DE2117571C3 - Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
R3
(D
in der
in
15
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano , Azido- oder Methylmercaptogruppen
mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch in
durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest substituiert ist, wobei die Gesamtzahl
der Substituenten maximal 2 beträgt, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
einen Alk>l- oder Alkoxyrest >ί substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten
und unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
X1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be- H
deuten, und
R2 und R4 immer voneinander verschieden sind und
einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette
gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4- Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I1 dadurch
gekennzeichnet, daß man einen Ylidenj3-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il
R -CU C
COR1
COOR2
in der
R, R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-
und R2 tung haben,
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der
allgemeinen Formel III
R1 C ill COOK4
Nil,
Nil,
(Ill)
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben,
oder mit Ammoniak und einem ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
R3—CO-CH2-COOR4 (IV)
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und
2000C umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem unsymmetri^ven 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester
gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-
diäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit 0-Aminocrotonsäureäthylester oder
Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt [vgl. Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)]. Nach dieser
Methode wurden symmetrische 1,4-Dihydropyridine hergestellt, während die unsymmetrischen Ester der
1,4-Dihydropyridine bisher noch nicht bekannt geworden
sind.
Weiterhin ist bekannt, daß symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
starke kreislaufbeeinflussendeWirkungen zeigen (vgl. DE-OS 16 70 827).
Es wurde nun gefunden, daß die unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen
Formel 1
R2OOC
R1
R1
COOR4
R<
R<
in der
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano-, Azido- oder Methylmercaptogruppen mono-
oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch ein Halogenatom
oder einen Alkylrest substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal
2 beträgt, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest
substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-,
Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils
I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen, Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
21 i7
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R2 und R« immer voneinander verschieden sind und
einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische
ÜCohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen
sein kann,
starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften
aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen
l^Dihydropyridin-SfS-dicarbonsaureester der
allgemeinen Formel I erhält, wenn man einen Ylidenß-Ketocarbonsäureester
der allgemeinen Formel II
COR1
R-CH=C
(ID
COOR2
in der
gemeinen Formel HI
R3—C=CH-COOR4
R, R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
und R2
und R2
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der all-(III)
NH,
in der R3 und R< die oben angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und einem ^-Ketocarbonsäureester ίο der allgemeinen Formel IV
R3— CO-CH2-COOR4 (IV)
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und
20O0C umsetzt
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetrischen l^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester eine erheblich höhere coronarerweiternde Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetrischen l^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester eine erheblich höhere coronarerweiternde Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man z. B. 3-NitrobenzyIidenacetessigsäure-methylester
und 0-AminocrotonsäureisopropyI-ester
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
COOCH,
NO2
<fV-CH = C- CO— CH., + H2N-C = CH-COO-CH
<fV-CH = C- CO— CH., + H2N-C = CH-COO-CH
CH,
NO,
H3COOC \J COO — CH
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach an sich
bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt: ■>■>
a) Yliden-ß-ketocarbonsäureester:
2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, wi
S-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureallylester, »,->
4-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
S-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropargylester,
4-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
t-butylester,
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
isopropylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
cyclohexylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
3-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
3-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
2-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Cyan-4-mf!thylbenzylidenacetessigsäure-
2-Cyan-4-mf!thylbenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
2-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Azidobenzylidenacetessigsäureisopropargylester,
4-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester,
4-MethylmercaptobenzyIidenacetessigsäure-
äthylester,
2-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
l-Naphthylmethylidenacetessigsäuremethylester,
l-Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-Äthoxy-1 -naphthylmethylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Methoxy-l-naphthyImethylidenacetessigsäure-
2-Methoxy-l-naphthyImethylidenacetessigsäure-
äthylester,
5-Brom-1 -naphthylmethyüdenacetessigsäuremethylester,
5-Brom-1 -naphthylmethyüdenacetessigsäuremethylester,
J-Chinolylmethylidenacetessigsäureäthylester,
3-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester,
4-Chinolylmethylidenacetessife-säureäthylester,
e-Chinolylmethylidenacetessigsaureat'iylesli-r,
l-lsochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester,
S-isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester,
«-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropargylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester,
^-Pyridylmethylidenacetessigsäure-/J-methoxyäthylester,
/J-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
•/-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, e-Methyl-Ä-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-Thienylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-EuryImethylidenacetessigsäureallyIester,
2-Pyrrylmethylidenacetessigsäuremethylester,
3-Nitro-«-benzylidenpropionylessigsäure-
äthylester,
Λ-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
Λ-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
b) ^-Ketocarbonsäureester:
Formylessigsäureäthylester, Acuessigsnuremethylester,
Acetessigsäureäthylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäureb.".y !ester,
Acetessigsäure-t-butylester, Ac<itessigsäure-(«· oder j3-)-methoxyäthylester,
Acetessigsäure-(a- oder /?-)-äthoxyäthylesler.
