ES2262817T3 - Agonistas beta-3 oxindol 3-sustituidos. - Google Patents
Agonistas beta-3 oxindol 3-sustituidos.Info
- Publication number
- ES2262817T3 ES2262817T3 ES02748081T ES02748081T ES2262817T3 ES 2262817 T3 ES2262817 T3 ES 2262817T3 ES 02748081 T ES02748081 T ES 02748081T ES 02748081 T ES02748081 T ES 02748081T ES 2262817 T3 ES2262817 T3 ES 2262817T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- amine
- mixture
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Un compuesto de fórmula I: en la que: la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace; m es 0, 1 ó 2; D es NR9, O o S; R1 es H, CN, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, CO2R10, CONR10R10, NR10COR10, NR10R10, OR10, SR10, SOR10, SO2R10 o SO2NR10R10; R2 es H, alquilo C1-C6 o bencilo; R3 es alquilo C1-C6 o bencilo; o R2 y R3 se combinan con el carbono al cual está unido cada uno para formar un anillo carbocíclico C3-C7; con la condición de que si R3 es alquilo C2-C6 o bencilo, entonces R2 debe ser hidrógeno; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 forma un enlace con X2 o es H, ciano, alquilo C1-C6, CONR11R11 o CO2R11; R6 forma un enlace con X2 o es H o alquilo C1-C6; R7 es independientemente cuando está presente halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C6; R8 es H, CO2R12, CONR12R12, CH=CHR13, CH2CH2R13, NR12R12, NR12SO2R12, O(CR14R15)nR16, O(CR14R15)pR17, SO2R12, SO2NR12R12, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R9 formaun enlace con X2 o es H o alquilo C1-C6; R10, R11 y R12 son independientemente cuando está presente H, alquilo C1-C6 o fenilo; o cuando dos restos R10 o dos restos R11 o dos restos R12 están conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R10 o R11 o R12 se pueden combinar con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo o hexametilenimino; R13 es ciano, CO2R18, CONR18R18, CONR18SO2R18, SO2R18, heterociclo o fenilo opcionalmente sustituido; R14 y R15 son independientemente cuando está presente H o alquilo C1-C6; R16 es hidrógeno, CO2R19, CONR19R19, SO2R19, SO2NR19R19, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, R17 es ciano, NR20R20, NR20SO2R20 u OR20; R18, R19 y R20 son independientemente cuando está presente H, alquilo C1-C6 o fenilo; o cuando dos restos R18 o dos restos R19 o dos restos R20 están conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos R18 o R19 o R20 se pueden combinar con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo o hexametilenimino; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 1, 2 ó 3; X es OCH2, SCH2 o un enlace; X1 es un enlace o (CR21R22)q; X2 es un enlace, CO, CONR23 o NR23CO; q es 1, 2, 3, 4 ó 5; R21 y R22 son independientemente cuando está presente H o alquilo C1-C6; o R21 y R22 se combinan con el carbono al cual ambos están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-C7; y R23 es H o alquilo C1-C6; o una de sus sales farmacéuticas.
Description
Agonistas \beta_{3} oxindol
3-sustituidos.
La presente invención pertenece al campo de la
medicina, particularmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y
la obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3} útiles en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.
El tratamiento actual preferido para la diabetes
tipo 2 no dependiente de insulina, así como para la obesidad, es la
dieta y el ejercicio, en vistas a la reducción de peso y a la mejora
en la sensibilidad a la insulina. No obstante, la actitud del
paciente a menudo es mala. El problema se agrava por el hecho de que
actualmente no hay medicamentos aprobados que traten adecuadamente
la diabetes tipo 2 o la obesidad.
Una oportunidad terapéutica que se ha
identificado recientemente involucra la relación entre la
estimulación del receptor adrenérgico y los efectos
anti-hiperglicémicos. Se ha demostrado que los
compuestos que actúan como agonistas del receptor \beta_{3}
presentan un efecto acusado sobre la lipolisis, la termogénesis y
los niveles séricos de glucosa en modelos animales de diabetes tipo
2 (no dependiente de insulina).
El receptor \beta_{3}, que se encuentra en
varios tipos de tejidos humanos incluyendo el tejido adiposo
humano, tiene una homología del 50% aproximadamente con los subtipos
del receptor \beta_{1} y \beta_{2} que con todo es
considerablemente menos abundante. La estimulación de los receptores
\beta_{1} y \beta_{2} puede provocar efectos adversos como
taquicardia, arritmia o temblores. Por tanto, para el tratamiento de
la diabetes tipo 2 o la obesidad es más deseable un agonista que
sea selectivo para el receptor \beta_{3} sobre los receptores
\beta_{1} y \beta_{2} con respecto a un agonista no
selectivo.
No obstante, estudios recientes sugieren de la
presencia de un receptor \beta atípico asociado a taquicardia
auricular en ratas (Br. J. of Pharmacol.,
118:2085-2098, 1996). En otras palabras, los
compuestos que no son agonistas de los receptores \beta_{1} y
\beta_{2} aún pueden modular la taquicardia a través de la
activación de un receptor \beta_{4} todavía por descubrir o a
través de alguna otra vía desconocida.
En los últimos años han aparecido un gran número
de publicaciones presentando éxitos en el descubrimiento de agentes
que estimulan al receptor \beta3. A pesar de estos desarrollos
recientes, aún existe la necesidad de desarrollar un agonista
selectivo del receptor \beta_{3} que tenga una actividad
agonista mínima frente a los receptores \beta_{1} y
\beta_{2}.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I:
en la
que:
la línea discontinua representa un enlace
sencillo o un doble enlace;
m es 0, 1 ó 2;
D es NR^{9}, O o S;
R^{1} es H, CN, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{10},
CONR^{10}R^{10}, NR^{10}COR^{10}, NR^{10}R^{10},
OR^{10}, SR^{10}, SOR^{10}, SO_{2}R^{10} o
SO_{2}NR^{10}R^{10};
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual está unido cada uno para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; con la condición de que si R^{3}
es alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo, entonces
R^{2} debe ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} forma un enlace con X^{2} o es H,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{11}
o CO_{2}R^{11};
R^{6} forma un enlace con X^{2} o es H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es independientemente cuando está
presente halo, hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} es H, CO_{2}R^{12},
CONR^{12}R^{12}, CH=CHR^{13}, CH_{2}CH_{2}R^{13},
NR^{12}R^{12}, NR^{12}SO_{2}R^{12},
O(CR^{14}R^{15})_{n}R^{16},
O(CR^{14}R^{15})_{p}R^{17}, SO_{2}R^{12},
SO_{2}NR^{12}R^{12}, fenilo opcionalmente sustituido o
heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{9} forma un enlace con X^{2} o es H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{10}, R^{11} y R^{12} son
independientemente cuando está presente H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{10} o dos restos R^{11} o dos restos R^{12} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{10} o R^{11} o R^{12} se pueden combinar con el nitrógeno
al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo,
piperidinilo o hexametilenimino;
R^{13} es ciano, CO_{2}R^{18},
CONR^{18}R^{18}, CONR^{18}SO_{2}R^{18}, SO_{2}R^{18},
heterociclo o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{14} y R^{15} son independientemente
cuando está presente H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{16} es hidrógeno, CO_{2}R^{19},
CONR^{19}R^{19}, SO_{2}R^{19}, SO_{2}NR^{19}R^{19},
fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente
sustituido,
R^{17} es ciano, NR^{20}R^{20},
NR^{20}SO_{2}R^{20} u OR^{20};
R^{18}, R^{19} y R^{20} son
independientemente cuando está presente H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{18} o dos restos R^{19} o dos restos R^{20} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{18} o R^{19} o R^{20} se pueden combinar con el nitrógeno
al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo,
piperidinilo o hexametilenimino;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1, 2 ó 3;
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace;
X^{1} es un enlace o
(CR^{21}R^{22})_{q};
X^{2} es un enlace, CO, CONR^{23} o
NR^{23}CO;
q es 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{21} y R^{22} son independientemente
cuando está presente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{21} y R^{22} se combinan con el carbono al cual ambos están
unidos para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; y
R^{23} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; o una de sus sales
farmacéuticas.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I,
así como a nuevas formulaciones farmacéuticas que lo contienen. En
otra forma de realización, las formulaciones farmacéuticas de la
presente invención se pueden adaptar para su uso en el tratamiento
de la diabetes tipo 2 y la obesidad y para tener un efecto agonista
sobre el receptor \beta_{3}.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la
obesidad, así como a un procedimiento para tener un efecto agonista
sobre el receptor \beta_{3} empleando un compuesto de fórmula
I.
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes
tipo 2 y la obesidad así como a un compuesto de fórmula I para su
uso como agonista del receptor \beta_{3}. La presente invención
se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula I para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes
tipo 2 y la obesidad, así como para tener un efecto agonista sobre
el receptor \beta_{3}.
Para los propósitos de la presente invención,
según se describen y se reivindican en el presente documento, los
siguientes términos se definen a continuación.
El término "halo" representa flúor, cloro,
bromo, o yodo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un resto
hidrocarbonado cíclico, lineal o ramificado que tiene entre uno y
seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo,
ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. El término
"alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere
específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo y ciclobutilo. Un grupo "haloalquilo
C_{1}-C_{4}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con hasta seis átomos
halo, preferentemente de uno a tres átomos halo. Un ejemplo de un
grupo haloalquilo es trifluorometilo. Un grupo "alcoxi
C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{6} conectado a través de un enlace
oxi.
El término "opcionalmente sustituido" como
se usa en el presente documento significa una sustitución opcional
de uno a tres, preferentemente de uno a dos grupos seleccionados
independientemente entre halo, hidroxi, oxo, ciano, nitro, fenilo,
bencilo, triazol, tetrazol, 4,5-dihidrotiazol,
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, COR^{24}, CONR^{24}R^{24},
CO_{2}R^{24}, NR^{24}R^{24}, NR^{24}COR^{25},
NR^{24}SO_{2}R^{25}, OCOR^{25}, OCO_{2}R^{24},
OCONR^{24}R^{24}, SR^{24}, SOR^{25}, SO_{2}R^{25} y
SO_{2}(NR^{24}R^{24}), en las que R^{24} es
independientemente cuando está presente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo y R^{25} es
independientemente cuando está presente alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo.
El término "heterociclo" representa un
anillo estable saturado, parcialmente insaturado, completamente
insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, en el que dicho anillo
tiene entre uno y cuatro heteroátomos que se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por azufre, oxígeno, y
nitrógeno. El heterociclo puede estar unido en cualquier punto que
dé una estructura estable. Heterociclos representativos incluyen
1,3-dioxolano,
4,5-dihidro-1H-imidazol,
4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina,
isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidindiona,
oxazolidona, piperacina, piperidina, piracina, pirazol, pirazolina,
piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inerte para la
reacción en curso, que solubilice suficientemente los reactivos para
dar un medio en el que llevar a cabo la reacción deseada.
El término "paciente" incluye humanos y
animales no humanos como animales de compañía (perros, gatos y
similares) y ganado. El ganado son animales criados para la
producción de alimentos. Los rumiantes o animales "que rumian"
como vacas, toros, vaquillas, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes,
cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado
incluyen cerdos y aves (aves de corral) como gallinas, patos, pavos
y gansos. Aún otros ejemplos de ganado incluyen peces, marisco y
crustáceos criados en piscifactoría. También se incluyen animales
exóticos usados en la producción de alimentos como cocodrilos,
búfalo de agua y rarezas (por ejemplo, emúes, ñandúes o
avestruces). El paciente preferido para el tratamiento es un
humano.
Los términos "tratamiento" y "tratar",
como se usa en el presente documento, incluyen sus significados
aceptados de manera general, es decir, prevención, prohibición,
restricción, alivio, mejora, disminución, detención, o reversión de
la progresión o gravedad de una dolencia patológica, o sus secuelas,
descritas en el presente documento.
Los términos "prevención", "prevención
de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se
usan indistintamente en el presente documento y se refieren a la
reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de
fórmula I contraiga o desarrolle cualquiera de las dolencias
patológicas, o sus secuelas, descritas en el presente
documento.
Como se usa en el presente documento, el término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de
fórmula I que es capaz de tratar dolencias, o sus efectos
perjudiciales, descritos en el presente documento o que es capaz de
tener un efecto agonista sobre el receptor \beta_{3}.
El término "agonista selectivo del receptor
\beta_{3}" significa un compuesto que presenta un agonismo
preferente del receptor \beta_{3} sobre el agonismo del receptor
\beta_{1} o \beta_{2}. Así, los compuestos selectivos
\beta_{3} se comportan como agonistas para el receptor
\beta_{3} a concentraciones inferiores que las necesarias para
un agonismo similar de los receptores \beta_{1} y \beta_{2}.
Un compuesto selectivo \beta_{3} también incluye compuestos que
se comportan como agonistas para el receptor \beta_{3} y como
antagonistas para los receptores \beta_{1} y \beta_{2}.
El término "producto farmacéutico" cuando
se usa en el presente documento como adjetivo significa
sustancialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "formulación", como en
formulación farmacéutica, está previsto que englobe un producto que
comprende el componente(s) activo (compuesto de fórmula I),
y el componente(s) inerte que forma el vehículo, así como
cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la
combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más
de los componentes, o de la disociación de uno o más de los
componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno
o más de los componentes. Por consiguiente, las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier
composición preparada mezclando un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéutico.
El término "forma de dosificación unidad"
se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros animales no
humanos (como se ha descrito anteriormente), cada unidad que
contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
vehículo farmacéutico adecuado.
Debido a que ciertos compuestos de la invención
contienen un resto ácido (por ejemplo, carboxi), el compuesto de
fórmula I puede existir como una de sus sales farmacéuticas de
adición básica. Tales sales incluyen aquellas derivadas de bases
inorgánicas, hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de amonio y de
metales alcalinos y alcalino-térreos y similares,
así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas como aminas
alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas,
y similares.
Debido a que ciertos compuestos de la invención
contienen un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de
fórmula I también puede existir como una de sus sales farmacéuticas
de adición ácida. Tales sales incluyen salicilato, sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
2-butin-1,4-dioato,
3-hexin-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hippurato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
sales similares. Las sales de adición ácida preferidas incluyen las
sales de clorhidrato y de glicolato.
Ciertos compuestos de la invención son
particularmente interesantes y se prefieren. El siguiente listado
expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entiende que cada
grupo del listado se puede combinar con otros grupos del listado
para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
a) el enlace representado por una línea
discontinua representa un doble enlace;
b) m es 0 ó 1;
c) m es 0;
d) D es NH, O o S;
e) D es NH;
f) R^{1} es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro
o flúor;
g) R^{1} es H, metilo, cloro o flúor;
h) R^{1} es H o flúor;
i) R^{1} es H;
j) R^{2} y R^{3} son ambos metilo;
k) R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual está unido cada uno para formar un anillo butacíclico o
pentacíclico;
l) R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual está unido cada uno para formar un anillo pentacíclico;
m) R^{4} es H;
n) R^{5} es H;
o) R^{6} forma un enlace con X^{3};
p) R^{7} es flúor o ciano;
q) R^{8} está en la posición 7 del sistema
anular indol, benzofurano o benzotiofeno al cual está unido;
r) R^{8} es H o CO_{2}H;
s) R^{8} es CH=CHR^{13}, R^{13} es fenilo
sustituido una vez con SO_{2}NR^{24}R^{24} y R^{24} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}
cuando está presente;
t) R^{8} es CH_{2}CH_{2}R^{13}, R^{13}
es ciano; CO_{2}H; CONR^{18}R^{18}; CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) o SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), y R^{18} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{4} cuando está presente;
u) R^{8} es CH_{2}CH_{2}R^{13}, R^{13}
es 1,2,4-triazol; 1,2,3,4-tetrazol;
piracina o fenilo sustituido una vez con SO_{2}NR^{24}R^{24}
y R^{24} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4} cuando está presente;
v) R^{8} es tienilo sustituido una vez con
CO_{2}H o fenilo sustituido una o dos veces independientemente
con CO_{2}H, CF_{3}, CO(alquilo
C_{1}-C_{4}), o CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
w) R^{8} es
OCH_{2}CONHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
OCH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); OCH_{2}CN; OCH_{2}CO_{2}H;
O(piridina) en la que dicho resto piridina está sustituido
una vez con ciano, CO_{2}H o tetrazol; u
OCH_{2}(4,5-dihidrotiazol);
x) R^{8} es NHSO_{2}R^{12} y R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo;
y) R^{8} es H;
z) R^{8} es CH_{2}CH_{2}R^{13} y
R^{13} es CO_{2}H;
aa) R^{8} es CH_{2}CH_{2}R^{13} y
R^{13} es 1,2,3,4-tetrazol o piracina;
bb) R^{8} es fenilo sustituido una vez con
CO_{2}H;
cc) R^{8} es
OCH_{2}CONHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
OCH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); OCH_{2}CO_{2}H;
O(piridina) en la que dicho resto piridina está sustituido
una vez con ciano, CO_{2}H o tetrazol; u
OCH_{2}(4,5-dihidrotiazol);
dd) R^{8} es NHSO_{2}R^{12} y R^{12} es
fenilo;
ee) R^{9} es H;
ff) X es OCH_{2} y está conectado a través de
la posición 4 del anillo indol (como se muestra en todos los
compuestos ejemplificados en el presente documento);
gg) X^{1} es (CR^{21}R^{22})_{q}
en la que R^{21} y R^{22} son independientemente cuando está
presente H o metilo y q es 2;
hh) X^{1} es
C(CH_{3})_{2}CH_{2};
ii) X^{2} es un enlace;
jj) el compuesto de fórmula I es una sal de
adición ácida;
kk) el compuesto de fórmula I es la sal de
clorhidrato;
ll) el compuesto de fórmula I es la sal de
glicolato.
