JP2016514670A - 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年5月15日に出願された米国特許仮出願第61/788,932号、および2013年5月23日に出願された米国特許仮出願第61/826,738号の優先権および恩典を主張し、それらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
2014年2月28日に作成されたサイズ157KBでファイル名「40737-511001WO_ST25.txt」のテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)アゴニストに関係する新規な組成物、ならびに特に胃腸管および肺の、炎症、がん、および他の障害を予防または治療するためのそれらの治療的使用に関する。この組成物は、単独、または他の薬剤との組み合わせのいずれかで使用され得る。
ウログアニリン、グアニリン、および細菌STペプチドは構造的に関係するペプチドであり、グアニル酸シクラーゼ受容体に結合して環状グアノシン一リン酸(cGMP)の細胞内産生を刺激する(1、6)。これは、腸管の内側を覆う腸細胞からの塩化物イオンの流出のための頂端膜チャネルである嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性化を招く(1〜6)。CFTRの活性化、およびその後の塩化物イオンの経上皮分泌の増大は、腸管内腔へのナトリウムおよび水の分泌の刺激に繋がる(3)。したがって、cGMP受容体アゴニストは、CFTR活性のパラクリン制御因子として作用することによって、GI管における液体および電解質の輸送を制御する(1〜6;米国特許第5,489,670号)。このように、cGMP媒介性のCFTR活性化および下流のシグナル伝達は、腸生理の正常な機能において重要な役割を果たす。したがって、このプロセスにおける任意の異常は、潜在的に胃腸障害(例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、過剰酸性、およびがん)に繋がり得る(25、26)。
[5-ASA]-GCRA(式A)、
GCRA-[5-ASA](式B)、または
[5-ASA]-GCRA-[5-ASA](式C)である。
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト(GCRA)ペプチドおよび多様な適用のための薬剤を利用する相乗効果の驚くべき発見に基づく。これらの薬剤には、例えば、i)5-アミノサリチル酸(「5-ASA」;メサラミンもしくはメサラジンとも呼ばれる)もしくはその誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩、ii)6-メルカプトプリン(6-MPもしくはPurinethol(登録商標)とも呼ばれる)、iii)抗TNF療法、iv)抗炎症薬;v)プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾールマグネシウム、パントプラゾールナトリウム、ナプロキセン/エソメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾール/重炭酸イオン)、および/あるいはvi)小腸細菌異常増殖(SIBO)を制御するための抗生物質(例えば、リファキシミンまたはネオマイシン)が含まれる。
[5-ASA]-GCRA(式A)、
GCRA-[5-ASA](式B)、または
[5-ASA]-GCRA-[5-ASA](式C)
が含まれる。
[式中、Xは、存在しないか、またはアリールもしくはアルキルであり、Yは、存在しないか、またはGCRAペプチドのカルボキシル基と反応する任意の官能基である]を有する。当業者は、GCRAペプチドのカルボキシル基と反応することができる官能基を容易に決定することもできる。ある態様では、GCRAペプチド中の最後のアミノ酸(すなわち最もC末端のアミノ酸)が、その側鎖中に遊離のNH2基を含有する場合(例えば、リジン)、XおよびYは存在しなくてもよい。
本発明のGCRAペプチドは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびSTペプチドのアナログである。「ペプチド」という用語は特定の長さを意味しない。いくつかの態様では、GCRAペプチドは、25アミノ酸長未満、例えば、20、15、14、13、12、11、10、または5アミノ酸長以下である。
GCRAペプチドは、最新のクローニング技術を用いて容易に調製されるか、または固相法もしくは部位特異的変異誘発によって合成し得る。GCRAペプチドには、ドミナントネガティブ型ポリペプチドが含まれ得る。
本発明は、GCRAペプチドおよび薬剤を含有する組成物を提供する。当該薬剤には、例えば、i)5-アミノサリチル酸もしくはその誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩、ii)6-メルカプトプリン(6-MPもしくはPurinethol(登録商標)とも呼ばれる)、iii)抗TNF療法、iv)抗炎症薬、v)プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾールマグネシウム、パントプラゾールナトリウム、ナプロキセン/エソメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾール/重炭酸イオン)、および/あるいはvi)小腸細菌異常増殖(SIBO)を制御するための抗生物質(例えば、リファキシミンまたはネオマイシン)が含まれる。例示的な誘導体には、非限定的に、スルファサラジンが含まれる。例示的な抗TNF療法には、非限定的に、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ(Humira(登録商標))、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、キサンチン誘導体(例えば、ペントキシフィリン)、およびブプロピオンが含まれ得る。抗炎症薬は、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)である。
[5-ASA]-GCRA(式A)、
GCRA-[5-ASA](式B)、または
[5-ASA]-GCRA-[5-ASA](式C)
が含まれる。
[式中、Xは、存在しないか、またはアリールもしくはアルキルであり、Yは、存在しないか、またはGCRAペプチドのカルボキシル基と反応する任意の官能基である]を有する。当業者は、GCRAペプチドのカルボキシル基と反応することができる官能基を容易に決定することもできる。ある態様では、GCRAペプチド中の最後のアミノ酸(すなわち最もC末端のアミノ酸)が、その側鎖中に遊離のNH2基を含有する場合(例えば、リジン)、XおよびYは存在しなくてもよい。
本発明は、組成物の放出を胃腸管の特定領域にターゲティングする、本明細書に記載されている組成物の製剤を提供する。
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害を発生するまたは障害を有するリスクのある(またはそれに感受性の)対象を処置する予防方法および治療方法の両方を提供する。
鎮痛剤
本明細書に記載されている組成物は、鎮痛剤(例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチド)との併用療法に使用することができる。これらのポリペプチドおよび化合物は、本明細書に記載されている組成物と共に(同時にまたは順次に)投与することができる。また任意で、それらを本明細書に記載されている薬剤に共有結合(covalently linked or attached)させて、治療用コンジュゲートを生み出すことができる。有用な鎮痛剤の中に、カルシウムチャネルブロッカー、5HT受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3、5HT4、および5HT1受容体アンタゴニスト)、オピオイド受容体アゴニスト(ロペラミド、フェドトジン、およびフェンタニール)、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト(例えば、ロキシグルミド)、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害剤(NSRI)、バニロイドおよびカンナビノイド受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンがある。様々なクラスの鎮痛剤が、文献に記載されている。
を含む、アミノ酸配列QHNPR(SEQ ID NO:347)を含むものを含むシアロルフィン関連ポリペプチドがある。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介性分解を阻害する。ゆえに、ネプリライシンの阻害剤である化合物またはポリペプチドは、同時療法において本明細書に記載されているポリペプチドと共に投与することができるか、または例えば、共有結合により本明細書に記載されているポリペプチドと結合させることができる、有用な鎮痛剤である。シアロフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号;US20030078200A1;およびWO02/051435A2に記載されている。
胃腸および他の障害を治療するための追加的な治療剤の例には、便秘を治療するための薬剤(例えば、塩化物イオンチャネルアクチベーター、例えば、二環性脂肪酸、ルビプロストン(以前にSPI-0211として公知;Sucampo Pharmaceuticals, Inc.; Bethesda, MD)、下剤(例えば、膨張性下剤(例えば、非デンプン多糖類、Colonel錠(ポリカルボフィルカルシウム)、Plantago Ovata(登録商標)、Equalactin(登録商標)(カルシウムポリカルボフィル))、繊維(例えば、FIBERCON(登録商標)(カルシウムポリカルボフィル)、浸透圧性下剤、刺激性下剤(例えば、ジフェニルメタン(例えば、ビサコジル)、アントラキノン(例えば、カスカラ、センナ)および界面活性下剤(例えば、ひまし油、ドクサート)、粘滑剤/潤滑剤(例えば、鉱油、グリセリンおよびドクサート)、MiraLax(Braintree Laboratories, Braintree MA)、デキスロキシグルミド(Forest Laboratories、CR2017 Rottapharm(Rotta Research Laboratorium SpA)としても公知)、食塩水下剤、浣腸、坐剤およびCR3700(Rottapharm(Rotta Research Laboratorium SpA));酸減少剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール(Prilosec(登録商標))、エソメプラゾール(Nexium(登録商標))、ランソプラゾール(Prevacid(登録商標))、パントプラゾール(Protonix(登録商標))およびラベプラゾール(Aciphex(登録商標))ならびにヒスタミンH2受容体アンタゴニスト(シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含むH2受容体ブロッカーとしても公知);イトプリド、オクトレオチド、ベタネコール、メトクロプラミド(Reglan(登録商標))、ドンペリドン(Motilium(登録商標))、エリスロマイシン(およびその誘導体)またはシサプリド(propulsid(登録商標))を含む消化管運動改善薬;プロキネチシン(Prokineticin)ポリペプチドホモログ、それらの変異体およびキメラ(US7,052,674に記載されているものを含み、それらは本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用するか、またはそれらのポリペプチドに結合させることができる);運動促進剤、例えば、バソスタチン由来ポリペプチド、クロモグラニンA(4〜16)(例えば、Ghia et al. 2004 Regulatory 121:31を参照されたい)またはモチリンアゴニスト(例えば、GM-611またはミテムシナールフマレート)またはノシセプチン/オルファニンFQ受容体モジュレーター(US20050169917);US20050287067に記載されているものを含む、GC-Cに結合および/またはGC-Cを活性化することができる他のペプチド;完全または部分5HT(例えば、5HT1、5HT2、5HT3、5HT4)受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(5HT1Aアンタゴニスト(例えば、AGI-OOl(AGI therapeutics)、5HT2Bアンタゴニスト(例えば、PGN1091およびPGNl164(Pharmagene Laboratories Limited)および5HT4受容体アゴニスト(例えば、テガセロッド(ZELNORM(登録商標))、プルカロプリド、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ベンゾイミダゾロン誘導体(例えば、BIMU1およびBIMU8)およびリレキサプリド)(そのようなアゴニスト/モジュレーターは:EP1321142A1、WO03/053432A1、EP505322A1、EP505322B1、US5,510,353、EP507672A1、EP507672B1、US5,273,983およびUS6,951,867に記載されている);MKC-733のような5HT3受容体アゴニスト;および5HT3受容体アンタゴニスト、例えば、DDP-225(MCI-225;Dynogen Pharmaceuticals, Inc.)、シランセトロン(Calmactin(登録商標))、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、オンダンセトロンHCl(Zofran(登録商標))、ドラセトロン(ANZEMET(登録商標))、パロノセトロン(Aloxi(登録商標))、グラニセトロン(Kytril(登録商標))、YM060(ラモセトロン;Astellas Pharma Inc.;ラモセトロンは、EP01588707に記載されているように1日量0.002〜0.02mgとして与えられ得る)およびATI-7000(Aryx Therapeutics, Santa Clara CA)を含む);ムスカリン受容体アゴニスト;抗炎症剤;鎮痙薬(非限定的に、抗コリン薬(例えば、ジシクロミン(例えば、Colimex(登録商標)、Formulex(登録商標)、Lomine(登録商標)、Protylol(登録商標)、Visceral(登録商標)、Spasmoban(登録商標)、Bentyl(登録商標)、Bentylol(登録商標))、ヒヨスチアミン(例えば、IB-Stat(登録商標)、Nulev(登録商標)、Levsin(登録商標)、Levbid(登録商標)、Levsinex Timecaps(登録商標)、Levsin/SL(登録商標)、Anaspaz(登録商標)、A-Spas S/L(登録商標)、Cystospaz(登録商標)、Cystospaz-M(登録商標)、Donnamar(登録商標)、Colidrops Liquid Pediatric(登録商標)、Gastrosed(登録商標)、Hyco Elixir(登録商標)、Hyosol(登録商標)、Hyospaz(登録商標)、Hyosyne(登録商標)、Losamine(登録商標)、Medispaz(登録商標)、Neosol(登録商標)、Spacol(登録商標)、Spasdel(登録商標)、Symax(登録商標)、Symax SL(登録商標))、Donnatal(例えば、Donnatal Extentabs(登録商標))、クリジニウム(例えば、Librium=Libraxと併用したQuarzan)、メタンテリン(例えば、Banthine)、メペンゾレート(例えば、Cantil)、ホマトロピン(例えば、hycodan、ホマピン(Homapin))、臭化プロパンテリン(例えば、Pro-Banthine)、グリコピロレート(例えば、Robinul(登録商標)、Robinul Forte(登録商標))、スコポラミン(例えば、Transderm-Scop(登録商標)、Transderm-V(登録商標))、ヒヨスチン(hyosine)-N-ブチルブロミド(例えば、Buscopan(登録商標))、ピレンゼピン(例えば、Gastrozepin(登録商標))、臭化プロパンテリン(例えば、Propanthel(登録商標))、ジシクロベリン(例えば、Merbentyl(登録商標))、臭化グリコピロニウム(例えば、Glycopyrrolate(登録商標))、臭化水素酸ヒヨスチン、ヒヨスチンメトブロミド、メタンテリニウムおよびオクタトロピン(octatropine)));ペパーミント油;および直接平滑筋弛緩剤、例えば、臭化シメトロピウム、メベベリン(DUSPATAL(登録商標)、DUSPATALIN(登録商標)、COLOFAC MR(登録商標)、COLOTAL(登録商標))、臭化オチロニウム(オクチロニウム(octilonium))、ピナベリウム(例えば、Dicetel(登録商標)(臭化ピナベリウム;Solvay S. A.))、Spasfon(登録商標)(水和フロログルシノールおよびトリメチルフロログルシノール)およびトリメブチン(マレイン酸トリメブチン(Modulon(登録商標))を含む);抗うつ薬(非限定的に、本明細書中に列挙されるもの、ならびに三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、アモキサピン(Asendin(登録商標))、ノルトリプチリンが含まれる);選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRT)、例えば、パロキセチン(Paxil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))およびシタロプラム(Celexa(登録商標));ならびに他のもの、例えば、ドキセピン(Sinequan(登録商標))およびトラゾドン(Desyrel(登録商標));中枢作用性鎮痛剤、例えば、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン);炎症性腸疾患を治療するための薬剤;クローン病および/または潰瘍性大腸炎を治療するための薬剤(例えば、Alequel(Enzo Biochem,Inc.; Farmingsale, NY)、抗炎症性ポリペプチドRDP58(Genzyme, Inc.; Cambridge, MA)およびTRAFICET-EN(商標)(ChemoCentryx, Inc.; San Carlos, CA);胃腸痛または内臓痛を治療する薬剤;cGMPレベルを上昇させる薬剤(US20040121994に記載されているような)、例えば、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストおよびPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤(非限定的に本明細書開示のものを含む)など;腸に液体を引き寄せる瀉下薬(例えば、VISICOL(登録商標)、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物とリン酸ナトリウム二塩基性無水物との組み合わせ);コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体アンタゴニスト(NBI-34041(Neurocrine Biosciences, San Diego, CA)、CRH9-41、アストレシン、R121919(Janssen Pharmaceutica)、CP154,526、NBI-27914、アンタラルミン、DMP696(Bristol-Myers Squibb)CP-316,311(Pfizer, Inc.)