Acetessigsäure-(a- oder ^-)-propcxyäthylester,
Acetessigsaureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäuremethy !ester,
Propionylessigsäureäthylester, Propionylessigsäureisopropylester, Butyrylessigsäureäthylester.
c) Enaminocarbonsäureester:
/J-Aminocrotonsäuremethylester,
ß-Aminocrotonsäureäthylester,
^-Aminocrctonsäureisopropylester,
/i-Aminocrotcnsaurepropylesier,
/J-Aminocrotonsäureallylester,
/J-Aminocrotonsäurebutylester,
/i-Aminocrotonsäure-/3-methoxyäthylester,
^-Aminocrotonsaure-Zi-athoxyaihylester,
jS-Aminocrotonsäure-^-propoxyäthylester,
^-Aminocrotonsäure-t-butylester, jä-Aminocrotonsäurecyclohexylester,
/?-Amino-/?-äthylacryIsäureäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören
vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Dioxan oder Diäthyläther, oder
Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich von 20—2000C variiert werden, vorzugsweise arbeitet
man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck
Bei der Durchführung des eriindungsgemäßen Verfahrens
werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt Das verwendete
Ammoniak wird zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
Ais Verfahrensprodukte seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethy!-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-j-methylester-
5-isopropylester
2,6-Dirne thyl-4-(2-cyanpheny!)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
2,6-Dirne thyl-4-(2-cyanpheny!)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethy[-4-(2-cyanphen> i)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
2,6-Dimethy[-4-(2-cyanphen> i)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-me'.hylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propyloster-
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propyloster-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-ß-allylester-
2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-ß-allylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-propargylester
2,6-DimethyI-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
2,6-DimethyI-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridir.-J.S-dicarbonsäure-S-methyiester-
2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridir.-J.S-dicarbonsäure-S-methyiester-
5-isopropylester
2-Methyi-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyriditi-^,5-dicarbonsäure-3-methylestei·-
2-Methyi-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyriditi-^,5-dicarbonsäure-3-methylestei·-
5-äthylester
2-Methyl-6-isöpröpyl-4-(3-nitröphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-
2-Methyl-6-isöpröpyl-4-(3-nitröphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-
5-isopropylester
2,6Dimethyl-4-(3-nitropheny!)-l,4-dihydro-
2,6Dimethyl-4-(3-nitropheny!)-l,4-dihydro-
pyridin-3 'i-dicarbonsäure-3-äthylester-)
5-^-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicaΓbonsäure-3-methylester■
5-/?-proDoxväthvlester
2.6-Dimethyl-4-(3-nilioplieiiyl)-l,4-dihydio-
pyridin^S-dicarbonsäiire^-mcthylcster-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäurc 3 äthylester-
5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylestcr-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin^.S-dicarbonsa'ure^-methylcster-
5-allylester
2,6-Dinicthyl-4-(3-nitro-6'-chlorpheny I)-1,4-di-
2,6-Dinicthyl-4-(3-nitro-6'-chlorpheny I)-1,4-di-
hydropyridin-3,5-dicarbonsäuren 3-met hylester-5-isopropylester
Die erfindungsgcmäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und
vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperimcnt lolgende
Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteralcr und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine
deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargcfäße
wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen, her/entlastenden Effekt verstärkt. Die
Verbindungen sind, sowohl was die absolute Wirkungsstärke als auch die perlinguale Resorption
betrifft, den bekannten symmetrischen 1.4-Dihydropyridin-3.5-dicarbonsäureestern
deutlich überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwcchsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildiings- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt,
so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskuiatur wird unter
der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen
und hypertonen Tieren und können somit als antihvDcrtensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur
Corcinarwirkung (Anstieg der (),-Sättij:ungl
Il R
Il R
des Magens, Darmtraktes des Urogenitaltrakies
und des Respirationssystems deutlich werden.
