JP2002508356A - ピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類 - Google Patents
ピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類Info
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- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Description
【０００１】 この発明は、カルボン酸基に飽和１もしくは数個の不飽和炭化水素残基を有す
る新規なピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボ
キサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬およびそれらの製造
、ならびに例えば種々のタイプの腫瘍の治療および予防、異常な細胞成長の抑制
および免疫反応、例えば自己免疫疾患の抑制における、特に細胞増殖抑制剤およ
び免疫抑制剤としてのそれらの使用に関するものである。
る新規なピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボ
キサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬およびそれらの製造
、ならびに例えば種々のタイプの腫瘍の治療および予防、異常な細胞成長の抑制
および免疫反応、例えば自己免疫疾患の抑制における、特に細胞増殖抑制剤およ
び免疫抑制剤としてのそれらの使用に関するものである。
【０００２】 強い活性を有するだけでなく、多くの古典的な制癌剤に比べて軽減された副作
用を示し、それによってできるだけ広い範囲の腫瘍の治療が可能となるような、
細胞増殖抑制治療のための新規な医薬および／または薬物に対する切なる必要性
が存在している。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手で
きるようにならなければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制
剤または（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、またはリニア・アクセリ
レータ、などの）照射、手術法、温熱療法などと関連して、記述された症候にお
いて、組み合わせ治療用に際立って適していなければならない。 さらに、他の観点から、腫瘍の治療分野で、たとえば耐性を克服または回避す
るために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制癌のスペクトルを強
化する新規な化合物に対する強い必要性がある。
用を示し、それによってできるだけ広い範囲の腫瘍の治療が可能となるような、
細胞増殖抑制治療のための新規な医薬および／または薬物に対する切なる必要性
が存在している。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手で
きるようにならなければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制
剤または（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、またはリニア・アクセリ
レータ、などの）照射、手術法、温熱療法などと関連して、記述された症候にお
いて、組み合わせ治療用に際立って適していなければならない。 さらに、他の観点から、腫瘍の治療分野で、たとえば耐性を克服または回避す
るために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制癌のスペクトルを強
化する新規な化合物に対する強い必要性がある。
【０００３】 この目的は、特許請求の範囲で詳細に定義されたピペラジニル置換されたピリ
ジルアルカン、−アルケンおよび−アルキンカルボキサミド誘導体、およびそれ
らを含む医薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制性および免疫抑制性治療もしく
は予防用の、他の活性成分および補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化
合物の使用により、成功裡に解決された。
ジルアルカン、−アルケンおよび−アルキンカルボキサミド誘導体、およびそれ
らを含む医薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制性および免疫抑制性治療もしく
は予防用の、他の活性成分および補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化
合物の使用により、成功裡に解決された。
【０００４】 特定の方法で置換された種々のピリジン化合物またはピペリジン誘導体が薬理
学的に有用な性質を有していることが知られているが、それらの性質は、本発明
による化合物の作用とは対照的に、全く異なった分野の適応のものである。 かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害および抗ヒスタミン作用を有するとい
われる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカンおよび／またはアルケ
ンアミド類が、ＥＰ０２１０７８２に記載されている。ここにおいて、これらの
化合物のアミド成分はピペリジンまたはホモピペリジン環を含んでおり、ピリジ
ン環は２−、３−または４−位において結合することができる。しかし、対応す
る重複化合物群は、この発明の現在請求されている保護範囲から除外される。 さらに、ＪＰ６３−１７９，８６９は、アミン部分に置換されたピペリジン環
を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルアル
カンおよびアルケンアミド類を記載している。また、同じ性質をもった類似構造
の化合物が、Chem．Pharm．Bull 37，100-105 (1989) および J．Med．Chem．
1989，583-593に述べられている。
学的に有用な性質を有していることが知られているが、それらの性質は、本発明
による化合物の作用とは対照的に、全く異なった分野の適応のものである。 かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害および抗ヒスタミン作用を有するとい
われる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカンおよび／またはアルケ
ンアミド類が、ＥＰ０２１０７８２に記載されている。ここにおいて、これらの
化合物のアミド成分はピペリジンまたはホモピペリジン環を含んでおり、ピリジ
ン環は２−、３−または４−位において結合することができる。しかし、対応す
る重複化合物群は、この発明の現在請求されている保護範囲から除外される。 さらに、ＪＰ６３−１７９，８６９は、アミン部分に置換されたピペリジン環
を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルアル
カンおよびアルケンアミド類を記載している。また、同じ性質をもった類似構造
の化合物が、Chem．Pharm．Bull 37，100-105 (1989) および J．Med．Chem．
1989，583-593に述べられている。
【０００５】 分子の末端において、チオフェン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾー
ルまたはインダゾールおよびピリジンのような完全に異なるヘテロ環で置換され
てもよいヘテロ環カルボキサミド類の合成および薬理学的評価が、J．Med．Chem
．，1996，4692−4706頁に記載されている。この発明の化合物とは逆に、これら
の開示されたカルボキサミド類は精神病に指向した活性を有している。ピペラジ
ン-置換ピリジルカルボキサミドおよび／またはそれらの式の群に特に挙げられ た２，３のものは、現在の請求項中の意味に従ったこの発明の化合物の現在の保
護範囲には含まれない。というのは、それらは、構造的成分Ａの代わりに、直接
結合であるからである。この発明の適用症と比べて精神医学の分野において公知
の化合物の完全に異なる治療的可能性をベースにすると、この発明の化合物がい
わゆる制癌および免疫抑制効果を有することは予期できないことである。
ルまたはインダゾールおよびピリジンのような完全に異なるヘテロ環で置換され
てもよいヘテロ環カルボキサミド類の合成および薬理学的評価が、J．Med．Chem
．，1996，4692−4706頁に記載されている。この発明の化合物とは逆に、これら
の開示されたカルボキサミド類は精神病に指向した活性を有している。ピペラジ
ン-置換ピリジルカルボキサミドおよび／またはそれらの式の群に特に挙げられ た２，３のものは、現在の請求項中の意味に従ったこの発明の化合物の現在の保
護範囲には含まれない。というのは、それらは、構造的成分Ａの代わりに、直接
結合であるからである。この発明の適用症と比べて精神医学の分野において公知
の化合物の完全に異なる治療的可能性をベースにすると、この発明の化合物がい
わゆる制癌および免疫抑制効果を有することは予期できないことである。
【０００６】 アミド部分がアリール−置換アルキル鎖を介してピペリジン環またはピペリジ
ン環またはピペラジン環に結合しているピリジル尿素、ピリジルチオ尿素および
ピリジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４またはＥＰ−Ａ−
０５１２９０２に、ニューロキニンレセプターおよびサブスタンスＰ拮抗剤とし
て記載されている。さらに、アミド部分がアルキル鎖を介してピペリジン環に結
合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホ
ンアミドおよび類似の尿素類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１に、抗不整脈作用を
もった活性成分として開示されている。 さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６に記載
されたピペリジン化合物に代表される。しかし、３−ピリジル誘導体は、以下に
記載する一つの化合物を除いて、この公報には具体的には一つも記載されておら
ず、具体的な実施例も記載されていない。これらの公知化合物は、抗コリンエス
テラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病およびアル
ツハイマー病に対する活性により区別される。
ン環またはピペラジン環に結合しているピリジル尿素、ピリジルチオ尿素および
ピリジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４またはＥＰ−Ａ−
０５１２９０２に、ニューロキニンレセプターおよびサブスタンスＰ拮抗剤とし
て記載されている。さらに、アミド部分がアルキル鎖を介してピペリジン環に結
合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホ
ンアミドおよび類似の尿素類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１に、抗不整脈作用を
もった活性成分として開示されている。 さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６に記載
されたピペリジン化合物に代表される。しかし、３−ピリジル誘導体は、以下に
記載する一つの化合物を除いて、この公報には具体的には一つも記載されておら
ず、具体的な実施例も記載されていない。これらの公知化合物は、抗コリンエス
テラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病およびアル
ツハイマー病に対する活性により区別される。
【０００７】 ＷＯ９１／１５４８５には、ピリジン−3，5−ジカルボン酸エステルおよびア
ミドの製造ならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これら
の化合物は、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特
徴において、例えばそれらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピ
リジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９
／０７４４３に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピンおよび細胞
毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類の形態の化合物は、より大き
な構造的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、これらの公
知化合物に比べて、予期しなかったことに、大きな構造的相違にもかかわらず、
より優れた活性とより広い作用スペクトルを有している。
ミドの製造ならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これら
の化合物は、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特
徴において、例えばそれらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピ
リジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９
／０７４４３に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピンおよび細胞
毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類の形態の化合物は、より大き
な構造的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、これらの公
知化合物に比べて、予期しなかったことに、大きな構造的相違にもかかわらず、
より優れた活性とより広い作用スペクトルを有している。
【０００８】 国際ＰＣＴ特許出願 ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９
６／３１４７８、または例えばＷＯ９５／１０５１５には、抗増殖活性を有する
３環式アミド化合物が記載されている。ここに記載されている化合物はすべてそ
れらが少なくとも1つの窒素原子をもった縮合３環系、例えば６，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニル環系をファ
ーマコフォリック（pharmacophoric）基として有することが避けられないという
点において区別され、それによってこの縮合３環系に対する分子部分は非常に変
わることができ、所定のピリジル置換の多数の置換可能性の中で多数の変化可能
性の一つを表している。本発明の化合物と比較して、これらの分子の置換におけ
るさらなる意味のある相違は、存在する構造的要素Ｄの欠落に見られる。すなわ
ち、反対側にある両方のヘテロ環は、そこに見られるアルカリ鎖を介さないで、
カルボキシ基を介して結合している。
６／３１４７８、または例えばＷＯ９５／１０５１５には、抗増殖活性を有する
３環式アミド化合物が記載されている。ここに記載されている化合物はすべてそ
れらが少なくとも1つの窒素原子をもった縮合３環系、例えば６，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニル環系をファ
ーマコフォリック（pharmacophoric）基として有することが避けられないという
点において区別され、それによってこの縮合３環系に対する分子部分は非常に変
わることができ、所定のピリジル置換の多数の置換可能性の中で多数の変化可能
性の一つを表している。本発明の化合物と比較して、これらの分子の置換におけ
るさらなる意味のある相違は、存在する構造的要素Ｄの欠落に見られる。すなわ
ち、反対側にある両方のヘテロ環は、そこに見られるアルカリ鎖を介さないで、
カルボキシ基を介して結合している。
【０００９】 これらの３環式化合物と比べて、本発明による化合物における不可欠の相違は
、存在しなければならない末端の３−ピリジル−置換の存在にあることが認識さ
れるべきである。従来技術における前記の抗増殖活性化合物に比べて、本発明に
より要求されるヘテロ環式環の存在、および本発明の置換による３位における特
定の結合は、この３−ピリジル基が抗腫瘍作用のための因子であり得ることを示
している。
、存在しなければならない末端の３−ピリジル−置換の存在にあることが認識さ
れるべきである。従来技術における前記の抗増殖活性化合物に比べて、本発明に
より要求されるヘテロ環式環の存在、および本発明の置換による３位における特
定の結合は、この３−ピリジル基が抗腫瘍作用のための因子であり得ることを示
している。
【００１０】 事実、本発明による化合物は、この必然的に存在する縮合３環系をもったＰＣ
Ｔ／ＷＯ公報で述べられたそれらとは異なった腫瘍スペクトラムを示している。
従来技術における上記のＰＣＴ／ＷＯ公報では、腫瘍での治療可能性は単に、こ
のメカニズムが活性化されたラソンコジン（rasoncogene）の発現に関係してい るファーネシル（farnesyl）プロテイントランスフェラーゼの潜在的な阻害との
関係において述べられているにすぎずない。これとは対照的に、本発明で要求さ
れる３−ピリジル−置換をもった本発明による化合物は、ラソンコジンの異常な
生成を伴ったこのタイプの腫瘍細胞の治療に限定されない；むしろ、本発明の新
規化合物による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもったその他多くの
タイプの腫瘍に対する抵抗、および自己免疫疾患のような免疫抑制治療の可能性
にまで及んでいる。
Ｔ／ＷＯ公報で述べられたそれらとは異なった腫瘍スペクトラムを示している。
従来技術における上記のＰＣＴ／ＷＯ公報では、腫瘍での治療可能性は単に、こ
のメカニズムが活性化されたラソンコジン（rasoncogene）の発現に関係してい るファーネシル（farnesyl）プロテイントランスフェラーゼの潜在的な阻害との
関係において述べられているにすぎずない。これとは対照的に、本発明で要求さ
れる３−ピリジル−置換をもった本発明による化合物は、ラソンコジンの異常な
生成を伴ったこのタイプの腫瘍細胞の治療に限定されない；むしろ、本発明の新
規化合物による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもったその他多くの
タイプの腫瘍に対する抵抗、および自己免疫疾患のような免疫抑制治療の可能性
にまで及んでいる。
【００１１】 この技術分野から見れば、以下に定義された特定の置換をもった一般式（Ｉ）
の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムによる腫瘍疾患のような異常細胞成長の
治療のための優れて特に適している、卓越した薬理学的活性を具備していること
を見出すということは、全く予期できなかったことである。特に異なった腫瘍ス
ペクトラムをもった細胞増殖抑制効果のほかに、本発明の化合物が免疫抑制作用
および有害な突然変異効果のないさらに好ましい堕胎作用をも有しているという
薬理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。
の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムによる腫瘍疾患のような異常細胞成長の
治療のための優れて特に適している、卓越した薬理学的活性を具備していること
を見出すということは、全く予期できなかったことである。特に異なった腫瘍ス
ペクトラムをもった細胞増殖抑制効果のほかに、本発明の化合物が免疫抑制作用
および有害な突然変異効果のないさらに好ましい堕胎作用をも有しているという
薬理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。
【００１２】 構造的に類似したピリジル化合物［式中、ピペラジン環の代わりに、単一の環
窒素原子および任意に更なる環酸素原子を有する環式非-芳香族ヘテロ環式環基 、好ましくはピペリジニル残基、が組みこまれている］ならびに特に細胞増殖抑
制剤としてのそれらの使用が、より古い特許出願P 196 24 704.7-44、P 196 24
668.7-41ならびに公開されていないP 196 24 659.8-44の主題である。 これら古い、前もって公開されていない化合物と比べて、この発明の新規な化
合物のもっとも重要な相違する特徴は、従って、この発明において常にピペラジ
ンまたはヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピンを意味する構造的な特徴Ｅである。 これら新規ピペラジニル−置換ピリジルカルボキサミドは、以下の一般式:
窒素原子および任意に更なる環酸素原子を有する環式非-芳香族ヘテロ環式環基 、好ましくはピペリジニル残基、が組みこまれている］ならびに特に細胞増殖抑
制剤としてのそれらの使用が、より古い特許出願P 196 24 704.7-44、P 196 24
668.7-41ならびに公開されていないP 196 24 659.8-44の主題である。 これら古い、前もって公開されていない化合物と比べて、この発明の新規な化
合物のもっとも重要な相違する特徴は、従って、この発明において常にピペラジ
ンまたはヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピンを意味する構造的な特徴Ｅである。 これら新規ピペラジニル−置換ピリジルカルボキサミドは、以下の一般式:
【００１３】
【化２1】 ［式中、構造要素Ｅは、以下の意味を有する:
【００１４】
【化２２】 ［ここで、ｑは、１、２または３であり、それに加えてＮ−ヘテロ環式環ピペラ
ジン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンまたはオクタヒドロ−１，４−アゾシ
ンを意味してもよい］］ に相当する。
ジン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンまたはオクタヒドロ−１，４−アゾシ
ンを意味してもよい］］ に相当する。
【００１５】 この発明の化合物群の残りの置換基の意味および好ましい具体例は、一般式に
入り、ならびに特に好ましい最終生成物は詳細には請求項１〜７に定義されてい
る。
入り、ならびに特に好ましい最終生成物は詳細には請求項１〜７に定義されてい
る。
【００１６】 最終生成物を表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＡがシクロプロパン環であるか
、またはＤが１もしくはそれ以上の二重結合を含むとき、シス−およびトランス
−異性体、Ｅ−およびＺ異性体として任意に存在してもよい。この発明の主題は
、純粋な異性体ならびにそれらの混合物である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、
１もしくはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよく、その結果、異なる光学異性
体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在してもよい。 この発明には
、全ての光学異性体およびそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物を含む。最後
に、式（Ｉ）の化合物は、環系Ｅが２環式である場合、エンド／エキソ異性体と
して存在してもよい。純粋なエンド−およびエキソ−異性体ならびにそれらの混
合物は、またこの発明に含まれる。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇはヘテロ環式芳香環であるか、またはそのような
ものを縮合環系中に含む］は、このヘテロ環式環が、遊離のヒドロキシ-、メル カプト-またはアミノ基で置換されているとき、互変異性体として任意に存在し てもよい。この場合、この発明は全ての互変異性体の形態を含む。
、またはＤが１もしくはそれ以上の二重結合を含むとき、シス−およびトランス
−異性体、Ｅ−およびＺ異性体として任意に存在してもよい。この発明の主題は
、純粋な異性体ならびにそれらの混合物である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、
１もしくはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよく、その結果、異なる光学異性
体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在してもよい。 この発明には
、全ての光学異性体およびそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物を含む。最後
に、式（Ｉ）の化合物は、環系Ｅが２環式である場合、エンド／エキソ異性体と
して存在してもよい。純粋なエンド−およびエキソ−異性体ならびにそれらの混
合物は、またこの発明に含まれる。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇはヘテロ環式芳香環であるか、またはそのような
ものを縮合環系中に含む］は、このヘテロ環式環が、遊離のヒドロキシ-、メル カプト-またはアミノ基で置換されているとき、互変異性体として任意に存在し てもよい。この場合、この発明は全ての互変異性体の形態を含む。
【００１７】 本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物の無機もしくは有機酸との、医薬
的に許容される酸付加塩である。適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および燐酸塩である。有機酸との付
加塩は、好ましくは酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩およびトルエンスルホン酸塩である。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、任意に水和物またはその他の溶
媒和物として存在することもできる。本発明はそのような水和物および溶媒和物
を含む。 式（Ｉ）の化合物において、原子または基の定義は次の意味を有するのが好ま
しい。
的に許容される酸付加塩である。適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および燐酸塩である。有機酸との付
加塩は、好ましくは酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩およびトルエンスルホン酸塩である。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、任意に水和物またはその他の溶
媒和物として存在することもできる。本発明はそのような水和物および溶媒和物
を含む。 式（Ｉ）の化合物において、原子または基の定義は次の意味を有するのが好ま
しい。
【００１８】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 アルキルは、直鎖または分枝鎖状であってもよく、好ましくはＣ1−Ｃ6のアル
キル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルメチルまたはヘキシル基を意味する。 アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレ
ンまたはデカメチレンを意味する。
キル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルメチルまたはヘキシル基を意味する。 アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレ
ンまたはデカメチレンを意味する。
【００１９】 アルケニルは、好ましくはＣ3−Ｃ6のアルケニルを意味し、直鎖または分枝鎖
状であることができ、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メ
チル−３−ペンテニルまたは２，２−ジメチル−３−ブテニル基を意味する。 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ
ン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレ
ンまたはデセニレンを意味する。 アルキニルは、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ2−Ｃ6のアルキニルを意味
し、好ましくはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペ
ンチニル、５−ヘキシニルまたは４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。
状であることができ、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メ
チル−３−ペンテニルまたは２，２−ジメチル−３−ブテニル基を意味する。 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ
ン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレ
ンまたはデセニレンを意味する。 アルキニルは、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ2−Ｃ6のアルキニルを意味
し、好ましくはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペ
ンチニル、５−ヘキシニルまたは４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。
【００２０】 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ
レン、ヘキセニニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニ
レンを意味する。 シクロアルキルは、好ましくはＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは
シクロオクチル基である。 ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル基、特にＣ1−Ｃ6のアルキル基の一つ
にヒドロキシ基を含んでおり、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基のうちヒドロキシ
メチルおよびヒドロキシエチル基が好ましい。 アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシは、酸素原子のほかに、上
記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルおよび／またはＣ3−Ｃ6 −アルキニル基の一つを含んでいる。このために特に好ましい基は、メトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシおよびプロパラ
ギルオキシ基である。
レン、ヘキセニニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニ
レンを意味する。 シクロアルキルは、好ましくはＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは
シクロオクチル基である。 ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル基、特にＣ1−Ｃ6のアルキル基の一つ
にヒドロキシ基を含んでおり、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基のうちヒドロキシ
メチルおよびヒドロキシエチル基が好ましい。 アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシは、酸素原子のほかに、上
記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルおよび／またはＣ3−Ｃ6 −アルキニル基の一つを含んでいる。このために特に好ましい基は、メトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシおよびプロパラ
ギルオキシ基である。
【００２１】 全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコ
キシは、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−
トリフルオロエトキシである。 硫黄原子のほかに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニル−チオは、上
記の好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル−、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル−またはＣ3−Ｃ6−
アルキニル基の一つを含んでもよい。これらのうち好ましい基は、メチルチオ−
、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。 シクロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘ
キシルオキシおよびシクロヘキシルチオ残基は、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキルオ
キシおよびＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオを意味するのが好ましい。
キシは、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−
トリフルオロエトキシである。 硫黄原子のほかに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニル−チオは、上
記の好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル−、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル−またはＣ3−Ｃ6−
アルキニル基の一つを含んでもよい。これらのうち好ましい基は、メチルチオ−
、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。 シクロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘ
キシルオキシおよびシクロヘキシルチオ残基は、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキルオ
キシおよびＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオを意味するのが好ましい。
【００２２】 酸素原子のほかに、アルカノイルオキシ基は１〜７の炭素原子を有する脂肪族
アシル基を含むのが好ましい。 アルカノイルオキシ基のうち、アセトキシ、プロピオニルオキシおよびピバロ
イルオキシ基が好ましい。 アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カ
ルボニル基のほかに、上基のアルコキシ基、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ基の一つを
含んでいる。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
アシル基を含むのが好ましい。 アルカノイルオキシ基のうち、アセトキシ、プロピオニルオキシおよびピバロ
イルオキシ基が好ましい。 アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カ
ルボニル基のほかに、上基のアルコキシ基、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ基の一つを
含んでいる。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２３】 酸素原子のほかに、アルコキシカルボニルオキシ基は上記Ｃ2−Ｃ7−アルコキ
シ−カルボニル残基の一つを含むのが好ましい。アルコキシカルボニル基のうち
、メトキシカルボニルオキシ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシ
カルボニルオキシ−、イソブトキシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基ならびにアリルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7アルキルアミノカルボニル、および
ジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3−Ｃ13ジアルキルアミノカルボ ニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノおよび／またはジアルキルア
ミノ基を含んでおり、そのアルキル基は特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基に相当す
る。好ましい基はジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルおよび
ジイソプロピルアミノカルボニル基である。 非置換のアミノ基のほかに、式ＮＲ5Ｒ6のアミノ基は、後記のアルキルアミノ
基、特にＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基および／またはジアルキルアミノ基、特にジ
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基の一つである。
シ−カルボニル残基の一つを含むのが好ましい。アルコキシカルボニル基のうち
、メトキシカルボニルオキシ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシ
カルボニルオキシ−、イソブトキシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基ならびにアリルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7アルキルアミノカルボニル、および
ジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3−Ｃ13ジアルキルアミノカルボ ニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノおよび／またはジアルキルア
ミノ基を含んでおり、そのアルキル基は特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基に相当す
る。好ましい基はジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルおよび
ジイソプロピルアミノカルボニル基である。 非置換のアミノ基のほかに、式ＮＲ5Ｒ6のアミノ基は、後記のアルキルアミノ
基、特にＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基および／またはジアルキルアミノ基、特にジ
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基の一つである。
【００２４】 アルキルアミノは特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基の一つを含んでいる。好まし
い基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。 好ましいジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ基は、窒素原子上に２つの同一ま
たは異なった上記のＣ1−Ｃ6−アルキル基を有している。好ましい基は、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプ
ロピル、メチルアミノ、ジブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基
である。
い基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。 好ましいジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ基は、窒素原子上に２つの同一ま
たは異なった上記のＣ1−Ｃ6−アルキル基を有している。好ましい基は、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプ
ロピル、メチルアミノ、ジブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基
である。
【００２５】 アシル、特にＣ1−Ｃ6−アシルは、脂肪族の、飽和または不飽和の、直鎖状、
分枝鎖状または環状のカルボン酸の残基を意味する。好ましいアシル基は、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタ
クリロイル、シクロプロピルカルボニル、ペンタノイル、ピバロイル、シクロブ
チルカルボニル、ヘキサノイルおよびジメチルアクリロイル基である。 アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペ
ンタンスルホニルまたはヘキサンスルホニル基である。
分枝鎖状または環状のカルボン酸の残基を意味する。好ましいアシル基は、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタ
クリロイル、シクロプロピルカルボニル、ペンタノイル、ピバロイル、シクロブ
チルカルボニル、ヘキサノイルおよびジメチルアクリロイル基である。 アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペ
ンタンスルホニルまたはヘキサンスルホニル基である。
【００２６】 飽和または不飽和の、１または２のヘテロ原子を有する、好ましくは４〜８員
のヘテロ環は、例えばアゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェ
ン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、テ
トラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリ
ジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジ
オキシド、ヘキサヒドロジアゼピンまたはヘキサヒドロオキサゼピンである。 １〜３のヘテロ原子を有する５または6員の好ましい単環式芳香ヘテロ環は、 例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはトリアジニルである。
のヘテロ環は、例えばアゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェ
ン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、テ
トラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリ
ジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジ
オキシド、ヘキサヒドロジアゼピンまたはヘキサヒドロオキサゼピンである。 １〜３のヘテロ原子を有する５または6員の好ましい単環式芳香ヘテロ環は、 例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはトリアジニルである。
【００２７】 ８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の
芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系は、好ましくはベンゾシクロブ
チル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、フ
ェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロ
ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルまたはテトラヒ
ドロジベンゾシクロオクテニルである。それらのモノ−またはジオキソ誘導体、
すなわち、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フル
オロエノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾ- シクロヘプタノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基も、部分
的に水素化された炭素環式環系として考えられる。
芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系は、好ましくはベンゾシクロブ
チル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、フ
ェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロ
ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルまたはテトラヒ
ドロジベンゾシクロオクテニルである。それらのモノ−またはジオキソ誘導体、
すなわち、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フル
オロエノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾ- シクロヘプタノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基も、部分
的に水素化された炭素環式環系として考えられる。
【００２８】 ８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環系は、例えばイミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾ
ピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル
、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カル
バゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェ
ナントリジニル、ジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキノリニル、ジヒ
ドロジベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニ
ル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロ
ジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、
ジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロ
ヘプタピリジル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニ
ル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジ
ヒドロジベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒド
ロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル またはジヒ ドロピリドベンゾチアゼピニルである。
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環系は、例えばイミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾ
ピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル
、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カル
バゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェ
ナントリジニル、ジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキノリニル、ジヒ
ドロジベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニ
ル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロ
ジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、
ジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロ
ヘプタピリジル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニ
ル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジ
ヒドロジベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒド
ロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル またはジヒ ドロピリドベンゾチアゼピニルである。
【００２９】 さらに、それらのモノ−またはジオキソ誘導体および／または任意にそれらの
互変異性体もまた、部分的に水素化されたヘテロ環式環系と考えられる。すなわ
ち、例えば、インドリノンの、イサチン、ベンゾオキサゾロンおよび/またはそ の互変異性のヒドロキシベンゾオキサゾールの、ベンゾイソオキサゾロンの、ベ
ンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンゾイミダゾロンおよび/また はそれらの相当する互変異性体、ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ヒドロキシ
ベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒドロキシベンゾイ
ミダゾール、ならびにインダゾリノン、オキサゾロピリジノンの、チアゾロピリ
ジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび/またはそれらの 相当する互変異性体ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジ
ン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジンの残基、 クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバ
ゾロン、アクリドン、フェナントリゾン、ベンゾイソキノリノン、ジヒドロジベ
ンゾオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチ
エピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾアゼピノン、ベンゾ
シクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンゾアゼピノン、ジヒドロピリドベ
ンゾジアゼピノン、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼピノン、ジヒドロジベンゾ
チアアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアアゼピノンの一連からの残基。
互変異性体もまた、部分的に水素化されたヘテロ環式環系と考えられる。すなわ
ち、例えば、インドリノンの、イサチン、ベンゾオキサゾロンおよび/またはそ の互変異性のヒドロキシベンゾオキサゾールの、ベンゾイソオキサゾロンの、ベ
ンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンゾイミダゾロンおよび/また はそれらの相当する互変異性体、ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ヒドロキシ
ベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒドロキシベンゾイ
ミダゾール、ならびにインダゾリノン、オキサゾロピリジノンの、チアゾロピリ
ジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび/またはそれらの 相当する互変異性体ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジ
ン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジンの残基、 クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバ
ゾロン、アクリドン、フェナントリゾン、ベンゾイソキノリノン、ジヒドロジベ
ンゾオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチ
エピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾアゼピノン、ベンゾ
シクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンゾアゼピノン、ジヒドロピリドベ
ンゾジアゼピノン、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼピノン、ジヒドロジベンゾ
チアアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアアゼピノンの一連からの残基。
【００３０】 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、飽和および不飽和単環
式、４〜８員のヘテロ環(基−ＮＲ13Ｒ15として)は、例えばアゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、
（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ
ラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサアゼピン、
チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである。
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、飽和および不飽和単環
式、４〜８員のヘテロ環(基−ＮＲ13Ｒ15として)は、例えばアゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、
（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ
ラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサアゼピン、
チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである。
【００３１】 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけられたヘテロ環
（基−ＮＲ13Ｒ15として）は、例えば、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキ
サン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−ア
ザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ
［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ
リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン
、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン
、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア
ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン
、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジ
ン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロア
クリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５
Ｈ）−ジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オ
クタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ
）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン （１１Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサアゼピン、（
１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジ
ベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジ
アゼピン−６−オン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４
−ジアゼピン−５−オンである。
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけられたヘテロ環
（基−ＮＲ13Ｒ15として）は、例えば、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキ
サン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−ア
ザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ
［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ
リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン
、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン
、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア
ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン
、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジ
ン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロア
クリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５
Ｈ）−ジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オ
クタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ
）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン （１１Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサアゼピン、（
１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジ
ベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジ
アゼピン−６−オン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４
−ジアゼピン−５−オンである。
【００３２】 具体的には、本発明は一般式（Ｉ）
【化２３】
【００３３】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ 、 アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、 フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール、 アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキ
シ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキ
シのようなヘテロアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジ
ルチオのようなヘテロアリールチオ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシアルキル、 ＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルの
ような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよび
ベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、または トリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ
、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシか
ら選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−および
−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋かけ
を任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフル オロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選
択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは シクロアルキルのような１〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式
炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから
選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフ
ェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、１〜３
個任意に置換されているアルキレン、 アルキレン［式中、メチレン単位が、等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯ またはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド 基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなア
リールで１〜３個任意に置換されているアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１または２個任意
に置換されたアルカジエニレン、 アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレンから選択され； Ｄは、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換された
アルキレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルケ
ニレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキ
ニレンならびに、 アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が
各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられて いる［式中、Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、そこから独立して選択される ］］から選択され； Ｅは、
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、 フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール、 アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキ
シ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキ
シのようなヘテロアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジ
ルチオのようなヘテロアリールチオ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシアルキル、 ＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルの
ような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよび
ベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、または トリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ
、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシか
ら選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−および
−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋かけ
を任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフル オロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選
択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは シクロアルキルのような１〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式
炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから
選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフ
ェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、１〜３
個任意に置換されているアルキレン、 アルキレン［式中、メチレン単位が、等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯ またはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド 基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなア
リールで１〜３個任意に置換されているアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１または２個任意
に置換されたアルカジエニレン、 アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレンから選択され； Ｄは、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換された
アルキレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルケ
ニレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキ
ニレンならびに、 アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が
各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられて いる［式中、Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、そこから独立して選択される ］］から選択され； Ｅは、
【００３４】
【化２４】
【００３５】 ［ここで、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択されるか、
または、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するアルキレン橋かけを任意
に形成する］であり； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され ここで、 Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ここで、 ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有し、縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここで、その結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３の環原子は
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ベンジルのようなアラルキル
またはフェニルのようなアリール、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環または
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
る］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は
、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環
もしくは水素化された環を介して起きるか、または直接もしくはメチレン基を介
して起きてもよい］ から選択される］であり、 ただし、 Ｇが以下の意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基が同時に意味する場合、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしく
はトリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素またはハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしくはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレン、ならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］を有する化合物を除く； Ｇ2は、
アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択されるか、
または、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するアルキレン橋かけを任意
に形成する］であり； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され ここで、 Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ここで、 ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有し、縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここで、その結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３の環原子は
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ベンジルのようなアラルキル
またはフェニルのようなアリール、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環または
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
る］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は
、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環
もしくは水素化された環を介して起きるか、または直接もしくはメチレン基を介
して起きてもよい］ から選択される］であり、 ただし、 Ｇが以下の意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基が同時に意味する場合、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしく
はトリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素またはハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしくはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレン、ならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］を有する化合物を除く； Ｇ2は、
【００３６】
【化２５】
【００３７】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有する
、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から
選択され； Ｇ3は、意味−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
たは基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有する
、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から
選択され； Ｇ3は、意味−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
【００３８】
【化２６】
【００３９】 ［ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシおよびベンジルオ
キシのようなアラルキルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル
、シクロアルキル、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールアル
キル;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フ
ェノキシのようなアリールオキシ; メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに芳香環上の２つの隣接する残基の場
合、メチレンジオキシも、 から選択される１〜３の同一もしくは異なる置換基で互いに独立に置換されても
よく、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ
およびジアルキルアミノから選択される１もしくは２の同一もしくは異なる基で
置換されていてもよい］ の新規ピペラジニル−置換化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩に関する。 さらに、この発明は、 式(I)
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシおよびベンジルオ
キシのようなアラルキルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル
、シクロアルキル、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールアル
キル;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フ
ェノキシのようなアリールオキシ; メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに芳香環上の２つの隣接する残基の場
合、メチレンジオキシも、 から選択される１〜３の同一もしくは異なる置換基で互いに独立に置換されても
よく、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ
およびジアルキルアミノから選択される１もしくは２の同一もしくは異なる基で
置換されていてもよい］ の新規ピペラジニル−置換化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩に関する。 さらに、この発明は、 式(I)
【００４０】
【化２７】
【００４１】 ［式中、置換基は以下の意味を有する： Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル 、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ 1 −Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−
アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−
アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アル
キルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2− Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カ
ルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3− Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに 独立して選択される］から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカノ
イルオキシから選択され； Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ） 2 −または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1− Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意に 形成し; Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ ニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベ
ンジルオキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素または
フェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置 換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9においては、残基Ｒ9は水素、Ｃ1 −Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6− アシルまたはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される］ １，２−シクロプロピレン， Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまた
はフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３
，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または
２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ
またはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有し、しかしそこか
ら独立して選択される］から選択され; Ｅは、
アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−
アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アル
キルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2− Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カ
ルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3− Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに 独立して選択される］から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカノ
イルオキシから選択され； Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ） 2 −または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1− Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意に 形成し; Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ ニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベ
ンジルオキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素または
フェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置 換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9においては、残基Ｒ9は水素、Ｃ1 −Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6− アシルまたはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される］ １，２−シクロプロピレン， Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまた
はフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３
，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または
２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ
またはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有し、しかしそこか
ら独立して選択される］から選択され; Ｅは、
【００４２】
【化２８】
【００４３】 ［ここで、 ｑは、意味１、２または３を有し； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シまたはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基から選択
されるか、またはＲ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1− Ｃ3−アルキレン橋かけを任意に形成する］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ
ニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接もしくはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは
６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは水
素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して結合し
てもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮお
よび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を
含んでもよく、直接またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５もしく
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］から選択される］ を意味し、 ここで、Ｇ1の形態のＧは、意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基の意味を、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−または
トリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素または（ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−またはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレンならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］同時に持たない； Ｇ2は、
シまたはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基から選択
されるか、またはＲ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1− Ｃ3−アルキレン橋かけを任意に形成する］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ
ニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接もしくはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは
６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは水
素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して結合し
てもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮお
よび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を
含んでもよく、直接またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５もしく
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］から選択される］ を意味し、 ここで、Ｇ1の形態のＧは、意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基の意味を、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−または
トリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素または（ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−またはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレンならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］同時に持たない； Ｇ2は、
【００４４】
【化２９】
【００４５】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有してもよく
、 または基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単
環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ環
から選択される窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
、 または基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単
環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ環
から選択される窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
【００４６】
【化３０】
【００４７】 ［ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2はフェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選択
される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、ハロゲン、シア ノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フ
ェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、
ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキ
シ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2− Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ ノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノおよび芳
香環上の２つの隣接残基にはメチレンジオキシドから選択される同一または異な
る１〜３の基で互いに独立して置換されてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択された同一または異なった基の１または
２で置換されていてもよい］ の好ましいピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン カル ボキサミド、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩 に関する。
される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、ハロゲン、シア ノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フ
ェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、
ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキ
シ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2− Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ ノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノおよび芳
香環上の２つの隣接残基にはメチレンジオキシドから選択される同一または異な
る１〜３の基で互いに独立して置換されてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択された同一または異なった基の１または
２で置換されていてもよい］ の好ましいピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン カル ボキサミド、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩 に関する。
【００４８】 さらなる好ましい具体例に従えば、この発明は一般式（Ｉ） ［Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル 、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 −Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ5−ア
ルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジアル
キルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピ
リジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素およびＣ1−Ｃ6−ア
ルキルから互いに独立して選択される］から選択され； Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択さ
れ； ｋは、意味０または１を有し、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任意
に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはメタンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任
意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサト
リエニレンおよび エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ 2 −Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、
ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、そ
こから独立して選択される］ から選択され； Ｅは、
ルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジアル
キルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピ
リジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素およびＣ1−Ｃ6−ア
ルキルから互いに独立して選択される］から選択され； Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択さ
れ； ｋは、意味０または１を有し、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任意
に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはメタンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任
意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサト
リエニレンおよび エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ 2 −Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、
ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、そ
こから独立して選択される］ から選択され； Ｅは、
【００４９】
【化３１】
【００５０】 ［式中、 ｑは、意味１、２または３を有し； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シもしくはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素もしくは窒素原子に隣接するオキソ基から選択され、または Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3−アルキレン
橋かけを任意に形成してもよい］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜２を有し、 ｓは、０または１であり、ならびに Ｒ13は、 水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ 3 −Ｃ8−シクロアルキル；ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を有
してもよく、直接またはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５または６員
のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子がＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択され、ならびに連結が、芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］ から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、 水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
有してもよく、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５また
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、直接もしくはメチレン基を介して起こっても
よい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしく
は水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して起
こってもよい］から選択される］を意味する］ を意味し； Ｇ2は、
シもしくはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素もしくは窒素原子に隣接するオキソ基から選択され、または Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3−アルキレン
橋かけを任意に形成してもよい］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜２を有し、 ｓは、０または１であり、ならびに Ｒ13は、 水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ 3 −Ｃ8−シクロアルキル；ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を有
してもよく、直接またはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５または６員
のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子がＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択され、ならびに連結が、芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］ から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、 水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
有してもよく、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５また
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、直接もしくはメチレン基を介して起こっても
よい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしく
は水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して起
こってもよい］から選択される］を意味する］ を意味し； Ｇ2は、
【００５１】
【化３２】
【００５２】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい飽和もしくは不飽和
単環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい８〜１６の環原子を
有する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ
環 から選択される窒素原子を介して結合する窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい飽和もしくは不飽和
単環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい８〜１６の環原子を
有する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ
環 から選択される窒素原子を介して結合する窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
【００５３】
【化３３】
【００５４】 ［ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選
択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］ を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れた同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよい］ 化合物に関する。
択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］ を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れた同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよい］ 化合物に関する。
【００５５】 さらなる具体例に従えば、この発明は特に式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選択
され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−アル コキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ1−Ｃ6−アルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯもしくはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができない］、 Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されたＣ4− Ｃ6−アルカジエニレン； フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン から選択され； Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アル
キレン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレ
ン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレ
ン；ならびに Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン
［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ
る］から選択され、 ここで、 Ｅは、意味
シ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選択
され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−アル コキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ1−Ｃ6−アルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯもしくはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができない］、 Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されたＣ4− Ｃ6−アルカジエニレン； フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン から選択され； Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アル
キレン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレ
ン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレ
ン；ならびに Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン
［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ
る］から選択され、 ここで、 Ｅは、意味
【００５６】
【化３４】
【００５７】 ［ここで ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシから選
択され、 Ｒ12は、水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選択される］を有し、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは０〜２であり、 ｓは０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、
インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソ
フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、
ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキ
ソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロ
ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシク
ロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシク
ロオクテニルもしくはオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル; 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ-チアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオ
キソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキ
ソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル
、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソイ
ンダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル
、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル
、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル
、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾ
ロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル
、クロモニル、キノロイル、イソキノロイル、ジヒドロキノリル、オキソジヒド
ロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾ
ジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル
、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインド
リル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒ
ドロフェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキ
ノリニル、ジヒドロジベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロジベンゾイソキノ
リニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジ
ベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタ
チエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエ
ピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オ
クタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピ
ニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、
ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベン
ゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾ
アゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサアゼ
ピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼ
ピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチア
アゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチ
アアゼピニルもしくはオキソジヒドロピリドベンゾチアアゼピニル から選択され; Ｒ14は、Ｒ13と同義であるが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、直接もしくはメチレン基を介して結合した、ヒドロキシ、メチル、ベン
ジル、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テト
ラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ク
ロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選択される］を意味し; Ｇ2は、
択され、 Ｒ12は、水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選択される］を有し、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは０〜２であり、 ｓは０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、
インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソ
フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、
ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキ
ソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロ
ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシク
ロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシク
ロオクテニルもしくはオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル; 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ-チアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオ
キソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキ
ソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル
、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソイ
ンダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル
、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル
、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル
、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾ
ロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル
、クロモニル、キノロイル、イソキノロイル、ジヒドロキノリル、オキソジヒド
ロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾ
ジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル
、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインド
リル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒ
ドロフェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキ
ノリニル、ジヒドロジベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロジベンゾイソキノ
リニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジ
ベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタ
チエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエ
ピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オ
クタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピ
ニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、
ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベン
ゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾ
アゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサアゼ
ピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼ
ピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチア
アゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチ
アアゼピニルもしくはオキソジヒドロピリドベンゾチアアゼピニル から選択され; Ｒ14は、Ｒ13と同義であるが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、直接もしくはメチレン基を介して結合した、ヒドロキシ、メチル、ベン
ジル、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テト
ラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ク
ロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選択される］を意味し; Ｇ2は、
【００５８】
【化３５】
【００５９】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、窒素または以下の残基の一つを介して結合するアゼチジ
ン環を意味する： ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン
、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾ
シン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキ
サヒドロオキサアゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド、５−アザ−ビシクロ−［２．１．１］ヘキサンの、２−アザ−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、２，５−
ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］
オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシ
クロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、イン
ドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキ
ノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾ
チアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロ
フェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−
フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンゾアゼピン、
（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピ
ン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジア
ゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド−［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０
Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−オキサアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１
１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オンま
たは（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５
−オン］から選択され、 Ｇ3は、−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］であり、 Ｇ4は、意味
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、窒素または以下の残基の一つを介して結合するアゼチジ
ン環を意味する： ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン
、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾ
シン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキ
サヒドロオキサアゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド、５−アザ−ビシクロ−［２．１．１］ヘキサンの、２−アザ−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、２，５−
ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］
オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシ
クロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、イン
ドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキ
ノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾ
チアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロ
フェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−
フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンゾアゼピン、
（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピ
ン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジア
ゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド−［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０
Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−オキサアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１
１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オンま
たは（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５
−オン］から選択され、 Ｇ3は、−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］であり、 Ｇ4は、意味
【００６０】
【化３６】
【００６１】 ［ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れる同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよい］ の化合物に関する。
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れる同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよい］ の化合物に関する。
【００６２】 さらに、特に好ましい具体例に従えば、この発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキ
シおよびフェノキシから選択され； Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、 ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アル
キレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ
で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換アミド基に隣接するこ
とができない］； Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケ
ニレン； Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン から選択され； Ｄは、 メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アルキレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン； Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式
中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしく はＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯお よび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子
的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］ から選択され； Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(ホモピペラジン)［式中 、環は１または２のメチレン基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基 で任意に置換されてもよい］から選択され; Ｇは、水素、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、メトキシ−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェ
ニルホスフィノイルまたは基
シおよびフェノキシから選択され； Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、 ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アル
キレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ
で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換アミド基に隣接するこ
とができない］； Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケ
ニレン； Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン から選択され； Ｄは、 メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アルキレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン； Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式
中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしく はＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯお よび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子
的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］ から選択され； Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(ホモピペラジン)［式中 、環は１または２のメチレン基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基 で任意に置換されてもよい］から選択され; Ｇは、水素、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、メトキシ−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェ
ニルホスフィノイルまたは基
【００６３】
【化３７】
【００６４】 ［式中、 ｒは、意味０または１を有し、 ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、 直接もしくはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイ
ンダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニ
ル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジ
ヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロ
フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニ
ル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプチル 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、
ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソ
ベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキ
ソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピ
リジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、クロマニル、ク
ロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベ
ンゾジオキサニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロアク
リジニル、オキソジヒドロ-アクリジニル、ジヒドロフェナントリジニル ジヒド
ロベンゾ イソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル 、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ
ベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼ
ピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル
、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロ
ジベンゾチアアゼピニルから選択され、 Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ナフチル、テトラヒドロナフチル、
フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒ
ドロキノリルから選択され； ここで、基−ＮＲ13Ｒ15は、 ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジ
アゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、７−アザ
−ビシクロ［２，２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ
）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（４Ｈ）−
ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、（１
Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、
（５Ｈ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼ
ピン （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（５Ｈ）−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピンおよび（１１Ｈ）−６−オキソジ
ヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピンの シリーズからの残基の窒素原子を介して結合した環を意味する］ から選択され、 ここで、 置換基中の芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオ
ロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル
カプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル
、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたは
ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の
場合、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる基の１〜３で、互い
に独立して置換されてもよく、 ここで、基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）
アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されていてもよい
］ 化合物に関する。
ンダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニ
ル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジ
ヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロ
フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニ
ル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプチル 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、
ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソ
ベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキ
ソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピ
リジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、クロマニル、ク
ロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベ
ンゾジオキサニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロアク
リジニル、オキソジヒドロ-アクリジニル、ジヒドロフェナントリジニル ジヒド
ロベンゾ イソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル 、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ
ベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼ
ピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル
、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロ
ジベンゾチアアゼピニルから選択され、 Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ナフチル、テトラヒドロナフチル、
フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒ
ドロキノリルから選択され； ここで、基−ＮＲ13Ｒ15は、 ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジ
アゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、７−アザ
−ビシクロ［２，２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ
）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（４Ｈ）−
ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、（１
Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、
（５Ｈ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼ
ピン （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（５Ｈ）−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピンおよび（１１Ｈ）−６−オキソジ
ヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピンの シリーズからの残基の窒素原子を介して結合した環を意味する］ から選択され、 ここで、 置換基中の芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオ
ロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル
カプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル
、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたは
ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の
場合、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる基の１〜３で、互い
に独立して置換されてもよく、 ここで、基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）
アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されていてもよい
］ 化合物に関する。
【００６５】 さらに、特に好ましい具体例に従えば、この発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル エチルチオから 選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり； ｋは、意味０を有し、 Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子でそれぞれ任意に置換された
、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または ＯＣＨ2、ＳＣＨ2； エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン； から選択され； Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ4−Ｃ6アルケニレン； Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または Ｃ2−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式
中、１または２のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ2 で置きかえられる］ から選択され; Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ−１，４−ジアゼアゼピンから選択され； Ｇは、 フェニル、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル、ナフチルメチル、フルオレニル フルオレニルメチル、アントリルメ
チル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル； フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ
エニルメチル、キノリルメチル、フェニルチエニルメチル、フェニルピリジルメ
チル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル
、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベ
ンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾピリドジアゼピニル; ホルミル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジ
フェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、オキソフ
ルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒド
ロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルアセチル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キ
ノリルカルボニル、 フェニルリルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、テトラヒドロナフ
チルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノ
カルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−Ｎ−カルボニル、イ
ソインゾリン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、カ
ルバゾリル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル
、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、ジヒドロベンゾピリドアゼピニ
ル−Ｎ−カルボニル、オキソジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニル
； メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホ
ニルおよび ジフェニルホスフィノイル から選択され、 式中、芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的
に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト
、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2 −Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−
（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の場合
、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる１〜３の基で、互いに独
立して置換されてもよい、 そこで、 基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル）−アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されて
いてもよい］ の化合物に関する。
、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または ＯＣＨ2、ＳＣＨ2； エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン； から選択され； Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ4−Ｃ6アルケニレン； Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または Ｃ2−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式
中、１または２のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ2 で置きかえられる］ から選択され; Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ−１，４−ジアゼアゼピンから選択され； Ｇは、 フェニル、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル、ナフチルメチル、フルオレニル フルオレニルメチル、アントリルメ
チル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル； フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ
エニルメチル、キノリルメチル、フェニルチエニルメチル、フェニルピリジルメ
チル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル
、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベ
ンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾピリドジアゼピニル; ホルミル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジ
フェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、オキソフ
ルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒド
ロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルアセチル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キ
ノリルカルボニル、 フェニルリルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、テトラヒドロナフ
チルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノ
カルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−Ｎ−カルボニル、イ
ソインゾリン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、カ
ルバゾリル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル
、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、ジヒドロベンゾピリドアゼピニ
ル−Ｎ−カルボニル、オキソジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニル
； メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホ
ニルおよび ジフェニルホスフィノイル から選択され、 式中、芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的
に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト
、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2 −Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−
（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の場合
、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる１〜３の基で、互いに独
立して置換されてもよい、 そこで、 基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル）−アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されて
いてもよい］ の化合物に関する。
【００６６】 以下の最終生成物は、この発明の非常に好ましい具体例を表す： ａ）Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキ
シブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３
−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛２−［２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］
−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−（４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチ−２−イン−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミ
ド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシフェニル−フェニルメチル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−（４−｛４−［（４−アミノフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｂ）Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド； Ｎ−｛５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ペンチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ヘキシル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミドお
よび Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｃ）Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−［５−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］
− ３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［６−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−ｌｙ）−ブチル］−
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミドならびに Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−
５−（ピリジン−３−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； ｄ）Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン
−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛５−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３
−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； Ｎ−｛４−［４−（６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１
−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル−３−ピリジン−３−イル−プロピ
オンアミドおよび Ｎ−｛２−［４−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリル
アミド； ｅ）Ｎ−［４−（４−ジフェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン
−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（２−アミノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブ
チル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび
Ｎ−｛４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチ
ル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｆ）Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル−アミノカルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛４−［４−（ジフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドならびに Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイル−ピペラジン−１−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｇ）Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−
イル−アクリルアミド。 以下に、それぞれの特定な置換基の定義を有する一連の化合物を表１に示すが
、この発明の化合物を説明するためのもので、限定するものではない。
シブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３
−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛２−［２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］
−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−（４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチ−２−イン−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミ
ド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシフェニル−フェニルメチル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−（４−｛４−［（４−アミノフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｂ）Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド； Ｎ−｛５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ペンチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ヘキシル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミドお
よび Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｃ）Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−［５−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］
− ３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［６−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−ｌｙ）−ブチル］−
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミドならびに Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−
５−（ピリジン−３−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； ｄ）Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン
−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛５−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３
−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； Ｎ−｛４−［４−（６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１
−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル−３−ピリジン−３−イル−プロピ
オンアミドおよび Ｎ−｛２−［４−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリル
アミド； ｅ）Ｎ−［４−（４−ジフェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン
−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（２−アミノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブ
チル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび
Ｎ−｛４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチ
ル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｆ）Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル−アミノカルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛４−［４−（ジフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドならびに Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイル−ピペラジン−１−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ｇ）Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−
イル−アクリルアミド。 以下に、それぞれの特定な置換基の定義を有する一連の化合物を表１に示すが
、この発明の化合物を説明するためのもので、限定するものではない。
【００６７】
【表1】
【００６８】
【表1（つづき）】
【００６９】
【表1（つづき）】
【００７０】
【表1（つづき）】
【００７１】
【表1（つづき）】
【００７２】
【表1（つづき）】
【００７３】
【表1（つづき）】
【００７４】
【表1（つづき）】
【００７５】
【表1（つづき）】
【００７６】
【表1（つづき）】
【００７７】
【表1（つづき）】
【００７８】
【表1（つづき）】
【００７９】
【表1（つづき）】
【００８０】
【表1（つづき）】
【００８１】
【表1（つづき）】
【００８２】
【表1（つづき）】
【００８３】
【表1（つづき）】
【００８４】
【表1（つづき）】
【００８５】
【表1（つづき）】
【００８６】
【表1（つづき）】
【００８７】
【表1（つづき）】
【００８８】
【表1（つづき）】
【００８９】
【表1（つづき）】
【００９０】
【表1（つづき）】
【００９１】
【表1（つづき）】
【００９２】
【表1（つづき）】
【００９３】
【表1（つづき）】
【００９４】
【表1（つづき）】
【００９５】
【表1（つづき）】
【００９６】
【表1（つづき）】
【００９７】
【表1（つづき）】
【００９８】
【表1（つづき）】
【００９９】
【表1（つづき）】
【０１００】
【表1（つづき）】
【０１０１】
【表1（つづき）】
【０１０２】
【表1（つづき）】
【０１０３】
【表1（つづき）】
【０１０４】
【表1（つづき）】
【０１０５】
【表1（つづき）】
【０１０６】
【表1（つづき）】
【０１０７】
【表1（つづき）】
【０１０８】 さらに、請求項の主題は、本発明の式（I）の化合物の製造のための公知の類 似の方法である。 改変法（Ａ）によって、式（Ｉ）の化合物は、 （ａ）式（II）
【０１０９】
【化３８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］ のカルボン酸、またはそれらの反応性誘導体を、式（III）
【０１１０】
【化３９】 ［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は、上記の定義及び請求項で定義したとおり］ の化合物と反応させることによって得られる。
【０１１１】 化合物（II）の反応性誘導体は、例えば、それらの活性化されたエステル、無
水物、酸ハライド（特に酸クロライド）もしくは単純な低級アルキルエステルで
あることができる。適当な活性化されたエステルは、例えば、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニル
エステル、シアノメチルエステル、N−ヒドロサクシニミド、N−ヒドロキシフタ
ルイミド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシピペリジン、 ２−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトピリジン等のエステル類である。無水
物は、対称の無水物又は混合物であることができ、それらは、例えば、ピバロイ
ルクロライドもしくはクロロホルメートを用いて得られる。芳香族（例えば、ク
ロロ蟻酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えば、クロロ蟻酸ベンジルエステ
ル）又は脂肪族クロロ蟻酸エステル（例えば、クロロ蟻酸メチルエステル、エチ
ルエステル又はイソブチルエステル）がこのために使用することができる。
水物、酸ハライド（特に酸クロライド）もしくは単純な低級アルキルエステルで
あることができる。適当な活性化されたエステルは、例えば、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニル
エステル、シアノメチルエステル、N−ヒドロサクシニミド、N−ヒドロキシフタ
ルイミド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシピペリジン、 ２−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトピリジン等のエステル類である。無水
物は、対称の無水物又は混合物であることができ、それらは、例えば、ピバロイ
ルクロライドもしくはクロロホルメートを用いて得られる。芳香族（例えば、ク
ロロ蟻酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えば、クロロ蟻酸ベンジルエステ
ル）又は脂肪族クロロ蟻酸エステル（例えば、クロロ蟻酸メチルエステル、エチ
ルエステル又はイソブチルエステル）がこのために使用することができる。
【０１１２】 化合物（II）と化合物（III）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド 、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン等のような縮合剤の存在下に行なうこともできる。カ
ルボジイミドを縮合剤として使用するときは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジン等のような試剤を添加すると都合がよい。 式（III）の化合物は、遊離の塩基として、またそれらの酸付加塩の形で反応 に使用することができる。このためには、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩又は硫酸塩が好ましい。
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン等のような縮合剤の存在下に行なうこともできる。カ
ルボジイミドを縮合剤として使用するときは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジン等のような試剤を添加すると都合がよい。 式（III）の化合物は、遊離の塩基として、またそれらの酸付加塩の形で反応 に使用することができる。このためには、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩又は硫酸塩が好ましい。
【０１１３】 化合物（II）又はそれらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、通常、 適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行なわれる。例えば、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテ
ル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコール
ジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル又は、例えば、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性の非プ
ロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒及び２又はそれ以上の混合物を使用する
ことができる。
、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテ
ル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコール
ジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル又は、例えば、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性の非プ
ロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒及び２又はそれ以上の混合物を使用する
ことができる。
【０１１４】 この反応は、任意に補助的な塩基の存在下に行なってもよい。このために適当 な例は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アル
カリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）又は、例えば、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン又はピリジンのような有機塩基である。適当に過剰な化合物（III）を塩基 として使用することもできる。化合物（III）がそれらの酸付加塩の形で使用さ れるときには、同等なものとして使用される補助的な塩基の量を考慮するのが適
切である。
カリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）又は、例えば、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン又はピリジンのような有機塩基である。適当に過剰な化合物（III）を塩基 として使用することもできる。化合物（III）がそれらの酸付加塩の形で使用さ れるときには、同等なものとして使用される補助的な塩基の量を考慮するのが適
切である。
【０１１５】 反応温度は、原料の反応性により、広範囲にわたることができる。一般には、 反応は−４０℃〜１８０℃の間、好ましくは−１０℃〜１３０℃の間の温度で、
特に使用する溶媒の沸点で行なわれる。 原料化合物及び／又は中間体（II）と（III）は公知であり、及び／又は公知の
方法にしたがって類似の方法で製造することができる。さらに、代表的な製造例
を後で記載する。
特に使用する溶媒の沸点で行なわれる。 原料化合物及び／又は中間体（II）と（III）は公知であり、及び／又は公知の
方法にしたがって類似の方法で製造することができる。さらに、代表的な製造例
を後で記載する。
【０１１６】 式（Ｉ）の化合物は、Ｇが水素である式（Ｉ）の化合物の反応によって方法Ｂ
に準じた改変法により製造することができ、後者は、それ自体が、本発明の抗細
胞増殖抑制活性成分である（一般式の定義から理解できるように）。よって、式
（Ｉ）の化合物の反応は、式（ＩＶ） Ｌ−Ｇ （ＩＶ） ［式中、Ｇは、上記と同義であり、ただし水素を除く、Ｌは適当なヌクレオフュ
ージまたは反応性基である］ とで起こる。ヌクレオフュージ又は反応性基Ｌの種類及び反応の条件は基Ｇの性
質による。式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇが水素を除き、上記の定義に従ったＧ1 の意味を有する］は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］を式（ＩＶ）
の適当なアルキル化剤および／またはアリール化剤［式中、Ｇは、定義に従った
アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、アリール−、ア
ラルキル−、ヘテロアリール−もしくはヘテロアラルキル残基であり、脱離基Ｌ
は、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子、またはスルホン
酸エステル、つまり、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−、
ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のようなアルコールの反応性誘導体で
あってもよい］と反応させることにより、方法（Ｂ１）に準じたさらなる改変法
によって合成することができる。反応性基Ｌは、末端エポキシド基であってもよ
い。
に準じた改変法により製造することができ、後者は、それ自体が、本発明の抗細
胞増殖抑制活性成分である（一般式の定義から理解できるように）。よって、式
（Ｉ）の化合物の反応は、式（ＩＶ） Ｌ−Ｇ （ＩＶ） ［式中、Ｇは、上記と同義であり、ただし水素を除く、Ｌは適当なヌクレオフュ
ージまたは反応性基である］ とで起こる。ヌクレオフュージ又は反応性基Ｌの種類及び反応の条件は基Ｇの性
質による。式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇが水素を除き、上記の定義に従ったＧ1 の意味を有する］は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］を式（ＩＶ）
の適当なアルキル化剤および／またはアリール化剤［式中、Ｇは、定義に従った
アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、アリール−、ア
ラルキル−、ヘテロアリール−もしくはヘテロアラルキル残基であり、脱離基Ｌ
は、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子、またはスルホン
酸エステル、つまり、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−、
ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のようなアルコールの反応性誘導体で
あってもよい］と反応させることにより、方法（Ｂ１）に準じたさらなる改変法
によって合成することができる。反応性基Ｌは、末端エポキシド基であってもよ
い。
【０１１７】 式（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］と（ＩＶ）の化合物との反応は、通常、適
当な不活性溶媒中で行なわれる。そのような溶媒としては、例えば、芳香族炭化
水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル
、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、アルコールのような極性のプロト
ン性溶媒（エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコールモノメチル
エーテル）又は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ
−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒であってもよい。純粋な溶
媒、ならびに２又はそれ以上の混合物も使用することができる。好ましくは、こ
の反応は塩基の存在下に行なわれ、それにより上記の方法（ａ）におけるのと同
じ塩基を使用することができる。塩化物又は臭化物を化合物（ＩＶ）として使用
するとき、この反応はヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム）の添加により促進することができる。反応温度は、遊離体の反応性に
より、０〜１８０℃の間で変動することができるが、２０〜１３０℃の間が好ま
しい。
当な不活性溶媒中で行なわれる。そのような溶媒としては、例えば、芳香族炭化
水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル
、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、アルコールのような極性のプロト
ン性溶媒（エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコールモノメチル
エーテル）又は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ
−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒であってもよい。純粋な溶
媒、ならびに２又はそれ以上の混合物も使用することができる。好ましくは、こ
の反応は塩基の存在下に行なわれ、それにより上記の方法（ａ）におけるのと同
じ塩基を使用することができる。塩化物又は臭化物を化合物（ＩＶ）として使用
するとき、この反応はヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム）の添加により促進することができる。反応温度は、遊離体の反応性に
より、０〜１８０℃の間で変動することができるが、２０〜１３０℃の間が好ま
しい。
【０１１８】 最後に、式（Ｉ）の化合物［Ｇは上の定義によるアシル基、カルバモイル基、
スルホニル基又はホスフィノイル基を示す］は、式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素で
ある］と式（Ｖ） ＨＯ‐Ｇ （Ｖ） （式中、Ｇは上の定義によるアシル基、カルバモイル基、スルホニル基又はホス
フィノイル基を示す） のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸及び／又はホスフィン酸、又はこれら
の反応することができる誘導体とを反応させることにより方法（Ｂ２）に準じた
改変法によって製造することができる。
スルホニル基又はホスフィノイル基を示す］は、式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素で
ある］と式（Ｖ） ＨＯ‐Ｇ （Ｖ） （式中、Ｇは上の定義によるアシル基、カルバモイル基、スルホニル基又はホス
フィノイル基を示す） のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸及び／又はホスフィン酸、又はこれら
の反応することができる誘導体とを反応させることにより方法（Ｂ２）に準じた
改変法によって製造することができる。
【０１１９】 反応可能なカルボン酸及び／又はスルホン酸（Ｖ）の好ましい誘導体は、対称
型又は非対称型のカルボン酸無水物及び／又はスルホン酸無水物又はアシル−及
び／又はスルホニルハライド、特にアシル−及び／又はスルホニルクロライドで
ある。好ましくは、反応可能なカルバミン酸及び／又はホスフィン酸の誘導体は
、カルバモイルハライド及び／又はホスフィニルハライド、特にカルバミル及び
／又はホスフィニルクロライドである。酸（Ｖ）及び／又はそれらの反応性誘導
体と化合物（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］との反応は、溶媒中、補助的な塩基
の存在下、方法（Ａ）に記載のような条件下に行なうことが好ましい。
型又は非対称型のカルボン酸無水物及び／又はスルホン酸無水物又はアシル−及
び／又はスルホニルハライド、特にアシル−及び／又はスルホニルクロライドで
ある。好ましくは、反応可能なカルバミン酸及び／又はホスフィン酸の誘導体は
、カルバモイルハライド及び／又はホスフィニルハライド、特にカルバミル及び
／又はホスフィニルクロライドである。酸（Ｖ）及び／又はそれらの反応性誘導
体と化合物（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］との反応は、溶媒中、補助的な塩基
の存在下、方法（Ａ）に記載のような条件下に行なうことが好ましい。
【０１２０】 式（Ｉ）［Ｇは、（Ｇ２ｂ）の定義でｒ＝０であるカルバモイル基であり、す
なわち、基
なわち、基
【化４０】 である］の化合物は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］を、カルボニ
ル基トランスミッターと反応させて中間生成物とし、次いで中間生成物を精製又
は単離することなく式（ＶＩ） Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （ＶＩ） ［式中、Ｒ13及びＲ15及び／又は基−ＮＲ13Ｒ15は上記による意味を有する］の
１級又は２級アミンと直接反応させることにより、方法（Ｂ３）にしたがった改
変法に準じて製造することもできる。
ル基トランスミッターと反応させて中間生成物とし、次いで中間生成物を精製又
は単離することなく式（ＶＩ） Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （ＶＩ） ［式中、Ｒ13及びＲ15及び／又は基−ＮＲ13Ｒ15は上記による意味を有する］の
１級又は２級アミンと直接反応させることにより、方法（Ｂ３）にしたがった改
変法に準じて製造することもできる。
【０１２１】 ビス−トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）及びカルボニルジイミ
ダゾールは、特に反応性のカルボニル基トランスミッターとして知られている。
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］とトリホスゲン及び／又はカルボニ
ルジイミダゾールとの反応は、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に
無水不活性溶媒中で、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基
トランスミッターの溶液にゆっくり注ぐような方法で、典型的に行なわれる。こ
れにより、この反応では化合物（Ｉ）とカルボニルジイミダゾールとの反応に１
：１のモル比が必要であり、対照的にトリホスゲンの使用には１：０．３５の比
が必要である。これらの成分から中間生成物への反応が完了した後、化合物（VI
）を溶液又は固体として化学量論量又は過剰量加え、典型的には上昇した温度で
反応が完了する。適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン
、トルエン、キシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えばジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、
エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸
エチル、酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリル又はホルムアミド又はジ
メチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒ならび
に種々の混合物を使用することができる。第一の部分的な反応を低温で低粘性、
高揮発性溶媒中で行ない、中間体が生成した後、溶媒を除去し、より高沸点の溶
媒に置き換えると有利な場合がある。 例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのようなアミンは、補助的な塩基として適
切である。
ダゾールは、特に反応性のカルボニル基トランスミッターとして知られている。
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］とトリホスゲン及び／又はカルボニ
ルジイミダゾールとの反応は、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に
無水不活性溶媒中で、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基
トランスミッターの溶液にゆっくり注ぐような方法で、典型的に行なわれる。こ
れにより、この反応では化合物（Ｉ）とカルボニルジイミダゾールとの反応に１
：１のモル比が必要であり、対照的にトリホスゲンの使用には１：０．３５の比
が必要である。これらの成分から中間生成物への反応が完了した後、化合物（VI
）を溶液又は固体として化学量論量又は過剰量加え、典型的には上昇した温度で
反応が完了する。適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン
、トルエン、キシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えばジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、
エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸
エチル、酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリル又はホルムアミド又はジ
メチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒ならび
に種々の混合物を使用することができる。第一の部分的な反応を低温で低粘性、
高揮発性溶媒中で行ない、中間体が生成した後、溶媒を除去し、より高沸点の溶
媒に置き換えると有利な場合がある。 例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのようなアミンは、補助的な塩基として適
切である。
【０１２２】 化合物（Ｉ）又は（VI）を塩として使用するときには、補助的な塩基の量はそ
れに従って増加させる。反応温度は、第一の部分的な反応においては−４０〜５
０℃の間、好ましくは０〜３０℃であり、第２の部分的な反応においては０〜１
５０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃である。 最後に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは、ｒ＝０およびＲ15＝水素である（Ｇ
２ｂ）の定義に従ったカルバモイル残基であり、すなわち、その基は、
れに従って増加させる。反応温度は、第一の部分的な反応においては−４０〜５
０℃の間、好ましくは０〜３０℃であり、第２の部分的な反応においては０〜１
５０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃である。 最後に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは、ｒ＝０およびＲ15＝水素である（Ｇ
２ｂ）の定義に従ったカルバモイル残基であり、すなわち、その基は、
【０１２３】
【化４１】 を意味する］が、Ｇが水素である式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ13 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ13は定義と同じ意味を有する］のイソシアネートと反応させることに
より、方法（Ｂ４）に準じた改変法によって製造することができる。
より、方法（Ｂ４）に準じた改変法によって製造することができる。
【０１２４】 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］と式（ＶＩＩ）のイソシアネート
との反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような炭化水素、クロロ化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル、もしくはホルムアミド又はジメチルホルムアミドのような
極性の非プロトン性溶媒であることができる無水不活性溶媒中で行われる。種々
の溶媒の混合物を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１５０℃の温
度範囲で変化させることができるが、好ましくは２０℃〜１００℃である。
との反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような炭化水素、クロロ化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル、もしくはホルムアミド又はジメチルホルムアミドのような
極性の非プロトン性溶媒であることができる無水不活性溶媒中で行われる。種々
の溶媒の混合物を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１５０℃の温
度範囲で変化させることができるが、好ましくは２０℃〜１００℃である。
【０１２５】 すでに述べたように、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］は、それら
自体、腫瘍成長阻害活性を有する本発明の活性成分である。しかし、それらの治
療適用によって、それらはまた、改変法（Ｂ１）から（Ｂ４）に対応する本発明
の他の化合物の多数の製造用の有用な中間化合物を意味する。 原則として、式（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］の化合物は、式（ＩＩ）のカ
ルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミン［式中、Ｇは上記したように水素である］との
反応により、方法Ａによって製造することができる。しかし、Ｇが水素の式（Ｉ
ＩＩ）の化合物はα，ω−ジアミンを意味するため、生成混合物の形成は、常に
カルボン酸（ＩＩ）又はそれらの反応性誘導体とのそれらの反応において、その
後に分離を必要とすると予期される。 対称的に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］は、他の式（Ｉ）の化
合物［式中、Ｇは、緩和な条件下で選択的に開裂可能な基、つまり窒素保護基で
ある］から、本質的により有利に製造される。
自体、腫瘍成長阻害活性を有する本発明の活性成分である。しかし、それらの治
療適用によって、それらはまた、改変法（Ｂ１）から（Ｂ４）に対応する本発明
の他の化合物の多数の製造用の有用な中間化合物を意味する。 原則として、式（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］の化合物は、式（ＩＩ）のカ
ルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミン［式中、Ｇは上記したように水素である］との
反応により、方法Ａによって製造することができる。しかし、Ｇが水素の式（Ｉ
ＩＩ）の化合物はα，ω−ジアミンを意味するため、生成混合物の形成は、常に
カルボン酸（ＩＩ）又はそれらの反応性誘導体とのそれらの反応において、その
後に分離を必要とすると予期される。 対称的に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］は、他の式（Ｉ）の化
合物［式中、Ｇは、緩和な条件下で選択的に開裂可能な基、つまり窒素保護基で
ある］から、本質的により有利に製造される。
【０１２６】 この点について、腫瘍成長阻害特性を有する式（Ｉ）の化合物のうち、Ｇがベ
ンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル
基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシ−および／またはエトキシカルボニ
ル基、tert−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基又はトリフルオ
ロアセチル基を示す化合物が特に適当である。このように、Ｇとしてベンジル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルオキシカルボニル基を有す
る式（Ｉ）の化合物は、すでにＧとして水素を有する式（Ｉ）の化合物に、室温
にて、水素元素での緩和な条件下で、又はトランスファー水和による緩和な条件
下で、触媒的に変換することができる。４−メトキシベンジル基を有する式（Ｉ
）の化合物は、Ｇとして水素を有する式（Ｉ）の化合物に、硝酸アンモニウム−
セル（ＩＶ）による選択的酸化によって、変換される。Ｇがメトキシ−又はエト
キシカルボニル基のような単純なアルコキシカルボニル基ならびにトリフルオロ
アセチル基である式（Ｉ）の化合物の開裂は、アミド基が結合したＡおよびＤが
開裂することなく、緩和な条件下でのアルカリ加水分解によって起こる。これは
、酸性媒体中、緩和な条件下で起こる、式（I）の化合物中、Ｇの形態中のトリ フェニルメチル基およびtert−ブトキシカルボニル基の開裂にとって、適当に効
果的である。最後に、Ｇがアリルオキシカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物
は、中性媒体中、パラジウム触媒で、Ｇが水素である化合物に変換することがで
きる。これらの全ての方法は、十分に当該分野の当業者によく知られており、さ
らに、種々の研究論文（例えば、Greene, Wurs: Protective Groups in Organic
Synthesis, New York,1991）においても報告されている。
ンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル
基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシ−および／またはエトキシカルボニ
ル基、tert−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基又はトリフルオ
ロアセチル基を示す化合物が特に適当である。このように、Ｇとしてベンジル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルオキシカルボニル基を有す
る式（Ｉ）の化合物は、すでにＧとして水素を有する式（Ｉ）の化合物に、室温
にて、水素元素での緩和な条件下で、又はトランスファー水和による緩和な条件
下で、触媒的に変換することができる。４−メトキシベンジル基を有する式（Ｉ
）の化合物は、Ｇとして水素を有する式（Ｉ）の化合物に、硝酸アンモニウム−
セル（ＩＶ）による選択的酸化によって、変換される。Ｇがメトキシ−又はエト
キシカルボニル基のような単純なアルコキシカルボニル基ならびにトリフルオロ
アセチル基である式（Ｉ）の化合物の開裂は、アミド基が結合したＡおよびＤが
開裂することなく、緩和な条件下でのアルカリ加水分解によって起こる。これは
、酸性媒体中、緩和な条件下で起こる、式（I）の化合物中、Ｇの形態中のトリ フェニルメチル基およびtert−ブトキシカルボニル基の開裂にとって、適当に効
果的である。最後に、Ｇがアリルオキシカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物
は、中性媒体中、パラジウム触媒で、Ｇが水素である化合物に変換することがで
きる。これらの全ての方法は、十分に当該分野の当業者によく知られており、さ
らに、種々の研究論文（例えば、Greene, Wurs: Protective Groups in Organic
Synthesis, New York,1991）においても報告されている。
【０１２７】 方法（Ａ）から（Ｂ）によって製造される式（Ｉ）の化合物は、例えば、溶媒
の蒸留後の残渣を分配、抽出、再析出又は再結晶もしくは他の精製方法に付すこ
とによる公知の方法により単離及び精製することができる。このために、適当な
担体でのカラムクロマトグラフィー又は分離用中又は高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）が好ましい。 化合物（Ｉ）は、通常、単離及び精製のタイプによって、それらの遊離塩基又
はそれらの水和物もしくは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬的に適し
た酸との付加塩は、塩基を適当な溶媒中、所望の酸で変換させることによる典型
的な方法で得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数により、塩基のモルあたり１
又はそれ以上の当量の酸が結合することができる。
の蒸留後の残渣を分配、抽出、再析出又は再結晶もしくは他の精製方法に付すこ
とによる公知の方法により単離及び精製することができる。このために、適当な
担体でのカラムクロマトグラフィー又は分離用中又は高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）が好ましい。 化合物（Ｉ）は、通常、単離及び精製のタイプによって、それらの遊離塩基又
はそれらの水和物もしくは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬的に適し
た酸との付加塩は、塩基を適当な溶媒中、所望の酸で変換させることによる典型
的な方法で得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数により、塩基のモルあたり１
又はそれ以上の当量の酸が結合することができる。
【０１２８】 適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのようなクロロ
化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
のようなエーテル；アセトニトリル；アセトンもしくはエチルメチルケトンのよ
うなケトン；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル又はメタノール、
エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量のアルコール；及び水で
ある。純粋な溶媒ならびに２又は３の溶媒の混合物も使用することができる。塩
は、結晶化、沈殿又は溶媒の蒸発により単離することができる。それにより、そ
れらは、水和物又は溶媒和物として任意に集積する。 塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩又は希水酸化ナトリウム溶
液でのアルカリ化により、塩から回収することができる。
化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
のようなエーテル；アセトニトリル；アセトンもしくはエチルメチルケトンのよ
うなケトン；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル又はメタノール、
エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量のアルコール；及び水で
ある。純粋な溶媒ならびに２又は３の溶媒の混合物も使用することができる。塩
は、結晶化、沈殿又は溶媒の蒸発により単離することができる。それにより、そ
れらは、水和物又は溶媒和物として任意に集積する。 塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩又は希水酸化ナトリウム溶
液でのアルカリ化により、塩から回収することができる。
【０１２９】 以下に、最終生成物、そのための出発原料および／または中間体の製造実施例
は、上記改変方法および請求した化合物を説明するためのものである。 式(I)のこの発明の最終生成物の合成実施例 最終生成物の製造実施例において、略語は、以下の用語を示す。 ＭＰ＝融点、 ＲＴ＝室温、 ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフフィー、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 ａｂｓ．＝無水、 ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、 ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ ミド塩酸塩、 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＴＥＡ＝トリエチルアミン、 1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルは、１００ＭＨｚでとったプロトン共鳴スペクトル である。化学シフトは、ＴＭＳを基準（δ＝０．０）にｐｐｍ単位で表わされる
。ここで、 ｓ＝シングレット、 ｄ＝ダブレット、 ｔ＝トリプレット、 ｄｔ＝ダブレット−トリプレット、 ｍ＝マルチプレット、 ａｒ＝芳香族、 ｐｙ＝ピリジン。
は、上記改変方法および請求した化合物を説明するためのものである。 式(I)のこの発明の最終生成物の合成実施例 最終生成物の製造実施例において、略語は、以下の用語を示す。 ＭＰ＝融点、 ＲＴ＝室温、 ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフフィー、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 ａｂｓ．＝無水、 ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、 ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ ミド塩酸塩、 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＴＥＡ＝トリエチルアミン、 1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルは、１００ＭＨｚでとったプロトン共鳴スペクトル である。化学シフトは、ＴＭＳを基準（δ＝０．０）にｐｐｍ単位で表わされる
。ここで、 ｓ＝シングレット、 ｄ＝ダブレット、 ｔ＝トリプレット、 ｄｔ＝ダブレット−トリプレット、 ｍ＝マルチプレット、 ａｒ＝芳香族、 ｐｙ＝ピリジン。
【０１３０】 実施例 1 N-[3-(4-ジフェニルメチルピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-3-ピリジン-3-イル
-アクリルアミド(物質30) 3.8 g(22,9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を、40 mlの無水ジクロロメタ
ンに懸濁させ、2滴のピリジンを加えた後、湿分排除下、氷浴で約0℃まで冷却す
る。5 ml(58,5 mmol)の塩化オキサリルをゆっくり加え、この混合物をまず氷冷 下で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。次いで、溶媒と過剰の塩化オキサ
リルをロータリーエバポレーターで蒸留する。塩化オキサリルを完全に除去する
ために、無色の残渣を高減圧下で2時間さらに乾燥させる。こうして得られた酸 塩化物を、さらに精製することなく、30 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させ、 湿分排除下、氷浴で約0℃まで冷却する。7.45 g(22.9 mmol)の3-(4-ジフェニル メチル-ピペラジニル)-プロピル-ヒドロキシルアミンを40 mlの無水ジクロロメ タンに溶解させ、この懸濁液に滴下する。完全に添加した後、氷浴を取り除き、
反応液をRTでさらに2時間攪拌する。次いで、この混合物を濃縮し、10%の水酸化
ナトリウム溶液中に入れ、酢酸エチルエステルで3回抽出する。混合有機相を飽 和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残
渣を、CHCl3/CH3OH (99/1〜85/15)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー により精製し、溶媒を蒸発させた後、酢酸エチルエステルで2回、結晶化させる 。MP. 115 − 117℃の無色結晶;収量3.66 g (35%)。
-アクリルアミド(物質30) 3.8 g(22,9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を、40 mlの無水ジクロロメタ
ンに懸濁させ、2滴のピリジンを加えた後、湿分排除下、氷浴で約0℃まで冷却す
る。5 ml(58,5 mmol)の塩化オキサリルをゆっくり加え、この混合物をまず氷冷 下で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。次いで、溶媒と過剰の塩化オキサ
リルをロータリーエバポレーターで蒸留する。塩化オキサリルを完全に除去する
ために、無色の残渣を高減圧下で2時間さらに乾燥させる。こうして得られた酸 塩化物を、さらに精製することなく、30 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させ、 湿分排除下、氷浴で約0℃まで冷却する。7.45 g(22.9 mmol)の3-(4-ジフェニル メチル-ピペラジニル)-プロピル-ヒドロキシルアミンを40 mlの無水ジクロロメ タンに溶解させ、この懸濁液に滴下する。完全に添加した後、氷浴を取り除き、
反応液をRTでさらに2時間攪拌する。次いで、この混合物を濃縮し、10%の水酸化
ナトリウム溶液中に入れ、酢酸エチルエステルで3回抽出する。混合有機相を飽 和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残
渣を、CHCl3/CH3OH (99/1〜85/15)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー により精製し、溶媒を蒸発させた後、酢酸エチルエステルで2回、結晶化させる 。MP. 115 − 117℃の無色結晶;収量3.66 g (35%)。
【０１３１】 C28H32N4O2 (456.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3200 cm-1 n(C=O) 1660 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (DMSO-D6): 1.50 - 1.90 (2H、m, C-CH2-C) 2.05 - 2.65 (10H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.86 (2H, t, OCH2, J=6.1 Hz) 4.24 (1H, s, Ar2CH) 6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=16.0 Hz) 7.05 - 7.70 (13H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO) 7.90 - 8.15 (1H, m, Py) 8.50 - 8.70 (1H, m, Py) 8.70 - 8.90 (1H, m, Py)
【０１３２】 実施例 2 N-[4-(4-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3
-イル-アクリルアミド(物質 234) 2.7 g (18 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸および 3.1 g (19 mmol)のCDI を湿分排除下、100 mlの無水THF中で還流下、加熱する。1時間後、これをRTまで
冷却し、7.0 g (19 mmol)の4-(4-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン-1-イル
)-ブチルアミンを30 mlの無水THFに溶解させ、滴下する。添加後、これをRTでさ
らに3時間攪拌し、一晩放置する。この混合物を150 mlの水に注入し、振盪しな がら、酢酸エチルエステルで3回、抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この溶液を減圧下で除去する。残渣を、CH
Cl3/CH3OH (85/15)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製 する。溶媒を除去した後、無色の油状残渣を、CH2Cl2/CH3OH (93/7)を用い、分 取中圧クロマトグラフフィーでさらに精製する。非晶質固体として収量3.5 g (4
0%)。
-イル-アクリルアミド(物質 234) 2.7 g (18 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸および 3.1 g (19 mmol)のCDI を湿分排除下、100 mlの無水THF中で還流下、加熱する。1時間後、これをRTまで
冷却し、7.0 g (19 mmol)の4-(4-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン-1-イル
)-ブチルアミンを30 mlの無水THFに溶解させ、滴下する。添加後、これをRTでさ
らに3時間攪拌し、一晩放置する。この混合物を150 mlの水に注入し、振盪しな がら、酢酸エチルエステルで3回、抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この溶液を減圧下で除去する。残渣を、CH
Cl3/CH3OH (85/15)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製 する。溶媒を除去した後、無色の油状残渣を、CH2Cl2/CH3OH (93/7)を用い、分 取中圧クロマトグラフフィーでさらに精製する。非晶質固体として収量3.5 g (4
0%)。
【０１３３】 C28H33N4O2P (488.5)1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.20 - 2.60 (6H, m, ピペラジン, N-CH2) 2.90 - 3.25 (4H, m, ピペラジン) 3.25 - 3.55 (2H, m, CONHCH 2) 6.53 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.70 - 6.95 (1H, m, NH) 7.00 - 8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO) 8.54 (1H, dd, Py, J=1.4Hz, J=4.8Hz) 8.70 (1H, d, Py, J=1.8Hz)
【０１３４】 実施例 3 N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-3-ピリ ジン-3-イル-アクリルアミド (物質 29) 実施例 2と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.0 g (13.3 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2.4 g (14.6
mmol)のCDIおよび4.5 g (13.3 mmol)の4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イ
ル)-3-ヒドロキシ-ブチルアミン。アミンを-10(Cで添加する。次いで、これをさ
らに、0℃で1時間攪拌する。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィーを行い
、次いで、まず20 mlのエタノールから１回、各50 mlの酢酸エチルエステルから
2回、結晶化を行う。MP. 168 − 171℃の無色結晶；収量0.4 g (6%)。
mmol)のCDIおよび4.5 g (13.3 mmol)の4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イ
ル)-3-ヒドロキシ-ブチルアミン。アミンを-10(Cで添加する。次いで、これをさ
らに、0℃で1時間攪拌する。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィーを行い
、次いで、まず20 mlのエタノールから１回、各50 mlの酢酸エチルエステルから
2回、結晶化を行う。MP. 168 − 171℃の無色結晶；収量0.4 g (6%)。
【０１３５】 C29H34N4O2 (470.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3270 cm-1 n(C=O) 1660, 1565 cm-1 n(C=C) 1615 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.25 - 2.00 (2H, m, C-CH2-C) 2.05 - 2.85 (10H, m, ピペラジン,N-CH2) 3.00 - 3.60 (2H, m, CH-OH) 3.60 - 4.00 (2H, m, CONHCH 2) 4.22 (1H, s, Ar2CH) 6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.60 - 8.85 (1H, m, NH) 6.95 - 7.60 (11H, m, Ar, Py) 7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.65 - 7.90 (1H, m, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１３６】 実施例 4 N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチル]-3-ピリジン-
3-イル-アクリルアミド (物質 31) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.3 g (15.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4 ml (46.8
mmol)の塩化オキサリルおよび5.2 g (15.4 mmol)の4-(4-ジフェニルメチル-ピ ペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィーを行 い、次いで、400 mlの酢酸エチルエステルおよび300 mlのエチルメチルケトンか
ら2回、結晶化を行う。MP. 179 − 180℃の無色結晶；収量3.2 g (45%)。
3-イル-アクリルアミド (物質 31) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.3 g (15.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4 ml (46.8
mmol)の塩化オキサリルおよび5.2 g (15.4 mmol)の4-(4-ジフェニルメチル-ピ ペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィーを行 い、次いで、400 mlの酢酸エチルエステルおよび300 mlのエチルメチルケトンか
ら2回、結晶化を行う。MP. 179 − 180℃の無色結晶；収量3.2 g (45%)。
【０１３７】 C29H32N4O2 (468.6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3240 cm-1 n(C=O) 1665, 1550 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.70 - 2.10 (2H, m, C-CH2-C) 2.15 - 2.65 (6H, m, ピペラジン, CO-CH2) 3.20 - 3.80 (6H, m, CONHCH 2,ピペラジン) 4.20 (1H, s, Ar2CH) 6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.75 - 7.00 (1H, m, NH) 7.05 - 7.55 (11H, m, Ar, Py) 7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１３８】 実施例 5 N-[3-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピル]-3-ピリ ジン-3-イル-アクリルアミド (物質 32) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 0.5 g (3.3 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2 ml (23.4
mmol)の塩化オキサリルおよび1.24 g (3.3 mmol) の3-(4-ジフェニルメチル-ピ ペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィーを行い
、次いで、75 ml の酢酸エチルエステルから、結晶化を行う。MP. 167 − 168℃
の無色結晶；収量0.7 g (84%)。
mmol)の塩化オキサリルおよび1.24 g (3.3 mmol) の3-(4-ジフェニルメチル-ピ ペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィーを行い
、次いで、75 ml の酢酸エチルエステルから、結晶化を行う。MP. 167 − 168℃
の無色結晶；収量0.7 g (84%)。
【０１３９】 C28H32N4O3S (504.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3360 cm-1 n(C=O) 1660, 1540 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 2.00 - 2.35 (2H, m, C-CH2-C) 2.35 - 2.65 (4H, m, ピペラジン) 3.00 (2H, t, SO2-CH2, J=7.1 Hz) 3.20 - 3.40 (4H, m, ピペラジン) 3.57 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.4 Hz, J=12.8 Hz) 4.27 (1H, s, Ar2CH) 6.10 - 6.35 (1H, m, NH) 6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.05 - 7.55 (11H, m, Ar, Py) 7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.95 (1H, m, Py) 8.50 - 8.65 (1H, m, Py) 8.70 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１４０】 実施例６ N-[2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチル]-3-ピリ ジン-3-イル-アクリルアミド３塩酸塩(３塩酸塩としての物質35) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 6.0 g (40 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、9.4 ml (110
mmol)の塩化オキサリルおよび12.4 g (36.5 mmol)の2-[2-(4-ジフェニルメチル-
ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチルアミン。 この粗生成物をCHCl3/CH3OH (98/2〜95/5)を用いたシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにより予備精製する。溶媒を除去した後、残渣をイソプロパノールに溶
解させ、イソプロパノール性塩酸溶液と混合する。この混合物を回転させ、HCl 塩を50 mlのメタノール/6滴のジイソプロピルエーテルから結晶化させる。MP. 1
57 − 159℃の無色結晶;収量0.6 g (3%)。
mmol)の塩化オキサリルおよび12.4 g (36.5 mmol)の2-[2-(4-ジフェニルメチル-
ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチルアミン。 この粗生成物をCHCl3/CH3OH (98/2〜95/5)を用いたシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにより予備精製する。溶媒を除去した後、残渣をイソプロパノールに溶
解させ、イソプロパノール性塩酸溶液と混合する。この混合物を回転させ、HCl 塩を50 mlのメタノール/6滴のジイソプロピルエーテルから結晶化させる。MP. 1
57 − 159℃の無色結晶;収量0.6 g (3%)。
【０１４１】 C29H34N4O2・3HCl(580.0) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3240 cm-1 n(C=O) 1670, 1550 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CD3OD): 3.40 - 4.00 (16H, m, ピペラジン, CH2-CH2-O-CH2-CH2) 5.58 (1H, s, Ar2CH) 7.14 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz) 7.30 - 7.95 (10H, m, Ar) 7.67 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz) 8.10 - 8.25 (1H, m, Py) 8.80 - 9.00 (2H, m, Py) 9.15 - 9.20 (1H, m, Py)
【０１４２】 実施例 7 N-[4-[4-(ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-ニ-
イル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド・３塩酸塩(３塩酸塩としての物質47) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.5 g (16.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2 ml (23 m
mol)の塩化オキサリルおよび6.0 g (16.9 mmol)の4-[4-[ビス-(4-フルオロフェ ニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-ニイルアミン。 この粗生成物を、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより予備精製する。溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶解させ、メ
タノール性塩酸溶液と混合する。取り出したHCl塩を、まずイソプロパノールか ら、次いでエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。MP. 160 −
163℃の無色結晶;収量3.5 g (35%)。
イル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド・３塩酸塩(３塩酸塩としての物質47) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.5 g (16.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2 ml (23 m
mol)の塩化オキサリルおよび6.0 g (16.9 mmol)の4-[4-[ビス-(4-フルオロフェ ニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-ニイルアミン。 この粗生成物を、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより予備精製する。溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶解させ、メ
タノール性塩酸溶液と混合する。取り出したHCl塩を、まずイソプロパノールか ら、次いでエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。MP. 160 −
163℃の無色結晶;収量3.5 g (35%)。
【０１４３】 C29H28F2N4O・3HCl (595.9) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3240 cm-1 n(C=O) 1670, 1550 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (D2O): 2.95 - 3.55 (8H, m, ピペラジン) 3.80 - 4.10 (4H, m, CH2-CC-CH2) 5.04 (1H, s, Ar2CH) 6.72 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz) 6.85 - 7.60 (9H, m, Ar, CH=CHCO) 7.80 - 8.00 (1H, m, Py) 8.50 - 8.70 (2H, m, Py) 8.70 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１４４】 実施例 8 3-ピリジン-3-イル-N-[4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-ブチル]-アクリルアミド (物質 87) 実施例 2と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.7 g (18 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、3.15 g (19 m
mol)のCDIおよび5.0 g (17.4 mmol)の4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタリン-
1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5〜90/10)を用いたクロマトグラフィ ーを行い、次いで、各40 mlの1-クロロブタンから２回、結晶化を行う。MP. 110
− 114℃の無色結晶；収量3.7 g (50%)。
ジン-1-イル]-ブチル]-アクリルアミド (物質 87) 実施例 2と同様にして製造。 バッチサイズ: 2.7 g (18 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、3.15 g (19 m
mol)のCDIおよび5.0 g (17.4 mmol)の4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタリン-
1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製において、まず、CHCl3/CH3OH (95/5〜90/10)を用いたクロマトグラフィ ーを行い、次いで、各40 mlの1-クロロブタンから２回、結晶化を行う。MP. 110
− 114℃の無色結晶；収量3.7 g (50%)。
【０１４５】 C26H34N4O (418,6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3300 cm-1 n(C=O) 1650, 1530 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, シクロヘキシル) 2.25 - 3.10 (12H, m, ピペラジン, N-CH2, シクロヘキシル) 3.30 - 3.60 (2H, m, CONHCH 2) 3.70 - 4.00 (1H, m, シクロヘキシル) 6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.90 - 7.45 (5H, m, Ar, Py, NH) 7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.50 - 7.90 (2H, m, Py, Ar) 8.50 - 8.65 (1H, m, Py) 8.70 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１４６】 実施例 9 3-ピリジン-3-イル-N-[4-(4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタリン-1-イル]-ピペ ラジン-1-イル)-ブチル]-アクリルアミド (物質 94) 1.6 g (11.1 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸および 6.2 ml (44.3 mmol)
のTEAを80 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させ、湿分排除下で 約0℃まで冷却す
る。2.0 g (12.1 mmol)の81% HOBTおよび2.3 g (12.1 mmol)のEDCを加え、この 混合物を氷冷下で30分間攪拌する。4.0 g (10.1 mmol)の4-[4-(5,6,7,8-テトラ ヒドロ-ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミンを加え、この混 合物を、冷却することなく、RTで一晩攪拌する。次いで、バッチを、25 mlの2M 水
酸化ナトリウム溶液および 25 mlの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製し、アセトニトリル (25 mlお よび15 ml)から２回、結晶化させる。: MP. 108-109℃の無色結晶;収量2.7 g (6
4%)。
のTEAを80 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させ、湿分排除下で 約0℃まで冷却す
る。2.0 g (12.1 mmol)の81% HOBTおよび2.3 g (12.1 mmol)のEDCを加え、この 混合物を氷冷下で30分間攪拌する。4.0 g (10.1 mmol)の4-[4-(5,6,7,8-テトラ ヒドロ-ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミンを加え、この混 合物を、冷却することなく、RTで一晩攪拌する。次いで、バッチを、25 mlの2M 水
酸化ナトリウム溶液および 25 mlの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製し、アセトニトリル (25 mlお よび15 ml)から２回、結晶化させる。: MP. 108-109℃の無色結晶;収量2.7 g (6
4%)。
【０１４７】 C26H34N4O (418.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3260 cm-1 n(C=O) 1650, 1555 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, シクロヘキシル) 2.25 - 3.30 (14H, m, ピペラジン, N-CH2, シクロヘキシル) 3.30 - 3.70 (2H, m, CONHCH 2) 6.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 6.70 - 7.45 (5H, m, Ar, Py, NH) 7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 7.70 - 7.95 (1H, m, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１４８】 実施例 10 N-[4-[(ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル- アクリルアミド (物質 97) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 3.38 g (22.7 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、7.85 g (6
1.8 mmol)の塩化オキサリルおよび8.55 g (20.6 mmol)の4-[(ナフタリン-1-イル
)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン。 回収において、40 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (98/2〜96/4)
を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を除去した後
、それぞれ5滴のジイソプロピルエーテル添加して、各40 mlの酢酸エチルエステ
ルで３回、これを結晶化させる。MP. 124-125℃の固体;収量1.5 g (18%).
1.8 mmol)の塩化オキサリルおよび8.55 g (20.6 mmol)の4-[(ナフタリン-1-イル
)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン。 回収において、40 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (98/2〜96/4)
を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を除去した後
、それぞれ5滴のジイソプロピルエーテル添加して、各40 mlの酢酸エチルエステ
ルで３回、これを結晶化させる。MP. 124-125℃の固体;収量1.5 g (18%).
【０１４９】 C26H30N4O (414.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3280 cm-1 n(C=O) 1650, 1545 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.45 - 1.95 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.30 - 3.40 (10H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.30 - 3.60 (2H, m, CONHCH 2) 6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.55 - 6.85 (1H, m, NH) 6.95 - 7.95 (8H, m, Ar, Py) 7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 8.05 - 8.35 (1H, m, Py) 8.50 - 8.70 (1H, m, Py) 8.70 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１５０】 実施例 11 N-[2-[4-(6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-ピペラジン-1-イル]-
エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 138) 5.0 g (14.1 mmol)の N-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル
-アクリルアミド３塩酸塩(３塩酸塩としての物質317)および5.8 ml (42.3 mmol)
のTEA を、65 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させる。4.7 g (15.5 mmol)の11-
メタンスルホニルオキシ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピンを60 mlの無水ジ
クロロメタンに溶解させ、湿分排除下で滴下する。この混合物をRTで一晩攪拌す
る。次いで、バッチを各50 mlの水で３回、洗浄する。有機相を 硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/ CH3OH (95/5)を用いた シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。次いで、CHCl3/CH3OH (95/
5)を用いたMPLCによりさらに精製する。非晶質固体として収量4.3 g (44%)。
エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 138) 5.0 g (14.1 mmol)の N-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル
-アクリルアミド３塩酸塩(３塩酸塩としての物質317)および5.8 ml (42.3 mmol)
のTEA を、65 mlの無水ジクロロメタンに懸濁させる。4.7 g (15.5 mmol)の11-
メタンスルホニルオキシ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピンを60 mlの無水ジ
クロロメタンに溶解させ、湿分排除下で滴下する。この混合物をRTで一晩攪拌す
る。次いで、バッチを各50 mlの水で３回、洗浄する。有機相を 硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/ CH3OH (95/5)を用いた シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。次いで、CHCl3/CH3OH (95/
5)を用いたMPLCによりさらに精製する。非晶質固体として収量4.3 g (44%)。
【０１５１】 C28H30N4OS (470,6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3270 cm-1 n(C=O) 1655, 1535 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 2.00 - 2.90 (10H, m, ピペラジン,ピペラジン-CH2) 3.20 - 3.70 (3H, m, CONHCH 2, SCH2) 4.10 (1H, s, Ar2CH) 5.90 - 6.50 (2H, m, NH, SCH2) 6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.90 - 7.50 (9H, m, Ar, Py) 7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.75 - 7.95 (1H, m, Py) 8.50 - 8.70 (1H, m, Py) 8.70 - 8.90 (1H, m, Py)
【０１５２】 実施例 12 N-[4-(4-ビフェニル-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル- アクリルアミド (物質 68) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 5.8 g (39.1 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、9.1 ml (10
6 mmol)の塩化オキサリルおよび 5.0 g (16.1 mmol) 4-(4-ビフェニル-2-イル- ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン。 回収において、60 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
15 mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を各15 mlの水で2回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH/
NH4OH (85/15/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。 溶媒を除去した後、1-クロロブタンで2回、これを結晶化させる。MP. 115℃の固
体;収量3.3 g (46%)。
6 mmol)の塩化オキサリルおよび 5.0 g (16.1 mmol) 4-(4-ビフェニル-2-イル- ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン。 回収において、60 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
15 mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を各15 mlの水で2回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH/
NH4OH (85/15/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。 溶媒を除去した後、1-クロロブタンで2回、これを結晶化させる。MP. 115℃の固
体;収量3.3 g (46%)。
【０１５３】 C28H32N4O (440.6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3280 cm-1 n(C=O) 1650, 1545 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.35 - 1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.10 - 2.55 (6H, m, ピペラジン, N-CH2) 2.75 - 3.00 (4H, m, ピペラジン) 3.20 - 3.50 (2H, m, CONHCH 2) 6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 6.45 - 6.70 (1H, m, NH) 6.95 - 7.85 (12H, m, Ar, CH=CHCO, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１５４】 実施例 13 N-[4-[4-(9H-フルオレン-9-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3- イル-アクリルアミド (物質 101) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 19.2 g (129 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、15.1 ml (1
76 mmol)の塩化オキサリルおよび 37.6 g (117 mmol)の4-(9-フルオロレニル-ピ
ペラジン-1-イル)-ブチルアミン。 回収において、150 mlの10% 水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。混合
有機相を各60 mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラ フィーにより精製する。溶媒を除去した後、これを1700 mlの酢酸エチルエステ ルから結晶化させる。145-147℃の固体;収量39.0 g (73%)。
76 mmol)の塩化オキサリルおよび 37.6 g (117 mmol)の4-(9-フルオロレニル-ピ
ペラジン-1-イル)-ブチルアミン。 回収において、150 mlの10% 水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。混合
有機相を各60 mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラ フィーにより精製する。溶媒を除去した後、これを1700 mlの酢酸エチルエステ ルから結晶化させる。145-147℃の固体;収量39.0 g (73%)。
【０１５５】 C29H32N4O (452.6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3300 cm-1 n(C=O) 1655, 1530 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.35 - 1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.10 - 2.80 (10H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.20 - 3.50 (2H, m, CONHCH 2) 4.81 (1H, s, Ar2CH) 6.34 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.75 - 7.05 (1H, m, NH) 7.00 - 7.80 (11H, m, Ar, CH=CHCO, Py) 8.40 - 8.60 (1H, m, Py) 8.60 - 8.70 (1H, m, Py)
【０１５６】 実施例 14 N-[4-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジ ン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 119) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 4.16 g (27.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、6.5 ml (7
6.2 mmol)の塩化オキサリルおよび12.2 g (25.4 mmol)の4-[4-(10, 11-ジヒドロ
-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン 。 回収において、50 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を50 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (98/2〜90/10
)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製する。溶媒を除去 した後、これを50 mlの酢酸エチルエステルから４回結晶化させる。MP. 119-120
℃の無色固体;収量4.9 g (40%).
6.2 mmol)の塩化オキサリルおよび12.2 g (25.4 mmol)の4-[4-(10, 11-ジヒドロ
-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン 。 回収において、50 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を反応溶液に加える。水相を
ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を50 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (98/2〜90/10
)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより予備精製する。溶媒を除去 した後、これを50 mlの酢酸エチルエステルから４回結晶化させる。MP. 119-120
℃の無色固体;収量4.9 g (40%).
【０１５７】 C31H36N4O (480.7) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3280 cm-1 n(C=O) 1670, 1540 cm-1 n(C=C) 1625 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.80 (4H, m, C-(CH2)2-C) 2.10 - 2.55 (10H, m, ピペラジン, N-CH2) 2.55 - 3.00 (2H, m, Ar-CH2-CH2-Ar) 3.20 - 3.50 (2H, m, CONHCH 2) 4.75 - 4.20 (3H, m, Ar2CH, Ar-CH2-CH2-Ar) 6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.90 - 7.40 (10H, m, Ar, Py, NH) 7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.85 (1H, m, Py) 8.50 - 8.65 (1H, m, Py) 8.70 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１５８】 実施例 15 N-[2-(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-
アクリルアミド (物質 158) 8.0 g (22.6 mmol)のN-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-
アクリル酸アミド3塩酸塩(３塩酸塩としての物質317)および13 ml (92.7 mmol) のTEAを、100 mlの無水ジクロロメタンに存在させ、湿分排除下で約0℃まで冷却
する。6.3 g (24.9 mmol)のジフェニルアセチルクロリド(90%)を70 mlの無水ジ クロロメタンに溶解させ、滴下する。この混合物を、さらに冷却することなくRT
で一晩攪拌する。次いで、200 mlのジクロロメタンを加え、バッチを各100 mlの
水で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去す る。残渣を、40 mlおよび30 mlのアセトニトリルから2回結晶化させる。MP. 174
℃のベージュ色の結晶。収量4.6 g (44%)。
アクリルアミド (物質 158) 8.0 g (22.6 mmol)のN-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-
アクリル酸アミド3塩酸塩(３塩酸塩としての物質317)および13 ml (92.7 mmol) のTEAを、100 mlの無水ジクロロメタンに存在させ、湿分排除下で約0℃まで冷却
する。6.3 g (24.9 mmol)のジフェニルアセチルクロリド(90%)を70 mlの無水ジ クロロメタンに溶解させ、滴下する。この混合物を、さらに冷却することなくRT
で一晩攪拌する。次いで、200 mlのジクロロメタンを加え、バッチを各100 mlの
水で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去す る。残渣を、40 mlおよび30 mlのアセトニトリルから2回結晶化させる。MP. 174
℃のベージュ色の結晶。収量4.6 g (44%)。
【０１５９】 C28H30N4O2 (454.6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3320 cm-1 n(C=O) 1675, 1550 cm-1 n(C=C) 1610 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 2.10 - 2.60 (6H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.30 - 3.85 (6H, m, ピペラジン, CONHCH 2) 5.20 (1H, s, Ar2CH) 6.20 - 6.40 (1H, m, NH) 6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.10 - 7.40 (11H, m, Ar, Py) 7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.50 - 8.65 (1H, m, Py) 8.70 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１６０】 実施例 16 N-[2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニル)-ピペラジ
ン-1-イル]-エチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド (物質 215) 実施例 15と同様にして製造。 バッチサイズ: 8.0 g (21.5 mmol)の N-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3- ピリジン-3-イル-プロピオンアミド・３塩酸塩、12.3 ml (88.1 mmol)のTEAおよ び6.1 g (23.6 mmol)の10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニルク ロリドの170 mlの無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを、まずCHCl3/CH3OH (100/0〜90/10)を用いたシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより予備精製し、溶媒を除去した後、10 mlのアセト ニトリルから結晶化させる。MP. 146 − 147℃の無色結晶；収量0.7 g (6%)。
ン-1-イル]-エチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド (物質 215) 実施例 15と同様にして製造。 バッチサイズ: 8.0 g (21.5 mmol)の N-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3- ピリジン-3-イル-プロピオンアミド・３塩酸塩、12.3 ml (88.1 mmol)のTEAおよ び6.1 g (23.6 mmol)の10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニルク ロリドの170 mlの無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを、まずCHCl3/CH3OH (100/0〜90/10)を用いたシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより予備精製し、溶媒を除去した後、10 mlのアセト ニトリルから結晶化させる。MP. 146 − 147℃の無色結晶；収量0.7 g (6%)。
【０１６１】 C29H33N5O2 (483.6) IR-スペクトル (KBr): n(NH) 3330 cm-1 n(C=O) 1660, 1535 cm-1 n(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 2.10 - 2.60 (8H, m, ピペラジン, CO-CH2, N-CH2) 2.96 (2H, t, Py-CH2, J=7.4 Hz) 3.10 - 3.45 (10H, m, CONHCH 2, ピペラジン, Ar-CH2-CH2-Ar) 5.80 - 6.00 (1H, m, NH) 7.00 - 7.60 (10H, m, Ar, Py) 8.35 - 8.55 (2H, m, Py)
【０１６２】 実施例 17 N-[2-[4-(ナフタリン-2-イル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-3-ピリ
ジン-3-イル-アクリルアミド (物質 227) 実施例 15と同様にして製造。 バッチサイズ: 8.0 g (22.6 mmol)のN-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピ
リジン-3-イル-アクリルアミド・３塩酸塩(３塩酸塩としての物質 317)、13 ml (
92.7 mmol)のTEAおよび5.6 g (24.9 mmol)のナフタリン-2-スルホン酸クロリド の180 mlの無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを150 mlおよび100 mlのアセトニトリルから2回結晶化さ せる。MP. 183 − 184℃のベージュ色の結晶；収量4.0 g (39%)。
ジン-3-イル-アクリルアミド (物質 227) 実施例 15と同様にして製造。 バッチサイズ: 8.0 g (22.6 mmol)のN-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピ
リジン-3-イル-アクリルアミド・３塩酸塩(３塩酸塩としての物質 317)、13 ml (
92.7 mmol)のTEAおよび5.6 g (24.9 mmol)のナフタリン-2-スルホン酸クロリド の180 mlの無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを150 mlおよび100 mlのアセトニトリルから2回結晶化さ せる。MP. 183 − 184℃のベージュ色の結晶；収量4.0 g (39%)。
【０１６３】 C24H26N4O3S (450.6) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3250 cm-1 n(C=O) 1665, 1555 cm-1 n(C=C) 1625 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 2.35 - 2.80 (6H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.00 - 3.35 (4H, m, ピペラジン) 3.44 (2H, dd, CONHCH 2, J=5.5 Hz, J=11.2 Hz) 5.90 - 6.15 (1H, m, NH) 6.35 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 7.15 - 8.15 (9H, m, Ar, CH=CHCO, Py) 8.35 (1H, bs , Ar) 8.45 - 8.60 (1H, m, Py) 8.60 - 8.75 (1H, m, Py)
【０１６４】 実施例 18 N-[2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-3-ピリジン-
3-イル-アクリルアミド (物質374) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 36.1 g (242 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、23.1 ml (2
64 mmol)の塩化オキサリル、50 g (15.4 mmol)の2-[4-(tert-ブトキシカルボニ ル)-ピペラジン-1-イル]-エチルアミンおよび30.4 ml (220 mmol)のTEAの400 ml
の無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを、100 mlの 酢酸エチルエステルおよび150 mlの1-クロ ロブタンから2回結晶化させる。MP. 92 − 93℃の無色結晶；収量38.4 g (48%) 。
3-イル-アクリルアミド (物質374) 実施例 1と同様にして製造。 バッチサイズ: 36.1 g (242 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、23.1 ml (2
64 mmol)の塩化オキサリル、50 g (15.4 mmol)の2-[4-(tert-ブトキシカルボニ ル)-ピペラジン-1-イル]-エチルアミンおよび30.4 ml (220 mmol)のTEAの400 ml
の無水ジクロロメタン溶液。 精製において、これを、100 mlの 酢酸エチルエステルおよび150 mlの1-クロ ロブタンから2回結晶化させる。MP. 92 − 93℃の無色結晶；収量38.4 g (48%) 。
【０１６５】 C19H28N4O3 (360.5) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3320 cm-1 n(C=O) 1670, 1530 cm-1 n(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.47 (9H, s, tert. ブチル ) 2.30 - 2.80 (6H, m, ピペラジン, N-CH2) 3.30 - 3.70 (6H, m, ピペラジン CONHCH 2) 6.30 - 6.55 (1H, m, NH) 6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.20 - 7.40 (1H, m, Py) 7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１６６】 実施例 19 N-[2-(ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド・３塩酸
塩(３塩酸塩としての物質 317) 38 g (105 mmol)のN-[2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-
エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質374)を380 mlのメタノールに
溶解させ、42 mlの濃塩酸を加える。この混合物を還流下4時間攪拌する。この溶
液を冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を185 mlのメタノールから結晶
化させる。MP. 216 −226℃の無色結晶（分解下）；収量34.8 g (93%)。
塩(３塩酸塩としての物質 317) 38 g (105 mmol)のN-[2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-
エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質374)を380 mlのメタノールに
溶解させ、42 mlの濃塩酸を加える。この混合物を還流下4時間攪拌する。この溶
液を冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を185 mlのメタノールから結晶
化させる。MP. 216 −226℃の無色結晶（分解下）；収量34.8 g (93%)。
【０１６７】 C14H20N4O・3HCl (369,7) IR-スペクトル (Kbr): n(NH) 3150 cm-1 n(C=O) 1670, 1540 cm-1 n(C=C) 1610 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (D2O): 3.20 - 3.75 (12H, m, ピペラジン, N-CH2-CH2) 6.74 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz) 7.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz) 7.80 - 8.00 (1H, m, Py) 8.50 - 8.70 (2H, m, Py) 8.80 - 8.90 (1H, m, Py) 以下の表2において、さらに合成された式(I)の最終生成物を挙げる:
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
【表２（つづき）】
【０１７０】
【表２（つづき）】
【０１７１】
【表２（つづき）】
【０１７２】
【表２（つづき）】
【０１７３】 出発物質の製造 実施例 A 4-(4-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン a) N-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン: 20 g (84.5 mmol)のジフェニルホスフィン酸クロリドを30 mlのDMFに溶解させ
、21.8 g (253 mmol)のピペラジンのDMF溶液に滴下する。4時間後、この溶液を 減圧下で濃縮し、クロロホルム中に入れ、振盪しながら、10%水酸化物溶液で抽 出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を
、CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/0〜90/10/6)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより精製する：収量12 g (49%)。
、21.8 g (253 mmol)のピペラジンのDMF溶液に滴下する。4時間後、この溶液を 減圧下で濃縮し、クロロホルム中に入れ、振盪しながら、10%水酸化物溶液で抽 出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を
、CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/0〜90/10/6)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより精製する：収量12 g (49%)。
【０１７４】 b) 2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: 12 g (41.9 mmol)のN-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン、11.8 g (42 mm
ol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、5.8 g (42 mmol)の炭酸カリウムおよ び1.4 g (8 mmol)のヨウ化カリウムを、エチルメチルケトン中で還流下、6時間 加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステル
中に入れ、振盪しながら、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を減圧下で除去する：収量20 g (100%)。
ol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、5.8 g (42 mmol)の炭酸カリウムおよ び1.4 g (8 mmol)のヨウ化カリウムを、エチルメチルケトン中で還流下、6時間 加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステル
中に入れ、振盪しながら、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を減圧下で除去する：収量20 g (100%)。
【０１７５】 c) 4-(4-ジフェニルホスフィノイル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン: 20 g (40 mmol)の2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイル)-ブチル]-イソインドリ
ン-1,3-ジオンおよび4 ml (80 mmol)のヒドラジン・一水和物を、400 mlのエタノ
ール中で還流下、3時間加熱する。この冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を 酢酸エチルエステルに入れる。懸濁液を濾過し、残渣をトルエンで洗浄する。濾
液と洗浄液を、乾燥するまで減圧下で濃縮する。次いで、残渣をクロロホルムに
入れ、10% 硫酸ナトリウムとともに振盪する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去する。集積した粗生成物を、これ以上精製することなく
、さらに加工する：収量13.3 g (95%)。
ン-1,3-ジオンおよび4 ml (80 mmol)のヒドラジン・一水和物を、400 mlのエタノ
ール中で還流下、3時間加熱する。この冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を 酢酸エチルエステルに入れる。懸濁液を濾過し、残渣をトルエンで洗浄する。濾
液と洗浄液を、乾燥するまで減圧下で濃縮する。次いで、残渣をクロロホルムに
入れ、10% 硫酸ナトリウムとともに振盪する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去する。集積した粗生成物を、これ以上精製することなく
、さらに加工する：収量13.3 g (95%)。
【０１７６】 実施例 B 4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブチルアミン a) 2-(ブト-3-エニル)-イソインドリン-1,3-ジオン: 50 g (370 mmol)の4-ブロモ-1-ブテンおよび68.5 g (370 mmol)のフタルイミ ドカリウム塩を800 mlのエチルメチルケトンに懸濁させ、還流下で14時間加熱す
る。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル
エステルに入れ、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去する：収量50 g (67%)。
る。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル
エステルに入れ、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去する：収量50 g (67%)。
【０１７７】 b) 2-(3,4-エポキシブチル)-イソインドリン-1,3-ジオン: 70 g (350 mmol)の2-(ブト-3-エニル)-イソインドリン-1,3-ジオンをジクロロ
メタンに溶解させる。この溶液を約0℃まで冷却し、50% 3-クロロペルオキシ-安
息香酸とジクロロメタンとの120.8 g (350 mmol)の懸濁液を冷却下で加える。こ
の混合物を、さらに冷却することのなく、室温で2日間放冷する。250 mlの飽和N
aHCO3溶液を添加した後、有機相を分離し、各200 mlの飽和NaHCO3溶液で３回、 水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去す
る：収量80 g。
メタンに溶解させる。この溶液を約0℃まで冷却し、50% 3-クロロペルオキシ-安
息香酸とジクロロメタンとの120.8 g (350 mmol)の懸濁液を冷却下で加える。こ
の混合物を、さらに冷却することのなく、室温で2日間放冷する。250 mlの飽和N
aHCO3溶液を添加した後、有機相を分離し、各200 mlの飽和NaHCO3溶液で３回、 水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去す
る：収量80 g。
【０１７８】 c) 2-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-イソ
インドリン-1,3-ジオン: 5 g (〜25 mmol)の2-(3,4-エポキシブチル)-イソインドリン-1,3-ジオン、7.5
g (30 mmol)のベンズヒドリルピペラジンおよび3.5 g (25 mmol)の炭酸カリウ ムを、DMF中で、80℃で6時間攪拌する。冷却後、この反応混合物を濾過し、減圧
下で濃縮する。残渣を300 mlの酢酸エチルエステルに入れ、各20 mlの水で3回洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を
、CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製す
る：収量5.3 g (95%)。
インドリン-1,3-ジオン: 5 g (〜25 mmol)の2-(3,4-エポキシブチル)-イソインドリン-1,3-ジオン、7.5
g (30 mmol)のベンズヒドリルピペラジンおよび3.5 g (25 mmol)の炭酸カリウ ムを、DMF中で、80℃で6時間攪拌する。冷却後、この反応混合物を濾過し、減圧
下で濃縮する。残渣を300 mlの酢酸エチルエステルに入れ、各20 mlの水で3回洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を
、CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製す
る：収量5.3 g (95%)。
【０１７９】 d) 4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブチルアミン: 15 g (30 mmol)の2-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-ヒドロキ
シ-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび3.9 ml (60 mmol)のヒドラジン・ 一水和物 (80%)を、100 mlのエタノール中で、還流下で3時間加熱する。冷却し たこの溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステルに入れる。この懸濁
液を濾過し、残渣を、酢酸エチルエステルと10%水酸化ナトリウム溶液とで分配 する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この樹脂を
、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量4.8 g (47%)。
シ-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび3.9 ml (60 mmol)のヒドラジン・ 一水和物 (80%)を、100 mlのエタノール中で、還流下で3時間加熱する。冷却し たこの溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステルに入れる。この懸濁
液を濾過し、残渣を、酢酸エチルエステルと10%水酸化ナトリウム溶液とで分配 する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この樹脂を
、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量4.8 g (47%)。
【０１８０】 実施例 C 1-(4-アミノブチリル)-4-ジフェニルメチル-ピペラジン a) 1-(4-クロロブチリル)-4-ジフェニルメチル-ピペラジン: 25 g (99 mmol)のベンズヒドリルピペラジンおよび15.2 ml (109 mmol)のTEA を、200 mlの無水THFに存在させ、湿分排除下で約0℃まで冷却する。14 g (99 m
mol)の4-クロロ酪酸クロリドを40 mlの無水THFに溶解させ、滴下する。この混合
物を、RTでさらに3時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残 渣を酢酸エチルエステルに入れ、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この樹脂を、これ以上精製することなく、
さらに加工する：収量35.1 g (99%)。
mol)の4-クロロ酪酸クロリドを40 mlの無水THFに溶解させ、滴下する。この混合
物を、RTでさらに3時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残 渣を酢酸エチルエステルに入れ、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この樹脂を、これ以上精製することなく、
さらに加工する：収量35.1 g (99%)。
【０１８１】 b) 1-(4-アミノブチリル)-4-ジフェニルメチル-ピペラジン: 8.9 g (24.9 mmol)の1-(4-クロロブチリル)-4-ジフェニルメチルピペラジン、
4.8 g (73.8 mmol)のアジ化ナトリウム, 1 g のヨウ化カリウムおよび1 gのモレ
キュラーシーブ4Aを、70 mlのDMF中で70℃で5時間攪拌する。冷却後、反応混合 物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。集積した粗生成物をメタノールに溶解さ
せ、パラジウム−炭(10%)のスパチュラの先で混合する。この混合物を、水素雰 囲気中、RTで2日間攪拌する。この混合物を触媒から濾過し、溶媒を減圧下で除 去する。残渣を、CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/5)を用いたシリカゲルでのクロマト グラフィーにより精製する：無色非晶質固体として、収量 5.2 g (62%)。
4.8 g (73.8 mmol)のアジ化ナトリウム, 1 g のヨウ化カリウムおよび1 gのモレ
キュラーシーブ4Aを、70 mlのDMF中で70℃で5時間攪拌する。冷却後、反応混合 物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。集積した粗生成物をメタノールに溶解さ
せ、パラジウム−炭(10%)のスパチュラの先で混合する。この混合物を、水素雰 囲気中、RTで2日間攪拌する。この混合物を触媒から濾過し、溶媒を減圧下で除 去する。残渣を、CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/5)を用いたシリカゲルでのクロマト グラフィーにより精製する：無色非晶質固体として、収量 5.2 g (62%)。
【０１８２】 実施例 D 3-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピルアミン a) 1-ジフェニルメチル-4-(3-クロロプロパンスルホニル)-ピペラジン: 39.2 g (155 mmol)のベンズヒドリルピペラジンおよび 19.7 ml (141 mmol)の
TEA を、100 mlの無水ジクロロメタンに存在させ、湿分排除下で約0℃まで冷却 する。25 g (141 mmol)の3-クロロプロパンスルホニルクロリドを、70 mlの無水
ジクロロメタンに溶解させ、滴下する。この混合物を冷却下、2時間攪拌し、次 いでクロロホルムと混合し、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この固体を、これ以上精製することなく、さら
に加工する：収量59.2 g。
TEA を、100 mlの無水ジクロロメタンに存在させ、湿分排除下で約0℃まで冷却 する。25 g (141 mmol)の3-クロロプロパンスルホニルクロリドを、70 mlの無水
ジクロロメタンに溶解させ、滴下する。この混合物を冷却下、2時間攪拌し、次 いでクロロホルムと混合し、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この固体を、これ以上精製することなく、さら
に加工する：収量59.2 g。
【０１８３】 b) 2-[3-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピル]-イソ
インドリン-1,3-ジオン: ハロゲン化物とフタルイミドとを、実施例 B)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 15 g (38 mmol)の 1-ジフェニルメチル-4-(3-クロロプロパン スルホニル)-ピペラジンおよび7.2 g (39 mmol)のフタルイミド・カリウム塩のDM
F溶液（80℃）。 石油エーテル/酢酸エチルエステル (4/1)を用いたシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにより精製する：収量14 g (71%).
インドリン-1,3-ジオン: ハロゲン化物とフタルイミドとを、実施例 B)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 15 g (38 mmol)の 1-ジフェニルメチル-4-(3-クロロプロパン スルホニル)-ピペラジンおよび7.2 g (39 mmol)のフタルイミド・カリウム塩のDM
F溶液（80℃）。 石油エーテル/酢酸エチルエステル (4/1)を用いたシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにより精製する：収量14 g (71%).
【０１８４】 c) 3-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル-スルホニル)-プロピルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 14g (27.8 mmol)の2-[3-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イ ル-スルホニル)-プロピル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび2.8 ml (55.6 mmo
l)のヒドラジン・一水和物。 得られた樹脂を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量1.5 g (1
5%)。
l)のヒドラジン・一水和物。 得られた樹脂を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量1.5 g (1
5%)。
【０１８５】 実施例 E 2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチルアミン a) 2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エタノール: 71.7 g (284 mmol) のベンズヒドリルピペラジン, 45 g (361 mmol)の2-(2-ク
ロロエトキシ)-エタノール, 43.2 g (312 mmol)の炭酸カリウムおよび9.4 g (57
mmol)のヨウ化カリウムを、400 mlの無水DMF中で75(Cで8時間攪拌する。冷却後
、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステルと水とで分配する。水相
を酢酸エチルエステルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する 。残渣を、CHCl3/CH3OH (90/10) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より精製する：収量104g。
ロロエトキシ)-エタノール, 43.2 g (312 mmol)の炭酸カリウムおよび9.4 g (57
mmol)のヨウ化カリウムを、400 mlの無水DMF中で75(Cで8時間攪拌する。冷却後
、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルエステルと水とで分配する。水相
を酢酸エチルエステルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する 。残渣を、CHCl3/CH3OH (90/10) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より精製する：収量104g。
【０１８６】 b) 2-[2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチル]-イソ
インドリン-1,3-ジオン: 40 g (〜118 mmol)の2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキ シ]-エタノール、31.1 g (119 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび17.3 g (1
18 mmol)のフタルイミドを200 mlのTHFに懸濁させ、24.2 ml (119 mmol)のアゾ ジ炭酸ジエチルエーテルを、保護雰囲気下で少し冷却して(約15℃まで)滴下する
。この混合物を、さらに冷却することなく3時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で 除去する。残渣を1N HClに入れ、各50 mlの酢酸エチルエステルで2回洗浄する。
水相を約50 gの炭酸水素ナトリウムで中和し、各125 mlのクロロホルムで4回抽 出する。合わせたクロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (99/1〜90/10) を用いたシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製する：収量11 g (19%)。
インドリン-1,3-ジオン: 40 g (〜118 mmol)の2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキ シ]-エタノール、31.1 g (119 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび17.3 g (1
18 mmol)のフタルイミドを200 mlのTHFに懸濁させ、24.2 ml (119 mmol)のアゾ ジ炭酸ジエチルエーテルを、保護雰囲気下で少し冷却して(約15℃まで)滴下する
。この混合物を、さらに冷却することなく3時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で 除去する。残渣を1N HClに入れ、各50 mlの酢酸エチルエステルで2回洗浄する。
水相を約50 gの炭酸水素ナトリウムで中和し、各125 mlのクロロホルムで4回抽 出する。合わせたクロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH (99/1〜90/10) を用いたシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製する：収量11 g (19%)。
【０１８７】 c)2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-エチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 27g (55.6 mmol)の2-[2-[2-(4-ジフェニルメチル-ピペラジニ ル)-エトキシ]-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンおよび5.4 ml (110 mmol)の
ヒドラジン・一水和物。 CHCl3/CH3OH/TEA (9/1/0〜9/1/1)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
により精製する：収量12.4 g (66%)。
ヒドラジン・一水和物。 CHCl3/CH3OH/TEA (9/1/0〜9/1/1)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
により精製する：収量12.4 g (66%)。
【０１８８】 実施例 F 4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-イン- イルアミン a) 2-プロピニル-イソインドリン-1,3-ジオン: 32.3 g (271 mmol)の3-ブロモプロピン(bromopropine)を150 mlのDMFに溶解さ
せ、50.3 g (271 mmol)のフタルイミドカリウム塩を氷冷下で加える。この懸濁 液を70(Cで8時間保温する。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルエ ステルおよび水とで分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去する。残渣を酢酸エチルエステルから結晶化させる:無色結晶。収量36.
4 g (72%)。
せ、50.3 g (271 mmol)のフタルイミドカリウム塩を氷冷下で加える。この懸濁 液を70(Cで8時間保温する。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルエ ステルおよび水とで分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去する。残渣を酢酸エチルエステルから結晶化させる:無色結晶。収量36.
4 g (72%)。
【０１８９】 b) 2-(4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-
イニル)-イソインドリン-1,3-ジオン: 15 g (81 mmol)の 2-プロピニル-イソインドリン-1,3-ジオン、15 g (52 mmol
)の [ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン、2.5 g (81 mmol)のパラ
ホルムアルデヒドおよび0.2 gの硫酸銅を、200 mlのジオキサン中で100℃で攪拌
する。冷却したこの溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルエステルと飽
和NaCl溶液とで分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮す
る。残渣を酢酸エチルエステル/石油エーテル (1/1) を用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製する：黄色非晶質固体。収量23.4 g (93%)。
イニル)-イソインドリン-1,3-ジオン: 15 g (81 mmol)の 2-プロピニル-イソインドリン-1,3-ジオン、15 g (52 mmol
)の [ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン、2.5 g (81 mmol)のパラ
ホルムアルデヒドおよび0.2 gの硫酸銅を、200 mlのジオキサン中で100℃で攪拌
する。冷却したこの溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルエステルと飽
和NaCl溶液とで分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮す
る。残渣を酢酸エチルエステル/石油エーテル (1/1) を用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製する：黄色非晶質固体。収量23.4 g (93%)。
【０１９０】 c) 4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-イ ニルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 21)d)と同様にして反応させる。23.3 g (
48 mmol)の2-(4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-
ブト-2-イニル)-イソインドリン-1,3-ジオンおよび4.7 ml (96 mmol)のヒドラジ
ン・一水和物。 CHCl3/CH3OH (90/10〜85/15) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに より精製する：収量 9.8 g (58%)。
48 mmol)の2-(4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル]-
ブト-2-イニル)-イソインドリン-1,3-ジオンおよび4.7 ml (96 mmol)のヒドラジ
ン・一水和物。 CHCl3/CH3OH (90/10〜85/15) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに より精製する：収量 9.8 g (58%)。
【０１９１】 実施例 G 4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルア
ミン a) 2-[4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブ
チル]-イソインドリン-1,3-ジオン・２塩酸塩: 30 g (138,6 mmol)の1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-1-ピペラジン、40.3 g (140 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドおよび27.6 g (200 mmol)の 炭酸カリウムを、150 mlのDMF中でRTで3時間攪拌する。この混合物を減圧下で濃
縮し、残渣を、200 mlの酢酸エチルエステルと150 mlの水とで分配する。水相を
50 mlの酢酸エチルエステルで抽出し、混合有機相を水で4回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を400 mlのメタノールに溶
解させ、70 mlの6.6Mイソプロパノール性塩酸と混合する。冷却下に沈殿した塩 を取り出し、乾燥させる。MP.175-180℃の無色結晶:収量 53.2 g (78%)。
ミン a) 2-[4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブ
チル]-イソインドリン-1,3-ジオン・２塩酸塩: 30 g (138,6 mmol)の1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-1-ピペラジン、40.3 g (140 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドおよび27.6 g (200 mmol)の 炭酸カリウムを、150 mlのDMF中でRTで3時間攪拌する。この混合物を減圧下で濃
縮し、残渣を、200 mlの酢酸エチルエステルと150 mlの水とで分配する。水相を
50 mlの酢酸エチルエステルで抽出し、混合有機相を水で4回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を400 mlのメタノールに溶
解させ、70 mlの6.6Mイソプロパノール性塩酸と混合する。冷却下に沈殿した塩 を取り出し、乾燥させる。MP.175-180℃の無色結晶:収量 53.2 g (78%)。
【０１９２】 b) 4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチ ルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 52 g (106 mmol)の2-[4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1
-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン・２塩酸塩およ
び14.6 ml (300 mmol)のヒドラジン・一水和物の500 mlのエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 27.
4 g (89%)。
-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン・２塩酸塩およ
び14.6 ml (300 mmol)のヒドラジン・一水和物の500 mlのエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 27.
4 g (89%)。
【０１９３】 実施例 H 4-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル アミン・３塩酸塩 a) 2-[4-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]- ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 26aと同様にして反応させる。 バッチサイズ: 24 g (110.9 mmol)の1-(5,6,7,8,-テトラヒドロナフタリン-1-
イル)-ピペラジン、32.6 g (115.4 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドお
よび30.6 g (221.8 mmol)の炭酸カリウムの240 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (100/0〜98/2) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製する：収量 41.6 g (89%)。
イル)-ピペラジン、32.6 g (115.4 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドお
よび30.6 g (221.8 mmol)の炭酸カリウムの240 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (100/0〜98/2) を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製する：収量 41.6 g (89%)。
【０１９４】 b) 4-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチ ルアミン・３塩酸塩: フタルイミドとアミンとを、実施例 21dと同様にして反応させる。 バッチサイズ: 41.5 g (99.4 mmol)の2-[4-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタ リン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび9
.5 ml (198.8 mmol)のヒドラジン・一水和物の400 mlのエタノール溶液。 CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0〜90/9/1) を用いたシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより精製する。溶媒を除去した後、残渣を300 mlのイソプロパノールに
溶解させ、47 mlの6Mイソプロパノール性塩酸と混合する。冷却下に沈殿した塩 を濾過し、乾燥させる：収量 23.5 g (59%)。
.5 ml (198.8 mmol)のヒドラジン・一水和物の400 mlのエタノール溶液。 CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0〜90/9/1) を用いたシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより精製する。溶媒を除去した後、残渣を300 mlのイソプロパノールに
溶解させ、47 mlの6Mイソプロパノール性塩酸と混合する。冷却下に沈殿した塩 を濾過し、乾燥させる：収量 23.5 g (59%)。
【０１９５】 実施例 I 4-[4-(ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル)]-ブチルアミン a) 2-[4-(ナフタリン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3
-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 21 g (100 mmol)の1-(1-ナフチル)-ピペラジン[Glennon ら, J
.Med.Chem. 29, 2375 (1986)に従って製造]、28.3 g (100 mmol)のN-(4-ブロモ ブチル)-フタルイミドおよび20.8 g (150 mmol)の炭酸カリウムの250 mlのDMF溶
液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 30
g (68%)。
-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 21 g (100 mmol)の1-(1-ナフチル)-ピペラジン[Glennon ら, J
.Med.Chem. 29, 2375 (1986)に従って製造]、28.3 g (100 mmol)のN-(4-ブロモ ブチル)-フタルイミドおよび20.8 g (150 mmol)の炭酸カリウムの250 mlのDMF溶
液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 30
g (68%)。
【０１９６】 b) 4-[4-(ナフタリン-1-イル)-ピペラジン-1-イル)]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 30 g (68 mmol)の2-[4-(ナフタリン-1-イル-ピペラジン-1-イル)
-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび6.9g (137 mmol)のヒドラジン・一水
和物のエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 14.6
g (75%)。
-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび6.9g (137 mmol)のヒドラジン・一水
和物のエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 14.6
g (75%)。
【０１９７】 実施例 J 11-メタンスルホニルオキシ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]-チエピン a) 6.11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール: 48 g (212 mmol)の6.1-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オンを、480 mlの
無水メタノールに溶解させ、約-10℃まで冷却する。19.2 g (507 mmol)の水素化
ホウ素ナトリウムを少しずつこの溶液に加える。この混合物を、さらに冷却する
ことなく、RTで3時間攪拌する。30 mlの水を注意深く添加した後、この懸濁液を
減圧下で濃縮する。残渣を500 mlのジクロロメタンに入れ、各150 mlの水で2回 洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣
を180 mlのトルエンから結晶化する。MP. 108℃の無色結晶:収量 41.2 g (85%) 。
無水メタノールに溶解させ、約-10℃まで冷却する。19.2 g (507 mmol)の水素化
ホウ素ナトリウムを少しずつこの溶液に加える。この混合物を、さらに冷却する
ことなく、RTで3時間攪拌する。30 mlの水を注意深く添加した後、この懸濁液を
減圧下で濃縮する。残渣を500 mlのジクロロメタンに入れ、各150 mlの水で2回 洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣
を180 mlのトルエンから結晶化する。MP. 108℃の無色結晶:収量 41.2 g (85%) 。
【０１９８】 b) 11-メタンスルホニルオキシ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]-チエピン: 3.5 g (15.5 mmol)の6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オールおよび2
.4 ml (17 mmol)のTEAを50 mlの無水ジクロロメタンに溶解させる。この混合物 を約5℃まで冷却し、1.3 ml (16.3 mmol)の メタンスルホニルクロリドの10 ml の無水ジクロロメタン溶液を滴下する。この混合物をRTで2さらに攪拌し、実施 例 11に直接に用いる。
.4 ml (17 mmol)のTEAを50 mlの無水ジクロロメタンに溶解させる。この混合物 を約5℃まで冷却し、1.3 ml (16.3 mmol)の メタンスルホニルクロリドの10 ml の無水ジクロロメタン溶液を滴下する。この混合物をRTで2さらに攪拌し、実施 例 11に直接に用いる。
【０１９９】 実施例 K 2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミン a) 2-[2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-イソイン
ドリン-1,3-ジオン: 44.7 g (240 mmol)の N-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン、60.9 g (24
0 mmol)のN-(2-ブロモエチル)-フタルイミド、49.8 g (360 mmol)の炭酸カリウ ムおよび49.5 g (330 mmol)のヨウ化ナトリウムを、1000 mlのエチルメチルケト
ン中、還流下で5時間加熱する。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮する。 残渣を700 mlのクロロホルムに入れ、振盪しながら、各50 mlの水で2回抽出する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留する。残渣を110 mlのメタノ
ールから結晶化させる。MP. 136 − 138℃の無色結晶: 収量 47.6 g (55%)。
ドリン-1,3-ジオン: 44.7 g (240 mmol)の N-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン、60.9 g (24
0 mmol)のN-(2-ブロモエチル)-フタルイミド、49.8 g (360 mmol)の炭酸カリウ ムおよび49.5 g (330 mmol)のヨウ化ナトリウムを、1000 mlのエチルメチルケト
ン中、還流下で5時間加熱する。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮する。 残渣を700 mlのクロロホルムに入れ、振盪しながら、各50 mlの水で2回抽出する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留する。残渣を110 mlのメタノ
ールから結晶化させる。MP. 136 − 138℃の無色結晶: 収量 47.6 g (55%)。
【０２００】 b) 2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 42.2 g (120 mmol)の 2-[2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペ
ラジン-1-イル]-エチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび11.6 ml (240 mmol)
のヒドラジン・一水和物の450 mlの エタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 24.
8 g (90%)。
ラジン-1-イル]-エチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび11.6 ml (240 mmol)
のヒドラジン・一水和物の450 mlの エタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 24.
8 g (90%)。
【０２０１】 実施例 L 4-(4-ビフェニル-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン a) 2-[4-(4-ビフェニル-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1
,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 15.3 g (64.2 mmol)の1-(o-ビフェニルイル)-ピペラジン、18.
5 g (64.2 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド および13.3 g (96 mmol) の炭酸カリウムの270 mlのエチルメチルケトン溶液。 CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する
。収量 29 g (99%)。
,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 15.3 g (64.2 mmol)の1-(o-ビフェニルイル)-ピペラジン、18.
5 g (64.2 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド および13.3 g (96 mmol) の炭酸カリウムの270 mlのエチルメチルケトン溶液。 CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する
。収量 29 g (99%)。
【０２０２】 b) 4-(4-ビフェニル-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 20.8 g (47.3 mmol)の 2-[4-(4-ビフェニル-2-イル-ピペラジン-
1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび4.6 ml (94.6 mmol)のヒド ラジン・一水和物の185 mlのエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 11.6
g (79%)。
1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび4.6 ml (94.6 mmol)のヒド ラジン・一水和物の185 mlのエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 11.6
g (79%)。
【０２０３】 実施例 M 4-[4-(9H-フルオレン-9-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(9H-フルオレン-9-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインド リン-1,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例26aと同様にして反応させる。 バッチサイズ: 25 g (77.3 mmol)の1-(9-フルオレニル)-ピペラジン・２塩酸塩、
22.9 g (81 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドおよび34 g (246 mmol)の
炭酸カリウムの80 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (99/1〜90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより 精製する：収量 30 g (86%)。
22.9 g (81 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドおよび34 g (246 mmol)の
炭酸カリウムの80 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (99/1〜90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより 精製する：収量 30 g (86%)。
【０２０４】 b) 4-[4-(9H-フルオレン-9-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 21dと同様にして反応させる。 バッチサイズ: 33 g (76.4 mmol)の2-[4-[4-(9H-フルオレン-9-イル)-ピペラ ジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオンおよび7.4 ml (153 mmol)の ヒドラジン・一水和物のエタノール溶液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 11.
5 g (46%)。
5 g (46%)。
【０２０５】 実施例 N 4-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-1-ピペラジン
-1-イル]-ブチルアミン a) 1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン: 48 g (210 mmol)の5-クロロ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]ジシクロ-ヘプ
テンを、500 mlのジオキサンに溶解させる。45 g (522 mmol)のピペラジンを添 加した後、この混合物を、還流下で攪拌しながら7時間加熱する。冷却後、これ を減圧下で濃縮し、残渣を500 mlのクロロホルムおよび300 mlの水で分配する。
水相を各200 mlのクロロホルムでさらに3回洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、 CHCl3/ CH3OH (98/2 〜90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する：収量34.5
g (58%)。
-1-イル]-ブチルアミン a) 1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン: 48 g (210 mmol)の5-クロロ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]ジシクロ-ヘプ
テンを、500 mlのジオキサンに溶解させる。45 g (522 mmol)のピペラジンを添 加した後、この混合物を、還流下で攪拌しながら7時間加熱する。冷却後、これ を減圧下で濃縮し、残渣を500 mlのクロロホルムおよび300 mlの水で分配する。
水相を各200 mlのクロロホルムでさらに3回洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、 CHCl3/ CH3OH (98/2 〜90/10)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する：収量34.5
g (58%)。
【０２０６】 b) 2-[4-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 34.5 g (124 mmol)の1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-[a,d]シ
クロヘプテン-5-イル)-ピペラジン、35 g (124 mmol)の N-(4-ブロモブチル)-フ
タルイミドおよび3.7 g (24.8 mmol)のヨウ化ナトリウムの80 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製す
る：収量55.3 g (93%)。
ジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペラジンとフタルイミドとを、実施例 G)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 34.5 g (124 mmol)の1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-[a,d]シ
クロヘプテン-5-イル)-ピペラジン、35 g (124 mmol)の N-(4-ブロモブチル)-フ
タルイミドおよび3.7 g (24.8 mmol)のヨウ化ナトリウムの80 mlのDMF溶液。 CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製す
る：収量55.3 g (93%)。
【０２０７】 c) 4-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-1-ピペラ ジン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとを、実施例 B)d)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 30 g (62.5 mmol)の2-[4-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3- ジオンおよび6.2 ml (125 mmol)のヒドラジン・一水和物の250 mlのエタノール溶
液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 12.
8 g (58%)。
d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3- ジオンおよび6.2 ml (125 mmol)のヒドラジン・一水和物の250 mlのエタノール溶
液。 集積した粗生成物を、これ以上精製することなく、さらに加工する：収量 12.
8 g (58%)。
【０２０８】 本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、
もしくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製
剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、
これらは、必要に応じて、例えばバイアルの後に錠剤というように、薬剤のパッ
ケージ中で、任意に前後に分けて提供されるものであってもよい。 本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物 又は化合物の混合物を、腫瘍の治療及び／又は細胞増殖抑制剤、異常細胞の成長
を抑制するための癌抑制剤、抗増殖療法又は防止治療又は免疫抑制剤として、任
意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は名指しした適応症に適し
た他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の身体の治療方法である
。 さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物 の混合物に関し、該治療的な使用は、挙げられた適応に適したさらなる医薬と最
適に組み合わせて、腫瘍とともに１またはそれ以上の医学的な適応との関連で、
又は免疫抑制のために実施される。
もしくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製
剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、
これらは、必要に応じて、例えばバイアルの後に錠剤というように、薬剤のパッ
ケージ中で、任意に前後に分けて提供されるものであってもよい。 本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物 又は化合物の混合物を、腫瘍の治療及び／又は細胞増殖抑制剤、異常細胞の成長
を抑制するための癌抑制剤、抗増殖療法又は防止治療又は免疫抑制剤として、任
意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は名指しした適応症に適し
た他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の身体の治療方法である
。 さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物 の混合物に関し、該治療的な使用は、挙げられた適応に適したさらなる医薬と最
適に組み合わせて、腫瘍とともに１またはそれ以上の医学的な適応との関連で、
又は免疫抑制のために実施される。
【０２０９】 ヒト又は動物の身体の治療、特に、腫瘍の治療または免疫抑制のために、１又
はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさら
なる医薬と組み合わせて薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合物
の使用、又は相当する診断方法における式（I）による化合物の使用は、本発明 による具体例を示す。それにより、明示された医学的な適応症のための化合物［
基Ｇ１の定義を考慮して、請求項１および２から除外された］が含まれる。化合
物請求項の保護範囲から除外された化合物の本発明にかかる医学的適応症は、新
規である。 個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の
最後の項目に示す。
はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさら
なる医薬と組み合わせて薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合物
の使用、又は相当する診断方法における式（I）による化合物の使用は、本発明 による具体例を示す。それにより、明示された医学的な適応症のための化合物［
基Ｇ１の定義を考慮して、請求項１および２から除外された］が含まれる。化合
物請求項の保護範囲から除外された化合物の本発明にかかる医学的適応症は、新
規である。 個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の
最後の項目に示す。
【０２１０】 最終的な薬剤形態のために個々に適切であって医薬的に許容される担体及びア
ジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上
の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。 考慮される医学的な適応症によって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的
適用のために選択される。これに関連して、特に0.001または0.01〜2mgおよび/ または0.1、1、2、5、10、20、25、30、50、100、200、300、500、600、800、10
00、2000、3000、4000または5000mgの、請求項１〜７、９および１０の活性成分
が、1回投与量および／または１回投与用単位用量として適用される。 本発明はまた、上記の適応症の治療ならびに診断のための式（Ｉ）による化合
物の使用にも関する。 各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例および薬理活性は
、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。
ジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上
の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。 考慮される医学的な適応症によって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的
適用のために選択される。これに関連して、特に0.001または0.01〜2mgおよび/ または0.1、1、2、5、10、20、25、30、50、100、200、300、500、600、800、10
00、2000、3000、4000または5000mgの、請求項１〜７、９および１０の活性成分
が、1回投与量および／または１回投与用単位用量として適用される。 本発明はまた、上記の適応症の治療ならびに診断のための式（Ｉ）による化合
物の使用にも関する。 各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例および薬理活性は
、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。
【０２１１】 治療上の投与形態 本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の
適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行な
われる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な
医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態
に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速
度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるよ
うに製造することができる。 注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならび
に他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行な
われる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な
医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態
に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速
度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるよ
うに製造することができる。 注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならび
に他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
【０２１２】 腫瘍の治療には注射剤の投与が好ましい。これらはバイアル形態又はいわゆる
即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又
は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.
m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に 適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロ
ゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。 注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整でき
る濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使
用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製
造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製
剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベー
スとした液体の形態で製剤化することもできる。 注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。
注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形
で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又
は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.
m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に 適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロ
ゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。 注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整でき
る濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使
用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製
造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製
剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベー
スとした液体の形態で製剤化することもできる。 注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。
注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形
で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
【０２１３】 アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体
形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の
吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器
具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、
非経口の薬剤形態に加えることができる。 活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレ
ート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレ
タンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は
、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及び
／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤として
構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成分
が例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形態に
封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及
びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しばしば
、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウ
レタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又は
ポリサッカライドからなる。
形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の
吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器
具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、
非経口の薬剤形態に加えることができる。 活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレ
ート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレ
タンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は
、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及び
／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤として
構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成分
が例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形態に
封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及
びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しばしば
、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウ
レタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又は
ポリサッカライドからなる。
【０２１４】 滅菌水、例えば有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作用
性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース
及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオ
キシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(Tween（登録商標）)又はポリオ キシエチレンの脂肪酸エステル(Cremophor（登録商標）)などの乳化剤、落花生 油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステ
ート及び中性油(Myglyol（登録商標）)のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン 、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピ
レングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコー
ルなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸塩及び尿素などの錯体形
成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート
、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びED
TAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及
び担体として適切である。
性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース
及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオ
キシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(Tween（登録商標）)又はポリオ キシエチレンの脂肪酸エステル(Cremophor（登録商標）)などの乳化剤、落花生 油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステ
ート及び中性油(Myglyol（登録商標）)のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン 、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピ
レングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコー
ルなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸塩及び尿素などの錯体形
成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート
、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びED
TAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及
び担体として適切である。
【０２１５】 懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの活性成分の沈降を
防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するため
に、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリ
エチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニ
ックス(Pluronics（登録商標）)、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪 酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを
有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジ
ュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマ
ンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又 はゼラチンなどのビルダーも使用される。
防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するため
に、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリ
エチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニ
ックス(Pluronics（登録商標）)、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪 酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを
有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジ
ュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマ
ンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又 はゼラチンなどのビルダーも使用される。
【０２１６】 活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非
経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で
使用される。 さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチ
ンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤
、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。こ
れら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造すること
もできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又は
いわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性成
分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出
制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット（登録商標））、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形
成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連
して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆ
る生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Car
bomers（登録商標）)の群が挙げられる。
経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で
使用される。 さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチ
ンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤
、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。こ
れら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造すること
もできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又は
いわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性成
分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出
制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット（登録商標））、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形
成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連
して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆ
る生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Car
bomers（登録商標）)の群が挙げられる。
【０２１７】 舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠 剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を
行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができ
る。その例として例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物
及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる
。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを
有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で
迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管
の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成するこ
とができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに充填することができる。
行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができ
る。その例として例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物
及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる
。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを
有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で
迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管
の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成するこ
とができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに充填することができる。
【０２１８】 抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのよ うな分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット（ 登録商標）、セルロース又はクレモホル（登録商標）をベースとしたワックス様
及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステ
ルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆
錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用い
られる。
及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステ
ルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆
錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用い
られる。
【０２１９】 抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキン
グ用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱
粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab（登録商標）)）、ラクトース 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩の
ような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例
えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリ
カ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート
、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、
ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる
。
グ用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱
粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab（登録商標）)）、ラクトース 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩の
ような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例
えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリ
カ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート
、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、
ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる
。
【０２２０】 これに関連し、例えばGＩT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）
のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべ
きである。 水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医
薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤tabsoluteは、経口的に投与可能な圧縮 剤である。 例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態
である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を
増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く
識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工
甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化
される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン
交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべ
きである。 水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医
薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤tabsoluteは、経口的に投与可能な圧縮 剤である。 例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態
である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を
増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く
識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工
甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化
される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン
交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
【０２２１】 特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表
面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊(floating)の医薬形
態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化す
ることができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。 全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可
能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製
剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造
することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入
手することができる。 例えばウィテプゾル(Witepsol（登録商標）)、マッサ・エスタリナム(Massa E
starinum（登録商標）)、ノバタ(Novata（登録商標）)、ココナツ脂、グリセロ ール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの 硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。 数週間にわたって全身的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる
生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切であ
る。
面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊(floating)の医薬形
態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化す
ることができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。 全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可
能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製
剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造
することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入
手することができる。 例えばウィテプゾル(Witepsol（登録商標）)、マッサ・エスタリナム(Massa E
starinum（登録商標）)、ノバタ(Novata（登録商標）)、ココナツ脂、グリセロ ール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの 硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。 数週間にわたって全身的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる
生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切であ
る。
【０２２２】 全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環
系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべき
である。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活
性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切な
アジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例
えば溶媒及びオイドラギット（登録商標）をベースとしたポリマー成分などの適
切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone（登録商
標）)、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸 潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの
種の経皮システムの製造に適している。
系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべき
である。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活
性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切な
アジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例
えば溶媒及びオイドラギット（登録商標）をベースとしたポリマー成分などの適
切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone（登録商
標）)、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸 潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの
種の経皮システムの製造に適している。
【０２２３】 局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別
な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発
泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には
、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマル
ジョンが適している。 同様にして、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布すること
ができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(Carbopols（登録商
標）)又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合 物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発
泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には
、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマル
ジョンが適している。 同様にして、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布すること
ができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(Carbopols（登録商
標）)又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合 物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０２２４】 皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟
膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−
水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes) が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダー
であるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水
酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）
等の無機ゲルビルダー、カーボポール（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微
晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、
アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化
合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースと
したヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリン
の混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる
。
膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−
水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes) が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダー
であるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水
酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）
等の無機ゲルビルダー、カーボポール（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微
晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、
アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化
合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースと
したヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリン
の混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる
。
【０２２５】 陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることがで
きる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化
合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、
ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの
部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他
の合成品が挙げられる。
きる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化
合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、
ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの
部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他
の合成品が挙げられる。
【０２２６】 親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製
剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然
ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジ
グリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物
油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリ
ン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan（登録商 標）)等の合成油脂、又はミグリオール（登録商標）のようなトリグリセリド混 合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、
クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。 pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウ
ム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩
、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用い
られる。
剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然
ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジ
グリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物
油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリ
ン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan（登録商 標）)等の合成油脂、又はミグリオール（登録商標）のようなトリグリセリド混 合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、
クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。 pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウ
ム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩
、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用い
られる。
【０２２７】 安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソル
ビン酸等の保存剤を加えることができる。 さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。
ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する
親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。 粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状にな
るのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フ
レーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
ビン酸等の保存剤を加えることができる。 さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。
ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する
親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。 粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状にな
るのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フ
レーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
【０２２８】 点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。 これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することが
できる。 さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに調整投与量のエアロゾルもまた
、活性成分の全身投与に適している。 圧力及び／又は投与量を調整したこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入
及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭
への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾
燥粉末の組成物は、活性成分- 軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又
はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として製剤
化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に
適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー装
置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は調整投与
量エアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンまたはHFC 134a 及 び／又はヘプタフルオロプロパンまたはHFC 227が適当であり、例えばプロパン 、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素
又は他の噴射剤が好ましい。調整投与量のエアロゾルに代えて、噴射剤を使用し
ない手動のポンプ系を使用することもできる。 また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又
は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。 その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投
与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対するプロフュージョ
ンの溶液が適切である。
できる。 さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに調整投与量のエアロゾルもまた
、活性成分の全身投与に適している。 圧力及び／又は投与量を調整したこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入
及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭
への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾
燥粉末の組成物は、活性成分- 軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又
はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として製剤
化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に
適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー装
置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は調整投与
量エアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンまたはHFC 134a 及 び／又はヘプタフルオロプロパンまたはHFC 227が適当であり、例えばプロパン 、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素
又は他の噴射剤が好ましい。調整投与量のエアロゾルに代えて、噴射剤を使用し
ない手動のポンプ系を使用することもできる。 また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又
は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。 その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投
与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対するプロフュージョ
ンの溶液が適切である。
【０２２９】 各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような
製薬- 物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、
これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含ま
れる： Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Phi
ladelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie, (1987)
, 第３版、Stuttgart; R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verl
ag Chemie, Weinheim, (1984),第５版； P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版； H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thiem
e Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版； A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of Pharamacy, The
Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ； L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1984),第８版； Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ； K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Par
enteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)； B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)； H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ； H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms
:Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)； D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo,
(1994)； J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Tech
nomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
製薬- 物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、
これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含ま
れる： Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Phi
ladelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie, (1987)
, 第３版、Stuttgart; R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verl
ag Chemie, Weinheim, (1984),第５版； P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版； H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thiem
e Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版； A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of Pharamacy, The
Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ； L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1984),第８版； Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ； K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Par
enteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)； B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)； H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ； H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms
:Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)； D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo,
(1994)； J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Tech
nomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０２３０】 薬剤の製造実施例 1.注射治療剤 a)非経口液剤 本発明に基づいて使用した活性成分 5.000g リン酸ナトリウム 5.000g 酒石酸ナトリウム塩 12.000g ベンジルアルコール 7.500g 注射用の水 1000.000mlまで 慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１個のバイア
ルには本発明の化合物50mgが含まれる。 b)非経口液剤 本発明に基づいて使用した活性成分 1.000g 希塩酸 5.000g 塩化ナトリウム 6.000g 注射用の水 1000.000mlまで 慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を
加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１個 のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。 c)非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g 大豆レシチン 20.000g 飽和トリグリセリド 100.000g 水酸化ナトリウム 7.650g 注射用の水 1000.000mlまで
ルには本発明の化合物50mgが含まれる。 b)非経口液剤 本発明に基づいて使用した活性成分 1.000g 希塩酸 5.000g 塩化ナトリウム 6.000g 注射用の水 1000.000mlまで 慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を
加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１個 のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。 c)非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g 大豆レシチン 20.000g 飽和トリグリセリド 100.000g 水酸化ナトリウム 7.650g 注射用の水 1000.000mlまで
【０２３１】 本発明に基づいて使用した活性成分を飽和トリグリセライドに分散する。次いで
大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一
化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発
明の化合物50mgが含まれる。 d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000 g ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー 70.000 g ポリビニルピロリドン 0.200 g ゼラチン 2.000 g 大豆レシチン 2.000 g 等張塩化ナトリウム溶液 1000.000mlまで
大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一
化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発
明の化合物50mgが含まれる。 d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000 g ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー 70.000 g ポリビニルピロリドン 0.200 g ゼラチン 2.000 g 大豆レシチン 2.000 g 等張塩化ナトリウム溶液 1000.000mlまで
【０２３２】 まず、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳
酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理
に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の
既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合し
て分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。 e)皮下点滴用非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 25,000g 大豆レシチン 25,000g 落花生油 400,000g ベンジルアルコール 50,000g ミグリオール（登録商標） 1000,000g 活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコー
ルをミグリオール（登録商標）に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し
、次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含
む。
酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理
に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の
既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合し
て分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。 e)皮下点滴用非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 25,000g 大豆レシチン 25,000g 落花生油 400,000g ベンジルアルコール 50,000g ミグリオール（登録商標） 1000,000g 活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコー
ルをミグリオール（登録商標）に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し
、次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含
む。
【０２３３】 f)非経口環流液剤 実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできる
いわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また
１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及び
／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH値
を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン
、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法に
よって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と
組合わせてもよい。
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできる
いわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また
１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及び
／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH値
を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン
、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法に
よって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と
組合わせてもよい。
【０２３４】 2. 固体、経口投与薬剤 a)錠剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g ラクトース 5,200g 可溶性澱粉 1,800g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 900g ステアリン酸マグネシウム 100g 上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は180mgに 設定する。各錠剤は100mgの活性成分を含む。所望ならば、このようにして得ら れた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。
【０２３５】 b)被覆錠剤のコア 本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g フレーム分散シリコンジオキシド 500g コーンスターチ 2,250g ステアリン酸 350g エタノール 3.0L ゼラチン 900g 精製水 10.0L タルク 300g ステアリン酸マグネシウム 180g これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る
。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工す
ることができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の
方法で適用することができる。
。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工す
ることができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の
方法で適用することができる。
【０２３６】 c)飲用バイアル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.050g グリセリン 0.500g ソルバイト、70％溶液 0.500g 糖ナトリウム 0.010g メチル-p-ヒドロキシベンゾエート 0.040g 香料 適量 滅菌水 適量〜5mlまで 上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量 5mlの適当な飲用バイ
アルに充填する。
アルに充填する。
【０２３７】 d)低可溶性の舌下錠剤 本発明に基づいて使用した活性成分 0.030g ラクトース 0.100g ステアリン酸 0.004g タルクプラム(purum) 0.015g 甘味料 適量 香料 適量 米澱粉 適量〜0.500gまで 活性成分を高圧下でアジュバントとともに好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成
形する。
形する。
【０２３８】 e)軟ゲルカプセル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.050g 脂肪酸グリセリド混合物（ミグリオール（登録商標）） 適量〜0.500gまで 活性成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したアジュバン
トとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
トとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
【０２３９】 f)硬ゼラチンカプセル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.150g 微晶質セルロース 0.100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.030g マンニット 0.100g エチルセルロース 0.050g クエン酸トリエチル 0.010g 活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次
いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリ
エチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。
ロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次
いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリ
エチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。
【０２４０】 3. 局所投与可能な医薬製剤 a)親水性軟膏 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500g ユーセリナム(Eucerinum（登録商標）) アンヒドリクム(anhydricum) 0.000g 微晶質ワックス 15.000g ワセリン油 適量〜100.000gまで 上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分とともに慣例の方法で軟膏に加
工する。
工する。
【０２４１】 b)親油性軟膏 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g プロピレングリコール 50.000g 液状パラフィン 100.000g パラフィンワックス 100.000g ワセリン 1000.000mlまで 本発明に基づいて使用した活性成分を約60℃でプロピレングリコールに溶解す
る。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟
膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し
、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による 化合物が含まれる。
る。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟
膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し
、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による 化合物が含まれる。
【０２４２】 4. 吸入治療 さらに別の主題は、本発明に基づいて使用した活性成分を塩基又は生理的に許容
可能なその塩として、これに慣習的でありかつ吸入による投与に適切な担体及び
／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。 薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合
成の項目で例示したように、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-
又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート、メタン
スルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サク
シネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートの
などの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
可能なその塩として、これに慣習的でありかつ吸入による投与に適切な担体及び
／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。 薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合
成の項目で例示したように、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-
又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート、メタン
スルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サク
シネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートの
などの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０２４３】 本発明の活性成分の吸入による投与は、例えば市販の投与量を調整したエアロ
ゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の従
来法で本発明に基づいて行われる。投与量を調整したエアロゾルでは、測定バル
ブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物 を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与するこ
とができる。例えばテトラフルオロエタンまたはHFC 134a 及び／又はヘプタフ ルオロプロパンまたはHFC 227などの担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に 活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾルのスプレー製
剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水素、あるいはプ
ロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の他の噴射剤が
好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系、又は後述する乾燥粉末
系を用いることもできる。 また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレ
イン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
ゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の従
来法で本発明に基づいて行われる。投与量を調整したエアロゾルでは、測定バル
ブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物 を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与するこ
とができる。例えばテトラフルオロエタンまたはHFC 134a 及び／又はヘプタフ ルオロプロパンまたはHFC 227などの担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に 活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾルのスプレー製
剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水素、あるいはプ
ロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の他の噴射剤が
好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系、又は後述する乾燥粉末
系を用いることもできる。 また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレ
イン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
【０２４４】 吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、
乾燥粉末組成物、例えば活性成分- 軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグ
ルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化するこ
ともできる。粉末組成物は１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与するこ
とができる。 本発明の化合物は、投与量を調整したエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製
剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又
はラクトースを含むことが好ましい。
乾燥粉末組成物、例えば活性成分- 軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグ
ルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化するこ
ともできる。粉末組成物は１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与するこ
とができる。 本発明の化合物は、投与量を調整したエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製
剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又
はラクトースを含むことが好ましい。
【０２４５】 本発明にしたがって用いられる１以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用
アプリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与
製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／
又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入に
も使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような
）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。 さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらな
る活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用さ
れる。
アプリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与
製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／
又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入に
も使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような
）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。 さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらな
る活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用さ
れる。
【０２４６】 a)投与量を調整したエアロゾル ストロークあたりの エアロゾルあたり 予定服用量 あたりの重量％ 本発明に基づいて 使用した活性成分 0.500mg 0.66 安定化剤 0.075mg 0.10 HFC 134a 75.500mg 99.24
【０２４７】 b)投与量を調整したエアロゾル ストロークあたりの エアロゾル 予定服用量 あたりの重量％ 本発明に基づいて 使用した活性成分 0.250mg 0.32 安定化剤 0.038mg 0.05 HFC 227 79.180mg 99.63
【０２４８】 実施例a)及びb)では、微晶質活性成分を少量の安定化剤中にあらかじめ分散さ
せた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適
切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分
散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した
充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷
安定化溶液中で製造することもできる。 実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
せた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適
切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分
散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した
充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷
安定化溶液中で製造することもできる。 実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
【０２４９】 c)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500mg d)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500mg ラクトース Ph.Eur. 2.5mg 又は 5.0mgまで e)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.250mg ラクトース Ph.Eur. 2.5mg 又は5.0mg
【０２５０】 実施例c)では、活性成分は蒸気を加えながら微小化した後に直径 0.1〜0.3mm
のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーターに
入れて使用に供される。 実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトー
スと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。 上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬剤
はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーターに
入れて使用に供される。 実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトー
スと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。 上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬剤
はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０２５１】 薬理実験項 1.ヒト腫瘍細胞の成長阻害 物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロ試験系を用いてヒトの腫瘍
細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲で
IC50値を生じた。
細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲で
IC50値を生じた。
【０２５２】 実施例 1 ヒトの肝臓癌腫から得たHepG2 細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラ スチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、 組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。
【０２５３】 処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベ ートから6日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-
法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug S
creening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定し
た。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これ を試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。 以下の表に示す結果を得た：
法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug S
creening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定し
た。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これ を試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。 以下の表に示す結果を得た：
【０２５４】
【表３】
【０２５５】 実施例 2 ヒトの肺癌種から得られたA549細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラ スチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、 組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試
験化合物と取り替えた。
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試
験化合物と取り替えた。
【０２５６】 物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量 をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay fo
r Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従 った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応 答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した
。 以下の表に示す結果を得た：
r Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従 った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応 答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した
。 以下の表に示す結果を得た：
【０２５７】
【表４】
【０２５８】 実施例 3 ヒトの結腸癌種から得られたHT-29細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプ
ラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い 、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-
ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の
試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対
照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を
試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各 ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic
Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82
: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害 される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比 較的な尺度として示した。 以下の結果を得た。
ラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い 、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-
ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の
試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対
照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を
試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各 ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic
Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82
: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害 される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比 較的な尺度として示した。 以下の結果を得た。
【０２５９】
【表５】
【０２６０】 実施例 4 ヒトの単球性白血病から得られたTHP-1細胞を200,000細胞/mlの密度で96ウェ ルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体 を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)10％を有するRPMI 16
40普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに
細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った 。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）
を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベータ ーで30分間または60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで
吸光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた価から減
算した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。 これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。 以下の結果を得た：
40普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに
細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った 。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）
を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベータ ーで30分間または60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで
吸光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた価から減
算した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。 これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。 以下の結果を得た：
【０２６１】
【表６】
【０２６２】 2.適応症 式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、その腫瘍細胞の成長に対する優れた阻害作
用から、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物質
の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、緩
和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減
衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の疾
患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓
癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及
びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪 性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性及
び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって制
限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項目
1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験した 。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.119から得られた。
用から、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物質
の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、緩
和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減
衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の疾
患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓
癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及
びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪 性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性及
び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって制
限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項目
1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験した 。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.119から得られた。
【０２６３】
【表７】
【０２６４】 化合物の新規性は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフ
ィルを有することが期待される。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐
性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に
基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、
それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を
治療体系に組み込むことは、特定の構造を有する現在用いられている化合物を治
療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いるの
が好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メル
カプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カル
ムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン
、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例え ばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、
ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡
錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、
ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレ
リン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギ
ナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合物
と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トラ
ンスフェラーゼ、メタロチオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用に
よって感受性にすることが可能である。
ィルを有することが期待される。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐
性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に
基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、
それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を
治療体系に組み込むことは、特定の構造を有する現在用いられている化合物を治
療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いるの
が好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メル
カプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カル
ムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン
、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例え ばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、
ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡
錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、
ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレ
リン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギ
ナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合物
と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トラ
ンスフェラーゼ、メタロチオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用に
よって感受性にすることが可能である。
【０２６５】 3.免疫抑制活性 多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系に対しても細胞毒性作用を有
する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制する
のに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自
己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。こ
の種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のよう
に新たに単離したリンパ球について試験した。 スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸濁
液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ胎
児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約 50
0,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウェ ルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベータ
ーでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色素
溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光色
素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で ３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースル
ーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。用量-応答 曲線によりIC50値を算出し、各物質の特徴づけのために以下の表で用いた。
する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制する
のに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自
己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。こ
の種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のよう
に新たに単離したリンパ球について試験した。 スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸濁
液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ胎
児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約 50
0,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウェ ルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベータ
ーでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色素
溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光色
素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で ３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースル
ーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。用量-応答 曲線によりIC50値を算出し、各物質の特徴づけのために以下の表で用いた。
【０２６６】
【表８】 化合物の独立した構造群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマ イシン、アザチオプリン及びグルココルチコイド等の公知の免疫抑制剤と有効に
組み合わせることもできる。
組み合わせることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 ４Ｃ０８６ 31/675 31/675 ４Ｈ０５０ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/64 213/64 213/66 213/66 213/70 213/70 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 417/12 417/12 487/04 １５０ 487/04 １５０ １５１ １５１ 491/044 491/044 495/04 １０１ 495/04 １０１ １０５ １０５Ｚ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｃ０７Ｆ 9/6509 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ローゼル，ローランド ドイツ、ディー−82340 フェルトアフィ ング、フィヒテンベーク ２ (72)発明者 ラッテル，ベンノ ドイツ、ディー−81249 ミュンヘン、ア イフェルヘーアーシュトラッセ ３ (72)発明者 レイター，フレイドマン ドイツ、ディー−85640 プッツブルン、 ツークシュピッツシュトラッセ 36 (72)発明者 シェイン，バーバラ ドイツ、ディー−85375 ノイファーン、 ズーテンヴェーク ４ (72)発明者 ザイベル，クラオス ドイツ、ディー−82166 グレフェルフィ ング、ハーベルシュトラッセ ９ (72)発明者 フォーグ，クラオス ドイツ、ディー−81669 ミュンヘン、ザ ンクト．−カイェタン−シュトラッセ 32 (72)発明者 ヴォジコウスキー，カッツイェ ドイツ、ディー−85586 ポエン、ゼロー ゼンシュトラッセ ３ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA03 AA07 BB04 BB07 CC04 CC19 EE01 EE02 FF01 GG01 GG04 HH04 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA06 BA27 BB02 BB10 CA01 CA02 CA03 CA06 CA28 CA33 CA34 CB02 CB10 CB17 DA01 DA06 DA34 DB02 DB10 EA01 FA01 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB07 BB09 CC12 CC14 CC16 CC17 CC19 CC34 CC36 CC39 CC62 CC75 CC80 CC82 CC92 CC94 CC95 CC96 DD06 DD07 DD08 DD12 DD36 EE01 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 CC22 EE13 FF05 FF26 GG01 HH17 JJ08 KK14 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 HH07 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC49 BC50 BC54 BC57 BC73 BC84 CA04 CB03 CB11 CB22 CB27 DA38 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA13 MA22 MA23 MA35 MA37 MA52 MA56 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 NA14 ZB08 ZB21 ZB26 ZC75 4H050 AA01 AA02 AA03 AB20 AB26 AC50 BA02 BA06 BA51 BB11 BC10
Claims (31)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化1】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ 、 アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、 フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール、 アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキ
シ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキ
シのようなヘテロアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジ
ルチオのようなヘテロアリールチオ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシアルキル、 ＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルの
ような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよび
ベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、または トリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ
、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシか
ら選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−および
−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋かけ
を任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフル オロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選
択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは シクロアルキルのような１〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式
炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから
選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフ
ェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、１〜３
個任意に置換されているアルキレン、 アルキレン［式中、メチレン単位が、等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯ またはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド 基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなア
リールで１〜３個任意に置換されているアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１または２個任意
に置換されたアルカジエニレン、 アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレンから選択され； Ｄは、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換された
アルキレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルケ
ニレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキ
ニレンならびに、 アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が
各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられて いる［式中、Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、そこから独立して選択される ］］から選択され； Ｅは、 【化２】 ［ここで、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択されるか、
または、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するアルキレン橋かけを任意
に形成する］であり； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され ここで、 Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ここで、 ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有し、縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここで、その結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３の環原子は
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ベンジルのようなアラルキル
またはフェニルのようなアリール、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環または
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
る］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は
、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環
もしくは水素化された環を介して起きるか、または直接もしくはメチレン基を介
して起きてもよい］ から選択される］であり、 ただし、 Ｇが以下の意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基が同時に意味する場合、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしく
はトリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素またはハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしくはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレン、ならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］を有する化合物を除く； Ｇ2は、 【化３】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有する
、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から
選択され； Ｇ3は、意味−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味 【化４】 ［ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシおよびベンジルオ
キシのようなアラルキルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル
、シクロアルキル、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールアル
キル;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フ
ェノキシのようなアリールオキシ; メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに芳香環上の２つの隣接する残基の場
合、メチレンジオキシも、 から選択される１〜３の同一もしくは異なる置換基で互いに独立に置換されても
よく、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ
およびジアルキルアミノから選択される１もしくは２の同一もしくは異なる基で
置換されていてもよい］ の化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】式（Ｉ） 【化５】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル 、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ 1 −Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−
アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−
アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アル
キルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2− Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カ
ルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3− Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに 独立して選択される］から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカノ
イルオキシから選択され； Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ） 2 −または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1− Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意に 形成し; Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ ニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベ
ンジルオキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素または
フェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置 換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9においては、残基Ｒ9は水素、Ｃ1 −Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6− アシルまたはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される］ １，２−シクロプロピレン， Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまた
はフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３
，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または
２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ
またはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有し、しかしそこか
ら独立して選択される］から選択され; Ｅは、 【化６】 ［ここで、 ｑは、意味１、２または３を有し； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シまたはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基から選択
されるか、またはＲ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1− Ｃ3−アルキレン橋かけを任意に形成する］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ
ニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接もしくはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは
６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは水
素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して結合し
てもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮお
よび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を
含んでもよく、直接またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５もしく
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］から選択される］ を意味し、 ここで、Ｇ1の形態のＧは、意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基の意味を、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−または
トリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素または（ハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−またはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレンならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］同時に持たない； Ｇ2は、 【化７】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有してもよく
、 または基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単
環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を更に任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ環
から選択される窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味 【化８】 ［ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2はフェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選択
される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、ハロゲン、シア ノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フ
ェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、
ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキ
シ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2− Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ ノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノおよび芳
香環上の２つの隣接残基にはメチレンジオキシドから選択される同一または異な
る１〜３の基で互いに独立して置換されてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択された同一または異なった基の１または
２で置換されていてもよい］ のピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン カルボキサミ ド、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩。 - 【請求項３】Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフル オロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ 1 −Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3− Ｃ9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェ ニルチオ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素および
Ｃ1−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択され； Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択さ
れ； ｋは、意味０または１を有し、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任意
に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはメタンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任
意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサト
リエニレンおよび エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ 2 −Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ レン［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、
ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、そ
こから独立して選択される］ から選択され； Ｅは、 【化９】 ［式中、 ｑは、意味１、２または３を有し； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シもしくはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素もしくは窒素原子に隣接するオキソ基から選択され、または Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3−アルキレン
橋かけを任意に形成してもよい］を意味し； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは、意味０〜２を有し、 ｓは、０または１であり、ならびに Ｒ13は、 水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ 3 −Ｃ8−シクロアルキル；ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を有
してもよく、直接またはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５または６員
のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
ってもよい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子がＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択され、ならびに連結が、芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して
起こってもよい］ から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、 水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
有してもよく、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５また
は６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環もしくは
水素化された環を介して起こるか、直接もしくはメチレン基を介して起こっても
よい］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２および３環式芳
香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子はＮ
および／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香環もしく
は水素化された環を介して起こるかまたは、直接もしくはメチレン基を介して起
こってもよい］から選択される］を意味する］ を意味し； Ｇ2は、 【化１０】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい飽和もしくは不飽和
単環式、４〜８員のヘテロ環または 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
ヘテロ原子をさらに１または２さらに任意に含有してもよい８〜１６の環原子を
有する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけされたヘテロ
環 から選択される窒素原子を介して結合する窒素ヘテロ環であってもよい］から選
択され； Ｇ3は、意味 −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味 【化1１】 ［ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選
択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］ を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れた同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよい、 請求項１および２の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ5−アル
カノイルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフェニル
チオから選択され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−アル コキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ1−Ｃ6−アルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ Ｏ、ＳＯもしくはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換 はアミド基に隣接することができない］、 Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されたＣ4− Ｃ6−アルカジエニレン； フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン から選択され； Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アル
キレン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレ
ン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレ
ン；ならびに Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン
［式中、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ
る］から選択され、 ここで、 Ｅは、意味 【化１２】 ［ここで ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシから選
択され、 Ｒ12は、水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選択される］を有し、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、 Ｇ1は、−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ｒは０〜２であり、 ｓは０または１であり； Ｒ13は 水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、
インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソ
フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、
ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキ
ソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロ
ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシク
ロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシク
ロオクテニルもしくはオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル; 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ-チアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオ
キソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキ
ソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル
、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソイ
ンダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル
、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル
、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル
、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾ
ロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル
、クロモニル、キノロイル、イソキノロイル、ジヒドロキノリル、オキソジヒド
ロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾ
ジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル
、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインド
リル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒ
ドロフェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキ
ノリニル、ジヒドロジベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロジベンゾイソキノ
リニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジ
ベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタ
チエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエ
ピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オ
クタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピ
ニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、
ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベン
ゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾ
アゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサアゼ
ピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼ
ピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチア
アゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチ
アアゼピニルもしくはオキソジヒドロピリドベンゾチアアゼピニル から選択され; Ｒ14は、Ｒ13と同義であるが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、直接もしくはメチレン基を介して結合した、ヒドロキシ、メチル、ベン
ジル、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テト
ラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ク
ロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選択される］を意味し; Ｇ2は、 【化１３】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基−ＮＲ13Ｒ15は、窒素または以下の残基の一つを介して結合するアゼチジ
ン環を意味する： ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン
、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾ
シン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキ
サヒドロオキサアゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド、５−アザ−ビシクロ−［２．１．１］ヘキサンの、２−アザ−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、２，５−
ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］
オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシ
クロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、イン
ドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキ
ノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾ
チアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロ
フェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−
フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンゾアゼピン、
（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピ
ン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジア
ゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド−［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０
Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−オキサアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１
１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オンま
たは（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５
−オン］から選択され、 Ｇ3は、−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は、上記の定義を有する］であり、 Ｇ4は、意味 【化１４】 ［ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［Ｒ16は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル
オキシおよびベンジルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6 −アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキル
チオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
ケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ア
ミノおよび芳香環上の２つの隣接する残基の場合メチレンジオキシドから選択さ
れる同一または異なる１〜３の基で互いに独立して置換されていてもよい、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（
Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ）から選択される同一または異なる基の１または２
で置換されていてもよいこと を特徴とする、請求項１〜３の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、カル
ボキシおよびフェノキシから選択され； Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、 ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アル
キレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ
で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換アミド基に隣接するこ
とができない］； Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケ
ニレン； Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン から選択され； Ｄは、 メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アルキレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン； Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式
中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしく はＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯお よび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子
的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］ から選択され； Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(ホモピペラジン)［式中 、環は１または２のメチレン基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基 で任意に置換されてもよい］から選択され; Ｇは、水素、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、メトキシ−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェ
ニルホスフィノイルまたは基 【化１５】 ［式中、 ｒは、意味０または１を有し、 ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、 直接もしくはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイ
ンダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニ
ル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジ
ヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロ
フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニ
ル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプチル 直接もしくはメチレン基を介して結合した、フリル、チエニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、
ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソ
ベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキ
ソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピ
リジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、クロマニル、ク
ロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベ
ンゾジオキサニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロアク
リジニル、オキソジヒドロ-アクリジニル、ジヒドロフェナントリジニル ジヒド
ロベンゾ イソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル 、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ
ベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼ
ピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル
、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロ
ジベンゾチアアゼピニルから選択され、 Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 直接もしくはメチレン基を介して結合した、ナフチル、テトラヒドロナフチル、
フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒ
ドロキノリルから選択され； ここで、基−ＮＲ13Ｒ15は、 ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジ
アゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、７−アザ
−ビシクロ［２，２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ
）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（４Ｈ）−
ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、（１
Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、
（５Ｈ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼ
ピン （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（５Ｈ）−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピンおよび（１１Ｈ）−６−オキソジ
ヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピンの シリーズからの残基の窒素原子を介して結合した環を意味する］ から選択され、 ここで、 置換基中の芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオ
ロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは 部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル
カプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル
、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたは
ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の
場合、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる基の１〜３で、互い
に独立して置換されてもよく、 ここで、基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）
アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されていてもよい
、 請求項１〜４の化合物。 - 【請求項６】Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル エチルチオ から選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり； ｋは、意味０を有し、 Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子でそれぞれ任意に置換された
、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または ＯＣＨ2、ＳＣＨ2； エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン； から選択され； Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ4−Ｃ6アルケニレン； Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または Ｃ2−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式
中、１または２のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ2 で置きかえられる］ から選択され; Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ−１，４−ジアゼアゼピンから選択され； Ｇは、 フェニル、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル、ナフチルメチル、フルオレニル フルオレニルメチル、アントリルメ
チル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル； フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ
エニルメチル、キノリルメチル、フェニルチエニルメチル、フェニルピリジルメ
チル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル
、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベ
ンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾピリドジアゼピニル; ホルミル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジ
フェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、オキソフ
ルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒド
ロアントリルカルボニル, フロイル、ピリジルアセチル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キ
ノリルカルボニル、 フェニルリルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、テトラヒドロナフ
チルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノ
カルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−Ｎ−カルボニル、イ
ソインゾリン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、カ
ルバゾリル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル
、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、ジヒドロベンゾピリドアゼピニ
ル−Ｎ−カルボニル、オキソジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニル
； メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホ
ニルおよび ジフェニルホスフィノイル から選択され、 式中、芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的
に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト
、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2 −Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−
（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、および芳香環上の２つの隣接する残基の場合
、メチレンジオキシから選択された同一もしくは異なる１〜３の基で、互いに独
立して置換されてもよい、 そこで、 基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル）−アミノから選択される同一または異なる基の１または２で置換されて
いてもよい、 請求項１〜５の化合物。 - 【請求項７】以下の化合物: Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシブ
チル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３
−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチ
ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛２−［２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］
−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−（４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチ−２−イン−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミ
ド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシフェニル−フェニルメチル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−（４−｛４−［（４−アミノフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジン−
１−イル｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド； Ｎ−｛５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ペンチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ヘキシル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミド； ３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミドお
よび Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−
３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−［５−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］
− ３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［６−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシル］
−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−ｌｙ）−ブチル］−
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミドならびに Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−
５−（ピリジン−３−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−
イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛５−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛６−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−３−ピリジン−３
−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３
−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド； Ｎ−｛４−［４−（６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１
−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル−３−ピリジン−３−イル−プロピ
オンアミドおよび Ｎ−｛２−［４−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリル
アミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３
−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン
−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（２−アミノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル
｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブ
チル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび
Ｎ−｛４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチ
ル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル−アミノカルボニル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド； Ｎ−｛４−［４−（ジフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドならびに Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイル−ピペラジン−１−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−
３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−
ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−
イル−アクリルアミド の形態で存在することを特徴とする請求項１または２の化合物。 - 【請求項８】（Ａ）式（ＩＩ） 【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］ のカルボン酸、またはそれらの反応性誘導体、特にそれらの酸クロリドもしくは
活性化エステルを、任意に縮合剤存在下に、遊離塩基または酸付加塩の形態の式
（ＩＩＩ） 【化１７】 ［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は、請求項１で定義したとおり］ の化合物と、好ましくは１もしくはそれ以上の不活性な溶媒中で、―４０℃〜１
８０℃の温度で、任意に補助的な塩基の存在下に反応させるか、または異なった
方法に従って反応させるか、あるいは （Ｂ）請求項１〜７の一般式（Ｉ）の化合物が、Ｇが水素である式（Ｉ）の化合
物を出発原料として、式（ＩＶ） Ｌ−Ｇ （ＩＶ） ［式中、それぞれ、Ｇは、請求項１〜７において与えられた意味を有し、ただし
水素を除く、Ｌは安定なヌクレオフュージまたは反応性基である］ の化合物と反応させるか、または異なる方法により反応させる方法で製造される
か、あるいは、 （Ｂ１）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇが水素を除き、請求項１での定義に従った
Ｇ1の意味を有する］も、方法（Ａ）のほかに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは 水素である］を式（ＩＶ）の適当なアルキル化剤および／またはアリール化剤［
式中、Ｇは、定義に従ったアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロア
ルキル−、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−もしくはヘテロアラル
キル残基であり、脱離基Ｌは、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子
、またはスルホン酸エステル、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−、
ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアルコールの反応性誘導体また
は反応性基としての末端エポキシド基を意味する］と反応させることにより製造
されるか［ここで、反応は適当な不活性溶媒中で、抽出物の反応性に応じて、０
℃〜１８０℃の温度でなされる］、もしくは異なる方法に従って製造されるか、
あるいは、 （Ｂ２）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇが請求項１の定義に従ったアシル残基、カ
ルバモイル残基、スルホニル残基またはホスフィノイル残基である］が、式（Ｉ
）の化合物［式中、Ｇは水素の意味を有する］を、式（Ｖ） ＨＯ−Ｇ （Ｖ） ［式中、Ｇは定義に従ったアシル残基、カルバモイル残基、スルホニル残基また
はホスフィノイル残基である］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸および
／もしくはホスフィン酸またはその反応可能な誘導体と、反応させることによる
方法［ここで、反応性中間体とＧが水素である化合物（Ｉ）の反応が溶媒中で補
助塩基の存在下に、方法（Ａ）で記載した条件下で起こるのが好ましい］もしく
は異なる方法に従って製造するか、あるいは、 （Ｂ３）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは、基 【化１８】 の形態のｒ＝０の定義（Ｇ２ｂ）のカルバモイル残基である］を、 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇが水素である］をカルボニル基トランスミッターと
反応させ、中間生成物とし、次いで、これを直接、式（ＶＩ） Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （ＶＩ） ［式中、Ｒ13およびＲ15はおよび／または基−ＮＲ13Ｒ15は請求項１または２で
の意味を有する］ の１級もしくは２級アミンと反応させ［化合物（ＶＩ）は化学量論的量または溶
液もしくは固体として過剰に加えられ、反応を完了するのが好ましい］、中間生
成物を精製もしくは単離することなく反応させる方法［ここで、反応温度は、最
初の部分的な反応においては−４０℃〜５０℃であり、２番目の部分的な反応に
おいては０℃〜１５０℃である］または異なる方法で製造されるか、あるいは、
（Ｂ４）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは、基 【化１９】 である、ｒ＝０およびＲ15＝水素である（Ｇ２ｂ）の定義に従ったカルバモイル
残基である］が、Ｇが水素である請求項１の式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ13 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ13は請求項１での意味と同じ意味を有する］のイソシアネートと無水
不活性溶媒中で、−２０℃〜１５０℃で反応させる方法により製造されることを
特徴とする、 式（Ｉ） 【化２０】 の請求項１〜７の化合物の製造法。 - 【請求項９】 ヒトまたは動物の治療方法または対応する診断方法における使用
のための、請求項１〜７の一つに記載の化合物または化合物の混合物。 - 【請求項１０】 治療的使用が、任意に適当な医薬的に許容される補助剤および
担体および／または一つまたはそれ以上のさらなる活性成分と組み合わさって、
制癌、細胞増殖抑制、異常細胞成長抑制または免疫抑制的治療、または異常細胞
成長および／または転移および／または増殖の形成の予防に関連することを特徴
とする、治療または予防方法における使用のための請求項９による化合物または
化合物の混合物。 - 【請求項１１】 請求項１および２の定義に従って除外した化合物すべてを含む
、請求項１０に記載の医学的症候におけるヒトまたは動物の治療のための医薬の
製造のための請求項１〜７の一つによる一またはそれ以上の化合物の使用。 - 【請求項１２】 請求項１〜７による一つまたはそれ以上の活性成分の所定量と
、任意に医薬的に許容な担体、ならびに毒性学的に安全な補助剤、任意にその他
の活性成分と組み合わさってなる医薬。 - 【請求項１３】 請求項１および２ならびにそれに依るそれぞれの請求項の定義
に従って除外した化合物すべてを含む、請求項１〜７の一つまたはそれ以上によ
る一またはそれ以上の化合物が、適当な医薬的に許容な担体および補助剤ととも
に最終的な医薬形態に加工されることを特徴とする請求項１２による医薬の製造
方法。 - 【請求項１４】 医薬が錠剤、カプセル剤、被覆錠剤のような固形の経口投与で
きる形態、あるいは液状の経口投与できる溶液、懸濁液、沸騰錠として、タブ（
ｔａｂｓ）またはサシェットの形態で、任意に持続性の形態および／または胃液
抵抗性な形態で存在することを特徴とする請求項１２による医薬。 - 【請求項１５】 医薬が、適当な医薬的に許容される担体および補助剤とともに、任意に持続性
の形態にある適当な注射または注入製剤の形態、および／または非経口のデポッ
ト医薬形態またはインプラントの形態で存在するか、あるいは濃縮液、粉末もし
くは凍結乾燥製剤の形態で使用され、非経口の希釈剤が任意にそれらから分離し
て包装して製造され、使用直前に通常の非経口的に適用できる希釈剤と共に、両
方の化合物が互いに、もしくは活性成分と混合できることを特徴とする請求項１
２または１４による医薬。 - 【請求項１６】 医薬が、例えば適当な医薬的に許容される噴射剤、担体および補助剤とともに
スプレーの形態にある、吸入治療剤の形態で存在することを特徴とする請求項１
２による医薬。 - 【請求項１７】 医薬が、全身治療のための経皮治療システムの形態で存在することを特徴とす
る請求項１２による医薬。 - 【請求項１８】 医薬が、全身治療のための胃腸治療システム（ＧＩＴＳ）の形態で存在するこ
とを特徴とする請求項１２による医薬。 - 【請求項１９】 医薬が、サルヴ（ｓａｌｖｅ）、懸濁液、乳剤、バルム（ｂａｌｍ）もしくは
プラスターの形態、または外用で適用できる溶液の形態で存在することを特徴と
する請求項１２による医薬。 - 【請求項２０】 制御投与エアゾルの手段によるか、または乾燥粉末投与製剤の形態による投与
用請求項１６による医薬。 - 【請求項２１】 医薬が、直腸、生殖器または尿道に適用できる乳剤、溶液、リ
ポソーム溶液、インプラント、坐剤またはカプセル剤の形態で存在することを特
徴とする請求項１２による医薬。 - 【請求項２２】 医薬が、鼻、耳または眼に適用できる組成物の形態で存在する
ことを特徴とする請求項１２による医薬。 - 【請求項２３】 医薬が口腔に適用できる形態で存在することを特徴とする請求
項１２または１４の一つによる医薬。 - 【請求項２４】 一回適用のための投与単位が、０．００１または０．０１〜２
．０ｍｇまたは０．１、１、２、５、１０、２０、２５、３０、５０、１００、
２００、３００、５００、６００、８００、１０００、２０００、３０００、４
０００または５０００ｍｇの、請求項１〜７、９および１０による活性成分を含
有することを特徴とする請求項１２、および１４〜１６の一つによる医薬。 - 【請求項２５】 医薬的に許容される担体および／または希釈剤がエアゾル噴射
剤であることを特徴とする請求項１６による医薬。 - 【請求項２６】 エアゾル噴射剤がテトラフルオロエタンおよび／またはヘプタ
フルオロプロパンおよび／またはプロパン、ブタンもしくはジメチルエーテルま
たはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１６または２５による医薬。 - 【請求項２７】 エアゾル噴射剤が界面活性の補助剤を含むことを特徴とする請
求項１６、２５または２６の一つによる医薬。 - 【請求項２８】 医薬が乾燥粉末投与製剤としてグルコースおよび／またはラク
トースを含むことを特徴とする請求項１２または１６の一つによる医薬。 - 【請求項２９】 治療的使用が、さらに細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤ととも
に行われることを特徴とする請求項９または１０の一つによる物質または物質の
混合物。 - 【請求項３０】 さらなる細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤との組み合わせで、
任意に医薬包装において分離投与単位の形態で存在することを特徴とする請求項
１２および１４〜２８の一つによる薬剤。 - 【請求項３１】 細胞増殖抑制および／または制癌もしくは免疫調節および／ま
たは免疫抑制治療のために、任意にさらに細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤およ
び／またはこれらの適応症に適当な更なる薬剤と組み合わせて、請求項１および
２において定義に従い除外された化合物を含む請求項１〜６および請求項７の一
般式（Ｉ）の１またはそれ以上の化合物の使用。
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