、SB723620(GSK)、GW876008(Neurocrine/Glaxo Smith Kline)、ONO-2333Ms(Ono Pharmaceuticals)、TS-041(Janssen)、AAG561(Novartis)ならびにUS5,063,245、US5,861,398、US20040224964、US20040198726、US20040176400、US20040171607、US20040110815、US20040006066およびUS20050209253に開示されているものを含む);グルカゴン様ポリペプチド(glp-1)およびその類似体(エキセンディン-4およびGTP-010(Gastrotech Pharma A)を含む)ならびにDPP-IV阻害剤(DPP-IVは、glp-1の不活性化を媒介する);トフィソパム、鏡像異性的に純粋なR-トフィソパムおよびその薬学的に許容される塩(US20040229867);ジベンゾチアゼピン型三環系抗うつ薬(非限定的に、Dextofisopam(登録商標)(Vela Pharmaceuticals)、チアネプチン(Stablon(登録商標))およびUS6,683,072に記載されている他の薬剤を含む);(E)-4(1,3ビス(シクロヘキシルメチル)-1,2,34,-テトラヒドロ-2,6-ジオノ-9H-プリン-8-イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよびWO02/067942に記載されている関連化合物;胃腸障害の治療に有用な微生物を含有するプロバイオティクスPROBACTRIX(登録商標)(The BioBalance Corporation; New York, NY);止瀉薬(非限定的に、ロペラミド(Imodium、Pepto Diarrhea)、アトロピンを有するジフェノキシレート(Lomotil、Lomocot)、コレスチラミン(Questran、コリバル(Cholybar))、アトロピン(コ-フェノトロープ(Co-Phenotrope)、ジアルセド(Diarsed)、ジフェノキシレート、Lofene、Logen、Lonox、Vi-Atro、硫酸アトロピン注射剤)およびXifaxan(登録商標)(リファキシミン;Salix Pharmaceuticals Ltd)、TZP-201(Tranzyme Pharma Inc.)、神経アセチルコリン受容体(nAChR)ブロッカーAGI-004(AGI therapeutics)および次サリチル酸ビスマス(Pepto-bismol)を含む);抗不安薬(非限定的に、Ativan(ロラゼパム)、アルプラゾラム(Xanax(登録商標))、クロルジアゼポキシド/クリジニウム(Librium(登録商標)、Librax(登録商標))、クロナゼパム(Klonopin(登録商標))、クロラゼペート(Tranxene(登録商標))、ジアゼパム(Valium(登録商標))、エスタゾラム(ProSom(登録商標))、フルラゼパム(Dalmane(登録商標))、オキサゼパム(Serax(登録商標))、プラゼパム(Centrax(登録商標))、テマゼパム(Restoril(登録商標))、トリアゾラム(Halcion(登録商標);Bedelix(登録商標)(モンモリロナイト-バイデライト系;Ipsen Ltd)、Solvay SLV332(ArQuIe Inc)、YKP(SK Pharma)、アシマドリン(Tioga Pharmaceuticals/Merck)、AGI-003(AGI Therapeutics)を含む);US20060040950に記載されているものを含むニューロキニンアンタゴニスト;US7,002,015に記載されているものを含むカリウムチャネルモジュレーター;セロトニンモジュレーターAZD7371(AstraZeneca PIc);M3ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン(Enablex;Novartis AGおよびザミフェナシン(Pfizer);生薬および天然治療薬(非限定的に、乳酸菌、カモミールティー、月見草油、ウイキョウの種子、ヨモギ、コンフリー、およびUS6923992におけるような保済丸(Bao-Ji-Wan)の化合物(マグノロール、ホオノキオール、インペラトリンおよびイソインペラトリンを含む);ならびにEPO1550443に記載されているような過敏性腸症候群を治療するためのリジンおよび抗ストレス剤を含む組成物が含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、霊長類、げっ歯類、またはウサギのインスリン(アレル変異体を含むその生物学的に活性な変異体、より好ましくは、組み換え型で入手可能なヒトインスリンを含む)を含む、インスリンおよび関連化合物との併用療法において使用することができる。ヒトインスリンの供給源には、Humulin(商標)(ヒトインスリンrDNA起源)としてEli Lilly(Indianapolis, Ind. 46285)から入手可能なものなどの、薬学的に許容される無菌製剤が含まれる。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare(他の適切なヒトインスリンを開示している)を参照されたい。
本明細書に記載されている組成物は、また、術後イレウスおよび他の障害を治療するために使用される薬剤(例えば、Entereg(商標)(アルビモパン;以前はado lor/ADL8-2698と呼ばれていた)、コニバプタンおよびUS6,645,959に記載されている関連薬剤)との併用療法において使用することができる。
本明細書に記載されている組成物は、降圧剤との併用療法において使用することができる。降圧剤には、(1)利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系;ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;カリウム保持剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン;炭酸脱水酵素阻害剤、浸透圧剤(osmotics)(例えば、グリセリン)およびアルドステロンアンタゴニスト(例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど;(2)βアドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど;(3)カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン(cinaldipine)、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど;(4)アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル;カプトプリル;セラナプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;エナロプリル(enalopril);ホシノプリル;イミダプリル;リシノプリル;ロシノプリル(losinopril);モエキシプリル;キナプリル;キナプリラート;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドプリル;クアニプリル(quanipril);スピラプリル;テモカプリル(tenocapril);トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど;(5)中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト、カンドキサトリル(cadoxatril)およびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など);(6)エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;(7)血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど;(8)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン(aprosartan)、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP-3137、FI6828KおよびRNH6270など;(9)α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど;(10)α1ブロッカー、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164およびXENOlOなど;(11)α2アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズなど;(12)アルドステロン阻害剤など;ならびに(13)アンジオポエチン-2結合剤、例えば、WO03/030833に開示されているものが非限定的に含まれる。本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて使用することができる特定の降圧剤には、利尿薬、例えば、チアジド系(例えば、クロルタリドン、シクロチアジド(CAS RN 2259-96-3)、クロロチアジド(CAS RN 72956-09-3、US2809194に開示されているように調製され得る)、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、アルチアジド(CAS RN 5588-16-9、英国特許第902,658号に開示されているように調製され得る)、ベンズチアジド(CAS RN 91-33-8、US3108097に開示されているように調製され得る)、ブチアジド(英国特許第861,367号に開示されているように調製され得る)およびヒドロクロロチアジド)、ループ利尿薬(例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド)、カリウム保持剤(例えば、アミロライドおよびトリアムテレン(CAS番号396-01-O))およびアルドステロンアンタゴニスト(例えば、スピロノラクトン(CAS番号52-01-7)、エプレレノンなど);β-アドレナリン遮断薬、例えば、アミオダロン(Cordarone、Pacerone)、塩酸ブノロール(CAS RN 31969-05-8, Parke-Davis)、アセブトロール(±N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(lメチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-ブタンアミドまたは(±)-3'-アセチル-4'-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ]ブチルアニリド)、塩酸アセブトロール(例えば、Sectral(登録商標)、Wyeth-Ayerst)、塩酸アルプレノロール(CAS RN 13707-88-5、オランダ特許出願第6,605,692号を参照されたい)、アテノロール(例えば、Tenormin(登録商標)、AstraZeneca)、塩酸カルテオロール(例えば、Cartrol(登録商標)Filmtab(登録商標)、Abbott)、塩酸セリプロロール(CAS RN 57470-78-7、またUS4034009も参照されたい)、塩酸セタモロール(CAS RN 77590-95-5、またUS4059622も参照されたい)、塩酸ラベタロール(例えば、Normodyne(登録商標)、Schering)、塩酸エスモロール(例えば、Brevibloc(登録商標)、Baxter)、塩酸レボベタキソロール(例えば、Betaxon(商標)Ophthalmic Suspension, Alcon)、塩酸レボブノロール(例えば、C CAP(登録商標)Compliance Capを備えるBetagan(登録商標)Liquifilm(登録商標)、Allergan)、ナドロール(例えば、ナドロール、Mylan)、プラクトロール(CAS RN 6673-35-4、またUS3408387も参照されたい)、塩酸プロプラノロール(CAS RN 318-98-9)、塩酸ソタロール(例えば、Betapace AF(商標)、Berlex)、チモロール((S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-4(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール、半水和物、CAS RN 91524-16-2)、マレイン酸チモロール((S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール (Z)-2-ブテンジオエート(1:1)塩、CAS RN 26921-17-5)、ビソプロロール((±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]-メチル]フェノキシル]-3-[(1-メチルエチル)アミノ] 2-プロパノール、CAS RN 66722-44-9)、フマル酸ビソプロロール(例えば、(±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]メチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール (E)-2-ブテンジオエート(2:1)(塩)、例えば、Zebeta(商標)、Lederle Consumer)、ネビボロール(αα'-[イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、CAS RN 99200-09-6、米国特許第4,654,362号もまた参照されたい)、シクロプロロール塩酸塩(例えば、1-[4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール塩酸塩、A.A.S.RN 63686-79-3)、デキスプロプラノロール塩酸塩(1-[(1-メチルエチル)-アミノ]-3-(1-ナフタレニルオキシ)-2-プロパノール塩酸塩(CAS RN 13071-11-9)、ジアセトロール塩酸塩(N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-アセトアミド一塩酸塩 CAS RN 69796-04-9)、ジレバロール塩酸塩(2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]- ベンズアミド一塩酸塩、CAS RN 75659-08-4)、エキサプロロール塩酸塩(1-(2-シクロヘキシルフェノキシ)-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール塩酸塩 CAS RN 59333-90-3)、フレストロール硫酸塩(2-フルオロ安息香酸-3-[[2-[アミノカルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピルエステル (+)-硫酸(1:1)(塩)、CAS RN 88844-73-9);メタロール塩酸塩(N-[4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)プロピル]フェニル]メタンスルホンアミド一塩酸塩 CAS RN 7701-65-7)、メトプロロール(1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール;CAS RN 37350-58-6)、メトプロロール(例えば、1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール、例えば、Lopressor(登録商標)、Novartis)酒石酸塩、パマトロール硫酸塩((±)-[2-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]エチル]カルバミド酸メチルエステル/硫酸(塩)(2:1)、CAS RN 59954-01-7)、ペンブトロール硫酸塩((S)-1-(2-シクロペンチルフェノキシ)-3-[1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-プロパノールの硫酸塩(2:1)、CAS RN 38363-32-5)、プラクトロール(N-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]アセトアミド、CAS RN 6673-35-4);チプレノール塩酸塩((±)-1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(メチルチオ)フェノキシ]プロパノール塩酸塩、CAS RN 39832-43-4)、トラモロール(4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ]エトキシ]ベンズアミド、CAS RN 38103-61-6)、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロール、およびチリソロールなど;カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピンのベシル酸塩(例えば、3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート、例えば、Norvasc(登録商標)、Pfizer)、マレイン酸クレンチアゼム(3-(アセチルオキシ)-8-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-(2S-cis)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン、(Z)-2-ブテンジオエート(1:1)、US4567195もまた参照されたい)、イスラジピン(4-(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸、メチル 