El compuesto de fórmula I se puede preparar como
se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos.
Esquema
1
La reacción del Esquema 1 se puede llevar a cabo
en las condiciones comprendidas en la materia para la aminación de
epóxidos. Por ejemplo, el epóxido de fórmula II se puede combinar
con una amina de fórmula III en un alcohol inferior,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o acetona, preferentemente
etanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción, preferentemente entre 40°C-90°C. La
reacción también se puede llevar a cabo en las condiciones descritas
de manera general en Atkins, y col., Tet. Let., 27:2451,
1986. Estas condiciones incluyen la mezcla de los reactivos en
presencia de trimetilsililacetamida en un disolvente polar aprótico
como acetonitrilo, dimetilformamida, acetona, dimetilsulfóxido,
dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, tetrahidrofurano, u otros
disolventes polares apróticos en los que los reactivos son solubles.
Los materiales de partida epóxido empleados en el Esquema 1 se
pueden preparar mediante técnicas conocidas y comprendidas por
alguien experto en la materia. Véase, por ejemplo, las referencias
citadas a continuación en la sección de Preparaciones para
procedimientos representativos y/o análogos para la preparación de
los epóxidos de fórmula II. A modo de ilustración, los epóxidos de
fórmula II, en la que X es OCH_{2} o SCH_{2} y en la que
R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual está unido cada
uno para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, se pueden preparar según el
procedimiento detallado en el Esquema 2 en la que R^{26} es
cloro, bromo o yodo, X’ es O o S, X'' es OCH_{2} o SCH_{2} y r
es 0-4.
Además, los epóxidos de fórmula II, en la que X
es OCH_{2} o SCH_{2} y en la que R^{2} y R^{3} no se
combinan con el carbono al cual está unido cada uno para formar un
anillo carbocíclico, se pueden preparar según el procedimiento
detallado en el Esquema 3 a continuación, en el que R^{2}’ es
alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Los compuestos de fórmula II(a) y
II(b) se pueden preparar haciendo reaccionar cantidades
equimolares de un compuesto de fórmula VIII o VIII(a),
respectivamente, con 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-(+)-glicidilo. La reacción normalmente se
realiza en un disolvente inerte como acetona y en presencia de un
ligero exceso de una base débil, como carbonato de potasio. A
continuación la suspensión se puede calentar a temperatura de
reflujo durante 16-20 horas con agitación para dar
un compuesto de fórmula II(a) o II(b).
Los derivados de ciclopropilo se preparan
mediante un procedimiento ligeramente modificado que implica el
tratamiento del oxindol O- y N-diacetilado con
1,2-dibromoetano y carbonato de potasio en
dimetilsulfóxido.
Las aminas de fórmula III empleadas en el
Esquema 1 también se pueden preparar mediante técnicas conocidas y
comprendidas por alguien experto en la materia. Véase, por ejemplo,
las Preparaciones a continuación o las referencias allí citadas
para procedimientos representativos y/o análogos para la preparación
de las aminas de fórmula III.
Los compuestos de fórmula R^{2}’-I,
R^{3}-I, IV y 4 , están disponibles
comercialmente, son conocidos en la materia, o se pueden preparar
mediante procedimientos conocidos en la materia o descritos en el
presente documento.
Los epóxidos 1-3 se preparan
para su uso como se describe en el Esquema 1. Estos epóxidos se
representan a continuación en la Tabla 1.
Una disolución de
4-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(41,73 g, 235,5 mmol) y tetrahidrofurano (1000 ml) se enfrió a
-78°C. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio
(989,0 ml, 494,3 mmol, 0,5 M en tolueno) durante 45 minutos para
así mantener la temperatura de reacción entre -71°C y -66°C. Se
añadió yodometano (36,71 g, 258,7 mmol) durante 15 minutos entre
-75°C y -70°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y a
continuación a
-60°C durante 30 minutos. Se añadió metanol (25 ml) a -60°C. El ácido clorhídrico acuoso (1 N, 420 ml) se añadió rápidamente dejando subir la temperatura hasta -7°C. La disolución se transfirió a un embudo de decantación con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 420 ml) y tolueno (50 ml). La fase orgánica se extrajo con una disolución saturada de bicarbonato sódico (250 ml), se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se agitó con DARCO (25 g) durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se concentró por rotoevaporación. El residuo se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora en terc-butilmetiléter (300 ml). Después de destilar 100 ml de disolvente, la suspensión se agitó durante 10 horas a 24°C. El sólido se aisló por filtración sobre vacío enjuagando dos veces con terc-butilmetiléter frío (-40°C). Después de secar sobre vacío durante 12 horas a 50°C/666,6 Pa, se obtuvieron 23,9 g (58%) de 4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona. pf 143-144°C. MS (ES+) m/z 192 (M^{+} + 1).
-60°C durante 30 minutos. Se añadió metanol (25 ml) a -60°C. El ácido clorhídrico acuoso (1 N, 420 ml) se añadió rápidamente dejando subir la temperatura hasta -7°C. La disolución se transfirió a un embudo de decantación con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 420 ml) y tolueno (50 ml). La fase orgánica se extrajo con una disolución saturada de bicarbonato sódico (250 ml), se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se agitó con DARCO (25 g) durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se concentró por rotoevaporación. El residuo se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora en terc-butilmetiléter (300 ml). Después de destilar 100 ml de disolvente, la suspensión se agitó durante 10 horas a 24°C. El sólido se aisló por filtración sobre vacío enjuagando dos veces con terc-butilmetiléter frío (-40°C). Después de secar sobre vacío durante 12 horas a 50°C/666,6 Pa, se obtuvieron 23,9 g (58%) de 4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona. pf 143-144°C. MS (ES+) m/z 192 (M^{+} + 1).
Se combinaron clorhidrato de piridina (51,10 g,
442,2 mmol) y la
4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(21,61 g, 113,0 mmol) y se agitaron en un fundido a 220°C durante
45 minutos. Se retiró el calentamiento y cuando la mezcla se enfrió
a 100°C, se añadió agua (60 ml), seguido de acetato de etilo (150
ml) a 65°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
cinco veces con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se extrajeron primero con una combinación de ácido
clorhídrico acuoso (1 N, 10 ml) y una disolución saturada de
cloruro sódico (10 ml), y a continuación con una combinación de una
disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y una disolución
saturada de cloruro sódico (10 ml). Después de secar sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se retiró por rotoevaporación. El
material en bruto se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y hexano
(200 ml) a 60°C. Se dejó comenzar lentamente la cristalización
durante 1 hora a 50°C. Después de agitar durante 12 horas a 24°C,
la suspensión se enfrió a 0°C durante 1 hora, y a continuación se
filtró sobre vacío lavando dos veces con acetato de etilo:hexano
(35 ml, 0°C) frío 1:1, para dar 13,8 g (98,6% de pureza, 68% de
rendimiento) de
4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona,
pf 224-225°C. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} +
1). Del filtrado se obtuvo una segunda siembra (5,0 g, 98,4% de
pureza, 25% de rendimiento) para dar un rendimiento total del
93%.
Se combinaron acetona (250 ml),
4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(17,56 g, 99,1 mmol), carbonato de potasio pulverizado (28,70 g,
208,1 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-(+)-glicidilo (26,20 g, 101,1 mmol) y la
mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 22,5
horas. El disolvente se retiró por rotoevaporación y el material en
bruto se purificó por cromatografía súbita (500 g de SiO_{2};
acetato de etilo:hexano 1:1). Durante la retirada del disolvente de
las fracciones del producto, se añadió hexano (200 ml) y el
producto se cristalizó en dos siembras. El aislamiento por
filtración sobre vacío seguido de secado sobre vacío a 50°C/666,6
Pa durante 12 horas dio 11,0 g (47%) del epóxido del título, pf
156-158°C. MS (ES+) m/z 234 (M^{+} +
1).
Una suspensión de
4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(3,7 g, 22,9 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml) se enfrió a -78°C
usando un baño de hielo seco/acetona y se trató con
N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (8,6 ml, 57,1 mmol). Se añadió
N-butil-litio (36,0 ml, 57,1 mmol,
1,6 M en hexanos) gota a gota, y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos. Se le añadió
1,3-diyodopropano (13,2 ml, 114,5 mmol) y la mezcla
se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La reacción se inactivó por la adición de metanol (50 ml),
seguido de ácido clorhídrico acuoso 1 N para disolver los sólidos
resultantes. La mezcla resultante se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. A continuación la fase acuosa se extrajo dos veces
con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron.
El material en bruto se preadsorbió en gel de sílice (15 g) y se
purificó por cromatografía súbita (90 g de gel de sílice, acetato
de etilo/hexano al 15% a acetato de etilo/hexano al 50% con un
gradiente lineal durante 45 minutos para dar 1,55 g de
3-espirociclobutan-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(33%). MS (ESI+) 204.
A una disolución de
3-espirociclobutan-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(1,55 g, 7,6 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78°C se le añadió
gota a gota una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (1
M, 38 ml, 38 mmol). Después de que la mezcla se agitara a -78°C
durante 1 hora, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la
noche. La reacción se inactivó mediante la adición de hielo y agua.
La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases
orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y se
concentraron. El material en bruto se preadsorbió en gel de sílice
(7 g), y se purificó por cromatografía súbita (40 g de gel de
sílice, acetato de etilo:hexano al 25% a acetato de etilo:hexano al
60%, gradiente lineal durante 45 minutos) para dar 750 mg (52%) de
3-espirociclobutan-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 190.
Una mezcla de
3-espirociclobutan-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(1 equivalente), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-glicidilo (1,2 equivalentes), carbonato de
potasio (1,2 equivalentes) y acetona (disolución resultante 0,2 M
en oxindol) se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se retiraron por
filtración. El filtrado se concentró, se redisolvió en acetato de
etilo y se extrajo varias veces con agua. La fase orgánica se
concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía
súbita (acetato de etilo/hexanos al 25%) o se usó en las reacciones
posteriores sin purificación adicional. MS (ESI+) 246.
A una mezcla de tetrahidrofurano (1000 ml) y
4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(48,30 g, 296,0 mmol) enfriada a -65°C se le añadió
N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (89,02 g, 766,0 mmol) manteniendo
la temperatura entre 65°C y -63°C. Después de enfriar
adicionalmente a -75°C, se añadió
N-butil-litio (478,8 ml, 766,0 mmol,
1,6 M en hexanos) durante 1 hora para así mantener la temperatura
entre -75°C y -73°C. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos
a -72°C, se añadió 1,4-dibromobutano (330,82 g,
1,5321 mol) durante 1 hora entre -72°C y -62°C. La disolución se
agitó a -33°C durante 15 horas, y a continuación de 24°C a 30°C
durante 5 horas. Se añadió metanol (63 ml) a la mezcla y el pH se
ajustó a 6 con ácido clorhídrico concentrado (50 ml), ácido
clorhídrico acuoso 3 N (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (500
ml). Se añadió acetato de etilo (1000 ml) y una disolución saturada
de cloruro sódico (300 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo
con una combinación de una disolución saturada de bicarbonato
sódico (500 ml) más una disolución saturada de cloruro sódico (300
ml) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
la filtración, el disolvente se retiró por rotoevaporación a
44°C/666,6 Pa hasta que ya no se obtuvo más destilado. Se añadió
heptano (500 ml) y se retiró dos veces por rotoevaporación. Se
añadió heptano (250 ml) y la mezcla se agitó a 24°C, tras lo cual
el sólido se recogió por filtración sobre vacío y se enjuagó tres
veces con heptano (100 ml). Después de secar sobre vacío a
60°C/666,6 Pa durante 14 horas, se obtuvieron 53,1 g (94,3% de
pureza, 78% de rendimiento) de
3-espirociclopentan-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
como un sólido, pf 168-169°C. MS (ES+) m/z
218 (M^{+} + 1). A partir del filtrado se obtuvo una segunda
siembra (3,6 g, 96,3% de pureza, 6% de rendimiento) para dar un
rendimiento total del 84%.
Alternativamente, la
3-espirociclopentan-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se puede preparar como sigue. Una suspensión de
4-metoxindolin-2-ona
(200 g, 1,2 mol) y tetrahidrofurano (2,6 L) se enfrió a -70°C en un
baño de hielo seco/acetona. Se añadió disolución de
bis(trimetilsilil)amida sódica y tetrahidrofurano (4,9
L, disolución 1 M) pre-enfriada a 4°C a esta
suspensión durante 1,5 horas mientras se mantenía una temperatura de
\leq-69°C. La disolución resultante se mantuvo a
esta temperatura durante 20 minutos después de la adición, momento
en el cual se añadió 1,4-diclorobutano (347 g, 2,7
mol) en una fracción. Se retiró el baño de enfriamiento y la
disolución se dejó calentar a 30°C durante 4,5 horas. A continuación
la disolución se calentó a 35°C durante 15,5 horas más. La
inactivación se llevó a cabo con metanol (260 ml), seguido de agua
(3 L), y por último, después de la instalación de un baño de hielo,
con ácido clorhídrico concentrado (640 ml) hasta que el pH de la
mezcla fue de 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se enjuagó
con acetato de etilo (1,6 L), y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N/cloruro sódico saturado
(1,8 L/1,0 L). De nuevo la fase acuosa se volvió a extraer con
acetato de etilo (1,2 L). Las fases orgánicas combinadas se
enjuagaron con bicarbonato sódico saturado/cloruro sódico saturado
(1,2 L/1,2 L), se secaron (sulfato de magnesio, 170 g) y se
filtraron. A continuación el filtrado se transfirió a un evaporador
rotatorio en el que se realizó un intercambio de disolvente con
heptano (4 L). Cuando el volumen de la suspensión se aproximó a 2
L, se enfrío, se filtró y se secó en un horno al vacío a 50°C
durante toda la noche para dar un sólido granular naranja (241,3,
91%) que se usó sin purificación adicional.
Se combinaron clorhidrato de piridina (127,6 g,
1,1042 mol) y
3-espirociclopentan-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(48,29 g, 0,2223 mol) y se agitaron en un fundido a 220°C durante
80 minutos. Se retiró el calentamiento y a 100°C, se añadió agua
(150 ml), seguido de acetato de etilo (300 ml) a 60°C. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de
etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron
primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 100
ml) y una disolución saturada de cloruro sódico (100 ml), y a
continuación con una combinación de una disolución saturada de
bicarbonato sódico (100 ml), una disolución saturada de cloruro
sódico (100 ml), y agua (200 ml). Después de secar sobre sulfato de
magnesio, el disolvente se retiró por rotoevaporación. El material
en bruto se purificó por cromatografía súbita (5 kg de gel de
sílice; 5,4% de metanol, 43,3% de heptano, 51,3% de cloruro de
metileno) para dar 38,7 g (85%) de
3-espirociclopentan-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
como un sólido, pf 215-216°C. MS (ES+) m/z
204 (M^{+} + 1).
Se combinaron acetona (750 ml),
3-espirociclopentan-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(37,76 g, 0,1858 mol), carbonato de potasio pulverizado (53,92 g,
0,3901 mol) y 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-(+)-glicidilo (50,57 g, 0,1951 mol) y la
mezcla amarilla resultante se calentó a temperatura de reflujo
durante 20 horas. Después de que el disolvente se retirara por
rotoevaporación, el sólido resultante se disolvió en acetato de
etilo (750 ml), agua (2500 ml), y una disolución saturada de
cloruro sódico (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con
acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se
extrajeron con una disolución saturada de cloruro sódico (200 ml),
se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron por
rotoevaporación. El material en bruto se purificó por cromatografía
súbita (5 kg de gel de sílice; 12 L del 3,0% de metanol, 55,0% de
heptano, 42,0% de cloruro de metileno; y a continuación 9 L del 5,0%
de metanol, 47,5% de heptano, 47,5% de cloruro de metileno).
Después de secar sobre vacío a 50°C/666,6 Pa durante 12 horas, se
obtuvieron 39,0 g (81%) del epóxido del título como un sólido, pf
153-154°C. MS (ES+) m/z 260 (M^{+} +
1).
Las aminas 1-88 se preparan o se
obtienen a partir de fuentes comerciales para su uso como se
describe en el Esquema 1. Estas aminas se representan a
continuación en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Una mezcla de 7-benciloxi
gramina (1,99 g, 7,10 mmol), NaOH sólido (298 mg, 7,22 mmol) y
2-nitropropano (4,5 ml, 50 mmol) se calentó a
temperatura de reflujo. Después de 10 minutos a temperatura de
reflujo, se formó una suspensión espesa que es difícil de agitar.
Se observó el desprendimiento de gases, y se añadió 1 ml adicional
de 2-nitropropano para clarificar la mezcla. Después
de 29 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se
añadió éter (30 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se trató con
ácido acético al 10% (6 ml), las fases se separaron y la fase
orgánica se enjuagó con agua (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 2,12 g de
3-(2-metil-2-nitropropil)-7-(benciloxi)indol
(92%). MS (ES+) m/z 325.
