化されたアンモニウム塩を含む薬学的に許容し得る塩として存在し得 る。 そのような塩の例には、本発明の１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾールのアルカリ金 属塩又はアミン塩（ナトリウム、カリウム、Ｃ1 〜6−アルキルアミン、ジ（Ｃ1 〜6 −アルキル）アミン、トリ（Ｃ1 〜6−アルキル）アミン及び４種の対応 するオメガ−ヒドロキシ類似体（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピ ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルア ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジ（ヒドロキシエチル）アミン 等）； 無機及び有機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩 、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又は 同様の薬学的に許容し得る無機若しくは有機酸付加塩等）が含まれ、更に、Jour nal of Pharmaceutical Science 66:2(1977)に列記される薬学的に許容し得る塩 が含まれる。前記文献は、引用により本明細書に取り込まれる。 式（Ｉ）の化合物は、既知の化合物から技術的に認識される手順により、又は 容易に製造され得る中間体から製造され得る。例示的一般的手順は、次の通りで ある。方法Ａ： 式(II)の化合物（ここで、（Ｌ）n、Ａｒ1、Ｒ1及びｎは、上で規定したとお り。）を、式(III)のアジドにこで、Ｍは、アルキル金属(J.Am.Chem.Soc.80:390 8(1958))）、トリアルキルスズＳｎ（Ｒ18）3（ここで、Ｒ18は、Ｃ1 〜4−アル キル（J.Org.Chem.56:2395(1991)））又はトリアルキルシリルＳｉ（Ｒ19）3（ ここで、Ｒ19は、Ｃ1 〜4−アルキル(Tetrahedron Lett.34:8011(1993))と反応さ せることにより、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体（ここで、Ａは、テトラゾール ）が製造される。これらの環化反応は、８０℃ないし１５０℃の範囲の温度にお いて、１ないし６０時間、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）又はトルエンのような溶媒中で行うことができる。 そのようにして得られたテトラゾール誘導体及びそれらの塩は、濃縮、減圧下 での濃縮、結晶化、再結晶化、抽出及びクロマトグラフィーのような既知の分離 及び精製手段により分離及び精製することができる。 本発明の方法Ａにおいて出発物質として用いられるニトリル誘導体（II）は、 例えば、次のようにして製造することができる。 式（IV）の化合物（ここで、Ａ1及びＷ1は、上で規定したとおりであり、Ｘは 、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨＲ7である（ここで、Ｒ7は、上で規定したとおり。）。） を、式（Ｖ）の化合物にこで、Ｗ2及びＡｒ1は、上で規定したとおりであり、Ｙ は、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メシラート又はヒドロキシのような 適切な離脱基である。）と反応させることにより；又は式（VI）の化合物（ここ で、Ａ1及びＷ1は、上で規定した通りであり、Ｙは、ハロゲン、ｐ−トルエンス ルホネート、メシラート又はヒドロキシのような適切な離脱基である。）を、式 （VII）の化合物（ここで、Ｗ2及びＡｒ1は、上で規定したとおりであり、Ｘは 、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨＲ7である（ここで、Ｒ7は、上で規定したとおり。）。） と反応させることによる。これらの反応は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、 ジブチルエーテル、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルエ チルケトン、酢酸エチル又はトルエンのような溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カ リウム又は水素化ナトリウム）及び触媒（例えば、アルキル金属沃化物、銅又は 銅塩（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、Ｃｕｌ又はＣｕ2Ｏ））の存在下に、又は ミツノブ反応の場合(再調査のためには、O.Mitsunobu,Synthesis,1(1981)を参照 されたい。)、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホス フィンの存在下に、１ないし６０時間、−１０℃ないし２００℃の範囲の温度に おいて行うことができる。方法Ｂ 式（VIII）の化合物（ここで、（Ｌ）n、ｎ及びＡｒ1は、上で規定したとおり であり、Ｘ1は、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホルオキシのよう な好適な離脱基である。）を、式（IX）の化合物（ここで、Ｒ1は、ＣＨ2＝ＣＨ であり、Ａは、上で規定したとおり。）と反応させることによる。 これらの反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、メタノール、エタノール又は ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒中で、パラジウム触媒（例えば 、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ／ＢａＳＯ4、Ｐｄ／ＳｉＯ2又はＰｄ（ＯＡ ｃ）2（ヘック(Heck)反応））及びトリアリール−ホスフィン触媒（例えば、ト リフェニル−ホスフィン又はトリ−Ｏ−トリル−ホスフィン）の存在下に、１な いし６０時間、５０℃ないし１５０℃の範囲の温度において行うことができる。方法Ｃ 式（Ｘ）の化合物（ここで、（Ｌ）ｎ、ｎ及びＡｒ1は、上で規定したとおり 。）を化合物（ＸＩ）の化合物（ここで、Ａは、上で規定したとおりであり、Ｌ ｗは、トリメチルシリル(Peterson反応)、トリフェニル−ホスホニウム（Wittig 反応）、ジエチルホスフェート（修飾Wittig反応）又はカルボニルオキシＣ1 〜6 −アルキル（例えば、−ＣＯＯＥｔ又は−ＣＯＯＭｅ）である。）と反応させる ことによるか、又は 式（ＸII）の化合物（ここで、（Ｌ）n、ｎ及びＡｒ1は、上で規定したとおりで あり、Ｌｗは、トリメチルシリル（Peterson反応）、トリフェニル−ホスホニウ ム（Wittig反応）、ジエチルホスフェート（修飾Wittig反応）又はカルボニルオ キシＣ1 〜6−アルキル（例えば、−ＣＯＯＥｔ又は−ＣＯＯＭｅ）である。）を 、式（ＸIII）の化合物（Ａは、上で規定したとおり。）と反応させることによ る。 これらの反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、 トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）のような溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、 水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ ｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下に、 １ないし６０時間、−５０℃ないし１５０℃の範囲の温度において行うことがで きる。方法Ｄ 式（ＸIV）の化合物（ここで、（Ｌ）n、ｎ及びＡ1は、上で規定したとおりで あり、Ｈａｌは、クロロ又はブロモであり、Ｒは、Ｃ1 〜6−アルキルである。） を、式（ＸＶ）の化合物（Ｘは、Ｏ又はＳである。）と反応させ、もって、式（ Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1は、ＣＦ2であり、Ａは、２，４−ジヒドロキシ−オ キサゾリジン−５−イル又は２，４−ジヒドロキシ−チアゾリジン−５−イルで ある。）が製造される。 式（II）、（IV）ないし（ＸＶ）の化合物は、当業者にとって普通の方法によ り製造することができる。 特定の状況下では、上記方法において用いられる中間体を保護することが必要 であり得る。例えば、テトラゾール基は、トリチル基により保護することができ る。そのような基の導入及び脱離は、例えば、「有機合成における保護基」T.W. Greene及びP.G.M.Wuts編、第２版(1991)に記載されている。 好ましい態様において、本発明の化合物は、プロテインチロシンホスファター ゼ又はホスホチロシン認識ユニットを有する他の分子の活性を変調する。 １つの好ましい態様において、本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ(PTPase)、例 えば、チロシンキナーゼシグナリング経路の制御に関与するプロテインチロシン ホスファターゼの阻害剤として作用する。好ましい態様には、調節ＰＴＰアーゼ との相互作用による受容体−チロシンキナーゼシグナリング経路、例えば、イン シュリン受容体、ＩＧＦ−Ｉ受容体及びインシュリン受容体ファミリーの他のメ ンバー、ＥＧＦ−受容体ファミリー、血小板により誘導された成長因子受容体フ ァミリー、神経成長因子受容体ファミリー、肝細胞成長因子受容体ファミリー、 成長ホルモン受容体ファミリー及び他の受容体型チロシンキナーゼファミリのメ ンバーの変調が含まれる。本発明の更に好ましい態様は、調節ＰＴＰアーゼの変 調による非受容体チロシンキナーゼシグナリングの変調、例えば、Ｓｒｃキナー ゼファミリーのメンバーの変調である。本発明の好ましい態様の１つのタイプは 、シグナル伝達経路をマイナスに調節するＰＴＰアーゼの活性の変調に関する。 本発明の他のタイプの好ましい態様は、シグナル伝達経路をプラスに調節するＰ ＴＰアーゼの活性の変調に関する。 好ましい態様において、本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼの活性部位のモジュ レーターとして作用する。他の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＰＴ Ｐアーゼの活性を、この酵素の活性部位の外側に配置される構造、好ましくは、 ＳＨ２ドメインとの相互作用により変調する。さらに好ましい態様には、本発明 の化合物を、非ＰＴＰアーゼシグナリング分子のＳＨ２ドメイン又はＰＴＢドメ インへ結合させることによるシグナル伝達経路の変調が含まれる。 他の好ましい態様には、細胞−細胞相互作用、さらには、細胞−マトリックス 相互作用の変調のための本発明の化合物の使用が含まれる。 好ましい態様として、本発明の範疇には、活性成分として式（Ｉ）の化合物少 なくとも１種と、薬学的キャリヤ又は希釈剤を含有する薬学的組成物が含まれる 。場合に応じて、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物少なくとも１種と、異なる 活性を示す化合物、例えば、抗生物質又は他の薬学的活性物質を含有することが できる。 好ましい態様において、本発明の化合物は、タイプＩ糖尿病、タイプII糖尿病 、 グルコース寛容減損、インシュリン抵抗性及び肥満を伴う患者におけるインシュ リン受容体キナーゼシグナリング経路の調節に関与するＰＴＰアーゼを阻害する 治療薬として用い得る。更に好ましい態様には、ＰＴＰアーゼ活性の一般的又は 特異的機能不全をともなう疾患、例えば、乾癬及び腫瘍性疾患のような増殖性疾 患の治療のための本発明の化合物の使用が含まれる。他の態様として、本発明の 化合物は、骨粗しょう症の治療のための薬学的調製物において使用され得る。 本発明の好ましい態様には、成長ホルモン及びその類似体又はＩＧＦ−１及び ＩＧＦ−２を含むソマトメジンの分泌又は作用の上昇を、これらのホルモン又は いずれもの調節分子の作用を制御又は誘発することに関連するホスホチロシンに 対する親和性を有するＰＴＰアーゼ又は他のシグナル伝達分子の活性を調節する ことによりもたらすための薬学的調製物における式（Ｉ）の化合物の使用も更に 含まれる。 ヒトにおける成長ホルモンの現在の及び潜在的な使用は、変化し、かつ多数あ ることが当業者に周知である。従って、本発明の化合物は、下垂体からの成長ホ ルモンの放出を刺激し、又は目標組織上でのその作用を増加させ、もって成長ホ ルモンそれ自体と同様の効果若しくは使用を誘導する目的で投与することができ る。成長ホルモンの使用は、次のように要約することができる。中高年者におけ る成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化副作用の阻止；骨粗しょう 症の治療、免疫システムの刺激；遅滞の治療、創傷治癒の促進；骨折修復促進； 成長遅滞の治療；成長遅滞をもたらす腎不全の治療；成長ホルモン欠損小児及び 慢性疾患に関連する短身長を含む生理的短身長の治療；肥満及び肥満に関連する 成長遅滞の治療；Prader-Willi症候群及びTurner's症候群に関連する成長遅滞の 治療；回復の促進及び不調な患者の入院期間の減少；子宮内成長遅滞、骨格形成 異常、副腎皮質症及びCushings症候群の治療；拍動成長ホルモン放出の誘発；ス トレス下にある患者の成長ホルモンの置換；骨軟骨異形成症の治療；Noonans症 候群、精神***病、うつ病、アルツハイマー病、遅延した創傷治癒及び心理社会 的喪失の治療；肺動脈不全及び呼吸器官依存の治療；大手術後のタンパク異化反 応の減衰；癌又はAIDSのような慢性疾病を原因とする悪液質及びタンパク喪失の 低減；島芽細胞症を誘発する高インシュリン血症の治療；***誘発のための アジュバント処理；胸腺発達の刺激及び年齢関連胸腺機能の低下防止；免疫抑制 患者の治療；筋力、可動性、皮膚厚さの維持、代謝恒常性、虚弱な中高年者の腎 ホメオスタシス改良；骨芽細胞、骨再造形及び軟骨成長の刺激；同伴動物におけ る免疫システムの刺激及び同伴動物における加齢の不全の治療；家畜における成 長プロモータント及び羊の羊毛成長の刺激。 本発明の化合物は、免疫システムの多様な不全の治療のための薬学的調製物に おいて、自動免疫反応を含む、正常な又は混乱した免疫機能の刺激剤又は抑制剤 として使用することができる。