HU215433B - Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215433B
HU215433B HU111/86A HU311186A HU215433B HU 215433 B HU215433 B HU 215433B HU 111/86 A HU111/86 A HU 111/86A HU 311186 A HU311186 A HU 311186A HU 215433 B HU215433 B HU 215433B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrimidinyl
oxo
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU111/86A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63150A (en
Inventor
Nicholas Alex Saccomano
Fredric James Vinick
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT63150A publication Critical patent/HUT63150A/hu
Publication of HU215433B publication Critical patent/HU215433B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletűfenolszármazékok – a képletben R1 jelentése 7–11 szénatomot tartalmazóbi- vagy tricikloalkil- vagy indanilcsoport, R2 jelentése metil- vagyetilcsoport, és Y jelentése 2-oxo-1,2-dihidro-5-pirimidinil-, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-5--pirimidinil-csoport – előállítására a szerves kémiából jól ismertmódszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek kalciumtól függetlencAMP-foszfodiészteráz inhibitorok, és így antidepresszáns hatásúgyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új fenolszármazékok előállítására.
A 4 012 495 és 4 193 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból az (A) általános képletű 4-(polialkoxi-fenil)-2-pirrolidon-származékok váltak ismertté.
Az (A) általános képletben
R, és R2 jelentése legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy acilcsoport, és
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
Az (A) általános képletű vegyületek neuropszichotrop hatásúak. R, és R2 jelentésében a szénhidrogéncsoport lehet például - előnyösen 3-7 szénatomot tartalmazó - cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport. Az (A) általános képletű vegyületekkel rokon, azonban a pirrolidingyűrű 1-helyzetében -C(O)R általános képletű csoporttal - a képletben R jelentése alkil-, aril-, aralkil-, amino- vagy szubsztituált aminocsoport - helyettesített és neuropszichotrop hatású vegyületeket ismertetnek a 4 153 713 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Az 1 588 639 számú brit szabadalmi leírásból analóg, (B) általános képletű vegyületek váltak ismertté. A (B) általános képletben R! és R2 jelentése az (A) általános képletnél megadott, R3 jelentése hidrogénatom, helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy acilcsoport, R4 és R5 jelentése hidrogénatom lehet és X jelentése oxigén- vagy kénatom. Ezek a vegyületek centrális depresszív, antidopaminergikus, antinociceptive (a fájdalomérzékelést csökkentő) és görcsoldó hatásúak, és bizonyos hasonlóságot mutatnak a neuroleptikumokhoz.
A 4 308 278 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a rokon szerkezetű, (C) általános képletű, anorexigén hatású vegyületek váltak ismertté. A (C) általános képletben R1 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy benzilcsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R4 jelentése azonos R2 jelentésével vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport.
A 3 636 039 és 3 923 833 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból a (D) általános képletű, magas vérnyomást csökkentő hatású benzilimidazolidinonszármazékok váltak ismertté. A (D) általános képletben az R|-R4 helyettesítők jelentése a legkülönbözőbb, többek között hidrogénatom és rövid szénláncú alkoxicsoport is lehet.
A 4 261 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban magas vérnyomást csökkentő hatású 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-származékok megfelelő benzaldehidekből köztitermékként glutámitril- és glutáramidszármazékokon át történő előállítását ismertetik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
R1 jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó bi- vagy tricikloalkil- vagy indanilcsoport,
R- jelentése metil- vagy etilcsoport, és
Y jelentése 2-oxo-l,2-dihidro-5-pirimidinil-2-oxol,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítását is.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók, mely készítmények elsősorban mint antidepresszánsok kerülnek alkalmazásra.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében szakember számára érthető módon a policiklusos (R1) csoportok számos sztereocentrumot tartalmaznak, így természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük e racém-diasztereomer elegyek és az egyes optikai izomerek előállítását egyaránt.
Az (I) általános képletű vegyületekre jellemző kedvező terápiás indexük és az, hogy szignifikáns módon kisebb hánytatóhatásúak, mint az ismert vegyületek, például a 4 193 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes 4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-2-pirrolidinon, amelynek nemzetközileg ismert triviális neve a rolipram.
Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében Y jelentése az (a)-(c) képletű csoportok valamelyike, továbbá R1 és R2 jelentése a korábban megadott.
R, jelentésében a 7-10 szénatomot tartalmazó policikloalkilcsoportra példaképpen a következő csoportokat említhetjük:
biciklo(2.2.1 )heptil, biciklo(2.2.2)oktil, biciklo(3.2.1)oktil, tr: ciklo(5.2.1.02-6)decil, tr:ciklo(3.3.1.137)decil és indanil.
Ezek közül a csoportok közül előnyösek a következők :
biciklo(2.2.1 )hept-2-il, biciklo(2.2.2)okt-2-il, biciklo(3.2.1 )okt-3-il, tr:ciklo(5.2.1.02’6)dec-4-il, triciklo(5.2.1.02>6)dec-8-il, tr:ciklo(3.3.1.1.3>7)dec-2-il és indán-2-il.
Különösen előnyös R1 jelentéseként a biciklo(2.2.1 )-hept-2-il és az indán-2-il-csoport,
Mindegyik előbb felsorolt csoport esetében általában előnyös, ha R2 metilcsoportot jelent.
R1 egy adott jelentésénél Y előnyös jelentése 2-oxo5-pirimidinil-csoport.
Egy adott (I) általános képletű vegyület esetében a biológiai aktivitás szempontjából nagyobb hatékonysága miatt az exo-izomer általában előnyösebb az endoizomemél. A gyakorlatban az R1 és/vagy Y helyettesító2
HU 215 433 Β ben aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknél egy adott (I) általános képletű vegyület izomerjeinek elegye gyakran előnyösebb a tiszta izomereknél a viszonylag egyszerűbb előállítási módra tekintettel.
