JP3420751B2 - 選択的ｃｏｘ‐２インヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
選択的ｃｏｘ‐２インヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体Info
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Description
【０００１】本発明は、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組
成物および医学上におけるそれらの使用に関する。
ン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組
成物および医学上におけるそれらの使用に関する。
【０００２】酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は２
種のイソ型、ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２で存在するこ
とが最近見出された。ＣＯＸ‐１は初めに同定された構
成酵素に相当するもので、ＣＯＸ‐２はマイトジェン、
エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび増殖因
子を含めたいくつかの物質により迅速かつ容易に誘導さ
れうる。ＣＯＸの作用で生じるプロスタグランジンは、
生理学的および病理学的双方の役割を有している。一般
に、ＣＯＸ‐１は胃腸健全性および腎血流の維持のよう
な重要な生理学的機能にかかわっていると考えられてい
る。それに対して、誘導型であるＣＯＸ‐２はプロスタ
グランジンの病理学的効果に関与していると考えられ、
その酵素の速やかな誘導が炎症物質、ホルモン、増殖因
子およびサイトカインのような物質に応答して生じる。
したがって、ＣＯＸ‐２の選択的インヒビターは、ＣＯ
Ｘ‐１の阻害に伴い生じうる副作用なしに、抗炎症、解
熱および鎮痛性を有するであろう。本発明者らはＣＯＸ
‐２の強力でしかも選択的なインヒビターである新規の
化合物群をここに見出したのである。
種のイソ型、ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２で存在するこ
とが最近見出された。ＣＯＸ‐１は初めに同定された構
成酵素に相当するもので、ＣＯＸ‐２はマイトジェン、
エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび増殖因
子を含めたいくつかの物質により迅速かつ容易に誘導さ
れうる。ＣＯＸの作用で生じるプロスタグランジンは、
生理学的および病理学的双方の役割を有している。一般
に、ＣＯＸ‐１は胃腸健全性および腎血流の維持のよう
な重要な生理学的機能にかかわっていると考えられてい
る。それに対して、誘導型であるＣＯＸ‐２はプロスタ
グランジンの病理学的効果に関与していると考えられ、
その酵素の速やかな誘導が炎症物質、ホルモン、増殖因
子およびサイトカインのような物質に応答して生じる。
したがって、ＣＯＸ‐２の選択的インヒビターは、ＣＯ
Ｘ‐１の阻害に伴い生じうる副作用なしに、抗炎症、解
熱および鎮痛性を有するであろう。本発明者らはＣＯＸ
‐２の強力でしかも選択的なインヒビターである新規の
化合物群をここに見出したのである。
【０００３】このように、本発明は下記式（Ｉ）の化合
物およびその医薬上許容される誘導体を提供する：
物およびその医薬上許容される誘導体を提供する：
【化８】
〔上記式中、Ｒ０およびＲ１は独立してＨ、ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択
されるものであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または１以上のフッ
素原子で置換されたＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３は
Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２である〕。
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択
されるものであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または１以上のフッ
素原子で置換されたＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３は
Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２である〕。
【０００４】医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の
化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもし
くはアミド、またはこのようなエステルもしくはアミド
の塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントへの投与
時に式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは
残留物を（直接的または間接的に）供与しうる他の化合
物を意味する。
化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもし
くはアミド、またはこのようなエステルもしくはアミド
の塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントへの投与
時に式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは
残留物を（直接的または間接的に）供与しうる他の化合
物を意味する。
【０００５】式（Ｉ）の化合物を、その化合物のいずれ
かの官能基において、その医薬上許容される誘導体を供
与しうるように修飾してもよいことは、当業者に明らか
であろう。このような誘導体として特に関心のもたれる
ものは、代謝で変わりやすいベンゼンスルホンアミドを
供与するために、ベンゼンスルホンアミド官能基で修飾
された化合物である。
かの官能基において、その医薬上許容される誘導体を供
与しうるように修飾してもよいことは、当業者に明らか
であろう。このような誘導体として特に関心のもたれる
ものは、代謝で変わりやすいベンゼンスルホンアミドを
供与するために、ベンゼンスルホンアミド官能基で修飾
された化合物である。
【０００６】アシル化ベンゼンスルホンアミド誘導体が
特に興味深い。このようなベンゼンスルホンアミド誘導
体の例には：Ｎ‐アルキルカルボニルベンゼンスルホン
アミド；Ｎ‐アルコキシアルキルカルボニルベンゼンス
ルホンアミド；Ｎ‐アルコキシカルボニルベンゼンスル
ホンアミド；Ｎ‐アリールカルボニルベンゼンスルホン
アミド；Ｎ‐アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐カルボキシルアルキルカ
ルボニルベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アルキルカルボ
ニルオキシアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ‐アルキルアミノアルキルカルボニルベンゼンス
ルホンアミド；およびＮ‐ジアルキルアミノアルキルカ
ルボニルベンゼンスルホンアミドがある。
特に興味深い。このようなベンゼンスルホンアミド誘導
体の例には：Ｎ‐アルキルカルボニルベンゼンスルホン
アミド；Ｎ‐アルコキシアルキルカルボニルベンゼンス
ルホンアミド；Ｎ‐アルコキシカルボニルベンゼンスル
ホンアミド；Ｎ‐アリールカルボニルベンゼンスルホン
アミド；Ｎ‐アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐カルボキシルアルキルカ
ルボニルベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アルキルカルボ
ニルオキシアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ‐アルキルアミノアルキルカルボニルベンゼンス
ルホンアミド；およびＮ‐ジアルキルアミノアルキルカ
ルボニルベンゼンスルホンアミドがある。
【０００７】このようなベンゼンスルホンアミド誘導体
に関する例として、アルキルとしてはＣ１−６アルキル
または１以上のハロゲン（例えば塩素）原子で置換され
たＣ１−６アルキルが挙げられ、アルコキシとしてはＣ
１−６アルコキシまたは１以上のハロゲン（例えば塩
素）原子で置換されたＣ１−６アルコキシが挙げられ、
アリールとしてはフェニルまたは置換フェニルが挙げら
れる。
に関する例として、アルキルとしてはＣ１−６アルキル
または１以上のハロゲン（例えば塩素）原子で置換され
たＣ１−６アルキルが挙げられ、アルコキシとしてはＣ
１−６アルコキシまたは１以上のハロゲン（例えば塩
素）原子で置換されたＣ１−６アルコキシが挙げられ、
アリールとしてはフェニルまたは置換フェニルが挙げら
れる。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導
体を２以上の位置で誘導体化してもよいことは、当業者
に明らかであろう。式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミド
誘導体が、式（Ｉ）の化合物の製造に際する中間体、式
（Ｉ）の医薬上許容される誘導体、または双方として有
用であることも、更に当業者に明らかであろう。医薬と
しての使用上、上記の塩は生理学上許容される塩である
が、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物の製造およびそ
の生理学上許容される塩の製造に際して有用であること
が、明らかであろう。適切な医薬上許容される塩には、
無機または有機酸、好ましくは無機酸により形成される
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、
ならびに水酸化アルカリ金属のようなアルカリ金属塩基
の付加により形成されるアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム塩がある。
体を２以上の位置で誘導体化してもよいことは、当業者
に明らかであろう。式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミド
誘導体が、式（Ｉ）の化合物の製造に際する中間体、式
（Ｉ）の医薬上許容される誘導体、または双方として有
用であることも、更に当業者に明らかであろう。医薬と
しての使用上、上記の塩は生理学上許容される塩である
が、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物の製造およびそ
の生理学上許容される塩の製造に際して有用であること
が、明らかであろう。適切な医薬上許容される塩には、
無機または有機酸、好ましくは無機酸により形成される
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、
ならびに水酸化アルカリ金属のようなアルカリ金属塩基
の付加により形成されるアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム塩がある。
【０００９】ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を表わすために用いられる。基または基
の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または
分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピ
ル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチルまたはｔ‐
ブチル基を意味する。本発明の一態様において、Ｒ０は
式（Ｉ）で記載されたようなフェニル環の３位または４
位にある。本発明の別の態様において、Ｒ２は式（Ｉ）
で記載されたようなピラゾロピリジン環の６位にある。
本発明の別の態様において、Ｒ０およびＲ１は独立して
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコ
キシである。本発明の別の態様において、Ｒ２は１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルである。本
発明の別の態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルまた
はＮＨ２である。
素またはヨウ素を表わすために用いられる。基または基
の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または
分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピ
ル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチルまたはｔ‐
ブチル基を意味する。本発明の一態様において、Ｒ０は
式（Ｉ）で記載されたようなフェニル環の３位または４
位にある。本発明の別の態様において、Ｒ２は式（Ｉ）
で記載されたようなピラゾロピリジン環の６位にある。
本発明の別の態様において、Ｒ０およびＲ１は独立して
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコ
キシである。本発明の別の態様において、Ｒ２は１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルである。本
発明の別の態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルまた
はＮＨ２である。
【００１０】本発明の範囲内において、Ｒ０およびＲ１
が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ
１−６アルコキシであり、Ｒ２が１以上のフッ素原子で
置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ３がＣ１−３ア
ルキルまたはＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の一グル
ープ（グループＡ）が提供される。グループＡの範囲内
では、Ｒ０およびＲ１が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
１−３アルキル（例えばメチル）またはＣ１−３アルコ
キシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ２が１以上のフッ素
原子で置換されたＣ１−３アルキル（例えばトリフルオ
ロメチル）であり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、
更に具体的な化合物のグループ（グループＡ１）が提供
される。グループＡ１の範囲内では、Ｒ０がＦ、Ｃｌ、
Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）またはＣ１−３アル
コキシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ
２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル
（例えばトリフルオロメチル）であり、Ｒ３がメチルま
たはＮＨ２である、更に具体的な化合物のグループ（グ
ループＡ２）が提供される。グループＡ、Ａ１およびＡ
２の範囲内では、式（Ｉ）の定義に従って示すと、Ｒ０
がフェニル環の３位または４位にあり、Ｒ２がピラゾロ
ピリジン環の６位にある、更に具体的な化合物のグルー
プが提供される。
が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ
１−６アルコキシであり、Ｒ２が１以上のフッ素原子で
置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ３がＣ１−３ア
ルキルまたはＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の一グル
ープ（グループＡ）が提供される。グループＡの範囲内
では、Ｒ０およびＲ１が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
１−３アルキル（例えばメチル）またはＣ１−３アルコ
キシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ２が１以上のフッ素
原子で置換されたＣ１−３アルキル（例えばトリフルオ
ロメチル）であり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、
更に具体的な化合物のグループ（グループＡ１）が提供
される。グループＡ１の範囲内では、Ｒ０がＦ、Ｃｌ、
Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）またはＣ１−３アル
コキシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ
２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル
（例えばトリフルオロメチル）であり、Ｒ３がメチルま
たはＮＨ２である、更に具体的な化合物のグループ（グ
ループＡ２）が提供される。グループＡ、Ａ１およびＡ
２の範囲内では、式（Ｉ）の定義に従って示すと、Ｒ０
がフェニル環の３位または４位にあり、Ｒ２がピラゾロ
ピリジン環の６位にある、更に具体的な化合物のグルー
プが提供される。
【００１１】本発明の範囲内において、Ｒ０およびＲ１
が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ
１−６アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−３アルキルであ
り、Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＮＨ２である、式
（Ｉ）の化合物の別のグループ（グループＢ）が提供さ
れる。グループＢの範囲内では、Ｒ０およびＲ１が独立
してＨ、ＦまたはＣ１−３アルコキシ（例えばエトキ
シ）であり、Ｒ２がＣ１−３アルキル（例えばメチル）
であり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、更に具体的
な化合物のグループ（グループＢ１）が提供される。グ
ループＢ１の範囲内では、Ｒ０がＨ、ＦまたはＣ１−３
アルコキシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ１がＨであ
り、Ｒ２がＣ１−３アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、更に具体的な化合物
のグループ（グループＢ２）が提供される。グループ
Ｂ、Ｂ１およびＢ２の範囲内では、式（Ｉ）の定義に従
って示すと、Ｒ０がフェニル環の３位または４位にあ
り、Ｒ２がピラゾロピリジン環の６位にある、更に具体
的な化合物のグループが提供される。
が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ
１−６アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−３アルキルであ
り、Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＮＨ２である、式
（Ｉ）の化合物の別のグループ（グループＢ）が提供さ
れる。グループＢの範囲内では、Ｒ０およびＲ１が独立
してＨ、ＦまたはＣ１−３アルコキシ（例えばエトキ
シ）であり、Ｒ２がＣ１−３アルキル（例えばメチル）
であり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、更に具体的
な化合物のグループ（グループＢ１）が提供される。グ
ループＢ１の範囲内では、Ｒ０がＨ、ＦまたはＣ１−３
アルコキシ（例えばエトキシ）であり、Ｒ１がＨであ
り、Ｒ２がＣ１−３アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、更に具体的な化合物
のグループ（グループＢ２）が提供される。グループ
Ｂ、Ｂ１およびＢ２の範囲内では、式（Ｉ）の定義に従
って示すと、Ｒ０がフェニル環の３位または４位にあ
り、Ｒ２がピラゾロピリジン環の６位にある、更に具体
的な化合物のグループが提供される。
【００１２】本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての
異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体、例えば
すべての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、お
よびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を包含す
る、と理解すべきである。
異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体、例えば
すべての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、お
よびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を包含す
る、と理解すべきである。
【００１３】一態様において、本発明は下記化合物およ
びそれらの医薬上許容される誘導体を提供する：４‐
〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメ
チル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド；２‐（３‐フルオロフェニル）
‐３‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐６‐トリフ
ルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐
〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオロメ
チル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（４‐フルオロフェ
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；２
‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスルホ
ニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐（２‐フェニル‐６‐ト
リフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐
３‐イル）ベンゼンスルホンアミド；３‐（４‐メタン
スルホニルフェニル）‐２‐フェニル‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐〔２
‐（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼン
スルホンアミド。
びそれらの医薬上許容される誘導体を提供する：４‐
〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメ
チル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド；２‐（３‐フルオロフェニル）
‐３‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐６‐トリフ
ルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐
〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオロメ
チル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（４‐フルオロフェ
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；２
‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスルホ
ニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐（２‐フェニル‐６‐ト
リフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐
３‐イル）ベンゼンスルホンアミド；３‐（４‐メタン
スルホニルフェニル）‐２‐フェニル‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐〔２
‐（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼン
スルホンアミド。
【００１４】他の態様において、本発明は下記化合物を
提供する：Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフ
ェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐エトキシフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ
‐アセチル‐４‐〔２‐フェニル‐６‐（トリフルオロ
メチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐
（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベン
ゼンスルホンアミドのナトリウム塩；４‐〔２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ‐（２‐
メトキシアセチル）ベンゼンスルホンアミド；４‐〔２
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ
‐プロピオニルベンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐
（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ
‐イソブチリルベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐ベンゾイ
ル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリ
フルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３
‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；４‐〔〔〔４‐〔２
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐オキソブタン酸メチ
ル；４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐
４‐オキソブタン酸；４‐〔２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ‐ペンタノイルベンゼン
スルホンアミド；２‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロ
フェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕‐２‐オキソエチルアセテート；Ｎ‐ア
セチル‐４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐ク
ロロアセチル）‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐
〔２‐（ジエチルアミノ）アセチル〕‐４‐〔２‐（３
‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド；〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン
酸メチル；および〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニルカルバ
ミン酸tert‐ブチル。
提供する：Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフ
ェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐エトキシフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ
‐アセチル‐４‐〔２‐フェニル‐６‐（トリフルオロ
メチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐
（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベン
ゼンスルホンアミドのナトリウム塩；４‐〔２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ‐（２‐
メトキシアセチル）ベンゼンスルホンアミド；４‐〔２
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ
‐プロピオニルベンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐
（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ
‐イソブチリルベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐ベンゾイ
ル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリ
フルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３
‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；４‐〔〔〔４‐〔２
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐オキソブタン酸メチ
ル；４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐
４‐オキソブタン酸；４‐〔２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐Ｎ‐ペンタノイルベンゼン
スルホンアミド；２‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロ
フェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕‐２‐オキソエチルアセテート；Ｎ‐ア
セチル‐４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐ク
ロロアセチル）‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐
〔２‐（ジエチルアミノ）アセチル〕‐４‐〔２‐（３
‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド；〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン
酸メチル；および〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニルカルバ
ミン酸tert‐ブチル。
【００１５】別の態様において、本発明は下記化合物お
よびそれらの医薬上許容される誘導体を提供する：４‐
〔６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド；６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）‐
３‐〔４‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐（６‐メチル‐２‐フェ
ニル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベ
ンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（３‐フルオロフェ
ニル）‐６‐メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（３
‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピラゾロ〔１，５
‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；
４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド；６‐メチル‐２‐フェニル‐３‐〔４‐
（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン；２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メ
チル‐３‐〔４‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；２‐（３‐エトキシフェ
ニル）‐６‐メチル‐３‐〔４‐（メチルスルホニル）
フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；２‐（４
‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４‐（メチ
ルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリ
ジン。
よびそれらの医薬上許容される誘導体を提供する：４‐
〔６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド；６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）‐
３‐〔４‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン；４‐（６‐メチル‐２‐フェ
ニル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベ
ンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（３‐フルオロフェ
ニル）‐６‐メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；４‐〔２‐（３
‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピラゾロ〔１，５
‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；
４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド；６‐メチル‐２‐フェニル‐３‐〔４‐
（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン；２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メ
チル‐３‐〔４‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；２‐（３‐エトキシフェ
ニル）‐６‐メチル‐３‐〔４‐（メチルスルホニル）
フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン；２‐（４
‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４‐（メチ
ルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリ
ジン。
【００１６】本発明の化合物はＣＯＸ‐２の強力で選択
的なインヒビターである。この活性はＣＯＸ‐１よりも
ＣＯＸ‐２を選択的に阻害するそれらの能力により示さ
れる。それらの選択的ＣＯＸ‐２阻害活性からみて、本
発明の化合物は、特にＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒
介される様々な病気および疾患の痛み（慢性および急性
の双方）、熱および炎症の治療に際し、ヒト医学および
獣医学での使用に関して関心がもたれている。このよう
な病気および疾患は当業界で周知であり、リウマチ熱；
インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば感冒に
伴う症状；下部背中および首の痛み；頭痛；歯痛；捻挫
および筋違い；筋炎；神経障害痛（例えば、疱疹後神経
痛、三叉神経痛および交感神経性の痛みのような神経
痛）；滑膜炎；慢性関節リウマチを含めた関節炎；骨関
節炎を含めた変性関節疾患；通風および強直性脊椎炎；
腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎のよう
な皮膚関連症状；スポーツ傷害と外科および歯科処置で
生じるもののような傷害がある。
的なインヒビターである。この活性はＣＯＸ‐１よりも
ＣＯＸ‐２を選択的に阻害するそれらの能力により示さ
れる。それらの選択的ＣＯＸ‐２阻害活性からみて、本
発明の化合物は、特にＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒
介される様々な病気および疾患の痛み（慢性および急性
の双方）、熱および炎症の治療に際し、ヒト医学および
獣医学での使用に関して関心がもたれている。このよう
な病気および疾患は当業界で周知であり、リウマチ熱；
インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば感冒に
伴う症状；下部背中および首の痛み；頭痛；歯痛；捻挫
および筋違い；筋炎；神経障害痛（例えば、疱疹後神経
痛、三叉神経痛および交感神経性の痛みのような神経
痛）；滑膜炎；慢性関節リウマチを含めた関節炎；骨関
節炎を含めた変性関節疾患；通風および強直性脊椎炎；
腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎のよう
な皮膚関連症状；スポーツ傷害と外科および歯科処置で
生じるもののような傷害がある。
【００１７】本発明の化合物はＣＯＸ‐２の選択的阻害
により媒介される他の病気の治療にも有用である。例え
ば、本発明の化合物は細胞および悪性形質転換および転
移腫瘍増殖を阻害するため、ある癌疾患、例えば結腸癌
の治療に有用である。本発明の化合物は神経性フリーラ
ジカル（ひいては酸化ストレス）の発生を阻止すること
で神経障害も防止し、そのため卒中、てんかんおよびて
んかん発作（大発作、小発作、ミオクローヌスてんかん
および部分発作を含む）の治療に有用である。本発明の
化合物はプロスタノイド誘導性平滑筋収縮も阻害するた
め、月経困難および早産の治療に有用である。本発明の
化合物は炎症プロセスを阻害するため、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、呼吸窮迫症候群；炎症性腸疾患、クローン
病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎のような
胃腸病態；脈管系疾患、偏頭痛、動脈周囲炎結節、甲状
腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿
病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、
ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、
歯肉炎、結膜炎および心筋虚血の治療に有用である。本
発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼
組織への急性傷害のような眼疾患の治療にも有用であ
る。本発明の化合物は、知覚障害、例えば痴呆、特に変
性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハ
ンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェ
ルト・ヤコブ病を含む）および脈管性痴呆（多梗塞性痴
呆を含む）並びに頭蓋内損傷、トラウマ、感染および関
連症状（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症お
よびビタミン欠乏に伴う痴呆；老化に伴う軽い知覚障
害、特に老化関連記憶障害の治療にも有用である。
により媒介される他の病気の治療にも有用である。例え
ば、本発明の化合物は細胞および悪性形質転換および転
移腫瘍増殖を阻害するため、ある癌疾患、例えば結腸癌
の治療に有用である。本発明の化合物は神経性フリーラ
ジカル（ひいては酸化ストレス）の発生を阻止すること
で神経障害も防止し、そのため卒中、てんかんおよびて
んかん発作（大発作、小発作、ミオクローヌスてんかん
および部分発作を含む）の治療に有用である。本発明の
化合物はプロスタノイド誘導性平滑筋収縮も阻害するた
め、月経困難および早産の治療に有用である。本発明の
化合物は炎症プロセスを阻害するため、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、呼吸窮迫症候群；炎症性腸疾患、クローン
病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎のような
胃腸病態；脈管系疾患、偏頭痛、動脈周囲炎結節、甲状
腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿
病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、
ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、
歯肉炎、結膜炎および心筋虚血の治療に有用である。本
発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼
組織への急性傷害のような眼疾患の治療にも有用であ
る。本発明の化合物は、知覚障害、例えば痴呆、特に変
性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハ
ンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェ
ルト・ヤコブ病を含む）および脈管性痴呆（多梗塞性痴
呆を含む）並びに頭蓋内損傷、トラウマ、感染および関
連症状（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症お
よびビタミン欠乏に伴う痴呆；老化に伴う軽い知覚障
害、特に老化関連記憶障害の治療にも有用である。
【００１８】本発明の別の態様によると、我々はヒト医
学または獣医学において有用な式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される誘導体を提供する。本発明のさら
に別の態様によると、我々はＣＯＸ‐２の選択的阻害に
より媒介される病気の治療に有用な式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体を提供する。本発明の
別の態様によると、我々は、有効量の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される誘導体を被治療体に投与す
ることを含む、ＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒介され
る病気に罹患したヒトまたは動物被治療体の治療方法を
提供する。本発明の別の態様によると、本発明者らは、
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体を被治療体に投与することを含む、炎症疾患に罹
患したヒトまたは動物被治療体の治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明者らはＣＯＸ‐２の
選択的阻害により媒介される病気の治療用の治療剤を製
造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される誘導体の使用を提供する。本発明の他の態様によ
ると、本発明者らは炎症疾患の治療用の治療剤を製造す
るための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る誘導体の使用を提供する。治療へ言及するときは、他
で明示されないかぎり、確定した症状の治療および予防
治療の双方におよぶ、と理解すべきである。
学または獣医学において有用な式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される誘導体を提供する。本発明のさら
に別の態様によると、我々はＣＯＸ‐２の選択的阻害に
より媒介される病気の治療に有用な式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体を提供する。本発明の
別の態様によると、我々は、有効量の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される誘導体を被治療体に投与す
ることを含む、ＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒介され
る病気に罹患したヒトまたは動物被治療体の治療方法を
提供する。本発明の別の態様によると、本発明者らは、
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体を被治療体に投与することを含む、炎症疾患に罹
患したヒトまたは動物被治療体の治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明者らはＣＯＸ‐２の
選択的阻害により媒介される病気の治療用の治療剤を製
造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される誘導体の使用を提供する。本発明の他の態様によ
ると、本発明者らは炎症疾患の治療用の治療剤を製造す
るための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る誘導体の使用を提供する。治療へ言及するときは、他
で明示されないかぎり、確定した症状の治療および予防
治療の双方におよぶ、と理解すべきである。
【００１９】本発明の化合物を１種以上の他の治療剤と
一緒に有利に用いうることは明らかであろう。補助治療
に適した剤の例には、グリシン拮抗剤、ナトリウムチャ
ネルインヒビター（例えば、ラモトリジン）、サブスタ
ンスＰ拮抗剤（例えば、ＮＫ１拮抗剤）、アセトアミノ
フェンまたはフェナセチンのような鎮痛剤；マトリック
スメタロプロテイナーゼインヒビター；酸化窒素シンタ
ーゼ（ＮＯＳ）インヒビター（例えば、ｉＮＯＳまたは
ｎＮＯＳインヒビター）；腫瘍壊死因子αの放出または
作用のインヒビター；抗体療法（例えば、モノクローナ
ル抗体療法）；カフェインを含めた刺激剤；レニチジン
のようなＨ２拮抗剤；オメプラゾールのようなプロトン
ポンプインヒビター；水酸化アルミニウムまたはマグネ
シウムのような制酸剤；シメチコンのような抗膨満剤；
フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイ
ドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナ
ファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン
またはＬ‐デスオキシエフェドリンのようなうっ血除去
剤；コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタ
ペンタンまたはデキストロメトルファンのような鎮咳
剤；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤がある。
本発明が式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体と１種以上の他の治療剤との併用にもおよぶこと
が、理解されるべきである。
一緒に有利に用いうることは明らかであろう。補助治療
に適した剤の例には、グリシン拮抗剤、ナトリウムチャ
ネルインヒビター（例えば、ラモトリジン）、サブスタ
ンスＰ拮抗剤（例えば、ＮＫ１拮抗剤）、アセトアミノ
フェンまたはフェナセチンのような鎮痛剤；マトリック
スメタロプロテイナーゼインヒビター；酸化窒素シンタ
ーゼ（ＮＯＳ）インヒビター（例えば、ｉＮＯＳまたは
ｎＮＯＳインヒビター）；腫瘍壊死因子αの放出または
作用のインヒビター；抗体療法（例えば、モノクローナ
ル抗体療法）；カフェインを含めた刺激剤；レニチジン
のようなＨ２拮抗剤；オメプラゾールのようなプロトン
ポンプインヒビター；水酸化アルミニウムまたはマグネ
シウムのような制酸剤；シメチコンのような抗膨満剤；
フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイ
ドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナ
ファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン
またはＬ‐デスオキシエフェドリンのようなうっ血除去
剤；コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタ
ペンタンまたはデキストロメトルファンのような鎮咳
剤；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤がある。
本発明が式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体と１種以上の他の治療剤との併用にもおよぶこと
が、理解されるべきである。
【００２０】式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許
容される誘導体は医薬組成物の形で便宜上投与される。
こうして、本発明の他の態様において、本発明者らはヒ
ト医学または獣医学用に適合させた式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体を含有した医薬組成物
を提供する。このような組成物は、１種以上の生理学上
許容されるキャリアまたは賦形剤と混合して、常法での
使用に便宜上供される。式（Ｉ）の化合物およびそれら
の医薬上許容される誘導体はいずれか適切な手法で投与
用に製剤化される。それらは、例えば、局所投与または
吸入による投与用、あるいは更に好ましくは経口、経皮
または非経口投与用に製剤化される。医薬組成物は、そ
れが式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される
誘導体の制御放出を行えるような形にしてもよい。
容される誘導体は医薬組成物の形で便宜上投与される。
こうして、本発明の他の態様において、本発明者らはヒ