Una mezcla de
3-(2-metil-2-nitropropil)-7-(benciloxi)indol
(25,0 g, 77,1 mmol), Raney Nickel® (9,5 g de un trozo húmedo), y
etanol 3A (250 ml) se presurizó a 50 psig (344,7 kPa) con H_{2} y
se calentó a 60°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano (100
ml) y se calentó a 50°C. El catalizador se retiró por filtración y
la pasta se enjuagó con tetrahidrofurano (4 x 50 ml) a 50°C. El
filtrado se concentró hasta un sólido que se secó en un horno al
vacío a 50°C para dar 22,41 (99%) de
2-metil-1-[7-(benciloxi)indol-3-il]prop-2-ilamina.
MS (ES+) m/z 295 (100%).
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
sólido (20 g, 92 mmol) a una suspensión de
2-metil-1-[7-(benciloxi)indol-3-il]prop-2-ilamina
(31,54 g, 107,1 mmol), trietilamina (16,5 ml, 118 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a temperatura ambiente; en 2 horas la
suspensión se volvió una disolución homogénea. Después de 23,5
horas, la disolución se echó en agua (200 ml), y las fases se
separaron. La fase orgánica se extrajo con NaHSO_{4} 0,5 M (200
ml), y las fases acuosas combinadas se enjuagaron con
CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Las fases orgánicas combinadas se
enjuagaron con NaCl saturado/NaHCO_{3} saturado al 50% (300 ml),
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
residuo resultante se purificó por cromatografía súbita con
CH_{2}Cl_{2} seguido de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} al 5%
para dar 25 g del éster terc-butílico del ácido
[2-(7-benciloxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(70%). MS (ES-) m/z 393 (100%).
Una mezcla del éster terc-butílico del
ácido
[2-(7-benciloxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(20,75 g, 52,6 mmol), Pd/C al 5% (1,00 g, 5% en peso), y etanol 3A
(200 ml) se presurizó a 55 psig (379,2 kPa) con H_{2}, y se
calentó a 50°C. Después de 40 minutos, la suspensión se filtró, y el
filtrado se concentró para dar 15,41 g del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(96%). FDMS m/e = 305 (M^{+} + 1). A una disolución del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(6,04 g, 19,8 mmol) en diclorometano (125 ml) se le añadió
trietilamina (14 ml, 99,2 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se le
añadió gota a gota anhídrido de trifluorometanosulfonilo (4,4 ml,
25,8 mmol) como una disolución en diclorometano (25 ml). La mezcla
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche.
La disolución se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, y a continuación se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó usando cromatografía de gel de
sílice (hexano/20% de acetato de etilo en gradiente de elución en
hexano) para dar 7,199 g del éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (83%). FDMS m/e = 437 (M^{+} +
1).
Una disolución de
4-bromobenzamida (150 mg, 0,75 mmol),
bis(pinacolato) de diboro (209 mg, 0,825 mmol), acetato de
potasio (0,221 g, 2,25 mmol) y complejo de diclorometano
{1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno} de
dicloropaladio (18 mg, 0,0225 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se
calentó a 80°C durante dos horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se
añadió el éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (262 mg, 0,600 mmol), complejo
de diclorometano
{1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno} de
dicloropaladio (18 mg, 0,0225 mmol) y carbonato sódico (1,9 ml, 2
M, 3,75 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche.
La mezcla se diluyó con salmuera y acetato de etilo. La fracción
orgánica se lavó siete veces con salmuera, a continuación se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó usando cromatografía de gel de sílice (diclorometano/10%
de metanol, gradiente de elución de amoniaco 0,7 M en diclorometano)
para dar 143 mg del éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(4-carbamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
(58%). FDMS m/e = 408 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
{2-[7-(4-carbamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbá-
mico (333 mg, 0,817 mmol) en dioxano (5 ml) a 0°C se le añadió ácido clorhídrico (4 ml, disolución 4 M en dioxano, 16 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante tres horas y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico saturado y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y a continuación el disolvente se retiró sobre vacío para dar 208 mg del compuesto del título (83%). FDMS m/e = 308 (M^{+} + 1).
mico (333 mg, 0,817 mmol) en dioxano (5 ml) a 0°C se le añadió ácido clorhídrico (4 ml, disolución 4 M en dioxano, 16 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante tres horas y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico saturado y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y a continuación el disolvente se retiró sobre vacío para dar 208 mg del compuesto del título (83%). FDMS m/e = 308 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (305 mg, 0,699 mmol) en
tetrahidrofurano (4,5 ml) se le añadió carbonato sódico (1 ml, 2 M,
2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (32 mg,
0,0280 mmol) y ácido 4-trifluorometilbencenborónico
(0,199 g, 1,05 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo
durante 22 horas, a continuación se enfrió, se diluyó con salmuera y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y
a continuación se evaporaron sobre vacío. El residuo se purificó
usando cromatografía de gel de sílice (hexano/20% de acetato de
etilo, gradiente de elución en hexano) para dar 282 mg del éster
terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
(93%). FDMS m/e = 433 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
como se ha descrito anteriormente para la Amina 1 (205 mg, 99%).
FDMS m/e = 333 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (340 mg, 0,779 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) se le añadió trietilamina (0,14 ml, 1,01
mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (36 mg, 0,0312
mmol) y ácido 3-tiofenborónico (130 mg, 1,01 mmol).
La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas, y a
continuación se enfrió y se diluyó con salmuera y acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó 7 veces con salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y a
continuación se evaporaron sobre vacío. El residuo se purificó
usando cromatografía de gel de sílice (hexano/20% de acetato de
etilo, gradiente de elución en hexano) para dar 198 mg del éster
terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
(69%). FDMS m/e = 371 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
como se ha descrito anteriormente para la Amina 1 (132 mg, 95%).
FDMS m/e = 271 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (437 mg, 1,00 mmol) en
dimetilformamida (6 ml) se le añadió trietilamina (0,18 ml, 1,30
mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (46 mg, 0,0401
mmol) y ácido 2-tiofenborónico (167 mg, 1,30 mmol).
La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas, y a
continuación se enfrió y se diluyó con salmuera y acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó 7 veces con salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y a
continuación se evaporaron sobre vacío. El residuo se purificó
usando cromatografía de gel de sílice (hexano/20% de acetato de
etilo, gradiente de elución en hexano) para dar 116 mg del éster
terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)-etil)-carbámico
(31%). FDMS m/e = 371 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
como se ha descrito anteriormente para la Amina 1 (120 mg, 95%).
FDMS m/e = 271 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (262 mg, 0,600 mmol) en
dimetilformamida (3,5 ml) se le añadió trietilamina (0,11 ml, 0,780
mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (28 mg, 0,0240
mmol) y ácido 2,4-bistrifluorometilbencenborónico
(201 mg, 0,780 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 20
horas, a continuación se enfrió, y se diluyó con salmuera y acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron siete veces con
salmuera y a continuación se secaron sobre sulfato sódico anhidro,
se filtraron y se evaporaron sobre vacío. El residuo se purificó
usando cromatografía de gel de sílice (hexano/20% de acetato de
etilo, gradiente de elución en hexano) para dar 268 mg del éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil)-carbámico
(89%). FDMS m/e =
501 (M^{+} + 1).
501 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito anteriormente para la Amina 1 (208 mg, 100%).
FDMS m/e = 401 (M^{+} + 1).
Una mezcla del éster terc-butílico del
ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(15,55 g, 51,1 mmol), bromoacetonitrilo (10,7 ml, 153 mmol),
K_{2}CO_{3} (17,78 g, 128,6 mmol) y 2-butanona
se calentó a temperatura de reflujo. Después de 1 hora la mezcla se
dejó enfriar y se filtró a través de Celite. El filtrado se
concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía súbita
con CH_{2}Cl_{2} seguido de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}
al 5% para dar 15,18 g del éster terc-butílico del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(86%). MS (ES-) m/z 342.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetiletil]-carbámico
en 20 ml de etanol seco se le añadió 2 ml de HCl al 10% en etanol y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El
disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en etanol y se cargó
en una columna SCX. Después de lavar con etanol, el producto se
eluyó con NH_{3} al 10% en etanol, se evaporó y se purificó en
una columna de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} al 10%
en etanol de 99/1 a 90/10, para dar 231 mg de la Amina 6 (34%) y
213 mg de la Amina 7 (26%).
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(1,0 g, 2,85 mmol) en dioxano (5,0 ml) a 0°C se le añadió HCl 4 N
(3,0 ml). La mezcla de reacción se dejó proseguir durante 1 hora a
0°C y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad, el residuo resultante se recogió con agua
(25,0 ml), y se añadió NaHCO_{3} saturado (5,0 ml). Esta mezcla
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó hasta sequedad para dar 590 mg de la
amina del título (86%). FDMS m/e = 244,1 (M^{+} + 1).
Se añadió gota a gota durante 15 minutos
oxicloruro de fósforo (252 ml, 2,7 mol) a dimetilformamida enfriada
previamente (-10°C) (1800 ml) mientras se mantenía la temperatura
por debajo de -5°C y la disolución resultante se agitó durante 1
hora de -10 a 0°C. Se añadió una disolución de
7-benciloxiindol (502 g, 2,25 mmol) en
dimetilformamida (900 ml) gota a gota mientras se mantenía la
temperatura por debajo de 0°C. Se retiró el enfriamiento y la
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. Después de enfriar a 0°C, se añadió NaOH 5 N (4,5
L) durante 20 minutos de 0°C a 5°C. La mezcla resultante se calentó
a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a
10°C, el producto precipitó. Después de agitar durante 20 minutos,
el producto se filtró, se lavó bien con agua (4 x 1,5 L) y se secó
sobre vacío a 40°C para dar 574,5 g de
7-benciloxi-3-carbanal-1H-indol
(101,6%).
El aldehído en bruto anterior (570 g, 2,25 mol),
acetato de amonio (173,4, 2,25 mol) y nitroetano (661,8 g, 8,8 mol)
se añadió a xilenos (1,35 L). La mezcla homogénea se calentó a
temperatura de reflujo en una trampa Dean-Stark con
tamices moleculares de 4 Å en el manguito durante 30 minutos sin
retorno de reflujo y 45 minutos con retorno de reflujo para retirar
el agua. Cuando la reacción se hubo completado la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió a
0°C durante 30 minutos. El producto sólido se recogió por
filtración y se lavó secuencialmente con xilenos (1 L), agua (1 L),
y xilenos (1 L). El secado sobre vacío durante toda la noche a 40°C
dio 610 g (88%) de
7-benciloxi-3-(2-nitroprop-1-enil)-1H-indol
(nitroolefina).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (LAH, 24
g, 600 mmol) de forma fraccionada a tetrahidrofurano seco (1800 ml)
de -5°C a 5°C. Se añadió una disolución de la nitroolefina anterior
(61,6 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (1200 ml) a la disolución de
LAH durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de -5°C a
5°C. Cuando la adición se hubo completado, la mezcla de reacción se
dejó calentar a 30°C durante 1,5 horas y se agitó de 25°C a 35°C
durante 2 horas. Para completar la reacción, la mezcla se calentó a
60°C durante 30 minutos. Después de enfriar a 0°C, la reacción se
inactivó mediante la adición secuencial de agua (30 ml), NaOH 5 N
(30 ml), y agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante el
fin de semana. Las sales de aluminio se retiraron por filtración y
la pasta se enjuagó con tetrahidrofurano (500 ml). Los filtrados
combinados se concentraron para dar 47,6 g (rendimiento corregido
con una pureza del 55%, 65% puro aprox.) de
7-benciloxi-3-(2-aminopropil)-1H-indol.
A
7-benciloxi-3-(2-aminopropil)-1H-indol
(45,6 g, 65% puro, 102 mmol) se le añadió diclorometano (450 ml) y
trietilamina (18,1 g, 179 mmol) para dar una suspensión. Se añadió
anhídrido de t-butiloxicarbonilo (35,5 g, 163 mmol) de forma
fraccionada a la mezcla durante 5 minutos y se enjuagó en el matraz
con diclorometano (50 ml). Se desprendió dióxido de carbono gaseoso
y la temperatura se incrementó de 23°C a 31°C. En 1 hora la
reacción se hubo completado y la disolución se lavó secuencialmente
con HCl 1 N, agua, y una disolución saturada de cloruro sódico al
10%. El producto en bruto se purificó por cromatografía de gel de
sílice (500 g de gel de sílice) eluyendo con diclorometano, seguido
de acetato de etilo/diclorometano al 5%. La cristalización del
producto que contenía las fracciones en acetato de etilo/hexanos dio
33,9 g (86% de rendimiento) del éster terc-butílico del
ácido
{1-metil-2-[7-(benciloxi)-1H-indol-3-il]etil}-carbámico.
Se añadió el éster terc-butílico del
ácido
{1-metil-2-[7-(benciloxi)-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
(38,9 g, 102 mmol) a una suspensión de Pd/carbón al 5% (3,89 g de
catalizador empapado con agua al 50%) en etanol desnaturalizado con
tolueno (389 ml). La mezcla resultante se presurizó con hidrógeno
(50 psig, 344,7 kPa) y se calentó a 50°C mientras se agitaba en un
aparato de hidrogenación Paar™. La reacción se completó después de 3
horas, el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se
retiró por rotoevaporación para dar un rendimiento casi
cuantitativo del éster terc-butílico del ácido
{1-metil-2-[7-hidroxi-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
sensible al oxígeno. El fenol se usó inmediatamente en la siguiente
etapa sin purificación.
El éster terc-butílico del ácido
{1-metil-2-[7-hidroxi-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
en bruto anterior (29,2 g, 102 mmol teóricos) se disolvió en
metiletilcetona (300 ml) y bromoacetonitrilo (20,4 ml, 306 mmol) y
se añadió carbonato de potasio (33,8 g, 250 mmol). La mezcla se
calentó a 80°C durante 2 horas. Los sólidos se retiraron por
filtración, la pasta se lavó con metiletilcetona, y los filtrados
combinados se concentraron por rotoevaporación. El producto en
bruto se purificó por cromatografía súbita (500 g de gel de sílice,
eluido con 8 x 500 ml de diclorometano, 4 x 500 ml de acetato de
etilo/diclorometano al 5%, 6 x 500 ml de acetato de
etilo/diclorometano al 10%). Las fracciones que contenían el
producto se concentraron y se añadió hexano a la disolución para
precipitar el producto dando 23,7 g (70,2% de rendimiento) del éster
terc-butílico del ácido
{1-metil-2-[7-cianometoxi-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
racémico.
Los dos compuestos enantioméricos que forman el
éster terc-butílico del ácido
{1-metil-2-[7-cianometoxi-1H-indol-3-il]etil)-carbámico
racémico se separaron por cromatografía quiral preparativa con un
rendimiento cuantitativo. Condiciones cromatográficas analíticas:
ChiralPak AD (4,6 mm x 250 mm), 60% de etanol 3A, 40% de heptano, 1
ml/min, 245 nm.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
(R)-{1-metil-2-[7-cianometoxi-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
(1,2 mmol) en 10 ml de etanol seco se le añadió 1 ml de HCl al 10%
en etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
días. El disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en etanol y
se cargó en una columna SCX. Después de lavar con etanol, el
producto se eluyó con NH_{3} al 10% en etanol y se evaporó para
dar 220 mg de la Amina 8a (80%) como un aceite incoloro. La Amina
8b se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
(S)-{1-metil-2-[7-cianometoxi-1H-indol-3-il]etil}-carbámico
mediante un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito
para la Amina 8a.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(2,8 mmol) en 10 ml de dioxano seco se le añadió 1 ml de HCl
concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. El disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en
etanol y se cargó en una columna SCX. Después de lavar con etanol,
el producto se eluyó con NH_{3} al 10% en etanol y se evaporó
para dar 667 mg de la Amina 9 (91%).
A una disolución de la Amina 8b (1,4 mmol) en 5
ml de dioxano seco se le añadió 0,5 ml de HCl concentrado y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en etanol y se
cargó en una columna SCX. Después de lavar con etanol, el producto
se eluyó con NH_{3} al 10% en etanol y se evaporó para dar 320 mg
de la Amina 10 (92%).
La Amina 11 se preparó según el procedimiento de
la bibliografía detallado en J. Med. Chem.,
23:285-289, 1980.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(274 mg, 0,900 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se le añadió
hidruro sódico (26 mg, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 25 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
2-cloro-nicotinonitrilo (187 mg,
1,35 mmol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 80°C
durante 15 horas, en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50 ml)
para inactivar la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con 50
ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se
lavaron dos veces con 50 ml de hidróxido sódico 1,00 N. La fase
orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y el disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó
usando cromatografía de gel de sílice (6% de amoniaco 2 M en
metanol, 94% de diclorometano usado como fase móvil) para dar 350
mg (96%) del éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(3-ciano-piridin-2-iloxi)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico.
FDMS m/e = 407 (M^{+} + 1).