Az (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a), (I-b) és (I-c) általános képletű vegyületek az A. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az A) reakcióvázlat szerinti előnyös reagáltatássorozatnál a (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását a Williamson-szintézis szerint hajtjuk végre, amelynek során egy halogenidion nukleofilszubsztituáció útján fenolátionra cserélődik. A szintézis során a (II) általános képletű fenolszármazékot fenolátionná alakítjuk egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal közömbös oldószerben végzett reagáltatás útján. Közömbös oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely nem lép reakcióba a kiindulási anyagokkal, a köztitermékekkel vagy a végtermékkel, és így nem befolyásolja károsan a végtermék hozamát. Oldószerként célszerűen használható a dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán és a bisz(2-metoxi-etil)-éter. A megfelelő R'-halogenidet, előnyösen R'-bromidot vagy R'-kloridot a fenolátionnal megemelt hőmérsékletéken, azaz legfeljebb 150 °C-on reagáltatjuk, majd a termékként képződött (III) általános képletű vegyes étert ismert módon elkülönítjük. Ennél a reagáltatásnál a policikloalkil-halogenid endo- vagy exo-izomerjének használata a megfelelő (III) általános képletű éter izomerelegyének képződéséhez vezet, amely azután ismert módon izomerekre szeparálható, például kromatografálással.
Alternatív módon a (III) általános képletű vegyes étereket előállíthatjuk úgy is, hogy egy alkalmas policikloalkanolt (R'-OH) és egy (II) általános képletű fenolt trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát mint a reakció által érintett hidroxilcsoportok aktivátora jelenlétében reagáltatjuk. A reagáltatást közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre úgy, hogy általában a diaril-azo-dikarboxilátot adjuk hozzá szobahőmérsékleten a policikloalkanol, fenol és trifenil-foszfin tetrahidrofuránnal készült elegyéhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet, visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció befejeződéséig forraljuk, majd a vegyes étert ismert módon elkülönítjük.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy megfelelő policikloalkanonból, az utóbbit katechinnel reagáltatva szénhidrogén oldószerben, ptoluolszulfonsav jelenlétében olyan körülmények között, amelyek esetében a melléktermékként képződő víz eltávolítható, és így a reakció a policikloalkil-ketál képződéséhez vezet. A ketált azután lítium-alumíniumhidrid és alumínium-klorid elegyével redukáljuk, majd az így kapott 2-(policikloalkoxi)-fenolt a fenolcsoporton OR2-éterré alakítjuk. A brómatom mint funkciós csoport formilcsoporttal való helyettesítését úgy érjük el, hogy terc-butil-lítiummal tetrahidrofuránban végzünk kezelést, majd Ν,Ν-dimetil-formamiddal kvencselést. Az összes fenti reagáltatást ismert módon hajtjuk végre. Ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, akkor a találmány szerinti eljárásban hasznosított kiindulási anyagok ismert módon, például ebben a leírásban ismertetett módon előállíthatok.
A (X) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyület formilcsoportját hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk például nátrium-bór-hidriddel, a hidroxi-metil-csoportot bróm-metil-csoporttá alakítjuk trifenil-foszfin és széntetrabromid elegyével, és végül az így kapott brómozott származékot egy alkálifém-cianiddal reagáltatva alakítjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyületté. Egy így kapott (X) általános képletű vegyületet etil-form iáttal reagáltatunk közömbös oldószerben, például egy aromás vagy alifás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy hexánban, vagy pedig egy éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban vagy bisz(2.-metoxi-etil)-éterben kielégítő erősségű bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, hogy a reakcióképes metiléncsoportnál aniont, azaz egy (XI) általános képletű vegyületet kapjunk.
A (XI) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekké átalakítását Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel végezzük, közömbös oldószerben, például egy rövid szénláncú alkanolban, szobahőmérsékleten 9,8-68,6 104 Pa nyomáson. Más katalizátorok, így például nemesfém-katalizátorok is használhatók. Alkalmazásuk azonban a nitrilcsoporttal egyidejűleg a formilcsoport redukálódását okozhatja, ezért alkalmazásuk kerülendő.
Az (I-a) általános képletű vegyületek a találmány szerinti a) eljárás értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (XII) általános képletű enamino-aldehidet karbamiddal reagáltatunk sósav vagy más erős sav jelenlétében, közömbös oldószerben, így például egy τον d szénláncú alkanolban, vagy egy éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, bisz(2-metoxi-etil)-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban. Egy így kapott (I-a) általános képletű pirimidinonszármazék azután egy (I-b) és/vagy (I-c) általános képletű vegyületté redukálható. Ha valamely (I-a) általános képletű vegyületet Raney-nikkellel redukálunk közömbös oldószerben, például a korábbiakban felsorolt oldószerek valamelyikében 50 °C és a választott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, akkor egy (I-b) általános képletű tetrahidro-pirimidinonszármazékot kapunk. Raney-nikkel fölött végzett tovább redukálás eredményeképpen képződik egy (I-c) általános képletű hexahidro-pirimidinon-származék. Mindkét redukálási művelet esetében 9,8-68,6· 104 Pa nagyságú hidrogéngáznyomás kielégítő hozamokat biztosít. Kívánt esetben használhatunk más katalizátorokat, például nemesfém-katalizátorokat is.