ト医学または獣医学用に適合させた式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体を含有した医薬組成物
を提供する。このような組成物は、１種以上の生理学上
許容されるキャリアまたは賦形剤と混合して、常法での
使用に便宜上供される。式（Ｉ）の化合物およびそれら
の医薬上許容される誘導体はいずれか適切な手法で投与
用に製剤化される。それらは、例えば、局所投与または
吸入による投与用、あるいは更に好ましくは経口、経皮
または非経口投与用に製剤化される。医薬組成物は、そ
れが式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される
誘導体の制御放出を行えるような形にしてもよい。
【００２１】経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、
許容される賦形剤と共に慣用的手段で製造される錠剤
（舌下錠を含む）、カプセル、散剤、溶液、シロップま
たは懸濁液の形をとることができる。経皮投与の場合、
医薬組成物は経皮イオン導入パッチのような経皮パッチ
の形で供してもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は
（例えば、静脈内、脈管内または皮下）注射剤または連
続注入剤として供される。該組成物は油性または水性ビ
ヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形
をとって、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な処方剤を含有してもよい。注射による投与の場合、こ
れらは、好ましくは保存剤を加えて、単位用量供与また
は多数回用量分供与の形とすることができる。一方、非
経口投与の場合、活性成分は適切なビヒクルで再調製さ
れる粉末形であってもよい。本発明の化合物はデポ製剤
として製剤化してもよい。このような長期間作用製剤
は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内
注射により投与される。そのためには、例えば、本発明
の化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例え
ば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイ
オン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、例えば難
溶性塩として製剤化してもよい。
許容される賦形剤と共に慣用的手段で製造される錠剤
（舌下錠を含む）、カプセル、散剤、溶液、シロップま
たは懸濁液の形をとることができる。経皮投与の場合、
医薬組成物は経皮イオン導入パッチのような経皮パッチ
の形で供してもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は
（例えば、静脈内、脈管内または皮下）注射剤または連
続注入剤として供される。該組成物は油性または水性ビ
ヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形
をとって、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な処方剤を含有してもよい。注射による投与の場合、こ
れらは、好ましくは保存剤を加えて、単位用量供与また
は多数回用量分供与の形とすることができる。一方、非
経口投与の場合、活性成分は適切なビヒクルで再調製さ
れる粉末形であってもよい。本発明の化合物はデポ製剤
として製剤化してもよい。このような長期間作用製剤
は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内
注射により投与される。そのためには、例えば、本発明
の化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例え
ば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイ
オン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、例えば難
溶性塩として製剤化してもよい。
【００２２】前記のように、本発明の化合物は他の治療
剤と併用してもよい。こうして、本発明は、別の態様に
おいて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体を別な治療剤と一緒に含む組合せを提供する。上
記の組合せは医薬製剤の形で便宜上使用に供され、上記
のような組合せを医薬上許容されるキャリアまたは賦形
剤と一緒に含有した医薬製剤も本発明の別の態様を構成
している。このような組合せの各成分は、別々のまたは
組合せ医薬製剤として連続的または同時に投与すること
ができる。
剤と併用してもよい。こうして、本発明は、別の態様に
おいて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
誘導体を別な治療剤と一緒に含む組合せを提供する。上
記の組合せは医薬製剤の形で便宜上使用に供され、上記
のような組合せを医薬上許容されるキャリアまたは賦形
剤と一緒に含有した医薬製剤も本発明の別の態様を構成
している。このような組合せの各成分は、別々のまたは
組合せ医薬製剤として連続的または同時に投与すること
ができる。
【００２３】式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる誘導体が同様の病状に対する第二の治療活性剤と併
用されるときには、各化合物の用量はその化合物が単独
で用いられる場合と異なることがある。適量は当業者で
あれば容易にわかるであろう。ヒトの治療の場合におけ
る式（Ｉ）の化合物に提案される１日の投与量は０．０
１〜５００mg/kg、例えば０．０５〜１００mg/kg、例え
ば０．１〜５０mg/kgであり、便宜上１〜４回で投与す
ることができる。用いられる正確な用量は、患者の年齢
および病態、投与経路に依存する。例えば、０．２５〜
１０mg/kgの１日量が全身投与に適している。
れる誘導体が同様の病状に対する第二の治療活性剤と併
用されるときには、各化合物の用量はその化合物が単独
で用いられる場合と異なることがある。適量は当業者で
あれば容易にわかるであろう。ヒトの治療の場合におけ
る式（Ｉ）の化合物に提案される１日の投与量は０．０
１〜５００mg/kg、例えば０．０５〜１００mg/kg、例え
ば０．１〜５０mg/kgであり、便宜上１〜４回で投与す
ることができる。用いられる正確な用量は、患者の年齢
および病態、投与経路に依存する。例えば、０．２５〜
１０mg/kgの１日量が全身投与に適している。
【００２４】式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容さ
れる誘導体は、類似構造の化合物の製造について当業界
で知られたいかなる方法で製造してもよい。式（Ｉ）の
化合物およびその医薬上許容される誘導体の適切な製造
方法は以下に記載する。以下の記載および式において、
Ｒ０〜Ｒ３は別記されないかぎり式（Ｉ）で定義された
とおりであり、Ｈａｌはハロゲン、例えばＢｒまたはＩ
であり、Ｘ−は対イオン、例えばＩ−であり、ＮＢＳは
Ｎ‐ブロモスクシンイミドであり、ＮＣＳはＮ‐クロロ
スクシンイミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミドであり、アルキルおよびハロゲンは前記と同義
である。
れる誘導体は、類似構造の化合物の製造について当業界
で知られたいかなる方法で製造してもよい。式（Ｉ）の
化合物およびその医薬上許容される誘導体の適切な製造
方法は以下に記載する。以下の記載および式において、
Ｒ０〜Ｒ３は別記されないかぎり式（Ｉ）で定義された
とおりであり、Ｈａｌはハロゲン、例えばＢｒまたはＩ
であり、Ｘ−は対イオン、例えばＩ−であり、ＮＢＳは
Ｎ‐ブロモスクシンイミドであり、ＮＣＳはＮ‐クロロ
スクシンイミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミドであり、アルキルおよびハロゲンは前記と同義
である。
【００２５】第一プロセス（Ａ）によると、式（Ｉ）の
化合物は、下記式（II）の化合物：
化合物は、下記式（II）の化合物：
【化９】
を、下記式(III)のボロニン酸：
【化１０】
またはその適切な誘導体と、適切な遷移金属触媒の存在
下で反応させることにより製造することができる。式(I
II)の適切な誘導体には、R.Miyaura et al,J.Org.Che
m.,1995,60,7508-7510で記載されたようなボロニン酸エ
ステルがある。便宜上、反応はエーテル（例えば、１，
２‐ジメトキシエタン）のような溶媒中、無機塩基（例
えば、炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の
ようなパラジウム触媒を用いて行われる。
下で反応させることにより製造することができる。式(I
II)の適切な誘導体には、R.Miyaura et al,J.Org.Che
m.,1995,60,7508-7510で記載されたようなボロニン酸エ
ステルがある。便宜上、反応はエーテル（例えば、１，
２‐ジメトキシエタン）のような溶媒中、無機塩基（例
えば、炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の
ようなパラジウム触媒を用いて行われる。
【００２６】他のプロセス（Ｂ）によると、Ｒ３がＣ
１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、下記式（I
V）の化合物：
１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、下記式（I
V）の化合物：
【化１１】
を慣用的な条件下で酸化することにより製造される。便
宜上、酸化はペルオキシ一硫酸カリウム（OxoneTMとし
て知られる）のような一過硫酸塩化合物を用いて行わ
れ、反応は水性アルコール（例えば、水性メタノール）
のような溶媒中−７８℃〜室温で行われる。
宜上、酸化はペルオキシ一硫酸カリウム（OxoneTMとし
て知られる）のような一過硫酸塩化合物を用いて行わ
れ、反応は水性アルコール（例えば、水性メタノール）
のような溶媒中−７８℃〜室温で行われる。
【００２７】他のプロセス（Ｃ）によると、Ｒ２がＣ
１−６アルキルスルホニルである式（Ｉ）の化合物は、
下記式（Ｖ）の化合物：
１−６アルキルスルホニルである式（Ｉ）の化合物は、
下記式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
を慣用的な条件下で酸化することにより製造される。便
宜上、酸化はプロセス（Ｂ）について上記されたように
行われる。
宜上、酸化はプロセス（Ｂ）について上記されたように
行われる。
【００２８】他のプロセス（Ｄ）によると、Ｒ２が１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシである
式（Ｉ）の化合物は、下記式（VI）の化合物：
上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシである
式（Ｉ）の化合物は、下記式（VI）の化合物：
【化１３】
を慣用的な条件下でハロフルオロアルカンと反応させる
ことにより製造される。便宜上、反応は極性溶媒（例え
ばＤＭＦ）のような溶媒中、無機水素化物（例えば、水
素化ナトリウム）のような強塩基の存在下、ほぼ室温
で、適切なブロモフルオロアルカンを用いて行われ、式
（Ｉ）の望ましい化合物を得る。
ことにより製造される。便宜上、反応は極性溶媒（例え
ばＤＭＦ）のような溶媒中、無機水素化物（例えば、水
素化ナトリウム）のような強塩基の存在下、ほぼ室温
で、適切なブロモフルオロアルカンを用いて行われ、式
（Ｉ）の望ましい化合物を得る。
【００２９】他のプロセス（Ｅ）によると、Ｒ３がＮＨ
２である式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物：
２である式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物：
【化１４】
を慣用的な条件下でアンモニア源と反応させることによ
り製造される。便宜上、反応はエステル（例えば、酢酸
エチル）のような溶媒中、室温または高温（例えば、室
温）で、アンモニア源として水酸化アンモニウムおよび
ＨａｌがＣｌである式（Ｘ）の化合物を用いて行われ
る。
り製造される。便宜上、反応はエステル（例えば、酢酸
エチル）のような溶媒中、室温または高温（例えば、室
温）で、アンモニア源として水酸化アンモニウムおよび
ＨａｌがＣｌである式（Ｘ）の化合物を用いて行われ
る。
【００３０】他のプロセス（Ｆ）によると、式（Ｉ）の
化合物は、前駆体として式（Ｉ）の他の化合物を利用し
た相互変換により製造される。下記操作は適切な相互変
換の例である。Ｒ２が１以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ
（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の適切な化合物
から、適切なフッ素源との処理により製造される。適切
なフッ素源には、例えば（ジエチルアミノ）硫黄トリフ
ルオリドがある。便宜上、反応はハロゲン化炭化水素
（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下、−
７８℃のような低温で行われる。Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｈを表
わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＨ２ＯＨを表わす式
（Ｉ）の対応化合物から酸化により製造される。適切な
酸化剤には、例えば酸化マンガン（IV）がある。便宜
上、酸化はハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホル
ム）のような溶媒の存在下、高温（例えば、還流下）で
行われる。Ｒ２がＣ１−６ヒドロキシアルキルを表わ
し、ヒドロキシ基がピリジン環に連結された炭素に結合
されている式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が対応するアルデ
ヒドまたはケトンを表わす式（Ｉ）の化合物の還元によ
り製造される。適切な還元剤には、水素化ジイソブチル
アルミニウムのような水素化物還元剤がある。便宜上、
反応はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）
のような溶媒の存在下、−７８℃のような低温で行われ
る。
化合物は、前駆体として式（Ｉ）の他の化合物を利用し
た相互変換により製造される。下記操作は適切な相互変
換の例である。Ｒ２が１以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ
（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の適切な化合物
から、適切なフッ素源との処理により製造される。適切
なフッ素源には、例えば（ジエチルアミノ）硫黄トリフ
ルオリドがある。便宜上、反応はハロゲン化炭化水素
（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下、−
７８℃のような低温で行われる。Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｈを表
わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＨ２ＯＨを表わす式
（Ｉ）の対応化合物から酸化により製造される。適切な
酸化剤には、例えば酸化マンガン（IV）がある。便宜
上、酸化はハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホル
ム）のような溶媒の存在下、高温（例えば、還流下）で
行われる。Ｒ２がＣ１−６ヒドロキシアルキルを表わ
し、ヒドロキシ基がピリジン環に連結された炭素に結合
されている式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が対応するアルデ
ヒドまたはケトンを表わす式（Ｉ）の化合物の還元によ
り製造される。適切な還元剤には、水素化ジイソブチル
アルミニウムのような水素化物還元剤がある。便宜上、
反応はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）
のような溶媒の存在下、−７８℃のような低温で行われ
る。
【００３１】当業者であればわかるように、望ましくな
い副反応を防ぐためには、分子中の１以上の反応しやす
い基を保護しておくことが、式（Ｉ）の化合物の合成に
際していかなる段階でも必要であるかまたは望ましい。
そのため、式（Ｉ）の化合物を製造する他のプロセス
（Ｇ）では、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護す
る。式（Ｉ）の化合物の製造で用いられる保護基は常法
で用いてよい。例えば、このような基の除去方法につい
ても記載する、引用することにより本明細書の開示の一
部とされる"Protective Groups in Organic Synthesi
s",Theodora W Greenand Peter G M Wutz,second editi
on,(John Wiley and Sons,1991)で記載されたものを参
照されたい。
い副反応を防ぐためには、分子中の１以上の反応しやす
い基を保護しておくことが、式（Ｉ）の化合物の合成に
際していかなる段階でも必要であるかまたは望ましい。
そのため、式（Ｉ）の化合物を製造する他のプロセス
（Ｇ）では、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護す
る。式（Ｉ）の化合物の製造で用いられる保護基は常法
で用いてよい。例えば、このような基の除去方法につい
ても記載する、引用することにより本明細書の開示の一
部とされる"Protective Groups in Organic Synthesi
s",Theodora W Greenand Peter G M Wutz,second editi
on,(John Wiley and Sons,1991)で記載されたものを参
照されたい。
【００３２】対応するアシル化ベンゼンスルホンアミド
誘導体を得るための、Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）の化
合物のアシル化は、慣用的手段により、例えば引用する
ことにより本明細書の開示の一部とされる"Advanced Or
ganic Chemistry",J March,fourth edition,(John Wile
y and Sons,1992),pp.417-424で記載されたような慣用
的なアシル化剤を用いることにより行われる。
誘導体を得るための、Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）の化
合物のアシル化は、慣用的手段により、例えば引用する
ことにより本明細書の開示の一部とされる"Advanced Or
ganic Chemistry",J March,fourth edition,(John Wile
y and Sons,1992),pp.417-424で記載されたような慣用
的なアシル化剤を用いることにより行われる。
【００３３】式（II）の化合物は、慣用的手段により、
下記式(VII)の化合物：
下記式(VII)の化合物：
【化１５】
をハロゲン化することにより製造される。
【００３４】式(VII)のエステルは、例えば、溶媒（例
えば、エタノール）の存在下での高温における強塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）との処理により、初め
に、それらの対応酸へ加水分解される。次いでその対応
酸は便宜上室温にて溶媒（例えば、塩素化炭化水素）中
でハロゲン化剤により処理され、その条件下でその酸は
ハロゲン化および脱カルボキシル化の双方をうける。便
宜上、ハロゲン化剤は、Ｈａｌが臭素である式（II）の
対応化合物を得るためには、強酸の存在下における臭素
（例えば、酢酸中の臭化水素酸）またはＮＢＳのような
臭素化剤である。
えば、エタノール）の存在下での高温における強塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）との処理により、初め
に、それらの対応酸へ加水分解される。次いでその対応
酸は便宜上室温にて溶媒（例えば、塩素化炭化水素）中
でハロゲン化剤により処理され、その条件下でその酸は
ハロゲン化および脱カルボキシル化の双方をうける。便
宜上、ハロゲン化剤は、Ｈａｌが臭素である式（II）の
対応化合物を得るためには、強酸の存在下における臭素
（例えば、酢酸中の臭化水素酸）またはＮＢＳのような
臭素化剤である。
【００３５】式(VII)のエステルは、下記式(VIII)の化
合物：
合物：
【化１６】
を、下記式（IX）のアミノピリジニウム錯体：
【化１７】
と、慣用的条件下で反応させることにより製造される。
便宜上、反応は、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウム
のような塩基の存在下、室温で行われる。
便宜上、反応は、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウム
のような塩基の存在下、室温で行われる。
【００３６】式（II）の化合物は、下記式（XI）の化合
物：
物：
【化１８】
を慣用的手段でハロゲン化することにより製造してもよ
い。便宜上、ハロゲン化は室温で溶媒（例えば、塩素化
炭化水素）中、臭素化剤（例えば、ＮＢＳ）を用いて行
われ、Ｈａｌが臭素である式（II）の対応化合物を得
る。
い。便宜上、ハロゲン化は室温で溶媒（例えば、塩素化
炭化水素）中、臭素化剤（例えば、ＮＢＳ）を用いて行
われ、Ｈａｌが臭素である式（II）の対応化合物を得
る。
【００３７】式（XI）の化合物は、下記式(XII)のアジ
リン：
リン：
【化１９】
から慣用的手段により製造される。便宜上、反応は芳香
族炭化水素（例えば、１，２，４‐トリクロロベンゼ
ン）のような溶媒中、高温（例えば還流下）で行われ
る。
族炭化水素（例えば、１，２，４‐トリクロロベンゼ
ン）のような溶媒中、高温（例えば還流下）で行われ
る。
【００３８】式(XII)の化合物は、下記式(XIII)のオキ
シム：
シム：
【化２０】
から慣用的手段により製造される。便宜上、オキシムを
ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒
に溶解し、アミン（例えば、トリエチルアミン）のよう
な塩基で処理して、混合液を約０℃に冷却し、無水物
（例えば、無水トリフルオロ酢酸）で処理してから、混
合液を室温まで加温する。
ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒
に溶解し、アミン（例えば、トリエチルアミン）のよう
な塩基で処理して、混合液を約０℃に冷却し、無水物
（例えば、無水トリフルオロ酢酸）で処理してから、混
合液を室温まで加温する。
【００３９】式(XIII)の化合物は、下記式(XIV)のケト
ン：
ン：
【化２１】
から慣用的手段により製造される。便宜上、反応はアル
コール（例えば、メタノール）のような溶媒中、室温で
ヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸ヒドロ
キシルアミン）により行われる。
コール（例えば、メタノール）のような溶媒中、室温で
ヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸ヒドロ
キシルアミン）により行われる。
【００４０】式(XIV)の化合物は下記式(XV)の化合物：
【化２２】
を下記式(XVI)の化合物：
【化２３】
と慣用的条件下で反応させることにより製造される。便
宜上、式(XVI)の化合物はクロロ誘導体であり、反応は
無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような強
塩基の存在下、ほぼ室温で行われる。
宜上、式(XVI)の化合物はクロロ誘導体であり、反応は
無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような強
塩基の存在下、ほぼ室温で行われる。
【００４１】式(III)のボロニン酸は公知化合物である
か、または例えばＥＰＡ公開Ｎｏ．５３３２６８で記載
されたような方法により製造してもよい。
か、または例えばＥＰＡ公開Ｎｏ．５３３２６８で記載
されたような方法により製造してもよい。
【００４２】式（Ｘ）の化合物は下記式(XVII)の化合
物：
物：
【化２４】
を慣用的条件下でスルホニル化することにより製造され
る。便宜上、スルホニル化は、ハロゲン化アルカン（例
えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下、−７８
℃から室温（例えば、−７０℃）で、スルホン酸または
その誘導体、例えばハロスルホン酸（例えば、クロロス
ルホン酸）を用いて行われる。
る。便宜上、スルホニル化は、ハロゲン化アルカン（例
えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下、−７８
℃から室温（例えば、−７０℃）で、スルホン酸または
その誘導体、例えばハロスルホン酸（例えば、クロロス
ルホン酸）を用いて行われる。
【００４３】式（IV）、（Ｖ）、（VI）および(XVII)の
化合物は、式（Ｉ）の対応化合物の製造に関して記載さ
れた場合と同様の方法により製造してよい。式(VIII)、
(IX)、(XV)、(XVI)の化合物は公知化合物であるか、ま