本発明の更なる態様には、本発明の化合物のアレ ルギー反応、例えば、喘息、皮膚反応、結膜炎の治療のための使用が含まれる。 別の態様において、本発明の化合物は、血小板凝集の防止又は誘発のための薬 学的調製物において用い得る。 さらに別の態様において、本発明の化合物は、感染性疾患の治療のための薬学 的調製物において用い得る。特に、本発明の化合物は、Yersinia及び他のバクテ リアにより引き起こされる感染性疾患、さらには、ウイルス又は他の微生物によ り引き起こされる疾患の治療のために用い得る。 本発明の化合物は、商業的に重要な動物を含む、動物における疾病の治療又は 防止のために用い得る。 また、本発明に含まれるものは、当業者に周知の手順を用いて、固定化された 本発明の化合物の使用に基づく親和性精製手順によるＰＴＰアーゼの分離のため のプロセスである。 本発明は、更に、細胞内又は対象内におけるＰＴＰアーゼの存在を検知するた めの方法であって、 （ａ）細胞又はその抽出物を、標識付けした本発明の化合物と接触させ、 （ｂ）本発明の化合物の結合を検知し、又は結合量を測定し、もって、特定の ＰＴＰアーゼの存在を検知し、又は量を測定する ことを含んでなる方法にも向けられている。 本発明は、更に、細胞アッセイシステム又は全動物内において本発明の化合物 を用いることにより、ＰＴＰアーゼ活性を変調することにより特定のＰＴＰアー ゼの特異的活性を分析すること及び同定することに関する。定義 シグナル伝達は、所与の細胞又は組織の活性化に続く、全ての細胞プロセスを 規定するために用いられる用語である。請求の範囲に記載される本発明の範疇を 限定する意図は全くないが、シグナル伝達の例には、ポリペプチドホルモン及び 成長因子（例えば、インシュリン、インシュリン様成長因子Ｉ及びII、成長ホル モン、上皮増殖因子、血小板由来成長因子）、サイトカイン（例えば、インター ロイキン）、細胞外マトリックス成分により誘発される細胞イベント並びに細胞 −細胞相互作用がある。 ホスホチロシン認識ユニット／チロシンホスフェート認識ユニット／ｐＴｙｒ 認識ユニットは、ホスホリル化されたチロシン残基（ｐＴｙｒ）を含有する分子 に対する親和性を有するタンパク又は糖タンパクの領域又はドメインとして定義 される。請求の範囲に記載される本発明の範疇を限定する意図は全くないが、ｐ Ｔｙｒ認識ユニットの例には、ＰＴＰアーゼ、ＳＨ２ドメイン及びＰＴＢドメイ ンがある。 ＰＴＰアーゼは、ｐＴｙｒ含有タンパク又は糖タンパクを脱ホスホリル化する 能力を有する酵素として定義される。請求の範囲に記載される本発明の範疇を限 定する意図は全くないが、ＰＴＰアーゼの例には、「クラシカル」ＰＴＰアーゼ （細胞内ＰＴＰアーゼ（例えば、ＰＴＰ１Ｂ、ＴＣ−ＰＴＰ、ＰＴＰ１Ｃ、ＰＴ Ｐ１Ｄ、ＰＴＰＤ１、ＰＴＰＤ２）及び受容体型ＰＴＰアーゼ（例えば、ＰＴＰ α、ＰＴＰε、ＰＴＰβ、ＰＴＰγ、ＣＤ４５、ＰＴＰκ、ＰＴＰμ）、二重特 異性ホスファターゼ（ＶＨ１、ＶＨＲ、ｃｄｃ２５）、ＬＭＷ−ＰＴＰアーゼ又 は酸性ホスファターゼがある。 細胞プロセスの変調は、本発明の化合物が、１）進行中の正常な又は異常なシ グナル伝達を増加又は減少させる能力、２）正常なシグナル伝達を開始させる能 力、及び３）異常なシグナル伝達を開始させる能力として規定される。 ｐＴｙｒ−仲介シグナル伝達の変調／ｐＴｙｒ認識ユニットを有する分子の活 性の変調は、本発明の化合物が、１）ｐＴｙｒ認識ユニット（例えば、ＰＴＰア ーゼ、ＳＨ２ドメイン又はＰＴＢドメイン）を有するタンパク若しくは糖タンパ クの活性を上昇若しくは低下させる能力、又は２）ｐＴｙｒ認識部位上への直接 的作用により若しくは間接的メカニズムにより、ｐＴｙｒ認識ユニットを有する タンパク若しくは糖タンパクとのｐＴｙｒ−含有分子の関連を上昇若しくは低下 させる能力として定義される。請求の範囲に記載される本発明の範疇を限定する 意図する意図は全くないが、ｐＴｙｒ−仲介シグナル伝達の変調／ｐＴｙｒ認識 ユニットを有する分子の活性の変調の例には、ａ）進行中の細胞プロセスの増加 又は減少したシグナル伝達のいずれかを導くＰＴＰアーゼ活性の阻害；ｂ）正常 な又は異常な細胞活性の開始を導くＰＴＰアーゼ活性の阻害；ｃ）進行中の細胞 プロセスの増加又は減少したシグナル伝達のいずれかを導くＰＴＰアーゼ活性の 刺激；ｄ）正常な又は異常な細胞活性の開始を導くＰＴＰアーゼ活性の刺激；ｅ ）進行中の細胞プロセスの増加又は減少を導くｐＴｙｒを有するタンパク又は糖 タンパクへのＳＨ２ドメイン又はＰＴＢドメインの結合の阻害；ｆ）正常な又は 異常な細胞活性の開始を導くｐＴｙｒを有するタンパク又は糖タンパクへのＳＨ ２ドメイン又はＰＴＢドメインの結合の阻害、がある。 対象とは、ヒトを含む、いずれものほ乳類として定義される。薬学的組成物 上記適応症について、投与量は、用いられる式（Ｉ）の化合物、投与の方法及 び所望する治療に依存して変化するであろう。しかしながら、一般には、式（Ｉ ）の化合物約０．５ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５ ００ｍｇの投与量を、便利には、一日１ないし５回、場合に応じて持続放出性の 形態で与えることにより満足な結果が得られる。通常は、経口投与に好適な投与 量には、約０．５ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ ０ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、薬学的キャリヤ又は希釈剤と混合されて含まれる 。 式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で、又は可能であれ ば、金属若しくはＣ1 〜6−アルキルアンモニウム塩として投与され得る。そのよ うな塩の形態により、遊離の酸の形態とおおむね同じオーダーの活性が示される 。 本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的 組成物にも関し、通常、そのような組成物は、薬学的キャリヤ又は希釈剤も含有 する。この発明の化合物を含有する組成物は、従来の技術により製造することが でき、例えば、カプセル、錠剤、溶液又は懸濁液のような従来の形態の外観とす ることができる。 用いられる薬学的キャリヤは、従来の固体又は液体キャリヤであり得る。固体 キャリヤの例には、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペク チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸がある。液体キャ リヤの例には、シロップ、ピーナツオイル、オリーブオイル及び水がある。 同様に、キャリヤ又は希釈剤は、当技術に既知の、グリセリルモノステアレー ト又はグリセリルジステアレートのようないずれもの時間遅延物質を単独又はワ ックスと混合して含有することができる。 もし、経口投与用固体キャリヤが用いられるならば、薬学的調製物は、錠剤化 し、粉体若しくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル内に封入することがで き、又は調製物は、トローチ若しくはロゼンジの形態にすることができる。固体 キャリヤの量は、広範囲に変化するが、通常は、約２５ｍｇないし約１ｇであろ う。もし、液体キャリヤが用いられるならば、調製物は、シロップ、エマルジョ ン、ソフトゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性液体懸濁液又は水溶液の ような滅菌の注入し得る液体の形態であり得る。 一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容し得るキャリヤ中又はそれと共に、 単位投与量当たり１０〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形に調剤され る。 本発明の化合物の投与量は、例えばヒトのような患者に投与する場合、薬剤と して、１〜５００ｍｇ／日、例えば、１投与量当たり約１００ｍｇである。 従来の錠剤化技術により製造される典型的な錠剤には、次のものが含まれる。コア： 活性化合物（遊離化合物又はその塩として） １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウムコーティング： ＨＰＭＣ 約 ９ｍｇ * フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアクリル化モノグリセ リド 投与の経路は、経口又は非経口、例えば、直腸、経皮、皮下、鼻腔内、筋内、 局所、静脈、尿管、眼液又は軟膏のような、活性化合物を適切な又は所望の作用 部位へ有効に移送するいずれもの経路であり得、経口経路が好ましい。例 以下の例において、式（Ｉ）の化合物の製造プロセス及び式（Ｉ）の化合物を 含有する調製物を更に説明するが、これえらはｍ限定するものとして解されるべ きではない。 以下、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを、ＣＤＣｌ3は、重水素クロロホ ルムを、及びＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシドである。化 合物の構造は、元素分析又はＮＭＲにより確認され、表題の化合物における特性 プロトンに割り当てられるピークは、適切な場合は示されている。1Ｈ ＮＭＲ シフト（δH）は、内部参照標準であるテトラメチルシランから低磁場側に、百 万分の１（ｐｐｍ）で表される。M.p.は、融点であり、℃で表され、訂正されて いない。カラムクロマトグラフィーは、W.C．Still、J.Prg．Chem．43:2923(197 8)により説明される技術を用いて、メルク(Merch)シリカゲル６０(Art.9385)上 で行われた。ＨＰＬＣ分析は、実験セクションに記載されるように、流量１ｍｌ ／分で、各種の水及びアセトニトリルの混合物により溶出する５μｍＣ１８ ４ ×２５０ｍｍカラムを用いて行われた。 出発物質として用いる化合物は、既知の化合物又はそれ自体は既知の方法によ り容易に製造され得る化合物である。例１ ５−ナフタレン−２−イル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオ ン 無水エタノール（３０ｍｌ）中の２−ナフチルカルボン酸エチルエステル（２ ．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（４．８５ｍｌ、９９ ．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で７２時間加熱した。反応混合 物を冷却し、沈殿をろ別し、９６％エタノール（２×１０ｍｌ）及びジエチルエ ーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させ、固形物としてナ フタレン−２−カルボン酸ヒドラジド０．９ｇ（４８％）を得た。 メタノール（２０ｍｌ）中の上記ヒドラジド（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ） の撹拌した溶液へ、水酸化カリウム（０．３３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び二硫 化炭素（０．９４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を還 流温度で７時間撹拌し、冷却し、水（１００ｍｌ）で反応を停止した。反応混合 物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した 。沈殿をろ別し、水（２×２０ｍｌ）及びヘプタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、 真空下、５０℃で乾燥し、表題の化合物０．７７ｇ（６３％）を固形物として得 た。 C12H8N2OSに対する計算値： C，63.14%;H，3.53%;N，12.27%．実測値： C，62.86%;H，3.47%;N，12.17%.例２ ナフタレン−２−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］ チアジアゾール−５−イル）−アミド 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−ナフチルカルボン酸（５．０ｇ 、２９．０ｍｍｏｌ）及び２滴のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの混合物へ、 チオニルクロリド（６．３ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物 を還流温度で３時間撹拌した。揮発物を真空下に蒸発させ、固形残渣を乾燥テト ラヒドロフラン（３０ｍｌ）に再溶解し、アセトン（４０ｍｌ）中のチオシアン 酸カリウム（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応混合物を室温で １６時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエー テル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和 水溶液（２×８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空下に蒸 発に供し、ナフタレン−２−カルボニルイソチオシアネート５．２ｇ（８４％） を得た。 アセトン（１００ｍｌ）中の上述のイソチオシアネート（５．０ｇ、２３ｍｍ ｏｌ）の溶液へ、尿素（１．４４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混 合物を還流温度で４時間加熱した。追加部分の尿素（０．８ｇ、１３．３ｍｍｏ ｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で１７時間加熱した。水（１５０ｍｌ）の 添加により冷却した反応混合物をクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿をろ別し 、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、ナフタレン−２−カ ルボン酸ウレイドカルボチオイル−アミド５．１ｇ（８０％）を固形物として得 た。 ３５℃のエタノール（４０ｍｌ）中の上述のウレイドカルボチオイル−アミド （４．