Alternatív módon az (I-c) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely megfelelő (III) általános képletű 3-RlO-4-R2O-benzaldehid-származékot cián-ecetsavval reagáltatunk egy közömbös oldószerben, például piridinben, piperidin, morfolin, piperazin vagy más, a piridinnél bázikusabb bázis jelenlétében szobahőmérséklet és 120 °C, előnyösen 50 °C és 100 °C kö3
HU 215 433 Β zötti hőmérsékleten. A képződött 3-(3-RlO-4-R2O-fenil)-glutaronitrilt ismert módon különítjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A glutaronaitrilszármazékot ezután a megfelelő glutáramidszármazékká alakítjuk közömbös oldószerben, például vizes acetonban hidrogén-peroxiddal és nátrium-karbonáttal 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd addig keverjük, míg a reakció teljessé nem válik. A diamidot a reakcióelegy betöményítése, majd extrahálása útján különítjük el. A 3-(3-R’O-4R20)-fenil-glutáramidot ezután a találmány szerinti b) eljárás értelmében ciklizálásnak vetjük alá közömbös oldószerben, például piridinben, ólom-tetraacetáttal szobahőmérsékleten. A terméket extrahálással különítjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói egyszerűen előállíthatok úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületnek oldószerrel - előnyösen olyan oldószerrel, amelyben az adott (I) általános képletű vegyület legalább részlegesen oldódik - készült oldatához sztöchiometrikus mennyiségben adjuk hozzá az előállítani kívánt savaddíciós sónak megfelelő savat. Ha ez oldószerrendszerben oldódik, akkor a savaddíciós sót az oldószer elpárologtatása útján különítjük el, vagy pedig olyan oldószert adunk a rendszerhez, amelyben a só nem oldódik és így kicsapódik.
Az (I) általános képletű vegyületek kalciumtól független c-AMP-foszfodiészteráz inhibitor hatásúak, és antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ilyen hatásukat a Davis által a Biochemica et Biophysica Acta, 797. 354-362. (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg. Ennél a módszernél kalciumfüggő, illetve kalciumtól független foszfodiészterázokat (IPDE, illetve DPDE) preparálunk ki nőstény Sprague-Dawleypatkányok agykérgéből úgy, hogy először az agyi szöveteket 7,5 pH-jú, 1 millimól magnézium-kloridot, 3 millimól 2-merkapto-etanolt és 0,1 millimól EGTA-t [etilénglikol-bisz(béta-amino-etil-éter)-N,N ’ -tetraecetsav] tartalmazó, 20 millimólos Tris-HCl-pufferrel homogenizáljuk. A homogenizátumot 100 000 g-nál 60 percen át centrifugáljuk, majd az enzimeket tartalmazó felülúszó folyadékot átbocsátjuk Sephadex G-200 márkanevű gyantából (a Pharmacia Fine Chemicals uppsalai svéd cég terméke) készült oszlopon az IPDE-nek a DPDEtől való elválasztása céljából. A két foszfodiészterázt azután külön-külön tisztítjuk affinitáskromatográfiás úton Calmodulin-Sepharose márkanevű gyantával töltött oszlopon.
A foszfodiészteráz aktivitását olyan, 0,1 ml térfogatú reakcióelegyben határozzuk meg, amely 5 pmol
7,5 pH-jú Tris-HCl-puffert, 0,5 pmol magnézium-kloridot és a New England Nuclear amerikai egyesült államokbeli cég által NET-275 márkanév alatt szállított (3H)cAMP-t tartalmaz. Az utóbbi végső koncentrációja 1,0 pm [400 000 beütés/perc (3H)cAMP-t tartalmaz], A hordozóanyagból vagy az inhibitoroldatból 10 pl-t és 10 pl friss IPDE-t vagy DPOE-t vagy a megfelelő forralt enzimeket adunk a szubsztrát Tris-HCl/MgCl, pufferrel készült oldatából 80 pl-hez. A reakcióelegyet 8 percen át 37 °C-on inkubáljuk, majd 2 percre forró vízfürdőbe helyezzük a cAMP hidrolízisének megállapítására. 5’-AMP 0,5 millimólos, 0,1 mól Hepest [N(2-hidroxi-etil)-piperazino-N’-2-etánszulfonsav] és 0.1 mól nátrium-kloridot tartalmazó, 8,5 pH-jú pufferrel készült oldatából 0,5 ml-t adagolunk, majd az inkubációs kémcsövek tartalmát felvisszük a BIO-RAD amerikai egyesült államokbeli cég által Affi-Gel 601 Boronate Gél márkanéven forgalmazott, poliakrilamid-boronát affinitás géllel töltött oszlopokra. A reagalatlan (3H)cAMP-t a gélből 7,5 ml 0,1 mólos HepesNaCl-pufferrel eluáljuk. A (3H)5’-AMP terméket 7 ml 50 millimólos, 4,8 pH-jú nátrium-acetát-pufferrel eluáljuk. Az utóbbi eluátumból 1 ml-es alikvotokat folyadékszintillációs számlálóban mérésnek vetünk alá radioaktív 5’-AMP-tartalmuk meghatározása céljából.
Ha depresszió és más különböző neurológiai és pszichés rendellenességek (például zárkózottság, szorongás, gondolkodászavarok és téveszmék) kezelésére hasznosítjuk, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat önmagukban vagy olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat is tartalmaznak. Orális beadás, vagyis a találmány szerinti vegyületek beadásának előnyös módja esetében a célszerűen alkalmazható gyógyszergyártási hordozóanyagok közé tartoznak közömbös hígító- vagy töltőanyagok, olyan készítményeket képezve, mint például a tabletták, porok vagy kapszulák. Ezek a készítmények kívánt esetben olyan segédanyagokat tartalmazhatnak, mint az ízesítőanyagok, kötőanyagok vagy a speciális gyógyszerkészítmény-kötőanyagok. így például előállíthatunk gyógyszerkészítmény-kötőanyagként például nátrium-citrátot tartalmazó tablettákat, olyan szétesést elősegítő segédanyagokkal, mint például a keményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, valamint olyan kötőanyagokkal együtt, mint a poli(vinil-pirrolidon), szacharóz, zselatin és agaragar. Tablettázási célokra gyakran célszerű járulékosan csúsztatok, például magnézium-sztearát, nátriumlauril-szulfát vagy talkum használata. Hasonló típusú szilárd kompozíciók felhasználhatók töltőanyagként is lágy és kemény töltött zselatinkapszuláknál. E célra előnyös anyagok még a laktóz, tejcukor és nagy molekulasulyú polietilénglikolok.