たは例えばD.H.Wadsworth et al,J.Org.Chem.(1987),52
(16),3662-8；J.Morris and D.G.Wishka,Synthesis,(19
94),(1),43-6；Y.Kobayashi et al,Chem.Pharm.Bull,(1
971),19(10),2106-15；K.Novitskii et al,Khim Getero
tskil Soedin,(1970)2,57-62；T.Tsuchiya,J.Kurita an
d K.Takayama,Chem.Pharm.Bull,(1980),28(9),2676-81
で記載されたような方法により製造してもよく、ここで
上記文献は引用することにより本明細書の開示の一部と
される。
化合物は、式（Ｉ）の対応化合物の製造に関して記載さ
れた場合と同様の方法により製造してよい。式(VIII)、
(IX)、(XV)、(XVI)の化合物は公知化合物であるか、ま
たは例えばD.H.Wadsworth et al,J.Org.Chem.(1987),52
(16),3662-8；J.Morris and D.G.Wishka,Synthesis,(19
94),(1),43-6；Y.Kobayashi et al,Chem.Pharm.Bull,(1
971),19(10),2106-15；K.Novitskii et al,Khim Getero
tskil Soedin,(1970)2,57-62；T.Tsuchiya,J.Kurita an
d K.Takayama,Chem.Pharm.Bull,(1980),28(9),2676-81
で記載されたような方法により製造してもよく、ここで
上記文献は引用することにより本明細書の開示の一部と
される。
【００４４】上記されたある中間体は新規化合物であっ
て、すべての新規な中間体が本発明の別の態様を形成し
ていると理解すべきである。式（II）、（IV）、（Ｘ）
および(XVII)の化合物は主要中間体であって、本発明の
別の態様を表わしている。便宜上、本発明の化合物は遊
離塩基の形で後処理の後に単離される。本発明の化合物
の医薬上許容される酸付加塩は慣用的手段を用いて製造
される。本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）
は、前記プロセス工程の１つの後処理操作中に形成され
ることがある。
て、すべての新規な中間体が本発明の別の態様を形成し
ていると理解すべきである。式（II）、（IV）、（Ｘ）
および(XVII)の化合物は主要中間体であって、本発明の
別の態様を表わしている。便宜上、本発明の化合物は遊
離塩基の形で後処理の後に単離される。本発明の化合物
の医薬上許容される酸付加塩は慣用的手段を用いて製造
される。本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）
は、前記プロセス工程の１つの後処理操作中に形成され
ることがある。
【００４５】下記例は本発明を示しているが、いかなる
点においても本発明を限定するものではない。すべての
温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー
はMerck 9385シリカを用いて行った。固相抽出（ＳＰ
Ｅ）クロマトグラフィーは、段階的勾配溶出により、１
５mmHg真空度で、Varian Mega Bond Elut（Ｓｉ）カー
トリッジ（Anachem）を用いて行った。薄層クロマトグ
ラフィー（Ｔｌｃ）はシリカプレート上で行った。ＮＭ
ＲはBrucker 400MHzスペクトロメーターで行った。化学
シフトは内部化学シフトレファレンスとしてのテトラメ
チルシランに対してδｐｐｍで示されている。既に規定
されたものに加えて、下記略号が用いられている：Ｍ
ｅ，メチル；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＴＦ
Ａ，トリフルオロ酢酸；ＤＭＥ，ジメトキシエタン；Ｔ
ＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＣＭ，ジクロロメタン；
Ｍ，モル；ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，ト
リプレット；ｍ，マルチブレット；ｂｒ，ブロード。
点においても本発明を限定するものではない。すべての
温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー
はMerck 9385シリカを用いて行った。固相抽出（ＳＰ
Ｅ）クロマトグラフィーは、段階的勾配溶出により、１
５mmHg真空度で、Varian Mega Bond Elut（Ｓｉ）カー
トリッジ（Anachem）を用いて行った。薄層クロマトグ
ラフィー（Ｔｌｃ）はシリカプレート上で行った。ＮＭ
ＲはBrucker 400MHzスペクトロメーターで行った。化学
シフトは内部化学シフトレファレンスとしてのテトラメ
チルシランに対してδｐｐｍで示されている。既に規定
されたものに加えて、下記略号が用いられている：Ｍ
ｅ，メチル；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＴＦ
Ａ，トリフルオロ酢酸；ＤＭＥ，ジメトキシエタン；Ｔ
ＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＣＭ，ジクロロメタン；
Ｍ，モル；ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，ト
リプレット；ｍ，マルチブレット；ｂｒ，ブロード。
【００４６】例１ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ｉ）３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐１‐イリデン
アミン ２，４，６‐トリメチルフェニルスルホネート 固体ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｏ‐メシチレンスルホニ
ルヒドロキシルアミン（１３．４４ｇ、４２．５mmol）
１を攪拌しながらＴＦＡ（４０ｍｌ）に１０分間かけて
少しずつ加え、その後更に３０分間攪拌した。溶液を氷
上（〜２５０ｍｌ）へ注ぎ、氷が溶けるまで放置した。
得られた白色固体物を濾取し、水洗し、ＤＭＥ（２００
ｍｌ）に溶解した。溶液を４Åモレキュラーシーブで
１．５時間にわたり乾燥させ、濾過し、その後３‐トリ
フルオロメチルピリジン（５ｇ、３４mmol）を加え、反
応液を室温で２０時間攪拌した。中間塩を濾過により単
離し、ＤＭＥで洗浄して、白色固体物として標題化合物
を得た（６．６３ｇ，５４％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭ
ＳＯ）９．３４（１Ｈ，ｓ）；９．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ６
Ｈｚ）；８．８（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）；
６．７５（２Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）。Ｒｅｆ
１ Josef G Krause,Synthesis,1972,140。
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ｉ）３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐１‐イリデン
アミン ２，４，６‐トリメチルフェニルスルホネート 固体ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｏ‐メシチレンスルホニ
ルヒドロキシルアミン（１３．４４ｇ、４２．５mmol）
１を攪拌しながらＴＦＡ（４０ｍｌ）に１０分間かけて
少しずつ加え、その後更に３０分間攪拌した。溶液を氷
上（〜２５０ｍｌ）へ注ぎ、氷が溶けるまで放置した。
得られた白色固体物を濾取し、水洗し、ＤＭＥ（２００
ｍｌ）に溶解した。溶液を４Åモレキュラーシーブで
１．５時間にわたり乾燥させ、濾過し、その後３‐トリ
フルオロメチルピリジン（５ｇ、３４mmol）を加え、反
応液を室温で２０時間攪拌した。中間塩を濾過により単
離し、ＤＭＥで洗浄して、白色固体物として標題化合物
を得た（６．６３ｇ，５４％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭ
ＳＯ）９．３４（１Ｈ，ｓ）；９．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ６
Ｈｚ）；８．８（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）；
６．７５（２Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）。Ｒｅｆ
１ Josef G Krause,Synthesis,1972,140。
【００４７】ii）１‐（２，２‐ジブロモビニル）‐３
‐フルオロベンゼン 無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）中四臭化炭素（４８．８２
ｇ）の攪拌冷（氷／塩、０°）溶液へ、温度を１０°以
下に維持しながら、トリフェニルホスフィン（７７．１
ｇ）を３分間かけて少しずつ加えた。得られた橙色懸濁
液を０°で１時間攪拌してから、それに３‐フルオロベ
ンズアルデヒド（７．８ｍｌ）を加えた。添加が終了し
てから懸濁液を０°で１時間攪拌し、その後水（７５ｍ
ｌ）の添加で反応停止させた。有機相を分離し、塩水
（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発
乾固させた。残渣をシクロヘキサン（１Ｌ）中に注ぎ、
３０分間攪拌した。有機相をデカントし、残渣をＤＣＭ
中に溶解して、シクロヘキサン（１Ｌ）中へ注いだ。こ
の操作を更に２回繰り返し、合わせた有機相を〜１００
ｍｌまで濃縮して、シリカゲルへ通した。濾液を濃縮し
て、流動性黄色油状物として標題化合物を得た（２４
ｇ，１００％）。ＭＨ＋２８０，ＭＨ−２７９。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。
‐フルオロベンゼン 無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）中四臭化炭素（４８．８２
ｇ）の攪拌冷（氷／塩、０°）溶液へ、温度を１０°以
下に維持しながら、トリフェニルホスフィン（７７．１
ｇ）を３分間かけて少しずつ加えた。得られた橙色懸濁
液を０°で１時間攪拌してから、それに３‐フルオロベ
ンズアルデヒド（７．８ｍｌ）を加えた。添加が終了し
てから懸濁液を０°で１時間攪拌し、その後水（７５ｍ
ｌ）の添加で反応停止させた。有機相を分離し、塩水
（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発
乾固させた。残渣をシクロヘキサン（１Ｌ）中に注ぎ、
３０分間攪拌した。有機相をデカントし、残渣をＤＣＭ
中に溶解して、シクロヘキサン（１Ｌ）中へ注いだ。こ
の操作を更に２回繰り返し、合わせた有機相を〜１００
ｍｌまで濃縮して、シリカゲルへ通した。濾液を濃縮し
て、流動性黄色油状物として標題化合物を得た（２４
ｇ，１００％）。ＭＨ＋２８０，ＭＨ−２７９。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。
【００４８】iii)（３‐フルオロフェニル）プロピン酸
メチルエステル −７８°に冷却された無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中１‐
（２，２‐ジブロモビニル）‐３‐フルオロベンゼン
（２３．８ｇ）の攪拌溶液へ、ｎ‐ブチルリチウム
（２．２ｅｑ、ヘキサン中１．６Ｍ）を３０分間かけて
滴下した。混合液を−７８°で更に３０分間攪拌してか
ら、メチルクロロホルメート（１１．６ｇ，９．５ｍ
ｌ）を加え、得られた混合液を１時間かけて０°に加温
してから、１：１飽和水性重炭酸ナトリウム：塩化アン
モニウム（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１０
０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２
５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固
させて、褐色油状物として標題化合物を得た（１６．７
ｇ，１００％）。ＭＨ−１７３。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ７．４‐７．１（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ，
ＣＯ２Ｍｅ）。
メチルエステル −７８°に冷却された無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中１‐
（２，２‐ジブロモビニル）‐３‐フルオロベンゼン
（２３．８ｇ）の攪拌溶液へ、ｎ‐ブチルリチウム
（２．２ｅｑ、ヘキサン中１．６Ｍ）を３０分間かけて
滴下した。混合液を−７８°で更に３０分間攪拌してか
ら、メチルクロロホルメート（１１．６ｇ，９．５ｍ
ｌ）を加え、得られた混合液を１時間かけて０°に加温
してから、１：１飽和水性重炭酸ナトリウム：塩化アン
モニウム（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１０
０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２
５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固
させて、褐色油状物として標題化合物を得た（１６．７
ｇ，１００％）。ＭＨ−１７３。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ７．４‐７．１（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ，
ＣＯ２Ｍｅ）。
【００４９】iv）２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（１５ｍｌ）中（３‐フルオロフェニ
ル）プロピン酸メチルエステル（１．７５ｇ，９．８３
mmol）および３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐１‐
イリデンアミン ２，４，６‐トリメチルフェニルスル
ホネート（１．８７ｇ，５．１７mmol）の溶液に１，８
‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン
（１．４７ｍｌ）を加え、混合液を３０分間加熱還流し
た。反応液を真空下で濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を水
（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶離液としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル（２０：１）を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして白色固体物とし
て標題化合物を得た（４４８ｍｇ，２６％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９（１Ｈ，ｓ）；８．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．６０（２Ｈ，２×ｄ，Ｊ
８Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．４
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８＆６Ｈｚ）；７．２０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ８＆２Ｈｚ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）。
トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（１５ｍｌ）中（３‐フルオロフェニ
ル）プロピン酸メチルエステル（１．７５ｇ，９．８３
mmol）および３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐１‐
イリデンアミン ２，４，６‐トリメチルフェニルスル
ホネート（１．８７ｇ，５．１７mmol）の溶液に１，８
‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン
（１．４７ｍｌ）を加え、混合液を３０分間加熱還流し
た。反応液を真空下で濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を水
（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶離液としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル（２０：１）を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして白色固体物とし
て標題化合物を得た（４４８ｍｇ，２６％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９（１Ｈ，ｓ）；８．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．６０（２Ｈ，２×ｄ，Ｊ
８Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．４
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８＆６Ｈｚ）；７．２０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ８＆２Ｈｚ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【００５０】ｖ）２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐カルボン酸 エタノール（１０ｍｌ）中２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐カルボン酸メチルエステル（４４８
ｍｇ）の懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、３時間
加熱還流した。冷却した反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性化
し、得られた固体物を濾過により単離し、真空下６０°
で乾燥させて、灰白色固体物として標題化合物を得た
（４０３ｍｇ，９３％）。ＭＨ＋３２３。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）δ９．５５（１Ｈ，ｓ）；８．３（１Ｈ，
ｄ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；７．６５（２Ｈ，２×
ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｔ）。
トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
‐３‐カルボン酸 エタノール（１０ｍｌ）中２‐（３‐フルオロフェニ
ル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐カルボン酸メチルエステル（４４８
ｍｇ）の懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、３時間
加熱還流した。冷却した反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性化
し、得られた固体物を濾過により単離し、真空下６０°
で乾燥させて、灰白色固体物として標題化合物を得た
（４０３ｍｇ，９３％）。ＭＨ＋３２３。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）δ９．５５（１Ｈ，ｓ）；８．３（１Ｈ，
ｄ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；７．６５（２Ｈ，２×
ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｔ）。
【００５１】vi）３‐ブロモ‐２‐（３‐フルオロフェ
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリ
ジン‐３‐カルボン酸（４０３ｍｇ，１．２４mmol）お
よびＮａＨＣＯ３（３５５ｍｇ，３．４ｅｑ）の溶液に
ＮＢＳ（１．１ｅｑ，２４４ｍｇ）を加え、得られた溶
液を室温で１．５時間攪拌した。混合液を水で希釈し、
酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して、褐色固体物として標題化合物を得た（３９０ｍ
ｇ，８５％）。ＭＨ＋３５８／３５９。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）８．８（１Ｈ，ｓ）；７．９（１Ｈ，
ｄ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；
７．５０（１Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｄ）；７．１
５（１Ｈ，ｔ）。
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリ
ジン‐３‐カルボン酸（４０３ｍｇ，１．２４mmol）お
よびＮａＨＣＯ３（３５５ｍｇ，３．４ｅｑ）の溶液に
ＮＢＳ（１．１ｅｑ，２４４ｍｇ）を加え、得られた溶
液を室温で１．５時間攪拌した。混合液を水で希釈し、
酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して、褐色固体物として標題化合物を得た（３９０ｍ
ｇ，８５％）。ＭＨ＋３５８／３５９。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）８．８（１Ｈ，ｓ）；７．９（１Ｈ，
ｄ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；
７．５０（１Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｄ）；７．１
５（１Ｈ，ｔ）。
【００５２】vii)４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ＤＭＦ（５ｍｌ）中４‐ヨードベンゼンスルホンアミド
（６５１ｍｇ）、ジピナコールジボラン（４９５ｍｇ）
２、酢酸カリウム（８６０ｍｇ）および〔１，１′‐ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム(I
I)クロリド錯体：ジクロロメタン（１：１）（５０ｍ
ｇ）の混合液を８０°で１．５時間にわたり窒素下で加
熱した。冷却した反応混合液に３‐ブロモ‐２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン（３３０ｍｇ，０．９１９mm
ol）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍ
ｇ）を加え、混合液を窒素下で１８時間にわたり加熱還
流した。冷却された反応混合液を水（３０ｍｌ）中へ注
ぎ、懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。
有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下
で濃縮した。残渣をＳＰＥクロマトグラフィーによりシ
クロヘキサン：酢酸エチルの勾配（１００：０〜０：１
００、１０％ステップ）で溶出させて精製した。生成物
を含有した濃縮フラクションをジエチルエーテルで摩砕
して、白色固体物として標題化合物を得た（１３９ｍ
ｇ，３５％）。ＭＨ＋４３６。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）８．
８７（１Ｈ，ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；
７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３５（４Ｈ，ｍ）；７．１０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ）；４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）。Ｒｅ
ｆ２ R.Miyaura et al,J.Org.Chem.,1995,60,7508-751
0。
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ＤＭＦ（５ｍｌ）中４‐ヨードベンゼンスルホンアミド
（６５１ｍｇ）、ジピナコールジボラン（４９５ｍｇ）
２、酢酸カリウム（８６０ｍｇ）および〔１，１′‐ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム(I
I)クロリド錯体：ジクロロメタン（１：１）（５０ｍ
ｇ）の混合液を８０°で１．５時間にわたり窒素下で加
熱した。冷却した反応混合液に３‐ブロモ‐２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン（３３０ｍｇ，０．９１９mm
ol）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍ
ｇ）を加え、混合液を窒素下で１８時間にわたり加熱還
流した。冷却された反応混合液を水（３０ｍｌ）中へ注
ぎ、懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。
有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下
で濃縮した。残渣をＳＰＥクロマトグラフィーによりシ
クロヘキサン：酢酸エチルの勾配（１００：０〜０：１
００、１０％ステップ）で溶出させて精製した。生成物
を含有した濃縮フラクションをジエチルエーテルで摩砕
して、白色固体物として標題化合物を得た（１３９ｍ
ｇ，３５％）。ＭＨ＋４３６。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）８．
８７（１Ｈ，ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；
７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３５（４Ｈ，ｍ）；７．１０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ）；４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）。Ｒｅ
ｆ２ R.Miyaura et al,J.Org.Chem.,1995,60,7508-751
0。
【００５３】例２ ２‐（３‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスル
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン ＤＭＦ（５ｍｌ）中３‐ブロモ‐２‐（３‐フルオロフ
ェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５
‐ａ〕ピリジン（５０ｍｇ，０．１３９mmol）の溶液に
４‐メタンスルホニルフェニルボロニン酸（３７ｍｇ，
１．３ｅｑ）、リン酸カリウム末（８３ｍｇ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０ｍｇ）を加え、混合液をＮ２下で１８時間にわた
り９０°に加熱した。冷却された混合液を水（１０ｍ
ｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）中に抽出し
た。合わせた有機相を水、塩水、２Ｎ水酸化ナトリウム
および塩水で連続的に洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し
て、灰白色固体物として標題化合物を得た（２７ｍｇ，
４５％）。ＭＨ＋４３５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．９（１Ｈ，ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈ
ｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．２５‐７．４（３Ｈ，ｍ）；
７．１（１Ｈ，ｍ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）。
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン ＤＭＦ（５ｍｌ）中３‐ブロモ‐２‐（３‐フルオロフ
ェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５
‐ａ〕ピリジン（５０ｍｇ，０．１３９mmol）の溶液に
４‐メタンスルホニルフェニルボロニン酸（３７ｍｇ，
１．３ｅｑ）、リン酸カリウム末（８３ｍｇ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０ｍｇ）を加え、混合液をＮ２下で１８時間にわた
り９０°に加熱した。冷却された混合液を水（１０ｍ
ｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）中に抽出し
た。合わせた有機相を水、塩水、２Ｎ水酸化ナトリウム
および塩水で連続的に洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し
て、灰白色固体物として標題化合物を得た（２７ｍｇ，
４５％）。ＭＨ＋４３５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．９（１Ｈ，ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈ
ｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．２５‐７．４（３Ｈ，ｍ）；
７．１（１Ｈ，ｍ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）。
【００５４】例３ ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐エトキシベンズアルデヒドを用いた。標題
化合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２
‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオロメチル
‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから白色固体物とし
て得た（１２７ｍｇ，４４％）。ＭＨ＋４６２。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；７．９
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９
Ｈｚ）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．４７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＆
２Ｈｚ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；４．８６
（２Ｈ，ｂｒｓ）；４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ）；
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）。
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐エトキシベンズアルデヒドを用いた。標題
化合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２
‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオロメチル
‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから白色固体物とし
て得た（１２７ｍｇ，４４％）。ＭＨ＋４６２。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；７．９
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９
Ｈｚ）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．４７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＆
２Ｈｚ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；４．８６
（２Ｈ，ｂｒｓ）；４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ）；
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）。
【００５５】例４ ４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐フルオロベンズアルデヒドを用いた。標題
化合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２
‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメチル
‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから褐色固体物とし
て得た（２４０ｍｇ，７０％）。ＭＨ＋４３６。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈ
ｚ）；７．５（４Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
９＆１Ｈｚ）；７．１（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）；５．０
（２Ｈ，ｂｒｓ）。
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐フルオロベンズアルデヒドを用いた。標題
化合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２
‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオロメチル
‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから褐色固体物とし
て得た（２４０ｍｇ，７０％）。ＭＨ＋４３６。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈ
ｚ）；７．５（４Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
９＆１Ｈｚ）；７．１（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）；５．０
（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５６】例５ ２‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスル
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン ３‐ブロモ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリ
フルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンを用
いることにより、標題化合物を例２で記載されたように
白色固体物として得た（９５ｍｇ，４８％）。ＭＨ＋４
３５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（１Ｈ，
ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．３５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９＆１Ｈｚ）；７．１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
９Ｈｚ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）。
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン ３‐ブロモ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリ
フルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンを用
いることにより、標題化合物を例２で記載されたように
白色固体物として得た（９５ｍｇ，４８％）。ＭＨ＋４
３５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（１Ｈ，
ｓ）；８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．３５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９＆１Ｈｚ）；７．１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
９Ｈｚ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）。
【００５７】例６ ４‐（２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホ
ンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(iv)では３‐フルオロフェニルプロピン酸
メチルエステルの代わりにプロピン酸メチルエステル(L
ancaster)を用いた。標題化合物を例１(vii)で記載され
たように３‐ブロモ‐２‐フェニル‐６‐トリフルオロ
メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから白色固体
物として得た（１４０ｍｇ，４３％）。ＭＨ＋４１８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；
７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５３（３Ｈ，ｍ）；７．４（４
Ｈ，ｍ）；４．８６（２Ｈ，ｂｒｓ）。
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホ
ンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(iv)では３‐フルオロフェニルプロピン酸
メチルエステルの代わりにプロピン酸メチルエステル(L
ancaster)を用いた。標題化合物を例１(vii)で記載され
たように３‐ブロモ‐２‐フェニル‐６‐トリフルオロ
メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから白色固体
物として得た（１４０ｍｇ，４３％）。ＭＨ＋４１８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；
７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．５３（３Ｈ，ｍ）；７．４（４
Ｈ，ｍ）；４．８６（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５８】例７ ３‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐２‐フェニル
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン ３‐ブロモ‐２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンを用いることにより、
標題化合物を例２で記載されたように灰白色固体物とし
て得た（２１ｍｇ，３４％）。ＭＨ＋４１７。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（１Ｈ，ｓ）；７．９７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈ
ｚ）；７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．４（４Ｈ，ｍ）；
３．１５（３Ｈ，ｓ）。
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン ３‐ブロモ‐２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンを用いることにより、
標題化合物を例２で記載されたように灰白色固体物とし
て得た（２１ｍｇ，３４％）。ＭＨ＋４１７。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（１Ｈ，ｓ）；７．９７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈ
ｚ）；７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．４（４Ｈ，ｍ）；
３．１５（３Ｈ，ｓ）。
【００５９】例８ ４‐〔２‐（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロ
メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐メチルベンズアルデヒドを用いた。標題化
合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２‐
（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから灰白色固体物として
得た（１６８ｍｇ，３６％）。ＭＨ＋４３２。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；７．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．
３Ｈｚ）；７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．４４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈ
ｚ）；７．１８（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ）；５．９５（２
Ｈ，ｂｒｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）
メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド 例１(i)〜(vii)で表わされたプロセスを繰り返したが、
但しステップ(ii)では３‐フルオロベンズアルデヒドの
代わりに４‐メチルベンズアルデヒドを用いた。標題化
合物を例１(vii)で記載されたように３‐ブロモ‐２‐
（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンから灰白色固体物として
得た（１６８ｍｇ，３６％）。ＭＨ＋４３２。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）；７．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．
３Ｈｚ）；７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．４４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈ
ｚ）；７．１８（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ）；５．９５（２
Ｈ，ｂｒｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）
【００６０】例９ Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド 酢酸（１ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．２
ｇ，０．４６mmol）および塩化アセチル(Aldrich)（１
ｍｌ）の混合液を９５°で１時間加熱した。溶媒を除去
し、得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解
し、Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去
により白色固体物を得て、４０‐６０石油エーテルで摩
砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．１
７ｇ，７７％）。ＭＨ−４７６。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ
６）δ１．８２（３Ｈ，ｓ），７．２５‐７．３５（３
Ｈ，ｍ），７．４５‐７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４８
（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１
Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），９．４８（１Ｈ，
ｓ）。
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド 酢酸（１ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．２
ｇ，０．４６mmol）および塩化アセチル(Aldrich)（１
ｍｌ）の混合液を９５°で１時間加熱した。溶媒を除去
し、得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解
し、Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去
により白色固体物を得て、４０‐６０石油エーテルで摩
砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．１
７ｇ，７７％）。ＭＨ−４７６。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ
６）δ１．８２（３Ｈ，ｓ），７．２５‐７．３５（３
Ｈ，ｍ），７．４５‐７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４８
（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１
Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），９．４８（１Ｈ，
ｓ）。
【００６１】例１０ Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２mmol）
を用いることにより、標題化合物を例９のように白色固
体物として得た（０．１１ｇ，１００％）。ＭＨ＋５０
４。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｔ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ），６．９
０（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．６０（２
Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，
ｄ），８．２７（１Ｈ，ｂｒ），８．８５（１Ｈ，
ｓ）。
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２mmol）
を用いることにより、標題化合物を例９のように白色固
体物として得た（０．１１ｇ，１００％）。ＭＨ＋５０
４。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｔ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ），６．９
０（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．６０（２
Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，
ｄ），８．２７（１Ｈ，ｂｒ），８．８５（１Ｈ，
ｓ）。
【００６２】例１１ Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐フェニル‐６‐（トリフルオ
ロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ４‐（２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホ
ンアミド（０．１ｇ，０．２mmol）を用いることによ
り、標題化合物を例９のように淡褐色固体物として得た
（０．１１ｇ，１００％）。ＭＨ＋４６０。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．３０（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，
ｓ），７．３７‐７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５１‐
７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．０
７（２Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ），８．８８
（１Ｈ，ｓ）
ロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ４‐（２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホ
ンアミド（０．１ｇ，０．２mmol）を用いることによ
り、標題化合物を例９のように淡褐色固体物として得た
（０．１１ｇ，１００％）。ＭＨ＋４６０。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．３０（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，