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、ジクロロメタン（１７ｍｌ ）中の１Ｎ臭素溶液を１０分間に滴下した。得られた反応混合物を０．５時間室 温で撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、沈殿をろ別し、水（２×５０ｍｌ）及 びジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空下、乾燥し、表題 の化合物３．１ｇ（６９％）を固形物として得た。 ｍ．ｐ．：>250℃ C13H9N3O2Sに対する計算値： C，57.56%;3.34%;N，15.59%．実測値： C，57.59%;H，3.34%;N，15.07%．例３ ５−ナフタレン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン ジオキサン（２０ｍｌ）中のナフタレン−２−カルボン酸ヒドラジド（０．６ ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、例１に記載したようにして製造した）の撹拌した溶液へ 、水（１５ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の 溶液を添加し、得られた反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物へ、臭化シア ン（０．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。 沈殿をろ別し、ジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空下に 乾燥し、粗生成物０．４ｇを得、これを無水エタノール（１５ｍｌ）中に懸濁し 、還流温度で０．５時間撹拌した。冷却した懸濁液をろ過し、フィルターケーキ を５０℃で真空下、乾燥し、表題の化合物１３０ｍｇ（２０％）を固形物として 得た。 ｍ．ｐ．：245-247℃ C12H9N3Oに対する計算値，0.1×H2O： C，67.66%;H，4.35%;N，19.73%，実測値： C，67.56%;H，4.21%;N，19.84%．例４ ５−ナフタレン−２−イル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のナフタレン−２−カルボン酸ヒドラ ジド（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、例１に記載したようにして製造）及びトリ エチルアミン（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物へ、カルボニル ジイミダゾール（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物 を０℃で１時間及び室温で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下に蒸 発に供し、残渣へ水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。相を 分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空下、蒸発に供し、粗生成物２．２ｇを得、これを 酢酸エチル及びヘプタンの１：１混合物（６０ｍｌ）から再結晶させ、５０℃に おいて真空下に乾燥させた後、表題の化合物１．２ｇ（５２％）を固形物として 得た。 ｍ．ｐ．：197-199℃ C12H8N2O2に対する計算値： C，67.92%;H，3.80%;N，13.20%．実測値： C，67.92%;H，3.73%;N，13.04%． 例５ 5-(2-ナフェタレン-2-イル-ビニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-チオン 乾燥テトラヒドロフラン(100ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2ml)中の 2-ナフチルアクリル酸（5.0g、25.0mmol）の攪拌した溶液に、塩化オキサリルを 、0℃で、滴下により添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、該溶媒を真空 下で蒸発し、酸塩化物を得た。乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中のカルバジン酸 ｔ−ブチル(tert-butyl carbazate)(6.7g、50.0mmol)の溶液に、乾燥テトラヒド ロフラン(50ml)中の酸塩化物の溶液を、0℃で、滴下により添加した。得られた 反応混合物を17時間室温で攪拌し、該溶媒を真空で蒸発した。その残渣に水(200 ml)と酢酸エチル(200ml)を添加し、各層に分けた。有機層を0.1Nの水酸化ナトリ ウム(2×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾取し、真空で蒸発した。固体残留 物をヘプタン(50ml)に懸濁し、濾過し、真空下において50℃で乾燥し、4.7g(59% )のN-(3-ナフタレン-2-イル-アクリロイル)ヒドラジンカルボキシル酸t-ブチル エステルを固体として得た。 上記のヒドラジンカルボキシル酸t-ブチルエステル(4.5g、14.4mmol)のエタノ ール(25ml)中の溶液に2N塩酸を添加し、この混合物を１時間還流した。その溶 媒を真空で蒸発し、その残渣を水(100ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH=9 にアルカリ性化した。沈澱物を濾過し、水(2×30ml)およびヘプタン(2×30ml)で 洗浄し、真空下において50℃で乾燥し、2.8g(92%)の3-ナフタレン-2-イル−アク リル酸ヒドラジドを固体として得た。 無水エタノール(15ml)中の上記アクリル酸ヒドラジド(1.5g、7.05mmol)の攪拌 した溶液に、水酸化カリウム(0.40g、7.05mmol)およびカルボンジスルフィド(1. 50g、16.25mmol)を0℃で添加した。0℃で1.5時間、攪拌した後、無水エタノール (50ml)を添加し、この反応混合物を、４時間、還流温度に維持した。この反応混 合物を真空で蒸発し、その残渣に水(100m1)を添加した。得られた混合物を濃塩 酸を用いてpH=1に酸性化し、続いて酢酸エチル(50ml)を添加した。この混合物を 0.5時間攪拌し、沈澱物を濾過し、水(2×10ml)およびジエチルエーテル(2×10ml )を用いて洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、0.31g(17%)の表題化合物を固体とし て得た。 融点:>250℃ C14H10N2OSに対する計算値：×0.75H2O C，60.09%;H，3.85%;N，10.01%．実測値： C，60.06%;H，3.24%;N，9.85%. 例６ 5-(2-ナフタレン-2-イル-ビニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の3-ナフタレン-2-イル-アクリル酸ヒドラジ ド(1.0g、4.7mmol、例５に記述した通りに製造した)およびトリエチルアミン(0. 64g、6.28mmol)の攪拌した懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(1.02g、 6.28mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた 反応混合物を、真空で蒸発し、その残渣に水(25ml)を添加した。その沈澱物を濾 過し、水(2×10ml)およびジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、酢酸エチル(100 ml)から再結晶し、真空下において50℃で乾燥した後に、0.5g(45%)の表題化合物 を固体として得た。 融点:252-254℃ C14H10N2O2に対する計算値： C，70.58%;H，4.23%;N，11.76%．実測値： C，70.87%;H，4.22%;N，11.61%． 例７ 5-ナフタレン-2-イル-2H-ピラゾール-3-オール 乾燥トルエン(60ml)中の炭酸ジエチル(18ml)および水素化ナトリウム(5.9g、0 .15mol、 60%で鉱油中に分散)の溶液に、炭酸ジエチル(7.4g、0.06mmol)中のメ チル2-ナフチルケトン(10.0g、0.06mol)の溶液を滴下により添加し、得られた反 応混合物を緩慢に80℃(発熱性)に加熱し、トルエン(50ml、激しい沈澱を生じる) で希釈した。この反応混合物を攪拌し、80℃で１時間加熱した。冷却した該反応 混合物に水(100ml)を注意深く添加することによって反応を停止し、続いて、ジ エチルエーテル(100ml)を添加した。各層を分離し、水層をジエチルエーテル(10 0ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液 （100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発した。その残渣(15g) をシリカゲル(900ml)上で、溶出液として酢酸エチルとヘプタンとの混合物(1:10 ) を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより10.1g(71%)の3- (2-ナフチル)-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルを油状物質として得た。 上記のβ-ケトエステル(1.0g、4.13mmol)およびヒドラジン水和物(0.41g、8.2 5mmol)のエタノール(15ml)中の混合物を還流温度にて17時間攪拌した。該反応混 合物を冷却し、その沈澱物を濾過し、エタノール(2×10ml)で洗浄し、真空下に おいて50℃で乾燥し、0.3gを得た。これを酢酸エチル(50ml)および水(50ml)の混 合液中に溶解した。１Ｎの塩酸を添加してpH=1とし、その水層を取り去った。そ の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過 し、真空下にて蒸発し、75mg(9%)の表題化合物を固体として得た。 融点:186-188℃ C13H10N2Oに対する計算値：×0.2H2O C，73.02%;H，4.90%;N，13.10%．実測値： C，72.95%;H，4.78%;N，12.96%． 例８ナフタレン-2-カルボキシル酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド ジクロロメタン(500ml)中の2-ナフチルカルボキシル酸(76.5g、0.45mmol)の攪 拌した溶液に、塩化チオニル(38.7ml、0.53mol)を添加し、該混合物を還流温度 で48時間、加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発し、80g(94%)の塩化2-ナフトイ ルを得た。 ピリジン(5ml)中の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール(0.84g、8.0mmol)の攪拌し た溶液に塩化2-ナフトイル(1.9g、10mmol)を添加した。得られた混合物を還流温 度で15分間攪拌し、水(100ml)を用いて冷却して反応を停止した。該沈澱を濾過 により除去し、水(2×10ml)およびヘプタン(2×10ml)で洗浄し、真空下で乾燥し 、8.0g(38%)の表題化合物を固体として得た。 融点:197-199℃ C13H9N3OSに対する計算値： C，61.16%;H，3.55%;N，16.46%．実測値： C，61.49%;H，3.53%;N, 16.52%． 例９ ナフタレン-2-カルボキシル酸(5-アミノ-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミ ド 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の2-ナフチルカルボキシル酸(2.0g、11.6mmo l)およびN,N'-カルボニルジイミダゾール(2.07g、12.8mmol)の混合物を、還流温 度で１時間攪拌した。冷却したこの反応混合物に3,5-ジアミノ-1,2,4-トリアゾ ール(1.15g、11.6mmol)を添加し、得られた混合物を３時間還流した。冷却した 該反応混合物を、水(75ml)により反応を停止し、ジエチルエーテル(2×75ml)で 抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄し 、乾燥(MgSO4)し、濾過し、更に真空下にて蒸発した。その残渣を、ジエチルエ ーテル(20ml)から再結晶し、濾過し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真 空下で 乾燥して、0.95g(32%)の表題化合物を固体として得た。 融点:192-194℃ C13H11N5Oに対する計算値： C，61.65%;H，4.38%;N，27.65%．実測値： C，61.96%;H，4.39%;N，27.11%． 例１０ ナフタレン-2-カルボキシル酸(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2 -イル)-アミド 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の2-ナフチルカルボキシル酸(2.0g、11.6mmo 1)およびN,N'-カルボニルジイミダゾール(2.07g、12.8mmol)の混合物を還流温度 で１時間攪拌した。冷却した該反応混合液に、2-アミノ-5-トリフルオロメチル- 1,2,4-チアジアゾール(2.0g、11.6mmol)を添加し、得られた混合物を３時間還流 した。冷却した反応混合液を水(100ml)を用いて反応を停止し、酢酸エチル(2×5 0ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×50ml)で洗浄し、飽和塩化ナトリ ウム水溶液(2×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で蒸発した。そ の残渣をジエチルエーテル(20ml)から再結晶し、濾過し、ジエチルエーテル(2× 15ml)とヘプタン(2×15ml)により洗浄し、真空下において50℃で乾燥し、1.4g(3 7%)の表題化合物を固体として得た。 