ES2607184T3 - Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 - Google Patents

Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 Download PDF

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ES2607184T3 ES13736868.4T ES13736868T ES2607184T3 ES 2607184 T3 ES2607184 T3 ES 2607184T3 ES 13736868 T ES13736868 T ES 13736868T ES 2607184 T3 ES2607184 T3 ES 2607184T3
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José Manuel BARTOLOMÉ-NEBREDA
Susana Conde-Ceide
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es H y R2 es)**Fórmula** o en la que R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un radical de fórmula)**Fórmula** y el biciclo es un biciclo de Fórmula a))**Fórmula** o un biciclo de fórmula b) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]-pirazina que son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 (PDE10) y que pueden ser utiles para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos, psiquiatricos y metabolicos en los que participa la enzima PDE10. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a procesos de preparacion de tales compuestos y composiciones, a los compuestos o composiciones farmaceuticas para la prevencion o el tratamiento de trastornos y enfermedades neurologicos, psiquiatricos y metabolicos.
Tecnica anterior
Las fosfodiesterasas (PDEs) son una familia de enzimas codificadas por 21 genes y se subdividen en 11 familias distintas segun las propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivan metabolicamente segundos mensajeros intracelulares que se producen ampliamente, adenosm monofosfato 3',5'-dclico (cAMP) y guanosm monofosfato 3',5'-dclico (cGMP). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biologicos, que incluyen produccion y accion de mediadores proinflamatorios, funcion de los canales de iones, contraccion muscular, aprendizaje, diferenciacion, apoptosis, lipogenesis, glucogenolisis y gluconeogenesis. Hacen esto por la activacion de la protema cinasa A (PKA) y la protema cinasa G (PKG), que a su vez fosforilan una amplia variedad de sustratos que incluyen factores de transcripcion y canales de iones que regulan innumerables respuestas fisiologicas. En neuronas, esto incluye la activacion de cAMP y cinasas dependientes de cGMP y la posterior fosforilacion de protemas implicadas en la regulacion aguda de la transmision sinaptica, ademas de en la diferenciacion y supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP estan estrictamente reguladas por la tasa de biosmtesis por ciclasas y por la tasa de degradacion por PDEs. Las PDEs son hidrolasas que inactivan cAMP y cGMP por la hidrolisis catalrtica del enlace 3'-ester, formando el 5'-monofosfato inactivo (Esquema A).
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Basandose en la especificidad de sustrato, las familias de PDE pueden dividirse en tres grupos: i) las PDE espedficas de cAMP, que incluyen PDE4, 7 y 8; ii) las enzimas selectivas de cGMP PDE5, 6 y 9; y iii) las PDE de sustrato doble, PDE1,2 y 3, ademas de pDe10 y 11.
Ademas, las PDEs se expresan diferencialmente en todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. Diferentes isozimas de PDE pueden, por tanto, tener funciones fisiologicas diferentes. Los compuestos que inhiben selectivamente las familias de PDE o isozimas pueden mostrar actividad terapeutica particular, menos efectos secundarios, o ambos.
El descubrimiento de la fosfodiesterasa 10A (PDE 10A) se informo en 1999. De las 11 familias de PDE conocidas, las PDE10 tiene la distribucion mas limitada con alta expresion solo en el cerebro y los testmulos.
En el cerebro, el ARNm y la protema de PDE10A se expresan altamente en la mayoria de las neuronas espinosas medianas (MSNs) estriatales. Esta distribucion unica de PDE10A en el cerebro, junto con su elevada caracterizacion farmacologica, indica un posible uso de los inhibidores de PDE10A para tratar trastornos neurologicos y psiquiatricos como la esquizofrenia.
En los ganglios basales, las MSNs constituyen el sitio principal para la recepcion e integracion de entrada glutamatergica cortical y dopaminergica mesencefalica, y forman vias de salida clave que ayudan a discriminar y actuan en patrones cognitivos y motores relevantes e irrelevantes. Las MSNs son neuronas de proyeccion GABAergicas distribuidas de manera uniforme entre dos vias distintas. Las MSNs estriatonigrales (en la via directa) expresan el receptor de dopamina D1 y dinorfina de neuropeptidos y la sustancia P; las MSNs estriatopalidales (en la via indirecta) expresan los receptores de dopamina D2 y encefalina neuropeptidica. Los receptores de dopamina D1 se acoplan positivamente a la produccion de cAMP, mientras que los receptores de dopamina D2 se acoplan negativamente a la produccion de cAMP. Estas vias afectan la concentracion de dopamina extracelular y modulan las respuestas motoras y de comportamiento.
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Inhibidores de PDE10 y esquizofrenia
Debido a la localizacion predominate de PDE10 en las MSNs, la mayona de las investigaciones sobre los inhibidores de PDE10 se han centrado en modelos preclmicos de psicosis.
Basandose en estudios realizados en ratones de genes inactivados, los efectos de la inhibicion de PDE10 en la expresion genica estriatal se han comparado con los efectos inducidos por un agonista de Di y un antagonista de D2.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y cronica que afecta a aproximadamente el 1 % de la poblacion. Los smtomas clmicos son aparentes relativamente a corta edad, emergiendo generalmente durante la adolescencia o los primeros anos de la adultez. Los smtomas de la esquizofrenia normalmente se dividen en aquellos descritos como positivos, incluidas las alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados, y aquellos que se refieren como negativos, que incluyen el aislamiento social, reduccion del afecto, dificultad para el habla e incapacidad de experimentar placer. Ademas, los pacientes esquizofrenicos padecen deficits cognitivos, tales como deficit de atencion y memoria. La etiologfa de la enfermedad es aun desconocida, pero existe la hipotesis de que las acciones del neurotransmisor aberrantes subyacen a los smtomas de la esquizofrenia. La hipotesis dopaminergica es una de las mas consideradas, que propone que la hiperactividad de la transmision de dopamina es responsable de los smtomas positivos observados en pacientes esquizofrenicos.
La eficacia de los antipsicoticos actualmente comercializados se correlaciona con su capacidad para bloquear los receptores de dopamina D2. La administracion aguda y cronica de antipsicoticos tales como el haloperidol tiene efectos caractensticos en la expresion genica estriatal. Tambien se ha observado que la inhibicion de PDE10A produce alteraciones en la expresion genica estriatal similares a aquellas ejercidas por el haloperidol.
Los antipsicoticos atfpicos, tales como la clozapina, olanzapina, risperidona y paliperidona, presentan un perfil mas beneficioso de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y la discinesia tardfa asociada con el bloqueo agudo y a largo plazo del receptor de D2. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de desarrollar antipsicoticos novedosos con un perfil terapeutico extendido y menos efectos secundarios, por ejemplo, mediante el uso de enfoques mas alla del bloqueo del receptor de dopamina D2.
Asf, los inhibidores de PDE10 pueden poseer un perfil farmacologico similar al de los actuales antipsicoticos que principalmente tratan smtomas positivos de esquizofrenia, pero que tambien tienen el potencial de mejorar los smtomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, mientras que carecen de efectos secundarios relacionados no con el objetivo tales como liberacion de EPS o prolactina, que a menudo se observan con los antipsicoticos actualmente disponibles.
Como los inhibidores de PDE10 pueden usarse para aumentar los niveles de cAMP y/o cGMP en las celulas que expresan la enzima PDE10, por ejemplo neuronas que comprenden los ganglios basales, los inhibidores de PDE10 pueden ser utiles en el tratamiento de la esquizofrenia y adicionalmente de una variedad de afecciones como se describen en el presente documento, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, adiccion y depresion. Los inhibidores de PDE10 tambien pueden ser utiles en otras afecciones tales como obesidad, diabetes no insulinodependiente, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y dolor.
La eficacia de la inhibicion de PDE10A en los modelos de cognicion y contra los smtomas negativos de la esquizofrenia tambien ha sido sugerida por estudios in vivo recientemente informados en los que este mecanismo se ha asociado con una mayor sociabilidad en el ensayo de Acercamiento social/Evasion social, el efecto invertido del tratamiento de MK-801 cronico en una prueba de nado forzado, la mejora del reconocimiento del olor social en ratones y mejor reconocimiento de objetos novedosos en ratas.
Tecnica anterior
El documento WO 2011/051342, publicado el 5 de mayo de 2011, desvela compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina y su actividad como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
El documento WO 2011/110545, publicado el 15 de septiembre de 2011, desvela derivados de imidazo[1,2- a]pirazina y su actividad como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
Descripcion de la invencion
Es el objetivo de la presente invencion proporcionar novedosos compuestos sustituidos con hidroxilo que sean inhibidores de PDE10.
Asf, en un aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I)
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o una forma estereoisomerica del mismo, en la que R1 es H y R2 es
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o en la que R1 y R2, tornados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un radical de formula
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y el biciclo
es un biciclo de Formula a)
o de Formula b)
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o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invention tambien se refiere a una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehuculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento, y a un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o en la prevention de trastornos y enfermedades neurologicos, psiquiatricos o metabolicos.
Adicionalmente, la solicitud ilustra el uso de un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en combination con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevencion de trastornos y enfermedades neurologicos, psiquiatricos o metabolicos.
Ademas, la invencion se refiere a un proceso de preparation de una composicion farmaceutica segun la invencion, caracterizado por que un vehiculo farmaceuticamente aceptable se mezcla mtimamente con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente
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farmaceutico adicional, como preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de trastornos y enfermedades neurologicos, psiquiatricos o metabolicos.
Descripcion detallada de la invencion
Los nombres qmmicos de los compuestos de la presente invencion se generaron segun las reglas de nomenclature acordadas por Chemical Abstracts Service (CAS) usando el software Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Version del nombre del producto 10.01, Compilacion 15494, 1 de Dic de 2006).
Definiciones
El termino "alquilo C1-4", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, define un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene, a menos que se establezca de otro modo, de 1 a 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-1 -propilo, 1,1 -dimetiletilo y similares.
El termino "halogeno" o "halo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo, prefiriendose fluor o cloro.