ｓ），７．３７‐７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５１‐
７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．０
７（２Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ），８．８８
（１Ｈ，ｓ）
【００６３】例１２ Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミドのナトリウ
ム塩 エタノール（５ｍｌ）中Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３
‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド（０．０８７ｇ，０．２mmol）の溶液に２
Ｍ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ，０．２mmol）を加
え、混合液を室温で１５分間放置した。溶媒の除去によ
り白色固体物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、
濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０８ｇ，
８０％）。
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミドのナトリウ
ム塩 エタノール（５ｍｌ）中Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３
‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド（０．０８７ｇ，０．２mmol）の溶液に２
Ｍ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ，０．２mmol）を加
え、混合液を室温で１５分間放置した。溶媒の除去によ
り白色固体物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、
濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０８ｇ，
８０％）。
【００６４】例１３ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐（２‐メトキシアセチル）ベンゼンスルホン
アミド 乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロフェ
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１５ｇ，０．３５mmol）の溶液にＮ，Ｎ‐（ジイ
ソプロピル）アミノメチルポリスチレン（Argonaut Tec
hnologies）（０．２５ｇ，０．９mmol）、４‐ジメチ
ルアミノピリジン(Aldrich)（０．０３ｇ，０．２５mmo
l）およびメトキシアセチルクロリド(Aldrich)（０．０
９ｇ，０．８mmol）を加え、混合液を室温で１８時間振
盪した。トリス（２‐アミノエチル）アミンポリスチレ
ン（Argonaut Technologies）（０．５ｇ，１．７mmo
l）を加え、振盪を６時間続けた。樹脂を濾過し、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を除去した。残渣
をＳＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢
酸エチル（５：１、その後２：１）で溶出させて精製
し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０７ｇ，
４０％）。ＭＨ＋５０８。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．
４６（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．３８（４Ｈ，ｍ），７．
５３（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１５
（２Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．９５（１
Ｈ，ｂｒ）。
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐（２‐メトキシアセチル）ベンゼンスルホン
アミド 乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロフェ
ニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１５ｇ，０．３５mmol）の溶液にＮ，Ｎ‐（ジイ
ソプロピル）アミノメチルポリスチレン（Argonaut Tec
hnologies）（０．２５ｇ，０．９mmol）、４‐ジメチ
ルアミノピリジン(Aldrich)（０．０３ｇ，０．２５mmo
l）およびメトキシアセチルクロリド(Aldrich)（０．０
９ｇ，０．８mmol）を加え、混合液を室温で１８時間振
盪した。トリス（２‐アミノエチル）アミンポリスチレ
ン（Argonaut Technologies）（０．５ｇ，１．７mmo
l）を加え、振盪を６時間続けた。樹脂を濾過し、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を除去した。残渣
をＳＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢
酸エチル（５：１、その後２：１）で溶出させて精製
し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０７ｇ，
４０％）。ＭＨ＋５０８。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．
４６（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．３８（４Ｈ，ｍ），７．
５３（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１５
（２Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．９５（１
Ｈ，ｂｒ）。
【００６５】例１４ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐プロピオニルベンゼンスルホンアミド 塩化プロピオニル(Aldrich)（０．０９２ｇ，１mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．１１ｇ，６３％）。ＭＨ＋４９
２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｔ），
２．３６（２Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２
５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．２
０（１Ｈ，ｂｒ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐プロピオニルベンゼンスルホンアミド 塩化プロピオニル(Aldrich)（０．０９２ｇ，１mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．１１ｇ，６３％）。ＭＨ＋４９
２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｔ），
２．３６（２Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２
５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．２
０（１Ｈ，ｂｒ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。
【００６６】例１５ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐イソブチリルベンゼンスルホンアミド 塩化イソブチリル(Aldrich)（０．１０７ｇ，１mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．０６８ｇ，３８％）。ＭＨ＋５
０６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（６Ｈ，ｄ），
２．４６（１Ｈ，sept），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．
２５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．４
５（１Ｈ，ｂｒ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐イソブチリルベンゼンスルホンアミド 塩化イソブチリル(Aldrich)（０．１０７ｇ，１mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．０６８ｇ，３８％）。ＭＨ＋５
０６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（６Ｈ，ｄ），
２．４６（１Ｈ，sept），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．
２５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．４
５（１Ｈ，ｂｒ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。
【００６７】例１６ Ｎ‐ベンゾイル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゾイル(Aldrich)（０．２１ｇ，１．５mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．０７ｇ，３７％）。ＭＨ＋５４
０。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９８（１Ｈ，ｍ），
７．１５‐７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２７‐７．３５
（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．４０（２
Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，
ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ）。
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゾイル(Aldrich)（０．２１ｇ，１．５mmol）
を用いることにより、標題化合物を例１３のように白色
固体物として得た（０．０７ｇ，３７％）。ＭＨ＋５４
０。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９８（１Ｈ，ｍ），
７．１５‐７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２７‐７．３５
（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．４０（２
Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，
ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】例１７ ４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐
オキソブタン酸メチル ３‐カルボメトキシプロピオニルクロリド(Aldrich)
（０．１５ｇ，１mmol）を用いることにより、標題化合
物を例１３のように白色固体物として得た（０．１ｇ，
５２％）。ＭＨ＋５５０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．
６４（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．３７（４Ｈ，ｍ），７．
５２（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１１
（２Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．８６（１
Ｈ，ｓ）。
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐
オキソブタン酸メチル ３‐カルボメトキシプロピオニルクロリド(Aldrich)
（０．１５ｇ，１mmol）を用いることにより、標題化合
物を例１３のように白色固体物として得た（０．１ｇ，
５２％）。ＭＨ＋５５０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．
６４（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．３７（４Ｈ，ｍ），７．
５２（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．１１
（２Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．８６（１
Ｈ，ｓ）。
【００６９】例１８ ４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐
オキソブタン酸 メタノール（２０ｍｌ）中４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕アミノ〕‐４‐オキソブタン酸メチル（０．
１ｇ，０．１８mmol）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム
（０．４５ｍｌ，０．９mmol）と一緒に２４時間加熱還
流した。溶媒を除去し、得られた固体物を水（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ塩酸で２に調整した。遊離し
た固体物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）中に抽出し、合
わせた抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）
で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去によ
り、白色固体物として標題化合物を得た（０．０９ｇ，
９２％）。ＭＨ＋５３６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．
６２（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２‐
７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５
３（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．１０（２
Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｂ
ｒ）。
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐
オキソブタン酸 メタノール（２０ｍｌ）中４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐
フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕アミノ〕‐４‐オキソブタン酸メチル（０．
１ｇ，０．１８mmol）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム
（０．４５ｍｌ，０．９mmol）と一緒に２４時間加熱還
流した。溶媒を除去し、得られた固体物を水（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ塩酸で２に調整した。遊離し
た固体物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）中に抽出し、合
わせた抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）
で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去によ
り、白色固体物として標題化合物を得た（０．０９ｇ，
９２％）。ＭＨ＋５３６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．
６２（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２‐
７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５
３（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．１０（２
Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｂ
ｒ）。
【００７０】例１９ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐ペンタノイルベンゼンスルホンアミド クロロホルム（１０ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロ
フェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１０９ｇ，０．２５mmol）の溶液にジイソプロピ
ルエチルアミン(Aldrich)（１００μＬ）、４‐ジメチ
ルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．１６mmol）および
塩化バレリル(Aldrich)（０．０７２ｇ，０．６mmol）
を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。それをＭ
Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の除去により固体物を得、こ
れをＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。シクロ
ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させて、白色固
体物として標題化合物を得た（０．０７５ｇ，５８
％）。ＭＨ−５１８。ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ０．
７７（３Ｈ，ｔ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４５
（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．
４２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５８
（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０４（２
Ｈ，ｄ），９．１３（１Ｈ，ｓ）。
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐ペンタノイルベンゼンスルホンアミド クロロホルム（１０ｍｌ）中４‐〔２‐（３‐フルオロ
フェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１０９ｇ，０．２５mmol）の溶液にジイソプロピ
ルエチルアミン(Aldrich)（１００μＬ）、４‐ジメチ
ルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．１６mmol）および
塩化バレリル(Aldrich)（０．０７２ｇ，０．６mmol）
を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。それをＭ
Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の除去により固体物を得、こ
れをＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。シクロ
ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させて、白色固
体物として標題化合物を得た（０．０７５ｇ，５８
％）。ＭＨ−５１８。ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ０．
７７（３Ｈ，ｔ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４５
（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．
４２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５８
（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０４（２
Ｈ，ｄ），９．１３（１Ｈ，ｓ）。
【００７１】例２０ ２‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐２‐
オキソエチルアセテート ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ，０．３５mm
ol）、ジイソプロピルエチルアミン(Aldrich)（１５０
μＬ）、４‐ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ，
０．３２mmol）および塩化アセトキシアセチル(Aldric
h)（０．１０９ｇ，０．８mmol）を用いることにより、
標題化合物を例１９のように白色固体物として得た
（０．１４ｇ，７５％）。ＭＨ＋５３６。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，
ｓ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．３０（６
Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，
ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）。
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐２‐
オキソエチルアセテート ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ，０．３５mm
ol）、ジイソプロピルエチルアミン(Aldrich)（１５０
μＬ）、４‐ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ，
０．３２mmol）および塩化アセトキシアセチル(Aldric
h)（０．１０９ｇ，０．８mmol）を用いることにより、
標題化合物を例１９のように白色固体物として得た
（０．１４ｇ，７５％）。ＭＨ＋５３６。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，
ｓ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．３０（６
Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，
ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【００７２】例２１ Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド クロロホルム（１０ｍｌ）中４‐〔２‐（４‐フルオロ
フェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１８５ｇ，０．４２mmol）、トリエチルアミン
（０．４ｍｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（０．０
２４ｇ，０．１８mmol）および無水酢酸（０．１２ｍ
ｌ，１．２mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。反応
混合液を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）および溶媒の除去により白色固体物として標題化
合物を得た（０．０６ｇ，３１％）。ＭＨ＋４７８。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），７．０７
（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４７（２
Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，
ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）。
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド クロロホルム（１０ｍｌ）中４‐〔２‐（４‐フルオロ
フェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，
５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド
（０．１８５ｇ，０．４２mmol）、トリエチルアミン
（０．４ｍｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（０．０
２４ｇ，０．１８mmol）および無水酢酸（０．１２ｍ
ｌ，１．２mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。反応
混合液を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）および溶媒の除去により白色固体物として標題化
合物を得た（０．０６ｇ，３１％）。ＭＨ＋４７８。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），７．０７
（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４７（２
Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，
ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）。
【００７３】例２２ Ｎ‐（２‐クロロアセチル）‐４‐〔２‐（３‐フルオ
ロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ，１．６mmo
l）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）、４‐ジメチル
アミノピリジン（０．１ｇ，０．８mmol）および無水ク
ロロ酢酸(Aldrich)（０．８２５ｇ，４．８mmol）を用
いることにより、標題化合物を例２１のように白色固体
物として得た（０．５ｇ，６１％）。ＭＨ―５１０．５
１２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（２Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３０‐７．４０（４Ｈ，
ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），
８．１４（２Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．９
０（１Ｈ，ｂｒ）。
ロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ，１．６mmo
l）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）、４‐ジメチル
アミノピリジン（０．１ｇ，０．８mmol）および無水ク
ロロ酢酸(Aldrich)（０．８２５ｇ，４．８mmol）を用
いることにより、標題化合物を例２１のように白色固体
物として得た（０．５ｇ，６１％）。ＭＨ―５１０．５
１２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（２Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３０‐７．４０（４Ｈ，
ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），
８．１４（２Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．９
０（１Ｈ，ｂｒ）。
【００７４】例２３ Ｎ‐〔２‐（ジエチルアミノ）アセチル）〕‐４‐〔２
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベン
ゼンスルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中Ｎ‐（２‐クロロアセチル）‐
４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２mmo
l）、ジエチルアミン（０．０７３ｇ，１mmol）および
ヨウ化ナトリウム（０．００５ｇ，０．０３mmol）の混
合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を
酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、アミ
ノ官能基を保有するイオン交換吸着剤を含有したカート
リッジ３を用いるＳＰＥクロマトグラフィーにより残渣
を精製した。メタノール中５％酢酸、酢酸エチル、その
後メタノール中２Ｍアンモニアによる溶出で、黄色固体
物として標題化合物を得た（０．０６６ｇ，６０％）。
ＭＨ＋５４９。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（６
Ｈ，ｔ），３．１２（４Ｈ，ｑ），３．５２（２Ｈ，
ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．３５（４
Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，
ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
Ｒｅｆ３：例えばＳＣＸ含有カートリッジ(Isolute)。
‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベン
ゼンスルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中Ｎ‐（２‐クロロアセチル）‐
４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２mmo
l）、ジエチルアミン（０．０７３ｇ，１mmol）および
ヨウ化ナトリウム（０．００５ｇ，０．０３mmol）の混
合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を
酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、アミ
ノ官能基を保有するイオン交換吸着剤を含有したカート
リッジ３を用いるＳＰＥクロマトグラフィーにより残渣
を精製した。メタノール中５％酢酸、酢酸エチル、その
後メタノール中２Ｍアンモニアによる溶出で、黄色固体
物として標題化合物を得た（０．０６６ｇ，６０％）。
ＭＨ＋５４９。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（６
Ｈ，ｔ），３．１２（４Ｈ，ｑ），３．５２（２Ｈ，
ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．３５（４
Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，
ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
Ｒｅｆ３：例えばＳＣＸ含有カートリッジ(Isolute)。
【００７５】例２４ 〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフ
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸メチル ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２３mmo
l）、メチルクロロホルメート(Aldrich)（０．０２８
ｇ，０．３mmol）および炭酸カリウム（０．０７ｇ，
０．０５mmol）の混合液を攪拌し、アセトン（１０ｍ
ｌ）中窒素下で１８時間加熱還流した。メチルクロロホ
ルメート（０．０２８ｇ）および炭酸カリウム（０．０
７ｇ）を追加し、加熱を更に２４時間続けた。反応混合
液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水（３０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残
渣をＳＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：
酢酸エチル（３：１）溶出で精製して、白色固体物とし
て標題化合物を得た（０．０３ｇ，２６％）。ＭＨ−４
９２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．４０（４Ｈ，
ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），
８．０６（２Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸メチル ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２３mmo
l）、メチルクロロホルメート(Aldrich)（０．０２８
ｇ，０．３mmol）および炭酸カリウム（０．０７ｇ，
０．０５mmol）の混合液を攪拌し、アセトン（１０ｍ
ｌ）中窒素下で１８時間加熱還流した。メチルクロロホ
ルメート（０．０２８ｇ）および炭酸カリウム（０．０
７ｇ）を追加し、加熱を更に２４時間続けた。反応混合
液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水（３０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残
渣をＳＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：
酢酸エチル（３：１）溶出で精製して、白色固体物とし
て標題化合物を得た（０．０３ｇ，２６％）。ＭＨ−４
９２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．４０（４Ｈ，
ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），
８．０６（２Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】例２５ 〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフ
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸tert‐ブチル ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２３mmo
l）、ジ-tert-ブチルジカーボネート(Aldrich)（０．０
６６ｇ，０．３mmol）および４‐ジメチルアミノピリジ
ン（０．００４ｇ，０．０３mmol）の混合液を、窒素下
室温で２時間にわたりトリエチルアミン（１００μＬ）
を含有した乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で攪拌した。反応
混合液を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の除去後、残渣をＳ
ＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エ
チル（２０：１）溶出で精製して、白色固体物として標
題化合物を得た（０．１ｇ，８８％）。ＭＨ＋５３６。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），７．１
０（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），
７．５３（２Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．０
６（２Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸tert‐ブチル ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２３mmo
l）、ジ-tert-ブチルジカーボネート(Aldrich)（０．０
６６ｇ，０．３mmol）および４‐ジメチルアミノピリジ
ン（０．００４ｇ，０．０３mmol）の混合液を、窒素下
室温で２時間にわたりトリエチルアミン（１００μＬ）
を含有した乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で攪拌した。反応
混合液を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒の除去後、残渣をＳ
ＰＥクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エ
チル（２０：１）溶出で精製して、白色固体物として標
題化合物を得た（０．１ｇ，８８％）。ＭＨ＋５３６。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），７．１
０（１Ｈ，ｍ），７．２５‐７．４０（４Ｈ，ｍ），
７．５３（２Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．０
６（２Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。
【００７７】例２６〜３５を上記操作に準じて製造し
た。例２６ ４‐〔６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスル
ホンアミド ＭＨ−４２６。
た。例２６ ４‐〔６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）ピラ
ゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスル
ホンアミド ＭＨ−４２６。
【００７８】例２７ ６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４２７。
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４２７。
【００７９】例２８ ４‐〔６‐メチル‐２‐フェニル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ＭＨ＋３６４。
ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド ＭＨ＋３６４。
【００８０】例２９ ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋３８２。
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋３８２。
【００８１】例３０ ４‐〔２‐（３‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋４０８。
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋４０８。
【００８２】例３１ ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋４０８。
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド ＭＨ＋４０８。
【００８３】例３２ ６‐メチル‐２‐フェニル‐３‐〔４‐（メチルスルホ
ニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン ＭＨ＋３６３。
ニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン ＭＨ＋３６３。
【００８４】例３３ ２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋３８１。
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋３８１。
【００８５】例３４ ２‐（３‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４０７。
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４０７。
【００８６】例３５ ２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４０７。
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン ＭＨ＋４０７。
【００８７】例３６‐錠剤
本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび
架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロン篩にかけ
て、適切なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシ
ウムを２５０ミクロン篩にかけて、活性混合物と混ぜ
る。その混合物を適切なパンチを用いて錠剤に圧縮す
る。
架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロン篩にかけ
て、適切なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシ
ウムを２５０ミクロン篩にかけて、活性混合物と混ぜ
る。その混合物を適切なパンチを用いて錠剤に圧縮す
る。
【００８８】
本発明の化合物、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプ
ンを一緒に混合して、水で造粒する。湿潤塊を乾燥し
て、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポ
リビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけて、顆粒
と混ぜる。得られた混合物を適切な打錠パンチを用いて
圧縮する。
ンを一緒に混合して、水で造粒する。湿潤塊を乾燥し
て、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポ
リビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけて、顆粒
と混ぜる。得られた混合物を適切な打錠パンチを用いて
圧縮する。
【００８９】例３７‐カプセル
本発明の化合物および前ゼラチン化デンプンを５００ミ
クロンメッシュ篩にかけて、一緒に混合し、ステアリン
酸マグネシウム（２５０ミクロン篩にかけたもの）で滑
沢化する。その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。
クロンメッシュ篩にかけて、一緒に混合し、ステアリン
酸マグネシウム（２５０ミクロン篩にかけたもの）で滑
沢化する。その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。
【００９０】
本発明の化合物およびラクトースを一緒に混合して、ポ
リビニルピロリドンの溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し
て、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポ
リビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけて、顆粒
と混ぜる。得られた混合物を適切なサイズの硬ゼラチン
カプセル中に充填する。
リビニルピロリドンの溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し
て、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポ
リビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけて、顆粒
と混ぜる。得られた混合物を適切なサイズの硬ゼラチン
カプセル中に充填する。
【００９１】例３８‐シロップ
ａ）本発明の化合物 ５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ
ヒドロキシ安息香酸プロピル １．５ｍｇ
ヒドロキシ安息香酸ブチル ０．７５ｍｇ
サッカリンナトリウム ５．０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．０ｍｌ
適切な緩衝剤 ｑｓ
適切なフレーバー ｑｓ
精製水を加えて １０．０ｍｌとする
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシベン
ゾエートと一緒に一部の加温精製水に分散させ、溶液を
室温まで冷却させる。サッカリンナトリウム、フレーバ
ーおよびソルビトール溶液をバルク溶液に加える。本発
明の化合物を残りの水の一部に溶解して、バルク溶液に
加える。最高安定域でｐＨをコントロールするために、
適切な緩衝剤を加えてもよい。溶液を所定容量に調整
し、濾過して、適切な容器中に充填する。
ゾエートと一緒に一部の加温精製水に分散させ、溶液を
室温まで冷却させる。サッカリンナトリウム、フレーバ
ーおよびソルビトール溶液をバルク溶液に加える。本発
明の化合物を残りの水の一部に溶解して、バルク溶液に
加える。最高安定域でｐＨをコントロールするために、
適切な緩衝剤を加えてもよい。溶液を所定容量に調整
し、濾過して、適切な容器中に充填する。
【００９２】例３９‐注射剤
％w/v
本発明の化合物 １．００
注射用水Ｂ．Ｐ．を加えて １００．００とする
塩化ナトリウムを溶液の張度を調整するために用いても
よく、ｐＨも、希酸もしくはアルカリを用いてまたは適
切な緩衝塩の添加により、最高安定域となるようにおよ
び／または本発明の化合物の溶解を促すように調整して
よい。共溶媒のような溶解剤も、本発明の化合物の溶解
を促すために加えてよい。酸化防止剤および金属キレー
ト化塩も含有させてよい。溶液を清澄化し、水で最終容
量に調整し、ｐＨを再測定して、必要であれば、１０mg
/mlの式（Ｉ）の化合物となるように調整する。
よく、ｐＨも、希酸もしくはアルカリを用いてまたは適
切な緩衝塩の添加により、最高安定域となるようにおよ
び／または本発明の化合物の溶解を促すように調整して
よい。共溶媒のような溶解剤も、本発明の化合物の溶解
を促すために加えてよい。酸化防止剤および金属キレー
ト化塩も含有させてよい。溶液を清澄化し、水で最終容
量に調整し、ｐＨを再測定して、必要であれば、１０mg
/mlの式（Ｉ）の化合物となるように調整する。
【００９３】溶液は、例えばアンプル、バイアルまたは
シリンジに充填および密封することにより、注射用のパ
ッケージとすることができる。アンプル、バイアルまた
はシリンジは、無菌充填（例えば、溶液を濾過滅菌し
て、無菌条件下で無菌アンプル中に充填してよい）する
か、および／または最後に滅菌（例えば、許容しうるサ
イクルの１つを用いてオートクレーブで加熱することに
より）する。溶液は窒素の不活性雰囲気下でパッケージ
ングしてもよい。好ましくは、溶液をアンプルに充填
し、ガラスの溶融により密封して、最後に滅菌する。更
に、０．５、２．０および５％w/vの本発明の化合物を
含有した無菌製剤も、各々５、２０および５０mg/mlの
本発明の化合物となるように、同様に調製される。
シリンジに充填および密封することにより、注射用のパ
ッケージとすることができる。アンプル、バイアルまた
はシリンジは、無菌充填（例えば、溶液を濾過滅菌し
て、無菌条件下で無菌アンプル中に充填してよい）する
か、および／または最後に滅菌（例えば、許容しうるサ
イクルの１つを用いてオートクレーブで加熱することに
より）する。溶液は窒素の不活性雰囲気下でパッケージ
ングしてもよい。好ましくは、溶液をアンプルに充填
し、ガラスの溶融により密封して、最後に滅菌する。更
に、０．５、２．０および５％w/vの本発明の化合物を
含有した無菌製剤も、各々５、２０および５０mg/mlの
本発明の化合物となるように、同様に調製される。
【００９４】生物学的データ
ヒトＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２に対する阻害活性は、
ヒトＣＯＸ‐１およびヒトＣＯＸ‐２のｃＤＮＡで安定
的にトランスフェクトされたＣＯＳ細胞で評価した。実
験の２４時間前に、ＣＯＳ細胞を、それらを増殖させた
１７５ｃｍ２フラスコから２４ウェル細胞培養プレート
上へ、下記の手順で移した。インキュベーション培地
（熱不活化牛胎児血清（１０％v/v）、ペニシリン（１
００IU/ml）、ストレプトマイシン（１００μg/ml）お
よびゲネチシン（６００μg/ml）を補充しDulbecco改変
イーグル培地（ＤＭＥＭ））を集密細胞のフラスコから
除去した（集密状態の１フラスコは、約１×１０７細胞
を含有している）。リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１０
ｍｌをそのフラスコに加えて、細胞を洗浄した。ＰＢＳ
を捨てた後、細胞をトリプシン１０ｍｌで２０秒間すす
ぎ、その後トリプシンを除去して、細胞がフラスコから
離れるまで１〜２分間にわたりフラスコをインキュベー
ター（３７°）中に入れた。次いでフラスコをインキュ
ベーターから取り出し、細胞を新鮮なインキュベーショ
ン培地１０ｍｌに再懸濁した。フラスコの内容物を２５
０ｍｌ無菌容器に移してから、インキュベーション培地
の容量を１００ｍｌに調整した。細胞懸濁液１ｍｌを４
×２４ウェル細胞培養プレートの各ウェル中へピペット
で入れた。次いでプレートをインキュベーター（３７
℃、９５％空気／５％ＣＯ２）中に一晩入れておいた。
２以上のフラスコの細胞を必要とする場合には、各フラ
スコからの細胞を合わせてから、２４ウェルプレートへ
分配した。
ヒトＣＯＸ‐１およびヒトＣＯＸ‐２のｃＤＮＡで安定
的にトランスフェクトされたＣＯＳ細胞で評価した。実
験の２４時間前に、ＣＯＳ細胞を、それらを増殖させた
１７５ｃｍ２フラスコから２４ウェル細胞培養プレート
上へ、下記の手順で移した。インキュベーション培地
（熱不活化牛胎児血清（１０％v/v）、ペニシリン（１
００IU/ml）、ストレプトマイシン（１００μg/ml）お
よびゲネチシン（６００μg/ml）を補充しDulbecco改変
イーグル培地（ＤＭＥＭ））を集密細胞のフラスコから
除去した（集密状態の１フラスコは、約１×１０７細胞
を含有している）。リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１０
ｍｌをそのフラスコに加えて、細胞を洗浄した。ＰＢＳ
を捨てた後、細胞をトリプシン１０ｍｌで２０秒間すす
ぎ、その後トリプシンを除去して、細胞がフラスコから
離れるまで１〜２分間にわたりフラスコをインキュベー
ター（３７°）中に入れた。次いでフラスコをインキュ
ベーターから取り出し、細胞を新鮮なインキュベーショ
ン培地１０ｍｌに再懸濁した。フラスコの内容物を２５
０ｍｌ無菌容器に移してから、インキュベーション培地
の容量を１００ｍｌに調整した。細胞懸濁液１ｍｌを４
×２４ウェル細胞培養プレートの各ウェル中へピペット
で入れた。次いでプレートをインキュベーター（３７
℃、９５％空気／５％ＣＯ２）中に一晩入れておいた。
２以上のフラスコの細胞を必要とする場合には、各フラ
スコからの細胞を合わせてから、２４ウェルプレートへ
分配した。
【００９５】一晩のインキュベート後、インキュベーシ
ョン培地を２４ウェル細胞培養プレートから完全に除去
して、新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）２５０μＬに交換し
た。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要な試験濃度の２５０
倍に調整して、１μＬの容量でウェルに加えた。次いで
プレートをスワリングさせて穏やかに混合し、その後イ
ンキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）中
に１時間入れた。インキュベート後、アラキドン酸（７
５０μＭ）１０μＬを各ウェルに加えて、３０μＭの最
終アラキドン酸濃度にした。次いでプレートを更に１５
分間インキュベートしてから、インキュベーション培地
をプレートの各ウェルから取り出して、−２０℃で貯蔵
し、酵素イムノアッセイを用いてプロスタグランジンＥ
２（ＰＧＥ２）レベルの測定を行った。試験化合物の阻
害効力はＩＣ５０値で表わしたが、これは細胞からのＰ
ＧＥ２放出を５０％阻害するために要する化合物の濃度
として規定される。ＣＯＸ‐１対ＣＯＸ‐２の選択的阻
害比は、各ＩＣ５０値を比較して計算した。ＣＯＸ‐２
およびＣＯＸ‐１の阻害に関する下記ＩＣ５０値は、本
発明の化合物について得たものである： 例番号 ＣＯＸ-２：ＩＣ５０(ｎＭ) ＣＯＸ-１：ＩＣ５０(ｎＭ) １(vii) ３４ ＞１００，０００ ２ ５４８ ＞１００，０００ ３ ３４ ３２，２００ ４ ３４ ＞１００，０００ ５ ２６ ＞１００，０００ ６ ３１ ２６，３５０ ７ ３０ ＞１００，０００
ョン培地を２４ウェル細胞培養プレートから完全に除去
して、新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）２５０μＬに交換し
た。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要な試験濃度の２５０
倍に調整して、１μＬの容量でウェルに加えた。次いで
プレートをスワリングさせて穏やかに混合し、その後イ
ンキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）中
に１時間入れた。インキュベート後、アラキドン酸（７
５０μＭ）１０μＬを各ウェルに加えて、３０μＭの最
終アラキドン酸濃度にした。次いでプレートを更に１５
分間インキュベートしてから、インキュベーション培地
をプレートの各ウェルから取り出して、−２０℃で貯蔵
し、酵素イムノアッセイを用いてプロスタグランジンＥ
２（ＰＧＥ２）レベルの測定を行った。試験化合物の阻
害効力はＩＣ５０値で表わしたが、これは細胞からのＰ
ＧＥ２放出を５０％阻害するために要する化合物の濃度
として規定される。ＣＯＸ‐１対ＣＯＸ‐２の選択的阻
害比は、各ＩＣ５０値を比較して計算した。ＣＯＸ‐２
およびＣＯＸ‐１の阻害に関する下記ＩＣ５０値は、本
発明の化合物について得たものである： 例番号 ＣＯＸ-２：ＩＣ５０(ｎＭ) ＣＯＸ-１：ＩＣ５０(ｎＭ) １(vii) ３４ ＞１００，０００ ２ ５４８ ＞１００，０００ ３ ３４ ３２，２００ ４ ３４ ＞１００，０００ ５ ２６ ＞１００，０００ ６ ３１ ２６，３５０ ７ ３０ ＞１００，０００
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00
9/10 9/10
11/06 11/06
15/00 15/00
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
31/12 31/12
31/18 31/18
35/00 35/00
37/08 37/08
39/02 39/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 イアン、バクスター、カンプベル
イギリス国ハートフォードシャー、ステ
ィーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロー
ド、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ
ー内
(72)発明者 アラン、ネイラー
イギリス国ハートフォードシャー、ステ
ィーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロー
ド、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ
ー内
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/04
A61K 31/437
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）： 【化１】 （上記式中、Ｒ０およびＲ１は独立してＨ、ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択
されるものであり、 Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置
換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル、または１以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１−６アルコキシであり、 Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２である） の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、
もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこのＮＨ２基
がアシル化されてなる誘導体。 - 【請求項２】Ｒ０およびＲ１が独立してＨ、ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ
２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル
であり、Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ０およびＲ１が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ
２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル
であり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、請求項１ま
たは２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ０がＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキルまたは
Ｃ１−３アルコキシであり、Ｒ１がＨでり、Ｒ２が１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、請求項１〜３のいず
れか一項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ０がフェニル環の３位または４位にあ
り、Ｒ２がピリジン環の６位にある、請求項１〜４のい
ずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項６】４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６
‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド； ２‐（３‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスル
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン； ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド； ４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐トリフルオ
ロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド； ２‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐メタンスル
ホニルフェニル）‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン； ４‐（２‐フェニル‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾ
ロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホ
ンアミド； ３‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐２‐フェニル
‐６‐トリフルオロメチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン； ４‐〔２‐（４‐メチルフェニル）‐６‐トリフルオロ
メチル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはベ
ンゼンスルホンアミド部分を有する場合においてそのＮ
Ｈ２基がアシル化されてなる誘導体。 - 【請求項７】Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロ
フェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド； Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド； Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐フェニル‐６‐（トリフルオ
ロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド； Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミドのナトリウ
ム塩； ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐（２‐メトキシアセチル）ベンゼンスルホン
アミド； ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐プロピオニルベンゼンスルホンアミド； ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐イソブチリルベンゼンスルホンアミド； Ｎ‐ベンゾイル‐４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）
‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕
ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド；４‐
〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（ト
リフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐
３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐オキ
ソブタン酸メチル； ４‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐４‐
オキソブタン酸； ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフル
オロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ‐ペンタノイルベンゼンスルホンアミド； ２‐〔〔〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐
（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジ
ン‐３‐イル〕フェニル〕スルホニル〕アミノ〕‐２‐
オキソエチルアセテート； Ｎ‐アセチル‐４‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐
６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピ
リジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホンアミド； Ｎ‐（２‐クロロアセチル）‐４‐〔２‐（３‐フルオ
ロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチル）ピラゾロ
〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンスルホン
アミド； Ｎ‐〔２‐（ジエチルアミノ）アセチル〕‐４‐〔２‐
（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフルオロメチ
ル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベン
ゼンスルホンアミド； 〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフ
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸メチル；また
は 〔４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐（トリフ
ルオロメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐
イル〕フェニル〕スルホニルカルバミン酸tert‐ブチ
ル。 - 【請求項８】４‐〔６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフ
ェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕
ベンゼンスルホンアミド； ６‐クロロ‐２‐（３‐エトキシフェニル）‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン； ４‐（６‐メチル‐２‐フェニル‐ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン‐３‐イル）ベンゼンスルホンアミド； ４‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド； ４‐〔２‐（３‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド； ４‐〔２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐ピ
ラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンゼンス
ルホンアミド； ６‐メチル‐２‐フェニル‐３‐〔４‐（メチルスルホ
ニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン； ２‐（３‐フルオロフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン； ２‐（３‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン； ２‐（４‐エトキシフェニル）‐６‐メチル‐３‐〔４
‐（メチルスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５‐
ａ〕ピリジン、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはベ
ンゼンスルホンアミド部分を有する場合においてそのＮ
Ｈ２基がアシル化されてなる誘導体。 - 【請求項９】請求項１〜８のいずれか一項に記載された
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒
和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこのＮ
Ｈ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 下記式（II）の化合物： 【化２】 またはその保護誘導体を、下記式(III)の化合物： 【化３】 またはその保護誘導体と反応させ、そして保護基が存在
する場合にはこれを除去し、場合により、上記のプロセ
スで製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され
る塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合にお
いてこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体へ変換す
ることを含んでなる、方法。 - 【請求項１０】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし
くは溶媒和物の製造方法であって、 Ｒ３がＣ１−６アルキルを表わす場合には、下記式（I
V）の化合物： 【化４】 またはその保護誘導体を酸化剤と反応させ、そして保護
基が存在する場合にはこれを除去し、場合により、上記
のプロセスで製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上
許容される塩もしくは溶媒和物へ変換することを含んで
なる、方法。 - 【請求項１１】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ２がＣ１−６アルキルスルホニルである場合には、下
記式（Ｖ）の化合物： 【化５】 またはその保護誘導体を酸化し、そして保護基が存在す
る場合にはこれを除去し、場合により、上記のプロセス
で製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される
塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合におい
てこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体へ変換する
ことを含んでなる、方法。 - 【請求項１２】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコ
キシである場合には、下記式（VI）の化合物： 【化６】 またはその保護誘導体をハロフルオロアルカンと反応さ
せ、そして保護基が存在する場合にはこれを除去し、場
合により、上記のプロセスで製造された式（Ｉ）の化合
物をその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはＲ３
がＮＨ２である場合においてこのＮＨ２基がアシル化さ
れてなる誘導体へ変換することを含んでなる、方法。 - 【請求項１３】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ３がＮＨ２である場合には、下記式（Ｘ）の化合物： 【化７】 を慣用的な条件下でアンモニア源と反応させ、そして保
護基が存在する場合にはこれを除去し、場合により、上
記のプロセスで製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬
上許容される塩、溶媒和物、もしくはＲ３に位置するＮ
Ｈ２基がアシル化されてなる誘導体へ変換することを含
んでなる、方法。 - 【請求項１４】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ２が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキ
ルを表わす場合には、Ｒ２がＣ１−６ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物をフッ素源と反応させ、そして保護基
が存在する場合にはこれを除去し、場合により、上記の
プロセスで製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上許
容される塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場
合においてこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体へ
変換することを含んでなる、方法。 - 【請求項１５】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｈを表わす場合には、Ｒ２がＣＨ２ＯＨ
を表わす式（Ｉ）の対応化合物を酸化し、そして保護基
が存在する場合にはこれを除去し、場合により、上記の
プロセスで製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上許
容される塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場
合においてこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体へ
変換することを含んでなる、方法。 - 【請求項１６】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体の製造方法であっ
て、 Ｒ２がＣ１−６ヒドロキシアルキルを表わし、ヒドロキ
シ基がピリジン環に連結された炭素に結合されている場
合には、Ｒ２が対応するアルデヒドまたはケトンを表わ
す式（Ｉ）の化合物を還元し、そして保護基が存在する
場合にはこれを除去し、場合により、上記のプロセスで
製造された式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される
塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合におい
てこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体へ変換する
ことを含んでなる、方法。 - 【請求項１７】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶
媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこの
ＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体を、１種以上の生
理学上許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含有し
てなる医薬組成物。 - 【請求項１８】ヒト医学または獣医学で使用するため
の、請求項１〜８のいずれか一項に記載された式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、も
しくはＲ３がＮＨ２である場合においてこのＮＨ２基が
アシル化されてなる誘導体。 - 【請求項１９】ＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒介され
る病気の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に
記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合にお
いてこのＮＨ２基がアシル化されてなる誘導体。 - 【請求項２０】ＣＯＸ‐２の選択的阻害により媒介され
る病気の治療用の治療剤を製造するための、請求項１〜
８のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはＲ３がＮ
Ｈ２である場合においてこのＮＨ２基がアシル化されて
なる誘導体の使用。 - 【請求項２１】炎症疾患の治療用の治療剤を製造するた
めの、請求項１〜８のいずれか一項に記載された式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和
物、もしくはＲ３がＮＨ２である場合においてこのＮＨ
２基がアシル化されてなる誘導体の使用。
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