In der nachfolgenden Tabelle wird die überraschende vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen unsymmetrischen
1,4-Di hyd ropy ridin-3,5-d !carbonsäureester
gegenüber bekannten symmetrischen 1.4-Dihydropyridin-3.5-dicarbonsäureestern
gezeigt. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Unsymmetrie
der Estergruppen beruht und nicht durch die unterschiedlichen sonstigen Substituentcn hervorgerufen
wird. Dies zeigt sich besonders deutlich bei einem Vergleich der 2-, 3- und 4-Nitroverbindungen. Nach dem
Stand der Technik ist es überraschend, daß z. B. der unsymmetrische Methyl-äthylesler eine deutlich stärkere
Wirkung zeigt als der korrespondierende symmetrische Dimethyl- oder Diäthylester. Es war zu erwarten, daß
rlip Wirknngssiärkr des unsymmetrischen Esters irgendwo
zwischen den Wirkungen der beiden symmetrischen Ester liegt. Auch der symmetrische Di-isopropylester
zeigt eine viermal geringere Aktivität als der symmetrische Dimethylcster der 2-Nitroverbindung. während
der unsymmetrische Methyl-isopropylester eine fünfmal stärkere Aktivität zeigt. Die in der Tabelle aufgeführten
Daten stehen beispielhaft für die überlegene Wirkung aller unsymmetrischen M-Dihydropyridin-i.S-dicarbonsäurecster
Die Coronarwirkung wurde gemessen als Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes. Hierzu
wird einem Hund ein Katheter unter Röntgenkontrolle in den Sinus Coronarius eingeführt. Die Spitze des
Katheters wird soweit in den Coronasinus vorgeschoben, daß ein genügend großes Gefälle zum Druck in
der linken Vena Jugularis entsteht. Durch den Katheter fließt dann das BIh aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche
Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Jugularvcne. Auf diese Weise lassen sich aus dem
strömenden Sinusblut Proben ;r.ur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnehmen. Die Bestimmung wird
mit einem Spektrofotometer durchgeführt. Gleichzeitig läuft der Katheter im Bereich des Halses durch eine
zwischengeschaltete hotozelle. wodurch die O>-S>attigung
zusätzlich erfaßt wird.
R-(H | )C | N | ( | ootr |
C | H., - | H | -■( | |
i ITcklnL- IVmmi.'
Kl: ι '.
NO-
CH, | 0.005 | 26 | |
C HlCH,!; | CH(CH-, I; ' | o.o: | 2X |
CH; | (lUCWj. | 0.001 | 20 |
9 10
1 πι Inl-:/iii)ü
V1Ml-IlMl- ι.:· H U K' I li>-kllU- I).'Ms S,IIKMsl,,|l-
\i ni'j Kl' ι \ SiIHi1JiIn1Js1IIiMk-1.
4 CII1
- - C2II,
6 NO2 CII1
4 CII1
7 - CH(CH1),
5 NO, (H1
7 CIK(H1),
Ί
Ci i,Ci i,Cn ii
IO NO, (H(CH1),
11 (),N nl-
12 C2H,
13 CH1 CN
14 ■""" C2H,
15 CH(CH1),
16 CH(CH,),
17 N CTI.,
IS CH(CH,),
19 CH,
Π - V f'H.
20 CH2C -C H
21 CH,
- N CH<
23 C2H,
24 - · CH,
Neben der vorteilhaften Coronsrwirkung zeigen die
erfindungsgemäßen unsymmetrischen Ester auch eine geringe Toxizität, die als DLsn an der Maus nach oraler
Applikation bestimmt wurde, wie aus der nachfolgenden Tabelle 2 hervorgeht.
Tabelle 2 | DL50- Dosis mg/kg |
Verbindung Nr. | 5000 3000 >2500 3000 |
4 5 b |
|
( H1 | 11,1: | O.I | 33 |
C2H, | H1), | 0.02 | 31 |
C2II, | H1I2 | 0.01 | 32 |
cw, | 1121 η ii, | O.I | 33 |
cmc | 11,OCH1 | 0.01 | 27 |
CH(C | 0.005 | 37 | |
CH(C | 0.01 | 27 | |
v. r I2V | w.u., | -■J | |
(TU | 0.005 | 30 | |
CH, | H1), | 3.0 | 0 |
C2II, | 2.0 | 20 | |
CAU | O.I | 27 | |
C2II, | H1), | 0.02 | 31 |
(TI(C | H,), | 0.02 | 29 |
C2II, | 0.01 | 25 | |
CII, | -CII | 1.0 | 24 |
CTI(C | VF CH | 0.5 | 30 |
CH(C | O.I | 30 | |
(H. | 1.0 | 24 | |
CH2C | 0.5 | 23 | |
CH2C | Verbindung Nr. | 0.2 | 23 |
CTI, | 1.0 | 20 30 | |
C2H, | 9 | 3,1 | K) 20 |
C2H, | 10 | 0.5 | 30 40 |
11 | DLsn-Dosis | ||
12 | mg/kg | ||
13 | 5000 | ||
14 | >3500 | ||
15 | 1000 | ||
16 | 5000 | ||
21 | 3000 | ||
22 | 1600 | ||
24 | 1000 | ||
1000 | |||
2000 | |||
3000 | |||
3000 | |||
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt
werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen
und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder
Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweil? ;n einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den
angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche
öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol,
Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden,
Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B.
Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren
(z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual
oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genanmen Trägcr»iuffcn
auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen,
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im
Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe
außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Gsschrnscksäufbcsscrcrn od?r Farbstoffen
versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter
flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis
1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse
zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise
0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar \n
Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf
Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Mei.'kament bzw. der Art von dessen
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
Ί einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
κι Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation
in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungs-Spielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch
die obigen Ausführungen.
! - B e i s ρ i e 1 1
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g
0-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde
der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-.'Ii
S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp.
158°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67% d.Th.
.'Ι Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g
3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g
0-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropyl-
jii ester vom Fp. 147 "C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70%
d.Th.
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 14,0 g
j-i 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester und 5,8 g
^-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-allylester
vom Fp. HO0C (Essigester/Petroläther) erhalten. Aus-■io
beute 63% d. Th.
3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,0 g
-T) Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak
in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyO-l/t-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-propargylester
vom Fp. Ill —113°C(Petroläther/Essigester)
erhalten. Ausbeute 70% d. Th. ■><>
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13.4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7.2 g
jJ-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Isopropanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropy!-
ester vom Fp. 148"C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60%
d. Th.
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 9,2 g Acetessigsäure-j3-propoxyäthylestei
und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-vJ-r.itrophcnyl)-i,4-dihydropyridir.-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-/J-propoxyäthylester
vom Fp. 75° C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 46% d.Th.
Nach iOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14,9 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-^-methoxyäthylester
und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml
Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nilrophenyl)-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-ßmethoxyäthylester
vom Fp. IO8°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester
und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1,4-dihyd ropy rid in-3,5-dicarbonsäure-3-ä thy lester-5-allylestcr
vom Fp. 125-126°C (Essigester/Pctroläiher)
erhalten. Ausbeute 55% d. Th.
Nach 8 .iündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g
3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester
und 6,0 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitrophcnyl)-1
^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäureO-äthy lester-5-propargylester
vom Fp. 132—133°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 9.2 g
/J-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 50 ml Metl.anol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-eyclohexylester
vom Fp. 1350C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 44% d. Th.
Nach IOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14.2 g
3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und
7,1 g /J-Aminocrotonsäureallylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-allylester
vom Fp. 96 — 97°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute
58% d. Th.
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 14.1 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester. 7,0 g
Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitropheny^-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurc-S-isopropyiester-5-propargyiester
vom Fp. i43.5"C (EsMgesier/PetroIäther)
erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 14.1 g
S-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g
Λ ^atorrinrnn^nnrnn^lirtnr ,.r,A Gi ml Ι/ΑΠ7 AlTt.TtAni^V in
/ tv.t.l\.JJl£JUUI *-p' ^PJ It^ai LJIlVJ V im IXUiIi-. ι bii.i i.i/n.m, ii.
50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-5-propylestervom
Fp. 109-11O0C(Äthanol/Wasser)
erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 12.7 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,1 g
/J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophcnyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester
vom Fp. 1740C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 48%
d.Th.
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,7g
2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,2 g
Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak ,;.
50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophe-
nyl)-1 ^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure^-methylester-5-propylester
vom Fp. 127 —128°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von '3,4 g 4-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g
ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wiirHp c\pr 7 h-Dimpthvl-4-f4-nitrrtnhpnvl\-1 4-HihvHrr».
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. '50°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 85% d.Th.