FDMS m/e = 407 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(3-ciano-piridin-2-iloxi)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}carbámico
(119 mg, 0,293 mmol) se disolvió en 10 ml de
1,4-dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de
hielo/agua. A la mezcla se le añadió 10 ml de ácido clorhídrico 4 N
en 1,4-dioxano, y la mezcla resultante se agitó a
0°C, en atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas. El disolvente se
evaporó, y el residuo se recogió en agua. El pH del agua se ajustó
a 9 usando bicarbonato sódico, y se extrajo tres veces con 50 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró sobre vacío
para dar 218 mg de la amina del título (83%). FDMS m/e = 307
(M^{+} + 1).
Las aminas del título se prepararon a partir del
éster terc-butílico del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
y 2-cloro-isonicotinonitrilo, y el
éster terc-butílico del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
y 6-cloro-nicotinonitrilo,
respectivamente, como se ha descrito para la preparación de la Amina
12.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(104 mg, 0,342 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió
hidruro sódico (10 mg, 0,410 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno.
Se añadió el éster metílico del ácido
6-cloro-nicotínico (99 mg, 0,581
mmol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 15
horas, en atmósfera de nitrógeno. A continuación la mezcla se
calentó 5 horas más a 80°C. Se añadió agua (100 ml) para inactivar
la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces
con 50 ml de hidróxido sódico 1,00 N. La fase orgánica se secó con
sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en diclorometano y se purificó usando cromatografía de gel
de sílice (6% de amoniaco 2 M en metanol, 94% de diclorometano usado
como fase móvil) para dar 87 mg (58%) del éster metílico del ácido
6-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-iloxi]-nicotínico.
FDMS m/e = 440 (M^{+} + 1).
El éster metílico del ácido
6-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-iloxi]-nicotínico
(87 mg, 0,198 mmol) se disolvió en 5 ml de
1,4-dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de
hielo/agua. A la mezcla se le añadió 15 ml de ácido clorhídrico 4 N
en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 0°C, en
atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas. El disolvente se evaporó,
y el residuo se recogió en agua. El pH del agua se ajustó a 10
usando bicarbonato sódico, y se extrajo tres veces con 50 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró sobre vacío
para dar 24 mg de la amina del título (36%). FDMS m/e = 340
(M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir de
3-(bromometil)-5-clorobenzo[B]tiofeno
de una forma similar a como se describe en la patente de EE.UU. Nº
4.321.398.
El
3-metilbenzo[b]tiofeno (9,9 g, 67
mmol) se calentó en tetracloruro de carbono (133 ml) próximo a
temperatura de reflujo en presencia de
n-bromosuccinimida (11,9 g, 67 mmol, 1,0 eq.). Se
añadió 2,2’-azobisisobutironitrilo (2,2 g, 13,3 mmol, 0,2 eq.) y la
mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante dos
horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través
de un embudo de vidrio poroso, y el filtrado se concentró. El
residuo se trituró con éter de petróleo y tolueno para dar 6,42 g de
3-bromometilbenzo[b]tiofeno
(42%).
La amina del título se preparó a partir de
3-(bromometil)-benzo[B]tiofeno de una
forma similar a como se describe en la patente de EE.UU. Nº
4.321.398.
La amina del título se preparó a partir de
3-(bromometil)benzofurano (J. Med. Chem.,
40(17):2706-2725, 1997) de una forma similar
a como se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.321.398.
Una mezcla de
2,3-dihidro-1H-indol
(5,74 g, 48,2 mmol), y óxido de (S)-propileno (2,8
g, 48,2 mmol) en etanol (200 ml) se calentó a temperatura de
reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se enfrió a
temperatura ambiente, y se evaporó para dar un aceite en bruto. El
material se purificó por cromatografía súbita (acetato de
etilo/hexanos al 25%) para dar 5,37 g (63%) de
2,3-dihidro-1-(2-hidroxipropil)indol.
A una disolución de
2,3-dihidro-1-(2-hidroxipropil)indol
(4,87 g, 27,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0°C, se le
añadió trietilamina (19,1 ml, 137,4 mmol), seguido de cloruro de
metanosulfonilo (4,24 ml, 54,9 mmol). La reacción se inactivó
después de 10 minutos por la adición una disolución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Este material en bruto se
recogió en dimetilformamida (150 ml), se añadió azida sódica (3,57
g, 54,9 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 7
horas. Se añadió dietiléter y agua a la mezcla de reacción enfriada,
y la fase acuosa se extrajo varias veces con dietiléter. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron varias veces con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía súbita (acetato de
etilo/hexanos al 15%) para dar 4,44 g (80%) de
2,3-dihidro-1-(2-azidopropil)indol.
Se disolvió
2,3-dihidro-1-(2-azidopropil)indol
(3,93 g, 19,5 mmol) y trifenilfosfina (6,38 g, 24,3 mmol) en
tetrahidrofurano (350 ml) y se añadió agua (526 microlitros, 29,2
mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo
durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró.
Este residuo en bruto se diluyó con metanol, y se pasó por una
columna de intercambio de cationes para retirar el exceso de
trifenilfosfina y los subproductos. La cromatografía súbita
(CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90:10:1) dio 1,05 g de la
amina del título (31%).
A una mezcla de
Boc-L-alanina (5 g, 24,4 mmol),
indolina (3,2 ml, 29 mmol), y
N,N-diisopropiletilamina (9,2 ml, 53 mmol) en
dimetilformamida (130 ml) se le añadió EDC (6,1 g, 32 mmol) e
hidroxibenzotriazol (3,9 g, 29 mmol). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se
purificó por trituración con hexano para dar 6,1 g de la amina del
título Boc-protegida (80%).
A una mezcla de la amina
Boc-protegida anterior (4,0 g, 13,8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético
(5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) adicional después de
1 hora y 2 horas. Después de 2,5 horas, la mezcla se neutralizó con
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x), y las fases orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 2,0 g (77%) de
la amina del título.
La amina del título se preparó a partir de
Boc-D-alanina (5 g, 24,4 mmol) e
indolina (3,2 ml, 29 mmol) mediante un procedimiento
sustancialmente similar a aquel descrito anteriormente para la Amina
20.
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(3,8 mmol) se le añadió NaOH 2 N (10,0 ml, 20 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó
hasta 10 ml aproximadamente, y se acidificó hasta pH 3,0 con HCl 1
N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), la fase
orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación hasta sequedad dio el ácido
[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-iloxi)-acético
(1,3 g, 95%). FDMS m/e = 363,2 (M^{+} + 1). A una disolución del
ácido
[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-iloxi]acético
(480 mg, 1,32 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml) se le añadió
metilamina (1,52 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,52 mmol) y los
reactivos Bop (670 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas antes de la evaporación hasta
sequedad. El residuo resultante se sometió a cromatografía (acetato
de etilo/hexano al 30%) para dar 500 mg del éster
terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-metilcarbamoilmetoxi-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
(75%). FDMS m/e = 375,1 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-metilcarbamoil-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(66%). FDMS m/e = 276,1 (M^{+} + 1).
Se agitó el éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico (200 mg, 0,46 mmol),
metilacrilato (80 mg, 0,92 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 3,0 mmol)
en dimetilformamida (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (31
mg, 0,045 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C y se
dejó en agitación durante toda la noche. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se echó en un embudo de decantación que
contenía acetato de etilo y salmuera (50 ml de cada) y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron. El residuo se purificó usando cromatografía de gel
de sílice (acetato de etilo/hexano al 20%) para dar 140 mg del éster
metílico del ácido
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrílico
(82%). FDMS m/e = 372,2 (M^{+} + 1).
El compuesto del título se preparó a partir del
éster metílico del ácido
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrílico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(82%). PDMS m/e 277,2 (M^{+} + 1).
El éster metílico del ácido
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-propiónico
se preparó a partir del éster metílico del ácido
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrílico
como se describe a continuación para la preparación del éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
(80%). FDMS m/e = 375,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster metílico del ácido
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-propiónico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(100%).
La
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrilamida
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y acrilamida como se ha descrito para la preparación de la Amina 23
(98%). FDMS m/e 356,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir de
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrilamida
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(83%). FDMS m/e = 258,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-carbamoil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
se preparó a partir de
3-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-il]-acrilamida
como se ha descrito para la preparación de la Amina 28 (100%). FDMS
m/e = 360,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-carbamoil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(98%). FDMS m/e = 260,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-vinil)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil}-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y metilvinilsulfona como se ha descrito para la preparación de la
Amina 23 (98%). FDMS m/e = 392,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-vinil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(80%). FDMS m/e = 293,2 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-vinil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
(0,40 g, 1,02,mmol) en metanol (20,0 ml) se le añadió Pd/C al 10%
(0,10 g) en metanol (2,0 ml). La mezcla de reacción se purgó con
hidrógeno y la hidrogenación se llevó a cabo con un balón de
hidrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 320 mg del éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
(80%). FDMS m/e = 395,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(92%). FDMS m/e = 295,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-ciano-vinil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y acrilonitrilo como se ha descrito para la preparación de la Amina
23 (85%). FDMS m/e = 339,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-ciano-vinil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(94%). FDMS m/e = 240,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-ciano-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-ciano-vinil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación de la Amina 28 (86%). FDMS
m/e = 341,2 (M^{+} + 1)
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-ciano-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(86%). FDMS m/e = 242,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y
1-vinil-1,2,4-triazol
como se ha descrito para la preparación de la Amina 23 (93%). FDMS
m/e = 381,2 (M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
como se ha descrito para la preparación alternativa de la Amina 6
(56%). FDMS m/e = 282,2 (M^{+} + 1).
El
(1-metil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(J. Org. Chem., 63:6053-6058, 1998) se
convirtió en
1-(1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentancarbonitrilo
y a continuación dicho compuesto carbonitrilo se convirtió en la
amina del título mediante los procedimientos descritos en Eur.
J. Med. Chem., 31:123-132, 1996.
A una disolución vigorosamente agitada de
2-bromo-4,6-difluoroanilina
(100 g, 0,48 mol) en piridina (400 ml), a 0°C, se le añadió
cloroformato de etilo (70 ml, 0,73 mol) a una velocidad para
mantener la temperatura por debajo de 5°C. Cuando la adición se
hubo completado, la mezcla se agitó a 0°C-5°C 2
horas más mientras se controlaba por TLC (acetato de etilo/hexano
al 20%, UV). A continuación la reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El
residuo se disolvió en dietiléter/acetato de etilo (500 ml/250 ml)
y se lavó con H_{2}O, HCl 2,5 N, NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y se trituró con
éter de petróleo para dar 126 g de
2-bromo-4,6-difluoro-N-carbetoxianilina
(94%).
En un matraz de 2 L, se desgasificó
2-bromo-4,6-difluoro-N-carbetoxianilina
(42 g, 150 mmol) en CH_{3}CN (500 ml) sobre vacío y se purgó con
N_{2}. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina) de paladio
(II) (10,5 g, 15 mmol, 10% molar), seguido de CuI (710 mg, 4 mmol,
2,5% molar) y trietilamina (41 ml) y se enjuagó con 100 ml de
CH_{3}CN. Se añadió trimetilsililacetileno (31,8 ml, 225 mmol) y
la reacción se calentó a temperatura de reflujo en N_{2}.
Aproximadamente 2 horas más tarde, el material de partida se había
consumido, indicado por TLC (acetato de etilo/hexano al 20%, UV).
La reacción se enfrió, se filtró, se concentró, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y se purificó por
cromatografía súbita (SiO_{2}, gradiente de acetato de
etilo/hexano) para dar 30 g de
2-(trimetilsililetinil)-4,6-difluoro-N-carbetoxianilina
(71%).
Se preparó etóxido sódico fresco mediante la
adición cuidadosa de NaH (16 g de dispersión en aceite al 60%, 400
mmol) a 550 ml de etanol en N_{2}. Se añadió
2-(trimetilsililetinil)-4,6-difluoro-N-carbetoxianilina
(28 g, 100 mmol) en 150 ml de etanol y la reacción se agitó a
temperatura ambiente 45 minutos aproximadamente, mientras se
controlaba por TLC (acetato de etilo/hexano al 20%, UV) hasta que
todo el material de partida se hubo consumido. La mezcla se calentó
a temperatura de reflujo y se controló por TLC hasta que el material
intermedio se hubo consumido (1 hora aprox.). La reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se concentró, se añadió dietiléter, se lavó
con H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se
concentró, y se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2},
gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 12 g de
5,7-difluoro-indol (78%).
Se añadió ICl 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (43 ml,
43 mmol) a una disolución de
5,7-difluoro-indol (6 g, 39 mmol)
en 35 ml piridina en N_{2} a 0°C y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos. La reacción se diluyó con tolueno y se lavó con
salmuera, HCl 1 N, NaOH 1 N, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró. El
3-yodo-5,7-difluoroindol
en bruto se agitó en tolueno (85 ml) y se añadió NaOH 5 N (70 ml),
bromuro de tetrabutilamonio (1,25 g, 3,9 mmol), y a continuación
cloruro de bencenosulfonilo (6,2 ml, 48 mmol) y la mezcla
resultante se agitó 24 horas. La mezcla de reacción bifásica se
diluyó con tolueno, se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y el residuo se trituró
con dietiléter/éter de petróleo. El sólido resultante se filtró
para dar 14,2 g de
N-bencenosulfonil-3-yodo-5,7-difluoroindol
(87%).
Una disolución de bromuro de etilmagnesio 3,0 M
(7,3 ml, 21,8 mmol) en dietiléter se añadió en N_{2} a 0°C a una
disolución de
N-bencenosulfonil-3-yodo-5,7-difluoro-indol
(8,4 g, 20 mmol) en 95 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante
se agitó durante 20 minutos a 0°C, se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 20 minutos, y a continuación se volvió a enfriar a
0°C. Se añadió una disolución de (S)
N,N-dibencil-2-aminopropanal
en 20 ml de tetrahidrofurano (Syn. Lett., 1997, 2,
223-224, 5,1 g, 22 mmol) a la mezcla de reacción y
la mezcla resultante se agitó 1 hora a medida que se calentaba a
temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl
acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y el residuo se
purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, gradiente de acetato
de etilo/hexano) para dar 8,4 g de
2-(N,N-dibenciloamino)-1-(1-bencenosulfonil-5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ol
(77%).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,7
g, 18 mmol) de forma fraccionada a una disolución de
2-(N,N-dibenciloamino)-1-(1-bencenosulfonil-5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ol
(1,9 g, 3,3 mmol) en dioxano/tetrahidro-
furano (90 ml/10 ml), en N_{2} a 0°C. Después de que se hubo completado la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y a continuación se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La reacción se inactivó con H_{2}O y NaOH acuoso al 15%, se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 1,2 g de dibencil-[2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-1(S)-metil-etil]-amina (86%).
furano (90 ml/10 ml), en N_{2} a 0°C. Después de que se hubo completado la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y a continuación se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La reacción se inactivó con H_{2}O y NaOH acuoso al 15%, se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar 1,2 g de dibencil-[2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-1(S)-metil-etil]-amina (86%).
Una mezcla de
dibencil-[2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-1(S)-metil-etil]-amina
(930 mg, 2,4 mmol), formato de amonio (1,5 g, 24 mmol), y paladio
sobre carbón al 10% (250 mg, 0,24 mmol) en 100 ml de etanol se
calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora, se enfrió, se
filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita usando una mezcla variable de
CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90:10:1 para dar 420 mg de la
amina del título (83%).
La amina del título se preparó a partir de
N-bencenosulfonil-3-yodo-5,7-difluoro-indol
y (R)
N,N-dibencil-2-aminopropanal
mediante un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito
para la Amina 34.
Las aminas del título se prepararon como se
describe en J. Med. Chem., 40:2762-2769,
1997.
Se añadió NaH (180 mg de dispersión en aceite al
60%, 4,5 mmol) a una disolución de
dibencil-[2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-1(R)-metil-etil]-amina
(1,4 g, 3,6 mmol) en 20 ml dimetilformamida en N_{2} a 0°C. La
mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, y a continuación se
dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se le
añadió gota a gota una disolución de 5 ml de yodometano en
dimetilformamida (7,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante
1 hora. La reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso frío, se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía súbita (SiO_{2}, gradiente de acetato de
etilo/hexano) para dar 1,3 g de
dibencil-[2-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-1(R)-metil-etil]-amina
(89%).
La
dibencil-[2-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-1(R)-metil-etil]-amina
(1,23 g, 3 mmol) se desprotegió de la misma manera que la Amina 34
para dar 500 mg de la amina del título (76%).
Se añadió POCl_{3} (10,9 ml, 71 mmol) gota a
gota a 21 ml de dimetilformamida en N_{2} a
10-20°C, se agitó 15 minutos, y a continuación se
añadió una disolución de
5-metoxi-6-fluoro-indol
en 13 ml de dimetilformamida (J. Med. Chem.,
22:63-69, 1979; 10,7 g, 64,7 mmol) a una velocidad
para mantener la temperatura de reacción entre 10 y 20°C. Después
de que la adición se hubo completado, la mezcla se agitó durante 1
hora. Se añadió hielo picado y NaOH acuoso (12,5 g/50 ml de
H_{2}O) a la reacción. La mezcla resultante se calentó a
temperatura de reflujo con una pistola de aire caliente durante 1
minuto, se enfrió a 10°C, y se filtró para dar 11,8 g de
6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído
(95%).