1-メチルエチルエステル、(±)-4(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、US4466972もまた参照されたい);ニモジピン(例えば、イソプロピル (2-メトキシエチル)1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジン-ジカルボキシレート、例えば、Nimotop(登録商標)、Bayer)、フェロジピン(例えば、4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸エチルメチル、例えば、Plendil(登録商標)徐放剤、AstraZeneca LP)、ニルバジピン(2-シアノ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸3-メチル5-(1-メチルエチル)エステル、US3799934もまた参照されたい)、ニフェジピン(例えば、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)- 3,5-ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、例えば、Procardia XL(登録商標)徐放錠、Pfizer)、(+)-cis-ジルチアゼム塩酸塩(例えば、3-(アセチルオキシ)-5[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2β(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン一塩酸塩、例えば、Tiazac(登録商標)、Forest)、塩酸ベラパミル(例えば、α-[[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル) ベンゼンアセトロニトリル塩酸塩、例えば、Isoptin(登録商標)SR、Knoll Labs)、塩酸テルジピン(2-[(ジメチルアミノ)メチル] 4-[2-[(1E)-3-(1,1-ジメチルエトキシ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル]-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、一塩酸塩)CAS RN 108700-03-4)、ベルホスジル([2-(2-フェノキシエチル)-1,3-プロパンジイル]ビス(ホスホン酸)テトラブチルエステル CAS RN 103486-79-9)、ホステジル([[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェニル]メチル](ホスホン酸)ジエチルエステル CAS RN 75889-62-2)、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピ
ン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、マレイン酸モナテピル(1-ピペラジンブタンアミド, N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-, (+)- , (Z)-2-ブテンジオエート(1:1) (±)-N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)-4-(p-フルオロフェニル)-1-ピペラジンブチルアミドマレエート(1:1)CAS RN 132046-06-1)、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど;T-チャネルカルシウムアンタゴニスト、例えば、ミベフラジル;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル(例えば、3-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1-酢酸 一塩酸塩、例えば、Lotrel(登録商標)、Novartis)、カプトプリル(例えば、1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリン、例えば、Captopril, Mylan、CAS RN 62571-86-2およびUS4046889に開示されている他のもの)、セラナプリル(およびUS4452790に開示されている他のもの)、セタプリル(アラセプリル、大日本(Dainippon)がEur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)に開示した)、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)において開示されているシラザプリル(Hoffman-LaRoche)、インダラプリル(indalapril)(塩酸デラプリル(3-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシド、CAS RN 2259-96-3);US4385051に開示されている)、エナラプリル(およびUS4374829に開示されている他のもの)、エナロプリル、エナラプリラート(enaloprilat)、ホシノプリル、((例えば、4-シクロヘキシル-1-[[[2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ] (4-フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]-L-プロリン、ナトリウム塩、例えば、モノプリル(Monopril)、Bristol-Myers SquibbおよびUS4168267に開示されている他のもの)、ホシノプリルナトリウム(L-プロリン, 4-シクロヘキシル-1-[[(R)-[(1S)-2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキス(propox)、イミダプリル、インドラプリル(Schering, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されている)、リシノプリル(Merck)、ロシノプリル、モエキシプリル、塩酸モエキシプリル(2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,-2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸、一塩酸塩、(3S)-CAS RN 82586-52-5)、キナプリル、キナプリラート、EP79022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル(Hoechsst)、ペリンドプリルエルブミン(例えば、2S,3aS,7aS-1-[(S)-N-[(S)-1-カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒドロ-2-インドリンカルボン酸, 1-エチルエステルとtert-ブチルアミンとの1:1混合物、例えば、Aceon(登録商標)、Solvay)、ペリンドプリル(Servier, Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されている)、クアニプリル(US4344949に開示されている)、スピラプリル(Schering、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)に開示されている)、テモカプリル(tenocapril)、トランドラプリル、ゾフェノプリル(およびUS4316906に開示されている他のもの)、レンチアプリル(フェンチアプリル(fentiapril)、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)に開示されている)、ピボプリル、YS980、テプロチド(ブラジキニン増強剤BPP9a CAS RN 35115-60-7)、BRL36,378(Smith Kline Beecham、EP80822およびEP60668を参照されたい)、MC-838(Chugai、CA.102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986)を参照されたい、CGS14824(Ciba-Geigy、3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-l酢酸HCl、英国特許第2103614号を参照されたい)、CGS16,617(Ciba-Geigy、3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,-5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸、US4473575を参照されたい)、Ru44570(Hoechst、Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)を参照されたい)、R31-2201(Hoffman-LaRoche、FEBS Lett.165:201 (1984)を参照されたい)、CI925(Pharmacologist 26:243, 266 (1984))、WY-44221(Wyeth、J. Med. Chem. 26:394 (1983)を参照されたい)およびUS2003006922(段落28)、US4337201、US4432971に開示されているもの(ホスホンアミデート);中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト(Vanlev(登録商標))、CGS30440、カンドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル(アラドトリル(aladotril)またはアラトリオプリルとしても公知)、サンパトリラット、ミキサンプリルおよびゲモパトリラト、AVE7688、ER4030、およびUS5362727、US5366973、US5225401、US4722810、US5223516、US4749688、US5552397、US5504080、US5612359、US5525723、EP0599444、EP0481522、EP0599444、EP0595610、EP0534363、EP534396、EP534492、EP0629627に開示されているもの;エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;血管拡張薬、例えば、ヒドララジン(アプレゾリン)、クロニジン(塩酸クロニジン(N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、一塩酸塩 CAS RN 4205-91-8)、カタプレス、ミノキシジル(ロニテン)、ニコチニルアルコール(ロニアコール)、塩酸ジルチアゼム(例えば3-(アセチルオキシ)-5 [2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン、一塩酸塩、(+)-cis、例えば、Tiazac(登録商標)、Forest)、イソソルビドジニトラート(例えば、1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール2,5-ジニトラート、例えば、Isordil(登録商標)Titradose(登録商標)、Wyeth-Ayerst)、一硝酸イソソルビド(例えば、1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール5-ニトラート、有機硝酸塩、例えば、Ismo(登録商標)、Wyeth-Ayerst)、ニトログリセリン(例えば、2,3プロパントリオールトリニトラート、例えば、Nitrostat(登録商標)Parke-Davis)、塩酸ベラパミル(例えば、ベンゼンアセトニトリル、(±)-α[3-[[2-(3,4ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル) 塩酸塩、例えば、Covera HS(登録商標)徐放剤、Searle)、クロモナール(US3282938に開示されているように調製され得る)、クロニテート(clonitate)(Annalen 1870 155)、ドロプレニラミン(DE2521113に開示されているように調製され得る)、リドフラジン(US3267104に開示されているように調製され得る);プレニラミン(US3152173に開示されているように調製され得る)、硝酸プロパチル(仏国特許第1,103,113号に開示されているように調製され得る)、塩酸ミオフラジン(3-(アミノカルボニル)4-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]-N-(2,6-ジクロロフェニル)- 1-ピペラジンアセトアミド、二塩酸塩 CAS RN 83898-67-3)、ミキシジン(ベンゼンエタンアミン、3,4-ジメトキシ-N-1-メチル-2-ピロリジニリデン)-ピロリジン、2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]-1-メチル-1-メチル-2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]ピロリジン CAS RN 27737-38-8)、モルシドミン(1,2,3-オキサジアゾリウム、5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-分子内塩 CAS RN 25717-80-0)、イソソルビドモノニトラート(D-グルシトール、1,4:3,6-ジアンヒドロ-5-ニトラート CAS RN 16051-77-7)、四硝酸エリトリチル(1,2,3,4-ブタンテトラオールテトラニトラート、(2R,3S)-rel-CAS RN 7297-25-8)、クロニトラート(3-クロロ-1,2-プロパンジオールジニトラート(7CI、8CI、9CI)CAS RN 2612-33-1)、ジピリダモールエタノール(2,2',2'',2'''-[(4,8-ジ-1-ピペリジニルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,6-ジイル)ジニトリロ]テトラキス-CAS RN 58-32-2)、ニコランジル(CAS RN 65141-46-0、N-[2-(ニトロオキシ)エチル]- 3-ピリジンカルボキサミド)、ニソルジピン(1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸メチル2-メチルプロピルエステル、CAS RN 63675-72-9)、ニフェジピン(1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、CAS RN 21829-25-4)、マレイン酸ペルヘキシリン(2-(2,2-ジシクロヘキシルエチル)-ピペリジン、(2Z)-2-ブテンジオエート(1:1)CAS RN 6724-53-4)、塩酸オクスプレノロール(1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(2-プロペニルオキシ)フェノキシ]-2-プロパノール塩酸塩 CAS RN 6452-73-9)、ペントリニトロール(2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオール、モノニトラート(エステル)CAS RN 1607-17-6)、ベラパミル(α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)- ベンゼンアセトニトリル、CAS RN 52-53-9)など;アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、エプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、FI6828K、RNH6270、カンデサルタン(2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]4-イル]メチル]- 1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、CAS RN 139481-59-7)、カンデサルタンシレキセチル((+/-)-1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル-2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾールカルボキシレート、CAS RN 145040-37-5、US5703110およびUS5196444)、エプロサルタン(3-[1-4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチル-イミダゾール-5-イル]-(2-チエニルメチル)プロペン酸、US5185351およびUS5650650)、イルベサルタン(2-n-ブチル-3-[[2'-(1h-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル] 1,3-ジアザズスピロ[4,4]ノン-1-エン-4-オン、US5270317およびUS5352788)、ロサルタン(2-N-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール、カリウム塩、US5138069、US5153197およびUS5128355)、タソサルタン (5,8-ジヒドロ-2,4-ジメチル-8-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,r-ビフェニル]4-イル)メチル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、US5149699)、テルミサルタン(4'-[(1,4-ジメチル-2'-プロピル-(2,6'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール)-r-イル)]-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸、CAS RN 144701-48-4、US5591762)、ミルファサルタン、アビテサルタン、バルサルタン(Diovan(登録商標)(Novartis)、(S)-N-バレリル-N-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]バリン、US5399578)、EXP-3137(2-N-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール-5-カルボン酸、US5138069、US5153197およびUS5128355)、3-(2'-(テトラゾール-5-イル)-1,r-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、4'[2-エチル-4-メチル-6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ベンゾイミダゾール-1-イル]-メチル]-1,r-ビフェニル]-2-カルボン酸、2-ブチル-6-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-2-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]キナゾリン-4(3H)-オン、3-[2'-カルボキシビフェニル-4-イル)メチル]-2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]イミダゾール-カルボン酸、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸-1-(エトキシカルボニル-オキシ)エチルエステルカリウム塩、2-ブチル-4-(メチルチオ)-1-[[2-[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]-スルホニル](1,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸二カリウム、メチル-2-[[4-ブチル-2-メチル-6-オキソ-5-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル
)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-(6H)-ピリミジニル]メチル]-3-チオフェンカルボキシレート、5-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イルフェニル)]ピリジン、6-ブチル-2-(2-フェニルエチル)-5 [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-メチル]ピリミジン-4-(3H)-オン D,Lリジン塩、5-メチル-7-n-プロピル-8-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2(3H)-オン、2,7-ジエチル-5-[[2'-(5-テトラゾリ)ビフェニル-4-イル]メチル]-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾールカリウム塩、2-[2-ブチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-ビフェニルメチル]-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]安息香酸エチルエステル、カリウム塩、3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メトキシ]ピリジン、2-エトキシ-1-[[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、1-[N-(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル)-N-バレロリルアミノメチル(valerolylaminomethyl))シクロペンタン-1-カルボン酸、7-メチル-2n-プロピル-3-[[2'1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-3H-イミダゾ[4,5-6]ピリジン、2-[5-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2-キノリニル]安息香酸ナトリウム、2-ブチル-6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリジン、2-[[[2-ブチル-1-[(4-カルボキシフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-イル]メチル]アミノ]安息香酸テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリミジン-6-オン、4(S)-[4-(カルボキシメチル)フェノキシ]-N-[2(R)-[4-(2-スルホベンズアミド)イミダゾール-1-イル]オクタノイル]-L-プロリン、1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ブチル-1,3-ジヒドロ-3-[[6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-ピリジニル]メチル]-2H-イミダゾール-2-オン、5,8-エタノ-5,8-ジメチル-2-n-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H,4H-1,3,4a,8a-テトラアザシクロペンタナフタレン-9-オン、4-[1-[2'-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ビフェン-4-イル)メチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-トリフィルキナゾリン(trifylquinazoline)、2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-5-エチル-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル-1,3,4-チアジアゾリン、2-[5-エチル-3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-1,3,4-チアゾリン-2-イリデン]アミノカルボニル-1-シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および2-ブチル-4-[N-メチル-N-(3-メチルクロトノイル)アミノ]-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸1-エトキシカルボニルオキシエチルエステル、特許公報EP475206、EP497150、EP539086、EP539713、EP535463、EP535465、EP542059、EP497121、EP535420、EP407342、EP415886、EP424317、EP435827、EP433983、EP475898、EP490820、EP528762、EP324377、EP323841、EP420237、EP500297、EP426021、EP480204、EP429257、EP430709、EP434249、EP446062、EP505954、EP524217、EP514197、EP514198、EP514193、EP514192、EP450566、EP468372、EP485929、EP503162、EP533058、EP467207 EP399731、EP399732、EP412848、EP453210、EP456442、EP470794、EP470795、EP495626、EP495627、EP499414、EP499416、EP499415、EP511791、EP516392、EP520723、EP520724、EP539066、EP438869、EP505893、EP530702、EP400835、EP400974、EP401030、EP407102、EP411766、EP409332、EP412594、EP419048、EP480659、EP481614、EP490587、EP467715、EP479479、EP502725、EP503838、EP505098、EP505111 EP513,979 EP507594、EP510812、EP511767、EP512675、EP512676、EP512870、EP517357、EP537937、EP534706、EP527534、EP540356、EP461040、EP540039、EP465368、EP498723、EP498722、EP498721、EP515265、EP503785、EP501892、EP519831、EP532410、EP498361、EP432737、EP504888、EP508393、EP508445、EP403159、EP403158、EP425211、EP427463、EP437103、EP481448、EP488532、EP501269、EP500409、EP540400、EP005528、EP028834、EP028833、EP411507、EP425921、EP430300、EP434038、EP442473、EP443568、EP445811、EP459136、EP483683、EP518033、EP520423、EP531876、EP531874、EP392317、EP468470、EP470543、EP502314、EP529253、EP543263、EP540209、EP449699、EP465323、EP521768、EP415594、WO92/14468、WO93/08171、WO93/08169、WO91/00277、WO91/00281、WO91/14367、WO92/00067、WO92/00977、WO92/20342、WO93/04045、WO93/04046、WO91/15206、WO92/14714、WO92/09600、WO92/16552、WO93/05025、WO93/03018、WO91/07404、WO92/02508、WO92/13853、WO91/19697、WO91/11909、WO91/12001、WO91/11999、WO91/15209、WO91/15479、WO92/20687、WO92/20662、WO92/20661、WO93/01177、WO91/14679、WO91/13063、WO92/13564、WO91/17148、WO91/18888、WO91/19715、WO92/02257、WO92/04335、WO92/05161、WO92/07852、WO92/15577、WO93/03033、WO91/16313、WO92/00068、WO92/02510、WO92/09278、WO9210179、WO92/10180、WO92/10186、WO92/10181、WO92/10097、WO92/10183、WO92/10182、WO92/10187、WO92/10184、WO92/10188、WO92/10180、WO92/10185、WO92/20651、WO93/03722、WO93/06828、WO93/03040、WO92/19211、WO92/22533、WO92/06081、WO92/05784、WO93/00341、WO92/04343、WO92/04059、US5104877、US5187168、US5149699、US5185340、US4880804、US5138069、US4916129、US5153197、US5173494、US5137906、US5155126、US5140037、US5137902、US5157026、US5053329、US5132216、US5057522、US5066586、US5089626、US5049565、US5087702、US5124335、US5102880、US5128327、US5151435、US5202322、US5187159、US5198438、US5182288、US5036048、US5140036、US5087634、US5196537、US5153347、US5191086、US5190942、US5177097、US5212177、US5208234、US5208235、US5212195、US5130439、US5045540、US5041152およびUS5210204に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル;α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、ブレチリウムトシレート(CAS RN :61-75-6)、メシル酸ジヒドロエルゴタミン(例えば、9,10-ジヒドロ-12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(フェニルメチル)エルゴタマン-3',6',18-トリオン,(5'(α))-,モノメタンスルホン酸塩、例えば、DHE45(登録商標)Injection, Novartis)、カルベジロール(例えば、(±)-1-(カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(o-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール、例えば、Coreg(登録商標)、SmithKline Beecham)、ラベタロール(例えば、5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチルjサリチルアミド一塩酸塩、例えば、Normodyne(登録商標)、Schering)、トシル酸ブレチリウム(2-ブロモ-N-エチル-N,N-ジメチルベンゼンメタンアミニウム、4-メチルベンゼンスルホン酸との塩(1:1)CAS RN 61-75-6)、フェントラミンメシル酸塩(3-[[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル](4-メチルフェニル)アミノ]フェノール、モノメタンスルホン酸塩、CAS RN 65-28-1)、酒石酸ソリペルチン(7-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]インドール、(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)CAS RN 5591-43-5)、塩酸ゾレルチン(1-フェニル4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-ピペラジン、一塩酸塩(8Cl、9Cl)CAS RN 7241-94-3)など;αアドレナリン受容体遮断薬、例えば、アルフゾシン(CAS RN : 81403-68-1)、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン(Minipress(登録商標))、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、XENOlO、塩酸フェンスピリド(US3399192に開示されているように調製され得る)、プロロキサン(CAS RN 33743-96-3)および塩酸ラベタロールならびにそれらの組み合わせ;α2アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパHCL、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、グアナベンズなど;アルドステロン阻害剤など;アリスキレン(SPPlOO; Novartis/Speedel)を含むレニン阻害剤;アンジオポエチン-2結合剤、例えば、WO03/030833に開示されているもの;抗狭心症剤、例えば、塩酸ラノラジン(N-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミド二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6)、塩酸ベタキソロール(1-[4-[2(シクロプロピルメトキシ)エチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール塩酸塩、CAS RN 63659-19-8)、塩酸ブトプロジン([4-[3(ジブチルアミノ)プロポキシ]フェニル] (2-エチル-3-インドリジニル)-メタノン、一塩酸塩 CAS RN 62134-34-3)、シネパゼートマレアート(4-[1-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペニル]- 1-ピペラジン酢酸エチルエステル、(2Z)-2-ブテンジオエート(1:1)CAS RN 50679-07-7)、トシフェン(4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- ベンゼンスルホンアミド、CAS RN 32295-184)、塩酸ベラパミル(α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)-ベンゼンアセトニトリル、一塩酸塩 CAS RN 152-114)、モルシドミン(5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)- 1,2,3-オキサジアゾリウム、分子内塩 CAS RN 25717-80-0)および塩酸ラノラジン(N-(2,6-ジメチルフェニル)4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミド、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6));トシフェン(4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- ベンゼンスルホンアミド、CAS RN 32295-184);アドレナリン刺激剤、例えば、塩酸グアンファシン(例えば、N-アミジノ-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド塩酸塩、例えば、Robinsから入手可能なTenex(登録商標)錠);ヒドロクロロチアジドと組み合わされるメチルドパ-ヒドロクロロチアジド(例えば、レボ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルアラニン)(例えば、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド 1,1-ジオキシド、例えば、Merckから入手可能なAldoril(登録商標)錠としての組み合わせ)、メチルドパ-ククロチアジド(例えば、6-クロロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシドおよび上記のメチルドーパ、例えば、Aldoclor(登録商標)、Merck)、塩酸クロニジン(例えば、2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩およびクロルタリドン(例えば、2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-イソインドリニル)ベンゼンスルホンアミド)、例えば、Combipres(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、塩酸クロニジン(例えば、2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩、例えば、Catapres(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、クロニジン(1H-イミダゾール-2-アミン、N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-CAS