El termino "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero (por ejemplo, gato, perro, primate o ser humano), mas preferentemente un ser humano, que es o ha sido el objetivo del tratamiento, observacion o experimento.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor medico u otro profesional clrnico, que incluye alivio o inversion de los smtomas de la enfermedad o trastorno que esta tratandose.
Como se usa en el presente documento, el termino "composicion" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, ademas de cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratamiento" pretende referirse a todos los procesos, en los que puede haber un ralentizamiento, interrupcion, detencion o parada de la progresion de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas.
El termino "compuestos de la invencion" define compuestos de Formula (I), formas estereoisomericas y sales y solvatos de los mismos.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invencion se refieren a "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de los compuestos segun la presente invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adicion de acido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una disolucion del compuesto con una disolucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clortudrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico.
En cambio, dichas formas de sal pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base apropiada.
Ademas, donde los compuestos de la invencion llevan un resto acido, sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos puede incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Acidos representativos que pueden usarse en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canforsulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido cftrico, acido ciclamico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D- glucuronico, acido L-glutamico, acido beta-oxo-glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromtudrico, acido clortudrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L-malico, acido malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno-1,5- disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido nftrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido salicflico, acido 4-amino-salidlico, acido
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sebacico, acido estearico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluorometilsulfonico y acido undecilenico.
Bases representativas que pueden usarse en la preparation de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietil-amino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidroxido potasico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidroxido sodico, trietanolamina, trometamina e hidroxido de cinc.
En cambio, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas de acido libre mediante tratamiento con un acido apropiado.
El termino solvato comprende las formas de adicion de disolvente, ademas de las sales de los mismos, que los compuestos de Formula (I) son capaces de formar. Ejemplos de tales formas de adicion de disolvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relacion con un compuesto segun la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de esta elemento, tanto que existen de forma natural como sinteticamente producidas, tanto con abundancia natural como en una forma isotopicamente enriquecida. Los compuestos radiomarcados de Formula (I) pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I 123I 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radiactivo esta
seleccionado del grupo de 3H, 11C y 18F.
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Un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento, en la que R es H y R es
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denominado en el presente documento el compuesto de Formula (I'), tiene un atomo de carbono asimetrico, como se ilustra a continuation, en la que el atomo de carbono asimetrico se identifica por a *:
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Asi, el compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento, en la que R1 es H y R2 es
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denominado en el presente documento el compuesto de Formula (I'), puede forman dos enantiomeros diferentes, es decir, estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles la una con la otra, y puede existir bien como enantiomero puro o bien como mezclas de los mismos.
Por consiguiente, la definition de "compuesto de Formula (I)" incluye los enantiomeros del compuesto de Formula (I) bien como un enantiomero puro o bien como una mezcla de los dos enantiomeros. Una mezcla particular segun la invention es una mezcla 1:1 del par de enantiomeros, tambien denominado un racemato o una mezcla racemica.
La configuration absoluta se especifica segun el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuration en un atomo asimetrico se especifica por tanto R como S. Compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conozca pueden designarse por (+) o (-) dependiendo de la direction en que giren la luz polarizada en el plano. Cuando un enantiomero espetifico se identifica, esto significa que dicho enantiomero esta sustancialmente libre, es decir, asociado con menos del 50%, preferentemente menos del 20%, mas preferentemente menos del 10%, incluso mas preferentemente menos del 5 %, en particular menos del 2 % y lo mas preferentemente menos del 1 %, del otro enantiomero.
Asi, cuando un compuesto de Formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del enantiomero (S); cuando un compuesto de Formula (I) se especifica, por ejemplo, como (+), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del enantiomero (-).
La configuracion estereoqmmica absoluta de los compuestos de Formula (I) y de los productos intermedios usados en su preparacion puede determinarse por aquellos expertos en la materia mientras que se usan metodos conocidos tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.
Como se usa en el presente documento, la notation "RS" indica una mezcla racemica, a menos que se indique lo contrario; la notacion "*R" o "*S" se usa cuando la estereoqmmica absoluta es indeterminada, aunque el propio compuesto haya sido aislado como un estereoisomero individual y sea enantiomericamente puro.
Asi, en una realization particular, la invention se refiere a un compuesto de Formula (I')
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o una forma estereoisomerica del mismo, en la que el biciclo
es un biciclo de Formula a)
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10 o de Formula b)
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o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Asi, en otra realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I') seleccionado de compuestos de Formula (I'-a) y (I'-b) como se definen a continuation:
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o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I'-a) en forma de enantiomero sustancialmente puro (+)-(I'-a) ([a]20D = +40,8 ° (c = 0,5, DMF)) o en forma de enantiomero sustancialmente puro (-)- 20 (I'-a) ([a]20D = -44,7° (c = 0,5, DMF)), o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Una notacion
alternativa para cada uno de los enantiomeros es
*R-(I'-a) o *S-(I'-a)
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que tiene una rotation optica [a] = -44,7° (589 nm, c 0,5 g/100 ml, DMF, 20 °C); o
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que tiene una rotacion optica [a] = +40,8° (589 nm, c 0,5 g/100 ml, DMF, 20 °C).
5 Segun una realization adicional, la invention se refiere a un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento, en la que R1 y R2 se toman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un radical de formula
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denominado en el presente documento el compuesto de Formula (I"), representado a continuation
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en la que el biciclo
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es un biciclo de Formula a)
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o de Formula b)
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sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Asi, en otra realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I") seleccionado de compuestos de Formula (I"-a) y (I"-b) como se definen a continuacion:
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o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo Preparacion
Los compuestos de la invention pueden generalmente prepararse por una sucesion de etapas, cada una de las cuales es conocida para el experto. En particular, los compuestos pueden prepararse segun los siguientes metodos sinteticos.
El compuesto de Formula (I), donde sea apropiado, puede sintetizarse en forma de una mezcla racemica de enantiomeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolution conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) pueden convertirse en las formas de sal diaestereomericas correspondientes mediante reaction con un acido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereomericas pueden separarse posteriormente, por ejemplo, por cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de las mismas por alcali. Un modo alternativo de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatografia de liquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden derivarse de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, a condition de que la reaccion se produzca estereoespedficamente.
Procedimiento experimental 1
El compuesto final segun la Formula (I) puede prepararse por un acoplamiento de Suzuki, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II), en la que halo representa bromo o yodo, con un acido boronico o un ester boronico de Formula (III), en la que R3 y R4 pueden cada uno seleccionarse independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4, o pueden tomarse conjuntamente para formar, por ejemplo, un radical divalente de formula -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2- o -C(CH3)2C(Ch3)2-, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sodico, en un disolvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, tanto por calentamiento convencional como bajo irradiation microondas, durante un periodo de tiempo para garantizar la completitud de la reaccion.
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Procedimiento experimental 1a
El compuesto final segun la Formula (I), en la que el sustituyente -CR1R2(OH) es
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denominado por este documento el compuesto de Formula (I'), puede prepararse segun el procedimiento general descrito en el Procedimiento experimental 1, en el que el compuesto de Formula (III) tiene la Formula (IIIa) en la que R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de Formula (III) anterior.
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Procedimiento experimental 1b
El compuesto final segun la Formula (I), en la que el sustituyente -CR1R2(OH) es
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5 denominado por este documento el compuesto de Formula (I"), puede prepararse segun el procedimiento general descrito en el Procedimiento experimental 1, en el que el compuesto de Formula (III) tiene la Formula (Illb) en la que R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de Formula (III) anterior.
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Procedimiento experimental 2a
10 El compuesto intermedio segun la Formula (II), en la que
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es un biciclo de Formula a)
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denominado en el presente documento (IIa), puede prepararse siguiendo las etapas de reaccion descritas en el 15 documento WO 2011/051342, mostrado en el esquema de reaccion (2a) a continuation
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A: Bromacion
B: Reaction con 2-cloropropanona C: Reaccion con morfolina D: Deshalogenacion E: Halogenacion
Los compuestos de Formula (II) en el esquema de reaccion (2a) anterior pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles mediante un procedimiento de cinco etapas (etapas A-E).
En la etapa E, puede prepararse un compuesto de Formula (IIa) haciendo reaccionar un producto intermedio de Formula A4 con N-bromo- o N-yodosuccinimida, en un disolvente inerte adecuado, tal como diclorometano, en presencia de un catalizador de acido adecuado, tal como acido acetico, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente, normalmente que oscila entre -10 °C y 40 °C. Un ejemplo particular de la etapa E se describe en el presente documento mas adelante para la smtesis del producto intermedio A5.
Procedimiento experimental 2b
El compuesto intermedio segun la Formula (II), en la que
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es un biciclo de Formula b)
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denominado en el presente documento (IIb), puede prepararse siguiendo las etapas de reaccion descritas en el documento WO 2011/110545, mostradas en el esquema de reaccion (2b) a continuation
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G: Halogenacion H: Reaccion con morfolina
Los compuestos de Formula (IIb) en el esquema de reaccion (2b) anterior pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles mediante un procedimiento de tres etapas (etapas F-H).
Las etapas F-H pueden realizarse en condiciones de reaccion como se detallan en el documento WO 2011/051342. En la etapa G, se hace reaccionar 8-cloro-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina con N-bromo- o N-yodosuccinimida en un disolvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente, normalmente que oscila entre -10 °C y 60 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la completitud de la reaccion. La etapa H pueden realizarse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (IV) con morfolina en un disolvente inerte adecuado, tal como CH3CN, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, tanto por calentamiento convencional como bajo irradiation microondas, durante un periodo de tiempo para garantizar la completitud de la reaccion. Un ejemplo particular de la etapa H se describe en el presente documento mas adelante para la smtesis del producto intermedio A8.
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Procedimiento experimental 3
El compuesto intermedio segun la Formula (IIIa) puede prepararse siguiendo las etapas de reaction mostradas en el esquema de reaccion (3) a continuation
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K: Reduction de cetona
L: Formation de acido boronico o ester boronico
Los compuestos de Formula (IIIa) en el esquema de reaccion (3) anterior, en la que R3 y R4 pueden ser hidrogeno o alquilo Ci-4, o pueden tomarse conjuntamente para formar, por ejemplo, un radical divalente de formula -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-, pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles mediante un procedimiento de tres etapas (etapas J, K, L), descritas en el presente documento mas adelante.
