JP5253392B2

JP5253392B2 - キノリノン誘導体およびその医薬組成物

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Publication number: JP5253392B2
Application number: JP2009517241A
Authority: JP
Inventors: オリヴィエ・ロース; ステファニー・モニエ; ジャン−ルイ・ルベ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2027-07-02
Also published as: CY2020038I1; HUS2000043I1; WO2008000839A1; NO2020041I1; MX2008016542A; JP2009541455A; US8198450B2; MY150468A; CN101479245A; HUS2000053I1; BRPI0713951B1; PT2044025E; FR20C1063I1; HK1127597A1; HRP20121074T1; LTPA2020535I1; SI2044025T1; CN101479245B; CY1113733T1; CA2654801A1

Description

本発明は、新規の塩、その製造方法および医薬組成物におけるその使用に関する。

第１の態様において、本発明は、塩形または溶媒和物の式Ｉ：

[式中、
Ｗは、式：

の基であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、共に、−ＣＨ_２−または−(ＣＨ_２)_２−であり；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル(１個以上のハロゲン原子または１個以上のヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ基によって置換されている)、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル(１個以上のヘテロ原子によって隔てられている)、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２{ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルである。}であるか、
または、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^５およびＲ^６、またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員、６員または７員の炭素環式環、または４員から１０員のヘテロ環式環を表し；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ａは、ハイドロゲンサクシネート、フマレート、ヒピュレート、メシレート、ハイドロゲンサルフェート、ハイドロゲンタートレート、ハイドロゲンクロライド、ハイドロゲンブロミド、ホルメート、エシレート、トシレート、グリコレート、アセテート、キシナホエートおよびハイドロゲンマロネートからなる群から選択される。]
の化合物を提供する。

本明細書で用いられる用語は、下記の意味を有する：
“ハロゲン”または“ハロ”は、本明細書で用いられるとき、周期表のグループ１７(以前はグループVII)に属する元素を表し、該元素は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロまたはハロゲンは、フッ素または塩素である。

“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル”は、本明細書で用いるとき、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを表す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。

“１個以上のヘテロ原子によって隔てられているアルキル”は、１個以上の炭素原子のペアが、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−ＳＯ_２− (ここで、Ｒは、水素またはＣ_１からＣ_１０(好ましくはＣ_１からＣ_４)アルキルである。)によって結合している、直鎖または分枝鎖のアルキル、例えばＣ_２からＣ_１０アルキルを表す。好ましい該基は、アルコキシアルキル基、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基である。

“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル”は、本明細書で用いるとき、２から１０個の炭素原子を含み、かつ１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を表す。好ましくは“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル”は“Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル”である。

“５員、６員または７員の炭素環式環”は、本明細書で用いるとき、５から７個の環炭素原子を有する炭素環基を表し、環状脂肪族、例えばＣ_５−Ｃ_７−シクロアルキル、または芳香族、例えばフェニルの何れかであり、該基は、１個以上の、通常１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基によって置換され得る。

“Ｃ_５−Ｃ_７−シクロアルキル”は、本明細書で用いるとき、５から７個の環炭素原子を有するシクロアルキルを表し、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、該基は何れも、１個以上の、通常１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基によって置換され得る。

“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ”は、本明細書で用いるとき、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシを表す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニル”は、本明細書で用いるとき、その酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上で定義したＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシを表す。

“Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール”は、本明細書で用いるとき、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を表し、該基は、例えば、単環式基(例えばフェニル)であっても二環式基(例えばナフチル)であってもよい。好ましくは、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールは、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールであり、特にフェニルである。

“少なくとも１個の環窒素原子、環酸素原子または環硫黄原子を有する４員から１０員のヘテロ環式環”は、本明細書で用いるとき、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環は、チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソオキサゾールを含む。

本明細書および請求の範囲全体で、内容に反しない限り、単語“含む(comprise)”またはそのバリエーションは、記載した個体もしくは段階、または個体の群もしくは段階の群を含むが、他の何れの個体もしくは段階、または個体の群もしくは段階の群も排除しないことを意味すると理解されるべきである。

好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれＨであり、Ｒ^１がＯＨであり、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれＨであり、かつ、
(i) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＣＨ_３Ｏ−であり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＨである；
(ii) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３ＣＨ_２−である；
(iii) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３−である；
(iv) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＣＨ_３ＣＨ_２−であり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＨである；
(v) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６が一体となって−(ＣＨ_２)_４−を表す；
(vi) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６が一体となって−Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ−を表す；
(vii) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３(ＣＨ_２)_３−である；
(viii) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３(ＣＨ_２)_２−である；
(ix) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−(ＣＨ_２)_２−であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれＨである；あるいは、
(x) Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが共に−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４およびＲ^７がそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３ＯＣＨ_２−である、
式Ｉの化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物は、すなわち、次に示す化合物を含む：
８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩グリコール酸塩；
５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩グリコール酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩グリコール酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩グリコール酸塩、
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、

８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩酢酸塩、
５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩酢酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩酢酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩酢酸塩、
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、

８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩キシナホ酸塩、
５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩キシナホ酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩キシナホ酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩キシナホ酸塩、
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、
５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、