Orális beadás esetén valamely (I) általános képletű hatóanyag napi dózisa 0,1-10 mg, parenterális beadás, előnyösen intravénás vagy intramuszkuláris beadás esetén 0,01-5 mg. Nyilvánvaló, hogy a kezelőorvos fogja a konkrét esetben a megfelelő dózist megállapítani egy adott személy esetében olyan tényezőktől függően, mint például a beteg szimptómáinak súlyossága és a beteg reagálása egy adott hatóanyagra.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszáns aktivitását a Porsolt és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn., 227. 327-336. (1987) szakirodalmi helyen ismertetett viselkedésbeli kétségbeesési paradigma alapján határozzuk meg.
HU 215 433 Β
Ennél a módszernél depressziós állapotot váltunk ki egereken úgy, hogy úszni kényszerítjük az állatokat keskeny, víztartalmú hengerben, amelyből nincs menekülési lehetőség. A konkrét végrehajtás során az egérnek per os a kísérleti vegyületet injektáljuk, és 30 perccel az injektálás után 800 ml 25 °C-os vizet tartalmazó, szokásos 1 literes üvegedénybe helyezzük.
Egy megfigyelő azután értékeli az állat mobilitását (0 = mozgásképes, 1 =mozgásképtelen) 5 percen át 30 másodpercenként a vízbe helyezés utáni 2. perctől kezdődően. Kísérleti állatként 20-25 g tömegű hím Charles River-egereket használunk, 10-10 darabot kezelésenként. A kísérleti vegyületeket olyan oldatban (hordozóanyagban) adjuk be, amely 90 tömeg% 0,9 tömeg%-os sóoldatból, 5 tömeg% dimetil-szulfoxidból és 5 tömeg% Emui 4 márkanevű emulgeálószerből áll. Mindegyik hatóanyagot 10 ml/kg térfogatban injektáljuk. Egy, csak hordozóanyaggal kezelt egér úszási eredménye jellegzetesen 9, míg egy antidepresszáns hatóanyag csökkenti a mozgásképtelenség mértékét, ezáltal csökkentve az úszási eredményt.
Egy másik módszer a Koe és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Therap., 226. 686—700. (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módszer, amelynek lényege egy kísérleti vegyület azon képességének megállapítása, hogy képes-e egéren rezerpin [The Merck Index, 8. kiadás, 912. oldal (1968)] által kiváltott, a normálisnál alacsonyabb testhőmérséklet (hypothermia) ellen hatni. E módszer során az egereket 20 °C hőmérsékletű szobában külön-külön kartonpapírból készült fenekű műanyag ketrecekben helyezzük el, szubkután 1,0 mg/kg dózisban rezerpint adunk be injektálással, és 18-19 °C-on tartjuk az állatokat 18 órán át. Ezután megállapítjuk rektális hőmérsékletüket, közvetlenül az után, hogy sóoldatot vagy hatóanyagot kaptak injekció útján. A rektális hőmérsékleteket később is méljük, rendszerint ez után a második injektálás után 1, 2 és 4 órával. Az eredményeket a rezerpin által csökkentett hőmérséklet átlagos növekményeként adjuk meg, százalékosan vagy abszolút növekményként kifejezve. Jellegzetesen a rezerpinnel előkezelt, majd hordozóanyaggal kezelt egerek az utóbbi beadása után 4 órával átlagosan 20-22 °C-os rektális hőmérsékletet mutatnak. 10 mg/kg dózisban perorálisan desipramine-nal [The Merck Index, 8. kiadás, 331. oldal (1968)], egy ismert antidepresszánssal végzett kezelés után a hőmérséklet átlagosan 30-33 °C (mintegy 40-50%-os növekedés). Az (I) általános képletű vegyületek beadásakor is a kísérleti egereknél a rektális hőmérséklet növekedése észlelhető.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kevésbé keltenek hányingert, mint a rolipram, és így előnyösebbek, mint a rolipram. Ezt a viselkedésüket úgy határozzuk meg, hogy a kísérleti vegyületet etanolban feloldjuk 10 mg/ml koncentrációban, majd a kapott oldatot desztillált vízzel a választott térfogatra hígítjuk (ennek során az etanol legfeljebb 10 térfogat% lehet), és ezután beadjuk kutyáknak orálisan bevezetett gyomorszondán át 2 ml/testsúly-kg állandó térfogatban. A kutyákat ezután figyeljük hányás vonatkozásában. Ha a hányás bekövetkezik, akkor az injektálás időpontja és a hányás időpontja közötti időtartamot feljegyezzük. Ha a hatóanyag beadását követő 30 percen belül hányás nem jelentkezik, a következő kísérleti állatnak nagyobb dózist adunk be. A rolipram minimális hatásos dózisát figyelembe véve 100 pg/kg nagyságú kiindulási dózist alkalmazunk.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 'H-NMR-spektrum értékeinek megadásánál a csúcsok alakjának jelölésére a következő rövidítéseket használjuk: bs=széles szingulett, s^szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett és m=multiplett. A példákban és a referenciapéldákban nem törekedtünk egy adott reakció hozamának optimalizálására.