En la etapa J, puede prepararse un compuesto de formula A10 haciendo reaccionar un compuesto de Formula (V) con un reactivo adecuado, tal como reactivo de Grignard derivado de 5-bromo-2-yodo-piridina, y por ejemplo un reactivo de haluro de alquil C1-4-magnesio, tal como, por ejemplo, cloruro de isopropilmagnesio, en condiciones de reaccion que son conocidas para el experto, tales como en THF a 0°C bajo una atmosfera inerte. Los compuestos de Formula (V), en la que R5 puede seleccionarse, por ejemplo, de -O-alquilo C1-4opcionalmente sustituido, -N(alquil C1-4)(O-alquilo C1-4), -O-arilo y forma, junto con el grupo (C=O), un compuesto de carbonilo activado, tal como, por ejemplo un ester o una amida, tal como, por ejemplo una amida de Weinreb, pueden obtenerse comercialmente o prepararse segun condiciones de reaccion conocidas para el experto, tales como aquellos descritas mas adelante en la smtesis del producto intermedio A9.
En la etapa K, puede prepararse un compuesto de formula A11 haciendo reaccionar un producto intermedio de formula A10 con un reactivo reductor tal como borohidruro de sodio en un disolvente inerte adecuado tal como metanol, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente, normalmente que oscila entre -10 °C y 25 °C. Un ejemplo particular de la etapa K se describe en el presente documento mas adelante para la smtesis del producto intermedio A11.
En la etapa L, puede prepararse un compuesto de Formula (IIIa) haciendo reaccionar un producto intermedio de formula A11 con un borato de trialquilo C1-4 apropiado, tal como borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, en un disolvente inerte adecuado tal como Et2O, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente, normalmente que oscila entre -78 °C y 25 °C, alternativamente, puede prepararse un compuesto de Formula (IIIa) haciendo reaccionar un producto intermedio de formula A8 con un derivado de dioxaborolano apropiado, tal como por ejemplo 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente que oscila de 60 a 100 °C. Un ejemplo particular de la etapa L se describe en el presente documento mas adelante para la smtesis del producto intermedio A12.
Procedimiento experimental 4
El compuesto intermedio segun la Formula (IIIb) puede prepararse siguiendo las etapas de reaccion mostradas en el esquema de reaccion (4) a continuacion
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M: Formacion de acido boronico o ester boronico
Los compuestos de Formula (IIIb) en el esquema de reaccion (4) anterior, en la que R3 y R4 pueden ser hidrogeno o alquilo C1-4, o pueden tomarse conjuntamente para formar, por ejemplo, un radical divalente de formula -CH2-CH2-, -
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CH2-CH2-CH2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-, pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles mediante un procedimiento de una etapa, descrito en el presente documento mas adelante.
En la etapa M, puede prepararse un compuesto de Formula (IIIb) haciendo reaccionar un producto intermedio de formula A13 con un borato de trialquilo C1-4 apropiado, tal como borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, en un disolvente inerte adecuado tal como Et2O, bajo condiciones de reaction adecuadas, tales como a temperatura conveniente, normalmente que oscila entre -78 °C y 25 °C, alternativamente, puede prepararse un compuesto de Formula (IIIb) haciendo reaccionar un producto intermedio de formula A13 con un derivado de dioxaborolano apropiado, tal como por ejemplo 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano, en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a temperatura conveniente que oscila de 60 a 100 °C. Un ejemplo particular de la etapa L se describe en el presente documento mas adelante para la smtesis del producto intermedio A14.
El compuesto de formula A13 [CAS 1206912-74-4] y el acido boronico del mismo [CAS 1207759-01-0] son conocidos en la materia. Un procedimiento a modo de ejemplo para la smtesis de A13 haciendo reaccionar 2,5- dibromopiridina con tetrahidro-4H-piran-4-ona se describe en el presente documento mas adelante.
Procedimiento experimental 5a
A partir de lo anterior, de esto resulta que los compuestos particulares de Formula (I), en la que el sustituyente - CR1R2(OH) es
es un biciclo de Formula a)
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denominado en el presente documento (I'-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (IIa) y un compuesto de Formula (IIIa), bajo las condiciones de reaccion descritas anteriormente en este documento en el Procedimiento experimental 1.
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Procedimiento experimental 5b
Asimismo, un compuesto de Formula (I), en la que el sustituyente -CR1R2(OH) es
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es un biciclo de Formula b)
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denominado en el presente documento (I'-b), puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (IIb) y un compuesto de Formula (IIIa), bajo las condiciones de reaccion descritas anteriormente en el presente documento en el Procedimiento experimental 1.
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Procedimiento experimental 5c
A partir de lo anterior, de esto resulta que compuestos particulares de Formula (I) en la que el sustituyente - CR1R2(OH) es
es un biciclo de Formula a)
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denominado en el presente documento (I"-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (IIa) y un compuesto de Formula (Illb), bajo las condiciones de reaccion descritas anteriormente en este documento en el Procedimiento experimental 1.
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15 Procedimiento experimental 5d
A partir de lo anterior, de esto resulta que compuestos particulares de Formula (I) en l que el sustituyente - CR1R2(OH) es
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es un biciclo de Formula b)
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denominado en el presente documento (I"-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (IIb) y un compuesto de Formula (Illb), bajo las condiciones de reaction descritas anteriormente en este documento en el Procedimiento experimental 1.
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Farmacologla
Los compuestos segun la invention inhiben la actividad de la enzima PDE10, en particular la actividad de la enzima PDE10A y, por lo tanto, aumentan los niveles de cAMP o cGMP en las celulas que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibicion de la actividad de la enzima PDE10 puede ser util en el tratamiento de enfermedades producidas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en celulas. Los inhibidores de PDE10 tambien pueden ser beneficiosos en casos en los que el aumento de la cantidad de cAMP o cGMP por encima de los niveles normales produzca un efecto terapeutico. Asi, los inhibidores de PDE10 pueden usarse para tratar trastornos del sistema nervioso periferico y central, enfermedades cardiovasculares, cancer, enfermedades gastroenterologicas, enfermedades endocrinologicas o metabolicas, y enfermedades urologicas.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto segun la presente invencion para su uso como una medicina, ademas de para el uso de un compuesto segun la invencion o una composition farmaceutica segun la invencion para la fabrication de un medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un compuesto segun la presente invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion para su uso en el tratamiento o la prevention de, en particular el tratamiento de, una afeccion en un mamifero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion esta afectado o es facilitado por la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa 10. La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto segun la presente invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de, en particular el tratamiento de, una afeccion en un mamifero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion esta afectado o facilitado por la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa 10.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto segun la invencion, o una composicion farmaceutica segun la invencion, para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduction del riesgo de diversos trastornos neurologicos, psiquiatricos y metabolicos asociados con la disfuncion de la fosfodiesterasa 10 en un mamifero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion esta afectado o facilitado por la inhibicion de la fosfodiesterasa 10.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto segun la invencion, o una composicion farmaceutica segun la invencion, para la fabricacion de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de la fosfodiesterasa 10 en un mamifero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion esta afectado o facilitado por la inhibicion de la fosfodiesterasa 10.
Cuando se dice que la invencion se refiere al uso de un compuesto o una composicion segun la invencion para la fabricacion de un medicamento para, por ejemplo, el tratamiento de un sujeto, tal como un mamifero, en particular un ser humano, se entiende que tal uso debe interpretarse en ciertas jurisdicciones como un metodo de, por ejemplo, tratamiento de un sujeto, tal como un mamifero, en particular un ser humano, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal, por ejemplo, tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto o composicion segun la invencion.
En particular, las indicaciones que pueden tratarse con inhibidores de PDE10, tanto solos como en combination con otros farmacos, incluyen, pero no se limitan a, aquellas enfermedades que se cree que son mediadas en parte por los ganglios basales, la corteza prefrontal y el hipocampo.
Estas indicaciones incluyen trastornos neurologicos y psiquiatricos seleccionados de trastornos y afecciones psicoticos; trastornos de ansiedad; trastornos de movimiento; abuso de drogas; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenerativos; trastornos cognitivos; dolor; trastornos autisticos y trastornos metabolicos.
En particular, los trastornos y afecciones psicoticos asociados con la disfuncion de PDE10 incluyen una o mas de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizado, catatonico, no diferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, tal como del tipo delirante o
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depresivo; trastorno delirante; trastorno psicotico inducido por sustancias tal como psicosis inducida por el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocama, alucinogenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastornos de la personalidad del tipo paranoide; y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide.
En particular, los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de panico; agorafobia; fobia espedfica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estres postraumatico; trastorno de estres agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.
En particular, los trastornos de movimiento incluyen enfermedad de Huntington y discinesia; enfermedad de Parkinson; smdrome de las piernas inquietas y temblor esencial. Adicionalmente, puede incluirse el smdrome de Tourette y otros trastornos de tics.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con las sustancias seleccionado del grupo de abuso del alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, trastorno psicotico inducido por el alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
En particular, los trastornos del estado de animo y episodios del estado de animo incluyen depresion, mama y trastornos bipolares. Preferiblemente, el trastorno del estado de animo se selecciona del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotfmico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento y trastorno del estado de animo inducido por sustancias.
En particular, los trastornos neurodegenerativos incluyen enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, tal como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; demencia por infartos multiples; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal. El trastorno o afeccion neurodegenerativo comprende disfuncion de respuestas de las neuronas espinosas medianas estriatales.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia del tipo de Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad del VIH, demencia debida a tumores intracraneales, traumatismo cerebral o traumatismo craneoencefalico, demencia debida a accidente cerebrovascular, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia debida a cuerpos de Lewy, demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a multiples etiologfas, demencia no especificada de otro modo, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo asociado a la edad, senilidad, trastorno amnesico, trastorno de estres postraumatico, retraso mental, trastorno de aprendizaje, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad (TDAH) y smdrome de Down.
