JP2004500401A - Cb1−拮抗活性を有する4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
本発明は、カンナビスCB1−受容体の強力なアンタゴニストである、1群の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式(I)[式中、RおよびR1は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいか、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、Aaは、基(i),(ii),(iii),(iv)もしくは(v)の1つを表し、Bbは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、R3は、置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはR3は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR3はナフチルを表す]を有する。
本発明は、カンナビスCB1−受容体の強力なアンタゴニストである、1群の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式(I)[式中、RおよびR1は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいか、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、Aaは、基(i),(ii),(iii),(iv)もしくは(v)の1つを表し、Bbは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、R3は、置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはR3は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR3はナフチルを表す]を有する。
Description
【0001】
本発明は、1群の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として1種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールは、精神病的および神経学的障害の治療のために有用な、強力なカンナビス(Cannabis)−1(CB1)受容体アンタゴニストである。
【0002】
カンナビノイドは、インド*** カンナビス・サチバ L.(Cannabis Sativa L.)中に存在し、そして何世紀もの間、薬物剤として使用されてきた(Mechoulam,R.;Feigenbaum,J.J.Prog.Med.Chem.1987,24,159)。しかしながら、過去10年以内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの(内因性)アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の2種の異なるサブタイプ(CB1およびCB2)の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての検索を刺激した(Munro,S.;Thomas,K.L.;Abu−Shaar,M.Nature 1993,365,61.Matsuda,L.A.;Bonner,T.I.Cannabinoid Receptors,Pertwee,R.G.Ed.1995,117,Academic Press,London)。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった。CB2受容体の厳格な末梢局在と組み合わせて、脳におけるCB1受容体の広範な分布は、CB1受容体を精神病的および神経学的両障害の分野におけるCNS−対向薬物発見のための非常に興味ある分子標的とした(Consroe,P.Neurobiology of Disease 1998,5,534.Pop,E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999,1,587.Greenberg,D.A.Drug News Perspect.1999,12,458)。今日まで、3タイプの明確なCB1受容体アンタゴニストが知られている。Sanofiは、選択的CB1受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール コゲナー(cogener)を発見した。代表的な例はSR−141716Aであり、現在、精神障害のための第2相臨床開発を受けている(Dutta,A.K.;Sard,H.;Ryan,W.;Razdan,R.K.;Compton,D.R.;Martin,B.R.Med.Chem.Res.1994,5,54.Lan,R.;Liu,Q.;Fan,P.;Lin,S.;Fernando,S.R.;McCallion,D.;Pertwee,R.;Makriyannis,A.J.Med.Chem.1999,42,769.Nakamura−Palacios,E.M.;Moerschbaecher,J.M.;Barker,L.A.CNS Drug Rev.1999,5,43)。アミノアルキルインドールは、CB1受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン(lodopravadoline)(AM−630)であり、1995年に導入された。AM−630はCB1受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分的アゴニストとして挙動する(Hosohata,K.;Quock,R,M.;Hosohata,Y.Burkey,T.H.;Makriyannis,A.;Consroe,P.;Roeske,W.R.;Yamamura,H.I.Lite Sc.1997,61,PL115)。さらに近年では、Eli Lillyの研究者らは、選択的CB1受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン(例えばLY−320135)を報告した(Felder,C.C.;Joyce,K.E.;Briley,E.J.;Glass,M.;Mackie,K.P.;Fahey,K.J.;Cullinan,G.J.;Hunden,D.C.;Johnson,D.W.;Chaney,M.O.;Koppel,G.A.;Brownstein,M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,284,291)。近年、3−アルキル−5,5’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された(Kanyonyo,M.;Govaerts,S.J.;Hermans,E.;Poupaert,J.H.,Lambert,D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2233)。興味あることに、多くのCB1受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆のアゴニストとして挙動することが報告されている(Landsman,R.S.;Burkey,T.H.;Consroe,P.;Roeske,W.R.;Yamamura,H.I.Eur.J.Pharmacol.1997,334,R1)。最近の総説は、カンナビノイド研究分野における現状の良好な概観を提供している(Mechoulam,R.;Hanus,L.;Fride,E.Prog.Med.Chem.1 998,35,199.Lambert,D.M.Curr.Med.Chem.1999,6,635.Mechoulam,R.;Fride,E.;Di Marzo,V.Eur.J.Pharmacol.1998,359,1)。
【0003】
驚くべきことに、式(I)の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩
【0004】
【化10】
【0005】
[式中、
−RおよびR1は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群C1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいか、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、
−R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Aaは、基(i),(ii),(iii),(iv)もしくは(v)
【0006】
【化11】
【0007】
(式中、
−R4およびR5は、互いに独立して、水素またはC1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR4は、R5が水素を表す場合には、アセトアミドもしくはジメチルアミノもしくは2,2,2−トリフルオロエチルもしくはフェニルもしくはピリジルを表し、
−R6は、水素もしくはC1−3非分枝アルキルを表す)
の1つを表し、
−Bbは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、
−R3は、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはR3は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR3はナフチルを表す]
が、カンナビスCB1−受容体の強力な選択的アンタゴニストであることが、ここに見い出された。
【0008】
強力なCB1拮抗活性のために、本発明による化合物は、精神病学的障害、例えば精神病、不安、抑鬱、注意不足、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えば痴呆、ジストニア(distonia)、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血の治療における使用のために、ならびに疼痛障害およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のCNS−疾患の治療のために、および胃腸障害および心臓血管障害の治療において適当である。
【0009】
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスCB1受容体が、放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加により、または添加せずに、[3H]−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、ガラス繊維フィルター上の濾過によって、結合リガンドと遊離リガンドの分離が実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【0010】
本発明の化合物のカンナビノイドCB1拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドCB1受容体が安定に発現されるCHO細胞を使用する機能性研究によって決定された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリン(forskolin)を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックAMP量を定量することによって測定された。CB1受容体アゴニスト(例えばCP−55,940もしくは(R)−WIN−55,212−2)によるCB1受容体の付随する活性化は、濃度依存様式においてcAMPのフォルスコリン−誘導蓄積を弱めることができる。このCB1受容体−仲介応答は、本発明の化合物のようなCB1受容体アンタゴニストによって拮抗できる。
【0011】
少なくとも1個のキラル中心が、式(I)の化合物において存在する(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール部分のC4位において)。本発明は、式(I)をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および個々の立体異性体に関する。