Se agitó una mezcla de nitroetano (44 ml, 611
mmol),
6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído
(11,8 g, 61 mmol), y acetato de amonio (1,78 g, 23 mmol) a 100°C
durante 3 horas, se dejó enfriar, y se filtró para dar 14 g de
6-fluoro-5-metoxi-3-(2-nitro-propenil)-1H-indol
(92%).
Una disolución de
6-fluoro-5-metoxi-3-(2-nitro-propenil)-1H-indol
(2,83 g, 11,3 mmol) en 45 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a
gota a una suspensión de LAH (2,14 g, 56,5 mmol) en 60 ml de
tetrahidrofurano a 0°C, y la mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente, y a continuación se calentó a temperatura de
reflujo durante 1 hora. La reacción se inactivó con H_{2}O y NaOH
acuoso al 15%, a continuación se filtró, se concentró, y el
filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y el residuo se
purificó por cromatografía súbita
(CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90:10:1) para dar 1 g de la
amina del título (41%).
Una disolución de 4-hidroxiindol
(20 g, 150 mmol) a 0°C en 500 ml de dimetilformamida se trató con
NaH (dispersión en aceite mineral al 60%; 6,6 g, 165 mmol). Después
de 30 minutos, se añadió bromoacetonitrilo (11,5 ml, 165 mmol), y
la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y se lavó 3 veces con H_{2}O. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre vacío.
El residuo en bruto se purificó por HPLC en fase normal (SiO_{2};
5% de gradiente segmentado del 0 al 20% de acetato de etilo en
hexanos) para dar 25 g de
(1H-indol-4-iloxi)acetonitrilo
(97%).
Una disolución de
(1H-indol-4-iloxi)acetonitrilo
(5,93 g, 34,4 mmol) a 0°C en 175 ml de tetrahidrofurano se trató
con NaH (dispersión en aceite mineral al 60%; 1,65 g, 41,3 mmol).
Después de 1 hora, se añadió óxido de
(S)-(-)-propileno (4 g, 68,9 mmol), y la mezcla
resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se
agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre vacío. La purificación del
residuo en bruto (SiO_{2}; 10% de gradiente segmentado del 0 al
40% de acetato de etilo en hexanos) dio 2,1 g del producto
alquilado (26%).
Una disolución del producto alquilado (1,8 g,
7,82 mmol) a 0°C en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3,3 ml de
trietilamina se trató con cloruro de metanosulfonilo (1,2 ml, 15,6
mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (100 ml) y una disolución acuosa de
Na_{2}CO_{3} 1 M (100 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre vacío.
El mesilato en bruto se disolvió en 40 ml de dimetilformamida, y se
añadió NaN_{3} (1,0 g, 15,6 mmol). La mezcla resultante se calentó
a 60°C durante 4,5 horas, a continuación se echó en H_{2}O (100
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron sobre vacío. La azida en
bruto se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano y se trató con
trifenilfosfina (2,56 g, 9,78 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se
calentó a 60°C durante 3 horas. Se añadió agua (10 ml) para
hidrolizar la aza-ilida intermedia y se prosiguió
con el calentamiento durante 3 horas más. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
sobre vacío. La purificación del residuo en bruto (SiO_{2};
CHCl_{3} al 100% y a continuación NH_{3} 2 M/metanol al 2,5% en
CHCl_{3}) dio 1,65 g (7,2 mmol; 92%) de la amina del
título.
título.
Las aminas del título se prepararon a partir de
indol-4-carboxilato de metilo e
indol-5-carboxilato de metilo,
respectivamente, sustancialmente como se ha descrito para la Amina
39.
Una disolución de indol (7 g, 59,8 mmol) a 0°C
en 200 ml de dimetilformamida se trató con NaH (dispersión en
aceite mineral al 60%; 3,1 g, 77,7 mmol). Después de 20 minutos, se
añadió bromoacetonitrilo (4,2 ml, 59,8 mmol), y la mezcla
resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se
agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (500 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 200 ml). La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre
vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía súbita
(SiO_{2}; del 5% al 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar
2,53 g de
indol-1-il-acetonitrilo
(27%).
Una disolución de
indol-1-il-acetonitrilo
(2,5 g, 16 mmol) en 100 ml de etanol y 15 ml de NH_{3} anhidro se
trató con níquel Raney (300 mg). La mezcla resultante se calentó
durante 8 horas (80°C) en atmósfera de H_{2} (300 psi, 2068,4
kPa). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró
sobre vacío. La purificación del residuo en bruto (SiO_{2};
NH_{3} 2 M/metanol del 2% al 4% en CHCl_{3}) dio 715 mg de la
amina del título (28%).
Las aminas del título se prepararon a partir de
5-hidroxiindol,
4-hidroxi-2-metilindol,
indol y 6-hidroxiindol, respectivamente,
sustancialmente como se ha descrito para la Amina 39.
Una suspensión de
4-fluoro-3-(dimetilaminometil)-1H-indol
(4,3 g, 22,4 mmol) en 14,1 ml de 2-nitropropano se
trató con NaOH sólido (941 mg, 23,5 mmol), y la mezcla resultante se
calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó
con ácido acético acuoso al 10% (25 ml) y se prosiguió con la
agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (50 ml) y salmuera (50 ml). Las fases se separaron,
y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre vacío para dar 3,71 g de
4-fluoro-3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol
(76%).
(76%).
Una disolución de
4-fluoro-3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol
(3,7 g, 17,0 mmol) en 95 ml de etanol y 70 ml de acetato de etilo
se trató con Pd/C al 5% (900 mg) y la mezcla resultante se agitó
durante 6 horas a temperatura ambiente en atmósfera de H_{2} (60
psi, 413,7 kPa). Se añadió Pd/C al 5% (900 mg) adicional, y la
mezcla de reacción se volvió a someter a H_{2} a 60 psi (413,7
kPa) mientras se calentaba durante toda la noche a 50°C. La mezcla
de reacción se filtró sobre Celite y se concentró sobre vacío. La
purificación del residuo en bruto (SiO_{2}; 1% de gradiente
segmentado del 0 al 10% de NH_{3} 2 M/metanol en CHCl_{3}) dio
1,16 g de la amina del título (33%).
La Amina 50 se preparó a partir de
5-fluoro-3-(dimetilaminometil)-1H-indol
mediante un procedimiento similar a aquel descrito para la
preparación de la Amina 49.
Se combinaron
indol-4-carboxilato de metilo (7,0
g, 40 mmol) y la sal de Eschenmoser (yoduro de
N,N-dimetilmetilenamonio; 7,8 g, 42 mmol) en 130 ml
de ácido acético. Después de calentar a 65°C durante 2 horas, la
mezcla de reacción se concentró sobre vacío. El sólido resultante
se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó sobre vacío
para dar el éster metílico del yodhidrato del ácido
3-dimetilaminometil-1H-indol-4-carboxílico
con un rendimiento cuantitativo.
Una disolución del éster metílico del yodhidrato
del ácido
3-dimetilaminometil-1H-indol-4-carboxílico
(19 g, 52,7 mmol) a 0°C en 75 ml de metanol y 75 ml de
2-nitropropano se trató secuencialmente con
dimetilsulfato (10 ml, 105,5 mmol) y metóxido sódico sólido (6,3 g,
110,6 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente, y, después de agitar durante toda la noche, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y una disolución
acuosa saturada de NH_{4}Cl (500 ml). La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (200 ml), y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron sobre vacío para
dar el éster metílico del ácido
3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol-4-carboxílico
con un rendimiento cuantitativo.
Una disolución del éster metílico del ácido
3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol-4-carboxílico
(14,8 g, 53,6 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de acetato
de etilo se trató con níquel Raney (3,3 g) y la mezcla resultante
se calentó durante toda la noche (60°C) en atmósfera de H_{2} (60
psi, 413,7 kPa). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se
concentró sobre vacío. La purificación del residuo en bruto
(SiO_{2}; 2,5% de gradiente segmentado del 2,5 al 20% de NH_{3}
2 M/metanol en CHCl_{3}) dio 9,21 g de la amina del título
(71%).
Una disolución de la Amina 52 (1,0 g, 4,06 mmol)
y NH_{4}Cl (800 mg, 15 mmol) en 100 ml de metanol se cargó con 5
ml de NH_{3} anhidro. La mezcla resultante se selló en una bomba y
se calentó a 150°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se concentró sobre vacío. El residuo en bruto se purificó
por cromatografía radial (SiO_{2}; NH_{3} 2 M/metanol al 10% en
CHCl_{3}) para dar 344 mg de la amina del título (37%).
Una disolución de
1,2-diamino-2-metilpropano
(650 ml, 6,21 mmol), ácido
indol-3-carboxílico (1,0 g, 6,21
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,7 ml, 15,2
mmol) a 0°C en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con clorhidrato
de
1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(1,2 g, 6,21 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de
reacción se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró sobre vacío. La purificación del residuo en bruto
(SiO_{2}; NH_{3} 2 M/metanol al 10% en CHCl_{3}) dio 752 mg
de la amina del título (52%).
Se preparó
6-fluoro-3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol
a partir de
6-fluoro-3-(dimetilaminometil)-1H-indol
mediante un procedimiento similar a aquel descrito para la Amina
49, párrafo 1.
Una disolución de
6-fluoro-3-(2-metil-2-nitropropil)-1H-indol
(1,16 g, 4,91 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano y 12 ml de metanol
se trató con CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (400 mg, 1,35 mmol) y
NaBH_{4} (882 mg, 23,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se diluyó
con H_{2}O (20 ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se concentró
NH_{4}OH (5 ml). Después de 1 hora, las fases se separaron, y la
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre
vacío para dar 951 mg de la amina del título (94%).
El
6-benciloxiindol-3-carboxaldehído
se convirtió en
2-(6-benciloxi-1H-indoil-3-il)-1,1-dimetiletilamina
siguiendo secuencialmente los procedimientos detallados para la
Amina 61, 1^{er} párrafo, y a continuación para la Amina 57,
1^{er} y 2^{do} párrafos.
Una disolución de
2-(6-benciloxi-1H-indoil-3-il)-1,1-dimetiletilamina
(4,9 g, 16,6 mmol) en 125 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con
anhídrido de t-butiloxicarbonilo (BOC_{2}O; 4,0 ml, 17,5
mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O, y las fases
se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró sobre vacío. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía súbita (SiO_{2}; acetato de etilo al 20% en hexanos)
para dar 5,01 g del éster terc-butílico del ácido
[2-(6-benciloxi-1H-indoil-3-il)-1,1-dimetiletil]-carbámico
(76%).
Una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(6-benciloxi-1H-indoil-3-il)-1,1-dimetiletil]-carbámico
(4,62 g, 11,7 mmol) en 300 ml de etanol se trató con Pd/C al 5%
(1,0 g), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de H_{2} a
60 psi (413,7 kPa) durante toda la noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró sobre
vacío. El fenol en bruto se disolvió en 100 ml de dimetilformamida
y se trató con triton-B (8,5 ml, 17,6 mmol) y
bromoacetonitrilo (900 microlitros, 12,8 mmol). Después de 1,5
horas, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml), y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2 x 100 ml),
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron sobre vacío. El
residuo en bruto se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2};
acetato de etilo al 20% en hexanos) dando 954 mg de la amina
Boc-protegida 58 (24%).
La amina Boc-protegida se
desprotegió sustancialmente como se ha descrito para la Amina 6 para
dar la amina del título 58 con un rendimiento del 66%.
La amina del título se preparó a partir de
5-benciloxi-3-(dimetilaminometil)-1H-indol
siguiendo los procedimientos detallados para la Amina 57, 1^{er}
y 2^{do} párrafos, seguido de los procedimientos descritos para la
Amina 58, 2^{do}-4º párrafos.
La Amina 60 se preparó a partir de
7-fluoroindol siguiendo secuencialmente los
procedimientos descritos para la Amina 51, 1^{er} párrafo; Amina
49, 1^{er} párrafo; y Amina 51, 3^{er} párrafo.
Una disolución de
3-formilindol-6-carboxilato
de metilo (8,0 g, 39,3 mmol) en 270 ml metanol se trató con
dimetilamina (acuosa al 40%; 267 ml, 2,56 mol) a temperatura
ambiente. Después de 45 minutos, se añadió NaBH_{4} (4,45 g,
118,1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y a continuación se
diluyó con CHCl_{3} (200 ml) y salmuera (150 ml). La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
sobre vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
súbita (SiO_{2}; acetato de etilo al 100% y a continuación
NH_{3} 2 M/metanol al 20% en CHCl_{3}) para dar 9,07 g del
éster metílico del ácido
3-dimetilamino-metil-1H-indol-6-carboxílico
(99%). La Amina 61 se preparó a partir del éster metílico del ácido
3-dimetilaminometil-1H-indol-6-carboxílico
siguiendo esencialmente los procedimientos detallados para la Amina
49, 1^{er} párrafo; y la Amina 51, 3^{er} párrafo.
Las aminas del título se prepararon a partir de
indol-5-carboxilato de metilo,
5-cianoindol,
indol-7-carboxilato de metilo,
6-cianoindol y 4-cianoindol,
respectivamente, mediante un procedimiento similar a aquel descrito
para la preparación de la Amina 51.
La Amina 63 se preparó a partir de la Amina 62
con el 61% de rendimiento siguiendo esencialmente el procedimiento
descrito para la Amina 53.
La amina del título se preparó como se ha
descrito para las Aminas 8a y 8b, 1^{er}-6º
párrafos.
Una disolución del éster terc-butílico
del ácido
[2-(7-hidroxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(609 mg, 2,0 mmol) se disolvió en dimetilformamida seca (30 ml) en
atmósfera de nitrógeno y se trató con hidruro sódico (84 mg, 2,1
mmol, dispersión en aceite al 60%) añadido de forma fraccionada
durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de
hielo/agua y se añadió 2-cloroacetato de metilo (434
mg, 4,0 mmol) gota a gota durante 20 minutos. El baño de hielo se
retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. A continuación la reacción se inactivó con salmuera saturada
y se extrajo con acetato de etilo. La fase del acetato de etilo se
secó y se concentró para dar un residuo en bruto, que se purificó
por cromatografía de gel de sílice (gradiente de elución,
cloroformo con el 1%-10% de metanol al 20% en acetonitrilo) para dar
230 mg del éster terc-butílico del ácido
[2-(7-(metoxicarbometoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(30%).
Una disolución de metanosulfonamida (106 mg,
1,12 mmol) y trimetilaluminio (2,0 M en hexanos, 0,56 ml, 1,12
mmol) en diclorometano seco (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una
disolución del éster terc-butílico del ácido
[2-(7-(metoxicarbometoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(160 mg, 0,425 mmol) en diclorometano seco (1,5 ml) y la mezcla se
calentó a temperatura de reflujo durante 15 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una disolución de
HCl 1 N (3,4 ml) y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los
extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y el disolvente se evaporó para dar 220 mg del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-(metanosulfonamidilcarbometoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(90%).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[2-(7-(metanosulfonamidilcarbometoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
como se ha descrito para la preparación de la Amina 1 (108 mg,
70%).
El éster terc-butílico del ácido
[2-(7-cianometoxi-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(500 mg, 1,46 mmol) se disolvió en una disolución de borano en
tetrahidrofurano (3,0 ml de una disolución 1 M, 3,0 mmol) en
atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. A continuación la mezcla se hidrolizó
mediante la adición de metanol saturado con HCl gaseoso (1,5 ml)
seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
El disolvente se evaporó y el residuo se trató con bicarbonato
sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases combinadas del acetato de
etilo se secaron y se concentraron para dar un residuo en bruto, que
se purificó por elución de una resina SCX (NH_{3} 2 M en metanol
al 20% en CHCl_{3}) para dar después de la evaporación 390 mg del
éster terc-butílico del ácido
[2-(7-(2-aminoetoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(77%).
Se agitó el éster terc-butílico del ácido
[2-(7-(2-aminoetoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(270 mg, 0,78 mmol) y metanosulfonato
1H-benzotriazol-1-ilo
(Tet. Lett., 40:117-120, 1999; 170 mg, 0,82
mmol) en dimetilformamida seca (6,0 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se diluyó con
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el disolvente se
evaporó. El residuo se recogió en NH_{3} 2 M en metanol al 5% en
CHCl_{3} (5 ml) y el sólido se retiró por filtración. La
evaporación del filtrado dio 270 mg del éster terc-butílico
del ácido
2-(7-(2-metanosulfonilaminoetoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(82%).
El éster terc-butílico del ácido
2-(7-(2-metanosulfonilaminoetoxi)-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
(350 mg, 0,82 mmol) se desprotegió con HCl 4,0 M en dioxano para
dar 170 mg del compuesto del título (89%).
Las aminas del título se prepararon a partir del
éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico y; ácido
4-metoxicarbonilbencenborónico; ácido
4-acetamidilbencenborónico; ácido
3-metoxicarbonilbencenborónico; y ácido
5-metoxicarboniltiofen-2-ilborónico,
respectivamente, usando el procedimiento descrito para la
preparación de la Amina 2.
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y 1-vinilimidazol como se ha descrito para la
preparación de la Amina 23 (36%). FDMS m/e = 282,2 (M^{+} +
1).