融点:249-251℃ C14H8N3F3OSに対する計算値： C，52.01%;H，2.49%;N，13.00%．実測値： C，51.90%;H，2.40%;N，13.02%． 例１１ ナフタレン-2-カルボキシル酸(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド 2-ナフチルカルボキシル酸(3.0g、17mmol)およびN,N'-カルボニルジイミダゾ ール(3.1g、19mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(75ml)中での混合物を還流温度で 1時間攪拌した。冷却した該反応混合液に、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール(1.5g 、17mmol)を添加し、得られた混合物を2.5時間還流した。冷却した該反応混合物 を水(150ml)で反応停止し、その沈澱物を濾過し、水(2×20ml)、ヘプタン(2×20 ml)およびジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、2.55g( 61%)の表題化合物を固体として得た。 融点:191-192℃ C13H1ON4Oに対する計算値： C，65.54%;H，4.23%;N，23.52%．実測値： C，65.30%;H，4.20%;N，23.61%． 例１２ 5-ナフタレン-2-イル-2,3-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-シアナミ ド イソプロパノール(40ml)中のナフタレン-2-カルボキシル酸ヒドラジド(0.7g、 3.76mmol)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(630μｌ、4.51mmol)およびシア ノカルボンイミド酸ジフェニル(difhenyl cyanocarbonimidate)(0.99g、4.14mmo l)を添加し、得られた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。揮発性物質を真空 下で蒸発し、その残渣に、水(50ml)およびジエチルエーテル(50ml)を添加した。 その有機層を分離し、水層を濃塩酸でｐＨ=1に酸性化した。その沈澱物を濾過し 、水(3×10ml)とジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真空下において50℃で乾 燥し、0.45g(51%)の表題化合物を固体として得た。 融点:>250℃ C13H10N4Oに対する計算値： C，66.10%;H，3.41%;N，23.72%．実測値： C，65.81%;H，3.33%;N，23.54%． 例１３ 5-ナフタレン-2-イル-3H-[1,3,4]チアジアゾール-2-チオン 乾燥テトラヒドロフラン(200ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の中の 1-ナフチルアクリル酸(20.0g、0.12mol)の攪拌した溶液に、塩化オキサリル(21. 5ml、0.256mol)を0℃で滴下により添加した。この混合物を１時間室温で攪拌し 、その溶媒を真空下で蒸発し、粗酸塩化物を得た。 テトラヒドロフラン(100ml)中の25％の水酸化アンモニウム(33ml)の水溶液に 、ジクロロメタン(150ml)中の該酸塩化物の溶液を0℃で滴下により添加した。得 られた反応混合物を１時間室温で攪拌した。該反応混合物に、ジエチルエーテル (200ml)および水(200ml)を添加した。沈澱物を濾過し、水(2×75ml)およびジエ チルエーテル(2×75ml)で洗浄し、真空下において50℃で乾燥し、20.0g(100%)の ナフタレン-2-カルボキシル酸アミドを固体として得た。 乾燥テトラヒドロフラン(250ml)中の上記のアミド(10.0g、58mmol)の溶液に、 [2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェネイト-2,4-ジス ルフィド](ローソン試薬；Lawesson'sreagent)(16.5g、41mmol)を添加し、得ら れた混合物を室温で48時間攪拌した。揮発性物質を真空下にて蒸発し、その残渣 を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、シリカゲル(100ml)を介して、溶出液として酢 酸エチルを用いて濾過した。その溶媒を真空下にて蒸発し、その残渣に酢酸エチ ル(25ml)とヘプタン(25ml)の混合液を添加した。沈澱物を濾過し、ヘプタン(40m l)で洗浄し、真空下において50℃で乾燥し、9.0g(83%)のナフタレン-2-チオカル ボン酸アミドを固体として得た。 上記のメタノール(200ml)中のチオカルボン酸アミド(8.0g、42mmol)の溶液に 、ヒドラジン１水和物(3.3ml、68mmol)を滴下により添加した。得られた反応混 合物を17時間室温にて攪拌した。反応混合液を真空下にて1/3の体積になるまで 蒸発し、シリカゲル(1L)上で、溶出液として、最初に酢酸エチルを、次に酢酸エ チルとエタノールの混合液(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製 した。これにより4.4g(56%)のナフタレン-2-カルボキシイミド酸ヒドラジドを固 体として得た。 メタノール(100ml)中の上記のヒドラジド(4.0g、22mmol)の溶液に、二硫化炭 素(3.4ml、56mmol)を滴下により添加した。得られた反応混合物を４時間室温で 攪拌 した。沈澱物を濾過し、水(2×15ml)と酢酸エチル(2×15ml)とで洗浄し、真空下 において50℃で乾燥し、1.7gの粗生成物を得た。これを酢酸エチル(20ml)から再 結晶し、真空下にて50℃で乾燥した後に1.3g(85%)の表題化合物を固体として得 た。 融点:254-256℃ C12H8N2S2に対する計算値： C，58.99%;H，3.30%;N，11.47%．実測値： C, 59.10%;H，3.21%;N，11.35%． 例１４2-メチルスルファニル-5-ナフタレン-2-イル-[1,3,4]チアジアゾール メタノール(100ml)中の5-ナフタレン-2-イル-3H-[1,3,4]チアジアゾール-2-チ オン(2.8g、11.5mmol)の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム(12ml、12mmol)を、滴 下により、0℃で添加した。10分間の0℃での攪拌の後、ヨードメタン(2.0g、13. 8mmol)を滴下により添加し、攪拌を0℃で５分間、更に室温にて２時間続けて行 った。揮発性物質を、真空下にて蒸発し、その残渣に水(100ml)を添加した。沈 澱物を濾過し、真空下、50℃で乾燥した。乾燥した化合物(2.4g)を酢酸エチル(6 0ml)から再結晶し、真空下、50℃で乾燥した後に、0.7g(23%)の表題化合物を固 体として得た。 融点:133-135℃ C13H10N2S2に対する計算値： C，60.44%;H，3.90%;N，10.84%．実測値： C，60.47%;H，3.89%;N，10.66%． 例１５ 2-メタンスルフィニル-5-ナフタレン-2-イル-[1,3,4]チアジアゾール ジクロロメタン(50ml)中での2-メチルスルファニル-5-ナフタレン-2-イル-[1, 3,4]チアジアゾール(1.3g、5.03mmol)の溶液に、50%湿度3-クロロペルオキシ安 息香酸(1.9g、5.53mmol)を0℃で添加した。１時間の0℃での攪拌の後に、該反応 液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を添 加して反応を停止した。有機層を分取し、水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 濾過し、真空下にて蒸発した。その残渣(1.4g)をシリカゲル(400ml)上で、溶出 液として酢酸エチルとヘプタン(1:1)の混合液を使用したカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。真空下において50℃で乾燥した後、0.9g(65%)の表題化合 物を固体として得た。 融点: 148-150℃ C13H10N2OS2に対する計算値： C，56.91%;H，3.67%;N，16.21%．実測値： C，57.07%;H，3.71%;N， 9.92%． 例１６ 5-ナフタレン-2-イル-2,3-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-シアナミド t-ブタノール(25ml)中のカリウムt-ブトキシド(0.46g、4.08mmol)の攪拌した 溶液に、シアナミド(0.32g、7.65mmol)を添加し、得られた混合物を室温で15分 間攪拌した。この混合物に、2-メタンスルフィニル-5-ナフタレン-2-イル-[1,3, 4]チアジアゾール(0.7g、2.55mmol)を添加し、該混合物を還流温度で15分間加熱 し、続いて、追加分のシアナミド(0.2g、4.76mmol)を添加した。加熱を、更に２ 時間続けた。冷却した該反応混合物に１Ｎの水酸化ナトリウム(150ml)を添加す ることにより反応を停止した。有機層を分離し、濃塩酸を用いてｐＨ＝１になる まで水層を酸性化した。その沈澱物を濾過し、水(2×10ml)およびジエチルエー テル(2×10ml)で洗浄し、50℃で乾燥し、0.25g(39%)の表題化合物を固体として 得た。 融点:>260℃ C13H10N4Sに対する計算値:×0.25H2O C，60.80%;H，3.34%;N，21.82%．実測値： C，61.10%;H，3.07%;N，21.77%． 例１７ 5-(2-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール 2-ブロモメチルナフタレン(5.00g、23mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(50m l)に溶解し、シアン化カリウム(2.95g、45mmol)を添加し、得られた混合液を室 温で16時間攪拌した。上清を静かにデキャンタし、水(100ml)とジエチルエーテ ル(2×75ml)の間で分配した。合わせた有機層を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、濾過し、真空下で蒸発して、2.53g(67%)の2-ナフチルアセトニトリルを固 体として得た。 融点:84-85℃ Rf=0.12(SiO2:エチルアセテート／ヘプタン=1:10) N,N'-ジメチルホルムアミド(25ml)中の上記のアセトニトリル(2.50g、15mmol) 、塩化アンモニウム(1.60g、30mmol)およびアジ化ナトリウム(1.94g、30mmol)の 混合物を125℃で15時間攪拌した。冷却した反応混合物を水(300ml)に注ぎ入れ、 １Ｎの塩酸で酸性化し、室温で２時間攪拌した。その沈澱物を濾過し、水、次に ジエチルエーテルとヘプタンの1:1の混合物、最後にヘプタンを用いて逐次洗浄 した。固体を吸引により乾燥し、1.69g(53%)の表題化合物を固体として得た。 融点: 153-156℃ この源の液体から、1.05g(33%)の表題化合物を単離し86%の総収量を得た。 例１８ 5-(1-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール 1-クロロメチルナフタレン(5.00ml、33mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(50 ml)に溶解し、シアン化カリウム(4.31g、66mmol)および沃化カリウム(0.1g)を添 加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(150ml)とジエ チルエーテル(2×100ml)の間で分配した。合わせた有機層を水(100ml)で洗浄し 、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮し、5.41g(98%)の1-ナフチルアヤトニ トリルを油状物質として得た。 TLC:Rf=0.14(SiO2:エチルアセテート／ヘプタン:1:10) N,N'-ジメチルホルムアミド(100ml)中の上記のアセトニトリル(5.40g、32mmol )、塩化アンモニウム(2.59g、48mmol)およびアジ化ナトリウム(3.15g、48mmol) の混合物を125℃で16時間攪拌した。冷却した該混合物を水(300ml)に注ぎ入れ、 酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)で洗浄し、真空 下で蒸発した。その残渣をジエチルエーテル(20ml)から再結晶し、濾過し、ジエ チルエーテルで洗浄し、1.86g(27%)の表題化合物を固体として得た。 融点：157-159℃ 例１９ 3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-N-(3-ヒドロキシ-[1,2,4]チアジアゾール- 5-イル)-ベンズアミド 乾燥N,N'-メチルホルムアミド(250ml)中の3-ブロモメチル-安息香酸メチルエ ステル(30.9g、0.13mol)および4-フェニルフェノール(20.15、0.12mol)の攪拌し た溶液に、炭酸カリウム(48.1g、0.35mol)を添加し、得られた混合物を20時間攪 拌した。反応混合物を水(600ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(200ml)を添加した。そ の沈澱物を濾過し、水(2×50ml)で洗浄し、真空下にて50℃で乾燥し、30.2g(85% )の3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-安息香酸メチルエステルを固体として 得た。 水(125ml)およびエタノール(125m1)の混合液中に懸濁した上記の安息香酸メチ ルエステル(12.3g,40.0mmol)に、水酸化ナトリウム(4.80g、0.12mol)を添加し、 反応混合物を60℃で20時間加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発し、その残渣に 、水(50ml)を添加し、濃塩酸によりｐＨ-1に酸性化した。得られた混合物を室温 で20時間攪拌し、その沈澱物を濾過し、水(3×25ml)で洗浄し、ジエチルエーテ ル(100ml)に懸濁し、2時間攪拌した。その沈澱物を濾過し、真空下において50℃ で乾燥し、10.23g(81%)の3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)安息香酸を固体と して得た。 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の上記の安息香酸(4.72g、15.0mmol)および ２滴のN,N'-ジメチルホルムアミドの混合物に、塩化チオニル(3.3ml、45mmol)を 滴下により添加し、得られた反応混合物を還流温度で３時間攪拌した。揮発性物 質を真空下で蒸発し、その固体残渣を乾燥テトラヒドロフラン(30ml)に再溶解し 、アセトン(40ml)中のチオシアン酸カリウム(1.53g、15.3mmol)の溶液を滴下に より添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌し、濾過し、真空下にて蒸発 した。その残渣のアセトン(50ml)中の溶液に、尿素(0.92g、15.3mmol)を添加し 、得られ た混合物を還流温度で４時間加熱した。冷却した該反応混合物を真空下で蒸発し 、その残渣を氷水(100ml)で0.5時間攪拌した。その沈澱物を濾過し、水(2×25ml )で洗浄し、真空下において50℃で乾燥した。その粗生成物(6.03g)をアセトニト リル(750ml)から再結晶し、3.17g(52%)の3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-N -ウレイドカルボチオイル-ベンザミドを固体として得た。 攪拌した上記ウレイドカルボチオイル-ベンザミド(3.17g、7.8mmol)のエタノ ール(30ml)中の溶液に、35℃で、ジクロロメタン(7.8ml、7.8mmol)中の臭素の１ Ｎ溶液を10分間かけて滴下により添加した。得られた反応混合物を0.5時間室温 にて攪拌した。この沈渣を濾過し、ジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、N,N'- ジメチルホルムアミドとアセトン(1:2)の混合液から再結晶化した。これを、ア セトン(10ml)およびジエチルエーテル(20ml)を用いて洗浄し、真空下において50 ℃で乾燥した後に、1.73g(55%)の表題化合物を固体として得た。 C22H17N3O3Sに対する計算値： C，65.49%;H，4.25%;N，10.42%．実測値： C，65.40%;H，4.34%;N，10.10%． 例２０ ３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ベンズアミド ３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸（２．３６ｇ、７．５ｍｍ ｏｌ、例２０記載どおりに調製）および２滴のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（１，７ｍ Ｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を還流温度で３時間攪拌 した。その揮発性物質を真空中で蒸発させ、固形残渣をジクロロメタン（２０ｍ Ｌ）に溶解し、５−アミノ−テトラゾール一水和物（０．８６ｇ、８．３ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ ン（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に滴下した。滴下を完了した後に、ピリジン（５ ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、得られた混合物 を室温で４８時間攪拌した。その揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を水（１ ００ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。酢酸エチル（１００ｍＬ ）を加え、その混合物を０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水（２×１０ｍ Ｌ）で洗い、真空中５０℃で乾燥させて、１．３９ｇ（５０％）の表題化合物を 固体として得た。 C21H17N5O2に対する計算値：×0.1トリエチルアミン C，68.00%;H，4.89%;N，18.72%．実測値： C，67.88%;H，4.68%;N，18.23%． 例２１５−（３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジリデン−２，４−チアゾリ ジンジオン ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．０２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、４−フェニル −塩化ベンジル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の混合物を、室 温で１６時間攪拌した。その混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、１時間攪拌した 。得られた固形物を濾過し、水（２×２００ｍＬ）およびヘプタン（２×７５ｍ Ｌ） で洗い、真空中５０℃で１６時間乾燥させて、１２．３ｇ（８７％）の３−（ビ フェニル−４−イルメトキシ）ベンズアルデヒドを固体として得た。ＴＬＣによ り、未変化の４−フェニル塩化ベンジルの存在が示された。 TLC:Rf =0.28(SiO2:酢酸エチル／ヘプタン=1:10) 上記ベンズアルデヒド（５．００ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジ オン（３．０３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３５ｍＬ、３．５ｍ ｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の混合物を還流温度で１６時間攪拌した。 その反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールで完全に洗い、真空中５ ０℃で乾燥させた。その固形物をまず酢酸エチル、ヘプタンおよびジクロロメタ ン（１：１：６、４０ｍＬ）の混合液で洗い、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ ）で洗った。真空中５０℃で乾燥させて、１．８８ｇ（２８％）の表題化合物を 固体として得た。 融点：224-226℃ 例２２５−（（９−（４−フェニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メ チリデン）−２，４−チアゾリジンジオン カルバゾール（８，２５ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド （１００ｍＬ）に溶解した。窒素大気下で、水素化ナトリウム（２．５６ｇ、６ ４ｍｍｏｌの鉱油中６０％懸濁液）を１５分間にわたって少しずつ加えた。次い でその混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた混合物に、４−フェニル塩 化ベンジル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ加えた。次 いで、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、その混合物 を室温で３．５時間攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で０ ．５時間激しく攪拌し、得られた固形物を濾過し、水（２×１００ｍＬ）および ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗った。真空中５０℃で１６時間乾燥させて、１ ５．９ｇ（９７％）の９−（ビフェニル−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾー ルを固体として得た。 TLC:Rf=0.46(SiO2:酢酸エチル／ヘプタン=1:10) ０℃の窒素大気下で、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）に滴下した。滴下を完 了した後、その混合物を０℃で１時間攪拌し、４５℃に加熱した。４５℃で、上 記カルバゾール（５．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加えた。次 いで、その固形反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物に 、水（１２５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４時間激しく攪拌した。得られ た固形物を濾過し、水で洗い、真空中５０℃で乾燥させて、ほぼ定量的に９−（ ４−フェニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボアルデヒドを固体と して得た。 TLC:Rf=0.19(SiO2:酢酸エチル／ヘプタン=1:10) 上記カルボアルデヒド（２．００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジン ジオン（０．９７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１１ｍＬ、１． １ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、還流温度で４日間攪拌し た。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで完全に洗い、真空中５０℃で乾燥さ せた。固形物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で洗い、真空中５０℃で乾燥させて 、０．２２ｇ（９％）の表題化合物を固体として得た。 融点：>250℃ さらに１．４ｇの表題化合物を母液から単離した。 例２３ （３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル）ホスホン酸 ２−ブロモメチルナフタレン（５．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジ メチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９．４ｇ、６８ｍ ｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（３．９１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え た。その混合物を１６時間室温で激しく攪拌し、次いで水（７００ｍＬ）に注い だ。沈殿物を濾過し、水で洗い、真空中５０℃で１６時間乾燥させて、６．１７ ｇ（８７％）の２−（３−ブロモフェノキシメチル）ナフタレンを固体として得 た。 融点：109-112℃ 上記ナフタレン（５．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶 解し、ホスホン酸ジエチル（２．５０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルア ミン（２．９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（Ｏ）（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物 を還流温度で１６時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチ ル、ヘプタンおよびトリエチルアミン（５０：５０：１）の混合液で溶出して、 シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、５．１ １ｇ（７８％）の（３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル）ホスホン 酸ジエチルエステルを固体として得た。 融点：55-57℃ 上記ホスホン酸ジエチルエステル（４．４３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリ ル（５０ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。このわずかに濁った混 合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１００ｍ Ｌ）に溶解し、メタノール（６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１６時間攪 拌し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、真空中５０℃で１６時間乾燥 させて、 ３．５１ｇ（９３％）の表題化合物を固体として得た。 融点：131-134℃ 例２４ （（３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル）フルオロメチル）ホス ホン酸 ３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１７ｍｍ ｏｌ、例２２記載どおりに調製）をホスホン酸ジ−tert−ブチル（３．４ｇ、１ ７ｍｍｏｌ）と混合し、フッ化セシウム（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、そ の混合物を室温で５時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ ）で稀釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンから結晶化し、濾過し 、ヘプタンで洗って、７．２０ｇ（８６％）の（（３−（ビフェニル−４−イル メトキシ）フェニル）ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジ−tert−ブチルエステル を固体として得た。 TLC:Rf=0.24(SiO2,酢酸エチル／ヘプタン＝1:1) ジエチルアミノ三フッ化硫黄（２．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （２５ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７０℃に冷却し、上記ヒドロキシメチルホ スホン酸ジ−tert−ブチルエステル（４．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメ タンの溶液（１５ｍＬ）に−７０℃で滴下した。その混合物を−７０℃で３時間 および室温で２０時間攪拌した。攪拌しながら、その混合物を１Ｎ水酸化カリウ ム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、その混合物をジクロロメタン（１×３００ｍＬ ）および（１×１００ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を飽和塩化 ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真 空 中で蒸発させて、１．４３ｇ（３６％）の（（３−（ビフェニル−４−イルメト キシ）−フェニル）フルオロメチル）ホスホン酸ジ−tert−ブチルエステルを固 体として得た。1 H-NMR(200MHZ，CDCl3):δH＝1.45(18H，d)，5.12(2H，s)，5.5(1H，dd)，6.95- 7.65(13H，m)． 上記フルオロメチルホスホン酸ジ−tert−ブチルエステル（１．２９ｇ、２．７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾 液を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）と の間に分画し、固形物を水相に得た。これを濾過し、真空中５０℃で乾燥させて 、５５ｍｇ（６％）の表題化合物を固体として得た。 融点：216℃（分解） 例２５ ＰＴＰＩＢおよびＰＴＰαのｃＤＮＡは、製造元の説明書(Perkin Elmer/Cetus) に従ってGene Amp Kitを用いて、標準ポリメラーゼ連鎖反応技術により得られた 。オリゴヌクレオチドプライマーは、発現ベクターへのクローニングを可能にす る好都合な制限ヌクレアーゼ部位を含む公表された配列（Chernoffら、Proc.Nat l.Acad.Scl.U.S.A.87:2735-2739(1990)；Kruegerら、EMBO J.9:3241-3252(1990) ）によりつくられた。ＰＴＰＩＢの全長配列およびＰＴＰαの細胞内の一部に相 当するｃＤＮＡを、昆虫細胞発現ベクターｐＶＬ１３９２に導入した。タンパク 質は標準手法により発現した。ＰＴＰＩＢをイオン交換クロマトグラフィーによ り部分精製し、ＰＴＰαをイオン交換クロマトグラフィーおよび標準手法使用の ゲル濾過の技術とを組み合わせて、明らかに均質になるまで精製した。ＴＣ−Ｐ ＴＰおよびＬＡＲドメイン１をニューイングランドBiolabsから入手した。エル シニア（Yersinia）ＰＴＰは、J.E.Dixon、ミシガン大学、Ann Arbor、ＵＳＡか ら親切にも譲り受けた。ｐ−ニトロフェニルリン酸塩は、Sigmaから購入し、さ らに精製しないで使用した。 方法 ｐ−ニトロフェニルリン酸塩（ｐＮＰＰ）は、ＰＴＰアーゼに対する基質を含 めて一般的なホスファターゼの基質である。ｐＮＰＰ（無色）がホスファターゼ によりリン酸塩およびｐ−ニトロフェノレート（アルカリ水溶液中で黄色）に加 水分解されると、酵素反応は、ｐＨを適切に調節した後、４１０ｎｍでの光学密 度を測定することで追跡することができる。ｐＮＰＰを一般的な基質として使用 して、本発明の化合物のＰＴＰアーゼ阻害能を解析した。 化合物の阻害効果は、そのＫｉ値により示され、これは、酵素活性の５０％低 下に必要な反応混合液中の阻害剤の濃度（μＭ）を表す。 Ｋｉは、阻害剤の濃度が酵素濃度より過剰な場合、幾つかの阻害剤の適切な稀 釈液を使用して滴定曲線により、または以下の簡単な公式を用いることで、決定 できる。 Ｋｉ＝ｌo×Ｅ／（Ｅo−Ｅ） ここで、ｌoは反応混合液に加えた阻害剤の濃度（μＭ）であり、Ｅは阻害剤を 含む反応混合液中での酵素活性であり、Ｅoは阻害剤を除いた、対応するコント ロール反応混合液中での酵素活性である。 ＰＴＰ１Ｂに対する阻害剤のＫｉ値は、以下のように測定した。全ての場合、 阻害効果はｐＨ５．５、３７℃で、６０分の反応時間で決定した。 反応混合液は １）２５μＬ 酵素溶液 ２５μＬ ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液 ５００μＬ 基質溶液 または ２）２５μＬ 酵素溶液 ２５μＬ ＤＭＳＯ ５００μＬ 基質溶液であった。 基質溶液は、０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）、１１ｍＭ ｐ−ニトロフェ ニルリン酸塩、５．５ｍＭジチオトレイトールを含んでいた。 反応は４ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを添加して停止し、酵素活性は、ｐ−ニト ロ フェノールの放出を４１０ｎｍで測定することで決定された。阻害効果は上記ど おり計算した。 ＴＣ−ＰＴＰ、ＬＡＲドメイン１、ＰＴＰαドメイン１＋２、およびエルシニ ア（Yersinia）ＰＴＰに対する阻害剤のＫｉ値は、全反応を９６穴マイクロタイ タープレートで行った以外は、本質的にはＰＴＰＩＢに関して記載したとおり測 定した。全ての場合、阻害効果は、ｐＨ５．５、室温で、１５分の反応時間で決 定した。 反応混合液は １）５μＬ 酵素溶液 ５μＬ ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液（最終濃度１００μＭ） ９０μＬ 基質溶液 または ２）５μＬ 酵素溶液 ５μＬ ＤＭＳＯ ９０μＬ 基質溶液であった。 最終濃度：０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）、５ｍ Ｍｐ−ニトロフェニル リン酸塩、５ｍＭジチオトレイトール 反応は１００μＬの０．４Ｎ ＮａＯＨを添加して停止し、酵素活性は、ｐ− ニトロフェノールの放出を４０５ｎｍで測定することで決定された。阻害効果は 上記どおり計算した。 結果 上記アッセイシステムを使用して、我々は本発明の化合物がＰＴＰアーゼの阻 害剤であることを実証した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ａ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/41 31/41 31/4196 ６０２ 31/4245 ６０３ 31/433 ６０４ 31/415 31/415 ６０１ 31/426 31/425 ６０１ 31/662 31/66 ６０３ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０５ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０５ 257/04 257/04 Ａ 271/10 271/10 277/34 277/34 285/08 285/08 285/125 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｂ 285/135 Ｃ０７Ｋ 1/22 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ１２Ｎ 9/16 Ｂ Ｃ０７Ｋ 1/22 Ｃ１２Ｑ 1/42 Ｃ１２Ｎ 9/16 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｑ 1/42 33/573 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｆ 33/573 Ｄ Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 メラー、ニールス・ペーター・ヒュンダー ル デンマーク国、デーコー―2100 ケーベン ハーブン・エスト、３、ミッターモーレン ４ (72)発明者 マートセン、ペーター デンマーク国、デーコー―2880 バグスバ エルト、ウルベブイェルク ７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩： ここで、 ・ｎは１，２，３，４または５であり、（Ｌ）nは５以下の置換基を表し、該 置換基は相互に独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、 ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロゲノメチル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アル キル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル、−ＣＯＲ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −ＣＨＯ、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、カルバモイル、−ＮＲ5Ｒ6、任 意に置換されたアリ一ロキシであり； ・Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され たアラルキル、−ＯＨ、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は相互に独立 に水素、Ｃ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され たアラルキルである）であり； ・Ｒ5およびＲ6は相互に独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル、任意に置換され たアリール、任意に置換されたアラルキル、または−ＣＯＺ1（ここでＺ1 はＣ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラ ルキルである）であるか； または、 ・Ｌは、Ａ1−Ｙ1−（Ｗ1）−Ｘ−（Ｗ2）−Ｙ2−であり； ・Ｘは化学結合、−ＣＯ、−ＣＯＮＲ7、−ＮＲ7ＣＯ、−ＮＲ7、−Ｏ−、 −Ｓ−、−ＳＯ、または−ＳＯ2であり、 ・Ｙ1およびＹ2は独立に、化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ7−で あり； ・Ｒ7は、水素、Ｃ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置 換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＺ2（こ こで、Ｚ2はＣ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換 されたアラルキルである）であり； ・Ｗ1およびＷ2は独立に、化学結合、または飽和若しくは不飽和のＣ1-6− アルキレンであり； ・Ａ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、 任意に置換されたジアリール、任意に置換されたアリールヘテロアリール、 −ＮＲ8ＮＲ9［ここで、Ｒ8およびＲ9は独立に、水素、Ｃ1-6−アルキ ル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置 換されたヘテロアリール、−ＣＯＺ3（ここで、Ｚ3はＣ1-6−アルキル、 任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換さ れたヘテロアリールである）である］であるか； または、 ・Ｒ8およびＲ9が窒素原子と一緒になって環を形成するときは、Ａ1は飽和 若しくは部分的に飽和されたヘテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｃ1-6−ア ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意 に置換されたヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ヒドロキシ −Ｃ1-6−アルキル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル、−ＣＯＺ4［ここで、 Ｚ4は−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル、ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11 は独立して水素、Ｃ1-6−アルキルである）である］で任意に置換されて おり； ・Ｒ1は化学結合、−Ｃ1-6−アルキル−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12−、 −ＣＯＮＲ12−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ14−、 −ＮＲ15ＳＯ2−、−ＣＲ16＝ＣＲ17−、−ＣＨ＝、−ＣＨＲ17−、 −ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＳＯ2−から選ばれるリンカーで あり； ・Ｒ12，Ｒ12，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は水素、Ｃ1-6−アルキル、 アラルキルであり； ・ｍは１，２，または３であり； ・Ａは、−ＰＯ（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、 −ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、 または下記のスキーム１に示すヘテロ環［ここで、結合点は｜（単結合） または‖（二重結合）で示す］で、スキーム １ 該ヘテロ環は任意に、水素、任意にＣ1-6−アルコキシで置換されたフェ ニルで任意に置換されたＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルチオ、ＣＯ ＯＸ1（ここで、Ｘ1は任意にフェニルで置換されたＣ1-6−アルキル、ま たは任意に置換されたベンジルである）で置換されており； ・Ｒ18およびＲ19は独立して、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ベンジルで あり； ・Ｒ20は、水素、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6−アルキル チオ、ＣＯＲ21、−ＳＯＲ22、−ＳＯ2Ｒ23、−ＮＲ24Ｒ25、 −ＮＨＣＮ、水素、トリハロゲノメチルであり； ・Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、−ＯＲ26、Ｃ1-6−アルキル、ＮＲ24Ｒ25、 トリハロゲノメチルであり； ・Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、Ｃ1-6−アルキル、−ＳＯ2Ｒ26、 −ＣＯＺ5（ここで、Ｚ5はＣ1-6−アルキル、トリハロゲノメチルである） であり； ・Ｒ26は水素、Ｃ1-6−アルキル、トリハロゲノメチルであり； ・ｎｎは、１または２であり； ・Ａｒ1は、アリールまたはヘテロアリールである。 ２．請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって ・Ｌは、Ａ1−Ｙ1−（Ｗ1）−Ｘ−（Ｗ2）−Ｙ2−であり； ・Ｘは化学結合、−ＣＯ、−ＣＯＮＲ7、−ＮＲ7ＣＯ、−ＮＲ7、−Ｏ−、 −Ｓ−、−ＳＯ、または−ＳＯ2であり、 ・Ｙ1およびＹ2は独立に、化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ7−で あり； ・Ｒ7は、水素、Ｃ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置 換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＺ2（こ こで、Ｚ2はＣ1-6−アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換 されたアラルキルである）であり； ・Ｗ1およびＷ2は独立に、化学結合、または飽和若しくは不飽和のＣ1-6− アルキレンであり； ・Ａ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、 任意に置換されたジアリール、任意に置換されたアリールヘテロアリール、 −ＮＲ8ＮＲ9［ここで、Ｒ8およびＲ9は独立に、水素、Ｃ1-6−アルキ ル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置 換されたヘテロアリール、−ＣＯＺ3（ここで、Ｚ3はＣ1-6−アルキル、 任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換さ れたヘテロアリールである）である］であるか； または、 ・Ｒ8およびＲ9が窒素原子と一緒になって環を形成するときは、Ａ1は飽和 若しくは部分的に飽和されたヘテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｃ1-6−ア ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意 に置換されたヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ヒドロキシ −Ｃ1-6−アルキル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル、−ＣＯＺ4［ここで、 Ｚ4は−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル、ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11 は独立して水素、Ｃ1-6−アルキルである）である］で任意に置換されて おり； ・Ｒ1は化学結合、−Ｃ1-6−アルキル−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、 −ＮＲ12−、−ＣＯＮＲ12−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ14−、 −ＮＲ15ＳＯ2−、−ＣＲ16＝ＣＲ17−、−ＣＨ＝、−ＣＨＲ17−、 −ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＳＯ2−から選ばれるリンカー であり； ・Ｒ12，Ｒ12，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は水素、Ｃ1-6−アルキル、 アラルキルであり； ・ｍは１，２，または３であり； ・Ａは、−ＰＯ（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、 −ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、 または下記のスキーム１に示すヘテロ環［ここで、結合点は｜（単結合） または‖（二重結合）で示す］で、スキーム １ 該ヘテロ環は任意に、水素、任意にＣ1-6−アルコキシで置換されたフェ ニルで任意に置換されたＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルチオ、 ＣＯＯＸ1（ここで、Ｘ1は任意にフェニルで置換されたＣ1-6−アルキル、 または任意に置換されたベンジルである）で置換されており； ・Ｒ18およびＲ19は独立して、水素、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ベン ジルであり； ・Ｒ20は、水素、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6−アルキル チオ、−ＣＯＲ21、−ＳＯＲ22、−ＳＯ2Ｒ23、−ＮＲ24Ｒ25、 −ＮＨＣＮ、水素、トリハロゲノメチルであり； ・Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、−ＯＲ26、Ｃ1-6−アルキル、ＮＲ24Ｒ25、 トリハロゲノメチルであり； ・Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、Ｃ1-6−アルキル、−ＳＯ2Ｒ26、 −ＣＯＺ5（ここで、Ｚ5はＣ1-6−アルキル、トリハロゲノメチルである） であり； ・Ｒ26は水素、Ｃ1-6−アルキル、トリハロゲノメチルであり； ・Ａｒ1は、アリールまたはヘテロアリールである。 ・ｎｎは、１または２であり； ・ｎは好ましくは１，２または３である。 ３．請求項１または２に記載の化合物であって、前記Ａｒ1が任意に置換され たフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールである化合物。 ４．請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ｒ1がエチレン （−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物。 ５．請求項４に記載の化合物であって、前記二重結合のコンフィギュレーショ ンがトランス（Ｅ）である化合物。 ６．請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ｒ1が、−ＣＯ ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である化合物。 ７．請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ａが、−ＮＨ− ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、または−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3である化合物。 ８．請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ａが、−ＰＯ（ ＯＨ）2である化合物。 ９．請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ａが、 ・２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル； ・４（５）−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル； ・３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル； ・３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル； ・３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル； ・３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル； ・３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル； ・３−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル； ・２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル； ・２−ヒドロキシ−チアゾール−４−イル； ・２−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル； ・５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル； ・５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル； ・５−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル； ・３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル； ・３−ヒドロキシ−イソチアゾール−５−イル； ・５−ヒドロキシ−イソオキサゾール−３−イル； ・１−オキソ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チア ジ アゾール−３−イル； ・１−オキソ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チア ジ アゾール−３−イリデン； ・４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール−２−イル； ・４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル； ・２，４−ジヒドロキシ−イミダゾール−５−イル； ・２−ヒドロキシ−４−オキソ−イミダゾール−５−イリデン； ・２，４−ジヒドロキシ−チアゾール−５−イル； ・２−ヒドロキシ−４−オキソ−チアゾール−５−イリデン； ・２，４−ジヒドロキシ−オキサゾール−５−イル； ・２−ヒドロキシ−４−オキソ−オキサゾール−５−イリデン； ・３−オキソ−５−ヒドロキシ−１，２，４−チアゾリジン−２−イル； ・１，１−ジオキソ−３−オキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン− ２−イル； ・１，１−ジオキソ−３−オキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン− ５−イル； ・２−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−５Ｈ−フラン−５−イル； ・２−オキソ−４−ジヒドロキシ−５Ｈ−フラン−３−イル； ・テトラゾール−５−イル； ・２，５−ジオキソ−ピロ−ル−３−イル；または ・上記化合物の互変異性体 である化合物。 １０．請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、前記Ｒ1が、−Ｃ Ｆ2−または−ＣＨＦ−であり、前記Ａが、 ２，４−ジヒドロキシ−チアゾール−５−イル；および ２，４−ジヒドロキシ−オキサゾール−５−イル から選ばれる化合物。 １１．請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、 ・５−ナフタレン−２−イル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール −２−チオン； ・ナフタレン−２−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１ ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミド； ・５−ナフタレン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２− イルアミン； ・５−ナフタレン−２−イル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール −２−オン； ・５−（２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−１，３，４オキサジア ゾール−２（３Ｈ）−チオン； ・５−（２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−１，３，４オキサジア ゾール−２（３Ｈ）−オン； ・５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール； ・ナフタレン−２−カルボン酸［１，３，４］−チアジアゾール−２− イルアミド； ・ナフタレン−２−カルボン酸（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］ト リアゾール−３−イル）−アミド； ・ナフタレン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−［１，３， ４］チアジアゾール−２−イル）−アミド； ・ナフタレン−２−カルボン酸（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール− ３−イル）−アミド； ・５−ナフタレン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］オキサ ジアゾール−２−イル−シアナミド； ・５−ナフタレン−２−イル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール− ２−チオン； ・２−メチルスルファニル−５−ナフタレン−２−イル−［１，３，４ ］チアジアゾール； ・２−メタンスルフィニル−５−ナフタレン−２−イル−［１，３，４ ］チアジアゾール； ・５−ナフタレン−２−イル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チア ジアゾール−２−イル−シアナミド； ・ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール− ５−イル）−アミド； ・((３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル)フルオロメチ ル)ホスホン酸； ・Ｎ−（３−ヒドロキシ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル） −４−メトキシ−ベンズアミド； ・３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ −（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド； ・９−ビフェニル−４−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボ ン酸（３−ヒドロキシ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル） アミド； ・５−（２−（３−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル） ビニル）−１Ｈ−テトラゾール； ・２−（３−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フェニル）ビニル ホスホン酸； ・５−（ジフルオロ−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−ア ミノ）エトキシ）−フェニル）−メチル）−チアゾリジン−２，４− ジオン； ・５−（(４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ） −フェニル)−ジフルオロ−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオ ン； ・５−（(２−ベンジル−クロマン−６−イル)−ジフルオロ−メチル） −チアゾリジン−２，４−ジオン； ・５−（ジフルオロ−（４−（３−（５−メチル−２−フェニル−オキ サゾール−４−イル）−プロピオニル）−フェニル）−メチル）−チ アゾリジン−２，４−ジオン； ・５−（ジフルオロ−（４−（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２ −フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ）−フェニル）− メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン； ・５−（ジフルオロ−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト ラメチル−クロマン−２−イル−メトキシ）−フェニル）−メチル） −チアゾリジン−２，４−ジオン； ・５−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−テトラゾール； ・５−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−テトラゾール； ・３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）ベンズアミド； ・５−（３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジリデン）−２， ４−チアゾリジンジオン； ・５−（(９−（４−フェニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３− イル)−メチリデン）−２，４−チアゾリジンジオン； ・(３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル)ホスホン酸； ・または上記化合物の薬学的に許容可能な塩 から選択される化合物。 １２．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の製造方法であって、 上記の式（II）の化合物［(Ｌ)n、Ａｒ1、Ｒ1、およびｎは先に定義した通り ］を、式(III)の化合物［Ｍは先に定義した通り］と反応させて、Ａが５−置換 テトラゾールである式(I)の化合物を得るか、 または、 式（VIII）の化合物［(Ｌ)n、ｎ、Ａｒ1、およびｘ1は先に定義した通り］を 、式(IX)の化合物［Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨ、Ａは先に定義した通り］と反応させて、 式(I)の化合物を得るか、 または、 式(X)の化合物［(Ｌ)n、ｎ、およびＡｒ1は先に定義した通り］を、式（XI） の化合物［ＡおよびＬwは先に定義した通り］と反応させて、式(I)の化合物を得 るか、 または、 式(XII)の化合物［(Ｌ)n、ｎ、Ａｒ1およびＬwは先に定義した通り］を、式 (XIII)の化合物［Ａは先に定義した通り］と反応させて、式(I)の化合物を得る か、 または、 式(XIV)の化合物［(Ｌ)n、ｎ、およびＡｒ1は先に定義した通り、Ｘは適切な 脱離基、ＲはＣ1-6−アルキル基］を、式(XV)の化合物［ＸはＯまたはＳ］と反 応させて、Ｒ1がＣＦ2で、Ａが２，４−ジヒドロキシ−オキサゾリジン−５−イ ルまたは２，４−ジヒドロキシ−チアゾリジン−５−イルである式中の化合物を 製造することを特徴とする方法。 １３．薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、請 求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。 １４．ＰＴＰａｓｅまたはリン酸チロシン認識ユニットを有する他の分子の活 性を調節するために適した薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリア または希釈剤と共に、請求項１から１１の何れか１項に記載の有効量の化合物を 含有する組成物。 １５．請求項１３または１４に記載の薬学的組成物であって、Ｉ型糖尿病、II 型糖尿病、グルコース耐性の減損、インスリン耐性、肥満、自己免疫およびAIDS を含む免疫機能不全、凝集系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症 、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの合成もしくは効果の減少または 増大を伴う疾患、成長ホルモンの放出および／または成長ホルモンに対する応答 を調節するホルモン合成またはサイトカイン合成の増大もしくは減少を伴う疾患 、アルツハイマー病および精神***病を含む脳の疾患および感染症を予防または 治療するために適した組成物。 １６．請求項１３，１４または１５の何れか１項に記載の薬学的組成物であっ て、単位投与形態あたり約0.5mgおよび1000mgの、請求項１〜１１の何れか１項 に記載の化合物を含有する組成物。 １７．そのような治療を必要とする患者において、ＰＴＰａｓｅまたはリン酸 チロシン認識ユニットを有する他の分子の活性を調節する方法であって、前記患 者に対して、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物または組成物の有効量 を投与することを具備した方法。 １８．医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の 使用。 １９．ＰＴＰａｓｅまたはリン酸チロシン認識ユニットの活性を調節する医薬 を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。 ２０．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、Ｉ型糖尿 病、II型糖尿病、グルコース耐性の減損、インスリン耐性、肥満、自己免疫およ びAIDSを含む免疫機能不全、凝集系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨 粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの合成もしくは効果の減少 または増大を伴う疾患、成長ホルモンの放出および／または成長ホルモンに対す る応答を調節するホルモン合成またはサイトカイン合成の増大もしくは減少を伴 う疾患、アルツハイマー病および精神***病を含む脳の疾患および感染症を予防 または治療するための使用。 ２１．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、そのよう な治療を必要とする患者を治療する医薬を製造するための使用。 ２２．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、免疫抑制 剤として使用する医薬を製造するための使用。 ２３．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物に結合した適切な固相を有 する固定化された化合物。 ２４．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を、適切な固相マトリック スに結合させる方法。 ２５．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物に対する親和性をもったタ ンパクまたは糖タンパクを、生物学的サンプルから単離するための方法であって ： 請求項２３の固定化された化合物が、前記タンパクまたは糖タンパクに 結合することによって複合体を形成するように、前記化合物を、前記生物学的サ ンプルに接触させることと； 前記生物学的サンプルから未結合の物質を除去し、前記複合体を除去す ることと； 前記複合体から、前記タンパクまたは糖タンパクを抽出することとを具 備した方法。 ２６．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物に対する親和性をもったタ ンパク-チロシンホスファターゼを、生物学的サンプルから単離するための方法 であって： 請求項２３の固定化された化合物が、前記タンパク-チロシンホスファ ターゼに結合することによって複合体を形成するように、前記化合物を、前記生 物学的サンプルに接触させることと； 前記生物学的サンプルから未結合の物質を除去し、前記複合体を除去す ることと； 前記複合体から、前記タンパク-チロシンホスファターゼを抽出するこ ととを具備した方法。 ２７．請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物に対する親和性をもったSr c-ホモロジ−２ドメインを含むタンパクまたはホスホチロシン結合性ドメインを 含むタンパクを、生物学的サンプルから単離するための方法であって： 請求項２３の固定化された化合物が、前記Src-ホモロジ−２ドメインを 含むタンパクまたはホスホチロシン結合性ドメインを含むタンパクに結合するこ とによって複合体を形成するように、前記化合物を、前記生物学的サンプルに接 触させることと： 前記生物学的サンプルから未結合の物質を除去し、前記複合体を除去す ることと； 前記複合体から、前記Src-ホモロジ−２ドメインを含むタンパクまたは ホスホチロシン結合性ドメインを含むタンパクを抽出することとを具備した方法 。 ２８．蛍光分子または放射性分子に結合された、請求項１〜１１の何れか１項 に記載の化合物。 ２９．蛍光分子または放射性分子を、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化 合物に結合する方法であって、 前記化合物を、反応混合物中で前記蛍光分子または放射性分子に接触さ せて、複合体を形成することと； 複合化しなかった物質を除去して、前記複合体を前記反応混合物から単 離することとを具備した方法。 ３０．請求項２８に記載の化合物を用いて、タンパク−チロシンホスファター ゼまたはホスホチロシン認識ユニットをもった他の分子を、細胞内または患者内 で検出する方法であって、 前記化合物が、前記タンパク−チロシンホスファターゼまたは前記ホス ホチロシン認識ユニットをもった分子と複合体を形成するように、前記化合物を 前記患者に注射することによって、前記化合物を前記細胞もしくはその抽出物ま たは前記患者由来の生物学的試料に接触させることと、 前記複合体を検出することにより、前記タンパク−チロシンホスファタ ーゼまたは前記ホスホチロシン認識ユニットをもった分子の存在を検出すること とを具備した方法。 ３１．請求項２８に記載の化合物を用いて、タンパク−チロシンホスファター ゼまたはホスホチロシン認識ユニットをもった他の分子を、細胞内または患者内 で定量する方法であって、 請求項２３の固定化された化合物が、前記タンパク−チロシンホスファ ターゼまたは前記ホスホチロシン認識ユニットをもった分子と複合体を形成する ように、前記化合物を前記患者に注射することによって、前記化合物を前記細胞 もしくはその抽出物または前記患者由来の生物学的試料に接触させることと、 前記複合体の量を測定することにより、前記タンパク−チロシンホスフ ァターゼまたは前記ホスホチロシン認識ユニットをもった分子の存在を検出する こととを具備した方法。 ３２．請求項２８に記載の化合物を用いて、与えられたタンパク−チロシンホ スファターゼ、タンパク−チロシンホスファターゼ群、または前記ホスホチロシ ン認識ユニットをもった分子の機能を、細胞または患者内で決定する方法であっ て、 請求項２３の固定化された化合物が、前記タンパク−チロシンホスファ ターゼまたは前記ホスホチロシン認識ユニットをもった分子と複合体を形成する ように、前記化合物を前記患者に注射することによって、前記化合物を前記細胞 もしくはその抽出物または前記患者由来の生物学的試料に接触させることと、 前記複合体によって誘導された生物学的効果を測定することとを具備し た方法。
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