また、本発明は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物の両E異性体、Z異性体およびE/Z混合物に関する。
【0012】
本発明の化合物は、補助物質および/または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【0013】
R2が水素を表す式(III)をもつ本発明の化合物(下記参照)は、既知の方法、例えば:a)欧州特許第0021506号;b)ドイツ特許第2529689号により得ることができる。
【0014】
本発明による化合物の適当な合成は次のとおりである:
合成経路A(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0015】
経路Aの段階1
式(II)
【0016】
【化12】
【0017】
をもつ化合物と、ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物との反応。この反応は、式(III)
【0018】
【化13】
【0019】
[式中、R2はヒドロキシ基を表す]
をもつ化合物を与える。この反応は、好ましくは、極性溶媒、例えばエタノール中で実施される。R2がヒドロキシ基を表し、RおよびR1が式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(III)をもつ化合物は新規である。
【0020】
経路Aの段階2
式(III)をもつ化合物と、式(IVa)をもつ化合物または式(IVb)をもつ化合物
【0021】
【化14】
【0022】
[式中、R7は、低級アルキル基を表す]、例えば2−メチル−2−チオプソイド尿素、または塩基の存在下その適当な塩型との反応。この反応は、式(V)
【0023】
【化15】
【0024】
[式中、Aaは、先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ]をもつ4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン誘導体を与える。Aaが、先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもち、そしてR,R1およびR2が式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(V)をもつ化合物は新規である。
【0025】
あるいはまた、式(III)をもつ化合物は、いわゆるグアニル化剤(guanylating agent)と反応される。そのようなグアニル化剤の例は、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびその塩(例えば塩酸塩)、および3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびその塩(例えば硝酸塩)などである。この反応は式(V)をもつカルボキサミジン誘導体を与える。
【0026】
あるいはまた、式(III)をもつ化合物は、いわゆる保護されたグアニル化剤と反応される。そのような保護されたグアニル化剤の例は、N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン、N−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびN,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンなどである。この反応は、脱保護の後に式(V)をもつ化合物を与える。
【0027】
経路Aの段階3
式(V)をもつ化合物は、場合によっては置換されている式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、R3は、先に述べられた意味をもち、そしてXは、ハロゲン原子を表す]の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Bbが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式(I)を与える。
【0028】
合成経路A1(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0029】
経路A1の段階1
式(III)
【0030】
【化16】
【0031】
をもつ化合物と、式(VI)
【0032】
【化17】
【0033】
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。
【0034】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
この反応は、式(VII)をもつチオカルボキサミド誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(VII)をもつ化合物は新規である。
【0035】
【化18】
【0036】
経路A1の段階2
水銀(II)塩、例えばHgCl2の存在下、式(VII)をもつ化合物と、アミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【0037】
合成経路A2(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0038】
経路A2の段階1
式(III)
【0039】
【化19】
【0040】
をもつ化合物と、式(VIII)
【0041】
【化20】
【0042】
をもつカルバメートエステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば1,4−ジオキサン中で実施される。
この反応は、式(IX)をもつ4,5−ジヒドロピラゾール−1−カルボキサミド誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(IX)をもつ化合物は新規である。
【0043】
【化21】
【0044】
経路A2の段階2
式(IX)をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばPCl5との反応は、式(X)
【0045】
【化22】
【0046】
[式中、R8は、ハロゲン原子を表す]
をもつ4,5−ジヒドロピラゾール−1−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。
R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてR8がハロゲン原子を表す式(X)をもつ化合物は新規である。
【0047】
経路A2の段階3
式(X)をもつ化合物とアミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
【0048】
合成経路A3(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0049】
経路A3の段階1
式(III)
【0050】
【化23】
【0051】
をもつ化合物と、式(XI)
【0052】
【化24】
【0053】
[式中、R9は、C1−3アルキル基を表す]
をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。この反応は、式(XII)
【0054】
【化25】
【0055】
[式中、R9は、C1−3アルキル基を表す]
をもつカルボキシミドチオ酸(carboximidothioic acid)エステル誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてR9がC1−3アルキル基を表す式(XII)をもつ化合物は新規である。
【0056】
経路A3の段階2
式(XII)をもつ化合物とアミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばメタノール中で実施される。
【0057】
合成経路B(Aaが先に本明細書に記述された意味(iii)もしくは(iv)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0058】
経路Bの段階1
式(III)
【0059】
【化26】
【0060】
をもつ化合物と、それぞれ式(XIII)をもつ化合物、または式(XIV)をもつ化合物
【0061】
【化27】
【0062】
[式中、Bb,R3およびR6は、先に述べられた意味をもち、そしてZは、いわゆる脱離基を表す]
との反応。
これらの反応は、Aaがそれぞれ意味(iii)もしくは(iv)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
【0063】
合成経路C(Aaが先に本明細書に記述された意味(v)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0064】
経路Cの段階1
式(III)
【0065】
【化28】
【0066】
をもつ化合物と、それぞれ式(XV)をもつアジリジン誘導体、または式(XVI)をもつ化合物
【0067】
【化29】
【0068】
[式中、R6は、先に述べられた意味をもち、Zは、いわゆる脱離基を表し、そしてProtは、いわゆる保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを表す]
との反応。
これらの反応は、式(XVII)
【0069】
【化30】
【0070】
[式中、Aaは、先に本明細書で記述された意味(v)をもつ]
をもつ化合物を与える。R,R1およびR2が、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてAaが先に本明細書で記述された意味(v)をもち、そしてProtがいわゆる保護基である式(XVII)をもつ化合物は新規である。
続いて、既知の方法によるいわゆる保護基の除去(参照、例えば:T.W.Greene,P.G.M.Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”,Third edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999)は、Aaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ化合物(V)を与える。R,R1およびR2が、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてAaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ式(V)をもつ化合物は新規である。
【0071】
経路Cの段階2
Aaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ式(V)をもつ化合物は、場合によっては置換されている式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、R3は、先に述べられた意味をもち、そしてXは、ハロゲンである]の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Bbが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式(I)を与える。
あるいはまた、先に述べられた式(V)をもつ化合物は、活性エステルの形成によるか、またはいわゆるカップリング剤の存在下で、式R3−COOHの化合物と反応することができる。
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
【0072】
実施例I
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール
2−(4−クロロベンゾイル)−2−フェニルオキシラン(112g,0.43mol)を35℃においてエタノール(650ml)に溶解する。得られる撹拌溶液にN2H4・H2O(42ml)を添加し、そして形成した3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾールが徐々に沈殿する。16時間放置後、結晶性物質を濾過によって回収し、続いてエタノール、水およびエタノールで洗浄し、続いて乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール(95g,収率78%)を得る。融点:195−196℃。
【0073】
実施例II
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: 3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.13g,20.0mmol)、2−メチル−2−チオプソイド尿素(5.00g,23.0mmol)およびピリジン(10ml)の撹拌混合液を、110℃において1時間加熱する。室温で一夜放置後、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿を濾過によって回収する。この沈殿を、一定分量のジエチルエーテルで3回洗浄して固形物を得る(9g)。融点:−230℃。この固形物をメタノール(20ml)に溶解する。得られる溶液に、続いて2N水酸化ナトリウム溶液(12ml)および水(200ml)を添加する。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで2回、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄する。得られる固形物を真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(5.1g,収率88%)を得る。融点:187−189℃。
【0074】
パートB: アセトニトリル(10ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.50g,1.68mmol)および塩化4−フルオロフェニルスルホニル(0.34g,1.75mmol)の撹拌混合液に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.020g,0.175mmol)およびトリエチルアミン(1ml)を添加する。得られる溶液を室温で30分間撹拌する。2N水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチル(400ml)での抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/1(v/v))によって精製する。続く真空濃縮により、固体3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.55g,収率72%)を得る。融点:214−215℃。
【0075】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:155−156℃
4,5−ジヒドロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−N−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:148−150℃
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン−カルボキサミジン:融点:221−222℃
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:227−228℃。
【0076】
実施例III
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−(1−ナフトイル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
アセトニトリル(15ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.75g,2.50mmol)および塩化1−ナフトイル(0.4ml,2.70mmol)の撹拌混合液に、トリエチルアミン(1ml)を添加する。得られる混合液を室温で1時間撹拌する。2N水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチルによる抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=3/1(v/v)、続いて酢酸エチルによる)によって精製する。続いての真空濃縮により、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−(1−ナフトイル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.94g,収率83%)を得る。融点:206−207℃
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−(2−ピリドイル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:118℃(分解)。
【0077】
実施例IV
N 1 ,N 1 −ジメチル−N 2 −((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: アセトニトリル(200ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(12.0g,46.8mmol)、[(4−クロロフェニル)スルホニル]ジチオイミド炭酸ジメチルエステル(CAS:13068−12−7)(9.20g,31.1mmol)およびトリエチルアミン(15ml)の撹拌混合液を、還流温度において20時間加熱する。さらなる分量の3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(12.0g,46.8mmol)を添加し、そして得られる混合液を還流温度においてさらに16時間加熱する。真空濃縮後、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。濾過および真空蒸発後、残渣を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/1(v/v))によって精製して、3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(12.5g,[(4−クロロフェニル)スルホニル]ジチオイミド炭酸ジメチルエステルに基づいて収率80%)を無定形固体として得る。
【0078】
パートB: メタノール(75ml)中3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(4.20g,8.30mmol)の撹拌混合液に、ジメチルアミン(10ml)およびジクロロメタン(75ml)を添加し、そして得られる溶液を室温で6時間撹拌する。真空蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/1(v/v)、続いてジエチルエーテルによる)により固形物を得て、これを、さらにジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製して、N1,N1−ジメチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(2.63g,収率63%)を得る。融点:182℃。
【0079】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−(3−ピリジル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:101−105℃.
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−(4−ピリジル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:112−115℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−エチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:183−185℃。
【0080】
実施例V
N−メチル−N’−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: アセトニトリル(80ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.13g,20.0mmol)に、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソチオ−シアネート(4.62g,20.0mmol)を0℃において添加し、そして得られる混合液を1時間撹拌する。形成した黄色沈殿を濾過によって回収し、そしてそれぞれ少量のアセトニトリルおよび水により洗浄し、続いて真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾール−1−チオカルボキサミド(8.26g,収率85%)を得る。融点:180−182℃。
【0081】
パートB: アセトニトリル(50ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾール−1−チオカルボキサミド(4.88g,10.0mmol)の撹拌懸濁液に、冷メチルアミン(5ml)を添加して緑色溶液を得る。25mlアセトニトリル中HgCl2(3.0g,11mmol)溶液の添加後、得られる混合液を3時間撹拌する。沈殿をハイフロ上で濾過によって除去し、そして濾液を回収し、真空濃縮する。酢酸エチルおよび0.5NNaOHの添加後、酢酸エチル層を回収し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、濾過および真空濃縮する。クロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン=9/1(v/v))により、N−メチル−N’−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.99g,収率20%)を泡状物として得る。融点:無定形。Rf(シリカゲル:ジクロロメタン/アセトン=9/1(v/v))=0.3。
【0082】
実施例VI
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: 1,4−ジオキサン(20ml)中N−((4−クロロフェニル)スルホニル)カルバミン酸メチルエステル(CAS:34543−04−9)(2.99g,12.0mmol)およびピリジン(4ml)の溶液に、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(3.39g,13.2mmol)を添加し、そして得られる混合液を100℃において4時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水、1NHClおよび水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして容量20mlまで真空濃縮する。メチル−tert−ブチルエーテル(60ml)を添加し、そして得られる溶液を容量20mlまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、メチル−tert−ブチルエーテルから再結晶化して、3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(4.75g,収率76%)を得る。融点:211−214℃。
【0083】
パートB: クロロベンゼン(40ml)中3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(3.67g,7.75mmol)および五塩化リン(1.69g,8.14mmol)の混合液を還流温度で1時間加熱する。真空濃縮後、形成したN−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドイルクロリドをジクロロメタンに懸濁し、そして冷メチルアミン(1.5ml)と反応させる。室温で1時間撹拌後、混合液を真空濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(2.29g,収率61%)を得る。融点:96−98℃(分解)。
【0084】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
N−メチル−N’−((3−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:156−160℃.