RN 4205-90-7)、ハイザール(Hyzaar)(Merck;ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ)、コディオバン(Co-Diovan)(Novartis;バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、ロットレル(Lotrel)(Novartis;ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ)およびカデュエット(Caduet)(Pfizer;アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ)、ならびにUS20030069221に開示されている薬剤が非限定的に含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、呼吸器障害および他の障害の治療に有用な以下の薬剤のうち1種または複数種との併用療法において使用することができ、当該薬剤には、(1)β-アゴニスト(非限定的に、アルブテロール(PRO VENTIL(登録商標)、SALBUT AMOl(登録商標)、VENTOLIN(登録商標))、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン(BRONKOSOL(登録商標)、BRONKOMETER(登録商標))、メタプロテレノール(ALUPENT(登録商標)、METAPREL(登録商標))、ピルブテロール(MAXAIR(登録商標))、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン(BRETHAIRE(登録商標)、BRETHINE(登録商標)、BRICANYL(登録商標))、アドレナリン、イソプロテレノール(ISUPREL(登録商標))、酒石酸水素エピネフリン(PRIMATENE(登録商標))、エフェドリン、オルシプレナリン、フェノテロール、およびイソエタリンが含まれる);(2)ステロイド類(非限定的にベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド(bunedoside)、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、チプレダン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドが含まれる);(3)β2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ[例えば、サルメテロール-フルチカゾン(AD V AIR(登録商標))、フォルモテロール-ブデソニド(SYMBICORT(登録商標))];(4)ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニスト(すなわち、ロイコトリエンとCys LTI受容体との相互作用を遮断、阻害、低減、または他の方法で妨害することができる任意の化合物)(非限定的にザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム(SINGULAIR(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203、および米国特許第5,565,473号に記載のLTD4拮抗活性を有すると記載されている化合物が含まれる);(5)5-リポキシゲナーゼ阻害剤および/またはロイコトリエン生合成阻害剤[例えば、ジロートンおよびBAY1005(CA registry 128253-31-6)];(6)ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミン剤(すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を遮断、阻害、低減、または他の方法で妨害することができる任意の化合物)(非限定的にアステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アステミゾール、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール(norasternizole)、ノルアズテミゾール(noraztemizole)、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン(pynlamine)、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、およびトリプロリジンが含まれる);(7)抗コリン薬(非限定的に、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン(例えば、Levsin(登録商標);Levbid(登録商標);Levsin/SL(登録商標)、Anaspaz(登録商標)、Levsinex timecaps(登録商標)、NuLev(登録商標))、イルトロピウム、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミン、およびチオトロピウムが含まれる);(8)鎮咳薬(非限定的に、デキストロメトルファン、コデイン、およびヒドロモルホンが含まれる);(9)うっ血除去薬(非限定的に、プソイドエフェドリン、およびフェニルプロパノールアミンが含まれる);(10)去痰薬(非限定的に、グアイフェネシン、グアヤコールスルフェート、テルピン、塩化アンモニウム、グアヤコール酸グリセリンおよびヨウ化グリセロールが含まれる);(11)気管支拡張薬(非限定的に、テオフィリンおよびアミノフィリンが含まれる);(12)抗炎症剤(非限定的に、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、S-ケトロプロフェン、テノキシカムが含まれる);(13)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤(非限定的に、本明細書開示のものが含まれる);(14)組み換えヒト化モノクローナル抗体[例えば、ゾレア(オマリズマブとも呼ばれる)、rhuMabおよびタリズマブ(talizumab)];(15)組み換え型のサーファクタントタンパク質SP-B、SP-CまたはSP-D[例えば、SURFAXIN(登録商標)、以前はdsc-104(Discovery Laboratories)として公知]を含むヒト化肺サーファクタント、(16)上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を阻害する薬剤、例えば、アミロライドおよび関連化合物;(17)肺の感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、アンホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン類(セフォキシチン、セフメタゾールなど)、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンタマイシン、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンタジン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびバンコマイシン;(18)Ca++依存性塩化物イオンチャネルを通過する塩化物イオンの分泌を活性化する薬剤(例えば、プリン受容体(P2Y(2)アゴニスト);(19)痰の粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組み換えDNアーゼ1(Pulmozyme(登録商標));(20)非ステロイド系抗炎症剤(アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキスピナク(oxpinac)、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカム(tenoxican)、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクおよびゾメピラク);ならびに(21)S-ニトロソグルタチオンのようなエアロゾル化された抗酸化治療薬が非限定的に含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、抗肥満剤との併用療法において使用することができる。適切なそのような薬剤には、11βHSD-I(11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤(例えば、BVT3498、BVT2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレン、ならびにWO01/90091、WOO1/90090、WOO1/90092およびWO02/072084に開示されている化合物);5HTアンタゴニスト(例えば、WO03/037871、WO03/037887などにおけるもの);5HT1aモジュレーター(例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699、WO03/031439に開示されているものなど);5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト(例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、SB243213(Glaxo Smith Kline)およびYM348、ならびにUS3914250、WO00/77010、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456およびWO02/40457に開示されているも);5HT6受容体モジュレーター(例えば、WO03/030901、WO03/035061、WO03/039547におけるものなど);アシル-エストロゲン(例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているオレオイル-エストロン);食欲を減退させる二環性化合物(例えば、1426(Aventis)および1954(Aventis)、ならびにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示されている化合物);CB1(カンナビノイド-1受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト(例えば、リモナバント(Acomplia;Sanofi)、SR-147778(Sanofi)、SR-141716(Sanofi)、BAY65-2520(Bayer)およびSLV319(Solvay)、ならびに特許公報US4973587、US5013837、US5081122、US5112820、US5292736、US5532237、US5624941、US6028084、US6509367、US6509367、WO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO03/086940、WO03/084943およびEP658546に開示されているもの);CCK-A(コレシストキニン-A)アゴニスト(例えば、AR-R15849、GI181771(GSK)、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131(Sanofi)ならびにUS5739106に記載されているもの);CNTF(毛様体神経栄養因子)(例えば、GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SRl46131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292およびPD149164(Pfizer));CNTF誘導体(例えば、Axokine(登録商標)(Regeneron)およびWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示されているもの);ジペプチジルペプチダーゼIV(DP-IV)阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P3298、TSL225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸;Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示されている)、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害剤、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド(Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されているような)ならびに特許公報WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(Probiodrug)、WO99/67278(Probiodrug)、WO99/61431(Probiodrug)、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496/WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/037327およびEP1258476に開示されている化合物;成長ホルモン分泌促進物質因子受容体アゴニスト/アンタゴニスト(例えば、NN703、ヘキサレリン(hexarelin)、MK-0677(Merck)、SM-130686、CP-424391(Pfizer)、LY444,711(Eli Lilly)、L-692,429およびL-163,255、ならびに例えば、USSN09/662448、米国仮出願第60/203335号、US6358951、US2002049196、US2002/022637、WO01/56592およびWO02/32888に開示されているもの);H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト(例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカルバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000))およびプロキシファン(proxifan)誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000))およびヒスタミンH3受容体モジュレーター(例えば、WO02/15905、WO03/024928およびWO03/024929に開示されているもの));レプチン誘導体(例えば、US5552524、US5552523、US5552522、US5521283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519およびWO96/23520に開示されているもの);組み換えヒトレプチン(PEG-OB, Hoffman La Roche)および組み換えメチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン(オルリスタット/Xenical(登録商標))、Triton WRl339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267、ならびに特許公報WO01/77094、US4598089、US4452813、USUS5512565、US5391571、US5602151、US4405644、US4189438およびUS4242453に開示されているもの);脂質代謝モジュレーター(例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソル酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267に開示されている化合物);Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト(例えば、CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145およびHS-131(Melacure)、ならびにPCT公開番号WO99/64002、WO00/74679、WOO1/991752、WOO1/25192、WOO1/52880、WOO1/74844、WOO1/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/06276、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/38544、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO02/081430、WO03/06604、WO03/007949、WO03/009847、WO03/009850、WO03/013509およびWO03/031410に開示されているもの);Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター(例えば、WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示されているもの);メラニン凝集ホルモン1受容体(MCHR)アンタゴニスト(例えば、T-226296(武田)、SB568849、SNP-7941(Synaptic)、ならびに特許公報WOO1/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、JP13226269およびJP1437059に開示されているもの);mGluR5モジュレーター(例えば、WO03/029210、WO03/047581、WO03/048137、WO03/051315、WO03/051833、WO03/053922、WO03/059904などに開示されているもの);セロトニン作動剤(例えば、フェンフルラミン(例えば、Pondimin(登録商標)(N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩)、Robbins)、デクスフェンフルラミン(例えば、Redux(登録商標)(N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩)、Interneuron)およびシブトラミン((Meridia(登録商標)、Knoll/Reductil(商標))(ラセミ混合物、光学的に純粋な異性体(+)および(-)として、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグを含む)(その塩酸シブトラミン一水和物塩ならびにUS4746680、US4806570およびUS5436272、US20020006964、WOO1/27068およびWOO1/62341に開示されている化合物を含む));NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤(例えば、GW320659、デシプラミン(despiramine)、タルスプラムおよびノミフェンシン);NPY1アンタゴニスト(例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173およびWO01/89528に開示されているもの);NPY5(神経ペプチドYY5)アンタゴニスト(例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報US6140354、US6191160、US6218408、US6258837、US6313298、US6326375、US6329395、US6335345、US6337332、US6329395、US6340683、EP01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO/0113917、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WOO1/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示されている化合物);オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルメフェン(REVEX(登録商標))、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン(例えば、PT901; Pain Therapeutics, Inc.)