1. példa alfa-Formil-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4metoxi-fenil]-acetonitril
1,2 g (4,6 millimól), a D) referenciapélda szerinti nitril és 2 ml etil-formiát 50 ml benzollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,39 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (8,2 millimól). Az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán 40 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, ezután pedig 3 ml etanollal és 20 ml hexánnal hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és a vizes szuszpenziót normál sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően a szuszpenziót 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 0,62 g (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sűrű, sárga olaj formájában.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,4-6,7 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
Hasonló módon megfelelő kiindulási benzil-cianidszármazékokból a következő alfa-formil-cianid-származékok állíthatók elő:
alfa-formil-[3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-acetonitril 68,2%-os hozammal az endo- és exo-izomerek 7:3 arányú elegyeként:
Ή-NMR (300 MHz, CDC13 + CO3OH): delta
7,2-7,0 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 4,5 (m, 0,7H), 4,1 (m, 0,3H), 3,7 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H);
alfa-formil-[3-(indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]acetonitril 60%-os hozammal:
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,8 (m, 1H),
7,3 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 3,8 + 3,77 (s, 3H), 3,4-3,1 (m, 4H);
alfa-formil- [3-(endo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4metoxi-fenil]-acetonitril 71,8%-os hozammal:
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,3-7,1 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 4,6 (m, 1 H), 3,9 (s; 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
2. példa alfa-(Amino-metilén)-[3-(exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2il-oxi)-4-metoxi-fenil]-acetaldehid
0,53 g (1,81 mól) 1. példa szerinti formilszármazék 20 ml etanollal készült oldatához fölöslegben véve vízzel mosott Raney-nikkelt adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 7 órán át hidrogénezzük nyomáson,
HU 215 433 Β majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrőanyagot ezután etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva 0,47 g (89,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Ez az anyag az imin-aldehid és enamino-aldehid elegye.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,6 (d, J=4Hz), +9,1 (bs, 1H) 7,2-6,6 (m, 4H), 5,1 (bs, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
Megfelelő reaktánsokból hasonló módon a következő vegyületek állíthatók elő tautomer elegyek formájában:
alfa-(amino-metilén)-[3-(endo-biciklo[2.2.1 jhept2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-acetaldehid 83,3%-os hozammal az endo- és exo-izomerek 7:3 arányú elegye formájában:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,5+9,0 (bs, 1H), 6,9 (m, 3H), 5,4 (bs, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
alfa-(amino-metilén)-[3-(indán-2-il-oxi)-4-metoxifenilj-acetaldehid 84,6%-os hozammal:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,5 + 5,0 (bs, 1H),
7.2- 7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,3 (bs, 1H), 5,1 (bs, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,1 (m, 4H).
3. példa
5-[3-(exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxifenil]-1,2-dihidro-2-pirimidinon
0,47 g (1,63 millimól) 2. példa szerinti imin-aldehid 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml tömény sósavoldatot és 1,12 g (1,95 millimól) karbamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és 10-10 ml etilacetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 0,2 g (39,3%) mennyiségben 195-196 °C olvadáspontú kristályos termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,4 (m, 2H),
6,9-6,7 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,5-0,9 (m, 10H).
HRMS számított a C18H20N2O3 képletre: 312,1474 talált: ’ 312,1472(+).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek megfelelő pekurzor enamino-aldehidekből:
5-[3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]1.2- dihidro-2-pirimidon 60%-os hozammal az endo- és exo-izomerek 7:3 arányú elegyeként:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,4 (m, 2H),
6,9-6,7 (m, 4H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 0,3H), 3,85 (bs, 3H), 2,7-1,1 (m, 10H);
5-[3-(indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-l,2-dihidro-pirimidinon 13,9%-os hozammal:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,6 (bs, 2H),
7.3- 7,0 (m, 7H), 5,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3.4- 3,0 (m, 4H);
5-[3-(endo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxifeni 1]-1,2-dihidro-pirimidinon 47%-os hozammal: olvadáspont=220 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,5 (bs, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,9-6,8 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
4. példa
3-[3-(Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]1- (dimetil-amino)-l-propén-3-on. [A vegyület nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek közé.]
1,5 g (5,84 millimól) l-[3-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-iloxi)-4-metoxi-fenil]-etanon 5 ml trisz-dimetil-aminometánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és vízzel kvencseljük. Etil-acetáttal háromszor végzett extrahálás útján kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 1,4 g (77,3%) mennyiségben a cím szerinti enamino-ketont kapjuk.
•H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,7 (d, 1H, 12Hz),
7,5-7,2 (m, 2H), 7,0-6,7 (m, 1H), 5,65 (d, 1H, 12Hz),
4.8- 4,1 (m, 1H), 3,95 (bs, 3H), 3,0 (s, 6H),
2.9- 1,0 (m, 10H).
Megfelelő reagensekből hasonló módon állítható elő 71,8%-os hozammal a 3-[3-(indán-2-il-oxi)-4metoxi-fenil]-1 -(dimetil-amino)-1 -propén-3-on. 'H-NMR (60 MHz, CDC13): delta 7,8-6,6 (m, 8H),
6.7 (d, 1H, J=12Hz), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,8 (bs, 6H).
5. példa
5-[3-(Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidinon
0,60 g (2,08 millimól) 2. példa szerinti vegyület és 0,20 g (3,3 millimól) karbamid 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml tömény sósavat, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
1,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből átkristályosítva 0,38 g (58,6%) mennyiségben 5-[3-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi-4-metoxi-fenil]-1,2-dihidro2- pirimidinont kapunk, amely azonos a 3. példa szerinti vegyülettel.
Ebből a pirimidinonból 0,38 g-ot (1,22 millimól) feloldunk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,5 g Raney-nikkelt adunk, az így kapott reakcióelegyet
2.8 atm hidrogéngáznyomáson visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 18 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, Celite márkanevű szűrőanyagon átszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, amikor 0,12 g (31,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 136-137 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában, amely az endo- és exoizomerek 7:3 arányú elegye.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,1 (bs, 1H),
6.9- 6,7 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J=5Hz), 5,4 (bs, 1H), 4.65 (m, 0,7H), 4,4 (bs, 2H), 4,25 (m, 0,3H), 3,85 (s, 3H), 2,7-1,2 (m, 10H).