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−プロピル−N’−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:129−138℃.
N−(2−プロピル)−N’−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:110−112℃.
N−メチル−N’−((2−プロピル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2−プロピル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N1−エチル−N1−メチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:184℃.
N1−エチル−N1−メチル−N2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:173−176℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:195−196℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((3−メチルフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:195−198℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((3−メトキシフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:204−206℃.
N−エチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−ジメチルアミノ−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:155−159℃.
N−メチル−N’−((4−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N1,N1−ジメチル−N2−((2−メチルフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:148−151℃.
N−メチル−N’−((2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:85℃.
N−アセトアミド−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2−ピリジル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:142−146℃.
N−(4−ピリジル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:204−206℃.
N−フェニル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:158−160℃。
【0085】
実施例VII
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)ブタノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール
3−((4−クロロフェニル)スルホニル)酪酸(1.85g,7.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3ml)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.50g,15.7mmol)の撹拌混合液に、3−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(3.00g,11.7mmol)を添加し、そして得られる混合液を室温で16時間撹拌する。真空濃縮後、得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/2(v/v)、続いてジエチルエーテル)によって精製して、3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)ブタノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(3.69g,収率63%)をジアステレオマー混合物として得る。融点:無定形。
【0086】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−(フェニルスルホニル)プロパノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:122−123℃.
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)プロパノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:178−181℃。
【0087】
実施例VIII
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1−[2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチル]−1H−ピラゾール
アセトニトリル(25ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.7g,6.60mmol)およびコリジン(2ml)の撹拌混合液に、アセトニトリル(20ml)中2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチルクロリド(1.5g,5.50mmol)溶液を徐々に添加し、そして得られる溶液を還流温度において16時間加熱する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。得られる酢酸エチル層を、1N塩酸溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。
続いてフラッシュクロマトグラフィー精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/2(v/v))によってオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化して3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1−[2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチル]−1H−ピラゾール(0.52g,収率19%)を得る。融点:118−119℃。
【0088】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(ベンジルスルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:161℃.
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:無定形.
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:127−128℃。
【0089】
実施例IX
N−[2−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
パートA: トルエン(100ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.00g,19.5mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)アジリジン(2.00g,14.0mmol)の撹拌溶液を還流温度で16時間加熱する。真空濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=3/1(v/v)、続いて石油エーテル/ジエチルエーテル=1/1(v/v))によって精製する。真空濃縮後、残留する油状残渣をジイソプロピルエーテルからの結晶化して、1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.91g,34%)を得る。母液からの再結晶化により、さらなる量の1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.19g)を得た。
【0090】
パートB: ジクロロメタン(50ml)中1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.91g,4.8mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加し、そして得られる溶液を室温で5時間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、1−(2−アミノエチル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.44g,収率定量的)をオイルとして得る。
【0091】
パートC: アセトニトリル(20ml)中1−(2−アミノエチル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(0.56g,1.87mmol)およびジイソプロピルエチルアミン溶液に、塩化3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル(0.35ml,2.18mmol)を添加し、そして得られる溶液を室温で20分間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を真空濃縮する。得られるオイルを少量のジイソプロピルエーテルから晶出させて、結晶N−[2−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.44g,収率46%)を得る。融点:94−96℃。
本発明は、1群の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として1種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールは、精神病的および神経学的障害の治療のために有用な、強力なカンナビス(Cannabis)−1(CB1)受容体アンタゴニストである。
【0002】
カンナビノイドは、インド*** カンナビス・サチバ L.(Cannabis Sativa L.)中に存在し、そして何世紀もの間、薬物剤として使用されてきた(Mechoulam,R.;Feigenbaum,J.J.Prog.Med.Chem.1987,24,159)。しかしながら、過去10年以内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの(内因性)アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の2種の異なるサブタイプ(CB1およびCB2)の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての検索を刺激した(Munro,S.;Thomas,K.L.;Abu−Shaar,M.Nature 1993,365,61.Matsuda,L.A.;Bonner,T.I.Cannabinoid Receptors,Pertwee,R.G.Ed.1995,117,Academic Press,London)。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった。CB2受容体の厳格な末梢局在と組み合わせて、脳におけるCB1受容体の広範な分布は、CB1受容体を精神病的および神経学的両障害の分野におけるCNS−対向薬物発見のための非常に興味ある分子標的とした(Consroe,P.Neurobiology of Disease 1998,5,534.Pop,E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999,1,587.Greenberg,D.A.Drug News Perspect.1999,12,458)。今日まで、3タイプの明確なCB1受容体アンタゴニストが知られている。Sanofiは、選択的CB1受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール コゲナー(cogener)を発見した。代表的な例はSR−141716Aであり、現在、精神障害のための第2相臨床開発を受けている(Dutta,A.K.;Sard,H.;Ryan,W.;Razdan,R.K.;Compton,D.R.;Martin,B.R.Med.Chem.Res.1994,5,54.Lan,R.;Liu,Q.;Fan,P.;Lin,S.;Fernando,S.R.;McCallion,D.;Pertwee,R.;Makriyannis,A.J.Med.Chem.1999,42,769.Nakamura−Palacios,E.M.;Moerschbaecher,J.M.;Barker,L.A.CNS Drug Rev.1999,5,43)。アミノアルキルインドールは、CB1受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン(lodopravadoline)(AM−630)であり、1995年に導入された。AM−630はCB1受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分的アゴニストとして挙動する(Hosohata,K.;Quock,R,M.;Hosohata,Y.Burkey,T.H.;Makriyannis,A.;Consroe,P.;Roeske,W.R.;Yamamura,H.I.Lite Sc.1997,61,PL115)。さらに近年では、Eli Lillyの研究者らは、選択的CB1受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン(例えばLY−320135)を報告した(Felder,C.C.;Joyce,K.E.;Briley,E.J.;Glass,M.;Mackie,K.P.;Fahey,K.J.;Cullinan,G.J.;Hunden,D.C.;Johnson,D.W.;Chaney,M.O.;Koppel,G.A.;Brownstein,M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,284,291)。近年、3−アルキル−5,5’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された(Kanyonyo,M.;Govaerts,S.J.;Hermans,E.;Poupaert,J.H.,Lambert,D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2233)。興味あることに、多くのCB1受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆のアゴニストとして挙動することが報告されている(Landsman,R.S.;Burkey,T.H.;Consroe,P.;Roeske,W.R.;Yamamura,H.I.Eur.J.Pharmacol.1997,334,R1)。最近の総説は、カンナビノイド研究分野における現状の良好な概観を提供している(Mechoulam,R.;Hanus,L.;Fride,E.Prog.Med.Chem.1 998,35,199.Lambert,D.M.Curr.Med.Chem.1999,6,635.Mechoulam,R.;Fride,E.;Di Marzo,V.Eur.J.Pharmacol.1998,359,1)。
【0003】
驚くべきことに、式(I)の新規な4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩
【0004】
【化10】
【0005】
[式中、
−RおよびR1は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群C1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいか、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、
−R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Aaは、基(i),(ii),(iii),(iv)もしくは(v)
【0006】
【化11】
【0007】
(式中、
−R4およびR5は、互いに独立して、水素またはC1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR4は、R5が水素を表す場合には、アセトアミドもしくはジメチルアミノもしくは2,2,2−トリフルオロエチルもしくはフェニルもしくはピリジルを表し、
−R6は、水素もしくはC1−3非分枝アルキルを表す)
の1つを表し、
−Bbは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、
−R3は、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはR3は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR3はナフチルを表す]
が、カンナビスCB1−受容体の強力な選択的アンタゴニストであることが、ここに見い出された。
【0008】
強力なCB1拮抗活性のために、本発明による化合物は、精神病学的障害、例えば精神病、不安、抑鬱、注意不足、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えば痴呆、ジストニア(distonia)、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血の治療における使用のために、ならびに疼痛障害およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のCNS−疾患の治療のために、および胃腸障害および心臓血管障害の治療において適当である。
【0009】
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスCB1受容体が、放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加により、または添加せずに、[3H]−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、ガラス繊維フィルター上の濾過によって、結合リガンドと遊離リガンドの分離が実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【0010】
本発明の化合物のカンナビノイドCB1拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドCB1受容体が安定に発現されるCHO細胞を使用する機能性研究によって決定された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリン(forskolin)を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックAMP量を定量することによって測定された。CB1受容体アゴニスト(例えばCP−55,940もしくは(R)−WIN−55,212−2)によるCB1受容体の付随する活性化は、濃度依存様式においてcAMPのフォルスコリン−誘導蓄積を弱めることができる。このCB1受容体−仲介応答は、本発明の化合物のようなCB1受容体アンタゴニストによって拮抗できる。
【0011】
少なくとも1個のキラル中心が、式(I)の化合物において存在する(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール部分のC4位において)。本発明は、式(I)をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および個々の立体異性体に関する。
また、本発明は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物の両E異性体、Z異性体およびE/Z混合物に関する。
【0012】
本発明の化合物は、補助物質および/または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【0013】
R2が水素を表す式(III)をもつ本発明の化合物(下記参照)は、既知の方法、例えば:a)欧州特許第0021506号;b)ドイツ特許第2529689号により得ることができる。
【0014】
本発明による化合物の適当な合成は次のとおりである:
合成経路A(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0015】
経路Aの段階1
式(II)
【0016】
【化12】
【0017】
をもつ化合物と、ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物との反応。この反応は、式(III)
【0018】
【化13】
【0019】
[式中、R2はヒドロキシ基を表す]
をもつ化合物を与える。この反応は、好ましくは、極性溶媒、例えばエタノール中で実施される。R2がヒドロキシ基を表し、RおよびR1が式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(III)をもつ化合物は新規である。
【0020】
経路Aの段階2
式(III)をもつ化合物と、式(IVa)をもつ化合物または式(IVb)をもつ化合物
【0021】
【化14】
【0022】
[式中、R7は、低級アルキル基を表す]、例えば2−メチル−2−チオプソイド尿素、または塩基の存在下その適当な塩型との反応。この反応は、式(V)
【0023】
【化15】
【0024】
[式中、Aaは、先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ]をもつ4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン誘導体を与える。Aaが、先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもち、そしてR,R1およびR2が式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(V)をもつ化合物は新規である。
【0025】
あるいはまた、式(III)をもつ化合物は、いわゆるグアニル化剤(guanylating agent)と反応される。そのようなグアニル化剤の例は、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびその塩(例えば塩酸塩)、および3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびその塩(例えば硝酸塩)などである。この反応は式(V)をもつカルボキサミジン誘導体を与える。
【0026】
あるいはまた、式(III)をもつ化合物は、いわゆる保護されたグアニル化剤と反応される。そのような保護されたグアニル化剤の例は、N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン、N−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンおよびN,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンなどである。この反応は、脱保護の後に式(V)をもつ化合物を与える。
【0027】
経路Aの段階3
式(V)をもつ化合物は、場合によっては置換されている式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、R3は、先に述べられた意味をもち、そしてXは、ハロゲン原子を表す]の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Bbが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式(I)を与える。
【0028】
合成経路A1(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0029】
経路A1の段階1
式(III)
【0030】
【化16】
【0031】
をもつ化合物と、式(VI)
【0032】
【化17】
【0033】
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。
【0034】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
この反応は、式(VII)をもつチオカルボキサミド誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(VII)をもつ化合物は新規である。
【0035】
【化18】
【0036】
経路A1の段階2
水銀(II)塩、例えばHgCl2の存在下、式(VII)をもつ化合物と、アミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【0037】
合成経路A2(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0038】
経路A2の段階1
式(III)
【0039】
【化19】
【0040】
をもつ化合物と、式(VIII)
【0041】
【化20】
【0042】
をもつカルバメートエステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば1,4−ジオキサン中で実施される。
この反応は、式(IX)をもつ4,5−ジヒドロピラゾール−1−カルボキサミド誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもつ式(IX)をもつ化合物は新規である。
【0043】
【化21】
【0044】
経路A2の段階2
式(IX)をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばPCl5との反応は、式(X)
【0045】
【化22】
【0046】
[式中、R8は、ハロゲン原子を表す]
をもつ4,5−ジヒドロピラゾール−1−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。
R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてR8がハロゲン原子を表す式(X)をもつ化合物は新規である。
【0047】
経路A2の段階3
式(X)をもつ化合物とアミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
【0048】
合成経路A3(Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0049】
経路A3の段階1
式(III)
【0050】
【化23】
【0051】
をもつ化合物と、式(XI)
【0052】
【化24】
【0053】
[式中、R9は、C1−3アルキル基を表す]
をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。この反応は、式(XII)
【0054】
【化25】
【0055】
[式中、R9は、C1−3アルキル基を表す]
をもつカルボキシミドチオ酸(carboximidothioic acid)エステル誘導体を与える。R,R1,R2,R3およびBbが、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてR9がC1−3アルキル基を表す式(XII)をもつ化合物は新規である。
【0056】
経路A3の段階2
式(XII)をもつ化合物とアミンとの反応は、Aaが先に本明細書に記述された意味(i)もしくは(ii)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばメタノール中で実施される。
【0057】
合成経路B(Aaが先に本明細書に記述された意味(iii)もしくは(iv)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0058】
経路Bの段階1
式(III)
【0059】
【化26】
【0060】
をもつ化合物と、それぞれ式(XIII)をもつ化合物、または式(XIV)をもつ化合物
【0061】
【化27】
【0062】
[式中、Bb,R3およびR6は、先に述べられた意味をもち、そしてZは、いわゆる脱離基を表す]
との反応。
これらの反応は、Aaがそれぞれ意味(iii)もしくは(iv)をもつ式(I)をもつ化合物を与える。
【0063】
合成経路C(Aaが先に本明細書に記述された意味(v)をもつ式(I)をもつ化合物について)。
【0064】
経路Cの段階1
式(III)
【0065】
【化28】
【0066】
をもつ化合物と、それぞれ式(XV)をもつアジリジン誘導体、または式(XVI)をもつ化合物
【0067】
【化29】
【0068】
[式中、R6は、先に述べられた意味をもち、Zは、いわゆる脱離基を表し、そしてProtは、いわゆる保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを表す]
との反応。
これらの反応は、式(XVII)
【0069】
【化30】
【0070】
[式中、Aaは、先に本明細書で記述された意味(v)をもつ]
をもつ化合物を与える。R,R1およびR2が、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてAaが先に本明細書で記述された意味(v)をもち、そしてProtがいわゆる保護基である式(XVII)をもつ化合物は新規である。
続いて、既知の方法によるいわゆる保護基の除去(参照、例えば:T.W.Greene,P.G.M.Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”,Third edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999)は、Aaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ化合物(V)を与える。R,R1およびR2が、式(I)について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてAaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ式(V)をもつ化合物は新規である。
【0071】
経路Cの段階2
Aaが先に本明細書で記述された意味(v)をもつ式(V)をもつ化合物は、場合によっては置換されている式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、R3は、先に述べられた意味をもち、そしてXは、ハロゲンである]の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Bbが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式(I)を与える。
あるいはまた、先に述べられた式(V)をもつ化合物は、活性エステルの形成によるか、またはいわゆるカップリング剤の存在下で、式R3−COOHの化合物と反応することができる。
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
【0072】
実施例I
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール
2−(4−クロロベンゾイル)−2−フェニルオキシラン(112g,0.43mol)を35℃においてエタノール(650ml)に溶解する。得られる撹拌溶液にN2H4・H2O(42ml)を添加し、そして形成した3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾールが徐々に沈殿する。16時間放置後、結晶性物質を濾過によって回収し、続いてエタノール、水およびエタノールで洗浄し、続いて乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール(95g,収率78%)を得る。融点:195−196℃。
【0073】
実施例II
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: 3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.13g,20.0mmol)、2−メチル−2−チオプソイド尿素(5.00g,23.0mmol)およびピリジン(10ml)の撹拌混合液を、110℃において1時間加熱する。室温で一夜放置後、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿を濾過によって回収する。この沈殿を、一定分量のジエチルエーテルで3回洗浄して固形物を得る(9g)。融点:−230℃。この固形物をメタノール(20ml)に溶解する。得られる溶液に、続いて2N水酸化ナトリウム溶液(12ml)および水(200ml)を添加する。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで2回、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄する。得られる固形物を真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(5.1g,収率88%)を得る。融点:187−189℃。
【0074】
パートB: アセトニトリル(10ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.50g,1.68mmol)および塩化4−フルオロフェニルスルホニル(0.34g,1.75mmol)の撹拌混合液に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.020g,0.175mmol)およびトリエチルアミン(1ml)を添加する。得られる溶液を室温で30分間撹拌する。2N水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチル(400ml)での抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/1(v/v))によって精製する。続く真空濃縮により、固体3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.55g,収率72%)を得る。融点:214−215℃。
【0075】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:155−156℃
4,5−ジヒドロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−N−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:148−150℃
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン−カルボキサミジン:融点:221−222℃
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン:融点:227−228℃。
【0076】
実施例III
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−(1−ナフトイル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
アセトニトリル(15ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.75g,2.50mmol)および塩化1−ナフトイル(0.4ml,2.70mmol)の撹拌混合液に、トリエチルアミン(1ml)を添加する。得られる混合液を室温で1時間撹拌する。2N水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチルによる抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=3/1(v/v)、続いて酢酸エチルによる)によって精製する。続いての真空濃縮により、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−(1−ナフトイル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.94g,収率83%)を得る。融点:206−207℃
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−(2−ピリドイル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:118℃(分解)。
【0077】
実施例IV
N 1 ,N 1 −ジメチル−N 2 −((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: アセトニトリル(200ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(12.0g,46.8mmol)、[(4−クロロフェニル)スルホニル]ジチオイミド炭酸ジメチルエステル(CAS:13068−12−7)(9.20g,31.1mmol)およびトリエチルアミン(15ml)の撹拌混合液を、還流温度において20時間加熱する。さらなる分量の3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(12.0g,46.8mmol)を添加し、そして得られる混合液を還流温度においてさらに16時間加熱する。真空濃縮後、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。濾過および真空蒸発後、残渣を、さらにフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/1(v/v))によって精製して、3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(12.5g,[(4−クロロフェニル)スルホニル]ジチオイミド炭酸ジメチルエステルに基づいて収率80%)を無定形固体として得る。
【0078】
パートB: メタノール(75ml)中3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(4.20g,8.30mmol)の撹拌混合液に、ジメチルアミン(10ml)およびジクロロメタン(75ml)を添加し、そして得られる溶液を室温で6時間撹拌する。真空蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/1(v/v)、続いてジエチルエーテルによる)により固形物を得て、これを、さらにジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製して、N1,N1−ジメチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(2.63g,収率63%)を得る。融点:182℃。
【0079】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−(3−ピリジル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:101−105℃.
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−(4−ピリジル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:112−115℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−エチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:183−185℃。
【0080】
実施例V
N−メチル−N’−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: アセトニトリル(80ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.13g,20.0mmol)に、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソチオ−シアネート(4.62g,20.0mmol)を0℃において添加し、そして得られる混合液を1時間撹拌する。形成した黄色沈殿を濾過によって回収し、そしてそれぞれ少量のアセトニトリルおよび水により洗浄し、続いて真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾール−1−チオカルボキサミド(8.26g,収率85%)を得る。融点:180−182℃。
【0081】
パートB: アセトニトリル(50ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−N−((3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾール−1−チオカルボキサミド(4.88g,10.0mmol)の撹拌懸濁液に、冷メチルアミン(5ml)を添加して緑色溶液を得る。25mlアセトニトリル中HgCl2(3.0g,11mmol)溶液の添加後、得られる混合液を3時間撹拌する。沈殿をハイフロ上で濾過によって除去し、そして濾液を回収し、真空濃縮する。酢酸エチルおよび0.5NNaOHの添加後、酢酸エチル層を回収し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、濾過および真空濃縮する。クロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン=9/1(v/v))により、N−メチル−N’−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.99g,収率20%)を泡状物として得る。融点:無定形。Rf(シリカゲル:ジクロロメタン/アセトン=9/1(v/v))=0.3。
【0082】
実施例VI
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA: 1,4−ジオキサン(20ml)中N−((4−クロロフェニル)スルホニル)カルバミン酸メチルエステル(CAS:34543−04−9)(2.99g,12.0mmol)およびピリジン(4ml)の溶液に、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(3.39g,13.2mmol)を添加し、そして得られる混合液を100℃において4時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水、1NHClおよび水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして容量20mlまで真空濃縮する。メチル−tert−ブチルエーテル(60ml)を添加し、そして得られる溶液を容量20mlまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、メチル−tert−ブチルエーテルから再結晶化して、3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(4.75g,収率76%)を得る。融点:211−214℃。
【0083】
パートB: クロロベンゼン(40ml)中3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(3.67g,7.75mmol)および五塩化リン(1.69g,8.14mmol)の混合液を還流温度で1時間加熱する。真空濃縮後、形成したN−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドイルクロリドをジクロロメタンに懸濁し、そして冷メチルアミン(1.5ml)と反応させる。室温で1時間撹拌後、混合液を真空濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(2.29g,収率61%)を得る。融点:96−98℃(分解)。
【0084】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
N−メチル−N’−((3−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:156−160℃.
N−メチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−プロピル−N’−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:129−138℃.
N−(2−プロピル)−N’−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:110−112℃.
N−メチル−N’−((2−プロピル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2−プロピル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N1−エチル−N1−メチル−N2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:184℃.
N1−エチル−N1−メチル−N2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:173−176℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:195−196℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((3−メチルフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:195−198℃.
N1,N1−ジメチル−N2−((3−メトキシフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:204−206℃.
N−エチル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−ジメチルアミノ−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:155−159℃.
N−メチル−N’−((4−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N1,N1−ジメチル−N2−((2−メチルフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:148−151℃.
N−メチル−N’−((2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:85℃.
N−アセトアミド−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:無定形.
N−(2−ピリジル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:142−146℃.
N−(4−ピリジル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:204−206℃.
N−フェニル−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.融点:158−160℃。
【0085】
実施例VII
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)ブタノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール
3−((4−クロロフェニル)スルホニル)酪酸(1.85g,7.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3ml)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.50g,15.7mmol)の撹拌混合液に、3−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(3.00g,11.7mmol)を添加し、そして得られる混合液を室温で16時間撹拌する。真空濃縮後、得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/2(v/v)、続いてジエチルエーテル)によって精製して、3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)ブタノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(3.69g,収率63%)をジアステレオマー混合物として得る。融点:無定形。
【0086】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−(フェニルスルホニル)プロパノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:122−123℃.
3−(4−クロロフェニル)−1−[3−((4−クロロフェニル)スルホニル)プロパノイル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:178−181℃。
【0087】
実施例VIII
3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1−[2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチル]−1H−ピラゾール
アセトニトリル(25ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.7g,6.60mmol)およびコリジン(2ml)の撹拌混合液に、アセトニトリル(20ml)中2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチルクロリド(1.5g,5.50mmol)溶液を徐々に添加し、そして得られる溶液を還流温度において16時間加熱する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。得られる酢酸エチル層を、1N塩酸溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。
続いてフラッシュクロマトグラフィー精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/2(v/v))によってオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化して3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1−[2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)エチル]−1H−ピラゾール(0.52g,収率19%)を得る。融点:118−119℃。
【0088】
類似の方法において、以下に挙げる式(I)をもつ化合物を製造した:
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−(ベンジルスルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:161℃.
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:無定形.
3−(4−クロロフェニル)−1−[2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル]−4,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール.融点:127−128℃。
【0089】
実施例IX
N−[2−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
パートA: トルエン(100ml)中3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(5.00g,19.5mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)アジリジン(2.00g,14.0mmol)の撹拌溶液を還流温度で16時間加熱する。真空濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル=3/1(v/v)、続いて石油エーテル/ジエチルエーテル=1/1(v/v))によって精製する。真空濃縮後、残留する油状残渣をジイソプロピルエーテルからの結晶化して、1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.91g,34%)を得る。母液からの再結晶化により、さらなる量の1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.19g)を得た。
【0090】
パートB: ジクロロメタン(50ml)中1−[2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.91g,4.8mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加し、そして得られる溶液を室温で5時間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、1−(2−アミノエチル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(1.44g,収率定量的)をオイルとして得る。
【0091】
パートC: アセトニトリル(20ml)中1−(2−アミノエチル)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール(0.56g,1.87mmol)およびジイソプロピルエチルアミン溶液に、塩化3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル(0.35ml,2.18mmol)を添加し、そして得られる溶液を室温で20分間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を真空濃縮する。得られるオイルを少量のジイソプロピルエーテルから晶出させて、結晶N−[2−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.44g,収率46%)を得る。融点:94−96℃。
Claims (15)
- 式(I)
−RおよびR1は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、基C1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいか、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、
−R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Aaは、基(i),(ii),(iii),(iv)もしくは(v)
−R4およびR5は、互いに独立して、水素またはC1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR4は、R5が水素を表す場合には、アセトアミドもしくはジメチルアミノもしくは2,2,2−トリフルオロエチルもしくはフェニルもしくはピリジルを表し、
−R6は、水素もしくはC1−3非分枝アルキルを表す)
の1つを表し、
−Bbは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、
−R3は、同じか異なっていてもよい置換基Y1,2もしくは3個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはR3は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキルまたはC3−8シクロアルキルを表すか、あるいはR3はナフチルを表す]
の化合物ならびにそれらの互変異性体、プロドラッグおよび塩。 - Rが基4−クロロフェニルであり、R1がフェニルであり、R2が水素であり、Aaが、R4が水素であり、そしてR5がメチルである基(i)であり、Bbがスルホニルであり、そしてR3が4−クロロフェニルを表す、請求項1において請求される式(I)をもつ化合物およびそれらの塩。
- 有効成分として請求項1において請求される少なくとも1種の化合物を含有する、製薬学的組成物。
- 請求項1において請求される化合物が投与のために適当な剤形にもたらされることを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。
- a)R,R1−R3およびBbが、請求項1において与えられる意味をもち、そしてAaが、請求項1において定義される式(i)もしくは(ii)の基である化合物は、
1)式(II)をもつ化合物をヒドラジンもしくはヒドラジン水和物と反応させて、式(III)をもつ化合物を生成し、これを式(IVa)または式(IVb)をもつ化合物と反応させて、式(V)をもつ化合物を生成し、これを式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、Xはハロゲンである]の化合物と反応させるか、または
2)式(III)をもつ化合物を式(VI)のチオイソシアネートと反応させて、式(VII)の化合物を生成し、これを水銀(II)塩の存在下でアミンと反応させるか、または
3)式(III)をもつ化合物を式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)の化合物を生成し、これをハロゲン化剤と反応させて、式(X)をもつ化合物を生成し、これをアミンと反応させるか、または
4)式(III)をもつ化合物を式(XI)の化合物と反応させて、式(XII)をもつ化合物を生成し、これをアミンと反応させること、
によって製造されるか、あるいは
b)R,R1−R3およびBbが、請求項1において与えられる意味をもち、そしてAaが、請求項1において定義される式(iii)もしくは(iv)の基である化合物は、式(III)をもつ化合物を式(XIII)または式(XIV)の化合物と反応させることによって製造されるか、あるいは
c)R,R1−R3およびBbが、請求項1において与えられる意味をもち、そしてAaが、請求項1において定義される式(v)の基である化合物は、式(III)をもつ化合物を式(XV)または(XVI)をもつ化合物と反応させて、式(XVII)をもつ化合物を生成し、これを脱保護して、式(V)をもつ化合物を生成し、これを式R3−SO2XもしくはR3−COX[式中、Xはハロゲンである]をもつ化合物か、または式R3−COOHの化合物と反応させることによって製造される、
ことを特徴とする、式(I)をもつ化合物の製造方法。 - 請求項1において請求される化合物が使用されることを特徴とする、精神病学的障害、例えば精神病、不安、抑鬱、注意不足、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えばパーキンソン病、痴呆、ジストニア、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、虚血、疼痛およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のCNS−疾患の治療方法。
- 請求項1において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う胃腸障害の治療方法。
- 請求項1において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う心臓血管障害の治療方法。
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