、ならびにUS20050004155およびWO00/21509に開示されているもの);オレキシンアンタゴニスト(例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302、WO01/68609、WO02/44172、WO02/51232、WO02/51838、WO02/089800、WO02/090355、WO03/023561、WO03/032991およびWO03/037847に開示されているもの);PDE阻害剤(例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状AMP(cAMP)および/または環状GMP(cGMP)の分解を減速させ、それにより、cAMPおよびcGMPの細胞内濃度を相対的に上昇させることができる化合物;可能性があるPDE阻害剤は、主として、PDE3阻害剤からなるクラス、PDE4阻害剤からなるクラスおよび/またはPDE5阻害剤からなるクラスのうちでナンバリングされるべき物質、特に、PDE3/4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型と称することができる物質である)(例えば、特許公報DE1470341、DE2108438、DE2123328、DE2305339、DE2305575、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE2451417、DE2459090、DE2646469、DE2727481、DE2825048、DE2837161、DE2845220、DE2847621、DE2934747、DE3021792、DE3038166、DE3044568、EP000718、EP0008408、EP0010759、EP0059948、EP0075436、EP0096517、EPO112987、EPO116948、EP0150937、EP0158380、EP0161632、EP0161918、EP0167121、EP0199127、EP0220044、EP0247725、EP0258191、EP0272910、EP0272914、EP0294647、EP0300726、EP0335386、EP0357788、EP0389282、EP0406958、EP0426180、EP0428302、EP0435811、EP0470805、EP0482208、EP0490823、EP0506194、EP0511865、EP0527117、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、
EP0685475、EP0685479、JP92234389、JP94329652、JP95010875、US4963561、US5141931、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、WO9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、WO9402465、WO9406423、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9425437、WO9427947、WO9500516、WO9501980、WO9503794、WO9504045、WO9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、WO9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、WO9517392、WO9517399、WO9519362、WO9522520、WO9524381、WO9527692、WO9528926、WO9535281、WO9535282、WO9600218、WO9601825、WO9602541、WO9611917、DE3142982、DE1116676、DE2162096、EP0293063、EP0463756、EP0482208、EP0579496、EP0667345 US6331543、US20050004222(式I〜XIIIおよび段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む)、WO9307124、EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399に開示されているもの)、ならびにPDE5阻害剤(例えば、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702、およびシルデナフィル(Viagra(商標)))、PDE4阻害剤(例えば、エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾリジノン(imazolidinone)(RO-20-1724)、MEM1414(R1533/R1500;Pharmacia Roche)、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクァゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン(dipamfylline)、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クァジノン、およびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミド)、PDE3阻害剤(例えば、ICI153、100、ベモラダン(RWJ22867)、MCI-154、UD-CG212、スルマゾール、アンピゾン(ampizone)、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン(emoradan)、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノン)、PDE3/4阻害剤(例えば、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリン)および他のPDE阻害剤(例えば、ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル(Cialis(登録商標))、テオフィリンおよびバルデナフィル(Levitra(登録商標)));神経ペプチドY2(NPY2)アゴニスト(ポリペプチドYYならびにそのフラグメントおよび変異体(例えば、YY3-36(PYY3-36)(N. Engl. J. Med. 349:941, 2003;
)およびPYYアゴニスト(例えば、WO02/47712、WO03/026591、WO03/057235およびWO03/027637に開示されているもの)を非限定的に含む);セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、パロキセチン、フルオキセチン(Prozac(商標))、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805、US6365633、WO03/00663、WO01/27060およびWO01/162341に開示されているもの);甲状腺ホルモンβアゴニスト(例えば、KB-2611(KaroBioBMS)ならびにWO02/15845、WO97/21993、WO99/00353、GB98/284425、米国仮出願第60/183,223号および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているもの);UCP-I(脱共役タンパク質-1)、2または3活性化因子(例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸およびWO99/00123に開示されているもの);β3(βアドレナリン受容体3)アゴニスト(例えば、AJ9677/TAK677(大日本/武田)、L750355(Merck)、CP331648(Pfizer)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984(日清キョーリン)、LY-377604(Lilly)、SR59119A、ならびにUS5541204、US5770615、US5491134、US5776983、US488064、US5705515、US5451677、WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526およびWO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、およびWO03/037881に開示されているもの);ノルアドレナリン作動薬(非限定的に、ジエチルプロピオン(例えば、Tenuate(登録商標)(2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-1-プロパノン、塩酸塩)、Merrell)、デキストロアンフェタミン(硫酸デキストロアンフェタミン、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサンペックス(Dexampex)、Ferndex、オキシデス(Oxydess)II、ロベス(Robese)、スパンキャップ(Spancap)#1としても公知)、マジンドール((または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール)、例えば、Sanorex(登録商標)、NovartisまたはMazanor(登録商標)、Wyeth Ayerst)、フェニルプロパノールアミン(またはα-(1-アミノエチル)ベンゼンメタノール、塩酸塩)、フェンテルミン((またはフェノール、3-[[4,5-ジヒドロ(duhydro)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル] (4-メチルフェニル(methylpheny-l))アミノ]、一塩酸塩)、例えば、Adipex-P(登録商標)、Lemmon、FASTIN(登録商標)、Smith-Kline BeechamおよびIonamin(登録商標)、Medeva)、フェンジメトラジン((または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-タルトレート(1:1))、例えば、Metra(登録商標)(Forest)、Plegine(登録商標)(Wyeth-Ay erst)、Prelu-2(登録商標)(Boehringer Ingelheim)およびStatobex(登録商標)(Lemmon)、酒石酸フェニンダミン(例えば、Thephorin(登録商標)(2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-(+)-酒石酸塩(1:1))、Hoffmann-LaRoche)、メタンフェタミン(例えば、Desoxyn(登録商標)、Abbot((S)-N,α-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩))および酒石酸フェンジメトラジン(例えば、Bontril(登録商標)徐放カプセル、アマリン(-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩)が含まれる);脂肪酸酸化アップレギュレーター/インデューサー(例えば、Famoxin(登録商標)(Genset));モノアミンオキシダーゼ阻害剤(非限定的に、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン(phenoxathine)、エスプロン、ベフォール(befol)、トロキサトン、ピルリンドール(pirlindol)、アミフラミン、セルクロレミン(sercloremine)、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンおよびWO01/12176によって開示されているような他のある種の化合物が含まれる);および他の抗肥満剤、例えば、5HT-2アゴニスト、ACC(アセチル-CoAカルボキシラーゼ)阻害剤(例えば、WO03/072197に記載されているもの)、α-リポ酸(α-LA)、AOD9604、食欲抑制剤(例えば、WO03/40107におけるもの)、ATL-962(Alizyme PLC)、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン(Didrex)、ヒバマタの類の海藻(フクス ベシクロスス(focus vesiculosus))、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGATl(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、麻黄、エキセンディン-4(glp-1阻害剤)、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤(例えば、セルレニンおよびC75)、脂肪再吸収阻害剤(例えば、WO03/053451におけるものなど)、脂肪酸トランスポーター阻害剤、天然の水溶性繊維(例えば、オオバコ(psyllium)、シャゼンソウ(plantago)、グアー、カラスムギ、ペクチン)、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ(galega)(ゴーツルー(Goat's Rue)、フレンチライラック)、ガルシニア カンボジア(garcinia cambogia)、ニガクサ(テウクリウム カマエドリス(teucrium chamaedrys))、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト(例えば、WO01/87335およびWO02/08250に開示されているもの)、膵島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびそれらの変異体、例えば、セクレチン/胃抑制ポリペプチド(GIP)/血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)/下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)/グルカゴン様ポリペプチドII(GLP-II)/グリセンチン/グルカゴン遺伝子ファミリーのホルモンおよび/またはアドレノメデュリン/アミリン/カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド(CGRP)遺伝子ファミリーのホルモン(そのC末端がカルボキシル化された型もしくはアミド化された型の、または改変されたGLP-1ポリペプチドおよびその改変されたもの(US20050130891の段落17〜44に記載されているものを含む)としての、GLP-1(グルカゴン様ポリペプチド1)アゴニスト(例えば、(1)エキセンディン-4、(2)US20050130891に記載されているGLP-1分子(GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)またはGLP-1(7-37)を含む))ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび以下の一般式:
(SEQ ID NO:358)[式中、R=Hまたは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である。好ましくは、Rは、カルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基:ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである]を有する対応する酸アミドから得られた誘導体)が採用される)およびglp-1(グルカゴン様ポリペプチド-1)、糖質コルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーター阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質(例えば、US5536716に開示されているものおよびそれに明示的に記載されているもの)、インターロイキン-6(IL-6)およびそのモジュレーター(WO03/057237におけるものなど)、L-カルニチン、Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト(例えば、メラノタン(Melanotan)IIまたはWO99/64002およびWO00/74679に記載されているもの)、カワラケツメイ、リン酸トランスポーター阻害剤、phytopharm化合物57(CP644,673)、ピルベート、SCD-I(ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1)阻害剤、T71(Tularik, Inc., Boulder CO)、トピラメート(Topimax(登録商標)、体重減少を高めることが示されている抗痙攣薬としての適応)、転写因子モジュレーター(例えば、WO03/026576に開示されているもの)、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤(β-HSD-I)、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57(Pfizer)、ゾニサミド(Zonegran(商標)、体重減少をもたらすことが示されている抗てんかん薬としての適応)、およびUS20030119428の段落20〜26に開示されている薬剤が非限定的に含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、1種または複数種の抗糖尿病剤との治療的組み合わせにおいて使用することができ、当該抗糖尿病剤には、PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、WAY-120,744、AD5075、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン(CP-86325, Pfizer)、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、MCC-555(三菱、US5594016において開示されている)、ピオグリタゾン(例えば、例えば、Actos(商標)ピオグリタゾン;武田)、ロシグリタゾン(Avandia(商標);Smith Kline Beecham)、マレイン酸ロシグリタゾン、トログリタゾン(Rezulin(登録商標)、US4572912に開示されている)、リボグリタゾン(CS-Ol1、三共)、GL-262570(Glaxo Welcome)、BRL49653(WO98/05331に開示されている)、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、JJT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(三共/Pfizer)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、YM-440(山之内)、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)、T131(Tularik)など、ならびにUS4687777、US5002953、US5741803、US5965584、US6150383、US6150384、US6166042、US6166043、US6172090、US6211205、US6271243、US6288095、US6303640、US6329404、US5994554、W097/10813、WO97/27857、WO97/28115、WO97/28137、WO97/27847、WO00/76488、WO03/000685、WO03/027112、WO03/035602、WO03/048130、WO03/055867に開示されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩;ビグアナイド、例えば、塩酸メトホルミン(N,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド塩酸塩、例えば、Glucophage(商標)、Bristol-Myers Squibb);グリブリドを有する塩酸メトホルミン(例えば、Glucovance(商標)、Bristol-Myers Squibb);ブホルミン(イミドジカルボンイミド酸ジアミド、N-ブチル-);エトホルミン(1-ブチル-2-エチルビグアニド、Schering A.G.);他のメトホルミン塩の形態(塩が酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、1-グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群より選択される場合を含む)およびフェンホルミン;タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-IB)阻害剤(例えば、A-401,674、KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453、ISIS113715、ならびにWO99/585521、WO99/58518、WO99/58522、WO99/61435、WO03/032916、WO03/032982、WO03/041729、WO03/055883、WO02/26707、WO02/26743、JP2002114768に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド(例えば、Dymelor, Eli Lilly)、カルブタミド、クロルプロパミド(例えば、Diabinese(登録商標)、Pfizer)、グリアミリド(Pfizer)、グリクラジド(例えば、Diamcron, Servier Canada Inc)、グリメピリド(例えば、US4379785に開示されているもの、(例えば、Amaryl, Aventis))、グリペンチド、グリピジド(例えば、GlucotrolまたはGlucotrol XL Extended Release、Pfizer)、グリキドン、グリソラミド、グリブリド/グリベンクラミド(例えば、MicronaseまたはGlynase Prestab, Pharmacia & Upjohn and Diabeta, Aventis)、トラザミド(例えば、Tolinase)およびトルブタミド(例えば、Orinase)ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル;メグリチニド(例えば、レパグリニド(例えば、Pranidin(登録商標)、Novo Nordisk)、KAD1229(PF/キッセイ)およびナテグリニド(例えば、Starlix(登録商標)、Novartis)ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);αグルコシド加水分解酵素阻害剤(またはグルコシド阻害剤)(例えば、アカルボース(例えば、US4904769に開示されているPrecose(商標), Bayer)、ミグリトール(例えば、US4639436に開示されているGLYSET(商標)、Pharmacia & Upjohn)、カミグリボース(メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシド、Marion Merrell Dow)、ボグリボース(武田)、アディポシン、エミグリテート、プラディマイシン-Q、サルボスタチン(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945およびMOR14、ならびにUS4062950、US4174439、US4254256、US4701559、US4639436、US5192772、US4634765、US5157116、US5504078、US5091418、US5217877、およびWOO1/47528に開示されている化合物(ポリアミン));α-アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAl-3688、ならびにUS4451455、US4623714、およびUS4273765に開示されている化合物);SGLT2阻害剤(US6414126およびUS6515117に開示されているものを含む);aP2阻害剤(例えば、US6548529に開示されているもの);インスリン分泌促進物質(例えば、リノグリリド、A-4166、フォルスコリン、ジブチルcAMP、イソブチルメチルキサンチン(IBMX)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);脂肪酸酸化阻害剤(例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);A2アンタゴニスト(例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサンおよびフルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);インスリンおよび関連化合物(例えば、インスリン模倣物)(例えば、バイオタ、LP-100、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液(レンテおよびウルトラレンテ)、Lys-Proインスリン、GLP-I(1-36)アミド、GLP-I(73-7)(US5614492に開示されているインスリントロピン)、LY-315902(Lilly)、GLP-I(7-36)-NH2)、AL-401(Autoimmune)、US4579730、US4849405、US4963526、US5642868、US5763396、US5824638、US5843866、US6153632、US6191105およびWO85/05029に開示されているようなある種の組成物、ならびに霊長類、げっ歯類またはウサギのインスリン(アレル変異体を含む、それらの生物学的に活性な変異体を含む)、より好ましくは、組み換え型で入手可能なヒトインスリン(ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌製剤(例えば、Humulin(商標)(ヒトインスリンrDNA起源)としてEli Lilly(Indianapolis, Ind. 46285)から入手可能なもの)、またTHE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare(他の適切なヒトインスリンを開示している)も参照されたい);非チアゾリジンジオン(例えば、JT-501およびファルグリタザル(GW-2570/GI-262579)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);PPARα/γ二重アゴニスト(例えば、AR-HO39242(Aztrazeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297(キョーリンMerck;5-[(2,4-ジオキソチアゾリジニル)メチル]メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルjベンズアミド)、L-796449、LR-90、MK-0767(Merck/キョーリン/万有)、SB219994、ムラグリタザル(BMS)、テサグリタザル(Astrazeneca)、レグリタザル(JTT-501)、およびWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/004458、WO03/016265、WO03/018010、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453、WO03/043985、WO031053976、2000年9月18日出願の米国特許出願第09/664,598号、Murakami et al. Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許される塩およびエステル);他のインスリン感作薬;VPAC2受容体アゴニスト;GLKモジュレーター(例えば、WO03/015774に開示されているもの);レチノイドモジュレーター(例えば、WO03/000249に開示されているもの);GSK3β/GSK3阻害剤(例えば、4-[2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-lH-イミダゾール-5-イル]ピリジン、およびWO03/024447、WO03/037869、WO03/037877、WO03/037891、WO03/068773、EP1295884、EP1295885に開示されている化合物など);グリコーゲンホスホリラーゼ(HGLPa)阻害剤(例えば、CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401、およびWOO1/94300、WO02/20530、WO03/037864に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステル);ATP消費促進剤(例えば、WO03/007990に開示されているもの);TRB3阻害剤;バニロイド受容体リガンド(例えば、WO03/049702に開示されているもの);血糖降下剤(例えば、WO03/015781およびWO03/040114に開示されているもの);グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤(例えば、WO03/035663に開示されているもの、WO99/51225、US20030134890、WO01/24786およびWO03/059870に開示されている薬剤);WO03/057827などに開示されているようなインスリン応答性DNA結合タンパク質-1(IRDBP-1);アデノシンA2アンタゴニスト(例えば、WO03/035639、WO03/035640などに開示されているもの);PPARδアゴニスト(例えば、GW501516、GW590735ならびにJP10237049およびWO02/14291に開示されている化合物);ジペプチジルペプチダーゼIV(DP-IV)阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、NVP-DPP728A(Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示されている1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)、P32/98、NVP-LAF-237、P3298、TSL225(Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示されているトリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸)、バリンピロリジド、TMC-2A/2B/2C、CD-26阻害剤、FE999011、P9310/K364、VIP0177、DPP4、SDZ274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されているような2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびにUS6395767、US6573287、US6395767(開示されている化合物には、BMS-477118、BMS-471211およびBMS538,305が含まれる)、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279、WO99/67278、WO99/61431WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180およびWO03/000181に開示されている化合物;GLP-Iアゴニスト(例えば、エキセンディン-3およびエキセンディン-4(Exenatide(登録商標)と呼ばれる39aaポリペプチドの合成エキセンディン-4を含む)ならびにUS2003087821およびNZ504256に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル);アムリンチドおよびSymlin(登録商標)(酢酸プラムリンチド)を含むペプチド;およびグリコキナーゼ活性化因子(例えば、US2002103199(縮合複素環式芳香族化合物)およびWO02/48106(イソインドリン-1-オン-置換プロピオンアミド化合物)に開示されているもの)が非限定的に含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。PDE阻害剤は、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状AMP(cAMP)および/または環状GMP(cGMP)の分解を減速し、それにより、cAMPおよび/またはcGMPの細胞内濃度を相対的に上昇させることができる化合物である。可能性があるPDE阻害剤は、主として、PDE3阻害剤からなるクラス、PDE4阻害剤からなるクラスおよび/またはPDE5阻害剤からなるクラスに数え入れられるべき物質、特に、PDE3/4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型と呼ぶことができる物質である。例として、それらのPDE阻害剤は、以下の特許出願および特許:DE1470341、DE2108438、DE2123328、DE2305339、DE2305575、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE2451417、DE2459090、DE2646469、DE2727481、DE2825048、DE2837161、DE2845220、DE2847621、DE2934747、DE3021792、DE3038166、DE3044568、EP000718、EP0008408、EP0010759、EP0059948、EP0075436、EP0096517、EPO112987、EPO116948、EP0150937、EP0158380、EP0161632、EP0161918、EP0167121、EP0199127、EP0220044、EP0247725、EP0258191、EP0272910、EP0272914、EP0294647、EP0300726、EP0335386、EP0357788、EP0389282、EP0406958、EP0426180、EP0428302、EP0435811、EP0470805、EP0482208、EP0490823、EP0506194、EP0511865、EP0527117、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、EP0685475、EP0685479、JP92234389、JP94329652、JP95010875、米国特許第4,963,561号、米国特許第5,141,931号、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、WO9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、WO9402465、WO9406423、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9425437、WO9427947、WO9500516、WO9501980、WO9503794、WO9504045、WO9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、WO9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、WO9517392、WO9517399、WO9519362、WO9522520、WO9524381、WO9527692、WO9528926、WO9535281、WO9535282、WO9600218、WO9601825、WO9602541、WO9611917、DE3142982、DEl116676、DE2162096、EP0293063、EP0463756、EP0482208、EP0579496、EP0667345、US6,331,543、US20050004222(式I〜XIIIならびに段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む)およびWO9307124、EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399に記載されており、かつ/または特許請求されているものなどが言及され得る。例として言及され得るPDE5阻害剤は、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル(Viagra(登録商標))である。例として言及され得るPDE4阻害剤は、RO-20-1724、MEM1414(R1533/R1500; Pharmacia Roche)、デンブフィリン(DENBUFYLLINE)、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクァゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン(DIPAMFYLLINE)、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン(AROFYLLINE)、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クァジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ 4-ジフルオロメトキシベンズアミドである。例として言及され得るPDE3阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン(AMPIZONE)、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、EMORADAN、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンである。例として言及され得るPDE3/4阻害剤は、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ZARDAVERINE、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンである。他のPDE阻害剤には:シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル(Cialis(登録商標))、テオフィリンおよびバルデナフィル(Levitra(登録商標))、ザプリナスト(PDE5特異的)が含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、子宮収縮抑制剤(非限定的にβ-アドレナリン作動薬、硫酸マグネシウム、プロスタグランジン阻害剤およびカルシウムチャネルブロッカーが含まれる)との併用療法において使用することができる(例えば、子宮の収縮を減少させるか、または阻害するために)。
本明細書に記載されている組成物は、抗腫瘍剤(非限定的に、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などが含まれる)との併用療法において使用することができる。特定の抗腫瘍剤には、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび5-フルオロウラシルが含まれ得る。
本明細書に記載されている組成物は、Dooleyら(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283 (2): 735-741, 1997)によって記載されているノシセプチン受容体ORL1の部分的アゴニストとの併用療法において(例えば、うっ血性心不全の予防/治療または本明細書に記載されている別の方法において)使用することができる。そのアゴニストは、アミノ酸配列Ac-RYY(RK) (WI) (RK)-NH2[式中、カッコはアミノ酸残基の許容できる変異を示す]を有するヘキサペプチド(「Dooleyポリペプチド」)である。したがって、Dooleyポリペプチドには、非限定的に、
が含まれることができるが、ここで、これらのアミノ酸残基は、特に示されない限りL型である。本明細書に記載されている組成物は、WO0198324に記載されているDooleyポリペプチドのポリペプチドコンジュゲート改変物との併用療法においても使用することができる。
本明細書に記載されている組成物は、フィブラートとの併用療法において使用することができる。用語「フィブラート」は、また、本明細書および当技術分野において用語「フィブリン酸誘導体」と互換的に使用され、本明細書に記載されている方法において有用な任意のフィブリン酸誘導体、例えば、フェノフィブラートを意味する。フェノフィブラートはフィブラート化合物であり、フィブラート化合物の他の例には、例えば、ベザフィブラート、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル、リフィブロール、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどが含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、脂質改変剤との併用療法において使用することができる。本明細書において使用される用語「脂質改変剤」または「脂質異常症剤」は、非限定的に、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン(胆汁酸に結合する能力がある四級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Bristol-Myers Squibbから入手可能な、QUESTRAN(登録商標)、またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)コレスチラミン)、コレセベラム塩酸塩(三共から入手可能な、エピクロロヒドリンで架橋され、1-ブロモデカンおよび (6-ブロモヘキシル)-臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化されたWELCHOL(登録商標)錠(ポリアリルアミン塩酸塩))、コレスチポール(Pharmaciaから入手可能なCOLESTID(登録商標)錠などのジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンのコポリマー)、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、LOCHOLEST(登録商標)、DEAE-Sephadex(SECHOLEX(登録商標)、POLICEXIDE(登録商標))、3,3-イオエン、N-(シクロアルキル)アルキルアミン、およびポリグルサムのような水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物、ならびにWO97/11345、WO98/57652、US3692895、およびUS5703188に開示されている胆汁酸捕捉剤を含む化合物を表す。適切な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスにモンモリロナイト粘土制酸剤、水酸化アルミニウム制酸剤、および炭酸カルシウム制酸剤を加えたものが含まれる。
本明細書に記載されている組成物は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、本明細書に記載されている化合物との治療的組み合わせにおいて使用することができる脂質異常症剤である。本明細書に記載されている化合物との治療的組み合わせにおいて使用するための適切なHMG-CoAレダクターゼ阻害剤には、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);US4681893、US5385929、およびUS5686104に開示されている)、アトルバスタチンカルシウム(US5273995に開示されている)、ジヒドロコンパクチン(US4450171に開示されている)、ベルバスタチン(US5082859に開示されている)、カルバスタチン、セリバスタチン(BAYCOL(登録商標);US5006530、US5502199、およびUS5177080に開示されている)、クリルバスタチン、ダルバスタチン(EP738510A2に開示されている)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);US4739073およびUS534772に開示されている)、グレンバスタチン、フルインドスタチン(EP363934A1に開示されている)、ベロスタチン(ビシノリン(visinolin);US4448784およびUS4450171に開示されている)、ロバスタチン(メビノリン;MEVACOR(登録商標)(Merck and Co.)、およびUS4231938に開示されている関連化合物)、メバスタチン(およびUS3983140に開示されている関連化合物)、コンパクチン(およびUS4804770に開示されている関連化合物)、プラバスタチン(NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、ニスバスタチン(nisbastatin)(US5102888に開示されている)としても公知)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標)(Bristol Myers Squibb)およびUS4346227に開示されている関連化合物)、リバスタチン(ナトリウム7-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-メトキシメチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプタノエート)、ロスバスタチン(CRESTOR(登録商標);US5260440に開示されているZD-4522としても公知)、アタバスタチン、ビサスタチン、シムバスタチン(ZOCOR(登録商標)(Merck and Co.)ならびにUS4448784およびUS4450171に開示されている関連化合物)、シムバスタチン、CI-981、WO03/033481、US4231938、US4444784、US4647576、US4686237、US4499289、US4346227、US5753675、US4613610、EP0221025、およびEP491226に開示されている化合物、ならびにそれらの光学異性体または幾何異性体;ならびに無毒性のそれらの薬学的に許容される塩、N-酸化物、エステル、四級アンモニウム塩、およびプロドラッグが含まれる。開環酸(open-acid)形態が存在することができるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル形態は、好ましくは開環酸から形成され得、全てのそのような形態は、本明細書において使用される用語「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」の意味に含まれる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤に関する薬学的に許容される塩には、遊離酸を、適切な有機または無機の塩基と反応させることによって一般に調製される化合物の無毒性の塩、特に陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムから形成されるもの、ならびにアミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イル-メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成される塩が含まれる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、非限定的に、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が含まれ得る。
対象において、特に、炎症または疾患領域の部位内および部位周囲において、化合物の一過性または持続性の濃度を達成するために、ならびに所望の反応をもたらすために、薬学的組成物中の活性成分の投薬量レベルも変動し得る。所望の効果を達成するために必要な用量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に上げていくことは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。任意の特定の対象に対する特定の用量レベルは、体重、全般的な健康状態、食事、疾患の自然歴、投与経路および投与計画、1種または複数種の他の薬物との組み合わせ、ならびに疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されるであろう。
Claims (17)
- 表1〜8のいずれか1つの配列から本質的になるグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト(GCRA)ペプチドと、i)5-アミノサリチル酸(5-ASA)またはその誘導体もしくは薬学的に許容される塩;ii)メルカプトプリン;iii)抗TNF療法;あるいはiv)抗生物質より選択される化合物とを含む、組成物。
- 前記5-ASAまたはその誘導体もしくは薬学的に許容される塩が、前記ペプチドのN末端および/またはC末端に共有結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、
[5-ASA]-GCRA(式A)、
GCRA-[5-ASA](式B)、および
[5-ASA]-GCRA-[5-ASA](式C)
からなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。 - 薬学的担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記誘導体がスルファサラジンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、表1、3、4、5、および8のいずれか1つの配列を含む二環性ペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 請求項2に記載の組成物でコーティングされた不活性担体と、該組成物をpH5またはpH7で放出する腸溶コーティングとを含む、製剤。
- 前記不活性担体が、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロース、またはデンプンより選択される、請求項7に記載の製剤。
- 請求項1に記載の組成物の治療有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象における増大したcGMPレベルに応答する状態を治療するための方法であって、該組成物が、胃腸管における水輸送を増加させるため、および胃腸上皮細胞におけるcGMP産生を誘導するために十分な量で投与される、前記方法。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、便秘、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後便秘、神経障害に関連する便秘、胃食道逆流性疾患(GERD)、セリアック病、胃不全麻痺、胸焼け、胃腸管運動不良、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大症(BPH)、結腸がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、唾液腺がんもしくは皮膚がん、気管支炎、組織炎症、臓器炎症、呼吸器炎症、喘息、COPD、脂質代謝障害、胆道系障害、心血管疾患、肥満、および内分泌障害からなる群より選択される状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物の治療有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 結腸洗浄を必要とする対象に請求項2に記載の組成物の有効量を投与する工程を含む、結腸洗浄方法。
- cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項9、10、または11に記載の方法。
- 前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、前記ペプチドと同時または順次のいずれかで投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、スルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルからなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1種の抗炎症剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項9または10に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)である、請求項15に記載の方法。
- 前記抗TNF療法が、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ(Humira(登録商標))、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、キサンチン誘導体(例えば、ペントキシフィリン)、およびブプロピオンからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C13 | Notice of reasons for refusal |
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C141 | Inquiry by the administrative judge |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
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C30A | Notification sent |
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