En particular, el dolor incluye estados agudos y cronicos, dolor intenso, dolor incoercible, dolor neuropatico y dolor postraumatico.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno autfstico o autismo.
En particular, los trastornos metabolicos incluyen diabetes, en particular diabetes tipo 1 o tipo 2, y trastornos relacionados tales como la obesidad. Trastornos relacionados adicionales incluyen smdrome X, intolerancia a la glucosa, glucosa alterada en ayunas, diabetes gestacional, diabetes del joven de inicio en la madurez (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), dislipidemia diabetica asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Adicionalmente, el crecimiento de algunas celulas cancerosas se inhibe por cAMP y cGMP, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de cancer, tal como carcinoma renal y cancer de mama.
Preferiblemente, el trastorno psicotico se selecciona del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotfpico.
Preferiblemente, el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno del estado de animo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotfmico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento y trastorno del estado de animo inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno por deficit de atencion/hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia del tipo de Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad de VIH, demencia debida a traumatismo craneoencefalico, demencia debida a accidente cerebrovascular, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
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demencia debida a cuerpos de Lewy, demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a multiples etiologfas, demencia no especificada de otro modo, deterioro cognitivo leve, senilidad y smdrome de Down.
Otros trastornos del sistema nervioso central incluyen trastorno de esquizoansiedad y depresion comorbida y ansiedad, en particular trastorno depresivo mayor con trastorno de ansiedad generalizada comorbida, trastorno de ansiedad social o trastorno de panico; se entiende que la depresion comorbida y la ansiedad tambien pueden denominarse por los terminos depresion ansiosa, depresion por ansiedad mixta, trastorno mixto ansioso-depresivo o trastorno depresivo mayor con smtomas de ansiedad, que se usan indistintamente en el presente documento.
Preferiblemente, los trastornos tratados por los compuestos de la presente invencion se seleccionan de esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por ansiedad generalizado, enfermedad de Huntington, discinesia, enfermedad de Parkinson, depresion, trastornos bipolares, demencia tal como enfermedad de Alzheimer, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, abuso de drogas, dolor, diabetes y obesidad.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, depresion, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y diabetes son de particular importancia.
Preferiblemente, los trastornos tratados por los compuestos de la presente invencion son esquizofrenia, que incluye smtomas positivos y negativos de la misma, y deficits cognitivos, tales como atencion o memoria deficiente.
En la actualidad, la cuarta edicion del Manual diagnostico y estadfstico de los trastornos mentales (DSM-IV) de la Asociacion Estadounidense de Psiquiatna proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocera que existen nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos descritos en el presente documento, y que estos evolucionan con los avances medicos y cientfficos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto segun la invencion para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto segun la invencion para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto segun la invencion para el tratamiento o la prevencion, en particular el tratamiento, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto segun la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una cualquiera de las patologfas mencionadas anteriormente en este documento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto segun la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las patologfas mencionadas anteriormente en este documento.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a mamfferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o la prevencion de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.
En vista de la utilidad de los compuestos segun la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de animales de sangre caliente, incluidos ser humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento, y un metodo de prevencion en animales de sangre caliente, incluidos ser humanos, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.
Dichos metodos comprenden la administracion, es decir, la administracion sistemica o topica, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a animales de sangre caliente, incluidos ser humanos.
La solicitud ilustra adicionalmente un metodo de tratamiento o prevencion de un trastorno mencionado anteriormente en este documento que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o una cantidad terapeuticamente eficaz de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
Los compuestos segun la presente invencion descritos en el presente documento pueden usarse solos, en combinacion o en combinacion con otros agentes farmaceuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de psicosis, tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo y/o perdida de memoria, por ejemplo, agonistas nicotmicos a-7 y moduladores alostericos positivos, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueantes de los canales de calcio, moduladores M1 y M2 muscarmicos, moduladores del receptor de adenosina, ampakinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de cannabinoides e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina y galantamina). En tales combinaciones, los compuestos de la
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presente invencion pueden utilizarse en combinacion con uno o varios de otros farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, o los otros farmacos, pueden resultar utiles, donde la combinacion de los farmacos juntos es mas segura y mas eficaz que cualquier farmaco solo.
Un experto en la materia reconocera que una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion es la cantidad suficiente como para inhibir la enzima PDE10 y que esta cantidad vana, entre otras cosas, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica y la condicion del paciente. Generalmente, una cantidad del inhibidor de PDE10 que va a administrarse como agente terapeutico para tratar enfermedades en las que la inhibicion de la enzima PDE10 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente, sera determinada segun cada caso por el medico tratante.
Generalmente, una dosis adecuada es aquella que produce una concentracion del inhibidor de PDE10 en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 |jM, y mas normalmente 5 nM a 50 |jM.
Aquellos expertos en el tratamiento de tales enfermedades podnan determinar la cantidad terapeutica diaria eficaz a partir de los resultados de la prueba presentados en lo sucesivo. Una cantidad terapeutica diaria eficaz sena de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas en particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,50 mg/kg, incluso mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, mas preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal y lo mas preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto segun la presente invencion, a la que tambien se hace referencia en el presente documento como principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapeutico variara evidentemente segun cada caso, variara con el compuesto particular, la via de administracion, la edad y condicion del receptor y el trastorno o enfermedad particular que esta tratandose. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen de entre una y cuatro ingestas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos segun la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Como se describe a continuacion en el presente documento, se preparan formulaciones farmaceuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y facilmente disponibles.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibicion de la enzima PDE10 puede ser beneficiosa, tales como los trastornos descritos en el presente documento. Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vetuculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion, en particular un compuesto segun la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo. El vetuculo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composicion y no perjudiciales para los receptores de la misma.
Los compuestos segun la invencion, en particular los compuestos segun la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos, pueden formularse en diversas formas farmaceuticas para fines de administracion. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones normalmente empleadas para administrar farmacos por via sistemica.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden prepararse mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, usando metodos tales como aquellos descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, vease especialmente la Parte 8: Preparaciones farmaceuticas y su fabricacion). Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio activo se combina en mezcla mtima con un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, pudiendo tomar el vetuculo o diluyente una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para administracion oral, topica (por ejemplo, mediante un espray nasal, colirios o mediante una crema, gel, champu o similares), rectal o percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion, tal como un espray nasal. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elfxires, emulsiones y disoluciones; o vehfculos solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, se prefiere la administracion oral y los comprimidos y capsulas representan las formas
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unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean vetuculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vetuculo normalmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, a pesar de que tambien pueden incluirse otros componentes, por ejemplo tensioactivos, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vetuculo comprende solucion salina, disolucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y disolucion de glucosa. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vetuculos lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan previstas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vetuculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, dichos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdermico, como un tratamiento topico, como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de la dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vetuculo farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas, y multiplos segregados de los mismos.
Dado que los compuestos segun la invencion son compuestos potentes administrables por via oral, son especialmente ventajosas las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos para administracion por via oral.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Formula (I) en las composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, codisolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos segun la invencion en composiciones farmaceuticas.
La dosificacion y frecuencia exacta de administracion dependen del compuesto particular de Formula (I) o forma estereisomerica del mismo, o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo usado, la afeccion particular que este tratandose, la gravedad de la afeccion que este tratandose, la edad, peso, sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, ademas de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como es muy conocido para aquellos expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que recete los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera del 0,05 al 99 % en peso, preferentemente del 0,1 al 70 % en peso, mas preferentemente del 0,1 al 50 % en peso del principio activo, y, del 1 al 99,95 % en peso, preferentemente del 30 al 99,9 % en peso, mas preferentemente del 50 al 99,9 % en peso de un vetuculo farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.
La cantidad de un compuesto de Formula (I) o forma estereoisomerica del mismo, o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que puede combinarse con un material de vetuculo para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de marnffero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como norma general, dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida es entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Dosis unitaria aun mas preferida es entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dfa, de manera que la dosificacion total para un adulto de 70 kg este en el intervalo de 0,001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administracion. Una dosis preferida es 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y tal terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses, y en algunos casos anos. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo que esta tratandose; el momento y via de administracion; la tasa de eliminacion; otros farmacos que hayan sido previamente administrados; y la gravedad de la enfermedad particular que recibe terapia, como es bien entendido por aquellos expertos en el area.
Una dosificacion tfpica puede ser 1 mg a aproximadamente 100 mg de comprimido o 1 mg a aproximadamente 300 mg que se toman una vez al dfa, o multiples veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion con el tiempo que se toma una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto de principio activo. El efecto de
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la liberation con el tiempo puede obtenerse con materiales de capsula que se disuelven a valores de pH diferentes, por capsulas que se liberan lentamente por presion osmotica, o por cualquier otro medio conocido de liberacion controlada.
Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos como sera evidente para aquellos expertos en la materia. Ademas, se observa que el profesional clmico o medico practico sabra como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
Como ya se menciono, la invention tambien se refiere a una composition farmaceutica que comprende los compuestos segun la invencion y uno o varios de otros farmacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevention, control, mejora o reduction del riesgo de enfermedades o afecciones para las que tambien pueden ser utiles los compuestos de Formula (I) y formas estereoisomericas de los mismos, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, o los otros farmacos. Tambien se contempla el uso de una composicion tal para la fabrication de un medicamento, ademas del uso de una composicion tal para la fabrication de un medicamento en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad los compuestos de Formula (I) y formas estereoisomericas de los mismos, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, u otros farmacos. La presente invencion tambien se refiere a una combination de un compuesto segun la presente invencion y un agente farmaceutico adicional. La presente invencion tambien se refiere a una combinacion tal para su uso como una medicina. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto segun la presente invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agente farmaceutico adicional, como preparation combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mamifero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion esta afectado o facilitado por el efecto de inhibidores de PDE10, en particular inhibidores de PDE10A. Los diferentes farmacos de una combinacion o producto tal pueden combinarse en una unica preparacion junto con vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o pueden presentarse cada uno en una preparacion separada junto con vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invencion.
Qulmica
En los siguientes ejemplos se ilustran varios metodos de preparacion de los compuestos de la presente invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin mas purification.
En lo sucesivo, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa diisopropil eter, "DMF" significa N,N- dimetilformamida, "Et2O" significa dietil eter, "h" significa hora(s), "CL-EM" significa cromatografia de flquidos- espectrometria de masas, "MeCN" significa acetonitrilo, "MeOH" significa metanol, "min" significa minuto(s), "p.f." significa punto de fusion, "EM" significa espectrometria de masas, "Pd(PPh3)4" significa
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "TA" o "t.a." significa temperatura ambiente, "sat." significa saturado, "SFC" significa cromatografia de fluidos supercriticos, "THF" significa tetrahidrofurano.
Se llevo a cabo cromatografia en capa fina (CCF) sobre placas de gel de sflice 60 F254 (Merck) usados disolventes de calidad para reactivo. La cromatografia en columna abierta se realizo sobre gel de sflice, tamano de parficula 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas convencionales. La cromatografia ultrarrapida automatizada se realizo usando cartuchos listos para conectarse de Merck, sobre gel de sflice irregular, tamano de parficula 15-40 ^m (columnas ultrarrapidas desechables de fase normal) en un sistema SPOT de Armen Instrument.
A. Preparacion de los productos intermedios
Ejemplo A1
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A una disolucion de 3-amino-6-cloropiridazina ([CAS 5469-69-2], (200 g, 1538 mmoles) y NaHCO3 (258 g, 3076 mmoles) en CH3OH (2000 ml) se anadio Br2 ([cAs 7726-95-6], 369 g, 2308 mmoles) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente.
Entonces se anadio agua (2000 ml) y el precipitado solido se filtro y se lavo con agua. El solido se seco a vado dando el producto intermedio 1 (260 g, 81,7 %).
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Ejemplo A2
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Se anadieron el producto intermedio 1 (225 g, 1082 mmoles) y cloro-2-propanona ([CAS 78-95-5], 478 g, 5410 mmoles) en DMF (1500 ml) y se agitaron durante 2 h a 100 °C. Entonces la mezcla de reaction se concentro a presion reducida. Se anadio agua (2000 ml), y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2000 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida dando 250 g del producto intermedio 2, que se uso sin mas purification.
Ejemplo A3
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Una mezcla del producto intermedio 2 (250 g), morfolina ([CAS 110-91-8], 103 g, 1190 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina ([CAS 7087-68-5], 208,7 g, 1623 mmoles) en CH3CN (2000 ml) se sometio a reflujo durante 5 h. Entonces, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo, 3/1) dando 70 g (22,4%) del producto intermedio 3 como un solido amarillo.
Ejemplo A4
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A una disolucion del producto intermedio 3 (70 g, 277 mmoles) en CH3OH (1000 ml) se anadio paladio sobre carbono (7 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno (30 psi; 206,84 kPa) durante 10 h. Despues de la captation de hidrogeno (1 equiv), el catalizador se separo por filtration y el disolvente se evaporo a presion reducida. Entonces el residuo se disolvio en CH2Cl2 (500 ml) y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida dando 49 g (81 %) del producto intermedio 4.
P.f. = 137,2-138,3 °C
Ejemplo A5
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Se anadio N-yodosuccinimida ([CAS 516-12-1], 97,413 g, 432,973 mmoles) en porciones a una mezcla del producto intermedio 4 (90 g, 412,355 mmoles), CH2Cl2 (3840 ml) y acido acetico (153 ml) a 0 °C, y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla resultante se lavo con una disolucion acuosa de Na2S2O3 (10%) y una
disolucion acuosa saturada de Na2CO3 y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2. La fase organica combinada se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo a vado. El producto en bruto se trituro con MeOH y el precipitado se filtro y se lavo con Et2O dando 108,279 g (76,3 %) del producto intermedio 5 como un solido blanco.
Ejemplo A6
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Se agito una mezcla de 3-cloro-pirazin-2-ilamina (48,7 g, 375,8 mmoles) y cloroacetona (120 ml, 1504,5 mmoles) a 90 °C durante 16 h. en un tubo cerrado protegido de la luz. Despues de enfriarse hasta ta, se anadio Et2O y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con Et2O adicional, se suspendio en una disolucion saturada de carbonato sodico y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron 10 a vado. El producto en bruto se precipito en Et2O dando el producto intermedio 6 (43,2 g, 68 %) como un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion. P.f. 133,5-138,6 °C (WRS-2A).
Ejemplo A7
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Se anadio N-yodosuccinimida (14,1 g, 62 mmoles) a una disolucion con agitacion del producto intermedio 6 (9,58 g, 15 57 mmoles) en una mezcla de DCM y acido acetico a 0 °C. Se dejo que la mezcla se calentara hasta ta y entonces
se agito durante 16 h. La mezcla se diluyo con DCM adicional y se lavo con una disolucion saturada de carbonato sodico y tiosulfito de sodio. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se precipito en eter diisopropflico dando el producto intermedio 7 (16 g, 97 %) como un solido marron palido que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
20 Ejemplo A8
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Se anadio morfolina (19,79 ml, 224,877 mmoles) a una disolucion del producto intermedio 7 (33 g, 112,439 mmoles) y DIPEA (48,963 ml, 281,097 mmoles) en acetonitrilo (300 ml), y la mezcla de reaccion se agito a reflujo (calentador drysyn™ a 100 °C) durante la noche. Entonces, la mezcla se enfrio en un bano con hielo, el producto precipitado se 25 filtro, se aclaro con acetonitrilo y se seco, dando 33,8 g (87 %) del producto intermedio 8. P.f. 135,3-136,7 °C (WRS- 2A).
Ejemplo A9
Producto intermedio 9
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Una mezcla de acido metoxiacetico ([CAS 625-45-6], 200 g, 2220,30 mmoles), clorhidrato de N-metoxi-metanamina 30 ([CAS 6638-79-5], 216,577 g, 2220,30 mmoles), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (300,014 g, 2220,30 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (344,682 g, 2220,300 mmoles) y Et3N (336,742 g, 3330,450 mmoles) en CH2Cl2 (6000 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavo entonces con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y una disolucion acuosa al 10 % de acido dtrico.
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La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vado dando 150 g (50,1 %) del producto intermedio 9.
Ejemplo A10
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Se agito una mezcla de 5-bromo-2-yodo-piridina ([CAS 223463-13-6], 140 g, 493,145 mmoles) y THF (2500 ml) a 0 °C bajo N2. Entonces se anadio una disolucion de cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, [CAS 1068-55-9], 246,572 ml, 493,145 mmoles) a 0 °C y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 0,5 h. Entonces se anadio gota a gota el producto intermedio 9 (72,226 g, 542,460 mmoles) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. La reaccion se inactivo por la adicion de HCl (1 M) a pH 2 y se agito durante 0,5 h. Entonces a esta mezcla se anadio NaOH (1 M) a pH 11 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo, 8/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporo dando 49 g (43,2 %) del producto intermedio 10.
Ejemplo A11
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A una disolucion con agitacion del producto intermedio 10 (98 g, 425,978 mmoles) en CH3OH (700 ml) a 0 °C se anadio NaBH4 (16,200 g, 425,978 mmoles) en porciones y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 min. Entonces, la reaccion se extinguio con acetato de etilo, el disolvente se elimino a vado y al residuo resultante se anadio cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase organica se concentro a vado proporcionando 87,9 g (87,5 %) del producto intermedio 11.
Ejemplo A12
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Una mezcla del producto intermedio 11 (37,5 g, 161,584 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano ([CAS 73183-34-3], 65,653 g, 258,535 mmoles) y acetato de potasio (55,504 g, 565,545 mmoles) en 1,4-dioxano (750,532 ml) se lavo con N2 durante algunos minutos. Entonces se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11,823 g, 16,158 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a 85 °C durante 55 min. La mezcla resultante se uso sin manipulacion adicional en la etapa de reaccion posterior.
Ejemplo A13
Producto intermedio 13
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Se anadio gota a gota butil-litio (2,5 M en hexanos, 20,262 ml, 50,656 mmoles) a una disolucion con agitacion de 2,5-dibromopiridina ([CAS 624-28-2], 10 g, 42,213 mmoles) en tolueno (400 ml) bajo nitrogeno a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 h. Entonces, se anadio gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona ([CAS 29943-42-8], 4,869 ml, 52,766 mmoles) y la mezcla se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla se inactivo con nH4CI acuoso sat. y se dejo que se calentara a t.a. La fase organica se separo, se lavo con NaHCO3sat., NaCI sat., se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (sflice; EtOAc en heptano 0/100 a 30/70) en dos lotes diferentes. Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vado dando 5,21 g (48 %) del producto intermedio 13 como un solido blanco.
Ejemplo A14
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Se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) ([CAS 72287-26-4], 70,871 mg, 0,0969 mmoles) a una suspension con agitacion del producto intermedio 13, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano ([CAS 5 73183-34-3], 639,492 mg, 2,518 mmoles) y acetato de potasio (570,3 mg, 5,8 mmoles) en 1,4-dioxano (4,47 ml) bajo
nitrogeno. La mezcla se agito a 85 °C durante 30 min dando el producto intermedio 14, que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
B. Preparacion de los compuestos finales
Ejemplo B1
10 2-Metoxi-1-[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il]etanol (Compuesto 1)
imagen60
A una mezcla del producto intermedio en bruto 12 (45 g, 161,207 mmoles) en 1,4-dioxano (750 ml) (la mezcla obtenida en el Ejemplo A12) se anadieron producto intermedio 5 (66,576 g, 193,449 mmoles) y disolucion acuosa saturada de Na2CO3 (52 ml) y se lavo con N2 durante algunos minutos. Se anadio Pd(PPh3)4 (0,03 eq) y la mezcla 15 de reaccion se agito a 85 °C durante 24 h. Entonces se anadieron Pd(PPh3)4 adicional (0,01 eq) y disolucion acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 85 °C durante 24 h. Entonces, la mezcla se repartio entre CH2Cl2 y agua y se extrajo. Las fases organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (sflice; una disolucion 7 M de amoniaco en metanol en CH2Cl2 (10%) en EtOAc 0/100 a 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vado. El producto 20 se trituro con CH3CN y se filtro dando 37,3 g (62,6 %) del compuesto 1.
Ejemplo B2
2-Metoxi-1 -[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-il]etanol (Compuesto 2)
imagen61
Se lavo una mezcla del producto intermedio 8 (295,894 mg, 0,86 mmoles) y el producto intermedio 12 (240 mg, 0,86 25 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) y Na2CO3 sat. (0,85 ml) con N2 durante algunos minutos. Entonces se anadio Pd(PPh3)4 (29,806 mg, 0,0258 mmoles) y la mezcla se agito a 85 °C durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (sflice; EtOAc 100% y luego disolucion 7 M de amoniaco en metanol en CH2Cl2 10/90). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado. El producto en bruto se trituro con 30 Et2O dando 95 mg (30 %) del compuesto 2 como un solido marron palido.
Ejemplo B3
4-[5-(2-Metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il]tetrahidro-2H-piran-4-ol (Compuesto 3)
imagen62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se lavo una mezcla del producto intermedio 5 (733,12 mg, 2,13 mmoles) y el producto intermedio 14 (591 mg, 1,937 mmoles) en 1,4-dioxano (4,5 ml) y Na2CO3 acuosa sat. (2 ml) con N2 durante algunos minutos. Entonces se anadio Pd(PPh3)4 (40,293 mg, 0,0349 mmoles) y la mezcla se agito a 85 °C durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amoniaco en metanol en CH2Cl2 0/100 a 4/96). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado. El producto en bruto se trituro con DIPE dando 334 mg (44 %) del compuesto 3 como un solido blanco.
Ejemplo B4
4-[5-(2-Metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-il]tetrahidro-2H-piran-4-ol (Compuesto 4)
imagen63
Se lavo una mezcla del producto intermedio 8 (400 mg, 1,162 mmoles) y el producto intermedio 14 (591 mg, 1,937 mmoles) en 1,4-dioxano (4,5 ml) y Na2CO3 acuosa sat. (1 ml) con N2 durante algunos minutos. Entonces se anadio Pd(PPh3)4 (40,293 mg, 0,0349 mmoles) y la mezcla se agito a 85 °C durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amoniaco en metanol en CH2Cl2 0/100 a 5/95). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado. El producto en bruto se trituro con MeCN dando 202 mg (44 %) del compuesto 4 como un solido gris palido.
Parte analitica
CL-EM:
Para la caracterizacion por (CL)EM de los compuestos de la presente invencion, se usaron los siguientes metodos. Procedimiento general A:
La medicion por UPLC (cromatografia de flquidos de ultra-resolucion) se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los metodos respectivos. El flujo de la columna se llevo al espectrometro EM. El detector de EM se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion.
Se adquirieron espectros de masas en un detector SQD de cuadrupolo unico barriendo de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,0 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C.
Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx. Metodo 1:
Ademas del procedimiento general A: se llevo a cabo UPLC de fase inversa en una RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 pm, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: 95 % de A (NH4AcO 6,5 mM en H2O/ MeCN 95/5), 5 % de B (MeCN), a 40 % de A, 60 % de B en 3,8 minutos, a 5 % de A, 95 % de B en 4,6 minutos, mantenida hasta 5,0 minutos. El volumen de inyeccion fue 2 pl.
Procedimiento general B:
La medicion por HPLC se realizo usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un inyector automatico, un horno de columna, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los metodos respectivos a continuacion.
El flujo de la columna se desvio al espectrometro EM. El detector de EM (TOF) se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Se adquirieron espectros de masas en un detector de tiempo de vuelo (TOF, Waters) barriendo de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de muestreo de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y 2,9 kv para el modo de ionizacion negativa. El voltaje del cono fue 20 V para tanto los modos de ionizacion positiva como negativa. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx.
Metodo 2:
Ademas del procedimiento general B: se llevo a cabo HPLC de fase inversa en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: 95 % de A (NH4AcO 6,5 mM en H2O/MeCN 95/5), 5 % de B (MeCN/MeOH, 1/1) a 100 % de B en 5,0 min, mantenida hasta 5 5,15 min y equilibrada a las condiciones iniciales a 5,3 min hasta 7,0 min. El volumen de inyeccion fue 2 pl.
Puntos de fusion:
Los valores son valores pico o intervalos de fusion, y se obtienen con incertidumbres experimentales que estan comunmente asociadas con este metodo analUico.
Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos tanto en un aparato 10 Mettler FP62 como en un Mettler FP81HT-FP90. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 3 o 10 °C/min. La maxima temperatura fue 300 °C. El punto de fusion se leyo de una pantalla digital.
Para varios compuestos, los puntos de fusion (p.f.) se determinaron con un aparato de puntos de fusion WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.). Los puntos de fusion se midieron con una tasa ascendente de calentamiento lineal de 0,2-5,0 °C/minuto. Los valores informados son intervalos de fusion. La maxima 15 temperatura fue 300 °C (indicada por WRS-2A).
Tabla 1: Datos anallticos. Tiempo de retention (Rt) en min, [M+H]+ pico (molecula protonada), metodo de CL-EM y
p.f. (punto de fusion en °C).
Co. N.°
Estructura p.f. [M+H]+ Rt Metodo de CL-EM
1
N \ i OH 137,2 370 1,50
1
1a
1 *R OH 134,9 370 1,50 1
1b
N \ i OH 135,7 370 1,50 1
2
0^ N-( II 1 OH 106,9 370 2,40
2
3
O''"’"'''! N—{ \^0 189,2 396 2,68 2
4
N—{ 181,6 396 2,60 2
Metodos de SFC-EM:
Procedimiento general
La medicion de SFC se realizo usando un sistema Analytical SFC de un instrumento de Berger que un modulo de control de fluido de bomba doble FCM-1200 para suministrar dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un 5 muestreador de Kquido automatico CTC Analytics, un modulo de control termico TCM-20000 para calentar la columna de temperatura ambiente a 80 °C. Se uso un detector de matriz de fotodiodos UV Agilent 1100 equipado con una celda de flujo de alta presion que soporta hasta 400 bar. El flujo de la columna se desvio a un espectrometro EM. El detector de Em se configuro con una fuente de ionizacion de presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrofotometro de masas Waters ZQ son: corona: 9^a, temp. de la fuente: 140 °C, cono: 30 10 V, temp. de la sonda 450°C, extractor 3 V, gas de desolvatacion 400 l/h, gas del cono 70 l/h. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.
Metodo 1:
Ademas del procedimiento general: La separation quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H 15 DAICEL (5 ^m, 4,6 x 250 mm) a 35 °C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es 70 % de CO2, 30 % de iPrOH (+ 0,3 % de iPrNH2) mantenida 7 min en modo isocratico.
Tabla 2: Datos analiticos de SFC - Rt significa tiempo de retention (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, metodo se refiere al metodo usado para el analisis de SFC/EM de los compuestos
enantiomericamente puros.
Co. N.°
Rt [M+H]+ % de area UV Metodo Orden de elucion del isomero*
1a
5,4 370 100 1 A
1b
6,1 370 99,4 1 B
*A significa el primer isomero que eluye. B significa el segundo isomero que eluye.
20
Rotaciones opticas:
Las rotaciones opticas se midieron en un polarimetro Perkin-Elmer 341 con una lampara de sodio y se informaron del siguiente modo: [a]° (A, c g/100 ml, disolvente, T °C).
[a];J = (100a) /(Zxc)
25 : en la que l es la longitud de la trayectoria en dm y c es la concentration en g/100 ml para una muestra a una
temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz usada es 589 nm (la lmea D del sodio), entonces podria usarse el simbolo D en su lugar. El signo de la rotation (+ o -) deberia darse siempre. Si se usa esta ecuacion, la concentracion y el disolvente siempre se proporcionan entre parentesis despues de la rotacion. La rotacion se informa usando grados y no se dan unidades de concentracion (se supone que es g/100 ml).
30 Tabla 3: Datos analiticos - Valores de la rotacion optica para compuestos enantiomericamente puros.
Co. N.°
[a] (°) Longitud de onda (nm) Concentracion peso/volumen en % Disolvente Temp. (° C)
1a
-44,7 589 0,5 DMF 20
1b
+40,8 589 0,5 DMF 20
Resonancia magnetica nuclear (RMN)
Para varios compuestos, se registraron los espectros de RMN 1H tanto en un espectrometro Bruker DPX-400 como en un Bruker AV-500 con secuencias de pulsos estandar, que operan a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los 35 desplazamientos qmmicos (5) se informan en partes por millon (ppm) a campo bajo de tetrametilsilano (TMS), que
se uso como patron interno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compuesto 1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 2,55 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,7, 6,7 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,89 - 4,02 (m, 8 H), 4,06 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 4,98 (dt, J=6,7, 4,6 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=2,1, 0,7 Hz, 1 H).
Compuesto la
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 2,54 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,8, 6,9 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,8, 4,3 Hz, 1
H), 3,87 -4,00 (m, 8 H), 4,04 (s a, 1 H), 4,98 (dd, J=6,1, 4,6 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H),
7.99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=1,4 Hz, 1 H).
Compuesto 1b
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 2,55 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,8, 4,3 Hz, 1
H), 3,88 -4,00 (m, 8 H), 4,03 (s a, 1 H), 4,98 (dd, J=6,5, 4,5 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H),
7.99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=1,7 Hz, 1 H).
Compuesto 2
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 1,71 (s a, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,71 (dd, J=9,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J=9,7, 4,2 Hz, 1 H), 3,90 (t, J=4,9 Hz, 4 H), 4,28 (t, J=4,6 Hz, 4 H), 5,01 (dd, J=6,5,4,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
Compuesto 3
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,54 (d, J=12,4 Hz, 2 H), 2,25 (td, J=12,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,72 - 3,87 (m, 8 H), 3,91 - 4,06 (m, 4 H), 5,34 (s, 1 H), 6,37 (d, J=5,5Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,05 - 8,15 (m, 2 H), 8,81 (d, J=1,7 Hz, 1 H).
Compuesto 4
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 1,65 (d a, J=12,0 Hz, 2 H), 2,21 (td, J=12,6, 5,5 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,90 (dd, J=5,1, 4,6 Hz, 4 H), 3,94 - 4,09 (m, 4 H), 4,28 (t, J=4,6 Hz, 4 H), 4,99 (s, 1 H), 7,36 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J=2,1, 0,9 Hz, 1 H).
Ejemplos farmacologicos
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son inhibidores de PDE10, particularmente, de PDE10A. El comportamiento de los inhibidores de PDE10 segun la Formula (I) in vitro y usando un modelo de estereotipias inducidas por apomorfina in vivo se muestra en la Tabla 4.
A) Ensayo in vitro de PDE10A
Se expreso PDE10A recombinante humana o de rata (hPDE10A2 o rPDE10A2) en celulas Sf9 usando una construccion de baculovirus de hPDE10A o rPDE10A recombinante. Las celulas se recogieron despues de 48 h de infeccion y la protema de hPDE10A o rPDE10A se purifico mediante cromatograffa de quelato metalico en Ni- Sepharose 6FF. Los compuestos probados se disolvieron y diluyeron en 100 % de DMSO hasta una concentracion 100 veces la concentracion final en el ensayo. Se anadieron diluciones del compuesto (0,4 pl) en placas de 384 pocillos a 20 pl de tampon de incubacion (Tris 50 mM pH 7,8, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM). Se anadieron 10 pl de la enzima hPDE10A o rPDE10A en tampon de incubacion y la reaccion comenzo mediante la adicion de 10 pl de sustrato a una concentracion final de 60 nM de cAMP y 0,008 pCi de 3H-cAMP. La reaccion se incubo durante 60 min a TA. Despues de la incubacion, la reaccion se detuvo con 20 pl de disolucion de parada que consistfa en 17,8 mg/ml de perlas de PDE SPA (ensayo de proximidad de centelleo). Despues de la sedimentacion de las perlas durante 30 min, la radiactividad se midio en un contador de centelleo Perkin Elmer Topcount y los resultados se expresaron como cpm. Para los valores en blanco, la enzima se omitio de la reaccion y se sustituyo por tampon de incubacion. Los valores de control se obtuvieron mediante la adicion de una concentracion final de 1 % de DMSO en vez del compuesto. Se ajusto una curva de mejor ajuste por un metodo de suma minima de cuadrados a la grafica del % de valor de control restado con valores en blanco frente a la concentracion de compuesto y el valor de la concentracion inhibitoria (CI50) se derivo de esta curva. Una vision general de los resultados se muestra en la Tabla 4 a continuacion.
B) Estereotipia inducida por apomorfina en ratas (APO)
Se puntuo la estereotipia inducida por apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.) (olfateo, lamido, masticacion compulsivos) cada 5 min durante la primera hora despues de la inyeccion de apomorfina, siguiendo un intervalo de 1 hora de pretratamiento con el compuesto de prueba. El sistema de puntuacion fue: (3) pronunciado, (2) moderado, (1) leve y (0) ausente. Criterios para la inhibicion de la estereotipia inducida por farmacos: menos de 6 puntuaciones de 3
(0,16 % de falsos positivos), menos de 6 puntuaciones de > 2 (0,0 % de falsos positivos) o menos de 7 puntuaciones de > 1 (0,81 % de falsos positivos). Los resultados de esta prueba se muestran en la Tabla 4 a continuacion.
Tabla 4. Datos farmacologicos para los compuestos de la invencion in vitro y en la inhibicion de la estereotipia inducida por apomorfina en ratas (APO). pCl50 se corresponde con el -log CI50 expresado en mol/l. DE50 es la dosis 5 (mg/kg de peso corporal) a la que 50 % de los animales probados muestran el efecto.
Co. N.°
PCI50 de PDE10A2 - enzima humana PCI50 de PDE10A2 - enzima de rata DE50 de APO (mg/kg)
1
7,19 7,26 1,0*
1a
7,12 7,32 1,2
1b
7,22 7,3 1,2
2
6,58 n.p. 0,31
3
7,56 n.p. 0,31
4
6,95 n.p. 0,31
Co. No. 1 del documento WO2011/051342(a)
7,22 7,24 1,3
Co. No. 27 del documento WO2011/051342(a)
n.p. 7,5 n.d.$
Co. No. 16 del documento WO2011/110545(a)
6,98 6,72 1,0
Co. No. 25 del documento WO2011/110545(a)
6,78 6,83 1,0
n.p. significa no probado; * significa que el compuesto se administro por via oral; $ no se determino la DE50 (el compuesto se probo hasta 2,5 mg/kg); (a) se proporcionan valores actualizados cuando el compuesto se probo adicionalmente.
C) Union a proteina plasmatica de los compuestos 1a y 1b segun la invencion
Sistema de prueba
Se investigo la union a proteina plasmatica y la distribucion en sangre en sujetos humanos sanos. Se recogio sangre 10 fresca y se centrifugo (aproximadamente 1700 g durante 10 min, temperatura ambiente, centnfuga Hettich Rotixa AP). El experimento empezo en el plazo de 4 horas despues de la extraccion de sangre.
Disoluciones de adicion y concentraciones finales
Se usaron las siguientes disoluciones de adicion:
Tabla 5. Disoluciones de adicion y concentraciones finales.
Disolucion de adicion
Concentracion final
10 y 1300 pg/ml
0,1 y 13 pg/ml
15
Experimento de union a proteina plasmatica
Muestras de plasma en blanco individuales de tres sujetos macho sanos, probadas por duplicado, se fortificaron con el compuesto 1a o el compuesto 1b a diferentes concentraciones (vease la Tabla 5). A las muestras de plasma se les anadio 10 pl de solucion de adicion por ml de muestra (1 % de etanol (v/v)).
20 El plasma fortificado se sometio a dialisis de equilibrio (DE), durante 4 h contra un tampon fosfato 0,067 M, pH 7,17 a 37 °C en un sistema Dianorm con celdas macro-1 Teflon identicas y membranas de dialisis Spectra/Por®RC 2 (corte de MW 12-14 kDa). Despues de la dialisis, se recogio el contenido de los dos compartimientos de las celdas de
5
10
15
dialisis por separado. Las muestras de tampon se diluyeron con 1 ml de 5 % de albumina de suero bovino en un tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.
Se analizaron las muestras de plasma (antes y despues de la dialisis de equilibrio) y las muestras de tampon para detectar el compuesto 1a o el compuesto 1b usando un ensayo de CL-EM/EM quiral cualificado en un espectrometro de masas API4000 (Applied Biosystems).
Analisis de datos
La fraccion del compuesto de prueba sin unir (fu) se calculo como la relacion entre la concentracion sin unir (Cu) en el compartimiento de tampon y la concentracion total (Ced) en el compartimiento de protema de las celdas de dialisis. El porcentaje del compuesto de prueba libre se calculo como
imagen64
imagen65
Resultados y discusion
Se estudio la union del compuesto 1a y el compuesto 1b a 0,1 y 13 pg/ml a protemas plasmaticas por medio de dialisis en equilibrio (Tabla 6).
Tabla 6. Union de los compuestos 1a y 1b a 0,1 y 13 pg/ml de los compuestos 1a o 1b a las protemas plasmaticas
de ser humano.
Fraccion libre
Ser humano
Compuesto 1a Compuesto 1b
0,1 pg/ml 13 pg/ml 0,1 pg/ml 13 pg/ml
Sujeto 1
47,3 43,9 54,9 51,9
Sujeto 1*
48,9 45,6 53,1 53,3
Promedio
48,1 44,8 54,0 52,6
Sujeto 2
46,8 44,6 55,2 52,7
Sujeto 2*
50,1 46,1 57,4 46,6
Promedio
48,5 45,4 56,3 49,6
Sujeto 3
47,6 46,5 46,9 51,4
Sujeto 3*
48,9 46,0 53,1 49,7
Promedio
48,3 46,2 50,0 50,5
Promedio (D.E.)
46,9 (1,8) 52,2 (3,2)
(n=12)
(*) significa duplicado.
No se detecto dependencia de la concentracion relevante en la union a protemas plasmatica del compuesto 1a y compuesto 1b dentro del intervalo de concentracion probado (0,1 a 13 pg/ml). El porcentaje de compuesto libre en plasma fue en promedio (Tabla 7):
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 7. Porcentaje promedio de compuesto libre en plasma.
Compuesto 1a
Compuesto 1b Compuesto 1 del documentoWO2011/051342 (machos)*
0,1 pg/ml 13 pg/ml
0,1 pg/ml 13 pg/ml
0,1 pg/ml 1 pg/ml 2 pg/ml 5 pg/ml
48,3 45,5
53,4 50,9 17,6 18,2 17,9 18,4
(t) No se detecto dependencia de la concentracion relevante en la union a protemas plasmatica del compuesto 1 del documento WO2011/051342 dentro del intervalo de concentracion probada.
D) Farmacocinetica de microdosis orales del compuesto 1 segun la invencion y el compuesto 1 del documento WO2011/051342
Metodos
Se estudio la farmacocinetica de una microdosis oral del compuesto 1 segun la invencion y el compuesto 1 del documento WO2011/051342 por un estudio farmacocinetico (PK) aleatorizado de dosis unica, etiqueta abierta, de grupos paralelos. Cada grupo de tratamiento consistio en 6 sujetos (hombres sanos de entre 18 y 55 anos con un mdice masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 (ambos incluidos) y peso corporal no inferior a 50 kg). Los sujetos se aleatorizaron para recibir tanto el tratamiento del compuesto 1 del documento WO2011/051342 como del compuesto 1 (segun la invencion).
El compuesto 1 del documento WO2011/051342 y el compuesto 1 segun la invencion se suministraron como una disolucion oral de 0,1 mg/ml que contema HP-p-CD y acido cftrico en agua purificada. El pH de la disolucion se ajusto a pH 2,0 por el uso de acido clorhudrico.
Los sujetos ingresaron en el sitio de investigacion el Dfa -1. Tras un ayuno durante la noche de al menos 10 horas, los sujetos recibieron una disolucion acuosa oral unica de 100 pg/ml del compuesto 1 del documento WO2011/051342 o del compuesto 1 segun la invencion, con 240 ml de agua no carbonatada segun la aleatorizacion en la manana del Dfa 1 entre 7:00 AM y 10:30 AM. No se permitieron bebidas desde 1 hora antes hasta 1 hora despues de la administracion del farmaco. Se recogieron muestras de sangre en momentos de tiempo especificados para medir las concentraciones plasmaticas del compuesto 1 del documento WO2011/051342 o del compuesto 1 (segun la invencion). Los sujetos recibieron el alta el Dfa 3 despues de recoger la muestra PK de 48 horas. Los sujetos volvieron a la unidad clmica la manana del Dfa 4 para el muestreo de sangre PK de 72 horas.
Se recogio una muestra de sangre farmacogenomica (9 ml) de todos los sujetos enrolados en el Dfa 1, para la que los sujetos habfan dado un consentimiento por separado.
Todos los sujetos volvieron a la unidad clmica para una visita de seguimiento (en el plazo de 7 dfas despues de la dosis o abandonos tempranos).
La duracion total del estudio para cada sujeto fue aproximadamente 4 semanas (incluyendo una fase de seleccion de 21 dfas y una fase de tratamiento de etiqueta abierta de 7 dfas que incluyo una visita de seguimiento).
Evaluacion farmacocinetica
Se recogieron muestras de sangre venosa de 6 ml para la medicion de concentraciones plasmaticas del compuesto 1 del documento WO2011/051342 o del compuesto 1 segun la invencion en momentos de tiempo especificados.
Se analizaron las muestras de plasma para determinar las concentraciones del compuesto 1 del documento WO2011/051342 o del compuesto 1 segun la invencion usando un metodo de cromatograffa de lfquidos/espectrometna de masas/espectrometna de masas (CL-EM/EM) cualificado.
Determinacion del tamano de muestra
Para este estudio exploratorio, el tamano de muestra no se baso en calculos estadfsticos formales. El numero de sujetos por tratamiento fue el tamano de muestra habitual empleado en estudios de desarrollo previos, y se espero que permitiera la evaluacion del perfil PK. Basandose en estudios previos, se anticipo que el punto estimado de la semivida terminal estana dentro del 71 % y el 140 % del valor verdadero con el 90 % de confianza.
Analisis farmacocinetico
Se realizaron analisis farmacocineticos para todos los datos de los sujetos que recibieron una dosis del compuesto 1 del documento WO2011/051342 y del compuesto 1 segun la invencion. Se representaron las concentraciones plasmaticas frente a los perfiles de tiempo para cada sujeto. Se representaron la concentracion media frente a los perfiles de tiempo para cada compuesto, basandose en los tiempos de muestreo de sangre planeados. Se
calcularon estadfstica descriptiva, que incluye media aritmetica, desviacion estandar, CV, media geometrica, mediana, mmimo y maximo para las concentraciones plasmaticas en cada momento de muestreo y para todos los parametros PK del compuesto 1 del documento WO2011/051342 y del compuesto 1 segun la invencion.
Resultados farmacocineticos
5 Se observo una curva de concentracion-tiempo bifasica. La absorcion fue rapida con tmax individual que oscilaba de 0,5 a 1 hora.
Tabla 8: Parametros PK en plasma del compuesto 1 del documento WO2011/051342 y del compuesto 1 segun la invencion, despues de una unica dosis oral de 100 |jg en sujetos sanos bajo condiciones en ayunas. En la tabla, Cmax es la concentracion plasmatica pico del compuesto despues de la administracion, tmax es el tiempo para 10 alcanzar Cmax, ABC es el area bajo la curva de la curva concentracion-tiempo, Az es la constante de velocidad de
eliminacion terminal, ti/2 representa la semivida de eliminacion, Vd representa el volumen de distribucion, F representa la biodisponibilidad, CL es el volumen de plasma eliminado del compuesto por unidad de tiempo.
Una unica dosis oral de 100 pg del compuesto 1 del documento WO2011/051342 Una unica dosis oral de 100 pg del compuesto 1 segun la invencion
N Media DE N Media DE
Cmax, pg/ml
6 367 157 6 758 208
tmax, h
6 0,50 (0,50-0,75) 6 0,64 (0,50-0,98)
ABCuitima, pg.h/ml
6 595 311 6 2609 1347
ABC», pg.h/ml
5 665 313 6 2637 1355
Az, 1/h
5 0,158 0,0824 6 0,148 0,0722
t1/2, h
5 5,4 2,6 6 5,7 2,5
Vd/F, l
5 1181 174 6 333 117
CL/F, l/h
5 183 90,8 6 47,9 24,6
a Mediana (Mm-Max) informada para tmax b Valores individuales informados para n=2
Vd/F fue aproximadamente 3,5 veces mas bajo para el compuesto 1 segun la invencion (333 ± 117 l) en comparacion con el compuesto 1 del documento WO2011/051342 (1181 ± 174 l) y Cl/F fue aproximadamente 3,8 veces mas bajo para el compuesto 1 segun la invencion (47,9 ± 24,6 l/h) en comparacion con el compuesto 1 del documento WO2011/051342 (183 ± 90,8 l/h).
Ejemplos de composicion ficticios
15 "Principio activo", como se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas del mismo.
Ejemplos tfpicos de formulaciones para la formulacion de la invencion son los siguientes:
1. Comprimidos
Principio activo
5 a 50 mg
Fosfato de dicalcio
20 mg
Lactosa
30 mg
Talco
10 mg
Estearato de magnesio
5 mg
Almidon de patata
hasta 200 mg
En este ejemplo, el principio activo puede sustituirse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos segun 20 la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
5
10
2. Suspension
Se prepara una suspension acuosa para administracion oral de manera que cada 1 mililitro contenga 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Inyectable
Se prepara una composicion parenteral agitando 1,5% en peso del principio activo de la invencion en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Principio activo Alcohol esteanlico Lanolina Petroleo blanco Agua
5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g
hasta 100 g
En este ejemplo, el principio activo puede sustituirse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos segun la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Sera obvio que la invencion asf descrita puede variarse de muchas formas por aquellos expertos en la materia.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I)
    imagen1
    o una forma estereoisomerica del mismo, en la que 5 R1 es H y R2 es
    imagen2
    o en la que R1 y R2, tornados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un radical de formula
    imagen3
    10 y
    el biciclo
    imagen4
    es un biciclo de Formula a)
    imagen5
    15 o un biciclo de formula b)
    imagen6
    o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto segun reivindicacion 1, que tiene la Formula (I')
    imagen7
    20 o una forma estereoisomerica, o una sal o un solvato del mismo.
  3. 3. El compuesto segun reivindicacion 1, que tiene la Formula (I")
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen8
    o una forma estereoisomerica, o una sal o un solvato del mismo.
  4. 4. El compuesto segun reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en
    imagen9
    o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto segun reivindicacion 1, seleccionado de
    imagen10
    que tiene una rotacion optica [a] = -44,7° (589 nm, c 0,5 g/100 ml, DMF, 20 °C); o
    imagen11
    que tiene una rotacion optica [a] = +40,8° (589 nm, c 0,5 g/100 ml, DMF, 20 °C); o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, para su uso como un medicamento.
  8. 8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 para su uso en el tratamiento o la prevention de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos y afecciones psicoticos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, abuso de drogas, trastornos del estado de animo, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, dolor, trastornos autisticos; y de trastornos metabolicos.
  9. 9. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 8, en el que
    los trastornos y afecciones psicoticos estan seleccionados del grupo que esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastornos de la personalidad del tipo paranoide y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    los trastornos de ansiedad estan seleccionados del grupo de trastorno de panico, agorafobia, fobia espedfica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estres postraumatico, trastorno de estres agudo y trastorno de ansiedad generalizada;
    los trastornos de movimiento estan seleccionados del grupo de enfermedad de Huntington, discinesia, enfermedad de Parkinson, smdrome de las piernas inquietas, temblor esencial, smdrome de Tourette y otros trastornos de tics;
    los trastornos relacionados con las sustancias estan seleccionados del grupo de abuso del alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, trastorno psicotico inducido por el alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;
    los trastornos del estado de animo estan seleccionados del grupo de depresion, mama, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotimico, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento y trastorno del estado de animo inducido por sustancias;
    los trastornos neurodegenerativos estan seleccionados del grupo de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos multiples, demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal;
    los trastornos cognitivos estan seleccionados del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia del tipo de Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad de VIH, demencia debida a tumores intracraneales, traumatismo cerebral o traumatismo craneoencefalico, demencia debida a accidente cerebrovascular, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia debida a cuerpos de Lewy, demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a multiples etiologias, demencia no especificada de otro modo, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo asociado a la edad, senilidad, trastorno amnesico, trastorno de estres postraumatico, retraso mental, trastorno de aprendizaje, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad (TDAH) y smdrome de Down;
    el dolor incluye estados agudos y cronicos, dolor intenso, dolor incoercible, dolor neuropatico y dolor postraumatico;
    los trastornos metabolicos estan seleccionados del grupo de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, smdrome X, intolerancia a la glucosa, glucosa alterada en ayunas, diabetes gestacional, diabetes del joven de inicio en la madurez (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), dislipidemia diabetica asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
  10. 10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinacion con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevencion de una afeccion como se cita en la reivindicacion 8 o 9.
  11. 11. Un proceso de preparacion de una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 6, caracterizado por que un vehmulo farmaceuticamente aceptable se mezcla mtimamente con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  12. 12. Un producto que comprende
    (a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
    (b) un agente farmaceutico adicional,
    como preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion como se cita en la reivindicacion 8 o 9.
  13. 13. Un proceso para la preparacion de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa de
    imagen12
    hacer reaccionar un compuesto de Formula (II) en la que halo representa bromo o yodo con un acido boronico o un compuesto de Formula (III), en la que R3 y R4 pueden cada uno seleccionarse independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4, o pueden tomarse conjuntamente para formar un radical divalente de formula -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- , o -C(CH3)2C(CH3)2-, en presencia de un catalizador adecuado y una base adecuada, en un disolvente inerte adecuado, con calentamiento.
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