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 15,2 g S-Nitro-b-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und
5,8 g /J-Ammocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)-
l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 163— 164°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 40% d.Th.
Nach Sstündigem Erhitzen einer Lösung von 15.2 g
3-Nitro-6-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7.2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenylJ-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 152°C (PctroläthcrEssigester) erhalten. Ausbeute 41% d.Th.
Nach IOstündigem Erhitzen einer Lösung on 14.5 g 3-Niiro-6-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester
und 7.2 g /3-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyO-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-rnethylester-5-isopropylester vom Fp. 163"C erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
und 7.2 g /3-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyO-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-rnethylester-5-isopropylester vom Fp. 163"C erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
r\ U o-..-·. i:
LfUIlIl 03IUIlUIgC
Uli I J.f ü
3-Nitrobenzylidenaceiessigsäureäihyiesier. 7.2 g Aceiv,
essigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-i
,4-dihyd ropy ridin-3.5-dicarbonsäure-3-ä thy lester-5-propylester
vom Fp. 131 —133CC (Peiroläther/Essigester^
erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 12.2 g 2-Cyanbenzyiidenacetessigsäureäthyiester und 5.8 g
/J-Aminocrotonsäuremethyiester ir, 50 ml Äthanol
wurde der 2.6-Dimethyi-4-(2-cyanphen\i)-i.4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylesier
vom Fp. 178" C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% d. Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzy!idenacetessigsäureäthylester und 7,2 g
/J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol 5
wurde der 2,6-Dimetbyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester
vom Fp. 152° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
B e i s ρ i e 1 23 ]fl
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 12,2 g 2-CyanbenzylidenacetessigsäureäthyIester, 7,1 g Acetessigsäureallylester
und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(2-cyanphenyl)-
1,4 •dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-ailylester
vom Fp. 148°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 24% d. Th.
2(1
Beispiel 24
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g
2-CyänbcriZyliucnäCctc55ig55ürcprOpyic5icr Ufiu 5,8 g
jJ-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6-Dimethyl-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin^S-dicarbonsäure-S-methylester-S-propylester
2r> vom Fp. 188°C(Ä;hanoI) erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,5g
3-Cyanoenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acet- j<i
essigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-methylester-5-äthylester
vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 68% d. Th. · Ji
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,1 g
ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol ad
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-äthylester-S-isopropylester
vom Fp. 133—134°C (Petroläther/Essigester) erhalten.
Ausbeute 55% d. Th.
B e i s ρ i e 1 27
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g
4-MethyImercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester,
6,5 g Acetessigsäureäthylester i-nd 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl- ">o
4-(4-methylmercaptophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylcstcr
vom Fp. 163° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60% d. Th.
B ei s ρ i e 1 28
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 10,5g
2-Thienylmethylidenacetessigsäuremethylester und
6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom m> Fp. 1420C (Methanol) erhalten. Ausbeute 45% d. Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,5 g 2-Thienylmethyliüenacetessigsäuremethylester und >
>"· 7,2 g /i-Aminocrotonsäiireisopropylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,5-Dime!hyl-4-(2-thienyl)-l.4dihyciropyridin-J^-dicarbonsäure-J-mcthylestcr-i-iso-
propylester vom Fp. 121 —1220C (Äthanol) erhalten.
Ausbeute 41% d. Th.
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 10,9 g «-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g
/J-Aminccrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-{a-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. 199—2000C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 63%
d.Th.
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,2 g a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und
7,2 g /i-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester
vom Fp. 188° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 40% d.Th.
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 11,6g
a-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g
Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(<x-pyridyl)-
l/l-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propylester-5-isopropylester
vom Fp. 153—154°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45% d.Th.
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g «-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und
7,0 g /S-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-propargylester
vom Fp. 194— 195°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute
42% d. Th.
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 13,4 g I -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester und
7,2 g /J-A.minocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester
vom Fp. 167°C erhalten. Ausbeute 38% d.Th.
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 1 -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester und
5,8 g jS-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6 Dimethyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 196- 197°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 45%
d.Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 4-Chinolyimethylidenacetessigsäuremethylester und
6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4-chinolyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-i-äthylcster
vom Fp. 2080C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74% d.Th.
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von QJg
2-Pyrrylmethyli(lenacetessigsäiircmelhylester. 6.5 g
Acetessigsäureäthylester und b ml kon/. Ammoniak in
909 MI /9Fi
50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrryl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester
vom Fp. 239° C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 36% d. Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g
/Ϊ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und
6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol ι ο
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(/?-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-metnylester-S-äthylester
vom Fp. 191-192°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d.Th.