８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩マロン酸水素塩、
５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩マロン酸水素塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩マロン酸水素塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩マロン酸水素塩、
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、
８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩、および
５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩。

特に好ましい式Ｉの化合物は、式II：

[式中、Ａは、ハイドロゲンサクシネート、フマレート、ヒピュレート、メシレート、ハイドロゲンサルフェート、ハイドロゲンタートレート、ハイドロゲンクロライド、ハイドロゲンブロミド、ホルメート、エシレート、トシレート、グリコレート、アセテート、キシナホエートおよびハイドロゲンマロネートからなる群から選択される。]
の化合物である。すなわち、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンコハク酸水素塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンフマル酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン馬尿酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンメシル酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン硫酸水素塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酒石酸水素塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン臭化水素酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン蟻酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンエシル酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オントシル酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩、
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩、および
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩
である。

遊離形の式Ｉの化合物は、国際特許出願第WO 2000/075114号(その内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載された手順を用いることによって製造され得る。式Ｉの化合物は、遊離塩基を関連の酸と反応させることによって製造されるか、または、酸付加塩を第２級アミンから形成するための当技術分野で既知のプロセスを用いて、実施例に記載された方法と同様の方法で製造される。Ａがハイドロゲンサクシネート、フマレート、ヒピュレート、メシレート、ハイドロゲンサルフェート、ハイドロゲンタートレート、ハイドロゲンクロライド、ハイドロゲンブロミド、ホルメート、エシレートまたはトシレートであるとき、関連の酸は、それぞれ、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、硫酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、蟻酸、エタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。Ａがグリコレートであるとき、本発明のグリコール酸塩は、遊離塩基をグリコール酸と反応させることによって製造されるか、または、第２級アミンからグリコール酸付加塩を形成するための当技術分野で既知のプロセスを用いて、実施例に記載された方法と同様の方法で製造される。Ａがアセテートであるとき、本発明の酢酸塩は、遊離塩基を酢酸と反応させることによって製造されるか、または、第２級アミンから酢酸付加塩を形成するための当技術分野で既知のプロセスを用いて、実施例に記載された方法と同様の方法で製造される。Ａがキシナホエートであるとき、本発明のキシナホ酸塩は、遊離塩基を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と反応させることによって製造されるか、または、第２級アミンから１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸付加塩を形成するための当技術分野で既知のプロセスを用いて、実施例に記載された方法と同様の方法で製造される。Ａがハイドロゲンマロネートであるとき、本発明のマロン酸水素塩は、遊離塩基をマロン酸と反応させることによって製造されるか、または、第２級アミンからマロン酸付加塩を形成するための当技術分野で既知のプロセスを用いて、実施例に記載された方法と同様の方法で製造される。

第２の態様において、本発明は、所望により薬学的に許容される担体と共に、活性成分として有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、該組成物は吸入可能な形態である。

第３の態様において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用に関する。

第４の態様において、本発明は、遊離塩基を関連の酸と反応させることを含む式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。

従って、本発明の方法は、
(i) Ａがハイドロゲンサクシネートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をコハク酸と反応させること；
(ii) Ａがフマレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をフマル酸と反応させること；
(iii) Ａがヒピュレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を馬尿酸と反応させること；
(iv) Ａがメシレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させること；
(v) Ａがハイドロゲンサルフェートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を硫酸と反応させること；
(vi) Ａがハイドロゲンタートレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を(＋)−Ｌ−酒石酸と反応させること；
(vii) Ａがハイドロゲンクロライドである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を塩酸と反応させること；
(viii) Ａがハイドロゲンブロミドである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を臭化水素酸と反応させること；
(ix) Ａがホルメートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を蟻酸と反応させること；
(x) Ａがエシレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をエタンスルホン酸と反応させること；
(xi) Ａがトシレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸と反応させること；
(xii) Ａがグリコレートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をグリコール酸と反応させること；
(xiii) Ａがアセテートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を酢酸と反応させること；
(xiv) Ａがキシナホエートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と反応させること；または
(xv) Ａがハイドロゲンマロネートである式Ｉの化合物を製造するために、遊離塩基をマロン酸と反応させること；
を含む。

式Ｉの化合物(以後“本発明の薬物”とする)は、良好なβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有し、医薬として有用である。本発明の薬物のβ_２−アゴニスト活性、作用の発現および作用の持続時間は、R.A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86に記載された手順に従って、in vitroアッセイで、モルモットの気管片を用いて試験され得る。β₁−アドレナリン受容体に対するβ_２−アドレナリン受容体への結合力および選択性は、Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998)に記載された手順に従って、古典的な濾過結合アッセイ(filtration binding assay)によって、あるいは、B. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)に記載された手順に従って、β_２−またはβ_１−アドレナリン受容体を発現する細胞におけるｃＡＭＰ決定によって測定され得る。

本発明の薬物は、一般的に、作用の発現が早く、β_２−アドレナリン受容体刺激作用が延長される。典型的には、０.１から１０００ｎＭのオーダーのＫｉ(β_２)値を有し、１から１２時間以上のオーダーで、または２４時間もの作用持続時間を有し、β_１−アドレナリン受容体に対するよりもβ_２−アドレナリン受容体に対して１.５から５００倍の結合選択性を有する。

そのβ_２−アゴニスト活性に関して、本発明の薬物は、β_２−アドレナリン受容体の活性化によって予防されるまたは緩和される何れかの状態の処置に使用するのに適切である。その長時間作用選択的β_２−アゴニスト活性に関して、本発明の薬物は、気管支平滑筋弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の弛緩は、例えば、Chong et al, J. Pharmacol.Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168や、Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775のin vivoプレチスモグラフィーモデルおよび同様のモデルで測定され得る。本発明の薬物は、従って、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。その長い作用持続時間に関して、本発明の薬物を該疾患の処置に１日１回投与することが可能である。別の態様において、本発明の薬物は、一般的に、β_２−アゴニストが起こす副作用(例えば頻脈、震顫および焦燥感)の発生率が低いという特徴を示す。従って、該薬物は、オン・デマンド(救命)処置ならびに閉塞性または炎症性気道疾患の予防的処置における使用に適切である。

式IIの化合物の対応するマレイン酸塩、すなわち(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩は、喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置において、臨床的に好ましく試験された。
別の塩が、吸入によって投与するために本化合物を製剤化する際の問題点に対応するために、または少なくともマレイン酸塩の有用な代替物を提供するために検討された。

驚くべきことに、式Ｉの化合物は、良好な結晶性を示し、最少の残留溶媒を保持することが分かった。これらは、エタノールへの溶解性が低く、特にエタノールを含む吸入用製品に有益である。本発明の薬物は、投与時に、特に、最初に(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を投与した際に、一部の患者が示す咳を予防し得るかまたは最小限にし得る。(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩を含む式Ｉのグリコール酸塩は、良好な結晶性を示し、また無水物である。それらは、実質的に吸湿性ではなく、１４０〜２５０℃に明確な融解ピークを有する。それらは、微細化の前後で、賦形剤含有時および非含有時に、また、湿気の有無にかかわらず、特に安定である。それらは、エタノールへの溶解度が低く、このことは、エタノールを含む吸入用製品において特に有益である。それらはまた良好な融解開始点を有し、残留溶媒が存在せず、良好な結晶性を有し、そして水中、エタノール中およびイソプロパノール中で、２５℃で１日平衡化後も結晶形が変化しない。(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩を含む式Ｉの酢酸塩は、良好な結晶性を示し、残留溶媒が最少であることが分かっている。それらは、実質的に吸湿性ではなく、１４０〜２５０℃で明確な融解ピークを有する。それらは、微細化の前後で、賦形剤含有時または非含有時に、湿気の有無にかかわらず、特に安定である。それらは、エタノールへの溶解度が低く、このことは、エタノールを含む吸入用製品において特に有益である。それらはまた良好な融解開始点を有し、残留溶媒が存在せず、水中、エタノール中およびイソプロパノール中で２５℃で１日平衡化後に結晶形が変化しない。(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩を含む式Ｉのキシナホ酸塩は、良好な結晶性を示し、残留溶媒が最少であることが分かっている。それらは、実質的に吸湿性ではなく、１４０〜２５０℃で明確な融解ピークを有する。それらは、微細化の前後で、賦形剤含有時または非含有時に、湿気の有無にかかわらず、特に安定である。それらは、エタノールへの溶解度が低く、このことは、エタノールを含む吸入用製品において特に有益である。それらはまた良好な融解開始点を有し、残留溶媒が存在せず、水中、エタノール中およびイソプロパノール中で２５℃で１日平衡化後に結晶形が変化しない。(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩を含む式Ｉのマロン酸塩は、良好な結晶性を示し、残留溶媒が最少であることが分かっている。それらは、実質的に吸湿性ではなく、１４０〜２５０℃で明確な融解ピークを有する。それらは、微細化の前後で、賦形剤含有時または非含有時に、湿気の有無にかかわらず、特に安定である。それらは、エタノールへの溶解度が低く、このことは、エタノールを含む吸入用製品において特に有益である。それらはまた良好な融解開始点を有し、残留溶媒が存在せず、水中、エタノール中およびイソプロパノール中で２５℃で１日平衡化後に結晶形が変化しない。

その抗炎症活性から、本発明の薬物は、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症療法であっても予防であってもよい。

本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の喘息を含み、すなわち内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方、軽度の喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および微生物感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症候を示し且つ“喘鳴幼児(wheezy infant)”(主要な医学的関心において確立された患者カテゴリーであって、現在ではしばしば初期または初期相の喘息と識別される)と診断されるかまたは診断され得る４才もしくは５才未満の対象の処置を含むと理解されるべきである(簡便には、この特定の喘息状態は“喘鳴幼児症候群”と記載される)。

喘息の処置における予防的効果は、症候発作(例えば急性喘息発作または気管支収縮発作)の頻度または重症度の減少、肺機能の改善、または気道過敏症の改善によって証明されるであろう。さらに、それは、他の対症療法、すなわち症候発作が起こったときにそれを制限するまたは中止することを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明され得る。喘息の予防の利益は、特に、“モーニング・ディップ”を起こす傾向のある対象で明らかであろう。“モーニング・ディップ”は、喘息患者の相当数に一般的な喘息の症候群であると認識されており、また、例えば約午前４時から６時の間に、すなわち通常すでに投与された対症喘息療法から実質的に離れた時間に起こる喘息の発作によって特徴づけられる。

本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺／気道／肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む)、肺気腫、ならびに、他の薬物治療(特に他の吸入薬治療)後の気道過敏症の増悪を含む。本発明はまた、全てのタイプの、または全ての原因の気管支炎(例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む)の処置に適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の塵肺(しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかの、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)(例えばアルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿繊維肺沈着症を含む)を含む。

その抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬物はまた、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の疾患性好酸球浸潤を伴う)[気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症、ならびに、例えばレフラー症候群後の結果として起こる、またはそれに不随して起こる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害を含む]の処置に有用である。

本発明の薬物はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症状態の処置に有用である。

本発明の薬物はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態の処置に、例えば眼の疾患及び状態(例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、鼻に影響がある疾患(アレルギー性鼻炎を含む)、関節の疾患(例えばリウマチ性関節炎)、および炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置に用いられ得る。

さらに、本発明の薬物はまた、嚢胞性線維症、肺高血圧および肺線維症の処置に用いられ得る。

本発明の薬物はまた、他の薬物と組み合わせて、気道疾患の処置において、併用治療薬として有用であり、特に抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン性／抗アレルギー性または鎮咳性薬物と組み合わせて、特に、例えば前記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば該薬物の治療活性の強化剤として、または、必要投与量を減少させるまたは該薬物の副作用の可能性を減少させるための手段として有用である。本発明の薬物は、固定化医薬組成物中で、１種、２種、３種以上の他の薬物と混合されてもよく、また、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。

該抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フロ酸モメタゾンおよびトリアムシノロン、さらに、WO 02/00679、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879またはWO 02/00679に記載された化合物、特に、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101の化合物 (その塩または誘導体、例えばナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレートまたはフロエートを含み、可能であれば水和物を含む)、および非ステロイド性ステロイドアゴニスト、例えばWO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229に記載されたもの；ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(roxindol)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびバイオザン(viozan)(その薬学的に許容される塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸の塩を含む)；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、ＬＴＢ４エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228、ならびにUS 5451700およびWO 04/108720に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩がViozan(登録商標)(AstraZeneca)である)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)(GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (オグレミラスト(Glenmark))、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839およびWO 04/005258に記載されたもの(Merck)、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/012252、WO 05/012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749およびWO 05/090345に記載されたもの(その生理学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸の塩を含む)；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618およびWO 04/046083に記載されたもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298およびWO 03/042214に記載されたものを含む。

該気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF 4226 (Chiesi)およびSVT-40776を含み、さらに、EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361およびWO 06/48225に記載されたものを含む。

適当な気管支拡張性薬物はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロール(carmoterol)、TA-2005、GSK159797およびそれらの薬学的に許容される塩、さらに、EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、 EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/16601、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897またはWO 06/8173に記載された化合物を含む。

適当なデュアル抗炎症および気管支拡張性薬物は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン・アンタゴニスト、例えばUS 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892およびWO 06/23475に開示されたものを含む。

適当な抗ヒスタミン性／抗アレルギー性薬物は、アセトアミノフェン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、デクスクロルフェニラミン(cexchloropheniramine)、クロルフェノキサミン(chlorophenoxamine)、フマル酸クレマスチン、デスロラタジン(desloratidine)、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボセチリジン、レボカバスチン、ロラタジン(loratidine)、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびに、JP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841に開示されたもの(存在し得るならばその全ての薬理学的に許容される酸付加塩を含む)を含む。

本発明の薬物と、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、特に、喘息の処置に使用するのに適切である。それに対して、本発明の薬物と、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、特にＣＯＰＤの処置に使用するのに適切である。

前記の通り、本発明は、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、該処置が必要な対象(特にヒト)に、有効量の前記の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造のための前記の式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の薬物は、何れかの適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤で；非経腸で、例えば静脈内で；吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内へ、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚への局所へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または、直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。

従って、本発明は、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物および１種、２種、３種以上の抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性／抗アレルギー性または鎮咳薬物を活性成分として含む、医薬組成物を提供する。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤業界で既知の技術を用いて製造され得る。

適当な錠剤は、例えば、活性成分(複数でもよい)を、既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖)、崩壊剤(例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸)、結合剤(例えば澱粉またはゼラチン)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、またはタルクおよび／または放出を遅らせるための薬物(例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニル)と混合することによって得られる。錠剤はまた、幾つかの層を含んでもよい。

被覆錠剤は、従って、錠剤と同様に製造されたコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質(例えばコリドン(collidone)またはセラック(shellac)、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖)で被覆することによって製造され得る。遅延放出を達成するまたは非相容性を予防するために、コアはまた、幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆は、場合により錠剤について上で記載した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するための幾つかの層からなってもよい。

本発明による活性な物質またはそれらの組み合わせを含むシロップまたはエリキシルは、さらに、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖をふくんでもよく、また風味増強剤、例えば風味剤(例えばバニリンまたはオレンジ抽出物)を含んでもよい。それらはまた、懸濁補助剤または濃厚化剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム)、湿潤剤(例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物)、または保存料(例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸塩)を含んでもよい。

１種以上の活性な物質またはそれらの組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性な物質を、不活性な担体(例えば乳糖またはソルビトール)と混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することによって製造され得る。

適当な坐剤は、例えばこの目的のための担体(例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体)と混合することによって製造され得る。

用いられ得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、野菜油(例えば落花生油またはごま油)、一価または多価アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)、担体、例えば中性無機粉末(例えばカオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば高分散ケイ酸およびシリケート)、糖(例えばショ糖、乳糖およびブドウ糖)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液(spent sulphite liquors)、メチルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン)、および、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)を含む。

該組成物がエアゾール製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227またはこれらの混合物を含み、また、当技術分野で既知の１種以上の共溶媒(例えばエタノール(２０重量％まで))、および／または１種以上の界面活性剤(例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン)、および／または１種以上の増量剤(例えば乳糖)を含んでもよい。該組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖) 、および湿気による製品性能劣化を防ぐのを助ける化合物(例えばステアリン酸マグネシウム(典型的には０.０５〜２.０％ステアリン酸マグネシウム))と共に、好ましくは、例えば１０ミクロンまでの粒径を有する本発明の薬物を含む。該組成物が霧状化された製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であってもよい)を含むビークルに溶解したまたは懸濁した本発明の薬物を含む。

本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子、例えば微粉末化された形態での本発明の薬物；(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬物を含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入デバイスと組み合わせた吸入可能な形態の本発明の薬物を含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬物を含む吸入デバイス、を含む。

適当なカプセル封入乾燥粉末送達用装置は、US 3,991,761に記載されたもの(AEROLIZER(商標)装置を含む)またはWO 05/113042に記載されたものであり、一方、適当なＭＤＤＰＩ装置は、WO 97/20589に記載されたもの(CERTIHALER(商標)装置を含む)、WO 97/30743に記載されたもの(TWISTHALER(商標)装置を含む)およびWO 05/37353に記載されたもの(GYROHALER(商標)装置を含む)を含む。

本発明の実施に用いられる本発明の薬物の投与量は、例えば、処置されるべき特定の状態、望ましい効果および投与方法に依存して当然に変化する。一般的に、吸入による投与のための適当な１日投与量は、０.００５から１０mgのオーダーであり、一方、経口投与のための適当な１日投与量は、０.０５から１００mgのオーダーである。
本発明は、下記の実施例によって説明される。

（原文に記載なし）

実施例１
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンコハク酸水素塩の製造

５０mlのイソプロパノール中の、２.３１２ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.８９０mmol)および０.６９５ｇのコハク酸(５.８９０mmol)の懸濁液を、８０℃で加熱する。得られたほとんど澄明な溶液を８０℃で撹拌する。約５分後に自発的に結晶化が起こる。懸濁液をゆっくりと放冷し、室温で１８時間撹拌する。該塩を集め、濾過した後、７mlのイソプロパノールで洗浄する。該結晶を、７０℃で、約１０mbarで２０時間乾燥する。
収量：2.89 g, 白色粉末 (96.3 %)
元素分析：
計算値：65.87% C; 6.71% H; 5.49% N; 21.93% O
実測値：65.49% C; 6.75% H; 5.56% N; 21.86% O

実施例２
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンフマル酸塩の製造

２０mlのメタノール中の、２.２０８ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.６２５mmol)の懸濁液を、５０℃で加熱する。５mlのメタノール中の、０.３２６ｇのフマル酸(２.８１mmol)の溶液を、該懸濁液に、一定速度で、１０分かけて滴下する。得られた溶液を５０℃で撹拌する。約１０分後に結晶化が自発的に起こる。該懸濁液を放冷し、室温で３時間撹拌する。該混合物を濾過する。該結晶を７mlのメタノールで洗浄し、始めに６０℃で、約１０mbarで２０時間、さらに、６０℃で、約１mbarで２時間乾燥する。
収量：2.19 g, 白色粉末 (86.4 %)
元素分析：
計算値：69.31% C; 6.71% H; 6.22% N; 17.76% O
実測値：67.69% C; 6.62% H; 6.35% N; 19.00% O

実施例３
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン馬尿酸塩の製造

２８.５mlのメタノール中の、１.９５ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(４.９６８mmol)の懸濁液を、４５℃に加熱する。０.８９ｇの馬尿酸(４.９６８mmol)を４５〜５０℃で５分かけて少しずつ加える。得られたほとんど完全な溶液を、さらに５０℃で撹拌する。約５分後に自発的に結晶化が起こる。１５mlのメタノールを非常に濃厚な混合物に加える。該懸濁液を放冷し、室温で４時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、該塩を１０mlのメタノールで洗浄する。該結晶を、始めに７０℃で、約１０mbarで２０時間、さらに６０℃で、約１mbarで４時間乾燥する。
収量：2.15 g, 白色粉末 (75.7 %)
元素分析：
計算値：69.33% C; 6.52% H; 7.35% N; 16.79% O
実測値：69.20% C; 6.67% H; 7.35% N; 16.85% O

実施例４
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンメシル酸塩一水和物の製造

２０mlの水中の、２.１３９ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.４５mmol)の懸濁液を、７０℃に加熱する。５mlの水中の、０.５２４ｇのメタンスルホン酸(５.４５mmol)の溶液を、約２分かけて滴下する。添加終了時、凝集体からなる不溶物が存在する。７０℃で約１０分後、白色の撹拌性良好な懸濁液を形成する。該混合物を２５℃までゆっくりと冷却し、室温で２０時間撹拌する。濾過後、該固体を５mlの水および１０mlのアセトンで洗浄し、７０℃で約１０mbarで２０時間乾燥する。
収量：2.40 g, 白色粉末 (86.9 %)
元素分析：
計算値：59.27% C; 6.76% H; 5.53% N; 6.33% S; 22.11% O
実測値：59.24% C; 6.74% H; 5.46% N; 6.33% S; 22.36% O
水分含量：3.7% (m/m)

実施例５
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン硫酸水素塩の製造

２.０６３ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.２５６mmol)を、５０℃で、１２mlの酢酸に溶解する。４mlの酢酸中の、０.５２６ｇの硫酸(９８％)(５.２５６mmol)の溶液を、一定速度で、５分かけて滴下する。澄明な溶液を放冷する。約３５℃で自発的に結晶化が起こる。該懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで濾過する。該結晶を、４mlの酢酸で、そして１０mlの酢酸エチルで洗浄する。該塩を、始めに７０℃で約１０mbarで２０時間、次いで６０℃で約１mbarで２時間乾燥する。
収量：2.31 g, 白色粉末 (86.9 %)
元素分析：
計算値：58.76% C; 6.16% H; 5.71% N; 6.54% S; 22.83% O
実測値：57.22% C; 6.05% H; 5.31% N; 6.69% S; 24.55% O

実施例６
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酒石酸水素塩の製造

１４mlのイソプロパノール中の、２.０ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.１０mmol)の懸濁液を、５０℃で加熱する。次いで、７.７mlのイソプロパノール中の０.７７ｇのＬ−(＋)−酒石酸(５.１０mmol)の溶液を、約２分かけて滴下する。該懸濁液を５０℃で１５時間撹拌する。白色の懸濁液を約２５℃まで冷却し、濾過する。該塩を１０mlのイソプロパノールで洗浄し、５０℃／約１０mbarで１８時間、６０℃／約１mbarで２時間乾燥する。
収量：2.33 g, 白色粉末 (84.27 %)
元素分析：
計算値：61.98% C; 6.32% H; 5.16% N; 26.54% O
実測値：59.02% C; 6.41% H; 5.47% N; 23.30% O

実施例７
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩の製造

３６.５mlのメタノール中の、３.７８ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(９.６３mmol)の懸濁液を、５０℃に加熱する。１０mlのメタノール中の０.９４９ｇの塩酸(３７％)(９.６３mmol)の溶液を、１５分かけて滴下する。得られた澄明な溶液を放冷する。４０℃で自発的に結晶化が起こる。該懸濁液を室温で１７時間撹拌する。濾過後、該塩を７mlのメタノールで洗浄する。該結晶を、５０℃で／約１０mbarで１６時間、５０℃で約１mbarで２時間乾燥する。
収量： 2.33 g, 白色粉末 (84.27 %)
元素分析：
計算値：67.20% C; 6.81% H; 6.53% N; 8.26% Cl; 11.19% O
実測値：66.79% C; 6.88% H; 6.55% N; 7.99% Cl; 11.81% O

実施例８
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン臭化水素酸塩の製造

１３.５mlのメタノール中の、１.９３ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(４.９２mmol)の懸濁液を、５０℃に加熱する。５mlのメタノール中の０.８２９ｇの臭化水素酸(４８％)(４.９２mmol)の溶液を、１５分かけて滴下する。得られた非常に濃厚な懸濁液を４３mlのメタノールで希釈し、放冷する。室温で３時間撹拌した後、沈殿物を濾過する。該フィルターケーキを５mlのメタノールで洗浄する。該結晶を、５０℃／約１０mbarで１６時間、５０℃で約１mbarで２時間乾燥する。
収量：2.33 g, 白色粉末 (84.27 %)
元素分析：
計算値：60.89% C; 6.17% H; 5.92% N; 16.88% Br; 10.14% O
実測値：60.55% C; 6.09% H; 6.00% N; 16.37% Br; 10.43% O

実施例９
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン蟻酸塩の製造

１５mlのメタノール中の、２.００ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.１mmol)の懸濁液を、５０℃に加熱する。０.２４ｇの蟻酸(５.２mmol)を滴下する。滴下漏斗を５mlのメタノールで濯ぐ。得られた澄明な溶液をゆっくりと放冷する。約４７℃で自発的に結晶化が始まる。該混合物を約２５℃で１５時間で撹拌し、濾過する。該フィルターケーキを４mlのメタノールで洗浄する。該塩を、５０℃／約１０mbarで２０時間、７０℃で約１mbarで３時間乾燥する。
収量：1.77 g, 白色粉末 (79.37 %)
元素分析：
計算値：68.47% C; 6.90% H; 6.39% N; 18.24% O
実測値：68.30% C; 6.96% H; 6.38% N; 18.46% O

実施例１０
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンエシル酸塩の製造

２.００ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.１mmol)を、８mlのジメチルスルホキシドに、５０℃で溶解する。該溶液を２５℃に冷却する。０.５９５ｇのエタンスルホン酸(５.４mmol)を５分かけて滴下し、滴下漏斗を１mlのＤＭＳＯで濯ぐ。次いで、１８mlの水を、一定速度で、約３０分かけて加える。得られた濃厚な懸濁液を８mlの水で希釈し、室温で終夜撹拌する。該混合物を濾過し、該固体を１０mlの水で洗浄する。該生成物を、５０℃／約１０mbarで３時間、７０℃で約１mbarで３時間乾燥する。
収量：1.56 g, 白色粉末,
Karl Fischer: 3.2 % m/m H₂O
元素分析 (一水和物における計算値)
計算値：59.98% C; 6.97% H; 5.38% N; 6.16% S; 21.51% O
実測値：61.70% C; 6.73% H; 5.69% N; 6.36% S; 19.13% O

実施例１１
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オントシル酸塩の製造

３０mlの酢酸エチル中の、２.００ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.１mmol)および０.９８ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５.１mmol)の混合物を、６０℃に加熱する。加熱の間に、当初、粘性の黄色の無晶形の塊が生じ、次いで白色の懸濁性良好な混合物となる。該懸濁液を放冷し、室温で終夜撹拌する。濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、結晶を集める。該塩を５０℃で約１０mbarで約２０時間乾燥する。
収量：2.73 g, 灰白色粉末 (94.8%)
元素分析：
計算値：65.94% C; 6.43% H; 4.96% N; 5.68% S; 17.00% O
実測値：64.51% C; 6.42% H; 5.01% N; 5.60% S; 18.60% O

実施例１２
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩の製造

２５mlのメタノール中の、２.０７５ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.２８６mmol)の懸濁液を、５０℃に加熱する。５mlのメタノール中の０.４０２ｇのグリコール酸(５.２８６mmol)の溶液を、７分かけて滴下する。得られた澄明な溶液を、５０℃で撹拌する。約１５分後に結晶化が自発的に起こる。白色の懸濁液を室温まで放冷し、約２５℃で終夜撹拌する。１８時間後、該塩を濾過する。フィルターケーキを７mlのメタノールで洗浄し、始めに６０℃で約１０mbarで２０時間、次いで６０℃で約１mbarで２時間乾燥する。
収量：1.77 g, 白色粉末 (71.37 %)
元素分析：
計算値：66.65% C; 6.88% H; 5.98% N; 20.49% O
実測値：66.46% C; 6.80% H; 6.19% N; 20.33% O

実施例１３
Ｘ線粉末回折による塩の特性決定
実施例１２に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩のＸ線回折パターンを、SCINTAG(商標) Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射源で測定する。このようにして決定されたＸ線回折パターンを図１に示し、また、最も重要な回折線の回折線および強度を、以下の表Ｉに表す。

表Ｉ
グリコール酸塩におけるＸ線回折線および強度

ＸＲＰＤパターンは、2.8°で強い回折ピークを示す。

実施例１４
ＩＲ分光分析による塩の特性決定
実施例１２に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オングリコール酸塩のＩＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒ透過法(約１.１／３０２mgのＫＢｒ−ディスク中)およびBRUKER OPTICS IFS-55(商標) フーリエ変換赤外(ＦＴＩＲ)スペクトロメーターを用いて測定する。このようにして決定したＩＴ−ＩＲスペクトルを図２に示す。主要なＩＲバンドを以下の通り測定した：3169; 2965; 1657; 1599; 1552; 1491; 1431; 1390; 1298; 1226; 1088; 1061; 875; 829; 742; 699; 543 cm^-1。

実施例１５
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩の製造

２.１６８ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.５２３mmol)および１.１７ｇの酢酸(１９.４８mmol)を、６０mlのイソプロパノールに、８０℃で溶解する。澄明な溶液をゆっくりと放冷する。３５℃で自発的に結晶化が起こる。該懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを１０mlのイソプロパノールで洗浄し、６０℃／約１０mbarで２０時間乾燥する。
収量：2.123 g, 白色結晶 (84.9%)
元素分析：
計算値：69.01% C; 7.13% H; 6.19% N; 17.68% O
実測値：68.92% C; 6.98% H; 6.12% N; 17.67% O

実施例１６
Ｘ線粉末回折による塩の特性決定
実施例１５に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩のＸ線回折パターンを、SCINTAG(商標) Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射源で測定する。このようにして決定されたＸ線回折パターンを図３に示し、また、最も重要な回折線の回折線および強度を、以下の表IIに表す。

表II
酢酸塩におけるＸ線回折線および強度

ＸＲＰＤパターンは、4.3°で強い回折ピークを示す。

実施例１７
ＩＲ分光分析による塩の特性決定
実施例１５に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩のＩＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒ透過法(約１.１／３００mgのＫＢｒ−ディスク中)およびBRUKER OPTICS IFS-55(商標) フーリエ変換赤外(ＦＴＩＲ)スペクトロメーターを用いて測定する。このようにして決定したＩＴ−ＩＲスペクトルを図４に示す。主要なＩＲバンドを以下の通り測定した：3409; 2964; 1663; 1613; 1546; 1491;1417; 1396; 1293; 1231; 1165; 1029; 873; 838; 816; 663 cm^-1。

実施例１８
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩の製造

５.０ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(１２.７３８mmol)および２.４０ｇの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(１２.６２６mmol)を、６０mlのｎ−ブタノールに１００℃で溶解する。該溶液を放冷する。２５℃で幾らかの種晶を加えると、結晶化がゆっくりと起こる。該懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次いで濾過する。該結晶を１０mlのｎ−ブタノールで洗浄し、７０℃で約１０mbarで２０時間乾燥する。
収量：5.57 g, ベージュ色の粉末 (76%).
元素分析：
計算値：72.40% C; 6.25% H; 4.82% N; 16.53% O
実測値：72.16% C; 6.18% H; 4.81% N; 16.47% O

実施例１９
Ｘ線粉末回折による塩の特性決定
実施例１８に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩のＸ線回折パターンを、SCINTAG(商標) Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射源で測定する。このようにして決定されたＸ線回折パターンを図５に示し、また、最も重要な回折線の回折線および強度を、以下の表IIIに表す。

表III
キシナホ酸塩におけるＸ線回折線および強度

ＸＲＰＤパターンは、4.1°で強い回折ピークを示す。

実施例２０
ＩＲ分光分析による塩の特性決定
実施例１８に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩のＩＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒ透過法(約１.２／３０５mgのＫＢｒ−ディスク中)およびBRUKER OPTICS IFS-55(商標) フーリエ変換赤外(ＦＴＩＲ)スペクトロメーターを用いて測定する。このようにして決定したＩＴ−ＩＲスペクトルを図６に示す。主要なＩＲバンドは以下の通りである： 2964; 1661; 1611; 1582; 1467; 1435; 1404; 1303; 1255; 1172; 1079; 1054; 829; 795; 773; 624; 537 cm^-1.

実施例２１
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩の製造

２５mlのｎ−ブタノール中の、２.１７２ｇの(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基(５.５３３mmol)および０.５７６ｇのマロン酸(５.５３３mmol)の懸濁液を、８０℃に加熱する。加熱の間、始めにオイル状物質が形成し、加熱し続けるとそれが結晶化する。該混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで放冷する。該懸濁液を室温で１８時間撹拌する。濾過後、該結晶を、５mlのｎ−ブタノールで、そして１０mlのアセトンで洗浄する。該生成物を７０℃で２０時間乾燥する。
収量：2.62 g, 白色粉末 (95.28 %)
元素分析：
計算値：65.31% C; 6.50% H; 5.64% N; 22.55% O
実測値：65.21% C; 6.50% H; 5.75% N; 22.49% O

実施例２２
Ｘ線粉末回折による塩の特性決定
実施例２１に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩のＸ線回折パターンを、SCINTAG(商標) Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射源で測定する。このようにして決定されたＸ線回折パターンを図７に示し、また、最も重要な回折線の回折線および強度を、以下の表IVに表す。

表IV
マロン酸水素塩におけるＸ線回折線および強度

ＸＲＰＤパターンは、13.3°で強い回折ピークを示す。

実施例２３
ＩＲ分光分析による塩の特性決定
実施例２１に従って製造した(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマロン酸水素塩のＩＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒ透過法(約１.３／３０３mgのＫＢｒ−ディスク中)およびBRUKER OPTICS IFS-55(商標) フーリエ変換赤外(ＦＴＩＲ)スペクトロメーターを用いて測定する。このようにして決定したＩＴ−ＩＲスペクトルを図８に示す。主要なＩＲバンドは以下の通りである：3306; 2964; 1644; 1604; 1563; 1484; 1426; 1387; 1317; 1272; 1154; 1051; 826; 758; 689 cm^-1。

Claims

結晶性の塩形または溶媒和物形の式Ｉ：

[式中、
Ｗは、式：

の基であり；
Ａは、アセテートまたはキシナホエートである。]
の化合物。
結晶性の(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩である、請求項１に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて４.３°に強い回折ピーク(２θ)を有する、請求項２に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて、4.3°、8.4°、11.4°、15.1°および23.5°の特徴的な回折線(２θ)を有する、請求項２に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて、4.3°、8.4°、11.4°、15.1°、17.0°、18.6°、19.1°、19.7°、20.5°、22.9°、23.3°、23.5°、24.6°、25.6°、28.9°および30.5°の特徴的な回折線(２θ)を有する、請求項２に記載した化合物。
結晶性の(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩である、請求項１に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて４.１°に強い回折ピーク(２θ)を有する、請求項６に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて4.1°、10.0°、12.2°および12.9°の特徴的回折ピーク(２θ)を有する、請求項６に記載した化合物。
Ｘ線回折パターンにおいて、4.1°、10.0°、12.2°、12.9°、18.2°、20.9°および25.9°の特徴的な回折線(２θ)を有する、請求項６に記載した化合物。
薬学的に許容される担体と共に、活性成分として有効量の請求項１に記載した化合物を含む、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための医薬組成物。
モメタゾンおよびグリコピロレートの一方または両方を活性成分としてさらに含む、請求項１０に記載した医薬組成物。