HU 215 433 Β
HRMS számított a C18H77N2O3 képletre: 314,1630, talált: “ 314,1644(+).
Hasonló módon előállítható a cím szerinti vegyületnek megfelelő exo-izomer 60,3%-os hozammal a 3. példában említett exo-izomerből a fentiekben ismertetett módon végrehajtott hidrogénezéssel.
H-NMR (300 MHz, CDC13+CD3OD): delta 6,7 (m, 3H), 6,2 (bs, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,3 (bs, 2H), 2,4-1,0 (m, 10H).
HRMS számított a C18H22N2O3 képletre: 314,1625; talált: 314,1647.
6. példa
5-[3-(Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]hexahidro-2-pirimidinon
0,30 g (0,882 millimól) 5. példa szerinti tetrahidropirimidinon 15 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g Raney-nikkelt, és az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáznyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezt követően átszűrjük Celite márkanevű szűrőanyagon, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ismét szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, amikor 0,275 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 220 °C-nál magasabb. Ez a termék az endo- és exoizomerek 7: 3 arányú elegye.
H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,85-6,6 (m, 3H),
5,1 (bs, 2H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 3H), 3,9 (bs, 3H),
3,5 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,7-1,1 (m, 10H).
MS számított: 316,1787;
talált: 316 (M+).
Megfelelő reagensekből a fentiekben ismertetett módszerrel állíthatók elő a következő vegyületek:
5-[3-(indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-hexahidro-2pirimidinon 75,6%-os hozammal: op.: =212-214 °C.
H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 7,2-6,8 (m, 7H),
6,3 (bs, 2H); 5,2 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 7H), 3,0 (m, 2H).
3C-NMR (75,43 MHz, DMSO): delta 156,0, 148,4, 146,8, 140,8, 132,9, 126,4, 124,6, 119,5, 113,9, 112,2, 79,2, 77,9, 55,4,45,5, 36,9.
HRMS számított a C20H22N2O3 képletre: 338,1630; talált: 338,1629.
5-[3-(endo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxifenil]-hexahidro-2-pirimidinon 66,5%-os hozammal: H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,2 (bs, 2H), 6,8-6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,6-1,0 (m, 10H).
7. példa
4-[3-(Indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,2-dihidro-2pirimidinon. [A vegyület nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek közé.]
800 mg (2,4 millimól) 4. példa szerinti indanilszubsztituált enamino-keton és 210 mg (3,56 millimól) karbamid 5 ml 1 normál sósavoldat és 15 ml etanol elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízzel kvencseljük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítva 0,32 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk bézsszínű kristályos csapadék formájában.
Olvadáspont: = >220 °C.
H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 8,1 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,4-7,0 (m, 6H), 5,5 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 3,25 (bd, 2H, J=12Hz).
HRMS számított a C20H18N2O3 képletre: 334,1318; talált: 334,1332.
8. példa
4- [3-(Indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-hexahidro-2pirimidinon. [A vegyület nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek közé.]
0,32 g (0,96 millimól) 7. példa szerinti pirimidinon 15 ml metanollal készült oldatához Raneynikkelt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,8 bar nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrőlepényt etanollal többször mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersmaradékot dietil-éterrel eldörzsölve 20 mg (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 182-183 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában.
H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,4-6,8 (m, 7H), 5,55 (bs, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,2 (bs, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
HRMS számított a C20H22N7O3 képletre: 338,1631; talált: ~ ' 338,1665.
9. példa
5- [3-(Indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidinon
740 mg (2,2 millimól) 5-[3-(indán-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-l,2-dihidro-2-pirimidinon 10 ml ecetsavval készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 140 mg (2,2 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített nátri im-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 640 mg (87,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 198-201 °C olvadáspontú, fehér, kristályos anyag formájában.
H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,5 (széles s, 1H),
7.2 (m, 4H), 6,85 (m, 3H), 6,38 (bd, 1H), 5,9 (bs, 1H),
4.3 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,1 (m, 4H).
Hasonló módon állítható elő a megfelelő 1,2-dihidropirimidinonból 12,4%-os hozammal a 205-208 °C olvadáspontú 5-[3-(endo-biciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi)-4metoxi-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidinon.
H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 8,2 (bs, 1H),
6.9-6,5 (m, 5H), 4,6 (m, 1H), 4,2 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H),
2.5-1,0 (m, 10H).
HU 215 433 Β
10. példa
5-[3-(exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxifenil]-hexahidro-2-pirimidinon
A) 3- [3-(Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenilj-glutaronitril
18,1 g (0,213 millimól) ciano-ecetsav és 17,5 g (71,1 millimól) exo-norbomil-izovanillin 80 ml piridin és 2 ml piperidin elegyével készült oldatát 100 °C-on tartjuk 40 órán át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, normál sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott barnás színű kristályos maradékot dietil-éterből átkristályosítva 15,1 g (68,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 122-123 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,82-6,65 (m, 3H),
4.14 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8-1,0 (m, 8H).
B) 3-[(3-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-glutáramid
14,8 g (47,7 millimól) a fenti A) lépésben ismertetett módon kapott glutaronitril 200 ml acetonnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 100 ml vizet, 33,8 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot és 21,2 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet lassan felmelegítjük, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml-re betöményítjük, majd a maradékot 100 ml víz és 200 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, amikor a nyersdiamint kapjuk. Ezt azután dietil-éterben eldörzsöljük, amikor 13,8 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 175-177 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,8-6,6 (m, 3H),
4.15 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,6-1,0 (m, 4H).