Beispiel 39 ^
Durch lOstOndiges Kochen einer Lösung von 11,6g
ß- Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester und 5,8 g /i-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,5-Dirnethyl-4-(/?-pyridyl)-l,4-dihydropyri- .'<)
din-S.S-dicarbonsäure-i-methylester-S-isopropylester
vom Fp. 164-165° C (Methanol) erhalten. Ausbeute 52% d. Th.
vom Fp. 164-165° C (Methanol) erhalten. Ausbeute 52% d. Th.
B e i s ρ i e 1 40
Durch 5stündiges Kochen einer Lösung von 12,8 g e-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und
7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol
unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(8-chinolyl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester- so
5-isopropylester vom Fp. 178—179°C (Äthanol) erhalten.
Ausbeute 69% d. Th.
B e i sp i e I 41
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g S-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und
6,5 g Aminocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-isochinolyl)-3,5-dicarbonsäure-3-rnethylester-5-äthyIester
vom Schmelzpunkt 4d 206°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 73% d.Th.
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 4-,
3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,0 g Aminocrotonsäurepropargylester in 80 ml Isopropanol
wurde der 2,6Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-methylester-iJ-propargylester
vom Fp. 144—145°C (Essigester/Petroläther) er- ->()
halten. Ausbeute 62% d.Th.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 13,8 g -,-, 3-Nitrobenzyliclenacetessigsäureisopropylester, 8 g
Acetessigsäure-0-methoxyäthylester und 6 ml konz.
Ammoniak in 8OmI Äthanol unter Rückfluß wurde der
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3/?-methoxyäthylester-5-isopropylester
vom Fp. 125°C m> (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49% d.Th.
Nach 7stündigem Kochen einer Lösung von 13,5 g h-,
2-Naphlhylmethyli(lLTiacetessigsäureäthylester und
5,8 g Aminocrotonsäuremethylcster in 80 ml Äthanol
wurde der ;?.fi-Dimethyl-4-(2-naphihyi)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-rnethylester-S-äthylester
vom Fp. 140—142°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 47%
d.Th.
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,7 g 2-Furylmethylidenacetessigsäuremethylester, 7,1 g
Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-furyl)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-allylester
vom Fp. 134—135° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2-FuryImethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g
Aminocrotonsäureäthylester in 8OmI Äthsiol wurde
der 2,6- Dimethyl-4-(2-furyl)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. 154— 155°C (Essigester) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,2 g Acetessigsäure-n-propylester
und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-1
^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-äthylester-5-n-propylester
vom Fp. 156°C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 47% d. Th.
Nach 6stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g l-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und
7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(l-isochinolyl)-l,4-dihydro-
pyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester
vom Fp. 204° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 78% d.Th.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,5 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g
P-Äthyl-jS-aminoacrylsäureäthylester in 70 ml Äthanol
wurde der 2-Methyl-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. 123"C (Essigester/Petroläther) erhalten.
Ausbeute 71% d.Th.
Durch 8stünd!^es Erhitzen einer Lösung von 11,7g
6-Methylpyridyl-2-methylidenacetessigsäureäthylester
und "\8 g Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(6-methylpyridyl-2)-
i/t-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester
vom Fp. 162°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d. Th.
Durch 9stündiges Kochen einer Lösung von 12,5 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 8,0 g
Acetessigsäure-^-methoxyäthylester und 6 ml konz.
Ammoniak in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-methoxyäthylester-5-methylester
vom Fp. 204°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,2 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g
Aroinocrotonsäuremethylester in 60 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. 1 WC (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 58% d.Th.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 25,9 g S-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester und 11,5g
3-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 4-(3-Azidophenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl·
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester
vom Fp. 147° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute: 62% d. Th.
vom Fp. 147° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute: 62% d. Th.
Claims (1)
1. Unsymmetrische l
bonsäureester der allgemeinen Formel I
bonsäureester der allgemeinen Formel I
R2OOC
R1
COOR4
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AU40455/72A AU464663B2 (en) | 1971-04-10 | 1972-03-27 | Improvements in or relating to 1,4-dihydro pyridinedicarboxylic acid esters |
SU1768166A SU435612A1 (ru) | 1972-04-05 | Способ получения несимметричных эфир08 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот | |
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