El éster terc-butílico del ácido
(2-{7-[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-1H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y 4-cianoestireno como se ha descrito para la
preparación de la Amina 23 (93%). FDMS m/e = 315,2 (M^{+} +
1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
(2-{7-[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-1H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-carbámico
como se ha descrito para la preparación de la Amina 28. FDMS m/e =
318,2 (M^{+} + 1).
El éster terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-piracin-2-il-vinil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y 2-vinilpiracina como se ha descrito para la
preparación de la Amina 23 (99%). FDMS m/e = 393,2 (M^{+} +
1).
El grupo protector Boc sobre el éster
terc-butílico del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-piracin-2-il-vinil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
se retiró como se describe para la Amina 6 para dar la amina del
título (94%). FDMS m/e = 293,2
(M^{+} + 1).
(M^{+} + 1).
La amina del título se preparó a partir del
éster terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-2-(7-trifluorometanosulfonilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
y p-sulfonamidoestireno como se ha descrito para la
preparación de la Amina 23 (70%). FDMS m/e = 370,2 (M^{+} +
1).
El éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-6-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico se preparó a partir de
6-benciloxi gramina y 2-nitropropano
como se describe en la preparación de la Amina 1,
1^{er}-5º párrafos. Se hizo reaccionar el éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-6-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico y acrilonitrilo y el grupo
protector Boc se retiró del producto resultante como se describe en
la preparación de la Amina 23 para dar la amina del título (75%).
FDMS m/e = 240,2 (M^{+} + 1).
El 7-nitroindol (20,0 g, 123,3
mmol) y la sal de Eschenmoser (24,0 g, 129,5 mmol) se suspendieron
en ácido acético glacial (500 ml) y se agitaron a 65°C durante 1
hora. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido resultante se
filtró, y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). A continuación
este sólido se secó en un horno al vacío durante toda la noche para
dar 39,3 g de la sal yodhidrato de 7-nitrogramina
deseada (89,4%).
La sal de 7-nitrogramina (2,0 g,
5,8 mmol) se suspendió en una mezcla de
2-nitropropano (9,5 ml) y metanol (9,5 ml). Se
añadió dimetilsulfato (1,09 ml, 11,5 mmol) gota a gota a través de
una jeringa, y la disolución amarilla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se añadió
metóxido sódico (0,62 g, 11,5 mmol) en una fracción, y la mezcla se
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se
inactivó por la adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl y
acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} para dar 1,0 g de
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-nitroindol
(69%).
Se disolvió
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-nitroindol
(1,89 g, 7,2 mmol) en acetato de etilo (75 ml) y se añadió Pd/C al
10% (750 mg). La mezcla se agitó en un balón de nitrógeno durante
2-3 horas. La mezcla se filtró para retirar el
Pd/C, y el filtrado se evaporó para dar un aceite en bruto. Este
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-aminoindol
en bruto se disolvió inmediatamente en piridina (100 ml) y la
disolución se enfrió con un baño de hielo a 0°C. Se añadió
lentamente cloruro de bencenosulfonilo, y la mezcla se agitó durante
5 minutos a esta temperatura antes de retirar el baño de hielo. La
mezcla de reacción se agitó durante toda la noche antes de
inactivarla por la adición de HCl 1 N y acetato de etilo. La fase
acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos
orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} para dar un aceite en bruto. El material en
bruto se purificó por cromatografía súbita (acetato de etilo/hexanos
al 25%) para dar 1,9 g de
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-bencenosulfonamidil-indol
(71%).
El
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-bencenosulfonamidil-indol
(1,90 g, 5,1 mmol) se cargó en un vaso de reacción Parr y se
disolvió en etanol 3A (500 ml). Se añadió níquel Raney (5 g) a la
disolución. La reacción se presurizó con hidrógeno y se hidrogenó
durante toda la noche a 60°C a una presión de hidrógeno de 60 psi
(413,7 kPa). Cuando la reacción se hubo completado, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el níquel Raney se
retiró por filtración sobre vacío. El disolvente se evaporó para dar
la amina del título.
El
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-metanosulfonamidil-indol
se preparó a partir de
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-aminoindol
en bruto y cloruro de metanosulfonilo y el
3-(2-nitro-2-metilpropil)-7-metanosulfonamidil-indol
se convirtió en la amina del título mediante el procedimiento
descrito para la Amina 77 (2,3 g).
La amina del título
Boc-protegida se preparó a partir de
Boc-\alpha-metilalanina e indolina
mediante el procedimiento descrito anteriormente para la Amina 20,
excepto que la reacción se llevó a cabo en diclorometano y la amina
Boc-protegida en bruto se purificó por cromatografía
súbita en fase normal (gel de sílice, 20-60% de
acetato de etilo/hexanos).
A una mezcla de la amina del título
Boc-protegida (1,0 g, 3,3 mmol) en dioxano (8 ml) a
temperatura ambiente se le añadió HCl 4 M/dioxano (8 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente,
y a continuación se concentró. El material resultante se disolvió en
metanol (10 ml), se purificó usando una columna de intercambio de
cationes, y se concentró para dar 640 mg de la amina del título
(95%).
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
(1,0 g, 2,55 mmol) en metanol (20,0 ml), se le añadió Pd/C al 10%
(0,50 g) en metanol (2,0 ml). La mezcla de reacción se purgó con
hidrógeno y la hidrogenación se llevó a cabo con un balón de
hidrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró, y
el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 850 mg del éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-3-il]-1,1-dimetil-etil}-carbámico
(81%). FDMS m/e = 395,2 (M^{+} + 1).
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
{1,1-dimetil-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-1H-indol-3-il]-etil}-carbámico
(220 mg, 0,57 mmol) en dioxano (5,0 ml) a temperatura ambiente se
le añadió HCl 4 N (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió con agua (25,0 ml),
se añadió NaHCO_{3} saturado (5,0 ml), y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta
sequedad para dar 150 mg de la amina del título (90%).
Se disolvió
3-trifluorometil-bromobenceno (1
equivalente) en dimetilsulfóxido (3 ml/mmol) en atmósfera de argón
y se añadió bis-(pinacolato) de diboro (1,1 equivalentes), acetato
de potasio (3 equivalentes) y complejo de
diclorometano-dicloruro de
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) de paladio (II)
(0,03 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 80°C y a
continuación se agitó durante dos horas a esta temperatura. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió el éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,8
equivalentes), complejo de diclorometano-dicloruro
de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) de paladio (II)
(0,03 equivalentes) y Na_{2}CO_{3} 2 M (5 equivalentes) en
atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 80°C y a
continuación se dejó agitando durante toda la noche a esta
temperatura. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato
de etilo o CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se lavó una vez
con salmuera, a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} etanólico, 98/2) para dar el
compuesto Boc-protegido del título.
La amina Boc-protegida se
disolvió en HCl 5 N en isopropanol (5 ml/mmol) y se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se
disolvió en etanol y se cargó en una columna SCX de 5 g
acondicionada con metanol. La columna se lavó dos veces con 5 ml de
etanol para eliminar las impurezas. A continuación el compuesto del
título se eluyó con 5 ml de NH_{3} etanólico y 5 ml de etanol. La
evaporación del disolvente dio la amina desprotegida.
Las aminas del título se prepararon a partir del
éster de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-1H-indol-7-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico y;
3-bromobenzoato de etilo; 3’-bromoacetofenona; y
4’-bromoacetofenona, respectivamente, usando el procedimiento
descrito para la preparación de la Amina 81.
La Amina 85 se preparó mediante la hidrólisis
del éster metílico de la Amina 62 siguiendo esencialmente el
procedimiento detallado para la Amina 86.
Una disolución de la Amina 61 (2 g, 8,12 mmol)
en 24 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de MeOH se trató con LiOH
acuoso 1 M (8,1 ml). La mezcla resultante se calentó durante toda la
noche a 60°C. Se añadió una fracción adicional de LiOH acuoso 1 M
(2 ml) y se prosiguió con el calentamiento durante 24 horas para
completar la hidrólisis. La mezcla de reacción se concentró sobre
vacío para dar la sal de litio en bruto como un sólido blanco.
La Amina 88 se preparó a partir del ácido
indol-2-carboxílico y
1,2-diamino-2-metilpropano
siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la Amina
55.
Se cargó un vial con una disolución de amina
simple de fórmula III (0,2 M en etanol o t-butanol, 90
micromolar) y una disolución de un epóxido simple de fórmula II
(0,2 M en dimetilsulfóxido, 80 micromolar). El vial se selló y se
calentó a 80°C durante 24-48 horas. La disolución se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol, y se pasó por
una columna de intercambio de cationes, eluyendo el material básico
con amoniaco metanólico 1 N.
Una mezcla agitada de un epóxido de fórmula II
(1 equivalente) y una amina de fórmula III (1-2
equivalentes) en etanol, metanol, n-butanol o
t-butanol se calentó a 70-80°C durante
2-72 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad
para dar un aceite en bruto que opcionalmente se diluyó con metanol
o etanol y se pasó por una columna de intercambio de cationes
(eluyendo el producto base libre con amoniaco metanólico 1 N) antes
de la purificación posterior.
Los productos finales preparados mediante el
Procedimiento representativo 1 ó 2 se pueden purificar
adicionalmente por cromatografía súbita o radial. Las condiciones
cromatográficas típicas incluyen: a) el uso de una mezcla variable
de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 25:5:1 y
cloroformo/metanol 9:1; b) una mezcla variable de un gradiente de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} etanólico 90:10:1; c)
diclorometano/6-12% de metanol, amoniaco
0,15-0,35 M en gradiente de diclorometano; d)
cloruro de metileno con un gradiente segmentado del
2-8% de metanol; e) cloroformo/amoniaco 2,0 M en
metanol, gradiente de elución del 0-10% al
6-20% o f) isocrático del 6-8% de
amoniaco 2 M en metanol: 92-94% de
diclorometano.
Alternativamente, los productos finales se
pueden purificar en gel de sílice unido a C18 usando cromatografía
líquida en fase inversa guiada por masa o guiada por UV
(acetonitrilo/agua con el 0,01% de ácido clorhídrico o el 0,1% de
ácido trifluoroacético). Cuando la purificación de un compuesto de
la presente invención da como resultado la producción de una base
libre, la base libre preparada de esta manera se puede convertir en
la sal, por ejemplo, mediante la disolución de la base libre en
CH_{2}Cl_{2} o dietiléter, añadiendo HCl etanólico 1 M o una
disolución de HCl en dietiléter, y evaporando los compuestos
volátiles, o como se describe con más detalle a continuación.
Por ejemplo, se puede preparar una sal de
clorhidrato disolviendo la base libre en diclorometano, dietiléter,
o una mezcla de acetato de etilo y metanol y añadiendo HCl etanólico
1 M, una disolución de HCl en dietiléter, o cloruro de amonio 0,5
M. La mezcla resultante se deja agitando durante un corto período de
tiempo, por ejemplo, durante cinco minutos, antes de evaporar los
compuestos volátiles y opcionalmente triturar en dietiléter para
dar la sal de clorhidrato.
Las sales de oxalato se pueden preparar
disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de acetato de
etilo, opcionalmente añadiendo metanol para su solubilidad. La
disolución resultante se trata con 1 equivalente de una disolución
de ácido oxálico 0,5 M en acetato de etilo. La mezcla de reacción se
concentra sobre vacío o se centrifuga, se separa, y los sólidos se
secan, para dar la sal de oxalato.
Para preparar una sal de succinato, la base
libre se puede disolver en una pequeña cantidad de acetato de etilo
o metanol y a continuación tratarse con 1 equivalente de ácido
succínico en metanol. La suspensión resultante se disuelve en la
mínima cantidad de metanol y a continuación se concentra sobre vacío
para dar la sal de succinato.
La tabla siguiente presenta combinaciones
representativas de Aminas y Epóxidos que se hacen reaccionar como
se describe en el Procedimiento representativo 1 ó 2. La preparación
del producto deseado se confirma a través del análisis del espectro
de masas (MSA). Los datos de Emax \pm error típico de la media
(SEM), descritos en la sección "Demostración de la función" a
continuación, también se incluyen para dichos compuestos cuando
estén disponibles. Los valores de Emax representan la media de al
menos 3 pruebas, a menos que se indique otra cosa.
| Ej. | Epóxido | Amina | MSA | Forma aislada | Emax (%) \pm SEM |
| 1 | 3 | 2 | 592,0 | Succinato | 58,6 \pm 3,3 |
| 2 | 3 | 3 | 530,0 | Succinato | 55,4 \pm 5,6 |
| 3 | 3 | 12 | 566,0 | Succinato | 75,1 \pm 5,7 |
| 4 | 3 | 14 | 566,0 | Succinato | 65,4 \pm 4,8 |
| 5 | 3 | 16 | 500,9 | Oxalato | 35,1 \pm 3,3 |
| 6 | 3 | 17 | 465,2 | Oxalato | 69,7 \pm 1,5 |
| 7 | 3 | 18 | 449,0 | Clorhidrato | 67,1 \pm 2,3 |
| 8 | 3 | 20 | 450,2 | Base libre | 45,1 \pm 5,3 |
| 9 | 3 | 21 | 450,2 | Base libre | 22,2 \pm 3,8 |
| 10 | 3 | 19 | 436,3 | Clorhidrato | 58,6 \pm 4,7 |
| 11 | 1 | 11 | 422,3 | Clorhidrato | 79,9 \pm 2,7 |
| 12 | 2 | 11 | 434,3 | Clorhidrato | 71,0 \pm 2,3 |
| Ej. | Epóxido | Amina | MSA | Forma aislada | Emax (%) \pm SEM |
| 13 | 3 | 6 | 503,5 | Clorhidrato | 73,3 \pm 4,7 |
| 14 | 1 | 6 | 477,4 | Clorhidrato | 74,9 \pm 3,9 |
| 15 | 2 | 6 | 489,4 | Clorhidrato | 72,6 \pm 2,6 |
| 16 | 3 | 31 | 541,2 | Succinato | 49,0 \pm 3,0 |
| 17 | 3 | 26 | 519,2 | Succinato | 67,2 \pm 1,5 |
| 18 | 3 | 27 | 552,2 | Succinato | 64,1 \pm 2,1 |
| 19 | 3 | 28 | 554,2 | Succinato | 65,3 \pm 5,2 |
| 20 | 3 | 30 | 501,2 | Succinato | 67,5 \pm 4,6 |
| 21 | 3 | 39 | 489,1 | Oxalato | 50,9 \pm 4,4 |
| 22 | 3 | 11 | 448,3 | Clorhidrato | 66,1 \pm 4,5 |
| 23 | 3 | 44 | 434,2 | Clorhidrato | 56,8 \pm 0,7 |
| 24 | 3 | 51 | 506,3 | Clorhidrato | 38,5 \pm 2,0 |
| 25 | 3 | 52 | 506,3 | Clorhidrato | 38,3 \pm 3,2 |
| 26 | 3 | 49 | 466,3 | Clorhidrato | 65,4 \pm 2,2 |
| 27 | 3 | 50 | 466,3 | Clorhidrato | 58,6 \pm 0,9 |
| 28 | 3 | 53 | 491,1 | Clorhidrato | 44,4 \pm 5,6 |
| 29 | 3 | 54 | 448,3 | Clorhidrato | 58,0 \pm 1,6 |
| 30 | 3 | 55 | 491,1 | Clorhidrato | 39,0 \pm 2,3 |
| 31 | 3 | 56 | 473,2 | Clorhidrato | 35,2 \pm 3,6 |
| 32 | 3 | 61 | 506,3 | Clorhidrato | 48,5 \pm 5,6 |
| 33 | 3 | 61 | 506,3 | Clorhidrato | 51,6 \pm 2,4 |
| 34 | 3 | 57 | 466,3 | Clorhidrato | 65,3 \pm 1,6 |
| 35 | 3 | 16 | 466,3 | Clorhidrato | 61,6 \pm 0,7 |
| 36 | 3 | 17 | 490,6 | Clorhidrato | 54,5 \pm 0,5 |
| 37 | 3 | 65 | 473,3 | Clorhidrato | 61,4 \pm 1,4 |
| 38 | 3 | 66 | 599,0 | Base libre | 80,4 \pm 2,0 |
| 39 | 3 | 32 | 488,3 | Base libre | 40,2 \pm 1,3 |
| 40 | 3 | 67 | 585,0 | Base libre | 79,6 \pm 1,0 |
| 41 | 3 | 5 | 660,0 | Succinato | 76,5 \pm 2,2 |
| 42 | 3 | 68 | 582,0 | Succinato | 59,1 \pm 3,2 |
| 43 | 3 | 69 | 581,0 | Succinato | 73,4 \pm 1,8 |
| Ej. | Epóxido | Amina | MSA | Forma aislada | Emax (%) \pm SEM |
| 44 | 3 | 70 | 582,0 | Succinato | No probado |
| 45 | 3 | 71 | 588,0 | Base libre | No probado |
| 46 | 3 | 77 | 603,2 | Clorhidrato | 79,4 \pm 4,6 |
| 47 | 3 | 78 | 541,2 | Clorhidrato | 69,7 \pm 2,4 |
| 48 | 2 | 28 | 539,3 | Succinato | 74,3 \pm 7,0 |
| 49 | 3 | 74 | 552,2 | Succinato | 68,5 \pm 2,4 |
| 50 | 3 | 75 | 629,2 | Base libre | 77,3 \pm 1,9 |
| 51 | 3 | 80 | 543,2 | Succinato | 70,0 \pm 1,2 |
| 52 | 2 | 80 | 529,3 | Succinato | 73,6 \pm 5,1 |
| 53 | 3 | 81 | 592,2 | Clorhidrato | 57,3 \pm 5,0 |
| 54 | 3 | 82 | 596,4 | Clorhidrato | 68,9 \pm 5,9 |
| 55 | 3 | 68 | 582,2 | Clorhidrato | 69,9 \pm 3,0 |
| 56 | 3 | 83 | 566,4 | Clorhidrato | 64,5 \pm 2,4 |
| 57 | 3 | 84 | 566,4 | Clorhidrato | 63,1 \pm 2,7 |
| 58 | 3 | 78 | 541,2 | Clorhidrato | 69,7 \pm 2,4 |
| 59 | 1 | 17 | 439,3 | Clorhidrato | 72,0 \pm 5,9 |
| 60 | 2 | 17 | 451,3 | Clorhidrato | 69,2 \pm 6,5 |
| 61 | 2 | 85 | 478,2 | Clorhidrato | 72,1 \pm 1,4 |
| 62 | 2 | 86 | 478,2 | Clorhidrato | 69,5 \pm 6,6 |
| 63 | 3 | 79 | 464,3 | Clorhidrato | 44,2 \pm 5,1 |
| 64 | 3 | 87 | 473,3 | Clorhidrato | 51,1 \pm 3,1 |
| 65 | 3 | 24 | 534,1 | Base libre | No probado |
A una disolución del compuesto del Ejemplo 13 (1
equivalente) en etanol (0,02 mol soluto/ml), se le añadió
cisteamina (1,2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a
temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El
residuo resultante se sometió a cromatografía (5% de amoniaco
metanólico 2 N en diclorometano) para dar la base libre del
compuesto del título. Se añadió ácido succínico (1 equivalente) en
metanol a la base libre, la mezcla se dejó en agitación y a
continuación se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del
título. FDMS m/e = 501,2 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 84,9
(2,8).
La Amina 6 se alquiló con el Epóxido 3 en
t-butanol de una manera similar a aquella descrita en el
Procedimiento representativo 2 para dar el producto acoplado. A
continuación la disolución del intermedio nitrilo en bruto (0,185
mmol) en 1,5 ml de t-butanol se trató directamente con NaOH
(100 mg). Se añadió etanol (1,5 ml) para facilitar la solubilidad,
y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla
de reacción se concentró sobre vacío y se purificó por HPLC en fase
inversa (columna de 5 micrómetros YMC ODSA C18, gradiente del
5-95% de CH_{3}CN en H_{2}O con el 0,01% de HCl,
20 ml/minuto, durante 12 minutos) para dar 21,6 mg del compuesto
del título (21%). MS 522,3. Emax (SEM) = 80,1 (6,2).
El compuesto del título se preparó mediante la
hidrólisis del compuesto del Ejemplo 21 con NaOH de una forma
similar a aquella descrita en el Ejemplo 67. MS: 508,1. Emax (SEM) =
73,3 (1,2).
Una disolución de la base libre del compuesto
del Ejemplo 24 (196 mg, 0,388 mmol) en 1,2 ml de
tetrahidrofurano:
metanol:H_{2}O 3:1:1 se trató con LiOH (30 mg, 1,25 mmol). La mezcla resultante se calentó durante toda la noche a 60°C y a continuación se concentró sobre vacío. La purificación del producto en bruto por HPLC en fase inversa (columna de 5 micrómetros YMC ODSA C18, gradiente del 5-95% de CH_{3}CN en H_{2}O con el 0,1% de HCl, 20 ml/minuto, durante 12 minutos) dio 115 mg del compuesto del título (53%). MS 492,4. Emax (SEM) = 37,9 (5,0).
metanol:H_{2}O 3:1:1 se trató con LiOH (30 mg, 1,25 mmol). La mezcla resultante se calentó durante toda la noche a 60°C y a continuación se concentró sobre vacío. La purificación del producto en bruto por HPLC en fase inversa (columna de 5 micrómetros YMC ODSA C18, gradiente del 5-95% de CH_{3}CN en H_{2}O con el 0,1% de HCl, 20 ml/minuto, durante 12 minutos) dio 115 mg del compuesto del título (53%). MS 492,4. Emax (SEM) = 37,9 (5,0).
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 19% mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo
25 por un procedimiento similar a aquel detallado en el Ejemplo 69.
MS 492,4. Emax (SEM) = 53,5 (2,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante la
hidrólisis del compuesto del Ejemplo 33 por un procedimiento
similar a aquel detallado en el Ejemplo 69. MS 492,2. Emax (SEM) =
59,5 (4,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante la
hidrólisis del compuesto del Ejemplo 32 por un procedimiento
similar a aquel detallado en el Ejemplo 69. 492,3. Emax (SEM) = 56,2
(4,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 4 (103 mg) se disolvió
en metanol. Se añadió hidróxido sódico 2 N y la mezcla se calentó a
temperatura de reflujo durante 16 horas. Se añadió agua y el pH de
la mezcla se ajustó a 3 usando ácido clorhídrico 1 N. La mezcla
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos
orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se
filtraron, y el disolvente se evaporó. El producto se purificó
usando HPLC (5-95% de disolvente B en 3,8 minutos en
YMC ODS-A (0,46 x 50 mm), disolvente A = 0,1% de
ácido trifluoroacético/agua, disolvente B = 0,1% de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo) para dar 12,5 mg del compuesto del
título. FDMS m/e = 585 (M^{+} + 1 de base libre). Emax (SEM) =
82,4 (5,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto del Ejemplo 4 (101
mg, 1,0 eq), azidotrimetilsilano (206 mg, 10,0 eq), y óxido de
dimetilestaño (15 mg, 0,5 eq) en tolueno y la mezcla se calentó a
temperatura de reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó y
el residuo se disolvió en metanol. La disolución se pasó a través de
un tapón de gel de sílice para atrapar el compuesto de estaño. El
filtrado se evaporó y el compuesto se purificó por HPLC
(5-95% de disolvente B en 3,8 minutos en YMC
ODS-A (0,46 x 50 mm), disolvente A = 0,1% de ácido
trifluoroacético/agua, disolvente B = 0,1% de ácido
clorhídrico/acetonitrilo) para dar 66,8 mg del compuesto del título.
FDMS m/e = 609 (M^{+} + 1 de base libre). Emax (SEM) = 78,1
(5,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio a
dimetilsulfóxido. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno, y se
calentó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, y el compuesto del Ejemplo 4 disuelto en
dimetilsulfóxido se añadió a la mezcla, seguido de la adición de
agua gota a gota. La mezcla se dejó agitando durante 10 a 15
minutos, y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno del 30%
gota a gota. Después de 20 minutos, se añadió una disolución acuosa
saturada de sulfito sódico y agua, y la mezcla se extrajo 3 veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron
con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar la base
libre del compuesto del título. El producto se purificó usando HPLC
(5-95% de disolvente B en 3,8 minutos en YMC
ODS-A (0,46 x 50 mm), disolvente A = 0,1% de ácido
trifluoroacético/agua, disolvente B = 0,1% de ácido
clorhídrico/acetonitrilo) para dar 52,3 mg del compuesto del título.
FDMS m/e = 584 (M^{+} + 1 de base libre). Emax (SEM) = 80,1
(5,6).
El compuesto del título en bruto se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 3 (96 mg) mediante el procedimiento
descrito en Ejemplo 74. El producto se purificó usando HPLC
(5-95% de disolvente B en 3,8 minutos en YMC
ODS-A (0,46 x 50 mm), disolvente A = 0,1% de ácido
clorhídrico/agua, disolvente B = 0,1% de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo) para dar 36,6 mg del compuesto del
título. FDMS m/e = 609 (M^{+} + 1 de base libre). Emax (SEM) =
80,1(4,0).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 42 (1
equivalente) en metanol se le añadió hidróxido sódico (0,93 ml, 2
M, 1,86 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante
4 horas, a continuación se diluyó con HCl y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se sometió
a cromatografía por HPLC en fase inversa (acetonitrilo/HCl al 0,01%
en agua) para dar el compuesto del título. FDMS m/e = 568 (M^{+} +
1 de base libre). Emax (SEM) = 79,9-(6,8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 44 se convirtió en el
compuesto del título mediante el procedimiento descrito para la
preparación del Ejemplo 77 (58%). FDMS m/e = 568 (M^{+} + 1 de
base libre). Emax (SEM) = 93,5 (10,4).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 45 se convirtió en la
base libre del compuesto del título mediante el procedimiento
descrito para la preparación del Ejemplo 77, excepto que no se
realizó la cromatografía sobre la base libre en bruto. En su lugar,
la base libre en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de
acetato de etilo y se trató con 1 equivalente de ácido succínico en
metanol. La suspensión resultante se disolvió en la mínima cantidad
de metanol y a continuación se concentró sobre vacío para dar el
compuesto del título (61%). FDMS m/e = 574 (M^{+} + 1 de base
libre). Emax
(SEM) = 75,1 (3,8).
(SEM) = 75,1 (3,8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 65 (80 mg, 0,15 mmol)
se disolvió en metanol (10,0 ml). Se añadió NaOH 2 N (0,5 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta
2 ml aproximadamente, y a continuación se diluyó hasta 20 ml con
agua. La mezcla de reacción se evaporó hasta 2 ml aproximadamente y
a continuación se diluyó hasta 20 ml con agua. La disolución
resultante se pasó a través de un cartucho C18, se lavó con agua (50
ml) y se eluyó con metanol (25 ml). El eluido de metanol se evaporó
para dar el compuesto del título (90%). FDMS m/e = 520,2 (M^{+} +
1). Emax (SEM) = 77,2 (3,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la base libre del compuesto
del Ejemplo 20 (2 equivalentes) en tolueno se le añadió óxido de
dimetilestaño (1 equivalente) y azidotrimetilsilano (20
equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de
reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo
resultante se sometió a cromatografía con el 20% de metanol
(amoniaco 2 N) en diclorometano para dar la base libre del
compuesto del título. Se añadió ácido succínico (1 equivalente) en
metanol a la base libre y la mezcla resultante se dejó en agitación
antes de evaporar hasta sequedad para dar el compuesto del título.
FDMS m/e = 544,0 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 77,4 (3,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Epóxido 3 y la Amina 76 se hicieron
reaccionar y el producto base libre de etanolamina resultante se
aisló como se describe anteriormente en el Procedimiento
representativo 2. Esta base libre se hizo reaccionar con
azidotrimetilsilano como se describe anteriormente en el Ejemplo 81
para dar el análogo 6-vinilo del compuesto del
título. El grupo vinilo se hidrogenó como se ha descrito
anteriormente para la Amina 28 para dar el compuesto del título.
FDMS
m/e = 544,2 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 72,7 (1,8).
m/e = 544,2 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 72,7 (1,8).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 49
(1,02 mmol) en metanol se le añadió Pd/C al 10% (100 mg/mmol de
substrato) en metanol. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno
y la hidrogenación se llevó a cabo con un balón de hidrógeno
durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título. FDMS
m/e = 554,2 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 79,3 (7,8).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 50 como se ha descrito para la preparación
del Ejemplo 83. FDMS m/e = 631,3 (M^{+} + 1). Emax (SEM) = 78,5
(2,9).
Una disolución de la base libre en bruto del
Ejemplo 64 (302 mg, 0,64 mmol) en 7,5 ml de dimetilsulfóxido se
trató con K_{2}CO_{3} pulverizado (177 mg, 1,28 mmol). La mezcla
resultante se enfrió a 0°C, y se añadieron 73 \mul de
H_{2}O_{2} del 30% gota a gota. Después de agitar durante toda
la noche, se añadieron 1 ml de KOH al 20% y 200 \mul adicionales
de H_{2}O_{2} del 30% a la mezcla de reacción. Después de agitar
durante toda la noche, se añadieron 20 ml de H_{2}O, y la mezcla
resultante se enfrió en un baño helado de H_{2}O durante 1 hora,
y a continuación se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró sobre
vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa (columna de
5 \mum YMC ODSA C18, gradiente del 5-95% de
CH_{3}CN en H_{2}O con el 0,01% de HCl, 20 ml/minuto, durante
12 minutos) para dar 45,3 mg del compuesto del título (13%). MS
491,3. Emax (SEM) = 48,3 (4,2).
Los genes que codifican el receptor adrenérgico
\beta_{1} humano (Frielle y col., Proc. Natl. Acad. Sci.,
84:7920-7924, 1987), el receptor adrenérgico
\beta_{2} humano (Kobika y col., Proc. Natl. Acad. Sci.,
84:46-50, 1987, Emorine y col., Proc. Natl. Acad.
Sci., 84:6995-6999, 1987) y el receptor
adrenérgico \beta_{3} humano (Granneman y col., Molecular
Pharmacology, 44(2):264-70, 1993) se
subclonaron individualmente en un vector de expresión phd (Grinnell
y col., Bio/Technology, 5:1189-1192, 1987) y
se transfectaron en la línea celular ovario de hámster chino (CHO)
DXB-11 mediante el procedimiento de precipitación
con fosfato cálcico. Las células transfectadas de manera estable se
cultivaron hasta una confluencia del 95% en un 95% de medio Eagle
modificado de Dulbecco (DMEM), un 5% de suero fetal bovino y un
0,01% de prolina. El medio se retiró y las células se lavaron con
tampón fosfato salino (pH 7,4)
(sin magnesio ni calcio). A continuación las células se recogieron usando una disolución de disociación celular exenta de enzimas (Specialty Media, Lavallette, Nueva Jersey) y se sedimentaron por centrifugación.
(sin magnesio ni calcio). A continuación las células se recogieron usando una disolución de disociación celular exenta de enzimas (Specialty Media, Lavallette, Nueva Jersey) y se sedimentaron por centrifugación.
Las células de cada una de las líneas celulares
anteriores se resuspendieron y se añadieron a una placa de 96
pocillos (20.000/pocillo). Las células se incubaron a 37°C con los
compuestos representativos de la invención durante 20 minutos en
tampón (disolución salina balanceada de Hank, HEPES 10 mM, 0,1% de
BSA, ácido L-ascórbico 1 mM, 0,2% de
dimetilsulfóxido,
3-isobutil-1-metilxantina
1 mM, pH 7,4). Después de detener la incubación con tampón de
inactivación (acetato sódico 50 mM, 0,25% de Triton
X-100, pH 5,8), se cuantificó el nivel de AMPc
mediante el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) usando una
modificación del kit de AMPc disponible comercialmente (Amersham,
Arlington Heights, IL) con anticuerpo de conejo
anti-AMPc (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) para el
kit.
Las curvas de dosis-respuesta
sigmoidales, del ensayo de todo el AMPc acoplado al receptor celular
se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros usando
una regresión no lineal: y =
(a-d)/(1+(Dosis/c)^{b})+d en la que a y d
son las respuestas a dosis cero y a dosis máxima, b es el factor de
pendiente y c es la CE_{50} como se ha descrito previamente
(DeLean y col., Am. J. Physiol., 235,
E97-E102, 1978). La CE_{50} se calcula como la
concentración que produce el 50% de la respuesta máxima para cada
agonista.
El isoproterenol está aceptado en la materia
como un agonista \beta_{3} no selectivo y se usa de manera
generalizada como comparación en la evaluación de la actividad de
compuestos. Véase, Trends in Pharm. Sci., 15:3, 1994. El %
de actividad intrínseca (Emax) de compuestos representativos de la
invención se calcula en relación al isoproterenol mediante la
respuesta máxima del compuesto dividida por la respuesta máxima del
isoproterenol multiplicado por 100.
Se sacrificaron ratas macho
(250-350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianápolis,
Indiana, USA) por dislocación cervical. Se extrajeron los corazones
y se diseccionaron las aurículas izquierda y derecha y se montaron
con hilos en baños de tejido que contenían 10 ml de disolución de
Kreb modificada. La tensión inicial en reposo es de
1,5-2,0 g al comienzo del experimento
(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320:145,
1982). Se dejó equilibrar los tejidos durante 30 minutos
aproximadamente con oxigenación vigorosa antes de exponerlos a un
compuesto de la invención.
Para evaluar la capacidad de los compuestos de
prueba para incrementar la frecuencia cardíaca, los compuestos
representativos de la presente invención se añadieron
acumulativamente una vez que la frecuencia auricular hubo alcanzado
un estado constante desde la adición previa. Se prosiguió con la
adición de compuestos hasta que no se produjeron más incrementos en
la frecuencia auricular o hasta que se alcanzó la concentración de
10^{-4} M. El incremento en latidos por minuto (lpm) se midió para
cada concentración de compuesto de prueba por medio de un BioPac
System (Br. J of Pharmacol., 126:1018-1024,
1999).
Con respecto a un compuesto de fórmula I en la
que R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
R^{5} y R^{6} son ambos metilo, X^{2} es O, y R^{7} es
5-carboxamido-pirid-2-ilo
(no reivindicado, descrito genéricamente en la patente de EE.UU. Nº
5.786.356), los compuestos correspondientes de la presente
invención presentan una reducción en la taquicardia auricular.
Como agonistas del receptor \beta_{3}, las
sales de la presente invención son útiles en el tratamiento de
dolencias en humanos y animales no humanos en las que se ha
demostrado que el receptor \beta_{3} desempeña un papel.
Las enfermedades, trastornos o dolencias para
los que los compuestos de la presente invención son útiles en el
tratamiento incluyen, pero no están limitados a, (1) diabetes
mellitus, (2) hiperglicemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5)
hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia, (7) ateroesclerosis
de las arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, (8)
hipertensión, (9) trastornos de la vesícula biliar incluyendo
colecistitis aguda y crónica, (10) depresión, (11) presión
intra-ocular elevada y glaucoma, (12) síndrome de
vaciamiento rápido con diarrea no específica, (13) esteatosis
hepática [degeneración grasa del hígado], y obesidad dependiente de
enfermedades/trastornos como: (14) trastornos gastrointestinales
incluyendo úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis,
(incluyendo aquellas inducidas por H. pylori), úlceras
intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino,
colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) y úlceras
gastrointestinales, (15) síndrome del intestino irritable y otros
trastornos que requieren un descenso en la motilidad intestinal,
(16) retinopatía diabética, (17) disfunción de la vejiga
neuropática, (18) artrosis, (19) enfermedad pulmonar restrictiva,
(20) apnea del sueño obstructiva, (21) insuficiencia cardíaca
congestiva, (22) estasis venosa y enfermedades de la piel
relacionadas con la estasis venosa, (23) disminución de la libido
(tanto en machos como en hembras), y (24) cistitis aguda y crónica.
El término "dependiente de obesidad" significa que los
síntomas de dichas enfermedades mejorarán mediante el efecto de las
presentes sales sobre el peso del paciente.
Los pacientes humanos que necesiten de un
tratamiento para la obesidad normalmente son aquellos con un índice
de masa corporal (IMC) >27 o aquellos con un IMC \geq25 cuando
exista co-morbosidad, por ejemplo, hipertensión,
apnea del sueño y/o artrosis. Una población de pacientes con una
necesidad particular de tratamiento son aquellos con un IMC >30
o con un IMC >27 y co-morbosidad.
Los pacientes humanos que necesiten de un
tratamiento para la hipertensión frecuentemente son individuos con
sobrepeso, es decir, aquellos con un IMC \geq25, pero también
pueden ser de un peso corporal normal (es decir, IMC <25).
Los pacientes humanos que necesiten de un
tratamiento para la diabetes tipo 2 normalmente son individuos con
un IMC <25, es decir, individuos que no tienen sobrepeso.
El compuesto de fórmula I se formula
preferentemente en una forma de dosificación unidad antes de su
administración. Por tanto, aún otra forma de realización de la
presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando componentes muy
conocidos y disponibles fácilmente. En la elaboración de las
formulaciones de la presente invención, el componente activo
(compuesto de fórmula I) normalmente se mezclará con un vehículo, o
se diluirá mediante un vehículo, o se encerrará dentro de un
vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro
contenedor. Cuando el vehículo sirva como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo,
excipiente o medio para el componente activo. Así, las composiciones
pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, caramelos,
sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones,
jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido),
cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones
inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes, y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, féculas, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa,
hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de
magnesio y aceite mineral. Adicionalmente las formulaciones pueden
incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y suspensores, agentes preservantes, agentes
edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la
invención se pueden formular para así proporcionar una liberación
del componente activo rápida, sostenida o retardada después de la
administración al paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Componente activo | 5-500 |
| Celulosa, microcristalina | 200-650 |
| Dióxido de silicio gaseoso | 10-650 |
| Ácido esteárico | 5-15 |
Los componentes se mezclaron y se comprimieron
para formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Componente activo | 5-500 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Disolución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aromatizante | c. v. |
| Colorante | c. v. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se pasó a través de un tamiz de
EE.UU. de malla Nº 45 y se mezcló con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. La disolución
de ácido benzoico, el aromatizante, y el colorante se diluyeron con
algo de agua y se añadieron con agitación. A continuación se añadió
agua suficiente para producir el volumen necesario.
| Componente | Cantidad |
| Componente activo | 25 mg |
| Solución salina isotónica | 1000 ml |
La disolución de los componentes anteriores se
administró intravenosamente a un paciente a una velocidad de 1 ml
por minuto aproximadamente.
La dosis específica administrada está
determinada por las circunstancias particulares de cada situación.
Estas circunstancias incluyen, la vía de administración, el
historial clínico previo del paciente, la dolencia patológica o los
síntomas tratados, la gravedad de la dolencia/síntomas tratados, y
la edad y el sexo del paciente. No obstante, se entiende que la
dosificación terapéutica administrada será determinada por el
facultativo en vista de las circunstancias pertinentes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I es de 5, 10, 15, ó 20 mg aproximadamente.
Normalmente, una dosis máxima eficaz es de 500, 100, 60, 50, ó 40 mg
aproximadamente. Lo más típicamente, la dosis abarca entre 15 mg y
60 mg. La dosis exacta se puede determinar, según la práctica
habitual en materia médica de "valoración de la dosis" del
paciente; esto es, inicialmente se administra una dosis baja del
compuesto, y la dosis se incrementa gradualmente hasta que se
observa el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos se pueden administrar por una
variedad de vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
El compuesto de fórmula I se puede usar en
combinación con otros fármacos usados en el tratamiento de
enfermedades o dolencias para el cual son útiles las presentes
sales, por ejemplo, en el tratamiento de la obesidad y/o la
diabetes tipo 2. Tales otros fármaco(s) se pueden administrar
por una vía y en una cantidad usadas frecuentemente, simultánea o
secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un
compuesto de la presente invención se usa simultáneamente con uno o
más de otros fármacos, se prefiere una forma de dosificación unidad
farmacéutica que contengan tales otros fármacos además de la
presente sal. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o
más de otros componentes activos, además de un compuesto de la
presente invención.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
la línea discontinua representa un enlace
sencillo o un doble enlace;
m es 0, 1 ó 2;
D es NR^{9}, O o S;
R^{1} es H, CN, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{10},
CONR^{10}R^{10}, NR^{10}COR^{10}, NR^{10}R^{10},
OR^{10}, SR^{10}, SOR^{10}, SO_{2}R^{10} o
SO_{2}NR^{10}R^{10};
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual está unido cada uno para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; con la condición de que si R^{3}
es alquilo C_{2}-C_{6} o bencilo, entonces
R^{2} debe ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} forma un enlace con X^{2} o es H,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{11}
o CO_{2}R^{11};
R^{6} forma un enlace con X^{2} o es H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es independientemente cuando está
presente halo, hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} es H, CO_{2}R^{12},
CONR^{12}R^{12}, CH=CHR^{13}, CH_{2}CH_{2}R^{13},
NR^{12}R^{12}, NR^{12}SO_{2}R^{12},
O(CR^{14}R^{15})_{n}R^{16},
O(CR^{14}R^{15})_{p}R^{17}, SO_{2}R^{12},
SO_{2}NR^{12}R^{12}, fenilo opcionalmente sustituido o
heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{9} forma un enlace con X^{2} o es H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{10}, R^{11} y R^{12} son
independientemente cuando está presente H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{10} o dos restos R^{11} o dos restos R^{12} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{10} o R^{11} o R^{12} se pueden combinar con el nitrógeno
al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo,
piperidinilo o hexametilenimino;
R^{13} es ciano, CO_{2}R^{18},
CONR^{18}R^{18}, CONR^{18}SO_{2}R^{18}, SO_{2}R^{18},
heterociclo o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{14} y R^{15} son independientemente
cuando está presente H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{16} es hidrógeno, CO_{2}R^{19},
CONR^{19}R^{19}, SO_{2}R^{19}, SO_{2}NR^{19}R^{19},
fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente
sustituido,
R^{17} es ciano, NR^{20}R^{20},
NR^{20}SO_{2}R^{20} u OR^{20};
R^{18}, R^{19} y R^{20} son
independientemente cuando está presente H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o cuando dos restos
R^{18} o dos restos R^{19} o dos restos R^{20} están
conectados al mismo átomo de nitrógeno, entonces dichos restos
R^{18} o R^{19} o R^{20} se pueden combinar con el nitrógeno
al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo,
piperidinilo o hexametilenimino;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1, 2 ó 3;
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace;
X^{1} es un enlace o
(CR^{21}R^{22})_{q};
X^{2} es un enlace, CO, CONR^{23} o
NR^{23}CO;
q es 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{21} y R^{22} son independientemente
cuando está presente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{21} y R^{22} se combinan con el carbono al cual ambos están
unidos para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; y
R^{23} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; o una de sus sales
farmacéuticas.
2. El compuesto de la reivindicación 1
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m es 0 ó 1;
R^{1} es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro o
flúor;
R^{2} y R^{3} son ambos metilo; o se
combinan con el carbono al cual está unido cada uno para formar un
anillo carbocíclico C_{4}-C_{5};
R^{7} es flúor;
R^{8} es H; CO_{2}H;
CH_{2}CH_{2}R^{13}; tienilo sustituido una vez con CO_{2}H;
fenilo sustituido independientemente una o dos veces con CO_{2}H;
CF_{3}, CO(alquilo C_{1}-C_{4}) o
CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
OCH_{2}CONHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
OCH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); OCH_{2}CN; OCH_{2}CO_{2}H;
O(piridina) en el que dicho resto piridina está sustituido
una vez con ciano, CO_{2}H o tetrazol;
OCH_{2}(4,5-dihidrotiazol); o
NHSO_{2}R^{12};
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo;
R^{13} es ciano; CO_{2}H;
CONR^{18}R^{18}; CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); 1,2,4-triazol;
1,2,3,4-tetrazol; piracina o fenilo sustituido una
vez con SO_{2}NR^{24}R^{24};
R^{18} es independientemente cuando está
presente H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{21} y R^{22} son independientemente
cuando está presente H o metilo; y
R^{24} es independientemente cuando está
presente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o una de sus
sales farmacéuticas.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó
2 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{8} es H; CH_{2}CH_{2}R^{13}, fenilo
sustituido una vez con CO_{2}H;
OCH_{2}CONHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
OCH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}); OCH_{2}CO_{2}H;
O(piridina) en el que dicho resto piridina está sustituido
una vez con ciano, CO_{2}H o tetrazol;
OCH_{2}(4,5-dihidrotiazol); o
NHSO_{2}R^{12};
R^{12} es fenilo; y
R^{13} es CO_{2}H;
1,2,3,4-tetrazol; o piracina; o una de sus
sales.
4. Un compuesto que es:
o una de sus sales
farmacéuticas.
5. El compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 que es la sal de
clorhidrato.
6. Una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y un vehículo farmacéutico.
7. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 para su uso en el
tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad o para su uso para
tener un efecto agonista sobre receptor \beta_{3}.
8. Uso de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes
tipo 2.
9. Uso de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad.
10. Un procedimiento para la preparación
de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
III:
en presencia de un disolvente adecuado.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31213501P | 2001-08-14 | 2001-08-14 | |
| US312135P | 2001-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2262817T3 true ES2262817T3 (es) | 2006-12-01 |
Family
ID=23210032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02748081T Expired - Lifetime ES2262817T3 (es) | 2001-08-14 | 2002-08-06 | Agonistas beta-3 oxindol 3-sustituidos. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911463B2 (es) |
| EP (1) | EP1444224B1 (es) |
| JP (1) | JP2005507872A (es) |
| AT (1) | ATE325119T1 (es) |
| AU (1) | AU2002318206A1 (es) |
| DE (1) | DE60211199T2 (es) |
| ES (1) | ES2262817T3 (es) |
| WO (1) | WO2003016276A2 (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1421078B1 (en) * | 2001-08-14 | 2006-09-27 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes |
| AU2002347982A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE Beta3 AGONISTS |
| AU2002353844A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Beta 3 adrenergic agonists |
| US7009060B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-03-07 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20050261347A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-11-24 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| US7435837B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
| MY158766A (en) * | 2005-04-11 | 2016-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| MY145694A (en) | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
| AR056317A1 (es) * | 2005-04-20 | 2007-10-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica |
| PE20061319A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina |
| BRPI0719210A2 (pt) * | 2006-10-12 | 2015-05-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos |
| RU2009117605A (ru) * | 2006-10-12 | 2010-11-20 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) | ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО-(ФУРО[3,2-c]ПИРИДИН-3-3'-ИНДОЛ)-2'(1'H)-ОНА И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ НАТРИЕВЫМИ КАНАЛАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК БОЛЬ |
| JP2010522690A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-07-08 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| CA2741024A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| SI2350090T1 (sl) | 2008-10-17 | 2015-10-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spojine spiro-oksindola in njihova uporaba kot terapevtska sredstva |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| KR20120099429A (ko) | 2009-10-14 | 2012-09-10 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법 |
| WO2011047173A2 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| PE20121699A1 (es) | 2010-02-26 | 2012-12-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA025380B1 (ru) | 2011-02-25 | 2016-12-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов |
| KR20150036245A (ko) | 2012-08-02 | 2015-04-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병 트리시클릭 화합물 |
| RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| TW201636017A (zh) | 2015-02-05 | 2016-10-16 | 梯瓦製藥國際有限責任公司 | 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法 |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB159945A (en) | 1919-11-28 | 1921-02-28 | Ernest Henry Jones | Removable covers for welding and like furnaces |
| CH624395A5 (es) | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1116598A (en) | 1977-07-13 | 1982-01-19 | William T. Comer | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| JPS6010021B2 (ja) | 1979-01-31 | 1985-03-14 | 田辺製薬株式会社 | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
| DE3423429A1 (de) | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE3426419A1 (de) | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| US4728651A (en) | 1985-10-24 | 1988-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles |
| GB8528633D0 (en) | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5451677A (en) | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| IL113084A (en) | 1994-03-23 | 1999-01-26 | Sankyo Co | Derivatives of thiazolidine and oxazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5705515A (en) | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
| US6075040A (en) | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| AU712057B2 (en) | 1996-06-07 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| US6011048A (en) | 1997-01-28 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity |
| BR9807096A (pt) | 1997-01-28 | 2000-04-18 | Merck & Co Inc | Composto, processos para o tratamento do diabetes, da obesidade em um mamìfero, para reduzir nìveis de triglicerìdeos e nìveis de colesterol ou elevar nìveis de lipoproteìnas de alta densidade, para diminuir a motilidade do intestino, para reduzir inflamação neurogênica das vias aéreas e a depressão e para tratar distúrbios gastrintestinais, e, composições para o tratamento dos distúrbios acima e farmacêutica |
| AUPP796798A0 (en) | 1998-12-30 | 1999-01-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| JP2003055344A (ja) * | 1999-01-29 | 2003-02-26 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| AU6050000A (en) | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Eli Lilly And Company | Improved method of treating type ii diabetes and obesity |
| AU1580001A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of aryloxy propanolamines |
| AU1572701A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Eli Lilly And Company | Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines |
| US6420365B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-07-16 | Neurogen Corporation | Imidazopyridines and related derivatives as selective modulators of bradykinin B2 receptors |
| MXPA03000308A (es) | 2000-07-13 | 2003-06-06 | Lilly Co Eli | Agonistas beta3 adrenergicos. |
| DE60120748T2 (de) * | 2000-11-10 | 2007-05-16 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 3-substituierte oxindolderivate als beta-3-agonisten |
-
2002
- 2002-08-06 EP EP02748081A patent/EP1444224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 AT AT02748081T patent/ATE325119T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 WO PCT/US2002/021316 patent/WO2003016276A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-06 JP JP2003521203A patent/JP2005507872A/ja active Pending
- 2002-08-06 DE DE60211199T patent/DE60211199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-06 AU AU2002318206A patent/AU2002318206A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-06 ES ES02748081T patent/ES2262817T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 US US10/486,508 patent/US6911463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-16 US US11/082,106 patent/US7087635B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60211199T2 (de) | 2007-02-01 |
| AU2002318206A1 (en) | 2003-03-03 |
| EP1444224A2 (en) | 2004-08-11 |
| JP2005507872A (ja) | 2005-03-24 |
| US20040242668A1 (en) | 2004-12-02 |
| EP1444224B1 (en) | 2006-05-03 |
| US20050159473A1 (en) | 2005-07-21 |
| WO2003016276A3 (en) | 2004-05-27 |
| US7087635B2 (en) | 2006-08-08 |
| US6911463B2 (en) | 2005-06-28 |
| ATE325119T1 (de) | 2006-06-15 |
| WO2003016276A2 (en) | 2003-02-27 |
| DE60211199D1 (de) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2262817T3 (es) | Agonistas beta-3 oxindol 3-sustituidos. | |
| ES2265447T3 (es) | Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido. | |
| EP1421078B1 (en) | Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes | |
| ES2242890T3 (es) | Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido. | |
| KR950010163B1 (ko) | 신규 인돌 유도체 | |
| KR19990045726A (ko) | 선택적 β3 아드레날린 효능제 | |
| CZ183198A3 (cs) | Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek | |
| JP2005501856A5 (es) | ||
| US6617347B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| ES2552463T3 (es) | Compuestos aromáticos de sulfona útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central | |
| CA2713412C (en) | Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA3134952C (en) | Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| EP0785933A1 (en) | Indole derivatives as 5ht1-like agonists | |
| JP2000080081A (ja) | １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| IL134420A (en) | AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |