JP2005526764A - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2005526764A
JP2005526764A JP2003574650A JP2003574650A JP2005526764A JP 2005526764 A JP2005526764 A JP 2005526764A JP 2003574650 A JP2003574650 A JP 2003574650A JP 2003574650 A JP2003574650 A JP 2003574650A JP 2005526764 A JP2005526764 A JP 2005526764A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
cancer
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003574650A
Other languages
English (en)
Inventor
ニューコーム，ニコラス・ジョン
トーマス，アンドリュー・ピーター
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2005526764A publication Critical patent/JP2005526764A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005526764

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、明細書に定義されたとおりである］
の化合物およびその医薬的に許容な塩およびそのインビボで加水分解可能な塩を開示する。また、それらの製造方法、およびヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を創出するための薬剤としてのそれらの使用を開示する。

Description

本発明は、細胞周期阻害活性を有し、それ故に抗細胞増殖活性（抗癌活性など）において有用であり、従ってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、ピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗細胞増殖効果の創出において使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリ−は、細胞周期において中心的な役割を果たす。サイクリンの合成および分解はしっかりと制御されており、それらの発現のレベルは細胞周期の間に変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン／スレオニンキナ−ゼ（ＣＤＫｓ）に結合し、この会合は細胞内のＣＤＫ（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性において不可欠である。ＣＤＫ活性を制御するためにこれらの要素がどのように結合するかについての正確な詳細はあまり知られていないが、この２つの間のバランスが、細胞の細胞周期を進行させるか否かを決定づける。
腫瘍遺伝子および癌抑制遺伝子についての近年の集中的な研究により、細胞周期への移行の制御が腫瘍における有糸***誘起の鍵となる制御点として同定された。さらに、ＣＤＫｓはいくつかの腫瘍遺伝子シグナル経路の下流にあると思われている。サイクリンの増加および／または内因性の阻害剤の消失によるＣＤＫ活性の調節障害（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、有糸***シグナル経路および腫瘍細胞の増殖の間の重要な軸のように思われる。
従って、細胞周期キナ−ゼの阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（それぞれ、Ｓ期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期に作用する）阻害剤は、哺乳類の癌細胞の増殖などの細胞増殖の選択的阻害として価値を有するものと認識されている。
本発明は、特定のピリミジン化合物が驚くべきことにＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示しつつ細胞周期キナ−ゼの効果を阻害し、それ故に抗細胞増殖特性を有するという発見に基づく。そのような特性は、例えば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患などの異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾患状態の処置において価値を有すると考えられる。
従って、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2005526764
［式中、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；ここで、Ｒ１の意義は同一であっても異なってもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；ここで、Ｒ５は、炭素上を１以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべてメチルの場合、Ｒ２は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記）
［式中、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；ここで、Ｒ１の意義は同一であっても異なってもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４は、Ｃ２−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；ここで、Ｒ５は、炭素上を１以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
この明細書において、用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−４アルキル」および「Ｃ１−３アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみを特定する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル」には、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチルおよび３−シクロプロピルプロピルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「１以上の」基から任意の置換基が選択される場合、この定義は、特定された基の１つから選択されるすべての置換基、または２以上の特定された置換基から選択される置換基を含む。
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜６原子を含む単環式環であり、特に言及がなければ、炭素または窒素の連結であってよく、環硫黄原子は酸化されＳ−オキシド（Ｓ−ｏｘｉｄｅ（ｓ））を形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイソキサゾリルである。好適には、「ヘテロシクリル」はテトラヒドロフリルである。
「Ｃ１−３アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」および「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。「ヘテロシクリルＣ１−３アルキル」の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリド−２−イルエチルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシプロピルが含まれる。
本発明の化合物の医薬的に許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明の化合物の医薬的に許容な好適な塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの生理的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩である。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され元の酸またはアルコールを産出する医薬的に許容なエステルである。カルボキシにおける医薬的に許容な好適なエステルには、例えばメトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル；および例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物中のいかなるカルボキシ基においても形成されうる。
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、エステルの分解のインビボ加水分解の結果として元のヒドロキシ基を与える、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエステルおよび関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシ基におけるインビボで加水分解性のエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例には、ベンゾイル環の３または４位にメチレン基を介して環窒素原子から連結するモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有しうる。本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を含むと了解される。
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の任意のおよびすべての互変異性体に関する。特に、Ｒ４が水素の場合、式（Ｉ）に描かれたイミダゾール環は互変異性化しうることは、当業者は容易に理解するであろう。
式（Ｉ）の特定の化合物がまた、非溶媒和の形態と同様に、例えば水和した形態などの溶媒和した形態で存在しうることも了解される。本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する溶媒和物を含むと了解される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐの好適な意義は以下の通りである。当該意義は、適切な場合に、本明細書に記載した任意の定義、請求項または実施態様において使用されうる。ここで：
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
ｐは０である。
ｐは１である。
ｐは２であり；ここで、Ｒ１の意義は同一であっても異なってもよい。
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピルまたは２−ピラゾリルエチルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルである。
Ｒ２は、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルまたは２−ピラゾール−１−イルエチルである。
Ｒ３は水素である。
Ｒ３は水素またはハロである。
Ｒ３は水素またはブロモである。
Ｒ４はＣ２−４アルキルである。
Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
Ｒ４はエチルまたはイソプロピルである。
Ｒ４は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
Ｒ５はＣ１−６アルキルである。
Ｒ５はＣ１−４アルキルである。
Ｒ５はメチルまたはエチルである。
Ｒ６はメチルである。
Ｒ６はメチルまたはハロである。
Ｒ６はメチルまたはブロモである。
従って本発明の別の側面において、式（Ｉ）（上記）の化合物
［式中、ｐは０であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣ２−４アルキルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６はメチルである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
従って本発明の別の側面において、式（Ｉ）（上記）：
［式中、ｐは０であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６はメチルまたはハロである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル（但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべてメチルの場合、Ｒ２は水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキルではない）が提供される。
従って本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記）：
［式中、ｐは０であり；
Ｒ２は、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はエチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ５はメチルまたはエチルであり；
Ｒ６はメチルである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
従って本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記）：
［式中、ｐは０であり；
Ｒ２は、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルまたは２−ピラゾール−１−イルエチルであり；
Ｒ３は水素またはブロモであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ５はメチルまたはエチルであり；
Ｒ６はメチルまたはブロモである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル（但し、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６はすべてメチルの場合、Ｒ２は、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルではない）が提供される。
本発明の別の側面において、本発明の具体的な化合物は実施例の化合物のいずれか、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルである。
本発明の特定の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩に関するものである。
本発明の別の側面は：
工程ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2005526764
［式中、Ｌは置換可能な基である］
のピリミジンと、式（ＩＩＩ）：
Figure 2005526764
のアニリンとの反応；
工程ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 2005526764
の化合物と、式（Ｖ）：
Figure 2005526764
［式中、ＴはＯまたはＳであり；ＲＸは、同一または異なってもよく、Ｃ１−６アルキルである］
の化合物との反応；
工程ｃ）式（ＶＩ）：
Figure 2005526764
［式中、Ｘは置換可能な基である］
のピリミジンと、式（ＶＩＩ）：
Ｒ２−ＮＨ２
（ＶＩＩ）
のアミンとの反応；または
工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2005526764
のピリミジンと、式（ＩＸ）：
Figure 2005526764
［式中、Ｙは置換可能な基である］
の化合物との反応；
および、その後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成すること
を含む（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、他に特定がなければ、式（Ｉ）において定義されたとおりである）、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容な塩またはインビボで加水分化可能なエステルの調製方法を提供する。
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの好適な意義は、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基などのハロゲノ基またはスルホニルオキシ基である。
Ｘは置換可能な基であり、Ｘの好適な意義は、例えば、フルオロ基またはクロロ基である。好ましくは、Ｘはフルオロ基である。
Ｙは置換可能な基であり、Ｙの好適な意義は、例えば、ブロモ基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロゲノ基またはスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨード基である。
上記反応における具体的な反応条件は以下の通りである。
工程ａ）式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンを：
ｉ）例えば、アセトンなどのケトンまたはエタノールもしくはブタノールなどのアルコールまたはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリジンなどの好適な溶媒の存在下、場合によっては例えば、塩酸もしくは硫酸などの無機酸、または酢酸もしくはギ酸などの有機酸（または好適なルイス酸）の存在下、および０℃〜還流の範囲、好ましくは還流の温度で；または
ｉｉ）例えば、パラジウムアセテートの存在下、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒などの好適な溶媒の存在下、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基またはカリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を伴って、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、および２５〜８０℃の範囲の温度での、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１８巻、第７２１５頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１９巻、第８４５１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６２巻、第１５６８頁および第６０６６頁を参照のこと）下で
一緒に反応させてもよい。
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１に従って調製されうる：
Figure 2005526764
式（ＩＩＩ）のアニリンは、購入により入手可能な化合物であるか、または文献既知であるか、または当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
工程ｂ）式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物を、Ｎ−メチルピロリジノンまたはブタノールなどの好適な溶媒中で、１００〜２００℃の範囲、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。反応は好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下行われる。
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に従って調製されうる：
Figure 2005526764
式（ＩＶ）および（Ｖａ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、または文献既知であるか、または当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
工程ｃ）式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩＩ）のアミンを、Ｎ−メチルピロリジノンまたはピリジンなどの不活性な溶媒の存在下、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基などの塩基の存在下、または過剰の（ＶＩＩ）などの有機塩基の存在下、および２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
式（ＶＩ）（式中Ｘはクロロである）の化合物は、スキーム３に従って調製されうる：
Figure 2005526764
式（ＶＩａ）の化合物は、工程ａ）、工程ｂ）または工程ｄ）に従って調製されうる（但し、ここで化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＸ）は、Ｒ２ＮＨＳＯ２−によって置換されていない）。
工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）のアミンを、工程ａ）において記載した標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で一緒に反応させてもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成をスキーム１に記載する。
式（ＩＸ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、または文献既知であるか、または当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
式（ＶＩ）のアミンは、購入により入手可能な化合物であるか、または文献既知であるか、または当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
本発明の化合物の種々の環置換基のうちの特定のものは、上記の工程の前または直後のいずれかにおいて、標準的な芳香族置換反応により導入されるかまたは慣用の官能基修飾により形成されうること、およびそのようなことも本発明の製造方法の側面に含まれることは了解されることであろう。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手法における試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；例えばフリーデル−クラフツ条件下、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアシル基の導入；例えばフリーデル−クラフツ条件下、アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、例えばニッケル触媒による触媒的水素化または塩酸存在下加熱を伴う鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書で既述した反応のいくつかにおいて、化合物中の反応性の任意の基を保護することが必要／望ましい場合があることも了解されるであろう。保護が必要または望ましい場合および保護の好適な方法の例は、当該技術分野における当業者に知られている。標準的な手法（例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照のこと）により慣用の保護基が使用されうる。よって、反応物質がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、既述の反応のいくつかにおいてはその基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ基およびアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基；または例えばベンゾイルなどのアロイル基などの、例えばアシル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。よって、例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基を用いての加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸を用いての処理により除去されうる。またベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム−カーボンなどの触媒による水素化により、または例えばボロン トリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いての処理により除去されうる。一級アミノ基についての代替の好適な保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンまたはヒドラジンなどを用いての処理により除去されうる、例えばフタロイル基である。
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基などのアシル基、または例えばベンジルなどのアリールメチル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なるであろう。よって、例えばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基を用いての加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えばパラジウム−カーボンなどの触媒による水素化により除去されうる。
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いての加水分解により除去されうる例えばメチル基もしくはエチル基など、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸を用いての処理により除去されうる例えばｔ−ブチル基など、または例えばパラジウム−カーボンなどの触媒による水素化により除去されうる例えばベンジル基などの、例えばエステル化基である。
保護基は、当該技術分野において周知の慣用の技術を用いて、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
既述の通り、本発明において定義される化合物は、当該化合物のＣＤＫ阻害活性に起因すると考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これらの特性は、例えばＷＯ０２／０４４２９に記載された手法を使用して評価することができる。
式（Ｉ）の化合物の医薬的特性は構造的変化に伴って変動するものの、一般的に、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、ＷＯ０２／０４４２９に記載されたビトロアッセイにおける２５０μＭ〜１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度または薬量により示されうる。
ＷＯ０２／０４４２９に記載されているＳＲＢアッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲に存在する。
本発明のさらなる側面によれば、既に定義された式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
組成物は、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、軟膏またはクリームなどの局所投与、または坐剤などの直腸内投与に適した形態であり得る。
一般に、上記組成物は慣用の賦形剤を使用して慣用の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、動物の平方メートルの体領域（ｂｏｄｙ ａｒｅａ）毎に５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲以内の単位薬量で、温血動物に投与されるであろう。そして、通常、これは治療有効薬量を与える。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含むであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が用いられる。しかし、日薬量は、処置される対象、具体的な投与経路、および処置される疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。従って、最適な薬量は、任意の特定の患者を治療している実務者によって決定されうる。
本発明のさらなる側面によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、既に定義された式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
本発明で定義される化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルは、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、その特性はそれらのＣＤＫ阻害活性に起因すると考えられることを我々は発見した。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素が単独または部分的に媒介する疾患または医療的状態の処置において有用であると考えられる。すなわち当該化合物は、ＣＤＫ阻害効果を創出するために、そのような処置が必要な温血動物において使用されうる。よって、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害により特徴づけられる、悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する。すなわち、化合物は、ＣＤＫｓの阻害により単独または部分的に媒介される抗増殖効果を創出するために使用されうる。ＣＤＫｓは白血病および乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌などの多くの一般的なヒトの癌に関係しているので、本発明のそのような化合物は広い範囲の抗癌特性を有すると考えられる。よって、本発明の化合物はこれらの癌に対しての抗癌活性を有すると考えられる。さらに、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における癌腫および肉腫などの、広範囲の白血病、悪性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）および充実性腫瘍に対して抗癌活性を有すると考えられる。特に、本発明の化合物は、例えば大腸、***、前立腺、膵臓、肺および皮膚などの原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅延させると考えられる。さらに具体的には、本発明の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、大腸、***、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍を含む、ＣＤＫｓに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に成長および拡散に関して顕著にＣＤＫｓに依存する腫瘍の成長を阻害すると考えられる。特に、「癌」は、白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌から選択される。
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む、広範囲のその他の疾患状態における細胞増殖性疾患に対して活性を有すると考えられる。
よって、本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステル；およびヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の創出における使用のための医薬の製造における、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期への移行またはＳ期での進行を妨げることにより創出される。
本発明のさらなる特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療、特に癌の治療における使用のための医薬の製造における、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を創出するための方法であって、有効量の直前で定義した化合物を、前記処置を必要とする前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期への移行またはＳ期での進行を妨げることにより創出される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を創出するための方法であって、有効量の既に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを、前記処置を必要とする前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期への移行またはＳ期での進行を妨げることにより創出される。
本発明のこの側面の別の特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患の処置方法であって、当該処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の既に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
特に、癌の処置方法であって、当該処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の既に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物においての細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の創出における使用のための、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物においての、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患の処置における使用のための、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物においての癌の処置における使用のための、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、既に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
ＣＤＫ２イニシエーションなどの実質的なＳ期開始活性（ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の阻害によるＤＮＡ合成への移行を細胞において妨げることはまた、周期特異的薬剤の毒性から生体の正常細胞を保護する点においても有用でありうる。ＣＤＫ２および４の阻害は、通常の細胞において細胞周期への進行を妨げ、Ｓ期、Ｇ２または有糸***において作用する周期特異的薬剤の毒性を限定しうるであろう。このような保護は、これらの薬剤と通常関連する毛髪の減少を妨げうる。
従って、発明のさらなる側面において、細胞保護剤として使用するための、既に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
従って、本発明のさらなる側面において、薬剤を用いて悪性の状態の処置に起因する毛髪の減少の抑制において使用するための、既に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
毛髪の減少を引き起こすことが知られている、悪性の状態を処置するための薬剤には、例えばイホスファミドおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドおよび類縁体；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン類；イリントテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）およびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄおよびマイトマイシンなどの細胞障害性抗生物質；ならびにエトポシドおよびトレチノインなどのその他のものが含まれる。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルは、１以上の上記の薬剤を伴って投与されうる。この場合、式（Ｉ）の化合物は全身性または非全身性の手段により投与されうる。特に式（Ｉ）の化合物は、例えば局所投与などの非全身性手段により投与されうる。
従って、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤による１以上の悪性状態の処置の間の毛髪の減少を予防する方法であって、有効量の医薬組成物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤による１以上の悪性状態の処置の間の毛髪の減少を予防する方法であって、有効量の前記薬剤と同時の、連続的のまたは別々の投与における、有効量の医薬組成物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、薬剤を用いる悪性状態の治療に起因する毛髪の減少の予防に使用するための、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴って式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル、および前記薬剤を含む、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル、および毛髪の減少を生じさせることが知られている悪性の状況を処置するための薬剤を含む、キットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形としての、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル；
ｂ）第２の単位剤形としての、毛髪の減少を生じさせることが知られている、悪性の状態を処置するための薬剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を包含するための包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）
を含むキットが提供される。
本発明の別の特徴によれば、薬剤による悪性の状態の処置の間の毛髪の減少を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、悪性の状態の処置のための有効量な薬剤の同時の、連続的のまたは別々の投与を伴い、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と一緒の、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの投与を含む、毛髪の減少を予防するための、ヒトなどの温血動物への組み合わせ治療が提供される。
上述の通り、具体的な細胞増殖疾患の治療的または予防的処置のために必要な薬量の規模は、処置の対象、投与経路および処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動しうる。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が想定される。
本明細書で定義したＣＤＫ阻害活性は単独の治療として適用されうる。また、本発明の化合物に加えて、１以上のその他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置の個々の成分の同時の、連続的のまたは別々の投与により達成されうる。医療腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を処置するために異なる形態の処置の組み合わせを使用することが通常の実務である。医療腫瘍学では、本明細書で定義した細胞周期阻害剤に加えての前記共同処置のその他の成分は：手術、放射線療法または化学療法であってもよい。当該化学療法は、治療剤の３つの主なカテゴリー：
（ｉ）本明細書で定義したものと同一または異なるメカニズムにより作用する、他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）例えば抗エストロゲン類（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）など）、プロゲストゲン類（例えば、酢酸メゲストロールなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール、エクセメスタンなど）、抗プロゲストゲン類、抗アンドロゲン類（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなど）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）など）、テストステロン ５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリドなど）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤など）、成長因子機能の阻害剤（当該成長因子には例えば血小板由来成長因子および肝細胞成長因子が含まれ、当該阻害剤には成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）などの細胞増殖抑制剤；および
（ｉｉｉ）例えば代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなど）；プラチナ誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなど）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア類、チオテパなど）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド類およびタキソール、タキソテールなどのタキソイド類など）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンなど）などの、医療腫瘍学において使用される抗増殖性／抗腫瘍性剤およびそれらの組み合わせ；
に及びうる。本発明のこの側面によれば、癌の共同処置のための、既に定義した化合物（Ｉ）および既に定義したさらなる抗腫瘍物質を含む医薬製剤が提供される。
治療薬としてのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容な塩はまた、新たな治療剤の探索の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載した発明の化合物の代替のおよび好ましい実施態様がまた適用される。
実施例
ここで本発明は、以下の非限定的実施例により説明され、特に言及がなければ：
（ｉ）温度はセルシウス度（℃）で示され；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸マグネシウムで乾燥され；溶媒のエバポレーションは、６０℃以下の水浴の温度で減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般に、反応の進行はＴＬＣで追跡し、反応時間は例示としてのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも熱心な製法開発により得られるものではなく；さらに材料が必要な場合は調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、特に提示されてない限り溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で示された、観測された主なプロトンについてのデルタ値の形式である；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号が使用されている；
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の関係で示される；
（ｘ）質量スペクトルは、ダイレクトエクスポージャープローブ（ｄｉｒｅｃｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｂｅ）を使用して化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０エレクトロンボルトのエレクトロンエネルギーにより行い；ここで示されているイオン化は電子衝突（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により達成され；ｍ／ｚについての値が示され；一般的に親の質量を示すイオンのみを報告し；および特に言及がなければ引用する質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）特に言及がなければ、不斉に置換された炭素原子および／または硫黄原子を含む化合物は分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が前述の実施例に記載したものに類似すると記載されている場合、使用量は前述の実施例に使用されたものと当量のミリモル比である；
（ｘｖｉ）以下の略称が使用されている：
ＤＭＦ．ＤＭＡ ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＡ ジメチルアセタール；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＯＨ メタノール；および
ＤＣＭ ジクロロメタン；
（ｘｖｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムが言及されている場合、これは、塩基性化合物の吸着のための「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわち、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ、Ｈｅｎｇｅｏｄ、Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、ＵＫ、ＣＦ８２ ７ＲＪより入手し、製造者説明書に従って使用した、ベンゼンスルホン酸系強カチオン交換吸着剤を含むポリプロピレンチューブを意味する；
（ｘｖｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムが言及されている場合、これは、酸性化合物の吸着のための「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわち、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ、Ｈｅｎｇｅｏｄ、Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、ＵＫ、ＣＦ８２ ７ＲＪより入手し、製造者説明書に従って使用した、シリカ粒子に共有結合したアミノシランを含むポリプロピレンチューブを意味する；および
（ｘｉｘ）Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラムが言及されている場合、これは、水の除去のための抽出カートリッジ、すなわち、Ｖａｒｉａｎ、Ｈａｒｂｏｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡから入手し、製造者説明書に従って使用した、珪藻土を含むポリプロピレンチューブを意味する。
実施例１
４−（１，２−ジエチル−４−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
クロロスルホン酸（１５０μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したチオニルクロリド（２ｍＬ）中の２−アニリノ−４−（１，２−ジエチル−４−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１３；２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後９０分間９０℃に加熱した。揮発性物をエバポレーションで除去し、残渣を高度の減圧下（＜２ｍｍＨｇ）で１時間乾燥した。得られた固体を窒素下に置き、イソプロパノール（２ｍＬ）中の２−メトキシエチルアミン（３００μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌し、揮発物を減圧下留去した。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物（１６ｍｇ、４０％）をオレンジ色の固体として得た。
ＮＭＲ ２．３５−２．４５（ｍ、９Ｈ）、２．７（ｑ、２Ｈ）、２．８９（ｑ、２Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４５。
実施例２〜１０
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例１の手法により調製した。
Figure 2005526764
Figure 2005526764
Figure 2005526764
１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製
２９当量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンを２−（ピラゾール−１−イル）エチルアミン臭化水素塩（方法１４）と共に加え、最終生成物はＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した
実施例１３
４−（４−ブロモ−１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
１Ｍの臭素の酢酸溶液（８．４９ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２４ｍＬ）中の４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（ＷＯ０２／２０５１２の実施例３５；３．１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）に加え、窒素下７０℃に加熱した。混合物を７０℃で１時間加熱し、放冷し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をあわせ、乾燥し、揮発物をエバポレーションで除去した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５から９０：１０へ極性を増加）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１ｇ、２４％）を得た。
ＮＭＲ：２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｑ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。
出発物質の調製
上記実施例の出発物質は、購入により入手可能か、または既知の物質から標準的な方法により容易に調製される。例えば、以下の反応は、限定はされないが、上記反応において使用される出発物質のいくつかについての例示である。
方法１〜８
以下の化合物は、Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９８７年、第２７１４〜２７１６頁に記載の手法により合成された。
Figure 2005526764
方法９
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール
５−アセチル−１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール（方法８；３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ混合物（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。揮発物を減圧下留去した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５に増加）のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５１０ｍｇ、１３％）をオレンジ色の油状物として得た。
ＮＭＲ １．３８（ｄ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）；ｍ／ｚ ２３６。
方法１０
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール
表題化合物を方法９の手法により方法５から調製し、更なる精製をせずに使用した。
方法１１
２−アニリノ−４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール（方法１０；５．６５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（６．０５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．４７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（８０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水（５０ｍＬ）へ注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）、その後食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、揮発物をエバポレーションで除去した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９６：４へ極性を増加させる）のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．２ｇ、７０％）をオレンジ色の油状物として得た。
ＮＭＲ：１．０６（ｔ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９４。
方法１２
以下の化合物を方法１１の手法により調製した。
Figure 2005526764
方法１３
２−アニリノ−４−（１，２−ジエチル−４−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１１；２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、不活性な雰囲気下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を攪拌しながら、ドライアイス／アセトン浴を使用して−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（９００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、暗赤色が残るまで−６０℃未満に温度を維持しながら滴下した。この時点で、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４５０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７０℃で１０分間攪拌した。ヨードメタン（９９μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間温度を−７０℃に保ち、その後室温に昇温した。反応を室温で１時間攪拌し続け、その後水（１００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９６：４へ極性を増加させる）のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２８ｍｇ、１３％）をオレンジ色の油状物として得た。
Ｍ／ｚ ３２２。
方法１４
２−（ピラゾール−１−イル）エチルアミン臭化水素塩
乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中のピラゾール（１０．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、固体の水酸化ナトリウム（２２．９６ｇ、５７４ｍｏｌ）に加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．１８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルアミン塩酸塩（１９．７８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を放冷し、不溶物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。４９％を超える臭化水素酸、その後エタノール（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を加熱還流し、その後氷中で冷却した。得られた固体を濾過で回収し、冷エタノールで洗浄し、乾燥し、表題の化合物を得た。
ＮＭＲ：３．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）。
実施例１４
以下に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを含む代表的な医薬剤形を例示する。
Figure 2005526764
Figure 2005526764
追記
上記の製剤は、医薬の技術分野において周知の慣用の手法により調製されうる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングなどの施すことによる慣用の手段により、腸溶性コーティングされてもよい。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005526764
     ［式中、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
    ｐは、０〜２であり；ここで、Ｒ１の意義は同一であっても異なってもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；ここで、Ｒ５は、炭素上を１以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；
    Ｒ６は、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
    但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべてメチルの場合、Ｒ２は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルではない］
    の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  2. ｐが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  3. Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は炭素上を１以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  4. Ｒ３が水素またはハロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  5. Ｒ４がＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  6. Ｒ５がＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  7. Ｒ６がメチルまたはハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  8. ｐが０であり；
    Ｒ２が、水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルまたは２−ピラゾール−１−イルエチルであり；
    Ｒ３が、水素またはブロモであり；
    Ｒ４が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり：
    Ｒ５が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ６が、メチルまたはブロモであり；
    但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべてメチルの場合、Ｒ２は水素、２−メトキシエチル、メチル、３−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルではない、式（Ｉ）（請求項１に記載）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  9. ４−（１，２−ジエチル−４−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（メチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−スルファモイルアニリノ）ピリミジン；
    ４−（１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−スルファモイルアニリノ）ピリミジン；
    ４−（１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１−イソプロピル−２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（メチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    ４−（１，２，４−トリメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−ピラゾール−１−イルエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；または
    ４−（４−ブロモ−１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
    から選択される式（Ｉ）（請求項１に記載）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  10. 工程ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2005526764
     ［式中、Ｌは置換可能な基である］
    のピリミジンと、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005526764
     のアニリンとの反応；
    工程ｂ）式（ＩＶ）：
    Figure 2005526764
     の化合物と、式（Ｖ）：
    Figure 2005526764
     ［式中、ＴはＯまたはＳであり；ＲＸは、同一または異なってもよく、Ｃ１−６アルキルである］
    の化合物との反応；
    工程ｃ）式（ＶＩ）：
    Figure 2005526764
     ［式中、Ｘは置換可能な基である］
    のピリミジンと、式（ＶＩＩ）：
    Ｒ２−ＮＨ２
    （ＶＩＩ）
    のアミンとの反応；または
    工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2005526764
     のピリミジンと、式（ＩＸ）：
    Figure 2005526764
     ［式中、Ｙは置換可能な基である］
    の化合物との反応；
    および、その後必要であれば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
    ｉｉｉ）医薬的に許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成すること
    を含む、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、他に特定がなければ、請求項１において定義されたとおりである）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステルの調製方法。
  11. 医薬的に許容な希釈剤または担体とともに、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステルを含む医薬組成物。
  12. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステル。
  13. 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分化可能なエステル。
  14. ヒトを含む温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の創出において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用。
  15. 癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用。
  16. 癌の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用。
  17. 癌が、白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. ヒトを含む温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の創出における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  19. 癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシ−、アテロ−マ、アテロ−ム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜の血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するため、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  20. 癌の処置に使用するため、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
  21. 白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌の処置に使用するため、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
JP2003574650A 2002-03-09 2003-03-06 ピリミジン化合物 Pending JP2005526764A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0205690.1A GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-03-09 Chemical compounds
PCT/GB2003/000904 WO2003076433A1 (en) 2002-03-09 2003-03-06 Pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005526764A true JP2005526764A (ja) 2005-09-08

Family

ID=9932720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003574650A Pending JP2005526764A (ja) 2002-03-09 2003-03-06 ピリミジン化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7446105B2 (ja)
EP (1) EP1485374A1 (ja)
JP (1) JP2005526764A (ja)
AU (1) AU2003208467A1 (ja)
GB (1) GB0205690D0 (ja)
WO (1) WO2003076433A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2008001428A (es) 2005-07-30 2008-04-04 Astrazeneca Ab Compuestos de imidazolil-pirimidina para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
DE102005044436B4 (de) 2005-09-16 2009-02-12 Lisa Dräxlmaier GmbH Mittelkonsole für ein Fahrzeug
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007148070A1 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2010120237A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Astrazeneca Ab Imidazole substituted pyrimidines useful in the treatment of glycogen synthase kinase 3 related disorders such as alzheimer's disease

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1994007890A1 (en) 1992-10-05 1994-04-14 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
WO1997040017A2 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998016230A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU742293B2 (en) 1997-06-12 2001-12-20 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999018942A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Innovations Ltd. Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
TR200002760T2 (tr) 1998-03-27 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV engelleyici pirimidin türevleri
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
US6632820B1 (en) 1998-08-29 2003-10-14 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
CZ2001960A3 (cs) 1998-09-18 2001-10-17 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidiny jako inhibitory protein kinasy
CN1326457A (zh) 1998-09-18 2001-12-12 巴斯福股份公司 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ513371A (en) 1999-02-01 2003-08-29 Cv Therapeutics Inc 2,6,9 trisubstituted purine inhibitors of cyclin dependant kinase 2 and IkappaB-alpha
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE311385T1 (de) 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
JP2003514906A (ja) 1999-11-22 2003-04-22 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー イミダゾール誘導体およびｒａｆキナーゼ阻害剤としてのその使用
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
AU2001237041B9 (en) 2000-02-17 2005-07-28 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100569D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
ATE416175T1 (de) 2001-02-20 2008-12-15 Astrazeneca Ab 2-arylaminopyrimidine zur behandlung von mit gsk3 in zusammenhang stehenden erkrankungen
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003011837A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0123589D0 (en) 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
PL370480A1 (en) 2001-11-07 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008514571A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用
WO2006044457A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US7446105B2 (en) 2008-11-04
AU2003208467A1 (en) 2003-09-22
US20050119291A1 (en) 2005-06-02
GB0205690D0 (en) 2002-04-24
WO2003076433A1 (en) 2003-09-18
EP1485374A1 (en) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4280442B2 (ja) イミダゾ［１，２ａ］ピリジンおよびピラゾロ［２，３ａ］ピリジン誘導体
JP4421189B2 (ja) 細胞増殖を阻害するためのピリミジン誘導体
JP3569524B1 (ja) 化合物
JP3523641B2 (ja) 抗細胞増殖薬としてのイミダゾロ−５−イル−２−アニリノ−ピリミジン類
JP2021522275A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２−アミノ−ピリジンまたは２−アミノ−ピリミジン誘導体
KR100802367B1 (ko) 4-아미노-5-시아노-2-아닐리노-피리미딘 유도체 및 세포주기 키나제 억제제로서의 이의 용도
JP2021152064A (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
KR20040030644A (ko) 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아닐리노피리미딘유도체
KR20080049130A (ko) 세포 증식 억제 활성을 갖는 이미다조 [1,2-ａ] 피리딘
JP2004502763A (ja) ピリミジン誘導体
JP2009538352A (ja) 細胞増殖を阻害するための薬剤としての２−カルボシクロアミノ−４−イミダゾリルピリミジン類
EP3997070A1 (en) Heterocyclic compounds as bet inhibitors
EP2838901B1 (en) 6-(4-(1-amino-3-hydroxycyclobutyl)phenyl)-5-phenyl(furo, thieno or pyrrolo)[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives for the treatment of cancer
JP4433797B2 (ja) ピリミジン化合物
JP2006528962A (ja) ２−アニリノ−４−（イミダゾール−５−イル）−ピリミジン誘導体、および、ｃｄｋ（ｃｄｋ２）阻害剤としてのそれらの使用
JP2005526764A (ja) ピリミジン化合物
JP2005524672A (ja) Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
JP2007500738A (ja) 細胞周期阻害活性をもつピリミジン誘導体
TWI327146B (en) Pyrimidine derivatives for inhibition of cell proliferation
JP2019507778A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための置換ヌクレオシドアナログ

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20090519

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091020