C) 5-[3-(exo-Biciklo[2.2.l]hept-2-il-oxi)-4-metoxifenil]-hexahidro-2-pirimidinon g (2,89 millimól) fenti B) lépés szerinti glutáramid piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,72 g (6,13 millimól) ólom-tetraacetátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetáttal kristályosítjuk, amikor 0,60 g (65,7%) mennyiségben 191-192 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,8-5,6 (m, 3H),
5,35 (bs, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H),
3,1 (m, 1H), 2,5-1,0 (m, 10H).
A) referenciapélda
3-(exo-Benzo-biciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-benzaldehid g (0,022 mól) benzo-norbomil-formiát 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 5,19 g (0,034 mól) izovanillint és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, lehűtjük és 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután szilícium-dioxidon flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként 10% és 50% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 0,78 g (11,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,7 (s, 1H),
7.4-6,9 (m, 7H), 4,4 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (bs, 1H),
3.4 (bs, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
B) referenciapélda
3-(exo-Biciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi)-4-metoxibenzil-alkohol
3,6 g (14,6 millimól) A) referenciapélda szerinti vegyület 50 ml metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,18 g (4,9 millimól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 45 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 ml vízzel kvencseljük, majd 25 ml-re betöményítjük, és 50 ml etilacetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 3,37 g (93,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában. 'H-NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H),
4.6 (bs, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 10H).
Hasonló módon állíthatók elő megfelelő reaktánsokból a következő vegyületek:
3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-benzil-alkohol állítható elő 94,7%-os hozammal az endo- és exo-izomerek 7:3 arányú elegye formájában a megfelelő izomer 3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxibenzaldehid-elegyből.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,9 (m, 3H),
4.7 (m, 7H), 4,6 (bs, 2H), 4,2 (m, 3H), 3,9 (bs, 3H), 2.6 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
-(indán-2-il-oxi)-4-metoxi-benzil-alkohol 91 %-os hozammal:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,2 (m, 4H), 7 0-6,8 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,8 (s, 3H),
3.4 (m, 1H), 3,3 (m, 2H);
3-(endo-biciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi)-4-metoxibenzil-alkohol 98%-os hozammal:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H),
4.5 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,8 (m, 1H),
2.6 (m, 1H), 2,2-1,0 (m, 8H).
C) referenciapélda
3-(exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-benzil-bromid
HU 215 433 Β
3,3 g (13,3 millimól) B) referenciapélda szerinti alkohol és 8,83 g (26,6 millimól) szén-tetrabromid 50 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 5,23 g (19,95 millimól) trifenil-foszfint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, majd a képződött csapadékot tovább tisztítjuk flash-kromatografálással, eluálószerként 75 térfogat0/») hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. A megfelelő frakciókat elkülönítjük, majd vákuumban bepároljuk. így 3,05 g (73,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő sűrű, sárga olaj formájában. 'H-NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H),
5,4 (bs, 2H), 4,2 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
A megfelelő karbinolokból hasonló módon állítható elő az endo- és exo-izomerek 7:3 arányú elegye formájában a 3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-benzilbromid.
'H-NMR (60 MHz, CDC13); delta 6,8 (m, 3H),
4,7 (m, 7H), 4,6 (bs, 2H), 4,2 (m, 3H), 3,85 (bs, 3H),
2,6-1,0 (m, 10H).
D) referenciapélda
3-(exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-benzil-cianid
804 mg (16,4 millimól) nátrium-cianid 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját 70 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadjuk 3 g (9,65 millimól) C) referenciapélda szerinti bromid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on egy órán át keveijük, majd lehűtjük, 50 ml vízzel kvencseljük és 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott barna maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk; eluálószerként 75 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók vákuumban végzett bepárlásakor 1,2 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sűrű, sárga olaj formájában.
'H-NMR (60 MHz, CDC1): delta 6,9 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,65-1,0 (m, 10H).
Hasonló módon a megfelelő prekurzor benzil-bromidokból előállítható az endo- és exo-izomerek 7; 3 arányú elegye formájában a 3-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-iloxi)-4-benzil-cianid.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,65 (m, 7H), 4,25 (m, 3H), 3,85 (bs, 3H), 3,7 (bs, 2H), 2,65-1,1 (m, 10H).

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű fenolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    R1 jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó bi- vagy tricikloalkil- vagy indanilcsoport,
    R’ jelentése metil- vagy etilcsoport, és
    Y jelentése 2-oxo-l,2-dihidro-5-pirimidinil-, 2-oxol,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-pirimidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) Y helyén 2-oxo-l,2-dihidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - karbamiddal reagáltatunk közömbös oldószerben, erős sav jelenlétében, vagy
    b) Y helyén 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott ólom-tetraacetáttal reagáltatunk közömbös oldószerben a környezet hőmérsékletén, és kívánt esetben egy így kapott, Y helyén 2-oxo-1,2dihidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet Y helyén 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté, illetve egy, Y helyén 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté redukálunk közömbös oldószerben, hidrogénnél katalizátor jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott, szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval kezelve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén bicikloalkilcsoportot és R2 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (XII) vagy (XXI) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilvagy indán-2-il-csoportot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (XII) vagy (XXI) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként.
  4. 4. (I) általános képletű fenolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - az (I) általános képletben
    R1 jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó bi- vagy tricikloalkil- vagy indanilcsoport,
    R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, és
    Y jelentése 2-oxo-l,2-dihidro-5-pirimidinil-, 2-oxol,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti fenolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése bicikloalkilcsoport és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti fenolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése biciklo[2.2.1 ]hept-2-il- vagy indán-2-il-csoport és R2 jelentése metilcsoport.
    HU 215 433 Β
  7. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű fenolszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - az (I) általános képletben
    R1 jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó bi- vagy tricikloalkil- vagy indanilcsoport,
    R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, és
    Y jelentése 2-oxo-l,2-dihidro-5-pirimidinil-, 2-oxol,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil- vagy 2-oxo-hexahidro-5-pirimidinil-csoport tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, amelyben R1 jelentése
    5 bicikloalkilcsoport és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sav10 addíciós sóját tartalmazza, amelyben R1 jelentése biciklo[2.2.l]hept-2-il- vagy indán-2-il-csoport és R2 jelentése metilcsoport.
HU111/86A 1986-04-29 1986-04-29 Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására HU215433B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT63150A HUT63150A (en) 1993-07-28
HU215433B true HU215433B (hu) 2000-05-28

Family

ID=22195483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU111/86A HU215433B (hu) 1986-04-29 1986-04-29 Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (hu)
JP (1) JPH0645602B2 (hu)
KR (1) KR900002064B1 (hu)
CN (1) CN1018827B (hu)
AT (1) ATE102189T1 (hu)
AU (1) AU576448B2 (hu)
CA (1) CA1331606C (hu)
CZ (1) CZ280146B6 (hu)
DD (3) DD273773A5 (hu)
DE (1) DE3789164T2 (hu)
DK (1) DK172033B1 (hu)
EG (1) EG18239A (hu)
ES (1) ES2061492T3 (hu)
FI (2) FI94341C (hu)
HU (1) HU215433B (hu)
IE (1) IE63170B1 (hu)
IL (1) IL82342A (hu)
IN (1) IN167587B (hu)
MY (2) MY102842A (hu)
NO (2) NO875441D0 (hu)
NZ (1) NZ220106A (hu)
PH (1) PH25107A (hu)
PL (1) PL153225B1 (hu)
PT (1) PT84766B (hu)
SU (2) SU1646488A3 (hu)
WO (1) WO1987006576A1 (hu)
YU (4) YU47969B (hu)
ZA (1) ZA873014B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
US5420154A (en) * 1990-08-03 1995-05-30 Smithkline Beecham Corp. TNF inhibitors
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
KR930703262A (ko) * 1990-11-06 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 이미다졸리디논 화합물
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
CA2400368A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
EP0730587B1 (en) * 1993-11-26 1999-12-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
WO1995024192A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
ES2118557T3 (es) * 1994-03-09 1998-09-16 Pfizer Compuestos de isoxazolina como inhibidores de la liberacion de tnf.
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6022968A (en) 1994-08-05 2000-02-08 Pfizer Inc Processes for the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydr opyrimidin-2(1H)-one
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
WO1998008828A1 (fr) 1996-08-27 1998-03-05 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives du 2-phenylmorpholin-5-one et composition pharmaceutique les comprenant
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
WO2000059449A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
RS94703A (en) 2001-05-29 2007-02-05 Schering Aktiengesellschaft, Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (hu) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
DD280321A5 (de) 1990-07-04
YU47195B (sh) 1995-01-31
NO875440L (no) 1987-12-28
CZ280146B6 (cs) 1995-11-15
NO173138C (no) 1993-11-03
PT84766B (pt) 1989-12-29
CN87103225A (zh) 1987-11-11
FI875660A (fi) 1987-12-22
KR870010009A (ko) 1987-11-30
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
NO875440D0 (no) 1987-12-28
YU115588A (en) 1988-10-31
CA1331606C (en) 1994-08-23
DK215087D0 (da) 1987-04-28
NZ220106A (en) 1991-08-27
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
IE871036L (en) 1987-10-29
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
CN1018827B (zh) 1992-10-28
FI875724A (fi) 1987-12-28
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
AU576448B2 (en) 1988-08-25
YU47969B (sh) 1996-08-13
DD273773A5 (de) 1989-11-29
YU115788A (en) 1988-10-31
DK172033B1 (da) 1997-09-22
FI94341C (fi) 1995-08-25
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
EP0247725A3 (en) 1990-01-17
DK215087A (da) 1987-10-30
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
NO875441D0 (no) 1987-12-28
EG18239A (en) 1992-10-30
MY102842A (en) 1993-03-31
ZA873014B (en) 1988-12-28
ES2061492T3 (es) 1994-12-16
YU46916B (sh) 1994-06-24
YU46915B (sh) 1994-06-24
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
PL153225B1 (en) 1991-03-29
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
IN167587B (hu) 1990-11-17
FI94341B (fi) 1995-05-15
PT84766A (en) 1987-05-01
YU115688A (en) 1988-10-31
PH25107A (en) 1991-02-19
SU1653542A3 (ru) 1991-05-30
HUT63150A (en) 1993-07-28
IE63170B1 (en) 1995-03-22
NO173138B (no) 1993-07-26
CZ298987A3 (en) 1995-05-17
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
YU77387A (en) 1988-10-31
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
MY106638A (en) 1995-07-31
AU7214287A (en) 1987-12-10
IL82342A (en) 1992-03-29
PL265397A1 (en) 1988-07-21
EP0247725A2 (en) 1987-12-02
DD280319A5 (de) 1990-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215433B (hu) Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US5767116A (en) Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
US10745383B2 (en) 1,3,5-triazine derivative and method of using same
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
KR100234600B1 (ko) 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸
LU86487A1 (fr) Nouveaux derives du thiazole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique
SK282661B6 (sk) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
US5414127A (en) Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
NZ239267A (en) 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
KR100388568B1 (ko) 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
JP3044790B2 (ja) 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JP2823620B2 (ja) ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
JPS648621B2 (hu)
EP0127412A2 (en) Imidazolidinedione derivatives
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US6265402B1 (en) Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0382636A1 (fr) Dérivés de pyrimidine, 2-[4-(alpha-heteroaryl-alpha aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl], avec activité serotoninergique
US3110728A (en) Nu-phenylacetyl-n'-acylureas
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
JP3457241B2 (ja) 新規なスピロイミダゾリン化合物類

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees